Pokyny pre zdravotnícky personál o bezpečnom zaobchádzaní s protirakovinovými liekmi. SLE: liečba cytotoxickými látkami

Cytostatiká sa za posledných 20-25 rokov stali dôležitou súčasťou liečby veľkého množstva autoimunitných ochorení. Vďaka svojmu pôsobeniu našli takéto lieky uplatnenie nielen v liečbe rakoviny, ale aj v dermatológii, stomatológii, dermatovenerológii a iných oblastiach. Cytostatiká - čo sú a aký je ich účinok? O tom sa môžete dozvedieť z tohto článku.

O cytostatikách

Cytostatiká alebo cytostatiká sú skupinou liekov, ktoré sú schopné narušiť rast, vývoj a delenie buniek, vrátane malígnych typov, keď sa dostanú do ľudského tela. Terapiu novotvarov liekmi tohto druhu predpisuje iba kvalifikovaný lekár. Lieky sa môžu vyrábať vo forme tabliet, kapsúl alebo sa môžu podávať pacientom intravenózne pomocou kvapkadla alebo injekcií.

Doslova všetky cytostatiká sú chemikálie s vysokou biologickou aktivitou. Podobné lieky majú tiež schopnosť:

• inhibovať bunkovú proliferáciu;
• napádajú bunky, ktoré majú vysoký miotický index.

Kde sa uplatňujú?

Cytostatiká majú široké využitie pri liečbe onkologických ochorení rôznej zložitosti a rôznych častí tela. Lieky sa predpisujú na liečbu zhubných nádorov pri rakovine, leukémii, monoklonálnej gamapatii atď. Okrem toho cytostatiká zabraňujú rýchlemu deleniu buniek:

• kostná dreň;
• koža;
• sliznice;
• epitel gastrointestinálneho traktu;
• vlasy;
• lymfoidná a myeloidná genéza.

Okrem vyššie uvedeného sa cytostatiká aktívne používajú pri liečbe chorôb tráviaceho systému, ako je rakovina žalúdka, pažeráka, pečene, pankreasu, konečníka. Lieky sa používajú tam, kde chemoterapia neprináša požadované pozitívne výsledky.

Po zvážení podrobných pokynov na užívanie lieku je jasné, ako cytostatiká fungujú, čo sú a v akých prípadoch by sa mali používať. Tento typ lieku sa predpisuje najčastejšie vo forme autoimunitnej terapie. Cytostatiká majú priamy účinok na bunky kostnej drene, pričom znižujú aktivitu imunitného systému, čo má za následok stabilnú remisiu.

Druhy cytostatík

Kompetentná klasifikácia cytostatík vám umožňuje určiť, ktoré lieky sú potrebné v konkrétnom prípade. Len kvalifikovaný lekár môže predpísať liekovú terapiu po obdržaní výsledkov testov. Lieky cytostatickej skupiny sú rozdelené do nasledujúcich typov:

1. Alkylujúce lieky, ktoré majú schopnosť poškodzovať DNA rýchlo sa deliacich buniek. Napriek účinnosti sú lieky pacientmi ťažko tolerované a negatívnymi dôsledkami terapie sú patológie pečene a obličiek.
2. Alkaloidy-cytostatiká rastlinného typu ("Etoposid", "Rozevin", "Kolhamin", "Vincristine").
3. Cytostatické antimetabolity sú lieky, ktoré vedú k nekróze nádorového tkaniva a remisii rakoviny.
4. Cytostatické antibiotiká sú protinádorové látky s antimikrobiálnymi vlastnosťami.
5. Cytostatické hormóny sú lieky, ktoré inhibujú produkciu určitých hormónov. Môžu znížiť rast zhubných nádorov.
6. Monoklonálne protilátky sú umelo vytvorené protilátky, ktoré sú identické so skutočnými imunitnými bunkami.

Mechanizmus akcie

Cytostatiká, ktorých mechanizmus účinku je zameraný na inhibíciu bunkovej proliferácie a smrti nádorových buniek, sledujú jeden z hlavných cieľov - je to účinok na rôzne ciele v bunke, a to:

• na DNA;
• pre enzýmy.

Poškodené bunky, teda upravená DNA, narúšajú metabolické procesy v tele a syntézu hormónov. Samozrejme, mechanizmus na dosiahnutie inhibície rastu nádorových tkanív u rôznych cytostatík sa môže líšiť. Je to preto, že majú rôzne chemické štruktúry a môžu mať rôzne účinky na metabolizmus. V závislosti od skupiny cytostatických liekov môžu byť bunky ovplyvnené:

• aktivita tymidylátsyntetázy;
• tymidylátsyntetáza;
• aktivita topoizomerázy I;
• tvorba mitotického vretienka atď.

Základné pravidlá prijímania

Cytostatiká sa odporúčajú užívať počas jedla alebo po jedle. Počas obdobia liečby liekom cytostatickými liekmi je zakázané piť alkoholické nápoje. Lekári neodporúčajú užívať takéto lieky počas tehotenstva alebo laktácie.

Vedľajšie účinky

Cytostatiká - čo to je a aké kontraindikácie na použitie existujú, môže v každom prípade vysvetliť ošetrujúci lekár. Frekvencia výskytu vedľajších účinkov priamo závisí od takých nuancií, ako sú:

• typ lieku, ktorý užívate;
• dávkovanie;
• schéma a spôsob podávania;
• terapeutický účinok, ktorý predchádzal lieku;
• celkový stav ľudského tela.

