Choroby spôsobené porušením syntézy fungovania bielkovín. Humorálne zmeny pri epilepsii

Je známe, že proteíny podliehajú hydrolýze pod vplyvom endo- a exopeptidáz vytvorených v žalúdku, pankrease a črevách. Endopeptidázy (pepsín, trypsín a chymotrypsín) spôsobujú štiepenie proteínu v jeho strednej časti na albumózu a peptóny. Exopeptidázy (karbopeptidáza, aminopeptidáza a dipeptidáza), ktoré sa tvoria v pankrease a tenkom čreve, zabezpečujú štiepenie koncových úsekov molekúl bielkovín a produktov ich rozpadu na aminokyseliny, ktorých absorpcia prebieha v tenkom čreve za účasti tzv. ATP.

Porušenie hydrolýzy bielkovín môže byť spôsobené mnohými dôvodmi: zápal, nádory žalúdka, čriev, pankreasu; resekcia žalúdka a čriev; všeobecné procesy, ako je horúčka, prehriatie, hypotermia; so zvýšenou peristaltikou v dôsledku porúch neuroendokrinnej regulácie. Všetky vyššie uvedené príčiny vedú k deficitu hydrolytických enzýmov alebo zrýchleniu peristaltiky, kedy peptidázy nestihnú zabezpečiť rozklad bielkovín.

Neštiepené bielkoviny sa dostávajú do hrubého čreva, kde pod vplyvom mikroflóry začínajú hnilobné procesy vedúce k tvorbe aktívnych amínov (kadaverín, tyramín, putrescín, histamín) a aromatických zlúčenín ako indol, skatol, fenol, krezol. Tieto toxické látky sa neutralizujú v pečeni spojením s kyselinou sírovou. V podmienkach prudkého nárastu procesov rozkladu je možná intoxikácia tela.

Poruchy vstrebávania sú spôsobené nielen poruchami štiepenia, ale aj nedostatkom ATP spojeným s inhibíciou konjugácie dýchania a oxidatívnej fosforylácie a blokádou tohto procesu v stene tenkého čreva pri hypoxii, otravách floridzínom, monojódacetátom.

Porušenie štiepenia a absorpcie bielkovín, ako aj nedostatočný príjem bielkovín v tele vedie k hladovaniu bielkovín, poruche syntézy bielkovín, anémii, hypoproteinémii, sklonu k opuchom a nedostatočnej imunite. V dôsledku aktivácie kôry hypotalamus-hypofýza-nadobličky a systému hypotalamus-hypofýza-štítna žľaza sa zvyšuje tvorba glukokortikoidov a tyroxínu, ktoré stimulujú tkanivové proteázy a rozklad bielkovín vo svaloch, gastrointestinálnom trakte a lymfoidnom systéme. Aminokyseliny môžu v tomto prípade slúžiť ako energetický substrát a navyše sa z tela intenzívne vylučujú, čím zabezpečujú tvorbu negatívnej dusíkovej bilancie. Mobilizácia proteínov je jednou z príčin dystrofie, vrátane svalov, lymfatických uzlín a gastrointestinálneho traktu, čo zhoršuje rozklad a absorpciu proteínov.

Pri absorpcii neštiepeného proteínu je možná alergizácia tela. Umelé kŕmenie detí teda často vedie k alergizácii organizmu na bielkovinu kravského mlieka a iné bielkovinové produkty. Príčiny, mechanizmy a dôsledky porúch rozkladu a absorpcie proteínov sú uvedené v schéme 8.

Schéma 8. Porušenie hydrolýzy a absorpcie proteínov
	Poruchy hydrolýzy	Malabsorpcia
Príčiny	Zápaly, nádory, resekcie žalúdka a čriev, zvýšená peristaltika (nervové vplyvy, znížená kyslosť žalúdka, konzumácia nekvalitnej stravy)
Mechanizmy	Nedostatok endopeptidáz (pepsín, trypsín, chymotrypsín) a exopeptidáz (karbo-, amino- a dipeptidázy)	Nedostatok ATP (absorpcia aminokyselín je aktívny proces a vyskytuje sa za účasti ATP)
Dôsledky	Hladovanie bielkovín -> hypoproteinémia edém, anémia; narušená imunita -> náchylnosť k infekčným procesom; hnačka, narušenie transportu hormónov. Aktivácia proteínového katabolizmu -\u003e atrofia svalov, lymfatických uzlín, gastrointestinálneho traktu, po ktorej nasleduje zhoršenie porušení procesov hydrolýzy a absorpcie nielen bielkovín, vitamínov, ale aj iných látok; negatívna dusíková bilancia. Absorpcia neštiepenej bielkoviny -> alergizácia organizmu. Keď sa neštiepené proteíny dostanú do hrubého čreva, procesy bakteriálneho štiepenia (rozpadu) sa zvyšujú s tvorbou amínov (histamín, tyramín, kadaverín, putrescín) a aromatických toxických zlúčenín (indol, fenol, krezol, skatol).

Tento typ patologických procesov zahŕňa nedostatočnú syntézu, zvýšený rozklad bielkovín a poruchy premeny aminokyselín v tele.

• Porušenie syntézy bielkovín.

  Biosyntéza proteínov prebieha na ribozómoch. Za účasti transferovej RNA a ATP sa na ribozómoch vytvorí primárny polypeptid, v ktorom je sekvencia inklúzií aminokyselín určená DNA. V pečeni prebieha syntéza albumínov, fibrinogénu, protrombínu, alfa a beta globulínov; gamaglobulíny sú produkované v bunkách retikuloendotelového systému. Poruchy syntézy bielkovín sa pozorujú pri hladovaní bielkovín (následkom hladovania alebo zhoršeného štiepenia a vstrebávania), pri poškodení pečene (poruchy krvného obehu, hypoxia, cirhóza, toxicko-infekčné lézie, nedostatok anabolických hormónov). Dôležitým dôvodom je dedičné poškodenie B-systému imunity, pri ktorom je blokovaná tvorba gamaglobulínov u chlapcov (hereditárna agamaglobulinémia).

  Nedostatok syntézy bielkovín vedie k hypoproteinémii, poruche imunity, dystrofickým procesom v bunkách, prípadne spomaleniu zrážania krvi v dôsledku poklesu fibrinogénu a protrombínu.

  Zvýšenie syntézy bielkovín je dôsledkom nadmernej produkcie inzulínu, androgénov, somatotropínu. Takže s nádorom hypofýzy zahŕňajúcim eozinofilné bunky sa tvorí nadbytok somatotropínu, čo vedie k aktivácii syntézy proteínov a zvýšeným rastovým procesom. Ak dôjde k nadmernej tvorbe somatotropínu v organizme s neúplným rastom, potom sa zvýši rast tela a orgánov, čo sa prejavuje vo forme gigantizmu a makrozómie. Ak u dospelých dôjde k zvýšeniu sekrécie somatotropínu, potom zvýšenie syntézy bielkovín vedie k rastu vyčnievajúcich častí tela (ruky, nohy, nos, uši, nadočnicové oblúky, dolná čeľusť atď.). Tento jav sa nazýva akromegália (z gréckeho acros - hrot, megalos - veľký). S nádorom retikulárnej zóny kôry nadobličiek, vrodeným defektom tvorby hydrokortizónu, ako aj nádorom semenníkov sa zvyšuje tvorba androgénov a aktivuje sa syntéza bielkovín, čo sa prejavuje nárastom svalov. objem a skorá tvorba sekundárnych sexuálnych charakteristík. Zvýšenie syntézy bielkovín je príčinou pozitívnej dusíkovej bilancie.

  K zvýšeniu syntézy imunoglobulínov dochádza pri alergických a autoalergických procesoch.

  V niektorých prípadoch je možná perverzia syntézy bielkovín a tvorba bielkovín, ktoré sa normálne nenachádzajú v krvi. Tento jav sa nazýva paraproteinémia. Paraproteinémia sa pozoruje pri mnohopočetnom myelóme, Waldenströmovej chorobe, niektorých gamapatiách.

  Pri reumatizme, ťažkých zápalových procesoch, infarkte myokardu, hepatitíde sa syntetizuje nový, takzvaný C-reaktívny proteín. Nie je to imunoglobulín, hoci jeho vzhľad je spôsobený reakciou tela na produkty poškodenia buniek.

• Zvýšené odbúravanie bielkovín.

  Pri hladovaní bielkovín dochádza k izolovanému zvýšeniu tvorby tyroxínu a glukokortikoidov (hypertyreóza, Itsenko-Cushingov syndróm a choroba), katepsínov v tkanivách a rozkladu bielkovín, predovšetkým v bunkách priečne pruhovaných svalov, lymfatických uzlinách a gastrointestinálnom trakte. Výsledné aminokyseliny sa v nadbytku vylučujú močom, čo prispieva k vytvoreniu negatívnej dusíkovej bilancie. Nadmerná tvorba tyroxínu a glukokortikoidov sa prejavuje aj poruchou imunity a zvýšenou náchylnosťou k infekčným procesom, dystrofiou rôznych orgánov (priečne pruhované svaly, srdce, lymfatické uzliny, gastrointestinálny trakt).

  Pozorovania ukazujú, že za tri týždne v tele dospelého človeka sa bielkoviny obnovia z polovice použitím aminokyselín z potravy a v dôsledku rozkladu a resyntézy. Podľa McMurraya (1980) sa pri dusíkovej bilancii denne syntetizuje 500 g bielkovín, teda 5-krát viac, ako sa dodáva v potrave. Dá sa to dosiahnuť opätovným použitím aminokyselín, vrátane tých, ktoré vznikajú pri rozklade bielkovín v tele.

