Široká lieková rezistencia. Typy liekov rezistentnej tuberkulózy a ich liečba

Tuberkulózu rezistentnú na lieky, podobne ako v prípade bežnej tuberkulózy, spôsobuje Kochov bacil. Ale v chorobe sú rozdiely a je ich veľa. Napríklad tuberkulóza odolná voči liekom je silnejšia a odolnejšia forma ako bežné ochorenie. To sa prejavuje aj v štádiu liečby, keď sú lieky určené na bežnú tuberkulózu pred LUT neúčinné. Samotná choroba je závažná a každým rokom sa zhoršuje.

V poslednej dobe existuje značný počet foriem LUT, ktoré nerušene rastú. Ak skôr tento typ ochorenia vznikol ako zneužívanie liekov a nezrovnalosti v liečbe, teraz takáto diagnóza prenasleduje doslova každého druhého pacienta, ktorý ako prvý navštívi ftiziatra.

Rizikoví pacienti

Ľudia s takými infekciami a chorobami môžu trpieť chorobami:

• osoby, u ktorých bol diagnostikovaný syndróm infekcie AIDS;
• ľudia, ktorí sú závislí na drogách a alkohole;
• verejnosť, ktorá má problémy s imunodeficienciou a zníženou imunitou;
• ľudia, ktorí nemajú trvalý pobyt a žijú v zónach úplne alebo čiastočne nehygienických podmienok;
• osoby uväznené vo väzniciach a ústavoch na výkon väzby. Veľké množstvo akumulácií rôznych ľudí môže viesť k šíreniu choroby. Dôležitú úlohu zohráva aj nesprávna metóda liečby v miestach zbavenia vôle.
• ľudia, ktorí predtým ochoreli a podstupujú liečbu, ale nemajú skutočné výsledky v procese obnovy.

Medzi hlavné príznaky choroby patria nasledujúce prejavy:

• chronický priebeh ochorenia, ktoré majú časté exacerbácie;
• ak röntgen ukazuje nie malé tuberkulózne ohniská, ale veľké pruhy;
• tuberkulóza môže ľahko interagovať s bakteriálnymi alebo súkromnými chorobami a infekciami, pretože spútum obsahuje obrovské množstvo mikrobaktérií.

Príčiny tuberkulózy rezistentnej na lieky

Prvú z príčin infekcie tuberkulózou rezistentnou na lieky možno pripísať infekcii jednej osoby od druhej, ktorá má túto chorobu. Druhá skupina zahŕňa infekciu počas liečby. To znamená, že ľudia, ktorí majú obvyklú formu tuberkulózy, môžu dostať nejaký druh mutácie v dôsledku nesprávneho užívania liekov alebo ich neúčinnosti na chorobu a jej zameranie.

Vplyvom liečby by sa mohlo zmeniť zloženie baktérií, ktoré vytvoria mutáciu a nepokračujú v zaužívaných formách prevencie. Ale spolu s bežnými baktériami budú vždy existovať tie, ktoré majú defekty a nevnímajú drogy ako hrozbu. Ak vezmeme do úvahy skutočnosť, že najmenej sto miliónov baktérií sa súčasne nachádza len v jednom ohnisku tuberkulózy, potom sa v nich nevyhnutne nachádzajú aj mutačné formy infekčných baktérií. Práve tie budú odolné voči všetkým drogám známym vo svete.

Ak proces hojenia ide správnym smerom a nie sú povolené žiadne chyby, potom mutačné baktérie nebudú hrať žiadnu úlohu. Opäť pri nesprávnej liečbe, ak: liečebné cykly boli ukončené v predstihu, lieky boli podávané v malých dávkach, lieky boli nesprávne zvolené alebo kombinácia liekov nespĺňala normy, existuje viac baktérií s nesprávnym obsahom vo vzťahu k bežným, nie až tak nebezpečným baktériám. V dôsledku toho sa choroba vyvíja oveľa rýchlejšie a formy baktérií nadobúdajú životaschopný vzhľad, ktorý im pomáha rýchlo sa množiť.

Príznaky LUT počas liečby

Pacient začne kašľať s hlienom. Môže ísť aj o vykašliavanie sprevádzané únikom krvi, nadmerné potenie, prudký pokles hmotnosti, pocit slabosti. Lekár bude schopný rozoznať rozdiel medzi LUT ešte pred prijatím testu bakteriálnej citlivosti.

Stojí za to pochopiť, že konvenčné lieky, ktoré liečia jednoduchú tuberkulózu, nie sú vyliečené, pretože mutované baktérie už nie sú náchylné na lieky. Ďalšiu liečbu určuje lekár individuálne. Keďže odborník by mal zistiť individuálnu štruktúru pacienta, ako aj vidieť prah jeho citlivosti na lieky. Priebeh liečby môže trvať od šesťmesačného vyšetrenia až po dva roky terapie. Šanca na zbavenie sa takéhoto neduhu je približne 50-80% v závislosti od stavu pacienta.

