Kombinovaná antihypertenzívna terapia: najnovší stav techniky. Antihypertenzíva - klasifikácia, zoznam liekov najnovšej generácie

Čo
lieky by mali byť predpísané pri výbere antihypertenzívnej liečby v
prvá línia? Veda stále vyvíja rôzne metódy a prístupy,
testujú sa nové skupiny liekov. Rôzni lekári môžu mať svoju vlastnú schému
liečbe. Existujú však všeobecné koncepty založené na štatistikách a výskumoch.

V počiatočnom štádiu

V nekomplikovaných prípadoch lieková antihypertenzívna liečba
často začať s užívaním osvedčených „konvenčných“ liekov: betablokátorov a
diuretiká. Vo veľkých štúdiách zahŕňajúcich 48 000 pacientov
ukázalo sa, že užívanie diuretík, betablokátorov znižuje riziko vzniku
cerebrálny obeh, náhla smrť, infarkt myokardu.

Alternatíva
možnosť - použitie kaptoprilu. Podľa nových údajov frekvencia výskytu
infarkty, mŕtvice, úmrtia pri klasickej liečbe resp
pri použití kaptoprilu takmer to isté. Navyše pre špeciálnu skupinu
pacienti, ktorí predtým neboli liečení antihypertenzívami, kaptoprilom
ukazuje jasnú výhodu oproti konvenčnej terapii, výrazne znižuje rel
riziko kardiovaskulárnych príhod o 46 %.

Dlhodobé užívanie fosinoprilu u pacientov s cukrovkou, ako aj arteriálnej
hypertenzia je tiež spojená s významným znížením rizika úmrtia, infarktu myokardu, mozgovej príhody,
exacerbácia anginy pectoris.

Terapia hypertrofie ľavej strany
komory

AT
ako antihypertenzívnu liečbu mnohí lekári praktizujú
inhibítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (ACE). Tieto lieky majú
kardioprotektívne vlastnosti a vedú k zníženiu hmoty myokardu ĽK (ľavá komora). O
štúdium stupňa vplyvu rôznych liekov na myokard ĽK
zistilo sa, že reverzný stupeň rozvoja jeho hypertrofie je najvýraznejší
je v ACE inhibítoroch, keďže antiotenzín-2 riadi rast, hypertrofiu
kardiomyocyty a ich delenie. Okrem ich kardioprotektívnych účinkov, ACE inhibítory
majú nefroprotektívny účinok. To je dôležité, pretože napriek všetkým úspechom
antihypertenzívna liečba, počet pacientov, u ktorých sa vyvinie terminál
zlyhanie obličiek, narastajúce (v porovnaní s „osemdesiatkami“ v r
4 krát).

Liečba antagonistami vápnika

Čoraz používanejšie
ako antagonisty vápnika prvej línie. Napríklad kedy
izolovaný systémová arteriálna hypertenzia (AH) účinný dihydropyridín
dlhodobé blokátory
pôsobenie vápnikových kanálov. Štvorročná štúdia na 5000 pacientoch preukázala významný efekt
nitrendipínom na výskyt mozgovej príhody. V inej štúdii, zákl
Liečivo bol dlhodobo pôsobiaci antagonista vápnika, felodipín. 19 000
pacienti boli sledovaní štyri roky. Keď BP klesá
(krvný tlak) priaznivé účinky sa zvýšili, došlo
významné zníženie rizika kardiovaskulárnych príhod a
zvýšená frekvencia náhlej smrti. "SystEur" štúdia, v
ktorá zahŕňala 10 ruských centier, tiež vykázala 42 % zníženie výskytu mozgových príhod
pri užívaní nisoldipínu.

Antagonisti
vápnik je účinný aj pri pľúcnej arteriálnej hypertenzii (ide o systémové
hypertenzia u pacientov s obštrukčnou chorobou pľúc).
Pulmonogénna hypertenzia sa vyvíja niekoľko rokov po nástupe pľúcnej hypertenzie
chorôb a existuje jasná súvislosť medzi exacerbáciou pľúcneho procesu a
stúpa tlak. Výhody antagonistov vápnika pri pľúcnej hypertenzii
je, že znižujú hypoxiu sprostredkovanú vápnikom
vazokonstrikcia. Zvyšuje dodávku kyslíka do tkanív, znižuje
hypoxia obličiek, vazomotorického centra, zníženie krvného tlaku, ako aj
afterload a potreba kyslíka myokardom. Okrem toho antagonisti
vápnik znižuje syntézu histamínu, kinínu, serotonínu v tkanivách, slizničný edém
priedušiek a bronchiálnej obštrukcie. Ďalšou výhodou antagonistov vápnika (najmä
isradipín) - ich schopnosť meniť metabolické procesy u pacientov s hypertenziou.
Normalizáciou alebo znížením krvného tlaku môžu tieto lieky zabrániť rozvoju
dyslipidémia, glukózová a inzulínová tolerancia.

O
antagonisty vápnika odhalili jasný vzťah medzi dávkou a plazmatickou koncentráciou
krvný a farmakologický hypotenzívny účinok. Zvýšením dávky lieku,
hypotenzný účinok je možné takpovediac kontrolovať, zvyšovať alebo znižovať. Pre
dlhodobá liečba hypertenzie, predĺžené lieky s nízkou
rýchlosť absorpcie (amlodipín, predĺžená gastrointestinálna forma
nifedipín alebo osmoadolát, dlhodobo pôsobiaca forma felodipínu). O
pri použití týchto prostriedkov dochádza k hladkej vazodilatácii bez reflexu
aktivácia sympatiko-nadobličkového systému, uvoľňovanie katecholamínov, reflexná tachykardia
a zvýšená potreba kyslíka myokardom.

Neodporúča sa ako liek prvej voľby na základe znášanlivosti
vazodilatátory myotropického typu účinku, centrálne alfa-2-adrenergné
agonisty, periférne adrenergné agonisty.