  Procesy zosilnenia syntézy a rozkladu bielkovín a ich dôsledky v tele sú uvedené v schémach 9 a 10.

  Schéma 10. Porušenie dusíkovej bilancie
  	pozitívna dusíková bilancia	Negatívna dusíková bilancia
  Príčiny	Zvýšenie syntézy a v dôsledku toho zníženie vylučovania dusíka z tela (nádory hypofýzy, retikulárna zóna kôry nadobličiek).	Prevaha rozkladu bielkovín v tele a v dôsledku toho uvoľňovanie dusíka vo väčšom množstve v porovnaní s príjmom.
  Mechanizmy	Zvýšená produkcia a sekrécia hormónov, ktoré zabezpečujú syntézu bielkovín (inzulín, somatotropín, androgénne hormóny).	Zvýšenie produkcie hormónov, ktoré stimulujú katabolizmus bielkovín aktiváciou tkanivových kateínov (tyroxín, glukokortikoidy).
  Dôsledky	Zrýchlenie rastových procesov, predčasná puberta.	Dystrofia, vrátane gastrointestinálneho traktu, narušená imunita.

• Porušenie transformácie aminokyselín.

  Počas medziproduktovej výmeny aminokyseliny podliehajú transaminácii, deaminácii, dekarboxylácii. Transaminácia je zameraná na tvorbu nových aminokyselín prenosom aminoskupiny na ketokyselinu. Akceptorom aminoskupín väčšiny aminokyselín je kyselina alfa-ketoglutarová, ktorá sa premieňa na kyselinu glutámovú. Ten môže opäť darovať aminoskupinu. Tento proces riadia transaminázy, ktorých koenzýmom je pyridoxalfosfát, derivát vitamínu B 6 (pyridoxín). Transaminázy sa nachádzajú v cytoplazme a mitochondriách. Donorom aminoskupín je kyselina glutámová, ktorá sa nachádza v cytoplazme. Z cytoplazmy sa kyselina glutámová dostáva do mitochondrií.

  Inhibícia transaminačných reakcií sa vyskytuje pri hypoxii, nedostatku vitamínu B6, vrátane potlačenia črevnej mikroflóry, ktorá čiastočne syntetizuje vitamín B6, so sulfónamidmi, ftivazidom, ako aj s toxicko-infekčnými léziami pečene.

  Pri ťažkom poškodení buniek s nekrózou (srdcový záchvat, hepatitída, pankreatitída) sa transaminázy z cytoplazmy dostávajú do krvi vo veľkých množstvách. Takže pri akútnej hepatitíde sa podľa McMurraya (1980) aktivita glutamát-allanín transferázy v krvnom sére zvyšuje 100-krát.

  Hlavným procesom vedúcim k deštrukcii aminokyselín (ich degradácii) je neaminácia, pri ktorej sa vplyvom enzýmov aminooxidázy tvorí amoniak a ketokyselina, ktoré v cykle trikarboxylových kyselín prechádzajú ďalšou premenou na CO 2 resp. H 2 0. Hypoxia, hypovitaminóza C, PP, B 2, B 6 blokujú rozklad aminokyselín pozdĺž tejto dráhy, čo prispieva k ich zvýšeniu v krvi (aminoacidémia) a vylučovaniu močom (aminoacidúria). Zvyčajne, keď je deaminácia zablokovaná, časť aminokyselín podlieha dekarboxylácii za vzniku množstva biologicky aktívnych amínov - histamín, serotonín, kyselina gama-aminomaslová, tyramín, DOPA atď. Dekarboxylácia je inhibovaná pri hypertyreóze a nadbytku glukokortikoidov.

V dôsledku deaminácie aminokyselín sa tvorí amoniak, ktorý má výrazný cytotoxický účinok, najmä na bunky nervového systému. V tele sa vytvorilo množstvo kompenzačných procesov, ktoré zabezpečujú viazanie amoniaku. V pečeni sa močovina syntetizuje z amoniaku, čo je relatívne neškodný produkt. V cytoplazme buniek sa amoniak viaže s kyselinou glutámovou za vzniku glutamínu. Tento proces sa nazýva amidácia. V obličkách sa amoniak spája s vodíkovým iónom a vylučuje sa vo forme amónnych solí močom. Tento proces, nazývaný amoniogenéza, je tiež dôležitým fyziologickým mechanizmom zameraným na udržiavanie acidobázickej rovnováhy.

V dôsledku deaminácie a syntetických procesov v pečeni sa teda vytvárajú také konečné produkty metabolizmu dusíka, ako je amoniak a močovina. Pri premene v cykle trikarboxylových kyselín vznikajú produkty intermediárneho metabolizmu bielkovín - acetylkoenzým-A, alfa-ketoglutarát, sukcinylkoenzým-A, fumarát a oxalacetát - ATP, voda a CO2.

Konečné produkty metabolizmu dusíka sa vylučujú z tela rôznymi spôsobmi: močovina a amoniak - hlavne močom; voda s močom, cez pľúca a potenie; CO 2 - hlavne cez pľúca a vo forme solí močom a potom. Tieto neproteínové látky obsahujúce dusík tvoria zvyškový dusík. Normálne je jeho obsah v krvi 20-40 mg% (14,3-28,6 mmol / l).

Hlavným fenoménom porušovania tvorby a vylučovania konečných produktov metabolizmu bielkovín je zvýšenie neproteínového dusíka v krvi (hyperazotemia). Podľa pôvodu sa hyperazotémia delí na produkčnú (hepatálnu) a retenciu (renálna).

Produkčná hyperazotémia je spôsobená poškodením pečene (zápal, intoxikácia, cirhóza, poruchy krvného obehu), hypoproteinémia. V tomto prípade je syntéza močoviny narušená a amoniak sa hromadí v tele, čo poskytuje cytotoxický účinok.

Retenčná hyperazotémia vzniká pri poškodení obličiek (zápal, obehové poruchy, hypoxia), poruche odtoku moču. To vedie k retencii a zvýšeniu zvyškového dusíka v krvi. Tento proces je kombinovaný s aktiváciou alternatívnych ciest pre vylučovanie dusíkatých produktov (cez kožu, gastrointestinálny trakt, pľúca). Pri retenčnej hyperazotémii dochádza k zvýšeniu zvyškového dusíka najmä v dôsledku akumulácie močoviny.

Poruchy tvorby močoviny a vylučovania dusíkatých produktov sú sprevádzané poruchami vodnej a elektrolytovej rovnováhy, dysfunkciou orgánov a systémov tela, najmä nervového systému. Možno vývoj hepatálnej alebo uremickej kómy.

Príčiny hyperazotémie, mechanizmy a zmeny v organizme sú uvedené v schéme 11.

Schéma 11. Porušenie tvorby a vylučovania konečných produktov metabolizmu bielkovín
HYPERAZOTÉMIA
	Pečeňový (produktívny)	Renálna (retencia)
Príčiny	Poškodenie pečene (intoxikácia, cirhóza, poruchy krvného obehu), hladovanie bielkovín	Porušenie tvorby močoviny v pečeni
Mechanizmy	Zápaly obličiek, poruchy krvného obehu, poruchy odtoku moču	Nedostatočné vylučovanie dusíkatých produktov močom
Zmeny v tele	Dôsledky- Dysfunkcia orgánov a systémov, najmä nervového systému. Možno vývoj hepatálnej alebo uremickej kómy. Kompenzačné mechanizmy- Amidácia v bunkách, amoniogenéza v obličkách, vylučovanie dusíkatých produktov alternatívnymi cestami (cez kožu, sliznice, gastrointestinálny trakt)

Zdroj: Ovsyannikov V.G. Patologická fyziológia, typické patologické procesy. Návod. Ed. Rostovská univerzita, 1987. - 192 s.

Vedci zistili, že zvýšenie produkcie proteínu, ktorý sa podieľa na mechanizme tvorby dlhodobej pamäti, zabraňuje epileptickým záchvatom. V priebehu štúdie sa vedcom podarilo výrazne zvýšiť syntézu proteínov pomocou genetického inžinierstva. eEF2 u laboratórnych myší. Vzťah medzi pôsobením tohto proteínu a epilepsiou nebol doteraz známy, čo dáva nádej na rozvoj nových možností v liečbe ochorenia.

Štúdia sa uskutočnila na Univerzite v Haife (Izrael) spolu s vedcami z Milána a mnohých ďalších európskych univerzít. Profesor Kobi Rosenblum, vedecký riaditeľ štúdie, hovorí: „Zmenou genetického kódu sme dokázali zabrániť rozvoju epilepsie u myší, ktoré sa mali s týmto ochorením narodiť, ako aj vyliečiť myši, ktoré už týmto ochorením trpeli. choroba."

Epilepsia je neurologické ochorenie, pri ktorom dochádza k náhlej a nekontrolovanej aktivite v nervových bunkách mozgovej kôry, ktorá sa prejavuje epileptickými záchvatmi rôznej frekvencie a sily. Lieky, ktoré sa dnes používajú na liečbu epilepsie, dokážu eliminovať alebo znížiť počet záchvatov len u podskupiny pacientov. V niektorých prípadoch sa uchyľujú k minimálne invazívnym neurochirurgickým operáciám, ktoré dávajú dobré výsledky. Ani tie však nemusia byť vhodné pre všetkých pacientov.

