Drogové ciele. Vzťah medzi biologickou aktivitou liečiv a ich štruktúrou Hlavné ciele exponovanej molekulárnej štruktúry

Farmakodynamika je časť klinickej farmakológie, ktorá študuje mechanizmy účinku, povahu, silu a trvanie farmakologických účinkov liečiv používaných v klinickej praxi.

Spôsoby vystavenia drogám na ľudskom tele

Väčšina liekov po naviazaní na receptory alebo iné cieľové molekuly vytvára komplex "liečivo-receptor", ktorý spúšťa určité fyziologické alebo biochemické procesy (alebo ich kvantitatívnu zmenu) v ľudskom tele. V tomto prípade hovoríme o priamom pôsobení drog. Štruktúra priamo pôsobiaceho liečiva je spravidla podobná štruktúre endogénneho mediátora (pri interakcii liečiva a mediátora s receptorom sa však často zaznamenávajú rôzne účinky).

Skupiny liekov

Pre pohodlie vezmime hodnotu účinku väzby endogénneho mediátora na receptor rovnú jednotke. Na základe tohto predpokladu existuje klasifikácia liekov.

Agonisty sú lieky, ktoré sa viažu na rovnaké receptory ako endogénne mediátory. Agonisti vytvárajú efekt rovný jednej (alebo viac ako jednej).

Antagonisty - lieky, ktoré sa viažu na rovnaké receptory ako endogénne mediátory; nemajú žiadny účinok (v tomto prípade hovoria „nulový efekt“).

Čiastočné agonisty alebo agonisty-antagonisty sú liečivá, ktoré sa viažu na rovnaké receptory ako endogénne mediátory. Účinok zaznamenaný počas interakcie čiastočného agonistu s receptorom je vždy väčší ako nula, ale menší ako jedna.

Všetky prirodzené mediátory sú agonistami svojich receptorov.

Často sa zaznamenáva nepriamy účinok, ktorý spočíva v zmene aktivity cieľových molekúl pod vplyvom liekov (čím sa ovplyvňujú rôzne metabolické procesy).

Cieľové molekuly liečiva

Liečivo, viažuce sa na cieľovú molekulu patriacu bunke (alebo lokalizovanú extracelulárne), modifikuje jej funkčný stav, čo vedie k zvýšeniu, oslabeniu alebo stabilizácii fylogeneticky podmienených reakcií organizmu.

Receptory.

- Membrána (receptory typu I, II a III).

- Intracelulárne (receptory typu IV).

Nereceptorové cieľové molekuly cytoplazmatickej membrány.

- Cytoplazmatické iónové kanály.

- Nešpecifické proteíny a lipidy cytoplazmatickej membrány.

Cieľové molekuly imunoglobulínu.

Enzýmy.

Anorganické zlúčeniny (napr. kyselina chlorovodíková a kovy).

Cieľové molekuly majú komplementaritu k endogénnym mediátorom a zodpovedajúcim liečivám, ktorá spočíva v určitom priestorovom usporiadaní iónových, hydrofóbnych, nukleofilných alebo elektrofilných funkčných skupín. Mnohé lieky (antihistaminiká prvej generácie, tricyklické antidepresíva a niektoré ďalšie) sa môžu viazať na morfologicky podobné, ale funkčne odlišné cieľové molekuly.

Typy väzieb liečiv s cieľovými molekulami

Najslabšie väzby medzi liečivom a cieľovou molekulou sú van der Waalsove väzby v dôsledku dipólových interakcií; najčastejšie určujú špecifickosť interakcie liečiva a cieľovej molekuly. Hydrofóbne väzby charakteristické pre lieky so steroidnou štruktúrou sú silnejšie. Hydrofóbne vlastnosti glukokortikosteroidných hormónov a lipidová dvojvrstva plazmatickej membrány umožňujú takýmto liekom ľahko prenikať cez cytoplazmatické a intracelulárne membrány do bunky a jadra k ich receptorom. Ešte pevnejšie vodíkové väzby vznikajú medzi atómami vodíka a kyslíka susedných molekúl. Vodíkové a van der Waalsove väzby vznikajú v prítomnosti komplementarity medzi liečivami a cieľovými molekulami (napríklad medzi agonistom alebo antagonistom a receptorom). Ich sila je dostatočná na vytvorenie komplexu LS-receptor.

Najsilnejšie väzby sú iónové a kovalentné. Iónové väzby sa tvoria spravidla medzi kovovými iónmi a zvyškami silných kyselín (antacidá) počas polarizácie. Keď sú liečivo a receptor spojené, vznikajú ireverzibilné kovalentné väzby. Antagonis-

sa ireverzibilným pôsobením viažete na receptory kovalentne. Veľký význam má tvorba koordinačných kovalentných väzieb. Stabilné chelátové komplexy (napríklad kombinácia liečiva a jeho antidota, unitiolu*, s digoxínom) sú jednoduchým modelom kovalentnej koordinačnej väzby. Keď sa vytvorí kovalentná väzba, cieľová molekula sa zvyčajne „vypne“. To vysvetľuje vznik stabilného farmakologického účinku (antiagregačný účinok kyseliny acetylsalicylovej je výsledkom jej ireverzibilnej interakcie s doštičkovou cyklooxygenázou), ako aj vznik niektorých vedľajších účinkov (ulcerogénny účinok kyseliny acetylsalicylovej je dôsledkom tvorby nerozlučné spojenie medzi touto liečivou látkou a cyklooxygenázou buniek žalúdočnej sliznice).

Nereceptorové cieľové molekuly plazmatickej membrány

Lieky používané na inhalačnú anestéziu sú príkladom liekov, ktoré sa viažu na nereceptorové cieľové molekuly plazmatickej membrány. Prostriedky na inhalačnú anestéziu (halotan, enfluran *) sa nešpecificky viažu na proteíny (iónové kanály) a lipidy plazmatickej membrány centrálnych neurónov. Existuje názor, že v dôsledku takejto väzby lieky narúšajú vodivosť iónových kanálov (vrátane sodíkových kanálov), čo vedie k zvýšeniu prahu akčného potenciálu a zníženiu frekvencie jeho výskytu. Prostriedky na inhalačnú anestéziu, ktoré sa spájajú s prvkami membrán centrálnych neurónov, spôsobujú reverzibilnú zmenu v ich usporiadanej štruktúre. Táto skutočnosť bola potvrdená experimentálnymi štúdiami: anestetizované zvieratá rýchlo opustia stav celkovej anestézie, keď sa umiestnia do hyperbarickej komory, kde sa obnovia membránové poruchy.

Nereceptorové plazmatické štruktúry (napäťovo riadené sodíkové kanály) tiež pôsobia ako cieľové molekuly pre lokálne anestetiká. Lieky, ktoré sa viažu na napäťovo závislé sodíkové kanály axónov a centrálnych neurónov, blokujú kanály, a tak narúšajú ich vedenie pre sodíkové ióny. V dôsledku toho dochádza k porušeniu depolarizácie buniek. Terapeutické dávky lokálnych anestetík blokujú vedenie periférnych nervov a ich toxické množstvá tiež tlmia centrálne neuróny.

