Hormóny a ich mechanizmus účinku. Regulácia životných funkcií tela
Pôsobenie hormónov je založené na stimulácii alebo inhibícii katalytickej funkcie určitých enzýmov v bunkách cieľových orgánov. Tento účinok možno dosiahnuť aktiváciou alebo inhibíciou existujúcich enzýmov. Okrem toho zohráva dôležitú úlohu cyklický adenozínmonofosfát(cAMP), ktorý je tu sekundárny sprostredkovateľ(úloha primára
mediátor vykonáva samotný hormón). Je tiež možné zvýšiť koncentráciu enzýmov urýchlením ich biosyntézy aktiváciou génov.
Mechanizmus účinku peptidových a steroidných hormónov rôzne. Amíny a peptidové hormóny neprenikajú do bunky, ale spájajú sa na jej povrchu so špecifickými receptormi v bunkovej membráne. Receptor viazaný na enzým adenylátcyklázy. Komplex hormónu s receptorom aktivuje adenylátcyklázu, ktorá rozkladá ATP za vzniku cAMP. Pôsobenie cAMP sa realizuje zložitým reťazcom reakcií vedúcich k aktivácii určitých enzýmov ich fosforyláciou a tie uskutočňujú konečný účinok hormónu (obr. 2.3).
|
|
|
Ryža. 2.4 Mechanizmus účinku steroidných hormónov ja- hormón vstupuje do bunky a viaže sa na receptor v cytoplazme; II - receptor transportuje hormón do jadra; III - hormón interaguje reverzibilne s DNA chromozómov; IV - hormón aktivuje gén, na ktorom sa tvorí matricová (informačná) RNA (mRNA); V-mRNA opúšťa jadro a iniciuje syntézu proteínu (zvyčajne enzýmu) na ribozómoch; enzým realizuje konečný hormonálny efekt; 1 - bunková membrána, 2 - hormón, 3 - receptor, 4 - jadrová membrána, 5 - DNA, 6 - mRNA, 7 - ribozóm, 8 - syntéza proteínov (enzýmov). |
steroidné hormóny, ako aj Tz a T 4(tyroxín a trijódtyronín) sú rozpustné v tukoch, takže prenikajú cez bunkovú membránu. Hormón sa viaže na receptor v cytoplazme. Vzniknutý komplex hormón-receptor je transportovaný do bunkového jadra, kde vstupuje do reverzibilnej interakcie s DNA a vyvoláva syntézu proteínu (enzýmu) alebo viacerých proteínov. Zapnutím špecifických génov v určitom úseku DNA jedného z chromozómov sa syntetizuje matricová (informačná) RNA (mRNA), ktorá prechádza z jadra do cytoplazmy, pripája sa na ribozómy a tu indukuje syntézu bielkovín (obr. 2.4). ).
Na rozdiel od peptidov, ktoré aktivujú enzýmy, steroidné hormóny spôsobujú syntézu nových molekúl enzýmov. V tomto smere sa účinky steroidných hormónov dostavujú oveľa pomalšie ako pôsobenie peptidových hormónov, ale zvyčajne trvajú dlhšie.
Na základe funkčných kritérií existujú tri skupiny hormónov: 1) hormóny, ktoré priamo ovplyvňujú cieľový orgán; tieto hormóny sa nazývajú efektor 2) hormóny, ktorých hlavnou funkciou je regulácia syntézy a uvoľňovania efektorových hormónov;
tieto hormóny sa nazývajú obratník 3) hormóny produkované nervovými bunkami a regulácia syntézy a uvoľňovania hormónov adenohypofýzy; tieto hormóny sa nazývajú uvoľňujúce hormóny alebo liberíny, ak tieto procesy stimulujú, alebo inhibičné hormóny, statíny, ak majú opačný účinok. Úzke spojenie medzi centrálnym nervovým systémom a endokrinným systémom sa uskutočňuje najmä pomocou týchto hormónov.
V zložitom systéme hormonálnej regulácie organizmu sa rozlišujú viac či menej dlhé reťazce regulácie. Hlavná línia interakcií: CNS → hypotalamus → hypofýza → periférne endokrinné žľazy. Všetky prvky tohto systému sú zjednotené spätnými väzbami. Funkcia časti žliaz s vnútornou sekréciou nie je pod regulačným vplyvom hormónov adenohypofýzy (napríklad prištítnych teliesok, pankreasu a pod.).
Hormóny vylučované žľazami s vnútornou sekréciou sa viažu na plazmatické transportné proteíny alebo sú v niektorých prípadoch adsorbované na krvných bunkách a dodávané do orgánov a tkanív, čo ovplyvňuje ich funkciu a metabolizmus. Niektoré orgány a tkanivá sú veľmi citlivé na hormóny, preto sa nazývajú cieľových orgánov alebo tkanív–ciele. Hormóny ovplyvňujú doslova všetky aspekty metabolizmu, funkcií a štruktúr v tele.
Podľa moderných koncepcií je pôsobenie hormónov založené na stimulácii alebo inhibícii katalytickej funkcie určitých enzýmov. Tento účinok sa dosahuje aktiváciou alebo inhibíciou už existujúcich enzýmov v bunkách urýchlením ich syntézy aktiváciou génov. Hormóny môžu zvyšovať alebo znižovať priepustnosť bunkových a subcelulárnych membrán pre enzýmy a iné biologicky aktívne látky, čím uľahčujú alebo inhibujú pôsobenie enzýmu.
Existujú nasledujúce typy mechanizmu účinku hormónov: membránový, membránovo-intracelulárny a intracelulárny (cytosolický).
Membránový mechanizmus . Hormón sa viaže na bunkovú membránu a v mieste väzby mení svoju priepustnosť pre glukózu, aminokyseliny a niektoré ióny. V tomto prípade hormón pôsobí ako efektor membránových vehikúl. Inzulín to robí zmenou transportu glukózy. Ale tento typ transportu hormónov sa zriedka vyskytuje izolovane. Inzulín má napríklad membránový aj membránovo-intracelulárny mechanizmus účinku.