Pamätajte, že väčšina rezervných liekov je toxická, takže môžu vyvolať vedľajšie účinky, ktoré vedú k dlhodobému trápeniu pacienta. Niekedy sa lekári pri liečbe uchýlia aj k operácii, teda vyrežú časť infikovaných pľúc.

Ale základné princípy liečby zostávajú rovnaké:

1. kontinuita liečby
2. jeho trvanie,
3. použitie rôznych druhov kombinácií liekov.
4. kontrola zdravotníckymi odborníkmi.

Napriek tomu, že dnes je v medicíne prelom a objavujú sa nové lieky, MDR TBC lekári nedokážu úplne vyliečiť, keďže je odolná voči mnohým liekom. Zvyčajne sa lieči konzervatívnymi metódami. Toto ochorenie je na druhom mieste z hľadiska úmrtnosti medzi pacientmi. Časom sa tiež objavujú jej nové typy. Tieto typy sa vyznačujú tým, že sú odolné voči takmer všetkým liekom, ktoré dnes existujú a sú určené na boj proti tuberkulóze.

Dnes je možné liečiť tuberkulózu len s použitím moderných liekov, ktoré majú silný účinok na telo. No s príchodom takýchto liekov sa im začala prispôsobovať aj fokálna pľúcna tuberkulóza a stáva sa rezistentnou. Táto forma sa nazýva multirezistentná tuberkulóza.

Aby sme sa zbavili takejto tuberkulózy, existuje veľa liekov. Jedným z nich je rifampicín. Používajú sa aj iné prostriedky, ktoré už patria do druhej skupiny. Ide o Cykloserín alebo Protionamid a ďalšie.

V závislosti od imunity choroby voči určitým typom liekov sa začala deliť do nasledujúcich skupín:

• ochorenie odolné voči jednému typu lieku;
• odolnosť voči dvom alebo viacerým typom liekov. Táto forma je bežná u 80 % pacientov;
• patológia odolná voči všetkým typom liekov, ktoré sa dnes používajú.

Výskyt MDR ochorenia

Dnes ešte nie sú úplné informácie o tom, koľko pacientov má fokálnu pľúcnu tuberkulózu. V minulých rokoch ňou trpelo asi 500 000 ľudí. Vyzerá rovnako ako obyčajná tuberkulóza, no je prakticky neliečiteľná. Len málokto má to šťastie, že sa vylieči z tejto formy tuberkulózy. Pacient vyliečený v rovnakom čase musí stále sedieť na tabletkách, aby sa príznaky nezhoršili. Väčšina pacientov s touto formou žije v Indii a Rusku.

Keďže je dosť ťažké diagnostikovať fokálnu pľúcnu tuberkulózu v počiatočnom štádiu, existuje len málo prípadov zotavenia. Takýchto pacientov je veľké množstvo, a preto vedci naďalej hľadajú iné spôsoby vyliečenia tejto ťažkej formy ochorenia.

Treba tiež poznamenať, že pre výskyt tohto typu existuje niekoľko dôvodov, ktoré sa týkajú sociálnych aj zdravotných:

• Definícia choroby v jej neskorom štádiu. To umožňuje, aby sa tuberkulóza vyvíjala dlhý čas a infikovala ostatných;
• nekvalitné analýzy v laboratóriách;
• nepravidelný príjem liekov;
• nesprávne definovaná terapia;
• kvalita liečby je nízka (užívanie expirovaných liekov, nesprávne dávkovanie);
• zlé prispôsobenie liekov telom pacienta;
• neúplný priebeh liečby.

Keďže pri tejto forme dochádza k nárastu infekcií, je ťažšie ju liečiť. Pôvodca infekcie neustále mutuje, a preto je ťažšie ho identifikovať. Okrem toho je ťažké spočiatku vybrať správne lieky na včasnú liečbu. Je potrebné poznamenať, že choroba sa môže prenášať vzdušnými kvapôčkami s už existujúcou rezistenciou na určité lieky.

Lekári tvrdia, že fokálna pľúcna tuberkulóza nie je pre pacienta kritická. Uzdravenie je možné. Úspešnosť eliminácie závisí od mnohých faktorov. V prvom rade ide o správne vybrané lieky.