Niektorým liekom chýbajú cieľové molekuly. Takéto liečivá však fungujú ako substráty pre mnohé metabolické reakcie. Existuje koncept „substrátového účinku“ drog:

používajú sa na kompenzáciu nedostatku rôznych substrátov potrebných pre telo (napríklad aminokyselín, vitamínov, vitamínovo-minerálnych komplexov a glukózy).

Receptory

Receptory sú proteínové makromolekuly alebo polypeptidy, často spojené s polysacharidovými vetvami a zvyškami mastných kyselín (glykoproteíny, lipoproteíny). Každý liek možno prirovnať ku kľúču, ktorý pasuje na vlastný zámok – špecifický receptor pre túto látku. Avšak iba časť molekuly receptora, nazývaná väzobné miesto, predstavuje kľúčovú dierku. Liek v kombinácii s receptorom potencuje tvorbu konformačných zmien v ňom, čo vedie k funkčným zmenám v iných častiach molekuly receptora.

Typická receptorová schéma zahŕňa štyri kroky.

Väzba liečiv na receptor umiestnený na povrchu bunky (alebo intracelulárne).

Tvorba komplexu liek-receptor a následne zmena konformácie receptora.

Prenos signálu z komplexu LS-receptor do bunky cez rôzne efektorové systémy, ktoré tento signál mnohonásobne zosilňujú a interpretujú.

Bunková odpoveď (rýchla a oneskorená).

Existujú štyri farmakologicky významné typy receptorov

Receptory - iónové kanály.

Receptory spojené s G-proteínom.

Receptory s tyrozínkinázovou aktivitou.

intracelulárne receptory. Membránové receptory

V plazmatickej membráne sú zabudované receptory typu I, II a III – transmembránové proteíny vo vzťahu k bunkovej membráne. Receptory typu IV sa nachádzajú intracelulárne – v jadre a iných subcelulárnych štruktúrach. Okrem toho sa izolujú imunoglobulínové receptory, ktoré predstavujú makromolekuly glykoproteínu.

Receptory typu I majú vzhľad a štruktúru iónových kanálov, majú väzbové miesta so špecifickým liečivom alebo mediátorom, ktorý indukuje otvorenie iónového kanála vytvoreného receptorom. Jeden z predstaviteľov receptorov typu I, N-cholinergný receptor, je glykoproteín pozostávajúci z piatich transmembránových polypeptidových podjednotiek. Existujú štyri typy podjednotiek – typ α, β, γ a δ. Glykoproteín obsahuje jednu podjednotku typu β, γ a δ a

dve α podjednotky. Transmembránové polypeptidové podjednotky majú formu valcov, ktoré prenikajú membránou a obklopujú úzky kanál. Každý typ podjednotky kóduje svoj vlastný gén (gény však majú významnú homológiu). Acetylcholínové väzbové miesta sú lokalizované na "extracelulárnych koncoch" a-podjednotiek. Keď sa liečivá viažu na tieto miesta, pozorujú sa konformačné zmeny, ktoré vedú k expanzii kanála a uľahčeniu vodivosti sodíkových iónov a následne k depolarizácii buniek.

Receptory typu I okrem N-cholinergného receptora zahŕňajú aj receptor GABAA, glycínové a glutamátové receptory.

Receptory spojené s G-proteínom (typ II) sú najpočetnejšou skupinou receptorov nájdených v ľudskom tele; vykonávať dôležité funkcie. Väčšina neurotransmiterov, hormónov a liekov sa viaže na receptory typu II. Medzi najčastejšie bunkové receptory tohto typu patria vazopresín a angiotenzín, α-adrenoreceptory, β-adrenoreceptory a m-cholinergné receptory, opiátové a dopamínové, adenozínové, histamínové a mnohé ďalšie receptory. Všetky vyššie uvedené receptory sú cieľom liekov, ktoré tvoria rozsiahle farmakologické skupiny.

Každý receptor typu 2 je polypeptidový reťazec s N-koncom (umiestneným v extracelulárnom prostredí) a C-koncom (umiestneným v cytoplazme). Polypeptidový reťazec receptora zároveň sedemkrát preniká plazmatickou membránou bunky (má sedem transmembránových segmentov). Štruktúru receptora typu II teda možno prirovnať k nite, ktorá striedavo zošíva tkanivo z oboch strán sedemkrát. Špecifickosť rôznych receptorov typu 2 závisí nielen od sekvencie aminokyselín, ale aj od dĺžky a pomeru „slučiek“, ktoré vyčnievajú von a do bunky.

Receptory typu II tvoria komplexy s membránovými G proteínmi. G proteíny sa skladajú z troch podjednotiek: α, β a γ. Po naviazaní receptora na liečivo sa vytvorí komplex liečivo-receptor. Potom nastávajú v receptore konformačné zmeny. G-proteín, ktorý viaže jednu alebo dve podjednotky na svoje "ciele", ich aktivuje alebo inhibuje. Adenylátcykláza, fosfolipáza C, iónové kanály, cyklický guanozínmonofosfát (cGMP)-fosfodiesteráza - ciele G-proteínu. Aktivované enzýmy zvyčajne prenášajú a zosilňujú „signál“ prostredníctvom systémov druhého posla.

Receptory s tyrozínkinázovou aktivitou

Receptory s tyrozínkinázovou aktivitou (typ III) - receptory pre peptidové hormóny, ktoré regulujú rast, diferenciáciu a

rozvoj. Peptidové hormóny zahŕňajú napríklad inzulín, epidermálny rastový faktor, rastový faktor krvných doštičiek. Väzbou receptora na hormón sa spravidla aktivuje tyrozín proteínkináza, ktorá je cytoplazmatickou časťou (doménou) receptora. Cieľom proteínkinázy je receptor so schopnosťou autofosforylácie. Každý polypeptidový receptor má jeden transmembránový segment (doménu).

Štúdie však ukázali, že nie tyrozín proteínkináza, ale guanylátcykláza, ktorá katalyzuje tvorbu druhého posla cGMP, funguje ako cytoplazmatická doména atriálneho natriuretického peptidového receptora.

intracelulárne receptory

Medzi intracelulárne receptory (typ IV) patria receptory glukokortikosteroidov a hormónov štítnej žľazy, ako aj receptory retinoidov a vitamínu D. Skupina intracelulárnych receptorov zahŕňa receptory, ktoré nie sú spojené s plazmatickou membránou, lokalizované vo vnútri bunkového jadra (to je hlavný rozdiel).

Intracelulárne receptory sú rozpustné proteíny viažuce DNA, ktoré regulujú transkripciu určitých génov. Každý receptor typu IV pozostáva z troch domén – hormón-väzbová, centrálna a N-koncová (doména N-konca molekuly receptora). Tieto receptory kvalitatívne a kvantitatívne regulujú úroveň transkripcie určitého „súboru“ génov špecifických pre každý receptor a tiež spôsobujú modifikáciu biochemického a funkčného stavu bunky a jej metabolických procesov.