Je zaujímavé, že pôvodne izraelskí vedci plánovali vykonať štúdiu na štúdium mechanizmov, ktoré ovplyvňujú tvorbu dlhodobej pamäte. Cieľom vedcov bolo študovať molekulárne mechanizmy, ktoré prispievajú k tvorbe dlhodobej pamäti a nachádzajú sa v hypotalame (časť mozgu). K tomu sa zamerali na štúdium bielkovín eEF2, ktorý sa podieľa na procesoch tvorby pamäte a tvorby nových buniek nervového systému. Pomocou metód genetického inžinierstva sa vedcom podarilo dosiahnuť zvýšenú produkciu bielkovín, čo viedlo k zmene aktivity nervových buniek zodpovedných za vznik epileptických záchvatov.

Aby sa otestovalo, ako produkcia tohto proteínu ovplyvňuje vznik epileptických záchvatov, myši boli rozdelené do dvoch skupín. Prvá skupina mala génovú mutáciu a teda intenzívne produkoval proteín eEF2 a druhá kontrolná skupina myší bola bez akýchkoľvek genetických zmien. Myšiam oboch skupín bol injekčne podaný roztok, ktorý vyvolával epileptické záchvaty. To viedlo k epileptickým záchvatom u myší z kontrolnej skupiny a u myší s genetickou mutáciou sa nevyvinuli známky epilepsie.

Vedci však nezostali len pri tom a rozhodli sa otestovať vplyv mutácie pri dedičnej epilepsii. Aby to urobili, skrížili myši s génovou mutáciou eEF2 s myšami, ktoré mali gén zodpovedný za rozvoj epilepsie. Podľa výsledkov experimentu myši s proteínovou mutáciou nezažili epileptické záchvaty. Počas celej štúdie boli myši vystavené rôznym textom definujúcim motorické, kognitívne a behaviorálne funkcie. Všetky zostali normálne u myší, ktoré mali mutáciu tohto proteínu.

„Výsledky štúdie nám umožňujú lepšie pochopiť procesy excitácie a inhibície v hypotalame, ktorých narušenie je spojené s rôznymi patológiami nervového systému,“ hovorí profesor Rosenblum, „pokračujeme vo výskume týmto smerom, aby sme lepšie pochopiť príčinu vývoja epileptických záchvatov. To nám v budúcnosti umožní vytvoriť nové metódy liečby choroby.“

Späť k číslu

Epilepsia pri vrodených poruchách metabolizmu u detí

Autori: Nicole I. WOLFF, Thomas BAST, Oddelenie detskej neurológie, Univerzitná detská nemocnica, Heidelberg, Nemecko; Robert SURTES, Neurological Research Fellowship, Institute of Child Health, University College London, UK

Zhrnutie

Hoci sú vrodené metabolické poruchy dosť zriedkavé na to, aby sa mohli považovať za príčinu epilepsie, záchvaty sú bežnými príznakmi metabolických porúch. Pri niektorých z týchto porúch epilepsia reaguje na špecifickú liečbu diétou alebo doplnkami. Takáto liečba však vo väčšine prípadov nezaberá a je potrebné naordinovať si klasickú antiepileptickú liečbu, ktorá je tiež často neúčinná. Zriedkavo sú typy záchvatov špecifické pre určité metabolické poruchy a zvyčajne sa nezaznamenajú na EEG. Na stanovenie diagnózy je potrebné vziať do úvahy ďalšie príznaky a syndrómy a v niektorých prípadoch aj ďalšie metódy vyšetrenia. Uvádzame prehľad najdôležitejších príznakov epilepsie v dôsledku vrodených porúch metabolizmu, pamäti, intoxikácie a porúch neurotransmiterových systémov. Berieme do úvahy aj epilepsiu citlivú na vitamíny a celý rad ďalších metabolických porúch, pravdepodobne podobných v patogenéze, ako aj význam ich symptómov pre diagnostiku a liečbu.

Kľúčové slová

vrodené poruchy metabolizmu, poruchy pamäti, neurotransmitery, epilepsia citlivá na vitamíny, epilepsia.

Záchvaty sú bežným príznakom veľkého počtu metabolických porúch vyskytujúcich sa v novorodeneckom období a v detstve. Niekedy sa záchvaty vyskytujú len dovtedy, kým nie je predpísaná adekvátna liečba, alebo sú výsledkom akútnej dekompenzovanej metabolickej poruchy, ako je napríklad hyperamonémia alebo hypoglykémia. V iných prípadoch sú záchvaty hlavným prejavom ochorenia a môžu viesť k farmakorezistentnej epilepsii, ako napríklad pri jednom zo syndrómov deficitu kreatinínu a deficitu guanidínacetát-metyltransferázy (GAMT). V niektorých prípadoch metabolických porúch možno epilepsii predchádzať včasným začatím individuálne prispôsobenej „metabolickej“ liečby, ktorá bola v niektorých krajinách prijatá po skríningu novorodencov s fenylketonúriou (PKU) alebo s deficitom biotinidázy. Pri niektorých poruchách, ako je celiakia acidúria typu 1 (GA 1), by sa mala „metabolická“ liečba podávať spolu s konvenčnými antiepileptikami; pri mnohých metabolických poruchách je však monoterapia antiepileptikami jediným prostriedkom na vyrovnanie záchvatov.

Epilepsiu pri vrodených metabolických poruchách možno klasifikovať rôznymi spôsobmi. Jednou zo správnych možností je použitie patogenetických mechanizmov na klasifikáciu: záchvaty môžu byť spôsobené nedostatočnou spotrebou energie, intoxikáciou, poruchou pamäti, poškodením neurotransmiterových systémov s prípadmi excitácie alebo nedostatočnej inhibície, alebo môžu byť spojené s malformáciami mozgu. ciev (tabuľka 1). Ďalšie klasifikácie zohľadňujú klinické prejavy s dôrazom na semiotiku záchvatov, epileptické syndrómy a ich prejavy na EEG (tab. 2), prípadne vek, v ktorom došlo k vzniku ochorenia (tab. 3). Objednať tieto typy epilepsie znamená identifikovať tie, ktoré sú a nie sú prístupné rovnakej liečbe ako metabolické poruchy (tabuľka 4). V tomto prehľade sa zameriame na patogenézu a jej úlohu v diagnostike a liečbe.

Epilepsia v dôsledku vrodených porúch energetického metabolizmu

Mitochondriálne poruchy

Mitochondriálne poruchy sa často vyskytujú súčasne s epilepsiou, aj keď existuje len málo definitívnych údajov v tejto oblasti a len niekoľko publikácií na túto tému. V novorodeneckom období a detstve je epilepsia zistená v 20-60% prípadov všetkých mitochondriálnych porúch. Vo všeobecnej podskupine s Leigovým syndrómom je epilepsia zistená u polovice všetkých pacientov. Podľa našich skúseností je epilepsia častým ochorením s včasným nástupom a ťažkou psychomotorickou retardáciou, ktorá je menej častá pri ľahších ochoreniach a pri ktorej sú na MRI prevažne biele inklúzie. Všetky záchvaty sa prejavujú klinicky.

Zníženie produkcie ATP, hlavného biochemického nástupcu narušeného dýchacieho reťazca, môže spôsobiť nestabilný membránový potenciál a kŕčovú pripravenosť nervového systému, pretože asi 40 % neurónov vyžaduje v procese tvorby ATP Na-K-ATPázu a zachovať membránový potenciál. Jedna z mutácií mitochondriálnej DNA (mtDNA) spôsobuje myoklonickú epilepsiu s intermitentnými červenými vlnami (MEPLE), pričom narušený metabolizmus vápnika vedie k zvýšenej pripravenosti na záchvaty. Ďalší možný mechanizmus, o ktorom sa v súčasnosti diskutuje, ukázal dôležitosť mitochondriálneho glutamátu pri spôsobovaní včasnej myoklonickej encefalopatie (EME), ktorá môže byť tiež spôsobená nerovnováhou excitačných neurotransmiterov. Jedna z prvých opísaných mitochondriálnych porúch, MEPKV, je spôsobená mutáciou v mitochondriálnej tRNA pre lyzín prítomný v druhej dekáde alebo neskôr ako progresívna myoklonická epilepsia s typickými EEG zmenami somatosenzorických potenciálov s vysokou amplitúdou a fotosenzitivitou. Klinicky majú pacienti kortikálne myoklonusy, ako aj iné typy záchvatov. Ďalšia mitochondriálna porucha spôsobená mutáciou mitochondriálnej tRNA pre leucín, mitochondriálna encefalopatia s laktátovou acidózou a epizódami podobnými mŕtvici (MELIE), tiež často vedie k záchvatom, najmä počas akútnych epizód podobných mŕtvici, keď sa fokálne záchvaty vyskytujú v postihnutých oblastiach cortex (obr. 1) vedúci k fokálnemu epistatu. Táto výrazná epileptická aktivita je tiež zodpovedná za šírenie poškodenia, ktoré je zaznamenané pri niektorých akútnych epizódach.

S nástupom mitochondriálnej encefalopatie v novorodeneckom období alebo v detstve sú myoklonické záchvaty časté, niekedy so zriedkavými jednotlivými klinickými prejavmi (tremor viečok) a ťažkou mentálnou retardáciou. Vzory EEG siahajú od supresívnych vzplanutí až po nepravidelné paroxyzmy polyspike vlny počas myoklonu. Môžu sa však vyskytnúť aj iné typy záchvatov, ako sú tonické, tonicko-klonické, parciálne, hypo- a hypermotorické záchvaty alebo infantilné kŕče. Jedna štúdia zistila, že 8% všetkých detí s infantilnými kŕčmi malo mitochondriálne poruchy. Epistatus bol tiež pozorovaný so záchvatmi alebo bez nich. Dlhodobá parciálna epilepsia, ako je fokálna epilepsia, je bežná pri Alpersovej chorobe, pričom niektoré prípady sú spôsobené mutáciou mitochondriálnej DNA polymerázy-gama spôsobenej mitochondriálnou depléciou. U detí s týmto príznakom je potrebné mať podozrenie na Alpersovu chorobu a treba ju odlíšiť od Ramussenovej encefalitídy.