Je dôležité okamžite začať používať agresívnejšie lieky, ktorých účinok sa dá prirovnať k chemoterapii. Napriek tomu, že môžu spôsobiť veľa vedľajších účinkov a sú drahšie ako bežné prostriedky, sú účinné. Ale keďže nie každý organizmus dokáže tolerovať vedľajšie účinky a nie každý si môže kúpiť taký drahý liek, zriedka ho používa.

Príznaky choroby a jej vývoj

Príznaky MDR tuberkulózy sú takmer rovnaké ako zvyčajne:

• rýchla únava tela;
• vysoká teplota;
• kašeľ so sekrétmi;
• potenie;
• strata váhy;
• dyspnoe;
• ťažkosť v oblasti hrudníka.

Ale takéto príznaky nemusia vždy naznačovať tuberkulózu. Len musia byť dôvodom na návštevu lekára a vyšetrenie. Na určenie typu infekcie budete musieť vykonať testy v laboratóriu. Prítomnosť MDR ochorenia možno posúdiť podľa nasledujúcich bodov:

• testy zostávajú pozitívne po dlhú dobu po liečbe;
• stav pacienta sa napriek terapii neustále zhoršuje;
• röntgenové lúče potvrdzujú vývoj patológie.

Tiež príčinou manifestácie MDR môže byť nesprávne vykonaná počiatočná terapia. Pri testovaní sa robí analýza odolnosti choroby voči určitým liekom. Takáto diagnostika sa nevykonáva rýchlo a môže trvať približne 6-7 dní.

Rizikové skupiny

Štatistiky potvrdzujú, že tento typ je v mnohých krajinách sveta ťažko liečiteľný. Ak Kochova prútik vstúpi do ľudského tela, potom ako rýchlo sa začne rozvíjať, závisí od imunity a celkového zdravia. Dôležitú úlohu zohráva aj prostredie.

Nasledujúce kategórie ľudí sú vystavené riziku nákazy MDR tuberkulózou (tí, ktorí):

• má veľa kontaktov s takýmito pacientmi, najmä v uzavretej miestnosti;
• žije s ľuďmi infikovanými HIV;
• je vo väzení alebo v nemocnici;
• ktorý má problémy so žalúdkom;
• je chorý na tuberkulózu a nebol plne liečený.

Liečba a vlastnosti

Pacienti s touto formou by si mali uvedomiť, že liečba môže byť v niektorých prípadoch dlhá a náročná. Môže to trvať dva roky alebo viac. Počas takéhoto obdobia je dôležité prísne dodržiavať všetky predpisy a odporúčania lekára.

Terapia je dôležité vykonávať iba v nemocnici. Ale to určuje lekár v každom prípade individuálne. Po povinnom testovaní je osobe pridelený osobný terapeutický režim. Je založená na type patogénu a prítomnosti iných ochorení v tele.
Intenzívna liečba môže trvať 6 mesiacov. Počas tohto obdobia bude pacient dostávať injekcie a užívať lieky. Potom sa zmení liečebný režim. Ďalšia fáza liečby už môže trvať asi rok a pol.

Tu je tiež potrebné pripomenúť, že lieky, ktoré sa užívajú na liečbu tohto ochorenia, sú toxické, a preto môžu mať vážne vedľajšie účinky na telo. Niektoré lieky môžu byť pre pacienta celkovo nepríjemné a nebezpečné pre jeho život. Pacient sa z takejto patológie vylieči iba vtedy, ak nepochybne splní všetky požiadavky lekára.

Prevencia

Na prevenciu akejkoľvek formy ochorenia je dôležité dodržiavať tieto body:

• odmietnuť zlé návyky;
• jesť správne;
• udržiavať imunitu na správnej úrovni;
• byť často na čerstvom vzduchu;
• cvičte pravidelne.

Aby sa zabránilo rozvoju MDR tuberkulózy, stojí za to podstúpiť liečbu v počiatočnom štádiu. Aby ste to urobili, musíte sa obrátiť na lekára včas a dodržiavať všetky jeho odporúčania, pričom musíte vziať potrebné finančné prostriedky. V liečbe by nemali byť žiadne medzery. A tiež je dôležité to dotiahnuť do konca.

Ak akékoľvek prostriedky predpísané lekárom neprinesú očakávaný výsledok, je dôležité o tom okamžite informovať lekára. Čím skôr môže prehodnotiť terapiu, tým lepší bude výsledok liečby. Tým sa zabráni aj rozvoju ochorenia.