Pre citáciu: Karpov Yu.A., Starostin I.V. Kombinovaná antihypertenzná terapia: najnovší stav techniky // BC. 2012. Číslo 25. S. 1283

Zvýšenie krvného tlaku (TK) je výsledkom komplexnej interakcie genetických a environmentálnych faktorov vedúcich k aktivácii a/alebo potlačeniu regulačných systémov TK. Zložitosť mechanizmov zabezpečujúcich kontrolu TK, o ktorej sa prvýkrát zmienil Irvine Page, významne ovplyvňuje rozdiely v individuálnej citlivosti na antihypertenzívnu liečbu. Obrovské množstvo možností arteriálnej hypertenzie (AH) až na malé výnimky takmer znemožňuje určiť konkrétnu možnosť zvýšenia krvného tlaku v každodennej praxi lekára, ktorý rozhoduje o voľbe liečby.

Hypertenzia je podľa definície hemodynamická porucha a charakteristickým hemodynamickým znakom zvýšeného TK je zvýšenie periférnej vaskulárnej rezistencie. Pochopenie tejto skutočnosti viedlo k objavu a vývoju špeciálnej triedy vazodilatancií s cieleným mechanizmom účinku, hoci mnohé z doteraz používaných antihypertenzív mali aj vazodilatačný účinok, napríklad blokovaním činnosti sympatiku. Prvým nešpecifickým vazodilatátorom bol hydralazín, po ňom nasledovali vazodilatanciá, ktoré blokujú kalciové kanály buniek hladkého svalstva ciev (kalciové antagonisty - AA), postsynaptické α-adrenergné receptory periférnych neurónov sympatického nervového systému (α-blokátory) a blokátory renín-angiotenzín-aldosterónový systém (RAAS) (inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE inhibítory), blokátory angiotenzínových receptorov (ARB) a nakoniec priame inhibítory renínu (RIR).
Vazodilatačný účinok je vlastný aj tiazidovým diuretikám (TD), ktoré znížením obsahu sodíka v bunkách hladkého svalstva ciev znižujú ich citlivosť na vazopresory – katecholamíny a pod.. Pri použití antihypertenzív v heterogénnej populácii hypertonikov je selektivita účinných látok a ich ďalšie vlastnosti vedú k nepredvídateľnému poklesu TK u každého jednotlivého pacienta. Napríklad podanie ACE inhibítora pacientovi s hyperaktiváciou RAAS v dôsledku stenózy renálnej artérie povedie k významnému zníženiu krvného tlaku a poruche funkcie obličiek. Na druhej strane, vymenovanie ACE inhibítorov starším ľuďom a ľuďom negroidnej rasy (ktorí majú vo väčšine prípadov zníženú úroveň aktivity RAAS) povedie len k miernemu zníženiu krvného tlaku. Najčastejšie zostáva „fenotyp“ hypertenzie u konkrétneho pacienta nešpecifikovaný.
Nedávna metaanalýza 354 placebom kontrolovaných štúdií rôznych antihypertenzívnych monoterapeutických režimov u špeciálne vybraných pacientov s hypertenziou (n=56 000) ukázala priemerné zníženie systolického TK upravené o placebo o 9,1 mmHg. a diastolický krvný tlak - o 5,5 mm Hg. . Tieto priemerné hodnoty skrývajú širokú škálu individuálnych reakcií na antihypertenzívnu liečbu - od poklesu SBP o 20-30 mm Hg. a kým sa nedostaví žiadny účinok a niekedy aj nejaké zvýšenie krvného tlaku.
Druhým faktorom, ktorý určuje individuálnu odpoveď na antihypertenzívnu monoterapiu, sú individuálne rozdiely v systémoch kontraregulácie TK aktivovaných ako odpoveď na pokles jeho hladiny. V niektorých prípadoch môže takáto reakcia úplne kompenzovať pokles krvného tlaku. Použitie antihypertenzívnej monoterapie teda nie vždy prináša uspokojivý výsledok. Aký by mal byť ďalší postup v takejto situácii? Mám zvýšiť dávku, zmeniť liek alebo použiť kombináciu antihypertenzív?
Zdôvodnenie aplikácie
kombinovaná antihypertenzívna liečba
Dôvod použitia kombinovanej liečby hypertenzie je dostatočne jasný. Po prvé, na rozdiel od slepo podávanej monoterapie kombinácia liekov pôsobiacich na rôzne systémy regulácie krvného tlaku výrazne zvyšuje pravdepodobnosť jeho efektívneho zníženia. Po druhé, vymenovanie kombinácie liekov možno považovať za pokus blokovať aktiváciu kontraregulačných systémov, ktoré pôsobia proti poklesu krvného tlaku pri použití monoterapie (obr. 1).
Po tretie, značná časť populácie pacientov s hypertenziou trpí takzvanou strednou alebo ťažkou hypertenziou (2. štádium), do tejto skupiny patria pacienti so systolickým krvným tlakom nad 160 mm Hg. a/alebo diastolický krvný tlak vyšší ako 100 mm Hg, čo je asi 15-20 % všetkých pacientov s hypertenziou. Títo pacienti sú vystavení najvyššiemu riziku kardiovaskulárnych príhod. Zvýšenie krvného tlaku na každých 20 mm Hg. zdvojnásobuje riziko takýchto udalostí.
Riziko hypertenzie stúpa s vekom a zvyšuje sa aj podiel pacientov s hypertenziou v 2. štádiu. S vekom súvisí aj nárast podielu pacientov s izolovanou systolickou AH, ktorá je príčinou straty elasticity ciev a nárastu cievnej rezistencie.
Napriek určitým rozdielom v odporúčaniach sa v niektorých z nich za prvolíniovú liečbu považuje kombinovaná liečba, avšak len za určitých podmienok. Takéto miesto kombinovanej terapie je prirodzené vzhľadom na riziká závažnej hypertenzie, uvedomenie si nevyhnutnosti použitia duálnej (niekedy aj trojitej) terapie na dosiahnutie cieľových hodnôt krvného tlaku pod 140/90 mm Hg. a potrebu rýchlo znížiť krvný tlak na prijateľnejšiu úroveň, aby sa znížili riziká.
Pri systolickom TK 20 mmHg nad cieľovou hodnotou a/alebo diastolickom TK o 10 mmHg nad cieľovou hodnotou odporúča Spoločný národný výbor USA pre prevenciu, diagnostiku a liečbu vysokého krvného tlaku (JNC-7) začať antihypertenzívnu liečbu kombináciou dvoch liekov. Podobné odporúčania obsahujú aj najnovšie ruské odporúčania, pričom odporúčanie na použitie kombinovanej antihypertenznej liečby prvej línie sa rozširuje aj na pacientov s nižšou hladinou TK, viacerými rizikovými faktormi, poškodením cieľových orgánov, diabetes mellitus, obličkovým ochorením alebo pridruženými kardiovaskulárnymi ochoreniami.
Existujú obavy, že použitie viac ako jedného antihypertenzíva na začiatku liečby môže v niektorých prípadoch vyvolať klinicky významnú hypotenziu a zvýšiť riziko koronárnych príhod. Analýza štúdií o liečbe hypertenzie poskytla určité dôkazy o existencii vzťahu v tvare písmena J medzi znížením TK a kardiovaskulárnym rizikom, avšak zjavne to platí pre vysokorizikových pacientov, vrátane pacientov so známou CAD, keď je zníženie TK môže viesť k zlej perfúzii myokardu. Pacienti s nekomplikovanou hypertenziou uspokojivo tolerujú nízky krvný tlak, ako napríklad v štúdii Systolic hypertension in Elderly („Systolická hypertenzia u starších ľudí“), kde sa v skupine s aktívnou liečbou podarilo znížiť systolický krvný tlak na 60 mmHg. . Prebiehajúce štúdie určené na porovnanie začatia antihypertenznej liečby s duálnou a sekvenčnou monoterapiou zhodnotia bezpečnosť nového prístupu.
Po štvrté, v porovnaní s monoterapiou môže kombinovaná liečba dosiahnuť zníženie variability TK. Dodatočná analýza niekoľkých randomizovaných štúdií ukázala, že variabilita systolického TK od návštevy k návšteve je silným a nezávislým prediktorom priemerného TK pre infarkt myokardu a cievnu mozgovú príhodu. Je pozoruhodné, že AK a diuretiká preukázali najväčšiu účinnosť pri znižovaní takejto variability krvného tlaku a rizika mŕtvice. β-blokátory naopak zvyšovali variabilitu systolického TK v závislosti od dávky a vykazovali najmenšiu účinnosť v prevencii cievnej mozgovej príhody. Pridanie AA alebo v menšej miere diuretika k inhibítoru RAAS znižuje systolickú variabilitu TK, čo je ďalší argument na podporu kombinovanej liečby.
Kombinácie liekov
Existuje 7 tried antihypertenzív, z ktorých každá zahŕňa niekoľko zástupcov, takže existuje veľké množstvo kombinácií (tabuľka 1). Nižšie budú uvedené kombinácie v súlade s ich rozdelením na racionálne (preferované), možné (prijateľné) a neprijateľné alebo neúčinné. Priradenie kombinácie do jednej alebo druhej skupiny závisí od údajov o výsledkoch, antihypertenzívnej účinnosti, bezpečnosti a znášanlivosti.
Racionálne (preferované) kombinácie
Inhibítory RAAS a diuretiká. V súčasnosti sa táto kombinácia najčastejšie používa v klinickej praxi. Značný počet štúdií faktoriálneho dizajnu preukázal ďalšie zníženie BP kombináciou TD a ACE inhibítorov, ARB alebo PIR. Diuretiká znižujú objem intravaskulárnej tekutiny, aktivujú RAAS, ktorý inhibuje vylučovanie soli a vody a pôsobí proti vazodilatácii. Pridanie inhibítora RAAS k diuretiku oslabuje účinok tohto kontraregulačného mechanizmu. Okrem toho môže použitie diuretík spôsobiť hypokaliémiu a poruchu glukózovej tolerancie a blokátory RAAS môžu znížiť tento nežiaduci účinok. Ukázalo sa, že chlórtalidón znižuje krvný tlak účinnejšie ako hydrochlorotiazid, pretože. má dlhšie trvanie účinku, preto by sa mal uprednostňovať chlórtalidón ako druhá zložka v kombinácii s inhibítorom RAAS. Väčšina inhibítorov RAAS je dostupná vo fixnej ​​kombinácii s hydrochlorotiazidom.
Nedávno bola dokončená štúdia Hypertension in the Very Elderly (HYVET), ktorá hodnotila účinnosť tiazidového diuretika indapamidu. K tomuto diuretiku bol pridaný ACE inhibítor perindopril na zvýšenie antihypertenzného účinku u 75 % pacientov. Pri tejto kombinácii sa preukázalo 30 % zníženie mozgovej príhody a 64 % zníženie srdcového zlyhania v porovnaní s placebom.