Nekonvulzívny epistatus alebo rozvoj hypoarytmie môže viesť k postupne sa rozvíjajúcej demencii, ktorú možno zameniť za nezmenenú a neliečiteľnú progresiu základného ochorenia, ale musia sa liečiť.

Poruchy metabolizmu kreatínu

Poruchy metabolizmu kreatínu zahŕňajú tri rôzne defekty: narušený transport kreatínu do mozgu v dôsledku defektu spojeného kreatínového transportéra, narušenú syntézu kreatínu v dôsledku defektov GAMT (guanidín acetát metyltransferáza) a AGAT (arginín glycín amidín transferáza). Iba deficit GAMT je konzistentne spojený s epilepsiou, ktorá je odolná voči konvenčnej liečbe (obr. 2). Predpisovanie kreatínových doplnkov má často za následok zlepšenie. U niektorých pacientov však zníženie toxických zložiek guanidinoacetátu obmedzením používania arginínu a doplnkov obsahujúcich ornitín umožnilo dosiahnuť schopnosť kontrolovať epilepsiu. Okrem toho preventívna liečba umožňuje zabrániť výskytu neurologických symptómov. Existuje veľa druhov záchvatov, sú rôznorodé. Novorodencov charakterizuje Westov syndróm s atypickými absenciami, astatickými a generalizovanými tonicko-klonickými záchvatmi, po ktorých nasleduje celková generalizácia. Takéto nálezy môžu byť normálne aj u dospelých pacientov, ale u niektorých pacientov sa zistí abnormálny signál z bazálnych ganglií. Diagnóza deficitu GAMT môže byť otázna pri biochemickom zistení zvýšeného vylučovania zložiek guanidínu močom; všetky tri poruchy sú povolené, keď protónová magnetická rezonančná spektroskopia mozgu alebo SMPS odhalí neprítomnosť voľného kreatínu alebo kreatínfosfátu.

Nedostatok GLUT-1

Porušenie transportu glukózy do mozgu krvou je spôsobené mutáciou v dominantnom géne transportéra glukózy 1 (GLUT-1). Mutácia sa zvyčajne vyskytuje de novo, hoci v niektorých rodinách bola opísaná autozomálne dominantná dedičnosť. Klinické prejavy farmakorezistentnej epilepsie začínajú v prvom roku života a sú doplnené rozvojom mikrocefálie a intelektovým postihnutím. Častým nálezom je ataxia a vyskytujú sa aj pohybové poruchy ako dystónia. Symptómy sa môžu rýchlo vyvinúť, EEG môže vykazovať zvýšené generalizované alebo lokalizované epileptiformné zmeny, ktoré po jedle ustúpia. Zobrazovanie mozgu je normálne. Táto diagnóza by mala byť podozrivá, ak sa zistí nízka hladina glukózy v krvi (< 0,46). Диагноз должен быть подтвержден исследованием транспорта глюкозы через мембрану эритроцита (эритроциты переносят также транспортер глюкозы) и анализом генных мутаций. Лечение целесообразно и включает в себя кетогенную диету, так как кетоновые тела являются альтернативной энергетических субстратов для мозга. Различные антиконвульсанты, особенно фенобарбитал, хлоргидрат и диазепам, могут в дальнейшем снижать ГЛУТ-1 и не должны использоваться при этом заболевании.

hypoglykémia

Hypoglykémia je bežná a ľahko upraviteľná metabolická porucha vedúca ku kŕčom, a preto by sa mala vylúčiť u všetkých pacientov so záchvatmi. Dlhodobé záchvaty spôsobené hypoglykémiou môžu spôsobiť sklerózu hipokampu a následne epilepsiu parietálneho laloka; u novorodencov dominuje lézia spánkového laloku. Hypoglykémia môže tiež spôsobiť určité metabolické ochorenia, ako sú poruchy glukoneogenézy, takže je potrebné ďalšie vyšetrenie. Každému dieťaťu s hypoglykémiou by mali byť urobené testy na krvnú glukózu, beta-hydroxybutyrát, aminokyseliny, acylkarnitín, amónium, inzulín, rastový hormón, kortizol, ketolátky v mozgu a organické kyseliny.

Dysfunkcia nervového systému spôsobená poruchou pamäti

Mnohé poruchy pamäti sú spojené s epilepsiou a ťažko sa liečia. Epilepsia je hlavným príznakom Tay-Sachsovej choroby s myoklonom, atypickými záchvatmi absencie a motorickými záchvatmi.

Sialidóza typu 1 vedie k rozvoju progresívnej myoklonickej epilepsie, charakteristickým príznakom je sietnicový príznak "čerešňovej jamy". Pri rôznych neuronálnych seroidných lipofuscinózach (NSL, Battenova choroba) sa vo väčšine prípadov vyskytuje epilepsia. U infantilných foriem (NSL-1) záchvaty začínajú a končia v prvom roku života a prejavujú sa ako myoklonické, atopické a tonicko-klonické záchvaty. Na EEG je zaznamenaná skorá hlboká depresia. Diagnózu potvrdzuje rýchlo progresívna demencia a rozvoj komplexu porúch hybnosti takmer okamžite po vzniku epilepsie. MRI pri NSL odhalí atrofiu kôry, mozočka a bielej hmoty a sekundárny patologický signál z bielej hmoty (obr. 3). Elektroretinogramy sú veľmi zriedkavé a evokované potenciály rýchlo miznú. Miernejšie varianty sú podobné neskorým juvenilným formám ochorenia.

Klinické prejavy neskorých infantilných foriem (LTS-2) sa zvyčajne vyskytujú v druhom roku života. Dochádza k prechodnému spomaleniu funkcie reči, ale tento vývoj záchvatov podnietil ďalší výskum. Záchvaty môžu byť generalizované, tonicko-klonické, atonické a myoklonické; deti môžu mať ambulanciu myoklonicko-astatickej epilepsie. EEG odhalí hroty s pomalou fotostimuláciou (obr. 4). Odhalia sa vysokoamplitúdové potenciály s vizuálne evokovanými a somatosenzorickými odpoveďami. Záchvaty sú často odolné voči liečbe. Včasným klinickým diagnostickým príznakom je prítomnosť aktívneho myoklonu, ktorý možno zameniť za cerebelárnu ataxiu.

Diagnóza HSL-1 a HSL-2 je v súčasnosti založená na stanovení aktivity enzýmov, ako je palmiteyl proteín tioesteráza (HSL-1) alebo tripeptidyl peptidáza (NSL-2) v krvných kvapkách alebo leukocytoch alebo v testoch génových mutácií ( NSL-1, NSL-2 a v neskorých infantilných variantoch SLN-5, SLN-6, SLN-8). Juvenilná forma (NSL-3) tiež spôsobuje rozvoj epilepsie, aj keď sa nevyvinie okamžite a nepatrí medzi skoré klinické príznaky.

Toxické účinky

Porucha cyklu močoviny

Počas skorého rozvoja hyperamonémie, skôr než dôjde k hlbokej kóme, sa často vyvíjajú záchvaty, najmä u novorodencov. Pri dobrej metabolickej kontrole je epilepsia zriedkavým príznakom týchto porúch.

Poruchy metabolizmu aminokyselín

Pri neliečenej fenylketonúrii sa epilepsia rozvinie asi u štvrtiny alebo polovice všetkých pacientov. Westov syndróm s hypsarytmiou a infantilnými záchvatmi je najčastejším syndrómom u novorodencov, ktorý pri symptomatickej terapii úplne ustúpi. Záchvaty môžu byť sprevádzané ochorením javorového sirupu v novorodeneckom období; EEG odhalí rytmus „podobný hrebeňu“, podobný rytmu v centrálnych oblastiach mozgu. Pri vymenovaní adekvátnej stravy sa epilepsia nevyvíja. Pri niektorých zriedkavých poruchách metabolizmu aminokyselín môže byť epilepsia jedným z hlavných príznakov.

Metabolické poruchy organických kyselín

Rôzne organické acidúrie môžu viesť k záchvatom alebo epizódam akútnej dekompenzácie. Najdôležitejšie sú metylmalónová acidémia a propiónová acidémia. Pri adekvátnej liečbe sú záchvaty zriedkavé a odrážajú pretrvávajúce poškodenie mozgu. Pri glutárovej acidúrii typu 1 sa v akútnom prípade môžu vyvinúť záchvaty, ktoré však po začatí adekvátnej liečby vymiznú. Pri deficite 2-metyl-3-hydroxybutyrát-CoA dehydrogenázy, ktorý bol nedávno popísaný ako vrodená porucha kyseliny zodpovednej za brachiocefalickú obezitu a poruchu metabolizmu izoleucínu, je častá ťažká epilepsia.

Poruchy metabolizmu purínov a pyrimidínov

Pri nedostatku adenylsukcinátu, ktorého de novo účinky indukujú syntézu purínov, sa epilepsia často rozvinie v prvom roku života alebo v novorodeneckom období. Pacienti navyše vykazujú ťažké psychomotorické poruchy a autizmus. Na testovanie moču sa používa modifikovaný Bratton-Marshallov test. Pre toto ochorenie neexistuje adekvátna liečba, takže prognóza je vo väčšine prípadov zlá. Záchvaty sa tiež vyvinú u polovice všetkých pacientov s deficitom dihydropyrimidíndehydrogenázy.