Vo väčšine prípadov sú vedľajšie účinky spôsobené vlastnosťami cytostatických liekov. Preto je mechanizmus poškodenia tkaniva podobný mechanizmu účinku na nádor. Najcharakteristickejšie a najvlastnejšie cytostatické vedľajšie účinky sú:

• stomatitída;
• inhibícia hematopoézy;
• nevoľnosť, vracanie, hnačka;
• alopécia rôznych typov;
• alergie (kožné vyrážky alebo svrbenie);
• srdcové zlyhanie, anémia;
• nefrotoxicita alebo poškodenie renálnych tubulov;
• reakcia z žíl (fleboskleróza, flebitída atď.);
• bolesti hlavy a slabosť, ktorá sa prejavuje v celom tele;
• zimnica alebo horúčka;
• strata chuti do jedla;
• asténia.

Predávkovanie môže spôsobiť nevoľnosť, vracanie, anorexiu, hnačku, gastroenteritídu alebo dysfunkciu pečene. Negatívny vplyv medikamentóznej liečby cytostatikami má na kostnú dreň, ktorej zdravé bunky prijímajú nesprávne prvky a nemôžu sa aktualizovať rovnakou rýchlosťou. V tomto prípade môže človek pocítiť nedostatok krviniek, čo vedie k narušeniu transportu kyslíka a hladina hemoglobínu klesá. To možno vidieť podľa bledosti kože.

Ďalším vedľajším účinkom užívania cytostatík je vznik trhlín, zápalových reakcií a vredov na slizniciach. Počas terapie sú takéto oblasti v tele citlivé na prenikanie mikróbov a húb.

Znížte vedľajšie účinky

Vďaka moderným liekom a vitamínom je možné znížiť negatívny vplyv cytostatík na organizmus, pričom sa nezníži terapeutický účinok. Užívaním špeciálnych prípravkov je celkom možné zbaviť sa dáviaceho reflexu a zachovať účinnosť a pohodu po celý deň.

Odporúča sa užívať takéto lieky ráno, po ktorých by ste počas dňa nemali zabúdať na vodnú rovnováhu. Za deň by ste mali vypiť 1,5 až 2 litre čistej vody. To možno vysvetliť skutočnosťou, že doslova celý zoznam cytostatických liekov je charakterizovaný vylučovaním obličkami, to znamená, že prvky liečiva sa usadzujú v močovom mechúre a dráždia tkanivá. Vďaka vode vypitej počas dňa sa telo prečistí, negatívne účinky cytostatickej liečby sa výrazne znížia. Tiež časté pitie v malých porciách môže minimalizovať riziko zvýšenia prijateľnej miery baktérií v ústnej dutine.

Na prečistenie tela a zlepšenie zloženia krvi lekári odporúčajú vykonať transfúziu krvi a umelo ju obohatiť hemoglobínom.

Kontraindikácie

• precitlivenosť na liečivo alebo jeho zložky;
• útlaku funkcií kostnej drene;
• diagnostikované ovčie kiahne, pásový opar alebo iné infekčné choroby;
• porušenie normálneho fungovania obličiek a pečene;
• dna;
• ochorenie obličiek.

Bežne predpisované cytotoxické lieky

Otázka cytostatík, čo sú to a ich úloha v liečbe zhubných nádorov, bola vždy aktuálna. Bežne predpisované lieky sú:

1. "Azatioprín" je imunosupresívum, ktoré má čiastočný cytostatický účinok. Predpisujú ho lekári, keď sa pri transplantácii tkanív a orgánov vyskytne negatívna reakcia s rôznymi systémovými ochoreniami.
2. "Dipin" je cytostatický liek, ktorý potláča rast tkanív, vrátane malígnych.
3. "Myelosan" je liek, ktorý môže inhibovať rast krvných prvkov v tele.
4. "Busulfan" je anorganické liečivo, ktoré má výrazné baktericídne, mutagénne a cytotoxické vlastnosti.
5. "Cisplatina" obsahuje ťažké kovy a je schopná inhibovať syntézu DNA.
6. "Prospidin" je vynikajúci protinádorový liek, ktorý sa najčastejšie užíva pri malígnych novotvaroch, ktoré vznikli v hrtane a hltane.

Cytostatické lieky, ktorých zoznam je uvedený vyššie, sa predpisujú iba na lekársky predpis. Koniec koncov, sú to dosť silné nástroje. Pred užívaním liekov sa oplatí naštudovať si, čo sú to cytostatiká, čo na ne platí a aké sú ich vedľajšie účinky. Ošetrujúci lekár bude môcť vybrať najúčinnejšie cytostatiká v závislosti od stavu pacienta a jeho diagnózy.

Catad_tema Rakovina prsníka – články

Nové princípy cytotoxickej systémovej liečby primárneho karcinómu prsníka

L. Norton

Weill Medical College, Cornell University,
Oddelenie klinickej onkológie, Sloane-Kettering Cancer Center, New York, USA

Pred viac ako štyridsiatimi rokmi sa prvýkrát začali skúšať alkylačné činidlá a odvtedy sa v oblasti systémovej terapie rakoviny prsníka (BC) dosiahol významný pokrok. Dva hlavné pokroky, konkrétne použitie hormonálnych terapií a použitie trastuzumabu, sú založené na paradigme zacielenia molekúl spojených s malígnym fenotypom. Prvý z týchto prístupov zahŕňa použitie liečiv, ktoré sa viažu na estrogénový receptor (príkladom takéhoto liečiva je tamoxifén), alebo činidiel, ktoré zbavujú receptor schopnosti interakcie s endogénnym estrogénom (napr. inhibítory aromatázy). Druhý prístup sa týka použitia monoklonálnej protilátky na inaktiváciu HER-2 receptora, ktorý je niekedy (v 25 % prípadov) nadmerne exprimovaný v nádore prsníka. HER-2, člen rodiny receptorov epidermálneho rastového faktora, je zapojený do tyrozínkinázovej kaskády, ktorá vzniká na bunkovej membráne a poskytuje transkripčnú kontrolu rôznych rastových regulačných molekúl. V biológii rakoviny však existuje množstvo iných cieľov pre protirakovinové lieky, aj keď väčšina týchto liekov je tiež aktívna proti normálne sa deliacim bunkám. Napríklad TAXOL sa zameriava na mikrotubuly, ktoré sú nevyhnutné pre mnohé normálne procesy v tele. Prečo lieky, ktoré pôsobia na takéto univerzálne procesy, majú špecifický protirakovinový účinok, je jednou z veľkých záhad modernej biológie.