Receptorové efektorové systémy

Existujú rôzne spôsoby prenosu signálov vytvorených počas fungovania receptorov do bunky. Dráha prenosu signálu závisí od typu receptora (tabuľka 2-1).

Hlavnými druhými poslami sú cyklický adenozínmonofosfát (cAMP), vápenaté ióny, inozitoltrifosfát a diacylglycerol.

Imunoglobulíny (imunoglobulínové receptory)

Pomocou imunoglobulínových receptorov majú bunky schopnosť „rozpoznať“ jeden druhého alebo antigény. V dôsledku interakcie receptorov dochádza k adhézii bunky k bunke alebo bunky k antigénu. Tento typ receptora tiež zahŕňa protilátky, ktoré voľne cirkulujú v extracelulárnych tekutinách a nie sú spojené s bunkovými štruktúrami. Protilátky, „označujúce“ antigény pre následnú fagocytózu, sú zodpovedné za rozvoj humorálnej imunity.

Tabuľka 2-1. Receptorové efektorové systémy

Typ receptora Príklad receptora Spôsoby signalizácie

Typ imunoglobulínov zahŕňa receptory, ktoré vykonávajú funkciu "signalizácie" pri tvorbe rôznych typov a fáz imunitnej odpovede a imunitnej pamäte.

Hlavní predstavitelia receptorov imunoglobulínového typu (nadrodina).

Protilátky - imunoglobulíny (Ig).

T-bunkové receptory.

Glykoproteíny MHC I a MHC II (Hlavný komplex histokompatibility hlavný histokompatibilný komplex).

Bunkové adhézne glykoproteíny (napr. CD2, CD4 a CD8).

Niektoré polypeptidové reťazce komplexu CD3 spojené s receptormi T-buniek.

Fc receptory umiestnené na rôznych typoch leukocytov (lymfocyty, makrofágy, neutrofily).

Funkčná a morfologická izolácia imunoglobulínových receptorov umožňuje ich rozlíšenie na samostatný typ.

Enzýmy

Mnohé lieky, ktoré sa viažu na enzýmy, ich reverzibilne alebo ireverzibilne inhibujú alebo aktivujú. Anticholínesterázové činidlá teda zosilňujú pôsobenie acetylcholínu blokovaním enzýmu, ktorý ho rozkladá – acetylcholínesterázy. Inhibítory karboanhydrázy sú skupinou diuretík, ktoré nepriamo (pod vplyvom karboanhydrázy) znižujú reabsorpciu sodíkových iónov v proximálnych tubuloch. NSAID sú inhibítory cyklooxygenázy. Kyselina acetylsalicylová však na rozdiel od iných NSAID ireverzibilne blokuje cyklooxygenázu acetyláciou serínových (aminokyselinových) zvyškov v molekule enzýmu. Existujú dve generácie inhibítorov monoaminooxidázy (MAOI). Inhibítory MAO - lieky patriace do skupiny antidepresív. Inhibítory MAO prvej generácie (napríklad fenelzín a izokarboxazid) ireverzibilne blokujú enzým, ktorý oxiduje monoamíny, ako je norepinefrín * a serotonín (ich nedostatok sa vyskytuje pri depresii). Nová generácia inhibítorov MAO (napríklad moklobemid) reverzibilne inhibuje enzým; súčasne je zaznamenaná menšia závažnosť vedľajších účinkov (najmä "tyramínový" syndróm).

anorganické zlúčeniny

Existujú lieky, ktoré priamo neutralizujú alebo viažu aktívne formy rôznych anorganických zlúčenín. Takže antacidá neutralizujú prebytok kyseliny chlorovodíkovej v žalúdočnej šťave, znižujú

Shaya jeho škodlivý účinok na sliznicu žalúdka a dvanástnika.

Chelatačné látky (komplexóny) sa spájajú s určitými kovmi a vytvárajú chemicky inertné komplexné zlúčeniny. Tento účinok sa využíva pri liečbe otravy spôsobenej požitím (alebo vdýchnutím) látok obsahujúcich rôzne kovy (arzén, olovo, železo, meď).

Cieľové molekuly umiestnené na cudzích organizmoch

Mechanizmy účinku antibakteriálnych, antiprotozoálnych, anthelmintických, antifungálnych a antivírusových liekov sú veľmi rôznorodé. Užívanie antibakteriálnych liekov spravidla vedie k narušeniu rôznych štádií syntézy bakteriálnej bunkovej steny (napríklad k syntéze defektných proteínov alebo RNA v bakteriálnej bunke) alebo k zmene iných mechanizmov na udržanie vitálnych funkcií. aktivitu mikroorganizmu. Hlavným cieľom liečby je potlačenie alebo eradikácia infekčného agens.

Mechanizmom baktericídneho účinku β-laktámových antibiotík, glykopeptidov a izoniazidu je blokáda rôznych štádií syntézy bunkovej steny mikroorganizmov. Všetky β-laktámové antibiotiká (penicilíny, cefalosporíny, karbapenémy a monobaktámy) majú podobný princíp účinku. Penicilíny vyvolávajú baktericídny účinok väzbou na penicilín viažuce proteíny baktérií (pôsobia ako enzýmy v konečnom štádiu syntézy hlavnej zložky bakteriálnej bunkovej steny – peptidoglykánu). Spoločným znakom mechanizmu účinku β-laktámových antibiotík je vytváranie prekážok pre tvorbu väzieb medzi polymérnymi reťazcami peptidoglykánov pomocou pentaglycínových mostíkov (časť štruktúry antibakteriálnych liečiv pripomína reťazec D-alanyl-D-alanín-peptid bakteriálnej bunkovej steny). Glykopeptidy (vankomycín a teikoplanín*) interferujú so syntézou bunkovej steny iným spôsobom. Vankomycín má teda baktericídny účinok kombináciou s voľnou karboxylovou skupinou pentapeptidu; teda existuje priestorová prekážka

vie predĺženie (predĺženie) peptidoglykánového chvosta. Izoniazid (liek proti tuberkulóze) inhibuje syntézu mykolových kyselín, štrukturálnej zložky bunkovej steny mykobaktérií.

Mechanizmus baktericídneho účinku polymyxínov spočíva v narušení integrity cytoplazmatickej membrány baktérií.

Aminoglykozidy, tetracyklíny, makrolidy a levomycetín* inhibujú syntézu proteínov v bakteriálnych bunkách. Bakteriálne ribozómy (50S podjednotky a 30S podjednotky) a ľudské ribozómy (6OS podjednotky a 40S podjednotky) majú odlišnú štruktúru. To vysvetľuje selektívny účinok týchto skupín liečivých látok na mikroorganizmy. Aminoglykozidy a tetracyklíny sa viažu na 30S podjednotku ribozómu a inhibujú väzbu aminoacyltRNA na A miesto tejto tRNA. Okrem toho aminoglykozidy interferujú s čítaním mRNA blokovaním syntézy proteínov. Levomycetin * mení proces transpeptidácie (prenos rastúceho reťazca aminokyselín na ribozóme z miesta P na miesto A na novo prinesené aminokyseliny tRNA). Makrolidy sa viažu na podjednotku 50S ribozómu a inhibujú proces translokácie (prenos reťazca aminokyselín z miesta A do miesta P).