Poruchy neurotransmiterového systému

Neketotická hyperglykémia

Typicky sa táto porucha nedostatočného trávenia glycínu prejavuje skoro v novorodeneckom období letargiou, hypotenziou, škytavkou (ktorá je prítomná pred narodením), oftalmoplégiou a autonómnymi poruchami. So zhoršením kómy sa rozvinie apnoe a časté fokálne myoklonické kŕčovité zášklby. Počas nasledujúcich 5 mesiacov (zvyčajne viac ako 3) sa vyvinie ťažká, ťažko liečiteľná epilepsia s myoklonickými záchvatmi, vo väčšine prípadov vrátane infantilných spazmov alebo parciálnych motorických záchvatov. Dokázaný je aj rozvoj ťažkej mentálnej retardácie a tetraplégie. V prvých dňoch a týždňoch EEG vykazuje normálnu aktivitu pozadia, ale objavujú sa oblasti epileptických akútnych vĺn (tzv. depresívne záblesky), po ktorých nasleduje pomalá aktivita s vysokou amplitúdou a potom hypsarytmia počas 3 mesiacov, ak novorodenec prežije. Diagnóza je založená na vysokej koncentrácii glycínu vo všetkých telesných tekutinách a cerebrospinálnom moku (> 0,08), čo je potvrdené zníženou aktivitou pečeňového systému odbúravania glycínu. MRI môže ukázať normálny obraz alebo agenézu alebo hypopláziu corpus callosum. Glycín je jedným z hlavných inhibítorov neurotransmiterov v mozgu a mieche. Nadmerná inhibícia štruktúr mozgu a miechy dáva výskyt prvých príznakov na klinike choroby. Glycín však môže byť tiež ko-antagonistom exotoxického NMDA glutamátového receptora. Za fyziologických podmienok sa koantagonista nenachádza úplne na NMDA receptore a jeho väzba je predpokladom prechodu iónu cez receptor. Predpokladá sa, že nadbytok glycínu nasýti miesto na väzbu koantagonistu NMDA receptora, čo spôsobí nadmernú excitáciu neurotransmisie a postsynaptickú toxicitu. Excitačný toxický účinok hyperaktívneho NMDA receptora je zrejme príčinou epilepsie a čiastočne aj tetraplegie a mentálnej retardácie. Špecifická liečba sa neodporúča, hoci zníženie hladín glycínu benzoátom sodným poskytuje prežitie. Niektorí pacienti prezentovali terapeutické štúdie antagonistov NMDA s niektorými EEG nálezmi a častými záchvatmi. Ťažká epilepsia u prežívajúcich pacientov sa zvyčajne lieči konvenčnými antiepileptikami. Kyselina valproová sa teoreticky nepoužíva, pretože inhibuje systém štiepenia glycínu v pečeni.

Poruchy metabolizmu GABA

Nedostatok GABA transaminázy je pomerne zriedkavá patológia, opísaná len u 3 pacientov. Záchvaty sa zaznamenávajú od narodenia. Zvyšuje sa hladina GABA v CSF a plazme. Dospelosti sa dožili len 2 pacienti. Doteraz neexistuje žiadny liečebný režim pre túto chorobu. Nedostatok sukcinátsemialdehyddehydrogenázy spôsobuje ťažkú ​​mentálnu retardáciu. Takmer u polovice pacientov sa rozvinie epilepsia a iné neurologické symptómy, väčšinou ataxia. Biochemickým znakom je akumulácia 4-hydroxybutyrátu v telesných tekutinách. Antiepileptikum vagabatrín, ktoré ireverzibilne inhibuje GABA transaminázu, je účinné u mnohých pacientov, ale u niektorých môže stav zhoršiť.

Malformácie v mozgu

Medzi peroxizomálnymi poruchami je závažný Zellwegerov syndróm charakterizovaný malformáciami v mozgovej kôre. Polymikrogýria frontálnych a operkulárnych oblastí je bežná a príležitostne sa vyskytuje aj pachygýria. Typické sú vrodené cysty v kaudotalamických uzlinách (obr. 5). Epilepsia pri Zellwegerovom syndróme zvyčajne zahŕňa parciálne motorické záchvaty, ktoré sú liečiteľné štandardnými antiepileptikami a naznačujú, v ktorej oblasti mozgu je malformácia prítomná. Porušenie O-glykozylácie (Walker-Warburgov syndróm, ochorenie svalov očí, mozgu, Fukuyamova svalová dystrofia) vedie k malformáciám mozgu vrátane lissencefálie (obr. 6). Pacienti majú často záchvaty, ktoré sa nedajú liečiť. EEG ukazuje abnormálnu beta aktivitu.

Vitamín dependentná epilepsia

Epilepsia závislá od pyridoxínu a nedostatok pyridox(am)infosfát-oxygenázy

Fenomén pyridoxín-dependentnej epilepsie je známy už od roku 1954, no jeho molekulárny základ bolo ešte potrebné objasniť. Zdá sa, že možným metabolickým markerom tohto ochorenia bola plazma a kyselina pipekolová v CSF, ktorá sa zvýšila pred podaním pyridoxínu a znížila sa počas liečby, aj keď stále nedosahovala normálne hladiny. Pri štúdiu genetiky v niektorých rodinách bol identifikovaný reťazec, ktorý zahŕňa chromozóm 5q-31.

V klasifikácii pyridoxín-dependentnej epilepsie sa rozlišuje typický, skorý nástup, ktorý sa objavuje v prvých dňoch života, a atypický, neskorý nástup, prejavujúci sa vo veku 34 rokov. So skorým nástupom sa môžu vyskytnúť prenatálne záchvaty okolo 20. týždňa tehotenstva. Často zistená (v 1/3 prípadov) novorodenecká encefalopatia so zvýšenou úzkosťou, podráždenosťou a citlivosťou na vonkajšie podnety. Môže byť sprevádzané systémovým postihnutím, ako je syndróm respiračnej tiesne, nauzea, abdominálne poruchy a metabolická acidóza. Mnohé záchvaty začínajú v prvých dňoch života a nie sú prístupné štandardnej liečbe. Môžu existovať štrukturálne poruchy mozgu, ako je hypoplázia zadného corpus callosum, mozgová hypoplázia alebo hydrocefalus a iné poruchy, ako sú krvácania alebo organické lézie bielej hmoty mozgu. Jasná (až minúty) reakcia sa zistí vo forme zastavenia konvulzívnej aktivity pri intravenóznom podaní 100 mg pyridoxínu. U 20 % novorodencov s epilepsiou závislou od pyridoxínu však môže prvá dávka pyridoxínu spôsobiť depresiu: novorodenci sa stanú hypotonickými a spia niekoľko hodín, menej často sa u nich rozvinie apnoe, dysfunkcia kardiovaskulárneho systému a izoelektrický obraz na EEG. Cerebrálna depresia z prvej dávky pyridoxínu je častejšia, keď sa novorodencom podávajú antikonvulzíva.

Naopak, s neskorým nástupom epilepsie závislej od pyridoxínu sa encefalopatia a štrukturálne poruchy mozgu nevyvíjajú. U detí starších ako 3 roky sa záchvaty vyvíjajú v ktoromkoľvek roku života. Často sa vyvíjajú v kontexte febrilných stavov a môžu sa premeniť na epistatus. Zvyčajne majú antiepileptiká pozitívny účinok, ale potom je stále ťažké kontrolovať tieto záchvaty. Pyridoxín v dennej dávke 100 mg per os zabezpečuje zastavenie konvulzívnej aktivity na 2 dni. Pri neskorej epilepsii závislej od pyridoxínu nie je pozorovaná cerebrálna depresia.

V súčasnosti je jediným potvrdením diagnózy pyridoxín-dependentnej epilepsie zastavenie záchvatov s vymenovaním pyridoxínu. Liečba je celoživotná a denná dávka pyridoxínu je 15-500 mg/kg. Konštantným príznakom epilepsie závislej od pyridoxínu sú ťažkosti s učením, najmä pri učení sa jazykov. Prerušenie liečby na niekoľko mesiacov alebo rokov spôsobuje rozvoj ťažkých pohybových porúch, porúch učenia a zmyslových porúch. Každému novorodencovi so záchvatmi, dokonca aj s diagnostikovanou perinatálnou asfyxiou alebo sepsou, by sa mal podávať pyridoxín.

Pyridox(am)infosfátoxidáza (PPO) katalyzuje premenu pyridoxínfosfátu na aktívny kofaktor, pyridoxalfosfát. Deficit PFO spôsobuje novorodenecké záchvaty podobné záchvatom pri včasnej epilepsii s deficitom pyridoxínu, nie sú však liečiteľné pyridoxínom, ale liečia sa pyridoxalfosfátom v dennej dávke 10–50 mg/kg. Pyridoxalfosfát je kofaktorom rôznych enzýmov v procese syntézy neurotransmiterov a rozkladu treonínu a glycínu. Biochemickým markerom ochorenia je zníženie koncentrácie kyseliny homovanilovej a 5-hydroxyindolacetátu (produkt rozkladu dopamínu a serotonínu) a zvýšenie koncentrácie 3-metoxytyrozínu, glycínu a treonínu v likvore. Prognóza liečby deficitu PFO nie je objasnená. Predpokladá sa, že ak sa nelieči, nastáva smrť.

Záchvaty závislé od folátov

Ide o zriedkavé ochorenie, ktoré sa lieči kyselinou listovou. Molekulárny základ tejto patológie nie je jasný. Vo všetkých prípadoch sa zatiaľ v mozgovomiechovom moku našla nezistená látka. Novorodenci s epilepsiou závislou od folátov potrebujú vyskúšať kyselinu listovú, ak pyridoxín a pyridoxalfosfát zlyhajú.