Membránovo-intracelulárny mechanizmus . Podľa membránovo-intracelulárneho typu pôsobia hormóny, ktoré neprenikajú do bunky, a preto ovplyvňujú metabolizmus cez vnútrobunkový chemický mediátor. Patria sem proteín-peptidové hormóny (hormóny hypotalamu, hypofýzy, pankreasu a prištítnych teliesok, tyrokalcitonín štítnej žľazy); deriváty aminokyselín (hormóny drene nadobličiek - adrenalín a norepinefrín, hormóny štítnej žľazy - tyroxín, trijódtyronín).
Funkcie intracelulárnych chemických poslov hormónov vykonávajú cyklické nukleotidy - cyklické 3 ׳ ,5׳ – adenozínmonofosfát (cAMP) a cyklický 3 ׳ ,5׳ – guanozínmonofosfát (cGMP), ióny vápnika.
Hormóny ovplyvňujú tvorbu cyklických nukleotidov: cAMP - cez adenylátcyklázu, cGMP - cez guanylátcyklázu.
Adenylátcykláza je zabudovaná do bunkovej membrány a pozostáva z 3 vzájomne prepojených častí: receptor (R), reprezentovaný súborom membránových receptorov umiestnených mimo membrány, konjugačný (N), reprezentovaný špeciálnym N-proteínom umiestneným v lipidovej vrstve membrána a katalytický (C), čo je enzymatický proteín, teda vlastne adenylátcykláza, ktorá premieňa ATP (adenozíntrifosfát) na cAMP.
Adenylátcykláza funguje podľa nasledujúcej schémy. Len čo sa hormón naviaže na receptor (R) a vytvorí sa komplex hormón-receptor, dôjde k vytvoreniu komplexu N-proteín-GTP (guanozíntrifosfát), ktorý aktivuje katalytickú (C) časť adenylátceklázy. Aktivácia adenylátcyklázy vedie k tvorbe cAMP vo vnútri bunky na vnútornom povrchu ATP membrány.
Dokonca aj jedna molekula hormónu naviazaná na receptor spôsobuje, že adenylátcykláza funguje. V tomto prípade sa vo vnútri bunky vytvorí 10-100 molekúl cAMP na molekulu naviazaného hormónu. Adenylátcykláza zostáva aktívna, pokiaľ existuje komplex hormón-receptor. Guanylátcykláza funguje podobným spôsobom.
V cytoplazme bunky sú neaktívne proteínkinázy. Cyklické nukleotidy, cAMP a GMP, aktivujú proteínkinázy. Existujú cAMP-dependentné a cGMP-dependentné proteínkinázy, ktoré sú aktivované ich cyklickým nukleotidom. V závislosti od membránového receptora, ktorý viaže určitý hormón, sa zapína buď adenylátceláza alebo guanylátceláza a vzniká buď cAMP alebo cGMP.
Väčšina hormónov pôsobí prostredníctvom cAMP a iba oxytocín, tyrokalcitonín, inzulín a adrenalín pôsobia prostredníctvom cGMP.
Pomocou aktivovaných proteínkináz sa uskutočňujú dva typy regulácie enzýmovej aktivity: aktivácia už existujúcich enzýmov kovalentnou modifikáciou, to znamená fosforyláciou; zmena množstva enzymatického proteínu v dôsledku zmeny rýchlosti jeho biosyntézy.
Vplyv cyklických nukleotidov na biochemické procesy je ukončený vplyvom špeciálneho enzýmu fosfodiesterázy, ktorý ničí cAMP a cGMP. Ďalší enzým - fosfoproteín fosfáza - ničí výsledok pôsobenia proteínkinázy, to znamená, že štiepi kyselinu fosforečnú z enzymatických proteínov, v dôsledku čoho sa stávajú neaktívnymi.
Vo vnútri bunky je veľmi málo iónov vápnika, ale mimo bunky je ich viac. Pochádzajú z extracelulárneho prostredia cez vápnikové kanály v membráne. V bunke vápnik interaguje s proteínom kalmodulínom (CM) viažucim vápnik. Tento komplex mení aktivitu enzýmov, čo vedie k zmene fyziologických funkcií buniek. Prostredníctvom iónov vápnika pôsobia hormóny oxytocín, inzulín, prostaglandín F 2α. Citlivosť tkanív a orgánov na hormóny teda závisí od membránových receptorov a ich špecifický regulačný účinok je určený intracelulárnym mediátorom.
Intracelulárny (cytosolický) mechanizmus účinku . Je charakteristický pre steroidné hormóny (kortikosteroidy, pohlavné hormóny – androgény, estrogény a gestagény). Steroidné hormóny interagujú s receptormi umiestnenými v cytoplazme. Vzniknutý komplex hormón-receptor sa prenesie do jadra a pôsobí priamo na genóm, pričom stimuluje alebo inhibuje jeho aktivitu, t.j. pôsobí na syntézu DNA zmenou rýchlosti transkripcie a množstva informačnej (matrix) RNA (mRNA). Zvýšenie alebo zníženie množstva mRNA ovplyvňuje syntézu proteínov počas translácie, čo vedie k zmene funkčnej aktivity bunky.
4 hlavné metabolické regulačné systémy: Centrálny nervový systém (v dôsledku prenosu signálov cez nervové impulzy a neurotransmitery); Endokrinný systém (pomocou hormónov, ktoré sú syntetizované v žľazách a transportované do cieľových buniek (na obr. A), parakrinné a autokrinné systémy (za účasti signálnych molekúl vylučovaných z buniek do extracelulárneho priestoru – eikosanoidy, histamíny, gastrointestinálny trakt). hormóny, cytokíny) (na obr. B a C) Imunitný systém (prostredníctvom špecifických proteínov - protilátok, T-receptorov, proteínov komplexu histokompatibility.) Všetky úrovne regulácie sú integrované a pôsobia ako jeden celok.
Endokrinný systém reguluje metabolizmus prostredníctvom hormónov. Hormóny (dr. - grécky ὁρμάω - vzrušujú, vyvolávajú) - - biologicky aktívne organické zlúčeniny, ktoré sa v malých množstvách tvoria v žľazách s vnútornou sekréciou, vykonávajú humorálnu reguláciu metabolizmu a majú inú chemickú štruktúru.