S použitím kombinácie ACE inhibítora a diuretika bol projekt EPIGRAPH realizovaný pod záštitou Celoruskej vedeckej spoločnosti kardiológie. Tento projekt pozostával z dvoch multicentrických štúdií – EPIGRAPH-1 a EPIGRAPH-2. Tento projekt je cenný tým, že prispel k vytvoreniu nefixnej ​​kombinácie Enzix (Stada) obsahujúcej dva lieky v jednom blistri – enalapril (ACE inhibítor) a indapamid (diuretikum), ktorá umožňuje v prípade potreby meniť ich dávkovanie. a korelovať čas podávania s cirkadiánnym rytmom krvného tlaku, mať 2 lieky v jednom balení namiesto použitia dvoch samostatných. Liečivo je dostupné v troch formách: Enziks - 10 mg enalaprilu a 2,5 mg indapamidu; Enziks Duo - 10 mg enalaprilu a 2,5 mg indapamidu + 10 mg enalaprilu; Enziks Duo forte - 20 mg enalaprilu a 2,5 mg indapamidu + 20 mg enalaprilu. Rôzne dávky umožňujú korigovať terapiu v závislosti od závažnosti a rizika hypertenzie, tolerancie liekov.
V štúdii uskutočnenej na Ukrajine sme skúmali vplyv dlhodobej terapie nefixovanou kombináciou enalaprilu a indapamidu v 1 blistri (Enzix, Enziks Duo) na denný profil krvného tlaku a parametre remodelácie ĽK, jeho systolický a diastolický funkcie, ako aj kvality života pacientov so stabilnou hypertenziou. Výsledky štúdie ukázali, že u pacientov s hypertenziou dlhodobé užívanie kombinácie enalaprilu a indapamidu (Enziks, Enziks Duo) výrazne zlepšuje veľkosť a rýchlosť ranného vzostupu krvného tlaku a pozitívne ovplyvňuje variabilitu krvného tlaku. Zo získaných údajov tiež vyplynulo, že dlhodobé užívanie nefixnej ​​kombinácie enalaprilu a indapamidu v 1 blistri (Enzix, Enzix Duo) má výrazný antihypertenzívny účinok, vedie k zvráteniu remodelácie ĽK a zlepšeniu jej diastolickej funkcie, zvýšenie kvality života spolu s dobrým bezpečnostným profilom a prenosnosťou.