Nedostatok biotinidázy a holokarboxylázy syntázy

Biotinidáza je kofaktor pre rôzne karboxylázy. V moči sa hromadia rôzne metabolity a často sa rozvinie laktátová acidóza. Pri nedostatku biotinidázy sa vyvíjajú endogénne poruchy metabolizmu biotínu. Epilepsia zvyčajne začína po 3-4 mesiacoch života a časté sú detské kŕče, atrofia zrakového nervu a strata sluchu. Kľúčom k diagnóze je prítomnosť alopécie a dermatitídy. Útoky sa zvyčajne zastavia vymenovaním biotínu v dávke 5-20 mg / deň. Pri nedostatku holokarboxylázy syntázy sa príznaky objavujú v novorodeneckom období. Záchvaty sa pozorujú iba u 25-50% pacientov. Biotín je účinný pri dávkovaní opísanom vyššie, hoci u niektorých detí môžu byť potrebné vyššie dávky.

Zmiešané porušenia

Deficit molybdénového kofaktora a sulfitoxidázy

Tieto zriedkavé vrodené poruchy metabolizmu sa zvyčajne vyskytujú v novorodeneckom období s encefalopatiou, nezvládnuteľnými záchvatmi (často myoklonickými) a posunom šošovky. MRI odhalí cysty v bielej hmote mozgu a závažnú atrofiu. Svetelný skríningový test je jednoduchý test s použitím sulfitových prúžkov ich nakvapkaním do vzorky čerstvo odobraného moču. Fibroblasty majú nedostatok rôznych enzýmov. Pre túto patológiu zatiaľ neexistujú žiadne liečebné režimy.

Menkesova choroba

Deti s týmto recesívnym defektom X vždy trpia epilepsiou, často s dojčenskými kŕčmi odolnými voči liečbe. Diagnóza je potvrdená detekciou nízkych hladín medi a ceruloplazmínu v krvnom sére. Vymenovanie subkutánneho podávania histidinátu medi môže spôsobiť zastavenie záchvatov a zastaviť vývoj ochorenia.

Nedostatok biosyntézy serínu

Biosyntéza serínu je narušená nedostatkom dvoch enzýmov: 3-fosfát-glycerátdehydrogenázy a 3-fosfoserínfosfatázy. Bol opísaný iba jeden prípad tejto patológie v staršej vekovej skupine. Vo všeobecnosti ide o pomerne zriedkavé ochorenie. Deti s touto patológiou sa rodia s mikrocefáliou. V prvom roku života sa u nich objavia záchvaty, častejšie ide o Westov syndróm. Záchvaty ustupujú pri predpisovaní doplnkov so serínom per os. Kľúčom k správnej diagnóze je zistenie nízkych hladín serínu v CSF. MRI odhaľuje atrofiu bielej hmoty a demyelinizáciu.

Vrodené poruchy procesu glykozylácie (CNG)

U detí s CNH typu 1a (nedostatok fosfomanmutázy) je epilepsia zriedkavá, niekedy len vo forme akútnych epizód podobných mŕtvici. Je to však bežný syndróm pri CNH typu 1. Pacienti s inými podtypmi CNH typu 1 boli popísaní v ojedinelých prípadoch záchvatov. Klinický obraz záchvatov je variabilný v závislosti od podskupín. Liečba štandardnými antiepileptikami sa uskutočňuje v závislosti od klinického obrazu záchvatov. Diagnóza sa robí na základe izoelektrickej fokusácie transferínu, ktorá je zaradená do komplexného vyšetrenia detí s nešpecifikovanou epilepsiou a mentálnou retardáciou.

Vrodené poruchy excitability mozgu

Koncept vrodených metabolických porúch spočíva v tom, že tento názov znamená porušenie toku látok cez bunkové membrány. Neurónová excitabilita končí objavením sa membránového potenciálu, ktorý je udržiavaný energeticky závislou iónovou pumpou (Na-K-ATPáza a K/Cl-transportér) a modulovaný tokom iónov cez proteínové kanály. Sú neustále uzavreté a otvorené (a teda umožňujú tok iónov cez membránu) v reakcii na pôsobenie ligandov (napríklad neurotransmiterov) alebo zmeny membránového potenciálu. Genetické defekty v iónových kanáloch môžu byť príčinou rôznych epileptických syndrómov. Takže v niektorých prípadoch, ako napríklad v dôsledku metabolických porúch, sa môže vyvinúť primárna epilepsia.

Genetické defekty v alfa-2 podjednotke Na-K-ATPázy 1 sú jednou z príčin familiárnej migračnej hemiplégie u detí. V oboch prípadoch je pravdepodobnosť epilepsie vysoká. Jedna rodina sa snažila zistiť, či sú familiárne kŕče izolovaným ochorením alebo či sú spojené s migračnou hemiplégiou. Genetické defekty K/Cl transportéra 3 sú jednou z príčin Andermannovho syndrómu (Charlevoxova choroba, resp. agenéza corpus callosum v kombinácii s periférnou neuropatiou). Pri tomto ochorení sa často rozvinie aj epilepsia.

Poruchy gatovaného iónového kanála s ligandom sa môžu tiež prejavovať episyndrómom. Genetické defekty neuronálnych nikotínových acetylcholínových receptorov (alfa-4 alebo beta-2 podjednotky) sú jednou z príčin autozomálne dominantnej frontálnej epilepsie. Dedičné defekty v alfa-1 podjednotke GABA-A receptora sú jednou z príčin juvenilnej myoklonickej epilepsie. Mutácie v génovom kóde pre gama-2 podjednotku tohto receptora spôsobujú generalizované epileptické febrilné a kŕče (GEFS+), ťažkú ​​myoklonickú epilepsiu novorodencov (SMEN) a záchvaty absencie u detí.

Iné vrodené kanálopatie sa môžu prejaviť aj episyndrómami. Defekty napäťovo riadených draslíkových kanálov sú jednou z príčin familiárnych neonatálnych kŕčov. Poruchy v napäťovo riadených chloridových kanáloch sú jednou z príčin juvenilných absencií záchvatov, juvenilnej myoklonickej epilepsie a generalizovanej epilepsie s grand-mal záchvatmi. Mutácie v génoch kódujúcich rôzne alfa podjednotky napäťovo riadených mozgových draslíkových kanálov spôsobujú novorodenecké infantilné kŕče (alfa podjednotka typu II), GEPS+ a TMEN. Keďže HEPS+ a TMEN sú alelické poruchy na dvoch rôznych lokusoch a obe formy epilepsie sa môžu vyskytnúť u členov tej istej rodiny, TMEN sa považuje za najzávažnejší fenotyp v spektre epilepsie HEPS+.

Záver

Vrodené metabolické poruchy sa zriedkavo prejavujú epilepsiou. Epileptický syndróm je však často charakteristický aj pre iné metabolické poruchy. Akí pacienti potrebujú skríningové vyšetrenie a pri akých metabolických poruchách? Odpoveď na túto otázku, samozrejme, nie je jednoduchá. Na metabolické poruchy je potrebné mať podozrenie, ak je epilepsia odolná voči štandardnej liečbe a ak sú prítomné symptómy ako mentálna retardácia a pohybové poruchy. Nálezy z vyšetrení pacientov sú príležitostne charakteristické pre určitú metabolickú poruchu, ako je typický obraz MRI pri mitochondriálnych poruchách. Ak dôjde k prvému záchvatu v dospelom veku pacienta, spektrum metabolických porúch je užšie v porovnaní s detským.

U detí sa v závislosti od veku používajú určité diagnostické metódy. V novorodeneckom období sa má pyridoxín- alebo pyridoxalfosfát podávať každému na diagnostické účely, aj keď sú záchvaty spôsobené sepsou alebo perinatálnou asfyxiou. Ak záchvaty nereagujú na štandardné antiepileptiká, treba vyskúšať kyselinu listovú. V prítomnosti vrodenej myoklonickej encefalopatie sa často predpokladá vrodená metabolická porucha, aj keď niekedy nie je možné objasniť jej povahu. Ďalšie vyšetrenia sú predpísané, ak sa pred jedlom zistí zhoršenie EEG (nedostatok GLUT-1), poruchy hybnosti (nedostatok kreatínu), zmeny na koži a vlasoch (Menkesova choroba a nedostatok biotinidázy), dysmorfologické príznaky (Zelwegerov syndróm), iné poruchy (mitochondriálne ochorenia). U pacientov s parciálnou epilepsiou (pokiaľ nejde o Ramussenov syndróm) a epilepsiou rezistentnou na antiepileptiká je potrebné vyšetriť mitochondriálne poruchy, najmä depléciu mitochondriálnej DNA, ktorá je pri Alpersovej chorobe častá. Základné metabolické vyšetrenia by mali zahŕňať testy, ako je hladina glukózy v sére a likvore, hladina laktátu v krvi a likvore, hladina amónia a aminokyselín a hladina kyseliny močovej.

Diagnóza metabolickej poruchy u pacienta so záchvatmi umožňuje zvoliť správnu liečbu a tým zlepšiť stav pacienta. Často, napriek všetkému, treba predpisovať aj antiepileptiká. Ak nie je možné predpísať špecifickú liečbu, predpisujú sa nešpecifické antiepileptiká; pri niektorých variantoch záchvatov je vhodné predpísať niektoré z antiepileptík, okrem kyseliny valproovej. Nepoužíva sa pri mitochondriálnych poruchách, poruchách v cykle močoviny a pri mnohých iných metabolických poruchách sa predpisuje opatrne. Objasnenie diagnózy pomáha nielen určiť taktiku liečby, ale umožňuje povedať aj rodinným príslušníkom pacienta, čo je najdôležitejšie pri zmene stavu pacienta.