Klasické hormóny majú množstvo charakteristík: Vzdialenosť účinku - syntéza v žľazách s vnútornou sekréciou, a regulácia vzdialených tkanív Selektivita účinku Prísna špecifickosť účinku Krátkodobé pôsobenie Pôsobia vo veľmi nízkych koncentráciách, pod kontrolou centrálneho nervového systému a regulácia ich pôsobenia sa vo väčšine prípadov uskutočňuje typom spätnej väzby Pôsobia nepriamo cez proteínové receptory a enzymatické systémy
Organizácia neurohormonálnej regulácie Existuje prísna hierarchia alebo podriadenosť hormónov. Udržiavanie hladiny hormónov v tele vo väčšine prípadov poskytuje mechanizmus negatívnej spätnej väzby.
Regulácia hladín hormónov v tele Zmena koncentrácie metabolitov v cieľových bunkách mechanizmom negatívnej spätnej väzby potláča syntézu hormónov, pôsobiacich buď na žľazy s vnútornou sekréciou alebo na hypotalamus. Existujú endokrinné žľazy, pre ktoré neexistuje žiadna regulácia pomocou tropických hormónov – prištítne telieska, dreň nadobličiek, systém renín-aldosterón a pankreas. Sú riadené nervovými vplyvmi alebo koncentráciou niektorých látok v krvi.
Klasifikácia hormónov podľa biologických funkcií; podľa mechanizmu účinku; chemickou štruktúrou; Rozlišujú sa 4 skupiny: 1. Proteín-peptid 2. Hormóny-deriváty aminokyselín 3. Steroidné hormóny 4. Eikosanoidy
1. Proteín-peptidové hormóny Hormóny hypotalamu; hormóny hypofýzy; pankreatické hormóny - inzulín, glukagón; hormóny štítnej žľazy a prištítnych teliesok - kalcitonín a parathormón, resp. Vyrábajú sa najmä cielenou proteolýzou. Hormóny majú krátku životnosť, majú od 3 do 250 zvyškov AMK.
Hlavným anabolickým hormónom je inzulín, hlavným katabolickým hormónom je glukagón
Niektorí predstavitelia proteín-peptidových hormónov: tyroliberín (piroglu-gis-pro-NN HH 22), inzulín a somatostatín.
2. Hormóny - deriváty aminokyselín Sú derivátmi aminokyseliny - tyrozínu. Patria sem hormóny štítnej žľazy - trijódtyronín (II 33) a tyroxín (II 44), ako aj adrenalín a norepinefrín - katecholamíny.
3. Hormóny steroidnej povahy Syntetizované z cholesterolu (na obrázku) Hormóny kôry nadobličiek - kortikosteroidy (kortizol, kortikosterón) Hormóny kôry nadobličiek - mineralokortikoidy (andosterón) Pohlavné hormóny: androgény (19 "C") a estrogény ( 18 "C")
Eikosanoidy Prekurzorom všetkých eikozanoidov je kyselina arachidónová. Delia sa do 3 skupín – prostaglandíny, leukotriény, tromboxány. Eikasonoidy – mediátory (lokálne hormóny) – rozšírená skupina signálnych látok, ktoré sa tvoria takmer vo všetkých bunkách tela a majú krátky dosah. V tom sa líšia od klasických hormónov syntetizovaných v špeciálnych bunkách žliaz s vnútornou sekréciou. .
Charakteristika rôznych skupín eikosonoidov Prostaglandíny (Pg) sa syntetizujú takmer vo všetkých bunkách, okrem erytrocytov a lymfocytov. Existujú také typy prostaglandínov A, B, C, D, E, F. Funkcie prostaglandínov sú redukované na zmenu tonusu hladkého svalstva priedušiek, urogenitálneho a cievneho systému, gastrointestinálneho traktu, pričom smer zmien sa líši v závislosti od typu prostaglandínov a podmienok. Ovplyvňujú aj telesnú teplotu. Prostacyklíny sú poddruhom prostaglandínov (Pg I), ale navyše majú špeciálnu funkciu - inhibujú agregáciu krvných doštičiek a spôsobujú vazodilatáciu. Zvlášť aktívne syntetizované v endoteli ciev myokardu, maternice, žalúdočnej sliznice. .
Tromboxány a leukotriény Tromboxány (Tx) sa tvoria v krvných doštičkách, stimulujú ich agregáciu a spôsobujú zužovanie malých ciev. Leukotriény (Lt) sa aktívne syntetizujú v leukocytoch, v bunkách pľúc, sleziny, mozgu a srdca. Existuje 6 typov leukotriénov: A, B, C, D, E, F. V leukocytoch stimulujú pohyblivosť, chemotaxiu a migráciu buniek do miesta zápalu. Spôsobujú aj sťahovanie svalov priedušiek v dávkach 100-1000-krát menších ako histamín.
Interakcia hormónov s receptormi cieľových buniek Pre biologickú aktivitu musí väzba hormónov na receptory viesť k vytvoreniu signálu, ktorý vyvolá biologickú odpoveď. Napríklad: štítna žľaza je cieľom tyreotropínu, pod vplyvom ktorého sa zvyšuje počet acinárnych buniek, zvyšuje sa rýchlosť syntézy hormónov štítnej žľazy. Cieľové bunky rozpoznávajú zodpovedajúci hormón tým, že majú zodpovedajúci receptor.
Všeobecná charakteristika receptorov Receptory môžu byť umiestnené: - na povrchu bunkovej membrány - vo vnútri bunky - v cytosóle alebo v jadre. Receptory sú proteíny, ktoré môžu pozostávať z niekoľkých domén. Membránové receptory majú doménu rozpoznávania hormónov a väzbovú doménu, transmembránové a cytoplazmatické domény. Intracelulárne (jadrové) domény väzby na hormón, DNA a proteíny, ktoré regulujú transdukciu.
Hlavné štádiá prenosu hormonálneho signálu: cez membránové (hydrofóbne) a intracelulárne (hydrofilné) receptory. Toto sú rýchle a pomalé cesty.
Hormonálny signál mení rýchlosť odozvy metabolických procesov: - zmenou aktivity enzýmov - zmenou množstva enzýmov. Podľa mechanizmu účinku rozlišujeme hormóny: - interagujúce s membránovými receptormi (peptidové hormóny, adrenalín, eikozanoidy) a - interagujúce s intracelulárnymi receptormi (steroidné a tyreoidálne hormóny)
Prenos hormonálneho signálu cez intracelulárne receptory pre steroidné hormóny (hormóny kôry nadobličiek a pohlavné hormóny), hormóny štítnej žľazy (T 3 a T 4). Typ pomalého prenosu.