Všeobecne sa uznáva, že s výnimkou dvoch špecifických príkladov, hormonálnej terapie a použitia trastuzumabu, je väčšina našich úspechov v oblasti liečby rakoviny založená na empirickom prístupe a vôbec nie na racionálnom dizajne liekov. Zdá sa mi, že takýto pohľad je typickým príkladom prekrúcania histórie a je neférový voči našim predchodcom v oblasti lekárskej onkológie. Prístupy založené na extrapolácii výsledkov získaných v iných oblastiach poznania nie sú novým konceptom, napriek tomu, že vedecký arzenál sa v posledných rokoch výrazne obohatil. Extrapolačný a klinický výskum sa vždy snaží využívať najvyššiu úroveň vedeckého chápania svojej doby, aj keď podľa moderných štandardov sa toto chápanie javí ako primitívne. Navyše sa dá s istotou povedať, že aj dnešná veda sa bude v blízkej budúcnosti zdať primitívna, ale to neznamená, že sme vo vedeckom bádaní nerozumní. Mali by sme sa inšpirovať vedomím, že bez uspokojivého pochopenia biológie sa dosiahol významný pokrok. Naše schopnosti sa budú neustále rozširovať a náš optimizmus porastie s tým, ako sa rozšíria naše znalosti o regulácii mitózy, apoptózy, stromálnej a vaskulárnej biológie, imunitných mechanizmov a tisícky ďalších tém veľkého potenciálneho významu.

K dnešnému dňu sme zistili niekoľko kľúčových faktov týkajúcich sa systémovej cytotoxickej liečby:

• Chemoterapia môže zabíjať rakovinové bunky
• Väčšina buniek je odolná voči určitým liekom
• Niektoré bunky sú rezistentné na všetky v súčasnosti dostupné lieky používané v terapeutických dávkach
• Kombinovaná chemoterapia zvyšuje trvanie remisie
• Sekvenčná chemoterapia zlepšuje celkové trvanie kontroly ochorenia
• Dostať sa do remisie znamená kontrolovať symptómy ochorenia a zlepšiť prežitie
• Použitie adjuvantnej terapie zvyšuje obdobie bez ochorenia a celkové prežívanie
• V podmienkach klinického použitia lieku nemusí mať krivka dávka-odozva nevyhnutne striktne vzostupný charakter.

Identifikovali sme tiež niekoľko oblastí, v ktorých musíme zlepšiť naše znalosti:

• Ako presne chemoterapia funguje?
• Ako môžeme predpovedať remisiu?
• Aký je optimálny liečebný režim (dávky a schéma podávania)?
• Ako môžeme zabezpečiť maximálnu účinnosť s minimálnou toxicitou?
• Ako môžeme najlepšie uplatniť naše znalosti o biológii nádoru a hostiteľa na optimalizáciu klinických výsledkov?

Na základe kinetických modelov možno predpokladať, že jednou z nevýhod cytotoxickej liečby zameranej na bunkovú mitózu je rýchly rast nádorových buniek po subkuratívnej terapii. Ako sa ukáže na základe počítačových simulácií, tento problém nemožno prekonať jednoduchou technikou eskalácie dávky. Nedávne matematické modely ukázali, že fraktálna geometria rakoviny môže byť v tomto smere zdrojom vážnych komplikácií. Faktor fraktálnej štruktúry sa však môže pokúsiť využiť ako pozitívny, ak sa popri cytotoxickej terapii prikloní k liečebným metódam zameraným na potlačenie angiogenézy a pôsobenie na extracelulárny matrix. Teória naznačuje, že skutočne účinná forma liečby môže vyžadovať kombinovanú liečbu viacerých zložiek malígneho fenotypu. Napríklad trastuzumab, ľudský variant myšej monoklonálnej protilátky 4D5 (ktorá sa viaže na HER-2 receptor a inaktivuje ho), sa viaže na HER-2 s vysokou afinitou. Keď sa trastuzumab klinicky používa ako jediný liek, má slabú aktivitu proti rakovine prsníka, pričom v prípadoch s 2+ alebo vyššou, podľa imunohistochemickej analýzy, expresiou HER-2 (doteraz sa takéto štúdie uskutočnili) neposkytuje viac ako 20 % remisií len u takýchto pacientov). Keďže 25 % všetkých primárnych pacientov má určitý stupeň nadmernej expresie, bolo rozumné navrhnúť skúšanie takým spôsobom, aby sa študovala schopnosť trastuzumabu zvýšiť účinnosť konvenčnej chemoterapie. Za týmto účelom začala skupina medzinárodných výskumníkov štúdiu na pacientoch s metastatickým karcinómom prsníka, ktorí predtým neabsolvovali chemoterapiu a ktorí mali nadmernú expresiu HER-2. Pacienti, ktorí predtým neboli liečení antracyklínmi podľa adjuvantného protokolu, boli randomizovaní na doxorubicín (alebo epirubicín), doxorubicín/cyklofosfamid (AC) alebo AC plus trastuzumab. Pacienti, ktorí dostávali adjuvantnú chemoterapiu na báze antracyklínov, boli rozdelení do podskupín, ktoré dostávali TAXOL raz za tri týždne alebo TAXOL v kombinácii s trastuzumabom. Keď pacienti dokončili protokolárnu liečbu, pacienti, ktorí nedostávali trastuzumab, mohli byť následne odoslaní na liečbu trastuzumabom plus akýmkoľvek chemoterapeutickým činidlom v nerandomizovanej, otvorenej štúdii. Pacienti v skupine TAXOLA mali horšiu prognózu ako pacienti v skupine AC, pokiaľ ide o stav lymfatických uzlín pri diagnóze, vyššie percento pacientov, ktorí dostávali adjuvantnú liečbu (98 %, resp. 47 %) (vrátane vysokodávkovanej chemoterapie s ochrana hematopoetických kmeňových buniek), ako aj kratšie obdobie bez príznakov ochorenia.