RIA AMI

Hlavná ftiziaterka Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie, vedúca oddelenia ftizeológie Centrálneho výskumného ústavu tuberkulózy Federálnej štátnej rozpočtovej inštitúcie Irina Vasilyeva hovorí o príčinách vzniku liekov rezistentných foriem tuberkulózy ao tom, ako sa s nimi vysporiadať. oni:

Odolnosť voči liekom sa vyvíja, keď liečba nie je vykonávaná správne alebo nie dostatočne dlho. Liečba tuberkulózy je dlhá - najmenej 6 mesiacov. Ak po 4 mesiacoch pacient ukončí liečbu, niektoré tyčinky prežijú. Mutujú, stávajú sa silnejšími a vytvárajú nové populácie baktérií, ktoré sú voči týmto liekom odolné. Nesprávna kombinácia liekov alebo nekvalitné lieky môžu viesť aj k vzniku liekovej rezistencie.

Podľa údajov z roku 2012 bolo asi 20 % nových prípadov infikovaných multirezistentnými mykobaktériami. Medzi tými, ktorí boli predtým liečení, toto percento dosahuje 39 %. A takýchto prípadov je v štruktúre chorobnosti každým rokom viac.

Ak u pacienta dôjde k recidíve, potom s najväčšou pravdepodobnosťou ide o liekovú rezistentnú formu, keďže recidíva sa zvyčajne vyskytuje u tých, ktorí neboli dobre liečení. Kochove tyčinky, ktoré prežijú v dôsledku takejto liečby, sa stávajú odolnými voči liekom, takže na liečbu takýchto prípadov je potrebné osobitné úsilie. Akékoľvek choroby, ktoré znižujú imunitu, tiež vedú k relapsu.

Okrem multirezistentných foriem existujú aj značne rezistentné formy, ktoré sú extrémne ťažko liečiteľné. V tomto prípade sú bezmocné aj lieky prvej línie a čiastočne aj lieky druhej línie. Tu potrebujeme masívnu kombináciu antituberkulóznych aj antibakteriálnych liekov, ktoré sú účinné proti Mycobacterium tuberculosis, liečba je dlhšia a drahšia.

Lieky na liečbu tuberkulózy sú rozdelené do niekoľkých skupín. Lieky prvej línie sú najúčinnejšie pri potláčaní mikrobaktérií citlivých na všetky lieky. V súčasnosti sa na liečbu tuberkulózy používa kombinácia 4 liekov.

Ak sa vyvinie rezistencia aspoň na dva z najdôležitejších liekov prvej línie, musia sa predpísať menej účinné a toxickejšie lieky druhej línie. Napriek tomu tiež fungujú, ale priebeh liečby sa predlžuje, komplikuje, znižuje sa jej účinnosť. Ak nepomáhajú, potom sa používajú lieky tretej línie.

V Európe je súčasná úspešnosť liečby multirezistentnej TBC 49 %. A na našej klinike – Ústrednom výskumnom ústave tuberkulózy – dosahuje úspešnosť liečby multirezistentnej tuberkulózy 96 %.

To je veľmi vysoké percento. Ak hovoríme o údajoch za krajinu, potom účinnosť liečby tuberkulózy rezistentnej na lieky nie je príliš vysoká. Zvyčajne je to ovplyvnené prípadmi odstúpenia pacienta z liečby, ak bol prepustený v predstihu, dostal sa do neoprávnenej väzby, odišiel na iné územie ...

Do našej ambulancie prichádzajú ľudia, ktorí majú spravidla skúsenosť s neúspešnou liečbou v teréne. A tie sa rozhodne nestrhnú. Nemáme prakticky žiadne „odlomené“ (menej ako 1 %). Okrem toho sa v našom ústave praktizuje komplexná liečba. Okrem terapeutickej liečby sa používajú aj iné metódy: chirurgické, bronchoblokačné a patogenetické metódy liečby, ktoré zvyšujú odolnosť organizmu voči infekcii. Používajú sa aj také staré, ale pravdivé metódy ako kolapsoterapia.

Čo sa týka medikamentóznej liečby, tá je všade rovnaká. Drogy sú rovnaké. Neexistuje nič také, že by sme tieto lieky mali, kým iní nie. Individuálny prístup ku každému konkrétnemu prípadu je jednoducho dôležitý.

Na tvorbe nových liekov na liečbu tuberkulózy sa už 20 rokov nikto nezaoberá. Po niekoľkých prepuknutiach tuberkulózy začiatkom 90. rokov však zahraničné aj domáce farmaceutické spoločnosti začali s výskumom v tomto smere. Ide však o zdĺhavý proces: od začiatku vedeckého výskumu po implementáciu jeho výsledkov do praxe zvyčajne prejde niekoľko desaťročí.

Svetová zdravotnícka organizácia však v roku 2013 povolila používanie jedného z nových liekov proti TBC so zásadne novým mechanizmom účinku – bedachilinu. Ide o zahraničný vývoj Janssena. Máme to aj zaregistrované. Ruskí výrobcovia prijali túto technológiu a tento rok sa liek už bude vyrábať v našej krajine.