Prenos hormonálneho signálu cez membránové receptory Prenos informácie z primárneho posla hormónu sa uskutočňuje cez receptor. Receptory transformujú tento signál na zmenu koncentrácie druhých poslov, nazývaných druhí poslovia. Spojenie receptora s efektorovým systémom sa uskutočňuje prostredníctvom GG-proteínu. Všeobecným mechanizmom, ktorým sa realizujú biologické účinky, je proces „fosforylácie – defosforylácie enzýmov.“ Na prenos hormonálnych signálov cez membránové receptory existujú rôzne mechanizmy – adenylátcykláza, guanylátcykláza, inozitolfosfátové systémy a iné.
Signál z hormónu sa transformuje na zmenu koncentrácie sekundárnych poslov - c. AMF, c. GTP, IP 3, DAG, SA 2+, NO.
Najbežnejším systémom na prenos hormonálnych signálov cez membránové receptory je systém adenylátcyklázy. Komplex hormón-receptor je spojený s G proteínom, ktorý má 3 podjednotky (α, β a γ). V neprítomnosti hormónu sa α podjednotka viaže na GTP a adenylátcyklázu. Komplex hormón-receptor vedie k odštiepeniu βγ diméru z a GTP. Podjednotka α GTP aktivuje adenylátcyklázu, ktorá katalyzuje tvorbu cyklického AMP (cAMP). c. AMP aktivuje proteínkinázu A (PKA), ktorá fosforyluje enzýmy, ktoré menia rýchlosť metabolických procesov. Proteínkinázy rozlišujú medzi A, B, C atď.
Adrenalín a glukagón prostredníctvom systému prenosu hormonálneho signálu adenylátcyklázy aktivujú hormonálne závislú adipocytovú TAG lipázu. Vyskytuje sa pri strese organizmu (hladovka, dlhotrvajúca svalová práca, ochladzovanie). Inzulín blokuje tento proces. Proteínkináza A fosforyluje TAG lipázu a aktivuje ju. TAG lipáza štiepi mastné kyseliny z triacylglycerolov za vzniku glycerolu. Mastné kyseliny sa okysličujú a dodávajú telu energiu.
Prenos signálu z adrenoreceptorov. AC, adenylátcykláza, Pk. A, proteínkináza A, Pk. C - proteínkináza C, Fl. C - fosfolipáza C, Fl. A2 - fosfolipáza A2, Fl. D, fosfolipáza D, PC, fosfatidylcholín, PL, fosfolipidy, FA, kyselina fosfatidová, Ax. K - kyselina arachidónová, PIP 2 - fosfatidylinozitolbifosfát, IP 3 - inozitoltrifosfát, DAG - diacylglycerol, Pg - prostaglandíny, LT - leukotriény.
Adrenoreceptory všetkých typov realizujú svoje pôsobenie prostredníctvom Gs-proteínov. α-podjednotky tohto proteínu aktivujú adenylátcyklázu, ktorá zabezpečuje syntézu c. AMP z ATP a aktivácia c. AMP dependentná proteínkináza A. ββy podjednotka Gs proteínu aktivuje Ca2+ kanály L-typu a maxi-K+ kanály. Pod vplyvom c. Proteínová kináza A závislá od AMP je fosforylovaná kináza ľahkého reťazca myozínu a stáva sa neaktívnou, neschopnou fosforylovať ľahké reťazce myozínu. Fosforylácia ľahkého reťazca sa zastaví a bunka hladkého svalstva sa uvoľní.
Americkí vedci Robert Lefkowitz a Brian Kobilka získali v roku 2012 Nobelovu cenu za pochopenie mechanizmov interakcie medzi adrenalínovými receptormi a G-proteínmi. Interakcia beta-2 receptora (označené modrou farbou) s G-proteínmi (označené zelenou farbou). Receptory spojené s G-proteínom sú veľmi krásne, ak považujeme architektonické molekulárne súbory bunky za majstrovské diela prírody. Nazývajú sa „sedemzávitnicové“, pretože sú špirálovito zabalené v bunkovej membráne na spôsob hada vianočného stromčeka a „prenikajú“ do nej sedemkrát, pričom vystavujú „chvost“ povrchu, ktorý je schopný prijímať signál a vysielať konformačné zmeny v celej molekule.
G-proteíny (angl. G proteins) sú rodinou proteínov príbuzných GTPázam a fungujúcich ako sprostredkovatelia v intracelulárnych signálnych kaskádach. G proteíny sú tak pomenované, pretože vo svojom signalizačnom mechanizme využívajú náhradu GDP (modrá) s GTP (zelená) ako molekulárny funkčný „prepínač“ na reguláciu bunkových procesov.
G-proteíny sa delia na dve hlavné skupiny – heterotrimérne („veľké“) a „malé“. Heterotrimérne G-proteíny sú proteíny s kvartérnou štruktúrou, pozostávajúce z troch podjednotiek: alfa (α), beta (β) a gama (γ). Malé G-proteíny sú proteíny z jedného polypeptidového reťazca, majú molekulovú hmotnosť 20-25 k. Áno a patria do Ras nadrodiny malých GTPáz. Ich jediný polypeptidový reťazec je homológny s a podjednotkou heterotrimérnych G proteínov. Obe skupiny G proteínov sa podieľajú na intracelulárnej signalizácii.
Cyklický adenozínmonofosfát (cyklický AMP, c. AMP, c. AMP) je derivát ATP, ktorý v tele pôsobí ako druhý posol, ktorý sa používa na šírenie intracelulárneho signálu určitých hormónov (napríklad glukagónu alebo adrenalínu), ktoré nemôžu prechádzať bunková membrána. .
Každý zo systémov prenosu hormonálnych signálov zodpovedá určitej triede proteínkináz Aktivita proteínkináz typu A je regulovaná c. AMP, proteínkináza G - c. HMF. Ca 2+ - kalmodulín-dependentné proteínkinázy sú pod kontrolou koncentrácie CA 2+. Proteínkinázy typu C sú regulované DAG. Zvýšenie hladiny akéhokoľvek druhého posla vedie k aktivácii určitej triedy proteínkináz. Príležitostne môže mať podjednotka membránového receptora enzýmovú aktivitu. Napríklad: inzulínový receptor tyrozín proteínkináza, ktorej aktivita je regulovaná hormónom.