Štúdia ukázala, že celkové percento remisií v skupine AC bolo 42 % a v skupine AC + trastuzumab to bolo 56 % (P = 0,0197). V prípade TAXOL sa zodpovedajúce čísla zvýšili zo 17 % na 41 % (P=0,0002). U pacientov liečených AS plus trastuzumab (n=143) bol priemerný (medián) času do nástupu progresie ochorenia 7,8 mesiaca, zatiaľ čo u pacientov liečených samotným AS to bolo 6,1 mesiaca (n=138) (P=0,0004). . V skupine TAXOL bol prínos spojený s trastuzumabom ešte pôsobivejší: 6,9 mesiaca (n=92) v porovnaní s 3,0 (n=96) (P=0,0001). (Krátky čas do progresie ochorenia v skupine liečenej len TAXOLom je pravdepodobne spôsobený veľmi zlou prognózou pacientok v tejto skupine. Z toho vyplývajú výsledky získané v skupine pacientok liečených TAXOLom v kombinácii s trastuzumabom, u ktorých bola prognóza rovnako chudobné, ešte zaujímavejšie). Čas do zlyhania liečby sa tiež zvýšil s pridaním trastuzumabu z 5,6 na 7,2 mesiaca pre AC a z 2,9 na 5,8 mesiaca pre TAXOL; ako vyplýva zo získaných údajov, viedlo to k vysoko významnému zvýšeniu celkového prežívania o približne 25 %. Pri liečbe kombináciou trastuzumab/doxorubicín/cyklofosfamid boli kardiotoxické komplikácie pozorované u 27 % pacientok (v porovnaní so 7 % pacientok, ktoré dostávali iba AS). Pre TAXOL boli zodpovedajúce hodnoty 12 % v kombinácii s trastuzumabom a 1 % v prípade monoterapie; je potrebné pripomenúť, že takmer všetci pacienti v študijnej skupine, ktorí dostávali TAXOL, už predtým dostávali antracyklínovú adjuvantnú liečbu. Kardiotoxicita lieku TAXOL v kombinácii s trastuzumabom, ktorá je výrazne menej výrazná ako kardiotoxicita kombinácie antracyklínu + trastuzumabu, môže odrážať účinok „pamäte“ na predtým sa vyskytujúcu subklinickú antracyklínovú toxicitu.

Tieto výsledky naznačujú významný pokrok v liečbe pacientok s metastatickým karcinómom prsníka s nadmernou expresiou HER-2, ale ich význam nie je obmedzený len na toto. Dôsledky zistení sú dôležité pre vytváranie lepších foriem liečby v budúcnosti. Tento test ukazuje dôležitosť kombinovaného cielenia, v tomto prípade mikrotubulínu a HER-2. Okrem toho zacielenie na membránovo viazané tyrozínkinázy z rodiny receptorov pre epidermálny rastový faktor je len jedným z možných prístupov k terapeutickému ovplyvneniu mitotickej signalizácie. Napríklad univerzálnym mechanizmom na kontrolu bunkového rastu je dráha určená génom ras. Aby tento gén fungoval, jeho proteínový produkt musí byť v bunke spracovaný enzýmom nazývaným farnezyltransferáza. Mnoho nádorov (približne 30 %) má abnormálny gén Ras, tento gén umožňuje nádorovým bunkám uniknúť normálnym mechanizmom, ktoré kontrolujú rast. Na liečbu týchto nádorov bola vyvinutá trieda liečiv nazývaných inhibítory farnezyl transferázy (IFT), ktoré sú prekvapivo netoxické pre normálne bunky. Nádory prsníka však majú abnormálny Ras len v niektorých prípadoch, takže sa predtým predpokladalo, že vo väčšine prípadov IPT nebude mať protinádorovú aktivitu. Vedci zo Sloan-Kettering Cancer Center však ukázali, že na rozdiel od očakávaní IFT indukuje smrť buniek rakoviny prsníka napriek prítomnosti normálneho Ras, pravdepodobne preto, že IPT zvyšuje p21 a p53. Ešte väčší záujem je o výraznú synergiu medzi IFT a TAXOL a protilátkami proti HER-2 a receptorom epidermálneho rastového faktora. Je zrejmé, že ide o oblasť mimoriadneho záujmu a v súčasnosti sa plánujú príslušné klinické štúdie.