Chinolóny a fluorochinolóny inhibujú DNA gyrázu (topoizomerázu II a topoizomerázu IV) – enzýmy, ktoré pomáhajú skrútiť bakteriálnu DNA do špirály, čo je nevyhnutné pre jej normálne fungovanie.

Sulfónamidy inhibujú dihydropteroátsyntetázu, čím blokujú syntézu purínových a pyrimidínových prekurzorov (kyseliny dihydropterovej a dihydrofolovej), ktoré sú potrebné na stavbu DNA a RNA. Trimetoprim inhibuje dihydrofolátreduktázu (afinita k bakteriálnemu enzýmu je veľmi vysoká), čím narúša tvorbu kyseliny tetrahydrofolovej (prekurzor purínov a pyrimidínov) z kyseliny dihydrolistovej. Takže sulfónamidy a trimetoprim pôsobia synergicky a blokujú rôzne štádiá jedného procesu - syntézu purínov a pyrimidínov.

5-Nitroimidazoly (metronidazol, tinidazol) majú selektívny baktericídny účinok proti baktériám, ktorých enzýmové systémy sú schopné redukovať nitroskupinu. Aktívne redukované formy týchto liečiv narušením replikácie DNA a syntézy proteínov inhibujú tkanivové dýchanie.

Rifampicín (liek proti tuberkulóze) špecificky inhibuje syntézu RNA.

Antifungálne a antivírusové činidlá majú určité podobnosti v mechanizme ich účinku. Deriváty imidazolu a triazolu inhibujú syntézu ergosterolu, hlavnej štruktúrnej zložky

nent bunkovej steny huby a viažu sa na ňu polyénové antibakteriálne liečivá (amfotericín, nystatín). Flucytozín (antimykotikum) blokuje syntézu DNA huby. Mnohé antivírusové lieky (napríklad acyklovir, idoxuridín, zidovudín - analógy nukleozidov) tiež inhibujú syntézu vírusovej DNA a

N-cholinergné receptory neuromuskulárnych synapsií helmintov sú cieľovými molekulami takých anthelmintických liečiv, ako je pyrantel a levamizol. Stimulácia týchto receptorov spôsobuje totálnu spastickú paralýzu.

Povaha, sila a trvanie účinku liekov

Trvanie, sila a spôsob interakcie medzi liečivom a cieľovou molekulou charakterizuje farmakologickú odpoveď (spravidla v dôsledku priameho pôsobenia liečiva, menej často - zmena v konjugovanom systéme a iba v ojedinelých prípadoch reflex zaznamenáva sa farmakologická odpoveď).

Hlavným účinkom liekov je účinok látky používanej pri liečbe tohto pacienta. Ďalšie farmakologické účinky uvažovaného lieku sa nazývajú sekundárne (alebo menšie). Funkčné poruchy spôsobené užívaním lieku sa považujú za nežiaduce reakcie (pozri kapitolu 4 „Vedľajšie účinky liekov“). Rovnaký účinok v jednom prípade môže byť primárny av inom - sekundárny.

Existujú všeobecné alebo lokálne (miestne) účinky drog. Lokálne účinky sa pozorujú pri použití mastí, práškov alebo liekov užívaných perorálne, ktoré sa neabsorbujú v gastrointestinálnom trakte, alebo naopak, dobre sa vstrebávajú, ale sú koncentrované v jednom orgáne. Vo väčšine prípadov, keď liek prenikne do biologických tekutín tela, jeho farmakologický účinok sa môže vytvoriť kdekoľvek v tele.

Schopnosť mnohých liečiv pôsobiť v monoterapii na rôznych úrovniach regulácie a procesov bunkového metabolizmu súčasne vo viacerých funkčných systémoch či orgánoch dokazuje polymorfizmus ich farmakologického účinku. Na druhej strane, taká veľká rozmanitosť cieľov na všetkých úrovniach regulácie vysvetľuje rovnaký farmakologický účinok liekov s rôznymi chemickými štruktúrami.

Chaotický pohyb molekúl umožňuje, aby sa liek nachádzal v blízkosti určitej oblasti (s vysokou afinitou k receptorom); súčasne sa požadovaný účinok dosiahne aj pri vymenovaní nízkych koncentrácií liekov. So zvýšením koncentrácie molekúl liečiva

reagujú s aktívnymi centrami iných receptorov (ku ktorým majú nižšiu afinitu); v dôsledku toho sa zvyšuje počet farmakologických účinkov a tiež mizne ich selektivita. Napríklad β1-blokátory v malých dávkach inhibujú iba P1-adrenergné receptory. So zvýšením dávky β1-blokátorov však ich selektivita mizne, pričom je zaznamenaná blokáda všetkých β-adrenergných receptorov. Podobný obraz sa pozoruje pri vymenovaní β-agonistov. So zvýšením dávky liekov sa teda spolu s určitým zvýšením klinického účinku vždy zaznamená zvýšenie počtu nežiaducich účinkov, a to výrazne.

Pri predpovedaní a hodnotení účinnosti účinku liečiva sa musí brať do úvahy stav cieľovej molekuly (v hlavnom aj v konjugovanom systéme). Často je prevaha vedľajších účinkov nad hlavným účinkom spôsobená porušením fyziologickej rovnováhy v dôsledku povahy ochorenia alebo individuálnych charakteristík pacienta.

Navyše samotné liečivá môžu meniť citlivosť cieľových molekúl zmenou rýchlosti ich syntézy alebo degradácie alebo indukovaním tvorby rôznych cieľových modifikácií pod vplyvom vnútrobunkových faktorov – to všetko vedie k zmene farmakologickej odpovede.

Podľa farmakologických účinkov možno lieky rozdeliť do dvoch skupín – látky so špecifickými a nešpecifickými účinkami. Medzi nešpecifické liečivá patria liečivá, ktoré ovplyvňovaním rôznych biologických podporných systémov vyvolávajú rozvoj širokého spektra farmakologických účinkov. Táto skupina liekov zahŕňa predovšetkým substrátové látky: vitamínové komplexy, glukózu a aminokyseliny, makroelementy a mikroelementy, ako aj rastlinné adaptogény (napríklad ženšen a eleuterokok). Vzhľadom na nedostatok jasných hraníc, ktoré určujú hlavný farmakologický účinok týchto liekov, sú predpisované veľkému počtu pacientov s rôznymi chorobami.

Ak liek pôsobí (ako agonista alebo antagonista) na receptorový aparát určitých systémov, jeho účinok sa považuje za špecifický. Táto skupina liekov zahŕňa antagonisty a agonisty rôznych podtypov adrenoreceptorov, cholinergných receptorov atď. Orgánové umiestnenie receptorov neovplyvňuje účinok liekov so špecifickým účinkom. Preto sa napriek špecifickosti účinku týchto liekov zaznamenávajú rôzne farmakologické reakcie. Acetylcholín teda spôsobuje kontrakciu hladkých svalov priedušiek, tráviaceho traktu, zvyšuje sekréciu slinných žliaz. Atropín má opačný účinok. Volič-

Špecifickosť alebo selektivita účinku liekov sa zaznamená iba vtedy, keď sa aktivita systému zmení iba v jeho určitej časti alebo v jednom orgáne. Napríklad propranolol blokuje všetky β-adrenergné receptory sympatoadrenálneho systému. Atenolol, selektívny β 1 -blokátor, blokuje iba β 1 ​​-adrenergné receptory srdca a neovplyvňuje β 2 -adrenergné receptory priedušiek (pri použití malých dávok). Salbutamol selektívne stimuluje β 2 -adrenergné receptory priedušiek, pričom má mierny účinok na β 1 ​​-adrenergné receptory srdca.