Inhibítory RAAS a antagonisty vápnika. Kombinácia AK s ACE inhibítorom, ARB alebo PIR umožňuje dosiahnuť dodatočné zníženie krvného tlaku. Periférny edém je častý nežiaduci účinok závislý od dávky pozorovaný pri monoterapii dihydropyridínovými AK. Závažnosť tohto nežiaduceho javu môže byť oslabená pridaním inhibítora RAAS k AK. Podľa nedávnej metaanalýzy sú ACE inhibítory v tomto ohľade účinnejšie ako ARB. Podľa výsledkov štúdie ACCOMPLISH (The Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Pacienti žijúci so systolickou hypertenziou Trial, Štúdia o použití kombinovanej terapie na prevenciu kardiovaskulárnych príhod u pacientov so systolickou hypertenziou) sa fixná kombinácia ACE inhibítora benazeprilu s AK amlodipín je účinnejší pri znižovaní morbidity a mortality ako fixná kombinácia ACE inhibítora s hydrochlorotiazidom. Celkovo ACE inhibítory a ARB vykazovali podobné zníženie v koncových bodoch, hoci sa predpokladalo, že ACE inhibítory sú o niečo viac kardioprotektívne a ARB lepšie chránia pred mŕtvicou.
Medzinárodná štúdia INVEST porovnávala dva antihypertenzívne režimy: verapamil, ku ktorému sa v prípade potreby pridal trandolapril, a atenolol, ku ktorému sa v prípade potreby pridal hydrochlorotiazid. Štúdia zahŕňala 22 576 pacientov s hypertenziou s diagnózou ischemickej choroby srdca, pozorovanie prebiehalo 2,7 roka. Hlavný zložený koncový ukazovateľ, reprezentovaný kardiovaskulárnymi príhodami, sa dosiahol v oboch skupinách s rovnakou frekvenciou. Zrejme to možno vysvetliť tým, že nevýhody liečebného režimu, ktorý zahŕňal β-blokátor pri hypertenzii, boli kompenzované výhodami β-blokátorov pri ICHS.
b-blokátory a diuretiká. Nie všetci odborníci považujú túto kombináciu za racionálnu. Zároveň sa ukázalo, že pridanie diuretík k β-blokátorom spôsobuje zvýšenie antihypertenzného účinku v populáciách s nízkou hladinou renínu AH. Hoci obe skupiny liekov majú podobné vedľajšie účinky, pokiaľ ide o poruchu glukózovej tolerancie, rozvoj diabetes mellitus a sexuálnu dysfunkciu, skutočný klinický význam „metabolických“ vedľajších účinkov je značne zveličený a koncové štúdie ukázali, že použitie takýchto kombinácia vedie k zníženiu kardiovaskulárnej morbidity a mortality.
Možné (prijateľné) kombinácie
Blokátory kalciových kanálov a diuretiká. Väčšina lekárov nie vždy kombinuje AK ​​s diuretikami. Avšak v štúdii VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation Trial) bol k amlodipínu pridaný hydrochlorotiazid s jeho nedostatočnou účinnosťou a táto kombinácia bola pacientmi dobre tolerovaná, hoci riziko zistenia diabetes mellitus a hyperkaliémie sa v porovnaní s skupina valsartanu. V skupine s amlodipínom však zníženie morbidity a mortality nebolo menšie ako v skupine s valsartanom.
Blokátory kalciových kanálov a β-blokátory. Kombinácia β-blokátora s dihydropyridínom AK má dodatočný účinok na zníženie krvného tlaku a je všeobecne dobre tolerovaná. Naopak, β-blokátory sa nemajú kombinovať s nedihydropyridínovými AK, ako je verapamil a diltiazem. Kombinácia negatívneho chronotropného účinku oboch tried liekov môže viesť k rozvoju bradykardie alebo srdcovej blokády až po úplnú transverzálnu a smrť pacienta.
Dvojitá blokáda vápnikových kanálov. Nedávna metaanalýza ukázala, že kombinácia dihydropyridínu AK s verapamilom alebo diltiazemom vedie k ďalšiemu zníženiu krvného tlaku bez významného zvýšenia frekvencie nežiaducich účinkov. Takáto kombinovaná liečba sa môže použiť u pacientov s dokázaným angioedémom pri užívaní inhibítorov RAAS, ako aj u pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou sprevádzanou rizikom hyperkaliémie. Údaje o dlhodobej bezpečnosti a výsledkoch na pozadí takejto liečby však v súčasnosti nie sú k dispozícii.
Dvojitá blokáda RAAS. Použitie tejto kombinácie je založené na zvýšení účinku na zníženie krvného tlaku, čo bolo dokázané v rade štúdií. Význam tejto kombinácie sa však zmenšil kvôli nedostatku dôkazov o bezpečnosti v dlhodobých štúdiách. V štúdii ONTARGET mali pacienti, ktorí dostávali kombinovanú liečbu telmisartanom a ramiprilom, viac nežiaducich účinkov a počet kardiovaskulárnych príhod sa napriek určitému dodatočnému zníženiu krvného tlaku v porovnaní s monoterapiou neznížil. Pri takejto kombinácii u pacientov s vysokým rizikom nežiaducich účinkov teda nemá zmysel. Avšak vzhľadom na skutočnosť, že blokáda RAAS inhibítormi ACE alebo ARB zvyšuje aktivitu plazmatického renínu, bolo navrhnuté, že pridanie priameho inhibítora renínu je účinné. V dvojito zaslepenej štúdii s kombináciou aliskirenu a ARB vykonanej u 1797 pacientov sa zistilo malé, ale štatisticky významné zníženie krvného tlaku. Je pozoruhodné, že v otvorenej prospektívnej prierezovej štúdii pacientov s rezistentnou hypertenziou bol antagonista aldosterónu spironolaktón účinnejší pri znižovaní krvného tlaku ako dvojitá blokáda RAAS. Použitie PIR plus ACE inhibítora alebo ARB v štúdii ALTITUDE (Aliskiren Trialin Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease End points) na základe priebežnej analýzy z roku 2012 sa ukázalo ako nevhodné z dôvodu zvýšeného rizika nežiaducich účinkov a štúdia bola predčasne ukončená ukončené. Zrejme je vhodné preradiť kombinácie ACE inhibítorov s ARB do skupiny neodporúčaných kombinácií.
Neprijateľné a neúčinné kombinácie