Hoci mitotická regulácia je aj naďalej hlavným cieľom terapie cytotoxickými liekmi, nedávny pokrok v technológii vakcín môže predznamenať éru účinnej imunoterapie. Napríklad v Sloan-Kettering Cancer Center sme imunizovali tri skupiny pacientov s rakovinou prsníka patriace do určitých vysokorizikových skupín troma rôznymi MUC1 peptidmi obsahujúcimi 30-32 aminokyselín (1_ opakovanie 20-aminokyselinového opakovania MUC1) . Všetci pacienti vykazovali sérologickú odpoveď na peptidy použité na imunizáciu a protilátky sa našli vo vysokých titroch, hoci výsledné séra reagovali len minimálne alebo vôbec nereagovali s MUC1 fixovaným na rakovinových bunkách. Nedávno sa ukázalo, že glykozylácia serínových a treonínových zvyškov v MUC1 môže zmeniť alebo dokonca zvýšiť antigenicitu MUC1 a bolo možné získať glykozylované glykopeptidy MUC1 v dostatočných množstvách pre klinické vakcinačné štúdie, ktoré v súčasnosti prebiehajú. Existuje mnoho ďalších cieľov pre podobný imunologický útok na bunky rakoviny prsníka a my plánujeme začať multicentrickú skúšku polyvalentnej vakcíny do konca roku 2000.

Môžeme očakávať, že cielená imunoterapia bude najcennejšia v rámci prístupu založeného na cytoredukcii, ktorý optimálne využíva najnovšie údaje týkajúce sa regulácie a narušenia mitózy. V súlade s tým sa súčasný klinický onkologický výskum zameriava na niektoré z najdôležitejších „neznámych oblastí“, keď skúmame mechanizmy bunky, ktoré sú tak šťastne poškodené starými a novými formami liečby mitotickými liekmi. Poznatky získané takýmto výskumom nám pomôžu nielen vyvinúť účinnejšie lieky, ale pomôžu nám vybrať najefektívnejšie formy liečby založené na racionálnom profilovaní rakovinových buniek, ako napríklad v prípade stanovenia HER-2 resp. príbuzné molekuly. Tieto prístupy v kombinácii s pokrokom v našom chápaní kinetiky rastu nádorov určite povedú k zlepšeniu liečby rakoviny prsníka, čo je naším konečným cieľom.