Selektivita (selektivita) účinku liečiv – schopnosť látky akumulovať sa v tkanive (závisí od fyzikálno-chemických vlastností liečiva) a vyvolať požadovaný účinok. Selektivita je spôsobená aj afinitou k uvažovanej morfologickej väzbe (berúc do úvahy štruktúru bunkovej membrány, charakteristiky bunkového metabolizmu atď.). Veľké dávky selektívne pôsobiacich liekov najčastejšie postihujú celý systém, ale vyvolávajú farmakologickú odpoveď zodpovedajúcu špecifickému pôsobeniu liekov.

Ak väčšina receptorov interaguje s liekmi, potom sa zaznamená rýchly nástup farmakologického účinku a jeho väčšia závažnosť. Proces prebieha len pri vysokej afinite k liečivu (jeho molekula môže mať štruktúru podobnú štruktúre prirodzeného agonistu). Aktivita liečiva a trvanie jeho účinku sú vo väčšine prípadov úmerné rýchlosti tvorby a disociácie komplexu s receptorom. Pri opakovanom podávaní liekov sa niekedy zaznamenáva zníženie účinku (tachyfylaxia), tk. nie všetky receptory sa uvoľnili z predchádzajúcej dávky lieku. Zníženie závažnosti účinku nastáva v prípade vyčerpania receptorov.

Reakcie zaznamenané počas podávania liekov

Očakávaná farmakologická odpoveď.

Hyperreaktivita – zvýšená citlivosť organizmu na užívaný liek. Napríklad pri senzibilizácii organizmu penicilínmi môže ich opakované podávanie viesť k okamžitej hypersenzitívnej reakcii alebo dokonca k rozvoju anafylaktického šoku.

Tolerancia - zníženie citlivosti na aplikované lieky. Napríklad pri nekontrolovanom a dlhodobom používaní β2-agonistov sa tolerancia voči nim zvyšuje a farmakologický účinok klesá.

Idiosynkrázia - individuálna nadmerná citlivosť (neznášanlivosť) na túto drogu. Príčinou idiosynkrázie môže byť napríklad geneticky podmienený nedostatok

tvie enzýmy, ktoré metabolizujú túto látku (pozri kapitolu 7 „Klinická farmakogenetika“).

Tachyfylaxia je rýchlo sa rozvíjajúca tolerancia. Na niektoré lieky, napríklad na dusičnany (pri ich nepretržitom a dlhodobom používaní), sa tolerancia vyvíja obzvlášť rýchlo; v tomto prípade sa liek nahradí alebo sa zvýši jeho dávka.

Pri odhadovaní času pôsobenia liekov je potrebné prideliť latentnú periódu, maximálny účinok, čas zotrvania účinku a čas následného účinku.

Čas latentného obdobia drog, najmä v urgentných situáciách, rozhoduje o ich výbere. Takže v niektorých prípadoch je latentné obdobie sekúnd (sublingválna forma nitroglycerínu), v iných - dni a týždne (aminochinolín). Trvanie latentného obdobia môže byť spôsobené neustálym hromadením liečiv (aminochinolín) v mieste jeho dopadu. Trvanie latentnej periódy často závisí od sprostredkovaného mechanizmu účinku (hypotenzný účinok β-blokátorov).

Retenčný čas účinku je objektívnym faktorom, ktorý určuje frekvenciu podávania a dĺžku užívania liekov.

Pri rozdeľovaní liekov podľa farmakologických účinkov je potrebné vziať do úvahy, že rovnaký symptóm je založený na rôznych mechanizmoch účinku. Príkladom je hypotenzívny účinok liekov, ako sú diuretiká, β-blokátory, pomalé blokátory kalciových kanálov (rôzne mechanizmy účinku vyvolávajú rovnaký klinický účinok). Táto skutočnosť sa berie do úvahy pri výbere liekov alebo ich kombinácií pri vykonávaní individuálnej farmakoterapie.

Sú faktory, ktoré ovplyvňujú rýchlosť nástupu účinku, jeho silu a trvanie pri užívaní liečivých látok.

Rýchlosť, spôsob podania a dávka lieku interagujúca s receptorom. Napríklad intravenózny bolus 40 mg furosemidu vyvoláva rýchlejší a výraznejší diuretický účinok ako 20 mg liečiva podaných intravenózne alebo 40 mg diuretika užívaného perorálne.

Závažný priebeh ochorenia a súvisiace organické lézie orgánov a systémov. Vekové aspekty majú tiež veľký vplyv na funkčný stav hlavných systémov.

Interakcia použitých liekov (pozri kapitolu 5 „Liekové interakcie“).

Je dôležité vedieť, že užívanie niektorých liekov je opodstatnené len vtedy, ak dôjde k počiatočnej patologickej zmene v systéme alebo cieľových akceptoroch. Takže antipyretické lieky (antipyretiká) znižujú teplotu iba s horúčkou.

2. Lokálne a resorpčné pôsobenie liečiv

Pôsobenie látky, ktoré sa prejavuje v mieste jej aplikácie, sa nazýva lokálne. Napríklad obaľujúce činidlá pokrývajú sliznicu a zabraňujú podráždeniu zakončení aferentných nervov. Skutočne lokálny účinok je však veľmi zriedkavý, pretože látky môžu byť buď čiastočne absorbované alebo majú reflexný účinok.

Pôsobenie látky, ktorá sa vyvinie po jej absorpcii a vstupe do celkového obehu a potom do tkanív, sa nazýva resorpčné. Resorpčný účinok závisí od spôsobu podania liečiva a jeho schopnosti prenikať cez biologické bariéry.

Pri lokálnom a resorpčnom pôsobení majú lieky buď priamy alebo reflexný účinok. Priamy vplyv sa realizuje v mieste priameho kontaktu látky s tkanivom. Pri reflexnom pôsobení látky ovplyvňujú extero- alebo interoreceptory, takže účinok sa prejavuje zmenou stavu buď zodpovedajúcich nervových centier alebo výkonných orgánov. Takže použitie horčicových náplastí v patológii dýchacích orgánov reflexne zlepšuje ich trofizmus (cez exteroreceptory kože).

Prednáška 6. Základné otázky farmakodynamiky (1. časť)

Hlavnou úlohou farmakodynamiky je zistiť, kde a ako liečivé látky pôsobia a spôsobujú určité účinky, to znamená stanoviť ciele, s ktorými liečivá interagujú.