Pôsobenie inzulínu na cieľové bunky začína po jeho naviazaní na membránové receptory, pričom vnútrobunková doména receptora má tyrozínkinázovú aktivitu. Tyrozínkináza spúšťa procesy fosforylácie intracelulárnych proteínov. Autofosforylácia receptora, ku ktorej dochádza v tomto prípade, vedie k zvýšeniu primárneho signálu. Komplex inzulín-receptor môže spôsobiť aktiváciu fosfolipázy C, tvorbu druhých poslov inozitoltrifosfátu a diacylglycerolu, aktiváciu proteínkinázy C, inhibíciu c. AMF. Zapojenie niekoľkých systémov druhého posla vysvetľuje rozmanitosť a rozdiely v účinkoch inzulínu v rôznych tkanivách.
Ďalším systémom je guanylátcyklázový messenger systém. Cytoplazmatická doména receptora má aktivitu guanylátcyklázy (enzým obsahujúci hem). Molekuly c. GTP môže aktivovať iónové kanály alebo proteínkinázu GG, ktorá fosforyluje enzýmy. c. GMF riadi výmenu vody a transport iónov v obličkách a črevách a v srdcovom svale slúži ako signál relaxácie.
inozitolfosfátový systém. Väzba hormónu na receptor spôsobuje konformačnú zmenu v receptore. Dochádza k disociácii G-G proteínu a GDP je nahradený GTP. Oddelená α-podjednotka spojená s molekulou GTP získava afinitu k fosfolipáze C. Pôsobením fosfolipázy-C sa hydrolyzuje membránový lipid fosfatidylinozitol-4,5-bisfosfát (FIF 2) a inozitol-1,4,5-trifosfát (IF3) a diacylglycerol (DAG). DAG sa podieľa na aktivácii enzýmu proteínkinázy C (PKC). Inozitol-1,4,5-trifosfát (IF 3) sa viaže na špecifické centrá Ca 2+ kanála membrány ER, čo vedie k zmene konformácie proteínu a otvoreniu kanála - Ca 2+ vstupuje do cytosolu . V neprítomnosti IF3 v cytosóle je kanál uzavretý.
Hormonálne dráhy sa považujú za dve alternatívne možnosti:
1) pôsobenie hormónu z povrchu bunkovej membrány po naviazaní na špecifický membránový receptor a tým spustení reťazca biochemických premien v membráne a cytoplazme (účinky peptidových hormónov a katecholamínov);
2) pôsobenie hormónu penetráciou membránou a väzbe na cytoplazmatický receptor, po ktorej komplex hormón-receptor preniká do jadra a organel bunky, kde realizuje svoj regulačný účinok (steroidné hormóny, hormóny štítnej žľazy).
Systém guanylátcykláza-cGMP
Systém guanylátcykláza-cGMP. K aktivácii membránovej guanylátcyklázy nedochádza pod priamym vplyvom komplexu hormón-receptor, ale nepriamo prostredníctvom ionizovaného vápnika a oxidačných systémov membrán. Typická stimulácia aktivity guanylátcyklázy acetylcholínom sa tiež realizuje nepriamo cez Ca++. Prostredníctvom aktivácie guanylátcyklázy realizuje účinok aj predsieňový natriuretický hormón, átriopeptid. Aktiváciou peroxidácie stimuluje biologicky aktívna látka (tkanivový hormón) cievnej steny, relaxačný endoteliálny faktor, gu-anylátcyklázu. Pod vplyvom guanylátcyklázy sa z GTP syntetizuje cGMP, ktorý aktivuje cGMP-dependentné proteínkinázy, ktoré znižujú rýchlosť fosforylácie ľahkých reťazcov myozínu v hladkých svaloch stien ciev, čo vedie k ich relaxácii. Vo väčšine tkanív sú biochemické a fyziologické účinky cAMP a cGMP opačné. Príkladmi sú stimulácia srdcových kontrakcií pod vplyvom cAMP a ich inhibícia cGMP, stimulácia kontrakcie hladkého svalstva čreva pomocou cGMP a supresia cAMP. cGMP hrá úlohu pri hyperpolarizácii retinálnych receptorov pod vplyvom svetelných fotónov. Enzymatická hydrolýza cGMP sa uskutočňuje pomocou špecifickej fosfodiesterázy.
LÍSTOK #8
Úloha parathormónu a kalcitonínu pri regulácii hladín vápnika v krvi. Chemický pôvod, mechanizmy účinku, cieľové orgány, metabolické účinky. Patológie spojené s hyper- a hypofunkciou týchto hormónov.
Parathormón- polypeptid pozostávajúci z 84 aminokyselinových zvyškov, je tvorený a vylučovaný prištítnymi telieskami vo forme vysokomolekulárneho prohormónu. Prohormón po opustení buniek podlieha proteolýze s tvorbou parathormónu. Produkcia, sekrécia a hydrolytické štiepenie parathormónu reguluje koncentráciu vápnika v krvi. Jeho zníženie vedie k stimulácii syntézy a uvoľňovania hormónu a zníženie spôsobuje opačný účinok. Parathormón zvyšuje koncentráciu vápnika a fosfátu v krvi. Parathormón pôsobí na osteoblasty, čo spôsobuje zvýšenie kostnej demineralizácie. Aktívny je nielen samotný hormón, ale aj jeho amino-terminálny peptid (1-34 aminokyselín). Vzniká pri hydrolýze parathormónu v hepatocytoch a obličkách vo väčšom množstve, čím je nižšia koncentrácia vápnika v krvi. V osteoklastoch sa aktivujú enzýmy, ktoré ničia kostný medziprodukt, a v bunkách proximálnych tubulov obličiek je inhibovaná reverzná reabsorpcia fosfátov. V čreve sa zvyšuje absorpcia vápnika.
kalcitonín- hormón hypokalcemického účinku, peptidovej povahy, je syntetizovaný v C-bunkách (parafolikulárne bunky) štítnej žľazy. Niektoré sa syntetizujú z pľúc. Prvýkrát na existenciu kalcitonínu, ktorý má schopnosť udržiavať stálu hladinu vápnika v krvi, upozornil v roku 1962 D. Knopp, ktorý sa mylne domnieval, že tento hormón syntetizujú prištítne telieska.