Bibliografia

1. Applegarth D.A., Toone J.R. Glycínová encefalopatia (neketotická hyperglycinémia): prehľad a aktualizácia // J Inherit Metab Dis, 2004; 27:417-22.

2. Barkovich A.J., Peck W.W. MR Zellwegerovho syndrómu // AJNR, 1997; 18:1163-70.

3. Baxter P. Epidemiológia záchvatov závislých od pyridoxínu a záchvatov reagujúcich na pyridoxín vo Veľkej Británii // Arch. Dis. Child., 1999; 81:431-3.

4. Baxter P., Griffiths P., Kelly T., Gardner-Medwin D. Záchvaty závislé od pyridoxínu: demografické, klinické, MRI a psychometrické vlastnosti a vplyv dávky na inteligenčný kvocient // Dev Med Child Neurol., 1996; 38:998-1006.

5. Berkovic S.F., Heron S.E., Giordano L. a kol. Benígne familiárne neonatálne-infantilné záchvaty: charakterizácia novej sodíkovej kanálopatie // Ann Neurol, 2004; 55:550-7.

6. Brautigam C., Hyland K., Wevers R. a kol. Klinické a laboratórne nálezy u dvojčiat s neonatálnou epileptickou encefalopatiou napodobňujúcou deficit aromatickej L-aminokyseliny dekarboxylázy // Neuropediatrics, 2002; 33:113-7.

7. Brini M., Pinton P., King M.P., Davidson M., Schon E.A., Rizzuto R. Defekt vápnikovej signalizácie v patogenéze mitochondriálnej DNA deficiencie oxidatívnej fosforylácie // Nat Med 1999; 5:951-4.

8. Brockmann K., Wang D., Korenke C.G. a kol. Autozomálne dominantný syndróm nedostatku glut-1 a familiárna epilepsia // Ann Neurol, 2001; 50:476-85.

9. Castro M., Perez-Cerda C., Merinero B. a kol. Skríning nedostatku adenylosukcinátlyázy: klinické, biochemické a molekulárne nálezy u štyroch pacientov // Neuropediatrics, 2002; 33:186-9.

10. Charlier C., Singh N.A., Ryan S.G. a kol. Mutácia pórov v novom géne draslíkového kanála podobného KQT v rodine idiopatickej epilepsie // Nat Genet, 1998; 18:53-5.

11. Claes L., Ceulemans B., Audenaert D. a kol. De novo mutácie SCN1A sú hlavnou príčinou ťažkej myoklonickej epilepsie v detstve // ​​Hum Mutat, 2003; 21:615-21.

12. Claes L., Del Favero J., Ceulemans B., Lagae L., Van Broeckhoven C., De Jonghe P. De novo mutácie v géne sodíkového kanála SCN1A spôsobujú ťažkú ​​myoklonickú epilepsiu v detstve // ​​Am J Hum Genet ., 2001; 68:1 322-7.

13. Clayton P.T., Surtees R.A., DeVile C., Hyland K., Heales S.J. Neonatálna epileptická encefalopatia // Lancet, 2003; 361:1614.

14. Collins J.E., Nicholson N.S., Dalton N., Leonard J.V. Nedostatok biotinidázy: skorá neurologická prezentácia // Dev Med Child Neurol 1994; 36:268-70.

15. Cooper J.D. Pokrok smerom k pochopeniu neurobiológie Battenovej choroby alebo neuronálnej ceroidnej lipofuscinózy // Curr Opin Neurol, 2003; 16:121-8.

16. Cormier-Daire V., Dagoneau N., Nabbout R. a kol. Gén pre epilepsiu závislú od pyridoxínu sa mapuje na chromozóm 5q31 // Am J Hum Genet, 2000; 67:991-3.

17. Cossette P., Liu L., Brisebois K. a kol. Mutácia GABRA1 v autozomálne dominantnej forme juvenilnej myoklonickej epilepsie // Nat Genet, 2002; 31:184-9.

18. Darin N., Oldfors A., Moslemi A.R., Holme E., Tulinius M. Incidencia mitochondriálnych encefalomyopatií v detstve: klinické znaky a morfologické, biochemické a DNA abnormality // Ann Neurol, 2001; 49:377-83.

19. De Fusco M., Becchetti A., Patrignani A. a kol. Podjednotka beta 2 nikotínového receptora je mutantná pri nočnej epilepsii čelného laloku // Nat Genet, 2000; 26:275-6.

20. de Koning T.J., Klomp L.W. Syndrómy nedostatku serínu // Curr Opin Neurol, 2004; 17:197-204.

21. Dupre N., Howard H.C., Mathieu J. a kol. Dedičná motorická a senzorická neuropatia s agenézou corpus callosutn // Ann Neurol., 2003; 54:9-18.

22. Escayg A., MacDonald B.T., Meisler M.H. a kol. Mutácie SCN1A, kódujúce neurónový sodíkový kanál, v dvoch rodinách s GEFS+2 // Nat Genet, 2000; 24:343-5.

23. Ferrari G., Lamantea E., Donati A. a kol. Infantilné hepatocerebrálne syndrómy spojené s mutáciami v mitochondriálnej DNA polymeráze-gA // Mozog, 2005; 128:723-31.

24. Coutieres F., Aicardi J. Atypické prezentácie záchvatov závislých od pyridoxínu: liečiteľná príčina neliečiteľnej epilepsie u dojčiat // Ann Neurol, 1985; 17:117-20.

25. Grewal P.K., Hewitt J.E. Poruchy glykozylácie: nový mechanizmus pre svalovú dystrofiu? // Hum Mol Genet 2003; 12: R259-R264.

26. Gropman A. Vigabatrin a novšie intervencie pri deficite sukcinátsemialdehyddehydrogenázy // Ann Neurol, 2003; 54 (Suppl 6): S66-S72.

27 Grunewald S., Imbach T., Huijben K. a kol. Klinické a biochemické charakteristiky vrodenej poruchy glykozylácie typu Ic, prvého rozpoznaného defektu endoplazmatického retikula v syntéze N-glykánu // Ann Neurol, 2000; 47:776-81.

28. Hamosh A., Maher J.F., Bellus G.A., Rasmussen S.A., Johnston M.V. Dlhodobé používanie vysokých dávok benzoátu a dextrometorfánu na liečbu neketotickej hyperglycinémie // J Pediatr, 1998; 1 32: 709-13.

29. Harkin L.A., Bowser D.N., Dibbens L.M. a kol. Skrátenie γ2 podjednotky GABA(A)-receptora v rodine s generalizovanou epilepsiou s febrilnými záchvatmi plus // Am J Hum Genet., 2002; 70:530-6.

30. Haug K., Warnstedt M., Alekov A.K. a kol. Mutácie v CLCN2 kódujúce napäťovo riadený chloridový kanál sú spojené s idiopatickými generalizovanými epilepsiami // Nat Genet, 2003; 33:527-32.

31. Howard H.C., Mount D.B., Rochefort D. a kol. Kotransportér K-CI KCC3 je mutantný pri závažnej periférnej neuropatii spojenej s agenézou corpus callosum // Nat Genet, 2002; 32:384-92.

32. Hunt ml. A.D., Stokes Jr. J., McCrory W.W., Stroud H.H. Závislosť od pyridoxínu: správa o prípade nezvládnuteľných kŕčov u dojčiat kontrolovaných pyridoxínom // Pediatrics, 1954; 13:140-5.

33. Lizuka T., Sakai F., Kan S., Suzuki N. Pomaly progresívne šírenie lézií podobných mŕtvici v MELAS // Neurology, 2003; 61:1238-44.

34. Lizuka T., Sakai F., Suzuki N. a kol. Neurónová hyperexcitabilita pri epizódach MELAS syndrómu podobných mŕtvici // Neurology, 2002; 59:816-24.

35. Položka C.B., Stockler-lpsiroglu S., Stromberger C. a kol. Nedostatok arginínu:gly-cínamidinotransferázy: tretia vrodená chyba metabolizmu kreatínu u ľudí // Am J Hum Genet, 2001; 69:1127-33.

36. Jaeken J. Genetické poruchy kyseliny gama-aminomaslovej, glycínu a serínu ako príčiny epilepsie // J Child Neurol, 2002; 17 (Suppl 3): 3S84-3S87.

37. Prednáška Jaekena J. Komrowera. Vrodené poruchy glykozylácie (CDC): je v tom všetko! // J Inherit Metab Dis., 2003; 26: 99-118.

38. Jaeken J., Corbeel L., Casaer P., Carchon H., Eggermont E., Eeckels R. Dipropylacetát (valproát) a metabolizmus glycínu // Lancet 1977; 2:617.

39. Klepper J., Fischbarg J., Vera J.C., Wang D., De Vivo D.C. Nedostatok GLUT1: barbituráty zosilňujú haploinsuficienciu in vitro // Pediatr. Res., 1999; 46:677-83.

40. Kunz W.S. Úloha mitochondrií v epileptogenéze // Curr. Opin. Neurol., 2002; 15:179-84.

41. Kuo M.F., Wang H.S. Epilepsia reagujúca na pyridoxal fosfát s rezistenciou na pyridoxín // Pediatr Neurol., 2002; 26:146-7.

42. MacDermot K., Nelson W., Weinberg J.A., Schulman J.D. Valproát pri neketotickej hyperglycinémii // Pediatria, 1980; 65:624.

43. Mitchison H.M., Hofmann S.L., Becerra C.H. a kol. Mutácie v géne palmitoyl-proteíntioesterázy (PPT; CLN1) spôsobujúce juvenilnú neurónovú ceroidnú lipofuscinózu s granulárnymi osmiofilnými depozitmi // Hum Mol Genet, 1998; 7:291-7.