blokátory RAAS a β-blokátory. Kombinácia týchto tried liekov sa často používa u pacientov, ktorí prekonali infarkt myokardu, ako aj u pacientov so srdcovým zlyhaním, pretože. bolo preukázané, že znižujú opakované srdcové infarkty a zlepšujú prežitie. Táto kombinácia však neposkytuje žiadne dodatočné zníženie krvného tlaku v porovnaní s monoterapiou týmito liekmi. Preto nie je rozumné používať kombináciu inhibítora RAAS a β-blokátora na liečbu hypertenzie ako takej.
β-blokátory a lieky s centrálnym antiadrenergným účinkom. Kombinácia β-blokátorov s centrálne pôsobiacimi antiadrenergnými látkami, ako je klonidín, poskytuje malé alebo žiadne ďalšie zníženie TK. Navyše pri použití takejto kombinácie boli dokonca pozorované reakcie s nadmerným zvýšením krvného tlaku.
Ďalšie triedy liekov v kombinovanej terapii: α-blokátory a spironolaktón
a-adrenergné antagonisty sa široko používajú ako doplnková terapia na dosiahnutie cieľov BP. Nástup formulácií s predĺženým uvoľňovaním zlepšil profil znášanlivosti týchto liečiv. Údaje z observačnej analýzy z Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) ukázali, že doxazosín v liekovej forme pre gastrointestinálny terapeutický systém, používaný ako liečba tretej línie, znižuje krvný tlak a spôsobuje mierny pokles sérových lipidov. Na rozdiel od predchádzajúcich údajov zo štúdie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), užívanie doxazosínu v štúdii ASCOT nepreukázalo súvislosť s nárastom srdcového zlyhania.
Liečba pozostávajúca zo 4 antihypertenzív je často potrebná u pacientov s liekmi rezistentnými na liečbu v maximálnych dávkach alebo trojitá antihypertenzívna liečba vrátane blokátora RAAS, AK a tiazidového diuretika, AH (nedosiahnutie cieľových hodnôt<140/90 мм рт.ст.). Недавние сообщения свидетельствуют об эффективности добавления спиронолактона к тройной терапии, заключающейся в снижении АД в среднем на 22/9,5 мм рт.ст. Таким образом, спиронолактон может быть рекомендован в качестве компонента антигипертензивной терапии у больных с резистентной АГ.
Nežiaduce javy. Existujú dôkazy, že závažnosť edému spojeného s užívaním dihydropyridínových AK sa môže znížiť, keď sa k liečbe pridajú blokátory RAAS, čo môže tiež znížiť výskyt hypokaliémie spôsobenej TD. Na druhej strane je užívanie β-blokátorov spojené so zvýšeným výskytom diabetes mellitus (DM) a pri použití kombinácie TD s β-blokátormi je výraznejší nárast frekvencie novodiagnostikovaného DM. pravdepodobne to však paradoxne nezvyšuje frekvenciu kardiovaskulárnych príhod spojených s takýmto diabetom - vaskulárne koncové ukazovatele, ako sa ukázalo v štúdii ALLHAT. Smernice NICE poskytujú údaje z metaanalýzy, ktorá zistila zvýšený výskyt novodiagnostikovaného DM pri použití β-blokátorov a TD v porovnaní s viacerými „novšími“ liekmi.
Zistenia vychádzajú z predpokladu, že neexistujú rozdiely v dlhodobej morbidite a úmrtnosti medzi liekmi v rámci rovnakej skupiny. Spomedzi AK má najväčšiu dôkazovú základňu amlodipín. V štúdiách štúdie ACE inhibítorov a ARB ako súčasti kombinovanej liečby u pacientov s hypertenziou a inými kardiovaskulárnymi ochoreniami boli skúmaní rôzni zástupcovia týchto tried a nezistili sa medzi nimi žiadne rozdiely. Existuje názor, že spomedzi tiazidových a tiazidom podobných diuretík má chlórtalidón v stredných dávkach (v porovnaní s inými TD v nižších dávkach) najväčšiu dôkazovú základňu pre dlhodobý prínos. Bohužiaľ, ďalšie štúdie porovnávajúce lieky v tejto triede sa zdajú byť nepravdepodobné.
Najčastejšie používaným β-blokátorom v štúdiách bol atenolol a opakovane sa hovorilo, že ak by sa v štúdiách použili iní členovia tejto triedy, výsledky by boli iné. Zdá sa to nepravdepodobné, keďže Nežiaduce udalosti identifikované v štúdii ASCOT, ktoré pozostávali z účinku na variabilitu krvného tlaku a zvýšenie centrálneho intraaortálneho tlaku v porovnaní s amlodipínom (obidve sú spojené so zvýšením kardiovaskulárneho rizika), sa najpravdepodobnejšie vyskytnú pri použitie väčšiny β-blokátorov. Štúdie skúmajúce účinok liečby β-blokátormi s ďalšími farmakologickými vlastnosťami (napríklad β-1, β-2 a α-blokátor karvedilol) na dlhodobé výsledky u pacientov s hypertenziou sa neuskutočnili.
Pevné kombinácie
a ich výhody pri ovplyvňovaní prognózy
Nedávny prehľad potenciálnych výhod fixných kombinácií (FDC) oproti zodpovedajúcim liekom užívaným samostatne zistil, že FDC bolo spojené s významným zlepšením adherencie a miernym predĺžením trvania dávkovania. Stupeň adherencie k liečbe pomocou FDA je podľa metaanalýzy 9 štúdií vyšší o 26 % v porovnaní s užívaním tých istých liekov samostatne.
Podľa štúdií obsahujúcich informácie o hodnotách krvného tlaku je použitie FDC spojené s miernym dodatočným znížením systolického a diastolického krvného tlaku (4,1 a 3,1 mm Hg). Ak sa tieto rozdiely v krvnom tlaku udržiavajú počas dlhého časového obdobia, môžu sa premietnuť do skutočných prínosov v kardiovaskulárnych výsledkoch.
Záver
Väčšina pacientov s hypertenziou vyžaduje na dosiahnutie cieľových hodnôt TK liečbu dvoma alebo viacerými liekmi z rôznych tried antihypertenzív. U pacientov s TK vyšším ako 20/10 mmHg nad cieľovou hodnotou sa má podávať kombinovaná antihypertenzná liečba. Mali by sa použiť racionálne (preferované) a možné (prijateľné) kombinácie liekov. Fixné kombinácie zvyšujú adherenciu k terapii, čo zvyšuje frekvenciu dosahovania cieľových hodnôt TK.