1. Drogové ciele

Cieľmi liekov sú receptory, iónové kanály, enzýmy, transportné systémy a gény. Receptory sa nazývajú aktívne skupiny makromolekúl substrátov, s ktorými látka interaguje. Receptory, ktoré poskytujú prejav účinku látky, sa nazývajú špecifické.

Existujú 4 typy receptorov:

receptory, ktoré priamo riadia funkciu iónových kanálov (H-cholinergné receptory, GABAA receptory);

receptory spojené s efektorom cez systém "G-proteíny-sekundárne transmitery" alebo "G-proteíny-iónové kanály". Takéto receptory sú dostupné pre mnohé hormóny a mediátory (M-cholinergné receptory, adrenergné receptory);

receptory, ktoré priamo riadia funkciu efektorového enzýmu. Sú priamo spojené s tyrozínkinázou a regulujú fosforyláciu proteínov (inzulínové receptory);

receptory pre transkripciu DNA. Sú to intracelulárne receptory. Interagujú so steroidnými hormónmi a hormónmi štítnej žľazy.

Afinita látky k receptoru, ktorá vedie k vytvoreniu komplexu „látka-receptor“ s ním, sa označuje termínom „afinita“. Schopnosť látky pri interakcii so špecifickým receptorom stimulovať ho a spôsobiť jeden alebo iný účinok sa nazýva vnútorná aktivita.

2. Pojem agonistické a antagonistické látky

Látky, ktoré pri interakcii so špecifickými receptormi spôsobujú v nich zmeny vedúce k biologickému účinku, sa nazývajú agonisty. Stimulačný účinok agonistu na receptory môže viesť k aktivácii alebo inhibícii funkcie buniek. Ak agonista, ktorý interaguje s receptormi, spôsobuje maximálny účinok, potom je to úplný agonista. Na rozdiel od posledne menovaných, čiastočné agonisty pri interakcii s rovnakými receptormi nespôsobujú maximálny účinok.

Látky, ktoré sa viažu na receptory, ale nestimulujú ich, sa nazývajú antagonisty. Ich vnútorná aktivita je nulová. Ich farmakologické účinky sú spôsobené antagonizmom s endogénnymi ligandami (mediátory, hormóny), ako aj s exogénnymi agonistickými látkami. Ak obsadzujú rovnaké receptory, s ktorými interagujú agonisty, potom hovoríme o kompetitívnych antagonistoch; ak iné časti makromolekuly, ktoré nesúvisia so špecifickým receptorom, ale sú s ním prepojené, potom hovoria o nekompetitívnych antagonistoch.

Ak látka pôsobí na jeden podtyp receptora ako agonista a na iný ako antagonista, označuje sa ako agonista-antagonista.

Izolujú sa aj takzvané nešpecifické receptory, na ktoré sa viažu látky, ktoré nepôsobia (bielkoviny krvnej plazmy, mukopolysacharidy spojivového tkaniva); nazývajú sa aj miestami nešpecifickej väzby látok.

Interakcia "látka - receptor" sa uskutočňuje vďaka medzimolekulovým väzbám. Jedným z najsilnejších typov väzby je kovalentná väzba. Je známy malým počtom liekov (niektoré látky proti blastómu). Menej perzistentná je bežnejšia iónová väzba, typická pre gangliové blokátory a acetylcholín. Dôležitú úlohu zohrávajú van der Waalsove sily (základ hydrofóbnych interakcií) a vodíkové väzby.

V závislosti od sily väzby „látka-receptor“ sa rozlišuje reverzibilný dej, charakteristický pre väčšinu látok, a ireverzibilný dej (v prípade kovalentnej väzby).

Ak látka interaguje len s funkčne jednoznačnými receptormi určitej lokalizácie a neovplyvňuje iné receptory, potom sa pôsobenie takejto látky považuje za selektívne. Základom selektivity účinku je afinita (afinita) látky k receptoru.

Iónové kanály sú ďalším dôležitým cieľom pre drogy. Zvlášť zaujímavé je hľadanie blokátorov a aktivátorov Ca 2+ kanálov s prevládajúcim účinkom na srdce a cievy. V posledných rokoch priťahujú veľkú pozornosť látky, ktoré regulujú funkciu K+ kanálov.

Enzýmy sú dôležitým cieľom mnohých liekov. Napríklad mechanizmus účinku nesteroidných protizápalových liekov je spôsobený inhibíciou cyklooxygenázy a znížením biosyntézy prostaglandínov. Antiblastómový liek metotrexát blokuje dihydrofolátreduktázu, čím zabraňuje tvorbe tetrahydrofolátu, ktorý je nevyhnutný na syntézu purínového nukleotidu tymidylátu. Acyclovir inhibuje vírusovú DNA polymerázu.

Ďalším možným cieľom liečiva sú transportné systémy pre polárne molekuly, ióny a malé hydrofilné molekuly. Jedným z najnovších úspechov v tomto smere je vytvorenie inhibítorov propiónovej pumpy v sliznici žalúdka (omeprazol).

Gény sa považujú za dôležité ciele mnohých liekov. Výskum v oblasti génovej farmakológie je čoraz rozšírenejší.

Prednáška 7. Závislosť farmakoterapeutického účinku od vlastností liečiv a podmienok ich použitia

1. Chemická štruktúra

ja chemická štruktúra, fyzikálno-chemické a fyzikálne vlastnosti liekov. Pre účinnú interakciu látky s receptorom je potrebná taká štruktúra liečiva, ktorá zaisťuje čo najužší kontakt s receptorom. Sila medzimolekulových väzieb závisí od stupňa konvergencie látky s receptorom. Pre interakciu látky s receptorom je dôležitá najmä ich priestorová zhoda, teda komplementarita. Potvrdzujú to rozdiely v aktivite stereoizomérov. Ak má látka niekoľko funkčne aktívnych skupín, musí sa brať do úvahy vzdialenosť medzi nimi.

Mnoho kvantitatívnych a kvalitatívnych charakteristík účinku látky závisí aj od takých fyzikálnych a fyzikálno-chemických vlastností, ako je rozpustnosť vo vode a lipidoch; pre práškové zlúčeniny je veľmi dôležitý stupeň ich mletia, pre prchavé látky - stupeň prchavosti atď.

2. Dávky a koncentrácie

II. V závislosti od dávky(koncentrácia) menia rýchlosť vývoja účinku, jeho závažnosť, trvanie a niekedy aj charakter pôsobenia. Zvyčajne so zvyšujúcou sa dávkou klesá latentná perióda a zvyšuje sa závažnosť a trvanie účinku.

dávka nazývané množstvo látky v jednom čase (jednorazová dávka). Uveďte dávku v gramoch alebo zlomkoch gramu. Minimálne dávky, pri ktorých lieky spôsobujú počiatočný biologický účinok, sa nazývajú prahové alebo minimálne účinné dávky. V praktickej medicíne sa najčastejšie používajú priemerné terapeutické dávky, pri ktorých majú lieky u veľkej väčšiny pacientov potrebný farmakoterapeutický efekt. Ak počas ich vymenovania účinok nie je dostatočne výrazný, dávka sa zvýši na najvyššiu terapeutickú dávku. Okrem toho sa rozlišujú toxické dávky, pri ktorých látky spôsobujú toxické účinky nebezpečné pre organizmus, a smrteľné dávky. V niektorých prípadoch je indikovaná dávka lieku pre priebeh liečby (kurzová dávka). Ak je potrebné rýchlo vytvoriť vysokú koncentráciu liečivej látky v tele, potom prvá dávka (šok) prevyšuje nasledujúce.