Liek prešiel dlhoročným výskumom po celom svete (na skúškach sa zúčastnilo aj niekoľko centier u nás) a vykazoval vysokú účinnosť. Ale jeden liek vás pred tuberkulózou nezachráni, potrebujete ich kombináciu. Ak sa k starému neúčinnému režimu pridá nový liek, potom pacientovi len ublížime. Režim by mal používať aspoň 4 lieky, ktoré reagujú na Kochovu tyčinku a zvyčajne predpisujeme kombináciu 5-6 liekov.

Na správnu liečbu je potrebná dobrá mikrobiologická diagnóza zameraná na určenie vlastností Mycobacterium tuberculosis, ktoré budú ovplyvnené liekmi. Až po stanovení citlivosti alebo rezistencie konkrétnej mykobaktérie u konkrétneho pacienta je možné predpísať správnu adekvátnu liečbu.

V súčasnosti sme zaviedli moderné technológie na rýchle stanovenie liekovej rezistencie Mycobacterium tuberculosis, čo nám umožňuje zacieliť infekciu predpísaním presne takej kombinácie liekov, ktorá bude u konkrétneho pacienta úspešne účinkovať.

Tradičné metódy zisťovania liekovej rezistencie sú pomerne zdĺhavé. Vypestovať bacil a určiť odolnosť trvá tri mesiace. To znamená, že celý ten čas môže byť pacient liečený, ale ukáže sa, že táto liečba nefunguje, pretože tyčinka je odolná voči používaným liekom.

Nové zrýchlené molekulárne genetické diagnostické metódy v priebehu niekoľkých hodín (aspoň dvoch dní) určujú rezistenciu na jeden alebo dva z najdôležitejších liekov. Existuje aj metóda zrýchlených kultivačných štúdií na identifikáciu rezistencie voči celému spektru liekov prvej a druhej línie.

Na tento účel sa používa automatizovaný systém "Baktek", ktorý vám umožňuje rýchlo pestovať mykobaktérie - za 2 týždne namiesto 2 mesiacov. Stanovenie liekovej rezistencie trvá ešte niekoľko dní. To znamená, že po 3 týždňoch už vieme, na ktoré lieky je citlivosť a na ktoré - rezistencia, a predpisujeme individuálnu kombináciu len tých liekov, na ktoré mykobaktéria reaguje.

To je, samozrejme, veľký pokrok. Teraz sa snažíme zaviesť tieto technológie vo všetkých regiónoch krajiny. Dnes už každé regionálne centrum používa tú či onú novú technológiu na zrýchlené stanovenie citlivosti a rezistencie mykobaktérií. Ale ak je región veľký, nestačí to.

Teraz je 93,6 % pacientov pokrytých testovaním rezistencie na lieky jednou alebo druhou metódou. Ale zrýchlená diagnostika sa ešte nepoužíva všade. V súčasnosti pracujeme na tom, aby boli zrýchlené diagnostické metódy dostupné pre každého pacienta bez ohľadu na to, kde žije. Potom bude predpísaná správna liečba.

V.Yu. Mišin

Odolnosť voči liekom proti tuberkulóze je jedným z najvýznamnejších prejavov variability MBT.

Klasifikácia WHO (1998) kancelária môže byť: monorezistentné- na jeden liek proti tuberkulóze; multirezistentné- dvom alebo viacerým liekom proti tuberkulóze, ale nie kombinácii izoniazidu a rifampicínu (najúčinnejšie lieky, ktoré majú baktericídny účinok na MBT); odolný voči viacerým liekom- aspoň kombinácia izoniazidu a rifampicínu;

Podľa klinickej klasifikácie V.Yu. Mishin (2000), pacienti, ktorí vylučujú MBT, sú rozdelení do štyroch skupín:

• pacienti vylučujúci MBT, citliví na všetky antituberkulotiká;
• pacienti vylučujúci MBT rezistentný na jeden liek proti tuberkulóze;
• pacienti vylučujúci MBT rezistentný voči dvom alebo viacerým liekom proti TBC, ale nie voči kombinácii izoniazidu a rifampicínu;
• pacienti izolujúci multirezistentný MBT aspoň na izoniazid a rifampicín, ktorí sú rozdelení do dvoch podskupín:

1. pacienti vylučujúci MBT rezistentný na izoniazid a rifampicín v kombinácii s inými hlavnými liekmi proti tuberkulóze: pyrazínamidom, etambutolom a/alebo streptomycínom;
2. pacienti vylučujúci MBT rezistentný na izoniazid a rifampicín v kombinácii s inými hlavnými a rezervnými liekmi proti tuberkulóze: kanamycínom, etionamidom, cykloserínom, PAS a/alebo fluorochinolónmi.