Literatúra
1. Strana I.H. Teória MOSAIC // Mechanizmy hypertenzie. - New York: Grune and Stratton, 1987. S. 910-923.
2. Mimran A., Ribstein J., Du Cailar G. Inhibítory konvertujúcich enzýmov a funkcia obličiek pri esenciálnej a renovaskulárnej hypertenzii // Am. J. Hypertens. 1991 Vol. 4 (dodatok 1). 7S-14S.
3. Dickerson J.E., Hingorani A.D., Ashby M.J. a kol. Optimalizácia antihypertenznej liečby krížovou rotáciou štyroch hlavných tried // Lancet. 1999 Vol. 353. S. 2008-2013.
4. Law M.R., Wald N.J., Morris J.K., Jordan R.E. Hodnota nízkodávkovej kombinovanej liečby s liekmi na zníženie krvného tlaku: analýza 354 randomizovaných štúdií // BMJ. 2003 Vol. 326. S. 1427-1435.
5. Attwood S., Bird R., Burch K. a kol. Korelácia medzi pacientmi medzi antihypertenzívnymi účinkami atenololu, lizinoprilu a nifedepínu // Hypertens. 1994 Vol. 12. S. 1053-1060.
6. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. a kol. Spoločný národný výbor pre prevenciu, detekciu, hodnotenie a liečbu vysokého krvného tlaku. Národný inštitút srdca, pľúc a krvi; Koordinačný výbor národného vzdelávacieho programu o vysokom krvnom tlaku. Siedma správa spoločného národného výboru pre prevenciu, detekciu, hodnotenie a liečbu vysokého krvného tlaku // Hypertenzia. 2003 Vol. 42. S. 1206-1252.
7. Ruská lekárska spoločnosť pre artériovú hypertenziu (RMOAG), Všeruská vedecká spoločnosť kardiológie (VNOK). Diagnostika a liečba arteriálnej hypertenzie. Ruské odporúčania (štvrtá revízia) // Systémová hypertenzia. - 2010. - č. 3. - C. 5-26.
8. Messerli F.H., Mancia G., Conti C.R. a kol. Sporná dogma: môže byť agresívne znižovanie krvného tlaku u hypertonikov s ochorením tepien nebezpečné? // Ann. Stážista. Med. 2006 Vol. 144. S. 884-894.
9. Kooperatívna výskumná skupina SHEP. Prevencia cievnej mozgovej príhody antihypertenzívnou medikamentóznou liečbou u starších osôb s izolovanou systolickou hypertenziou. Konečné výsledky programu systolickej hypertenzie u starších ľudí (SHEP) // JAMA. 1991 Vol. 265. S. 3255-3264.
10. Rothwell P.M., Howard S.C., Dolan E. a kol. Prognostický význam variability návštev, maximálneho systolického krvného tlaku a epizodickej hypertenzie // Lancet. 2010 Vol. 375. S. 895-905.
11. Pekné usmernenia. Manažment hypertenzie u dospelých v primárnej starostlivosti. 2007. www.nice.org.uk.
12. Jamerson K., Weber M.A., Bakris G.L. a kol. VYKONAJTE Skúšobní vyšetrovatelia. Benazepril plus amlodipín alebo hydrochlorotiazid na hypertenziu u vysoko rizikových pacientov /// NEJM. 2008 Vol. 359. S. 2417-2428.
13. Julius S., Kjeldsen S. E., Brrunner H. a kol. VALUE skúšobná verzia. Skúška VALUE: Dlhodobé trendy krvného tlaku u 13 449 pacientov s hypertenziou a vysokým kardiovaskulárnym rizikom // Am. J. Hypertens. 2003 Vol. 7. S. 544-548.
14. Williams B., Lacy P.S., Thom S.M. a kol. CAFE vyšetrovatelia; Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Investigators; Riadiaci výbor a písomný výbor CAFE. Diferenciálny vplyv liekov znižujúcich krvný tlak na centrálny aortálny tlak a klinické výsledky: hlavné výsledky štúdie Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) // Circulation. 2006 Vol. 113. S. 1213-1225.
15. Makani H., Bangalore S., Romero J. a kol. Účinok blokády renín-angiotenzínového systému na periférny edém spojený s blokátormi vápnikových kanálov // Am. J. Med. 2011 Vol. 124. S. 128-135.
16. Pepine C.J., Handberg E.M., Cooper-DeHoff R.M. a kol. INVEST Vyšetrovatelia. Antagonista vápnika vs. stratégia liečby hypertenzie bez antagonistov vápnika pre pacientov s ochorením koronárnych artérií. Medzinárodná štúdia Verapamil-Trandolapril (INVEST): randomizovaná kontrolovaná štúdia // JAMA. 2003 Vol. 290. S. 2805-2819.
17. Alviar C.L., Devarapally S., Romero J. a kol. Účinnosť a bezpečnosť liečby blokátorom duálneho kalciového kanála na liečbu hypertenzie: Metaanalýza // ASH. 2010.
18. Alvares-Alvares B. Manažment rezistentnej arteriálnej hypertenzie: úloha spironolaktónu verzus dvojitá blokáda systému renín-angiotenzín-aldosterón // J. Hypertens. 2010. 21. júla .
19. Bailey R.R., Neale T.J. Rýchle vysadenie klonidínu s prekročením krvného tlaku prehnaným beta-blokádou // BMJ. 1976 zv. 6015. S. 942-943.
20. Chapman N., Chang C.L., Dahlof B. a kol. Pre vyšetrovateľov ASCOT. Účinok gastrointestinálneho terapeutického systému doxazosínu ako antihypertenzívnej liečby tretej línie na krvný tlak a lipidy v anglo-škandinávskej štúdii srdcových výsledkov // Circulation. 2008 Vol. 118. S. 42-48.
21. Chapman N., Dobson J., Wilson S. a kol. V mene vyšetrovateľov pokusu ASCOT. Účinok spironolaktónu na krvný tlak u jedincov s rezistentnou hypertenziou // Hypertens. 2007 Vol. 49. S. 839-845.
22. Gupta A.K., Arshad S., Poulter N.R. Kompliancia, bezpečnosť a účinnosť kombinácií fixných dávok antihypertenzív: metaanalýza // Hypertens. 2010 Vol. 55. S. 399-407.
23. Bangalore S., Kamalakkannan G., Parkar S., Messerli F.H. Kombinácie s fixnou dávkou zlepšujú komplianciu liekov: metaanalýza // Am. J. Med. 2007 Vol. 120. str. 713-719.