3. Opätovné použitie liekov Chemická štruktúra

III. Zvýšenie účinku množstva látok spojené s ich schopnosťou akumulácie. Materiálnou kumuláciou rozumieme akumuláciu farmakologickej látky v organizme. To je typické pre dlhodobo pôsobiace lieky, ktoré sa pomaly vylučujú alebo sú v tele silne viazané (napríklad niektoré srdcové glykozidy zo skupiny digitalis). Akumulácia látky pri jej opakovanom použití môže byť príčinou rozvoja toxických účinkov. V tomto ohľade je potrebné dávkovať takéto lieky s prihliadnutím na kumuláciu, postupné znižovanie dávky alebo zvyšovanie intervalov medzi dávkami lieku.

Sú známe príklady funkčnej kumulácie, v ktorej sa akumuluje účinok a nie látka. Takže pri alkoholizme zvyšujúce sa zmeny v centrálnom nervovom systéme vedú k vzniku delíria tremens. V tomto prípade sa látka (etylalkohol) rýchlo oxiduje a nezostáva v tkanivách. V tomto prípade sa sčítavajú iba neurotropné účinky.

Znižovanie účinnosti látok pri ich opakovanom užívaní – závislosť (tolerancia)- pozorované pri užívaní rôznych liekov (analgetiká, antihypertenzíva a laxatíva). Môže to byť spojené so znížením absorpcie látky, zvýšením rýchlosti jej inaktivácie a (alebo) zvýšením vylučovania, znížením citlivosti receptorov na ňu alebo znížením ich hustoty v tkanivách. V prípade závislosti je potrebné na dosiahnutie počiatočného účinku zvýšiť dávku lieku alebo nahradiť jednu látku druhou. Pri poslednej možnosti je potrebné mať na pamäti, že existuje krížová závislosť na látkach, ktoré interagujú s rovnakými receptormi. Špeciálnym druhom závislosti je tachyfylaxia – závislosť, ktorá vzniká veľmi rýchlo, niekedy už po jednorazovej dávke drogy.

Vo vzťahu k niektorým látkam (zvyčajne neurotropným) ich opakovaným podávaním vzniká drogová závislosť. Prejavuje sa neodolateľnou túžbou užiť nejakú látku, zvyčajne za účelom zlepšenia nálady, zlepšenia pohody, odstránenia nepríjemných zážitkov a vnemov, vrátane tých, ktoré vznikajú pri vysadení látok vyvolávajúcich drogovú závislosť. V prípade psychickej závislosti zastavenie podávania drogy (kokaín, halucinogény) spôsobuje len emocionálnu nepohodu. Pri užívaní niektorých látok (morfín, heroín) vzniká fyzická závislosť. Zrušenie lieku v tomto prípade spôsobuje vážny stav, ktorý sa okrem náhlych psychických zmien prejavuje rôznymi, často ťažkými somatickými poruchami spojenými s dysfunkciou mnohých telesných systémov, až smrťou. Ide o takzvaný abstinenčný syndróm.

Prednáška 8. Interakcia liekov (1. časť)

1. Hlavné typy liekových interakcií

Pri súčasnom vymenovaní niekoľkých liečivých látok je možná ich vzájomná interakcia, čo vedie k zmene závažnosti a povahy hlavného účinku, jeho trvania, ako aj k zvýšeniu alebo zníženiu vedľajších a toxických účinkov. Liekové interakcie sa zvyčajne klasifikujú do farmakologické a farmaceutický.

Farmakologická interakcia vychádza zo zmien farmakokinetiky a farmakodynamiky liečiv, chemických a fyzikálno-chemických interakcií liečiv v telesných médiách.

Farmaceutická interakcia spojené s kombináciami rôznych liečiv, často používané na zosilnenie alebo kombinovanie účinkov užitočných v lekárskej praxi. Keď však môže nastať kombinácia látok, nežiaduca interakcia, ktorá sa označuje ako lieková inkompatibilita. Inkompatibilita sa prejavuje oslabením, úplnou stratou alebo zmenou charakteru farmakoterapeutického účinku, prípadne zvýšením vedľajších či toxických účinkov. K tomu dochádza, keď sa súčasne podávajú dva alebo viac liekov. (farmakologická inkompatibilita). Inkompatibilita je možná aj pri výrobe a skladovaní kombinovaných prípravkov. (farmaceutická inkompatibilita).

2. Farmakologická interakcia

I. Farmakokinetický typ interakcie sa môže prejaviť už v štádiu absorpcie látky, ktorá sa môže z rôznych príčin meniť. Takže v tráviacom trakte môžu byť látky viazané adsorbentmi (aktívne uhlie, biely íl) alebo aniónomeničovými živicami (cholestyramín), tvorbou neaktívnych chelátových zlúčenín alebo komplexónov (podľa tohto princípu antibiotiká tetracyklínovej skupiny interagujú s ióny železa, vápnika a horčíka). Všetky tieto možnosti interakcie interferujú s absorpciou liečiv a znižujú ich farmakoterapeutické účinky. Pre vstrebávanie množstva látok z tráviaceho traktu je dôležitá hodnota pH média. Zmenou reakcie tráviacich štiav sa teda dá výrazne ovplyvniť rýchlosť a úplnosť vstrebávania slabo kyslých a slabo zásaditých zlúčenín.

Zmeny v peristaltike tráviaceho traktu ovplyvňujú aj vstrebávanie látok. Napríklad zvýšenie intestinálnej motility cholinomimetikami znižuje absorpciu digoxínu. Okrem toho sú známe príklady interakcie látok na úrovni ich transportu cez črevnú sliznicu (barbituráty znižujú vstrebávanie griseofulvínu.

Inhibícia aktivity enzýmov môže tiež ovplyvniť absorpciu. Difenín teda inhibuje dekonjugáciu folátu a narúša absorpciu kyseliny listovej z potravinových produktov. V dôsledku toho sa vyvíja nedostatok kyseliny listovej. Niektoré látky (almagel, vazelínový olej) tvoria na povrchu sliznice tráviaceho traktu vrstvy, ktoré môžu do istej miery brániť vstrebávaniu liečiv.

Interakcia látok je možná v štádiu ich transportu s krvnými proteínmi. V tomto prípade môže jedna látka vytesniť inú z komplexu s proteínmi krvnej plazmy. Indometacín a butadión teda uvoľňujú antikoagulanciá nepriameho účinku z komplexu s plazmatickými proteínmi, čo zvyšuje koncentráciu voľných antikoagulancií a môže viesť ku krvácaniu.

Niektoré liečivé látky sú schopné vzájomnej interakcie na úrovni biotransformácie látok. Existujú lieky, ktoré zvyšujú (indukujú) aktivitu mikrozomálnych pečeňových enzýmov (fenobarbital, difenín atď.). Na pozadí ich pôsobenia prebieha biotransformácia mnohých látok intenzívnejšie.