Hlavné mechanizmy rozvoja rezistencie MBT na lieky proti tuberkulóze sú mutácie v géne zodpovedné za syntézu cieľového proteínu liečiva, alebo nadprodukcia metabolitov, ktoré inaktivujú liečivo.

Vo veľkej a aktívne sa reprodukujúcej mykobakteriálnej populácii je vždy malý počet spontánnych mutantov rezistentných na liečivo v pomere: 1 bunkový mutant na 108 rezistentných na rifampicín; 1 bunkový mutant na 105 - na izoniazid, etambutol, streptomycín, kanamycín, fluorochinolóny a PAS; 1 mutant na 103 - na pyrazínamid, etionamid, kakreomycín a cykloserín.

Ak vezmeme do úvahy skutočnosť, že v dutine je veľkosť mykobakteriálnej populácie 10 8 , existujú tam mutanty všetkých antituberkulóznych liekov, zatiaľ čo v ložiskách a enkapsulovaných kazeóznych ložiskách - 10 5 . Keďže väčšina mutácií je špecifická pre jednotlivé lieky, spontánne mutanty sú zvyčajne rezistentné iba na jeden liek. Tento jav sa nazýva endogénna (spontánna) rezistencia na liečivo MBT.

Mutanty nemajú pri správnej chemoterapii praktický význam, ale v dôsledku nesprávnej liečby, keď sa pacientom predpisujú nevhodné režimy a kombinácie liekov proti tuberkulóze a nepodávajú optimálne dávky pri výpočte mg/kg telesnej hmotnosti pacienta, pomer medzi počtom zmien MBT rezistentných a citlivých na liečivo.

Existuje prirodzený výber mutantov rezistentných voči liekom na lieky proti tuberkulóze s neadekvátnou chemoterapiou, ktorá pri dlhšej expozícii môže viesť k zmene genómu buniek MBT bez reverzibilnosti citlivosti. Za týchto podmienok sa množia hlavne liekom rezistentné MBT, táto časť bakteriálnej populácie sa zvyšuje. Tento jav je definovaný ako exogénna (indukovaná) lieková rezistencia.

Doteraz boli študované takmer všetky gény MBT, ktoré kontrolujú liekovú rezistenciu na lieky proti tuberkulóze:

rifampicín pôsobí na DNA-dependentnú RNA polymerázu (gén groB). Rezistencia na rifampicín je vo veľkej väčšine prípadov (viac ako 95 % kmeňov) spojená s mutáciami v relatívne malom fragmente. Veľkosť tohto fragmentu je 81 párov báz (27 kodónov). Mutácie v jednotlivých kodónoch sa líšia svojim významom. Takže s mutáciami v kodónoch 526 a 531 sa zistila vysoká úroveň rezistencie na rifampicín. Mutácie v kodónoch 511, 516, 518 a 522 sú spojené s nízkymi hladinami rezistencie na rifampicín.

izoniazid v podstate proliečivo. Aby sa prejavila antibakteriálna aktivita, musí byť molekula liečiva aktivovaná vo vnútri mikrobiálnej bunky, avšak chemická štruktúra aktívnej formy izoniazidu nebola definitívne odhalená. K aktivácii dochádza pôsobením enzýmu kataláza/peroxidáza (gén katG). Mutácie v tomto géne (zvyčajne na pozícii 315), vedúce k zníženiu aktivity enzýmu o 50 %, sa nachádzajú približne u polovice kmeňov MBT rezistentných na izoniazid.

Druhým mechanizmom rozvoja MBT rezistencie na izoniazid je hyperprodukcia cieľov pre pôsobenie aktívnych foriem liečiva. Tieto ciele zahŕňajú proteíny zapojené do transportu prekurzorov kyseliny mykolovej a jej biosyntézy: acetylovaný nosný proteín (aspM gén), syntetáza (gén kasA) a reduktáza (gén inhA) nosného proteínu.

Kyselina mykolová je hlavnou zložkou bunkovej steny MBT. Mutácie sa zvyčajne nachádzajú v promótorových oblastiach uvedených génov. Úroveň rezistencie je spojená s nadprodukciou cieľov a je spravidla nižšia ako pri mutáciách v génoch katalázy-peroxidázy.