Antihypertenzíva: princípy terapie, skupiny, zoznam zástupcov

Antihypertenzíva (antihypertenzíva) zahŕňajú širokú škálu liekov určených na zníženie krvného tlaku. Približne od polovice minulého storočia sa začali vyrábať vo veľkých objemoch a masívne používať u pacientov s hypertenziou. Dovtedy lekári odporúčali iba diétu, zmenu životného štýlu a sedatíva.

Beta-blokátory menia metabolizmus uhľohydrátov, tukov, môžu vyvolať zvýšenie telesnej hmotnosti, preto sa neodporúčajú pri cukrovke a iných metabolických poruchách.

Látky s adrenoblokačnými vlastnosťami spôsobujú bronchospazmus a pomalú srdcovú frekvenciu, a preto sú kontraindikované u astmatikov so závažnými arytmiami, najmä atrioventrikulárnym blokom II-III stupňa.

Iné antihypertenzíva

Okrem opísaných skupín farmakologických činidiel na liečbu arteriálnej hypertenzie sa úspešne používajú aj ďalšie liečivá - agonisty imidazolínových receptorov (moxonidín), priame inhibítory renínu (aliskiren), alfa-blokátory (prazosín, cardura).

Agonisty imidazolínového receptora pôsobia na nervové centrá v predĺženej mieche, čím znižujú aktivitu stimulácie sympatických ciev. Na rozdiel od liekov iných skupín, ktoré v najlepšom prípade neovplyvňujú metabolizmus uhľohydrátov a tukov, moxonidín je schopný zlepšiť metabolické procesy, zvýšiť citlivosť tkanív na inzulín a znížiť triglyceridy a mastné kyseliny v krvi. Užívanie moxonidínu u pacientov s nadváhou podporuje chudnutie.

Priame inhibítory renínu reprezentovaný liekom aliskiren. Aliskiren pomáha znižovať koncentráciu renínu, angiotenzínu, enzýmu konvertujúceho angiotenzín v krvnom sére, pričom poskytuje hypotenzívne, ako aj kardioprotektívne a nefroprotektívne účinky. Aliskiren sa môže kombinovať s antagonistami vápnika, diuretikami, betablokátormi, ale súčasné použitie s ACE inhibítormi a antagonistami receptora angiotenzínu je spojené s poruchou funkcie obličiek v dôsledku podobnosti farmakologického účinku.

Alfa blokátory sa nepovažujú za lieky voľby, predpisujú sa v rámci kombinovanej liečby ako tretie alebo štvrté doplnkové antihypertenzívum. Lieky tejto skupiny zlepšujú metabolizmus tukov a uhľohydrátov, zvyšujú prietok krvi v obličkách, ale sú kontraindikované pri diabetickej neuropatii.

Farmaceutický priemysel nestojí na mieste, vedci neustále vyvíjajú nové a bezpečné lieky na zníženie tlaku. Aliskiren (rasilez), olmesartan zo skupiny antagonistov receptora angiotenzínu II možno považovať za lieky najnovšej generácie. Z diuretík sa dobre osvedčil torasemid, ktorý je vhodný na dlhodobé užívanie, bezpečný pre starších pacientov a pacientov s diabetes mellitus.

Široko sa používajú aj kombinované prípravky, vrátane zástupcov rôznych skupín „v jednej tablete“, napríklad rovník, kombinujúci amlodipín a lizinopril.

Ľudové antihypertenzíva?

Opísané lieky majú pretrvávajúci hypotenzívny účinok, vyžadujú si však dlhodobé užívanie a neustále sledovanie úrovne tlaku. Mnohí pacienti s hypertenziou, najmä starší ľudia trpiaci inými chorobami, v obave z vedľajších účinkov uprednostňujú pred užívaním tabletiek bylinné prípravky a tradičnú medicínu.

Hypotenzívne byliny majú právo na existenciu, mnohé majú skutočne dobrý účinok a ich pôsobenie je spojené väčšinou so sedatívami a vazodilatačnými vlastnosťami. Najpopulárnejšie sú teda hloh, materina dúška, mäta pieporná, valeriána lekárska a ďalšie.

Existujú hotové poplatky, ktoré sa dajú kúpiť vo forme čajových vrecúšok v lekárni. Evalar Bio čaj s obsahom medovky, mäty, hlohu a ďalších bylinných zložiek, Traviata je najznámejším predstaviteľom rastlinných antihypertenzív. Dobre sa osvedčil a. V počiatočnom štádiu ochorenia má na pacientov všeobecný posilňujúci a upokojujúci účinok.

Samozrejme, bylinné prípravky môžu byť účinné najmä u emocionálne labilných jedincov, no treba zdôrazniť, že samoliečba hypertenzie je neprijateľná. Ak je pacient starší, trpí srdcovým ochorením, cukrovkou, potom je účinnosť samotnej tradičnej medicíny pochybná. V takýchto prípadoch je potrebná lieková terapia.