Hlavným cieľom hormónu sú kosti a obličky. Hlavnou fyziologickou úlohou kalcitonínu je zabrániť hyperkalcémii, ktorá je možná, keď vápnik vstúpi do tela. Táto funkcia sa s najväčšou pravdepodobnosťou vykonáva inhibíciou uvoľňovania vápnika z kostí.
Hlavnou funkciou tohto hormónu je antagonistické pôsobenie proti parathormónu (hormónu produkovaného prištítnymi telieskami, ktorý sa podieľa aj na regulácii metabolizmu vápnika a zvyšuje obsah vápnika v krvi. Pozri „Parathormón“). Pôsobenie kalcitonínu a parathormónu na kosti je vo všeobecnosti opačné, no zároveň nejde o antiparathormón. S najväčšou pravdepodobnosťou tieto hormóny pôsobia na rôzne typy buniek v kostiach.
Regulácia syntézy kalcitonínu je riadená koncentráciou vápnika v krvi. Zvýšenie koncentrácie vápnika stimuluje syntézu hormónu, zníženie vedie k opačnému účinku. Pôsobenie kalcitonínu sa prejavuje inhibíciou aktivity osteoklastov, znížením kostnej resorpcie, zamedzením uvoľňovania vápnika z kostí a v dôsledku toho znížením obsahu vápnika v krvi. Kalcitonín má priamy vplyv na obličky, zvyšuje vylučovanie vápnika, fosforu a sodíka potlačením ich tubulárnej reabsorpcie. Kalcitonín inhibuje vstrebávanie vápnika v tenkom čreve.
Stanovenie obsahu kalcitonínu v krvi môže byť v klinickej praxi dôležité pre diagnostiku medulárneho karcinómu štítnej žľazy, keďže jeho obsah pri tejto forme rakoviny v krvnom sére stúpa. Treba mať na pamäti, že zvýšenie obsahu kalcitonínu v krvi sa môže vyskytnúť pri rakovine pľúc a prsníka a nádoroch inej lokalizácie (rakovina prostaty). Určité zvýšenie obsahu je možné počas tehotenstva, estrogénovej liečby, podávania vápnika, predávkovania vitamínom D. Preto sa diagnostika robí s prihliadnutím na všetky možné vyšetrovacie metódy.
cieľových orgánov pre PTH - kosti a obličky. V bunkách obličiek a kostného tkaniva sú lokalizované špecifické receptory, ktoré interagujú s parathormónom, v dôsledku čoho sa spustí kaskáda dejov, ktorá vedie k aktivácii adenylátcyklázy. Vo vnútri bunky sa zvyšuje koncentrácia molekúl cAMP, ktorých pôsobenie stimuluje mobilizáciu iónov vápnika z vnútrobunkových zásob. Vápenaté ióny aktivujú kinázy, ktoré fosforylujú špecifické proteíny, ktoré indukujú transkripciu špecifických génov.
hyperparatyreóza
Pri primárnej hyperparatyreóze je narušený mechanizmus supresie sekrécie parathormónu v reakcii na hyperkalcémiu. Toto ochorenie sa vyskytuje s frekvenciou 1:1000. Príčinou môže byť nádor prištítnej žľazy (80 %) alebo difúzna hyperplázia žliaz, v niektorých prípadoch rakovina prištítnych teliesok (menej ako 2 %). Nadmerná sekrécia parathormónu vedie k zvýšenej mobilizácii vápnika a fosfátu z kostného tkaniva, zvýšenej reabsorpcii vápnika a vylučovaniu fosfátu v obličkách. V dôsledku toho dochádza k hyperkalciémii, ktorá môže viesť k zníženiu nervovosvalovej dráždivosti a svalovej hypotenzii. U pacientov vzniká celková a svalová slabosť, únava a bolesti určitých svalových skupín, zvyšuje sa riziko zlomenín chrbtice, stehenných kostí a kostí predlaktia. Zvýšenie koncentrácie fosfátových a vápenatých iónov v obličkových tubuloch môže spôsobiť tvorbu obličkových kameňov a vedie k hyperfosfatúrii a hypofosfatémii.
Sekundárna hyperparatyreóza sa vyskytuje pri chronickom zlyhaní obličiek a nedostatku vitamínu D 3 a je sprevádzaná hypokalciémiou, spojenou najmä s poruchou vstrebávania vápnika v čreve v dôsledku inhibície tvorby kalcitriolu postihnutými obličkami. V tomto prípade sa zvyšuje sekrécia parathormónu. Zvýšená hladina parathormónu však nemôže normalizovať koncentráciu iónov vápnika v krvnej plazme v dôsledku narušenia syntézy kalcitriolu a zníženia absorpcie vápnika v čreve. Spolu s hypokalciémiou sa často pozoruje hyperfostatémia. U pacientov sa rozvinie poškodenie skeletu (osteoporóza) v dôsledku zvýšenej mobilizácie vápnika z kostného tkaniva. V niektorých prípadoch (s rozvojom adenómu alebo hyperplázie prištítnych teliesok) autonómna hypersekrécia parathormónu kompenzuje hypokalciémiu a vedie k hyperkalcémii ( terciárna hyperparatyreóza).
Hypoparatyreóza
Hlavným príznakom hypoparatyreózy v dôsledku nedostatočnosti prištítnych teliesok je hypokalciémia. Zníženie koncentrácie iónov vápnika v krvi môže spôsobiť neurologické, oftalmologické a kardiovaskulárne poruchy, ako aj poškodenie spojivového tkaniva. Pacient s hypoparatyreoidizmom má zvýšené nervovosvalové vedenie, záchvaty tonických kŕčov, kŕče dýchacích svalov a bránice, laryngospazmus
Rozlúštenie mechanizmov pôsobenia hormónov v tele zvierat poskytuje možnosť lepšie pochopiť fyziologické procesy – reguláciu metabolizmu, biosyntézu bielkovín, rast a diferenciáciu tkanív.
Je to dôležité aj z praktického hľadiska v súvislosti so zvyšujúcim sa používaním prírodných a syntetických hormonálnych prípravkov v chove zvierat a vo veterinárnej medicíne.