Všetky cytostatiká podľa pôvodu a mechanizmu možno rozdeliť na: Alkylačné zlúčeniny. Antimetabolity.
,3. Protinádorové antibiotiká.
> 4. Rastlinné prípravky.
Alkylačné zlúčeniny dostali svoj názov vďaka svojej schopnosti tvoriť kovalentné väzby svojich alkylových radikálov s heterocyklickými atómami purínov a pyrimidínov a najmä dusíkom guanínu v polohe 7. Alkylácia molekúl DNA, tvorba zosieťovaní a zlomov vedie k narušeniu jej matrix funguje v procese replikácie a transkripcie a v konečnom dôsledku k mitotickým blokom a smrti nádorových buniek. Všetky alkylačné činidlá sú cyklonešpecifické, tzn. schopné poškodiť nádorové bunky v rôznych fázach životného cyklu. Majú obzvlášť výrazný škodlivý účinok na rýchlo sa deliace bunky. Väčšina alkylačných činidiel sa dobre absorbuje z gastrointestinálneho traktu, ale kvôli ich silnému lokálnemu dráždivému účinku sa mnohé z nich podávajú intravenózne.
V závislosti od chemickej štruktúry sa rozlišuje niekoľko skupín alkylačných látok: Deriváty chlóretylamínu
Sarkolyzín (Melfalan), Cyklofosfamid (Cyklofosfamid), Chlorambucil
(Lakeran). Deriváty etylénimínu
tiofosfamid. Deriváty kyseliny metánsulfónovej
Busulfán (Mielosan).
Deriváty nitromočoviny
Karmustín, lomustín. Organokovové zlúčeniny
Cisplatina, karboplatina. Deriváty triazénu a hydrazínu
prokarbazín, dakarbazín.
Napriek spoločnému mechanizmu účinku sa väčšina liekov z tejto skupiny navzájom líši spektrom protinádorovej aktivity. Medzi alkylačné látky patria liečivá (cyklofosfamid, tiofosfamid), ktoré sú účinné tak pri hemoblastózach, ako aj pri niektorých typoch pravých nádorov, napríklad pri rakovine prsníka a vaječníkov. Zároveň existujú alkylačné látky s užším spektrom antiblastómového účinku (deriváty nitrózomočoviny a kyseliny metánsulfónovej). Deriváty nitrózomočoviny pre svoju vysokú rozpustnosť v lipidoch prenikajú hematoencefalickou bariérou, čo vedie k ich použitiu pri liečbe primárnych malígnych nádorov mozgu a mozgových metastáz iných novotvarov. Platinové lieky sú základom mnohých režimov chemoterapie pre skutočné nádory, ale sú to vysoko emetogénne a nefrotoxické lieky.
Všetky alkylačné zlúčeniny sú vysoko toxické, potláčajú hematopoézu (neutropénia, trombocytopénia), spôsobujú nevoľnosť a vracanie, ulceráciu ústnej sliznice a gastrointestinálneho traktu.
Antimetabolity sú látky, ktoré majú štrukturálnu podobnosť s prírodnými metabolickými produktmi (metabolitmi), ale nie sú s nimi totožné. Mechanizmus účinku vo všeobecnosti možno znázorniť takto: modifikované molekuly purínov, pyrimidínov, kyseliny listovej konkurujú normálnym metabolitom, nahrádzajú ich v biochemických reakciách, ale nemôžu vykonávať svoju funkciu. Procesy syntézy nukleových báz DNA a RNA sú blokované. Na rozdiel od alkylačných činidiel pôsobia len na deliace sa rakovinové bunky, tzn. sú lieky špecifické pre cyklus.
Antimetabolity používané pri malígnych novotvaroch sú zastúpené tromi skupinami: Antagonisty kyseliny listovej Metotrexát. Antagonisti purínov Merkaptopurín. Antagonisty pyrimidínu
Fluoruracil (Fluorouracil), cytarabín (Cytosar).
Antimetabolity pôsobia v rôznych štádiách syntézy nukleových kyselín. Metotrexát inhibuje dihydrofolátreduktázu a tymidylsyntetázu, čo vedie k narušeniu tvorby purínov a tymidilu, a teda k inhibícii syntézy DNA. Merkaptopurín zabraňuje inkorporácii purínov do polynukleotidov. Fluoruracil sa v nádorových bunkách premieňa na kyselinu 5-fluór-2-deoxyuridylovú, ktorá inhibuje tymidylsyntetázu. Zníženie tvorby kyseliny tymidylovej vedie k narušeniu syntézy DNA. Cytarabín inhibuje DNA polymerázu, čo tiež vedie k poruche syntézy DNA. Metotrexát, merkaptopurín a cytarabín sa používajú na akútnu leukémiu, fluorouracil - na pravé nádory (rakovina žalúdka, pankreasu, hrubého čreva).
Komplikácie spôsobené antimetabolitmi sú vo všeobecnosti rovnaké ako pri liekoch predchádzajúcej skupiny.
Veľkú skupinu protinádorových liečiv tvoria antibiotiká – odpadové produkty húb, ktoré sa na základe chemickej štruktúry delia do 3 skupín: Antibiotiká-aktinomycíny Daktinomycín, mitomycín. Antracyklínové antibiotiká
Doxorubicín (Adriamycín), Rubomycín (Daunorubicín). Antibiotiká-fleomycíny Bleomycín.
Mechanizmus cytotoxického účinku protirakovinových antibiotík zahŕňa množstvo zložiek. Po prvé, molekuly antibiotík vkliesnené (interkalujú) do DNA medzi susedné páry báz, čo bráni odvíjaniu reťazcov DNA s následným narušením procesov replikácie a transkripcie. Po druhé, antibiotiká (skupina antracyklínov) vytvárajú toxické kyslíkové radikály, ktoré poškodzujú makromolekuly a bunkové membrány nádorových a normálnych buniek (vrátane buniek myakardiu, čo vedie k rozvoju kardiotoxického účinku). Po tretie, niektoré antibiotiká (najmä bleomycín) inhibujú syntézu DNA, čo spôsobuje tvorbu jej jednotlivých zlomov.
Väčšina protinádorových antibiotík sú lieky špecifické pre cyklus. Podobne ako antimetabolity, aj antibiotiká vykazujú určitú afinitu k určitým typom nádorov. Vedľajšie účinky: nevoľnosť, vracanie, ťažká horúčka s dehydratáciou, arteriálna hypotenzia, alergické reakcie, útlm hematopoetiky a imunity (okrem bleomycínu), kardiotoxicita.
Pri liečbe onkologických ochorení sa používajú cytostatiká rastlinného pôvodu, ktoré sú klasifikované podľa zdrojov výroby. Alkaloidy vinca rosea (vinca alkaloidy)
Vinblastín, vinkristín, vinorelbín. Colchicum alkaloidy nádherné Kolhamin. Podofylotoxíny (komplex látok z podzemkov s koreňmi podofylu štítnej žľazy) Prírodný podofylín. Polo syntetický
Etopozid (Vepezid), tenipozid (Vumon). Terpenoidy tisu (taxozidy)
Paclitaxel (taxol), docetaxel. Polosyntetické analógy kamptotecínu Irinotecan (CAMPTO), topotekán.
Mechanizmus cytostatického pôsobenia vinca alkaloidov sa redukuje na denaturáciu tubulínu, mikrotubulového proteínu, čo vedie k zastaveniu mitózy. Vinca alkaloidy sa líšia spektrom protinádorovej aktivity a vedľajšími účinkami. Vinblastín sa používa hlavne na lymfogranulomatózu a vinkristín sa používa na lymfómy a množstvo solídnych nádorov ako súčasť kombinovanej chemoterapie. Toxický účinok vinblastínu je charakterizovaný predovšetkým myelodepresiou, zatiaľ čo avikristín je charakterizovaný neurologickými poruchami a poškodením obličiek. Vinorelbín patrí k novým vinca alkaloidom.
Colhamin sa aplikuje lokálne (ako masť) na liečbu rakoviny kože.
Medzi rastlinné prípravky patrí aj podofylín, ktorý sa lokálne používa pri papilomatóze hrtana a močového mechúra. V súčasnosti sa používajú polosyntetické deriváty podofylínu, epipodofylotoxíny. Patria sem etoposid (Vepezid) a tenipozid (Vumon). Etopozid je účinný pri malobunkovom karcinóme pľúc, atenipozid - pri hemoblastózach.
V posledných rokoch sa v liečbe mnohých solídnych nádorov začali hojne využívať taxoidy - paklitaxel, docetaxel, získané z tichomorského a európskeho tisu. Lieky sa používajú pri rakovine pľúc, zriedkavo pri rakovine prsníka, zhubných nádoroch hlavy a krku, nádoroch pažeráka. Limitujúcim bodom ich použitia je ťažká neutropénia.
Polosyntetické analógy kamptotecínu - irinotekan, topotekán - predstavujú zásadne novú skupinu cytostatík - inhibítorov topoizomerázy zodpovedných za topológiu DNA, jej priestorovú štruktúru, replikáciu a transkripciu. Lieky inhibujúce topoizomerázu typu I blokujú transkripciu v nádorových bunkách, čo vedie k inhibícii rastu malígnych novotvarov. Irinotekan sa používa na rakovinu hrubého čreva a topotekán sa používa na malobunkovú rakovinu pľúc a rakovinu vaječníkov. Vedľajšie účinky tejto skupiny činidiel sú vo všeobecnosti rovnaké ako vedľajšie účinky iných cytostatických činidiel.