Aby bola medikamentózna liečba účinnejšia a dávkovanie liekov minimálne, lekár pacientom s arteriálnou hypertenziou odporučí najskôr zmeniť životný štýl. Odporúčania zahŕňajú prestať fajčiť, normalizovať hmotnosť a obmedziť príjem soli, tekutín a alkoholu. Dôležitá je primeraná pohybová aktivita a boj s pohybovou nečinnosťou. Nefarmakologické opatrenia na zníženie tlaku môžu znížiť potrebu liekov a zvýšiť ich účinnosť.

Video: prednáška o antihypertenzívach

Aké lieky by sa mali predpísať pri výbere antihypertenzívnej liečby? Veda stále vyvíja rôzne metódy a prístupy, testujú sa nové skupiny liekov. Rôzni lekári môžu mať svoj vlastný liečebný režim. Existujú však všeobecné koncepty založené na štatistikách a výskumoch.

V počiatočnom štádiu

V nekomplikovaných prípadoch sa medikamentózna antihypertenzívna terapia často začína užívaním osvedčených „konvenčných“ liekov: betablokátorov a diuretík. V rozsiahlych štúdiách zahŕňajúcich 48 000 pacientov sa ukázalo, že užívanie diuretík, betablokátorov znižuje riziko cerebrovaskulárnej príhody, náhlej smrti a infarktu myokardu.

Alternatívnou možnosťou je použitie kaptoprilu. Výskyt srdcových infarktov, mozgových príhod, úmrtí pri klasickej liečbe alebo pri kaptoprilu je podľa nových údajov takmer rovnaký. Okrem toho v špeciálnej skupine pacientov, ktorí neboli predtým liečení antihypertenzívami, vykazuje kaptopril jasnú výhodu oproti konvenčnej liečbe, pričom významne znižuje relatívne riziko kardiovaskulárnych príhod o 46 %.

Dlhodobé užívanie fosinoprilu u pacientov s diabetom, ako aj arteriálnym diabetom, je tiež spojené s významným znížením rizika úmrtia, infarktu myokardu, mozgovej príhody, exacerbácie anginy pectoris.

Terapia hypertrofie ľavej komory

Ako antihypertenzívnu terapiu mnohí lekári praktizujú používanie inhibítorov angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (ACE). Tieto lieky majú kardioprotektívne vlastnosti a vedú k zníženiu hmoty myokardu ľavej komory (ľavá komora). Pri štúdiu stupňa vplyvu rôznych liekov na myokard ĽK sa zistilo, že opačný stupeň rozvoja jeho hypertrofie je najvýraznejší u ACE inhibítorov, pretože antiotenzín-2 riadi rast, hypertrofiu kardiomyocytov a ich delenie. Inhibítory ACE majú okrem kardioprotektívnych účinkov aj nefroprotektívny účinok. Je to dôležité, pretože napriek všetkým úspechom antihypertenzívnej terapie rastie počet pacientov, u ktorých sa rozvinie terminálne zlyhanie obličiek (4-násobok oproti „osemdesiatkam“).

Liečba antagonistami vápnika

Čoraz častejšie sa antagonisty vápnika používajú ako lieky prvej voľby. Napríklad dlhodobo pôsobiace dihydropyridínové blokátory kalciového kanála sú účinné pri izolovanej systémovej arteriálnej hypertenzii (AH). Štvorročná štúdia s 5 000 pacientmi preukázala významný účinok nitrendipínu na výskyt mozgovej príhody. V inej štúdii bol základným liekom dlhodobo pôsobiaci antagonista vápnika, felodipín. Štyri roky bolo sledovaných 19 000 pacientov. S poklesom krvného tlaku (krvného tlaku) sa zvýšili priaznivé účinky, výrazne sa znížilo riziko vzniku kardiovaskulárnych komplikácií a nezvýšila sa frekvencia náhlej smrti. Štúdia „SystEur“, do ktorej sa zapojilo 10 ruských centier, tiež preukázala 42 % zníženie výskytu mozgových príhod pri užívaní nisoldipínu.

Antagonisty vápnika sú účinné aj pri pľúcnej arteriálnej hypertenzii (ide o systémovú hypertenziu, ktorá sa vyskytuje u pacientov s obštrukčnou chorobou pľúc). Pulmonogénna hypertenzia sa vyvíja niekoľko rokov po nástupe pľúcneho ochorenia a existuje jasná súvislosť medzi exacerbáciou pľúcneho procesu a vzostupom tlaku. Výhodou antagonistov vápnika pri pľúcnej hypertenzii je, že znižujú hypoxickú vazokonstrikciu sprostredkovanú vápnikom. Zvyšuje sa prísun kyslíka do tkanív, znižuje sa hypoxia obličiek a vazomotorického centra, znižuje sa krvný tlak, ako aj afterload a potreba kyslíka myokardu. Okrem toho antagonisty vápnika znižujú syntézu histamínu, kinínu, serotonínu v tkanivách, opuch bronchiálnej sliznice a bronchiálnu obštrukciu. Ďalšou výhodou antagonistov vápnika (najmä isradipínu) je ich schopnosť meniť metabolické procesy u pacientov s hypertenziou. Normalizáciou alebo znížením krvného tlaku môžu tieto lieky zabrániť vzniku dyslipidémie, glukózovej a inzulínovej tolerancie.

Antagonisti vápnika preukázali jasný vzťah medzi dávkou, plazmatickou koncentráciou a farmakologickým hypotenzným účinkom. Zvýšením dávky lieku je možné, ako to bolo, kontrolovať hypotenzívny účinok, zvýšiť alebo znížiť ho. Na dlhodobú liečbu hypertenzie sa uprednostňujú dlhodobo pôsobiace lieky s nízkou rýchlosťou absorpcie (amlodipín, dlhodobo pôsobiaca gastrointestinálna forma nifedipínu alebo osmoadolát, dlhodobo pôsobiaca forma felodipínu). Pri použití týchto liekov dochádza k hladkej vazodilatácii bez reflexnej aktivácie sympatiko-nadobličkového systému, uvoľňovania katecholamínov, reflexnej a zvýšenej potreby kyslíka myokardom.

Myotropné vazodilatanciá, centrálne alfa-2-adrenergné agonisty a periférne adrenergné agonisty sa neodporúčajú ako lieky prvej voľby, berúc do úvahy znášanlivosť.