V súčasnosti existuje asi 100 hormónov, ktoré sa tvoria v žľazách s vnútornou sekréciou, dostávajú sa do krvi a majú všestranný vplyv na metabolizmus v bunkách, tkanivách a orgánoch. Je ťažké určiť také fyziologické procesy v tele, ktoré by neboli pod regulačným vplyvom hormónov. Na rozdiel od mnohých enzýmov, ktoré spôsobujú individuálne, úzko smerované zmeny v organizme, majú hormóny viaceré účinky na metabolické procesy a ďalšie fyziologické funkcie. Zároveň žiadny z hormónov spravidla plne nezabezpečuje reguláciu jednotlivých funkcií. To si vyžaduje pôsobenie množstva hormónov v určitej postupnosti a interakcii. Takže napríklad somatotropín stimuluje rastové procesy iba s aktívnou účasťou inzulínu a hormónov štítnej žľazy. Rast folikulov zabezpečuje najmä folitropín a ich dozrievanie a proces ovulácie prebieha pod regulačným vplyvom lutropínu atď.
Väčšina hormónov v krvi je spojená s albumínmi alebo globulínmi, čo zabraňuje ich rýchlemu zničeniu enzýmami a udržiava optimálnu koncentráciu metabolicky aktívnych hormónov v bunkách a tkanivách. Hormóny majú priamy vplyv na proces biosyntézy bielkovín. Steroidné a proteínové hormóny (pohlavie, hormóny trojitej hypofýzy) v cieľových tkanivách spôsobujú zvýšenie počtu a objemu buniek. Iné hormóny, ako inzulín, glukokortikoidy a mineralokortikoidy, ovplyvňujú syntézu proteínov nepriamo.
Receptory bunkovej membrány sú prvým článkom vo fyziologickom pôsobení hormónov u zvierat. V tých istých bunkách je veľké množstvo niekoľkých druhov; špecifické receptory, pomocou ktorých selektívne viažu molekuly rôznych hormónov kolujúcich v krvi. Napríklad tukové bunky vo svojich membránach majú špecifické receptory pre glukagón, lutropín, tyreotropín, kortikotropín.
Vzhľadom na veľkú veľkosť svojich molekúl väčšina hormónov proteínovej povahy nemôže preniknúť do buniek, ale nachádza sa na ich povrchu a v interakcii s príslušnými receptormi ovplyvňuje metabolizmus vo vnútri buniek. Najmä pôsobenie tyreotropínu je spojené s fixáciou jeho molekúl na povrchu buniek štítnej žľazy, pod vplyvom čoho sa zvyšuje priepustnosť bunkových membrán pre sodíkové ióny a v ich prítomnosti sa zvyšuje intenzita oxidácie glukózy. Inzulín zvyšuje priepustnosť bunkových membrán v tkanivách a orgánoch pre molekuly glukózy, čo pomáha znižovať jeho koncentráciu v krvi a prestupovať do tkanív. Somatotropín má tiež stimulačný účinok na syntézu nukleových kyselín a proteínov pôsobením na bunkové membrány.
Rovnaké hormóny môžu ovplyvňovať metabolické procesy v tkanivových bunkách rôznymi spôsobmi. Spolu so zmenou priepustnosti bunkových membrán a membrán vnútrobunkových štruktúr pre rôzne enzýmy a iné chemikálie sa vplyvom rovnakých hormónov mení iónové zloženie prostredia mimo a vo vnútri buniek, ako aj aktivita rôznych enzýmov, resp. intenzita metabolických procesov sa môže meniť.
Hormóny ovplyvňujú činnosť enzýmov a génového aparátu buniek nie priamo, ale pomocou mediátorov (sprostredkovateľov). Jedným z týchto mediátorov je cyklický 3′, 5′-adenozínmonofosfát (cyklický AMP). Cyklický AMP (cAMP) sa tvorí vo vnútri buniek z kyseliny adenozíntrifosforečnej (ATP) za účasti enzýmu adenylcyklázy umiestneného na bunkovej membráne, ktorý sa aktivuje pri vystavení príslušným hormónom. Na intracelulárnych membránach sa nachádza enzým fosfodiesteráza, ktorý premieňa cAMP na menej účinnú látku - 5'-adenozínmonofosfát, čím sa zastaví pôsobenie hormónu.
Keď je bunka vystavená niekoľkým hormónom, ktoré v nej stimulujú syntézu cAMP, reakcia je katalyzovaná rovnakou adenylcyklázou, ale receptory v bunkových membránach pre tieto hormóny sú prísne špecifické. Preto napríklad kortikotropín ovplyvňuje iba bunky kôry nadobličiek a tyreotropín - na bunky štítnej žľazy atď.
Podrobné štúdie ukázali, že pôsobenie väčšiny proteínových a peptidových hormónov vedie k stimulácii aktivity adenylcyklázy a zvýšeniu koncentrácie cAMP v cieľových bunkách, čo je spojené s ďalším prenosom hormonálnej informácie za aktívnej účasti radu proteínkináz. . cAMP hrá úlohu intracelulárneho mediátora hormónu, ktorý poskytuje zvýšenie aktivity proteínkináz závislých od neho v cytoplazme a jadrách buniek. Na druhej strane proteínkinázy závislé od cAMP katalyzujú fosforyláciu ribozómových proteínov, ktorá priamo súvisí s reguláciou syntézy proteínov v cieľových bunkách pod vplyvom peptidových hormónov.
Steroidné hormóny, katecholamíny, hormóny štítnej žľazy v dôsledku malej veľkosti molekúl prechádzajú cez bunkovú membránu a vstupujú do kontaktu s cytoplazmatickými receptormi vo vnútri buniek. Následne steroidné hormóny v kombinácii s ich receptormi, ktorými sú kyslé proteíny, prechádzajú do bunkového jadra. Predpokladá sa, že peptidové hormóny pri štiepení komplexov hormón-receptor ovplyvňujú aj špecifické receptory v cytoplazme, Golgiho komplexu a jadrovom obale.