Etionamid (protionamid) tiež spôsobuje mutácie v géne inhA. Je to preto, že izoniazid a etionamil zdieľajú spoločný prekurzor s nikotínamidom a rezistencia na etionamid sa niekedy získava spolu s rezistenciou na izoniazid. Etionamid je proliečivo a vyžaduje aktiváciu enzýmom, ktorý ešte nebol identifikovaný.

pyrazínamid, podobne ako izoniazid, je proliečivo, pretože ich spoločným prekurzorom je tiež nikotínamid. Po pasívnej difúzii do mikrobiálnej bunky sa pyrazínamid pôsobením enzýmu pyrazínamidázy (gén pncA) premení na kyselinu pyrazínovú. Kyselina pyrazínová zase inhibuje enzýmy biosyntézy mastných kyselín. U 70 – 90 % kmeňov mykobaktérií rezistentných na pyrazínamid sa mutácie nachádzajú v štrukturálnych alebo promótorových oblastiach pyrazínamidu.

streptomycín spôsobuje dva typy mutácií vedúcich k modifikácii antibiotického väzbového miesta malou podjednotkou (I2S) ribozómu: mutácie v génoch kódujúcich 16S rRNA (rrs) a génoch kódujúcich 12S ribozomálny proteín (rspL). Existuje aj vzácnejšia skupina mutácií ribozómových génov, ktoré zvyšujú odolnosť MBT voči streptomycínu natoľko, že tieto mutanty sa nazývajú závislé od streptomycínu, pretože rastú slabo, kým sa streptomycín nepridá do živného média.

kanamycín (amikacín) spôsobuje mutácie kódujúce genóm rrs, keď je adenín nahradený guanínom v polohe 1400/6S rRNA.

etambutol pôsobí na proteín etbB (arabinozyltransferázu), ktorý sa podieľa na biosyntéze komponentov bunkovej steny MBT. Rezistencia na etambutol je vo veľkej väčšine prípadov spojená s bodovou mutáciou v kodóne 306.

Fluorochinolóny spôsobujú mutácie v génoch DNA gyrázy (gén gyrA).

Preto je v klinickej praxi potrebné študovať liekovú citlivosť a na základe výsledkov týchto údajov vybrať vhodný režim chemoterapie a porovnať jeho účinnosť s dynamikou tuberkulózneho procesu.

Okrem toho vyniká primárna lieková rezistencia MBT ako rezistencia, stanovená u pacientov neužívajúcich lieky proti tuberkulóze. V tomto prípade sa predpokladá, že pacient bol infikovaný týmto kmeňom MBT.

Primárna multirezistencia MBT je charakterizovaná stavom mykobakteriálnej populácie cirkulujúcej v danej oblasti a jej ukazovatele sú dôležité pre posúdenie stupňa intenzity epidemickej situácie a vypracovanie štandardných režimov chemoterapie. V Rusku je v súčasnosti frekvencia primárnej multidrogovej rezistencie v niektorých regiónoch 5 – 15 %.

Sekundárna (získaná) lieková rezistencia je definovaná ako MBT rezistencia vznikajúca počas chemoterapie. Získaná lieková rezistencia sa má zvážiť u tých pacientov, ktorí mali citlivú MBT na začiatku liečby s rozvojom rezistencie po 3-6 mesiacoch.

Sekundárna multidrogová rezistencia MBT je objektívnym klinickým kritériom neúčinnej chemoterapie; v Rusku je to 20-40%.

Mechanizmy vzniku liekovej rezistencie.

- enzymatická inaktivácia antibiotika

~ zmena v štruktúre cieľa pre antibiotikum

~ hyperprodukcia cieľa (zmena pomeru agent-cieľ)

- aktívne uvoľňovanie antibiotika z mikrobiálnej bunky

~ zmena priepustnosti bunkovej steny

~ Povolenie "metabolického skratu" (bypass výmeny)

Varianty rezistencie voči liekom MBT.

monorezistencia– rezistencia na jeden liek proti tuberkulóze (ATD).

Polyrezistencia je MBT rezistencia na akékoľvek dve alebo viac liekov proti TBC bez súčasnej rezistencie na izoniazid a rifampicín.

Odolnosť voči viacerým liekom (MDR, MDR) je rezistencia na pôsobenie izoniazidu a rifampicínu súčasne, s alebo bez rezistencie na iné lieky proti TBC. Týmto kmeňom mycobacterium tuberculosis sa venuje zvláštna pozornosť, pretože liečba pacientov, u ktorých je proces spôsobený takýmito kmeňmi, predstavuje veľké ťažkosti. Je dlhý, drahý a vyžaduje použitie záložných liekov, z ktorých mnohé sú drahé a môžu spôsobiť vážne nežiaduce reakcie. Okrem toho multirezistentné kmene spôsobujú ťažké progresívne formy ochorenia, ktoré často vedú k zlým výsledkom.

Rozsiahla lieková rezistencia (XDR, XDR, extrémna DR) je súčasná rezistencia MBT na izoniazid, rifampicín, injekčné aminoglykozidy a fluorochinolóny.