Cytotoxické pôsobenie je škodlivý účinok na organizmus, ktorý má za následok vznik hlbokých funkčných a štrukturálnych zmien v bunkách, čo vedie k ich lýze. Takýto účinok môžu mať cytotoxické T bunky alebo T-killery, ako aj lekárske cytotoxické lieky.

Mechanizmus účinku cytotoxických T buniek

Mnohé patogény sa nachádzajú vo vnútri postihnutých buniek a sú neprístupné pre faktory humorálnej imunitnej odpovede. Na elimináciu týchto patogénov sa vytvoril systém získanej imunity, ktorý je založený na fungovaní cytotoxických buniek. Takéto bunky majú jedinečnú schopnosť detegovať konkrétny antigén a ničiť bunky výlučne týmto cudzím činidlom. Existuje obrovské množstvo klonov T-buniek, z ktorých každý „cieli“ na špecifický antigén.

V prípade prieniku zodpovedajúceho antigénu do tela pod vplyvom T-pomocníkov sa aktivujú T-killery a klonované bunky sa začnú deliť. T bunky sú schopné detekovať antigén iba vtedy, ak je exprimovaný na povrchu postihnutej bunky. T-killery detegujú antigén spolu s bunkovým markerom – molekulami MHC (major histocompatibility complex) triedy I. Cytotoxická bunka počas rozpoznania cudzieho agens interaguje s cieľovou bunkou a ničí ju až do reduplikácie. Okrem toho T-lymfocyt produkuje gama-interferón, vďaka tejto látke nie je patogénny vírus schopný preniknúť do susedných buniek.

Cieľmi T-killerov sú bunky ovplyvnené vírusmi, baktériami a rakovinovými bunkami.

Cytotoxické protilátky schopné spôsobiť ireverzibilné poškodenie cytoplazmatickej membrány cieľovej bunky sú hlavným prvkom antivírusovej imunity.

Väčšina zabíjačských T buniek je súčasťou subpopulácie CD8+ a deteguje antigén v komplexe s molekulami MHC triedy I. Približne 10 % cytotoxických buniek patrí do subpopulácie CD4+ a rozpoznáva antigén v komplexe s molekulami MHC triedy II. Rakovinové bunky, ktorým chýbajú molekuly MHC, T-killer nerozpoznajú.

Lýzu buniek s cudzím antigénom uskutočňujú T-lymfocyty zavádzaním špeciálnych perforínových proteínov do ich membrán a vstrekovaním toxických látok do nich.

Tvorba T-zabijakov

Vývoj cytotoxických buniek sa uskutočňuje v týmuse. Prekurzory T-killerov sú aktivované komplexom antigén-molekula MHC I. triedy, k ich reprodukcii a dozrievaniu dochádza za účasti interleukínu-2 a zle identifikovaných diferenciačných faktorov produkovaných T-pomocníkmi.

Vytvorené cytotoxické bunky voľne cirkulujú po celom tele, periodicky sa môžu vracať do lymfatických uzlín, sleziny a iných lymfatických orgánov. Po prijatí aktivačného signálu od T-pomocníkov začína reprodukcia určitých T-lymfocytov.

Podľa cytotoxického typu sa vyvíjajú patológie, ako je autoimunitná tyroiditída, anémia a alergie na lieky. V dôsledku intracelulárnych metabolických lézií je tiež možný cytotoxický cerebrálny edém.

Cytotoxické lieky

Niektoré lieky môžu mať cytotoxický účinok. Cytotoxické látky poškodzujú alebo ničia bunky tela. Rýchlo sa množiace bunky sú zároveň najcitlivejšie na účinky takýchto liekov. Preto sa tieto lieky spravidla používajú na liečbu rakoviny. Takéto činidlá môžu byť tiež použité ako imunosupresíva. Výrobcovia vyrábajú tieto lieky v tabletovej a injekčnej forme. Možno kombinované užívanie určitých liekov s rôznymi typmi účinkov na telo.

Zdravé bunky tela, najmä bunky kostnej drene, sú tiež ovplyvnené cytotoxickými účinkami.

Cytotoxické látky majú negatívny vplyv na tvorbu krviniek, čo má za následok zvýšenú náchylnosť na infekčné ochorenia, anémiu a krvácanie.

Cytotoxické látky zahŕňajú:

• alkylačné činidlá (chlórbutín, dopan, mielosan, oxaliplatina, lomustín);
• antimetabolity (cytabarín, fluorouracil);
• antibiotiká, ktoré majú protinádorový účinok (Carminomycin, Mitomycin, Dactinomycin, Idarubicin);
• prípravky prírodného pôvodu (Vinblastín, Taxol, Etoposid, Cohamin, Taxotere);
• hormóny a ich antagonisty (tetrasterón, tamoxifén, triptorelín, letrozol, prednizolón);
• monoklonálne protilátky (Herceptin);
• cytokíny (interferón);
• enzýmy (L-asparagináza);
• antitubulíny;
• interkalanty;
• inhibítory topoizomerázy I (Irinotecan), topoizomerázy II (etoposid), tyrozínkinázy (Tyverb).