Nie všetky hormóny stimulujú aktivitu enzýmu adenylcyklázy a zvyšujú jeho koncentráciu v bunkách. Niektoré peptidové hormóny, najmä inzulín, cytocín, kalcitonín, majú inhibičný účinok na adenylcyklázu. Predpokladá sa, že fyziologický účinok ich pôsobenia nie je spôsobený zvýšením koncentrácie cAMP, ale jeho znížením. Súčasne sa v bunkách so špecifickou citlivosťou na tieto hormóny zvyšuje koncentrácia ďalšieho cyklického nukleotidu, cyklického guanozínmonofosfátu (cGMP). Výsledok pôsobenia hormónov v bunkách tela v konečnom dôsledku závisí od účinkov oboch cyklických nukleotidov – cAMP a cGMP, ktoré sú univerzálnymi intracelulárnymi mediátormi – mediátormi hormónov. S ohľadom na pôsobenie steroidných hormónov, ktoré v kombinácii s ich receptormi prenikajú do bunkového jadra, je úloha cAMP a cGMP ako intracelulárnych mediátorov považovaná za pochybnú.
Mnohé, ak nie všetky, hormóny vykazujú konečný fyziologický efekt nepriamo – prostredníctvom zmeny biosyntézy enzýmových proteínov. Biosyntéza bielkovín je komplexný viacstupňový proces uskutočňovaný za aktívnej účasti génového aparátu buniek.
Regulačný účinok hormónov na biosyntézu proteínov sa uskutočňuje najmä stimuláciou RNA polymerázovej reakcie s tvorbou ribozomálnych a jadrových typov RNA, ako aj messenger RNA, a ovplyvňovaním funkčnej aktivity ribozómov a iných väzieb metabolizmu proteínov. Špecifické proteínkinázy v bunkových jadrách stimulujú fosforyláciu zodpovedajúcich proteínových zložiek a RNA polymerázovú reakciu s tvorbou messengerových RNA kódujúcich syntézu proteínov v bunkách a cieľových orgánoch. Zároveň dochádza k derepresii génov v jadrách buniek, ktoré sa uvoľňujú z inhibičného účinku špecifických represorov – jadrových histónových proteínov.
Hormóny ako estrogény a androgény sa v bunkových jadrách viažu na histónové proteíny, ktoré potláčajú zodpovedajúce gény, a tým privádzajú génový aparát buniek do aktívneho funkčného stavu. Androgény zároveň ovplyvňujú génový aparát buniek menej ako estrogény, čo je spôsobené ich aktívnejším spojením s chromatínom a oslabením syntézy RNA v jadrách.
Spolu s aktiváciou syntézy proteínov v bunkách dochádza k tvorbe histónových proteínov, ktoré sú represormi génovej aktivity, čo zabraňuje metabolickým funkciám jadier a nadmerným prejavom stimulácie rastu. V dôsledku toho majú bunkové jadrá svoj vlastný mechanizmus genetickej a mitotickej regulácie metabolizmu a rastu.
V súvislosti s vplyvom hormónov na anabolické procesy v organizme sa zvyšuje retencia živín krmiva a následne sa zvyšuje počet substrátov pre intermediárny metabolizmus, regulačné mechanizmy biochemických procesov spojené s efektívnejším využívaním dusíkatých a iných zlúčenín. sú aktivované.
Procesy syntézy bielkovín v bunkách ovplyvňujú somatotropín, kortikosteroidy, estrogény a tiež tyroxín. Tieto hormóny stimulujú syntézu rôznych messengerových RNA a tým zvyšujú syntézu zodpovedajúcich proteínov. V procesoch syntézy bielkovín hrá dôležitú úlohu aj inzulín, ktorý stimuluje väzbu messengerových RNA na ribozómy a následne aktivuje syntézu bielkovín. Hormóny aktiváciou chromozomálneho aparátu buniek ovplyvňujú zvýšenie rýchlosti syntézy bielkovín a koncentrácie enzýmov v bunkách pečene a iných orgánov a tkanív. Mechanizmus účinku hormónov na vnútrobunkový metabolizmus však ešte nie je dostatočne prebádaný.
Pôsobenie hormónov spravidla úzko súvisí s funkciami enzýmov, ktoré zabezpečujú biochemické procesy v bunkách, tkanivách a orgánoch. Hormóny sa zúčastňujú biochemických reakcií ako špecifické aktivátory alebo inhibítory enzýmov, ktoré ovplyvňujú enzýmy tým, že zabezpečujú ich spojenie s rôznymi biokoloidmi.
Keďže enzýmy sú proteínové telieska, vplyv hormónov na ich funkčnú aktivitu sa prejavuje predovšetkým ovplyvňovaním biosyntézy enzýmov a katabolických koenzýmových proteínov. Jedným z prejavov aktivity hormónov je ich účasť na interakcii množstva enzýmov v rôznych častiach zložitých reakcií a procesov. Ako viete, vitamíny zohrávajú určitú úlohu pri stavbe koenzýmov. Predpokladá sa, že v týchto procesoch zohrávajú regulačnú úlohu aj hormóny. Napríklad kortikosteroidy ovplyvňujú fosforyláciu niektorých vitamínov B.
Pre prostaglandíny je dôležitá najmä ich vysoká fyziologická aktivita a veľmi nízke vedľajšie účinky. Dnes je známe, že prostaglandíny pôsobia vo vnútri buniek ako mediátory a hrajú dôležitú úlohu pri realizácii účinku hormónov. Súčasne sa aktivujú procesy syntézy cyklického adenozínmonofosfátu (cAMP), ktorý je schopný prenášať úzko smerované pôsobenie hormónov. Je možné predpokladať, že farmakologické látky vo vnútri buniek pôsobia v dôsledku tvorby špecifických prostaglandínov. V súčasnosti sa v mnohých krajinách študuje mechanizmus účinku prostaglandínov na bunkovej a molekulárnej úrovni, pretože komplexné štúdium účinku prostaglandínov umožňuje cielene ovplyvňovať metabolizmus a ďalšie fyziologické procesy v tele zvierat.
Na základe vyššie uvedeného možno konštatovať, že hormóny majú komplexný a všestranný účinok v organizme zvierat. Komplexné pôsobenie nervovej a humorálnej regulácie zabezpečuje koordinovaný priebeh všetkých biochemických a fyziologických procesov. Do najjemnejších detailov však mechanizmus účinku hormónov ešte nie je dostatočne prebádaný. Tento problém je predmetom záujmu mnohých vedcov a je veľmi zaujímavý pre teóriu a prax endokrinológie, ako aj pre chov zvierat a veterinárnu medicínu.