Tým sa znižuje závažnosť a trvanie ich účinku. Je tiež možná interakcia liekov spojená s inhibičným účinkom na mikrozomálne a nemikrozomálne enzýmy. Liek proti dne alopurinol teda zvyšuje toxicitu protirakovinového lieku merkaptopurínu.

Pri kombinovanom užívaní látok sa môže výrazne zmeniť aj vylučovanie liečivých látok. Reabsorpcia slabo kyslých a slabo zásaditých zlúčenín v obličkových tubuloch závisí od hodnoty pH primárneho moču. Zmenou jej reakcie je možné zvýšiť alebo znížiť stupeň ionizácie látky. Čím nižší je stupeň ionizácie látky, tým vyššia je jej lipofilita a intenzívnejšia je reabsorpcia v obličkových tubuloch. Viac ionizovaných látok sa zle reabsorbuje a viac sa vylúči močom. Na alkalizáciu moču sa používa hydrogénuhličitan sodný a na okyslenie chlorid amónny.

Treba mať na pamäti, že keď látky interagujú, ich farmakokinetika sa môže meniť súčasne v niekoľkých fázach.

II. Farmakodynamický typ interakcie. Ak sa interakcia uskutočňuje na úrovni receptorov, tak sa to týka najmä agonistov a antagonistov rôznych typov receptorov.

V prípade synergie je spolupôsobenie látok sprevádzané zvýšením výsledného efektu. Synergizmus liečivých látok sa môže prejaviť jednoduchým zhrnutím alebo zosilnením výsledného účinku. Súhrnný (aditívny) účinok sa pozoruje jednoduchým sčítaním účinkov každej zo zložiek. Ak po zavedení dvoch látok celkový účinok prekročí súčet účinkov oboch látok, potom to naznačuje potenciáciu.

Synergizmus môže byť priamy (ak obe zlúčeniny pôsobia na rovnaký substrát) alebo nepriamy (s rôznou lokalizáciou ich pôsobenia).

Schopnosť jednej látky do určitej miery znižovať účinok inej sa nazýva antagonizmus. Analogicky so synergiou môže byť priama a nepriama.

Okrem toho sa rozlišuje synergický antagonista, pri ktorom sú niektoré účinky kombinovaných látok zosilnené, zatiaľ čo iné sú oslabené.

III. Chemická alebo fyzikálno-chemická interakcia látok v telesných médiách sa najčastejšie využíva pri predávkovaní alebo akútnej otrave liekmi. V prípade predávkovania antikoagulačným heparínom je predpísané jeho antidotum, protamín sulfát, ktorý inaktivuje heparín v dôsledku elektrostatickej interakcie s ním (fyzikálno-chemická interakcia). Príkladom chemickej interakcie je tvorba komplexónov. Takže ióny medi, ortuti, olova, železa a vápnika viažu penicilamín.

Prednáška 9. Interakcia liekov (2. časť)

1. Farmaceutická interakcia

Môžu sa vyskytnúť prípady farmaceutickej nekompatibility, pri ktorých pri výrobe liekov a (alebo) ich skladovaní, ako aj pri zmiešaní v jednej injekčnej striekačke, zložky zmesi interagujú a dochádza k takým zmenám, v dôsledku ktorých sa liek stáva nevhodné pre praktické použitie. V niektorých prípadoch sa objavujú nové, niekedy nepriaznivé (toxické) vlastnosti. Inkompatibilita môže byť spôsobená nedostatočnou rozpustnosťou alebo úplnou nerozpustnosťou látok v rozpúšťadle, koaguláciou liekových foriem, separáciou emulzie, vlhkosťou a topením práškov v dôsledku ich hygroskopickosti, je možná nežiaduca absorpcia účinných látok. Pri nesprávnom predpisovaní sa v dôsledku chemickej interakcie látok niekedy vytvorí zrazenina alebo sa zmení farba, chuť, vôňa a konzistencia liekovej formy.

2. Význam jednotlivých charakteristík organizmu a jeho stavu pre prejavenie účinku liekov

ja Vek. Citlivosť na lieky sa mení s vekom. V tomto smere sa ako samostatná disciplína vyprofilovala perinatálna farmakológia, ktorá skúma účinky liekov na plod (24 týždňov pred pôrodom a do 4 týždňov po pôrode). Časť farmakológie, ktorá študuje vlastnosti pôsobenia liekov na telo dieťaťa, sa nazýva pediatrická farmakológia.

Pre liečivé látky (okrem jedovatých a silných) platí zjednodušené pravidlo pre výpočet látok pre deti rôzneho veku, ktoré vychádza zo skutočnosti, že na každý rok dieťaťa je potrebná 1/20 dávky pre dospelého.

V staršom a senilnom veku sa spomaľuje vstrebávanie liečivých látok, ich metabolizmus prebieha menej efektívne a znižuje sa rýchlosť vylučovania liečiv obličkami. Geriatrická farmakológia sa zaoberá objasňovaním vlastností účinku a užívania liekov u starších a senilných ľudí.

II. Poschodie. Na množstvo látok (nikotín, strychnín) sú muži menej citliví ako ženy.

III. genetické faktory. Citlivosť na lieky môže byť geneticky podmienená. Napríklad pri genetickom nedostatku cholínesterázy v krvnej plazme sa trvanie účinku svalového relaxancia ditilínu prudko zvyšuje a môže dosiahnuť 6-8 hodín (za normálnych podmienok - 5-7 minút).

Príklady atypických reakcií na látky (idiosynkrázia) sú známe. Napríklad 8-aminochinolínové antimalariká (primachín) môžu spôsobiť hemolýzu u jedincov s genetickou enzymopatiou. Známe sú aj ďalšie látky s potenciálnym hemolytickým účinkom: sulfónamidy (streptocid, sulfacyl sodný), nitrofurány (furazolidón, furadonín), nenarkotické analgetiká (aspirín, fenacetín).

IV. Stav tela. Antipyretické lieky pôsobia iba s horúčkou (s normotermou sú neúčinné) a srdcové glykozidy - iba na pozadí srdcového zlyhania. Choroby sprevádzané poruchou funkcie pečene a obličiek menia biotransformáciu a vylučovanie látok. Farmakokinetika liekov sa mení aj počas tehotenstva a obezity.

v. Hodnota cirkadiánnych rytmov.Štúdium závislosti farmakologického účinku liečiv od dennej periodicity je jednou z hlavných úloh chronofarmakológie. Vo väčšine prípadov sa najvýraznejší účinok látok pozoruje v období maximálnej aktivity. Takže u ľudí je účinok morfínu výraznejší na začiatku druhej polovice dňa ako ráno alebo v noci.

Farmakokinetické parametre závisia aj od cirkadiánnych rytmov. Najväčšia absorpcia griseofulvínu nastáva okolo 12. hodiny. V priebehu dňa sa výrazne mení intenzita metabolizmu látok, funkcia obličiek a ich schopnosť vylučovať farmakologické látky.