Celková lieková rezistencia- odolnosť voči všetkým liekom proti TBC.

Krížová lieková rezistencia je situácia, keď rezistencia na jeden liek znamená rezistenciu na iné lieky. Obzvlášť často je krížová LU zaznamenaná v rámci skupiny aminoglykozidov.

Metódy stanovenia LU MBT.

Stanovenie spektra a stupňa rezistencie mykobaktérií na antituberkulotiká je dôležité pre taktiku chemoterapie pacientov, sledovanie účinnosti liečby, stanovenie prognózy ochorenia a vykonávanie epidemiologického sledovania liekovej rezistencie mykobaktérií na určitom území. krajiny a svetového spoločenstva. Stupeň liekovej rezistencie mykobaktérií sa určuje v súlade so stanovenými kritériami, ktoré závisia od antituberkulóznej aktivity lieku a jeho koncentrácie v lézi, maximálnej terapeutickej dávky, farmakokinetiky lieku a mnohých ďalších faktorov.

Kultivačná metóda umožňuje určiť citlivosť a rezistenciu MBT na antituberkulózne antibiotiká. Najbežnejšia metóda na stanovenie liekovej rezistencie mykobaktérií sa má uskutočniť na hustom médiu Lowenstein-Jensena.

Všetky metódy určovania liekovej rezistencie sú rozdelené do dvoch skupín:

V súčasnosti sa v medzinárodnej praxi na stanovenie liekovej citlivosti mykobaktérií na lieky proti tuberkulóze používajú tieto metódy:

- pomerná metóda na médiu Levenshtein-Jensen alebo na médiu Middlebrook 7H10

- metóda absolútnych koncentrácií na hustom vaječnom médiu Levenshtein-Jensen

- metóda koeficientu odporu

- rádiometrická metóda Bactec 460/960, ako aj iné automatické a poloautomatické systémy

- molekulárne genetické metódy na detekciu mutácií (TB biočipy, GeneXpert)

Metóda absolútnej koncentrácie vo väčšine prípadov sa používa na nepriame stanovenie liekovej rezistencie. Výsledky stanovenia liekovej rezistencie touto metódou na Levenshtein-Jensenovom médiu sa zvyčajne získajú najskôr 2 - 2,5 mesiaca po zasiatí materiálu. Použitie živného média "Nové" môže tieto pojmy výrazne znížiť.

Pre metódu absolútnych koncentrácií vzhľad viac ako 20 cfu mykobaktérie na živnom médiu obsahujúcom liečivo v kritickej koncentrácii naznačuje, že tento kmeň mykobaktérií má lieková rezistencia.

Kultúra sa považuje za citlivú na danú koncentráciu liečiva, ak v skúmavke s médiom obsahujúcim liečivo narástlo menej ako 20 malých kolónií, zatiaľ čo v kontrolnej skúmavke rástlo hojne.

Kultúra sa považuje za rezistentnú voči koncentrácii liečiva obsiahnutého v tejto skúmavke, ak v skúmavke s médiom vyrástlo viac ako 20 kolónií („konfluentný rast“) s bohatým rastom v kontrole.

proporčná metóda. Metóda je založená na porovnaní počtu mykobaktérií izolovanej kultúry pestovaných v neprítomnosti liečiva a v jeho prítomnosti v kritických koncentráciách. Na tento účel sa pripravená suspenzia mykobaktérií zriedi na koncentráciu 10-4 a 10-6. Obe riedenia suspenzie sa naočkujú na živné médium bez liečiva a na sadu médií s rôznymi liečivami. Ak viac ako 1 % kolónií pestovaných na médiu bez liečiva rastie na médiu s liečivom, kultúra sa považuje za rezistentnú voči tomuto liečivu. Ak je počet CFU rezistentných na tento liek nižší ako 1 %, kultúra sa považuje za citlivú.

Metóda koeficientu odporu. Táto metóda je založená na stanovení pomeru minimálnej inhibičnej koncentrácie (MIC) stanovenej pre daný kmeň konkrétneho pacienta k MIC štandardného kmeňa citlivého na liečivo. H 37 Rv testované v rovnakom experimente. V tomto prípade kmeň H 37 Rv sa používa nie na kontrolu zážitku, ale na určenie možných variácií v nastavení testu. Z tohto pohľadu je táto metóda z troch vyššie uvedených najpresnejšia, no vzhľadom na nutnosť použitia veľkého množstva skúmaviek so živnou pôdou je aj najdrahšia. Posledná okolnosť výrazne obmedzuje jeho použitie.

systém VASTES. Pri tejto metóde sa používajú absolútne koncentrácie liečiv v hotovom tekutom živnom médiu. Výsledky sa zaznamenávajú automaticky.