Cytotoxické látky narúšajú životnú aktivitu akýchkoľvek buniek, ale primárne sú ovplyvnené bunky s rýchlym delením: nádorové bunky, bunky kostnej drene, pohlavné žľazy, epitel gastrointestinálneho traktu.

V tomto ohľade majú cytotoxické látky, zatiaľ čo inhibujú rast nádorov, súčasne tlmivý účinok na kostnú dreň, pohlavné žľazy a gastrointestinálny trakt. Ako antiblastómové látky sa cytotoxické látky najčastejšie podávajú intravenózne.

Alkylačné činidlá narúšajú štruktúru DNA vytváraním kovalentných alkylových väzieb medzi reťazcami DNA, a tým zabraňujú deleniu nádorových buniek.

Alkylačné činidlá zahŕňajú:

chlóretylamíny - cyklofosfamid;

etylénimíny - tiotepa;

deriváty nitrózomočoviny - karmustín, lomustín;

zlúčeniny platiny ~ cisplatina, karboplatina, oxaliplatina.

Cyklofosfamid (cyklofosfamid) je účinný pri rakovine prsníka, pľúc, vaječníkov, lymfocytovej leukémii, lymfogranulomatóze.

Okrem toho sa cyklofosfamid používa ako imunosupresívum pri reumatoidnej artritíde, systémovom lupus erythematosus a nefrotickom syndróme.

Tiotepa (tiofosfamid) sa používa pri rakovine vaječníkov, prsníka, močového mechúra.

Karmustín a lomustín dobre prenikajú do centrálneho nervového systému a používajú sa pri nádoroch mozgu.

Cisplatina je účinná pri rakovine pľúc, žalúdka, hrubého čreva, močového mechúra, prsníka, vaječníkov, maternice. Liečivo častejšie ako iné cytostatiká spôsobuje zvracanie; možná arteriálna hypotenzia, poruchy krvotvorby, ototoxický účinok, neuropatia, konvulzívne reakcie.

Karboplatina a oxaliplatina sú pacientmi lepšie tolerované.

Antimetabolity majú podobnú chemickú štruktúru ako niektoré metabolity vyžadované nádorovými bunkami. Tieto antiblastómové lieky narúšajú výmenu metabolitov a narúšajú syntézu nukleových kyselín a rast nádorov.

Antimetabolity zahŕňajú:

1) lieky, ktoré ovplyvňujú metabolizmus kyseliny listovej - metotrexát;

2) purínové analógy - merkaptopurín;

3) antagonisty pyrimidínu - fluóruracil, cytarabín, kapecitabín.

Metotrexát inhibuje dihydrofolátreduktázu a tým narúša metabolizmus kyseliny listovej a tým aj tvorbu purínových a pyrimidínových báz a syntézu DNA.

Používa sa na akútnu lymfocytovú leukémiu, rakovinu pľúc, rakovinu prsníka.

V relatívne nízkych dávkach má metotrexát protizápalový účinok a používa sa pri reumatoidnej artritíde.

Merkaptopurín je predpísaný na akútnu leukémiu.

Fluóruracil (5-fluóruracil) sa v nádorových bunkách premieňa na 5-fluór-2-deoxyuridín-5-fosfát, ktorý inhibuje tymidínsyntetázu a tým narúša syntézu DNA. Okrem toho je inhibovaná RNA polymeráza a je narušená syntéza proteínov nádorových buniek.

Fluoruracil je jedným z hlavných liekov na liečbu rakoviny žalúdka, hrubého čreva, prsníka, vaječníkov a prostaty.

Cytarabín sa používa na leukémiu, lymfogranulomatózu; kapecitabín na rakovinu prsníka.

Protinádorové antibiotiká narúšajú štruktúru DNA, napríklad doxorubicín, bleomycín spôsobujú fragmentáciu („zlomy“) reťazcov DNA a bránia tak deleniu nádorových buniek.

Táto skupina zahŕňa doxorubicín, daunorubicín, bleomycín, mitomycín atď.

Doxorubicín sa používa na rakovinu pľúc, žalúdka, močového mechúra, prsníka, vaječníkov, akútnu leukémiu; daunorubicín - na akútnu myeloidnú leukémiu; bleomycín - na rakovinu pľúc, obličiek; mitomycín - na rakovinu hrubého čreva.

Rastlinné zložky zahŕňajú:

1) ružové žinčicové alkaloidy (Vinca rosea) - vinkristín, vin-blastín, vinorelbín;

2) taxány (polosyntetické zlúčeniny z produktov spracovania tisu) - paklitaxel, docetaxel;

3) deriváty podofylotoxínu (alkaloid štítnej žľazy podofylu) - etopozid;

4) kolchické alkaloidy – kolhamín.

Vinca alkaloidy - vinkristín a vinblastín narúšajú polymerizáciu tubulínu a tvorbu mikrotubulov a zabraňujú tak deleniu nádorových buniek. Používajú sa pri lymfogranulomatóze, rakovine pľúc, obličiek, močového mechúra a pri Kaposiho sarkóme. Vinorelbín je účinný pri rakovine pľúc a prsníka.

Paclitaxel (Taxol) a docetaxel (Taxotere) naopak zabraňujú depolymerizácii tubulínu a narúšajú aj delenie nádorových buniek. Používajú sa pri rakovine pľúc, prsníka, vaječníkov.

Etopozid narúša štruktúru DNA, čo spôsobuje fragmentáciu jej reťazcov. Indikácie na použitie: rakovina pľúc, prsníka, vaječníkov, Hodgkinova choroba.

Colchicum alkaloid kolchamín sa používa ako masť na rakovinu kože. Liek spôsobuje deštrukciu rakovinových buniek bez ovplyvnenia zdravých kožných buniek.