44. Molinari F., Raas-Rothschild A., Rio M. a kol. Zhoršený transport mitochon-drial glutamátu pri autozomálnej recesívnej neonatálnej myoklonickej epilepsii // Am J Hum Genet., 2004; 76:334-9.

45. Naviaux R.K., Nguyen K.V. POLC mutácie spojené s Alp-ersovým syndrómom a depléciou mitochondriálnej DNA // Ann Neurol., 2004; 55: 706-12.

46. ​​​​Pearl P.L., Gibson K.M., Acosta M.T. a kol. Klinické spektrum deficitu sukcinovej semialdehyddehydrogenázy // Neurology, 2003; 60:1413-7.

47. Plecko B., Stockler-lpsiroglu S., Paschke E., Erwa W., Struys E.A., Jakobs C. Zvýšenie kyseliny pipekolovej v plazme a cerebrospinálnej tekutine u dvoch pacientov s epilepsiou závislou od pyridoxínu // Ann Neurol., 2000; 48:121-5.

48. Rahman S., Blok R.B., Dahl H.H. a kol. Leighov syndróm: klinické znaky a biochemické abnormality a abnormality DNA // Ann Neurol., 1996; 39:343-51.

49. Sadleir L.G., Connolly M.B., Applegarth D. a kol. Spazmy u detí s určitým a pravdepodobným mitochondriálnym ochorením // Eur J Neurol., 2004; 11:103-10.

50. Salbert B.A., Pellock J.M., Wolf B. Charakterizácia záchvatov spojených s nedostatkom biotinidázy // Neurology, 1993; 43:1351-5.

51. Salomons G.S., van Dooren S.J., Verhoeven N.M. a kol. Chyba X-viazaného kreatínového transportného génu (SLC6A8): nový syndróm nedostatku kreatínu // Am I Hum Genet, 2001; 68:1497-500.

52. Schulze A., Bachert P., Schlemmer H. a kol. Nedostatok kreatínu vo svaloch a mozgu u dospelého s nedostatkom GAMT // Ann Neurol, 2003; 53:248-51.

53. Schulze A., Ebinger F., Rating D., Mayatepek E. Zlepšenie liečby nedostatku guanidinoacetát metyltransferázy: zníženie kyseliny guanidinooctovej v telesných tekutinách obmedzením arginínu a suplementáciou ornitínu // Mol Genet Metab, 2001; 74:413-9.

54. Seidner G., Alvarez M.G., Yeh J.l. a kol. Syndróm nedostatku GLUT-1 spôsobený haploinsuficienciou hematoencefalického nosiča hexózy // Nat Genet, 1998; 18:188-91.

55. Sfaello I., Castelnau P., Blanc N., Ogier H., Evrard P., Arzimanoglou A. Infantilné spazmy a Menkesova choroba // Epileptická porucha, 2000; 2:227-30.

56. Singh N.A., Charlier C., Stauffer D. a kol. Nový gén draslíkového kanála, KCNQ2, je mutovaný pri dedičnej epilepsii novorodencov // Nat. Genet., 1998; 18:25-9.

57. Singh R., Andermann E., Whitehouse W.P. a kol. Ťažká myoklonická epilepsia v detstve: rozšírené spektrum GEFS+? // Epilepsia, 2001; 42:837-44.

58. So N., Berkovic S., Andermann F., Kuzniecky R., Cendron D., Quesney L.F. Myoklonová epilepsia a roztrhané červené vlákna (MERRF). 2. Elektrofyziologické štúdie a porovnanie s inými progresívnymi myoklonovými epilepsiami // Brain, 1989; 112:1261-76.

59. Steinlein O.K., Mulley J.C., Propping P. a kol. Missense mutácia v podjednotke alfa 4 neuronálneho nikotínového acetylcholínového receptora je spojená s autozomálnou dominantnou nočnou epilepsiou čelného laloku // Nat Genet 1995; 11:201-3.

60. Stockier S., Isbrandt D., Hanefeld F., Schmidt B., von Figura K. Nedostatok kuanidinoacetát metyltransferázy: prvá vrodená chyba metabolizmu kreatínu u človeka // Am J. Hum Genet, 1996; 58:914-22.

61. Swoboda K.J., Kanavakis E., Xaidara A. a kol. Striedavá hemiplégia detstva alebo familiárna hemiplégia migréna? Nová mutácia ATP1A2 // Ann Neurol, 2004; 55:884-7.

62. Takahashi Y., Suzuki Y., Kumazaki K. a kol. peroxizomálna epilepsia. Choroby // Epilepsia, 1997; 38:182-8.

63. Tharp B.R. Jedinečný vzor EEC (rytmus podobný hrebeňu) pri ochorení moču novorodeneckého javorového sirupu // Pediatr. Neurol., 1992; 8:65-8.

64. Thomson A.M. Glycín je koagonista komplexu NMDA receptor/kanál // Prog Neurobiol., 1990; 35:53-74.

65. Torres O.A., Miller V.S., Buist N.M., Hyland K. Neonatálne záchvaty reagujúce na kyselinu folínovú // J. Child Neurol, 1999; 14:529-32.

66. Van den Berghe G., Vincent M.F., Jaeken J. Vrodené chyby cyklu purínových nukleotidov: deficit adenylosukcinázy // J. Inherit Metab Dis., 1997; 20:193-202.

67. Van Kuilenburg A.B., Vreken P., Abeling N.G. a kol. Genotyp a fenotyp u pacientov s deficitom dihydropyrimidíndehydrogenázy // Hum Genet., 1999; 104:1-9.

68. Vanmolkot K.R., Kors E.E., Hottenga J.J. a kol. Nové mutácie v géne pumpy Na+, K+-ATPázy ATP1A2 spojené s familiárnou hemiplegickou migrénou a benígnymi familiárnymi infantilnými kŕčmi // Ann Neurol., 2003; 54:360-6.

69. Von Moers A., Brockmann K., Wang D. a kol. EEC znaky syndrómu nedostatku glut-1 // Epilepsia, 2002; 43:941-5.

70. Wallace R.H., Marini C., Petrou S. a kol. Mutant GABA(A) receptor γ2-podjednotka v detskom veku absencia epilepsie a febrilných kŕčov // Nat Genet 2001; 28:49-52.

71. Wolf N.l., Smeitink J.A. Mitochondriálne poruchy: návrh konsenzuálnych diagnostických kritérií u dojčiat a detí // Neurológia, 2002; 59:1402-5.

72. Yanling Y., Qiang G., Zhixiang Z., Chunlan M., Lide W., Xiru W. Klinický výskum 228 pacientov s fenylketonúriou v pevninskej Číne // Juhovýchodná Ázia J TropMed Public Health, 1999; 30 (dodatok 2): 58-60.

73. Zschocke J., Ruiter J.P., Brand J. a kol. Progresívna detská neurodegenerácia spôsobená nedostatkom 2-metyl-3-hydroxybutyryl-CoA dehydrogenázy: nová vrodená chyba metabolizmu mastných kyselín s rozvetveným reťazcom a izoleucínu // Pediatr. Res., 2000; 48:852-5.

74. Zupanc M.L., Legros B. Progresívna myoklonická epilepsia // Cerebellum, 2004; 3:156-71.

Proteíny sú tie chemické zlúčeniny, ktorých aktivita vedie k tvorbe normálnych znakov zdravého tela. Zastavenie syntézy konkrétneho proteínu alebo zmena jeho štruktúry vedie k vzniku patologických príznakov a rozvoju chorôb. Vymenujme niekoľko chorôb spôsobených porušením štruktúry alebo intenzity syntézy bielkovín.

1. 
   Klasická hemofília je spôsobená neprítomnosťou jedného z proteínov podieľajúcich sa na zrážaní krvi v krvnej plazme; chorí ľudia majú zvýšené krvácanie
2. 
   Kosáčikovitá anémia je spôsobená zmenou primárnej štruktúry hemoglobínu: u chorých ľudí majú červené krvinky kosáčikovitý tvar, počet červených krviniek je znížený v dôsledku zrýchleného procesu ich deštrukcie; hemoglobín viaže a prenáša menej ako normálne množstvo kyslíka.
3. 
   Gigantizmus je spôsobený zvýšeným množstvom rastového hormónu; pacienti sú príliš vysokí.
4. 
   Farbosleposť je spôsobená absenciou pigmentu kužeľa sietnice, ktorý sa podieľa na tvorbe vnímania farieb; farboslepí ľudia nedokážu rozlíšiť niektoré farby.
5. 
   Cukrovka je spojená s takzvanou insuficienciou hormónu inzulínu, ktorá môže byť spôsobená rôznymi príčinami: znížením množstva alebo zmenou štruktúry vylučovaného inzulínu, znížením množstva alebo zmenou štruktúry inzulínový receptor. U chorých ľudí sa pozoruje zvýšené množstvo glukózy v krvi a rozvíjajú sa patologické príznaky, ktoré to sprevádzajú.
6. 
   Malígna cholesterolémia je spôsobená absenciou normálneho receptorového proteínu v cytoplazmatickej membráne buniek, ktorý rozpoznáva transportný proteín, ktorý nesie molekuly cholesterolu; v tele pacientov cholesterol potrebný pre bunky nepreniká do buniek, ale vo veľkom množstve sa hromadí v krvi, ukladá sa v stene ciev, čo vedie k ich zúženiu a rýchlemu rozvoju hypertenzie pri. ranom veku.

Progresívna xeroderma je spôsobená poruchou enzýmov, ktoré normálne vykonávajú obnovu DNA poškodenej UV lúčmi v kožných bunkách; pacienti nemôžu byť na svetle, pretože pri týchto stavoch sa u nich vytvárajú početné kožné vredy a zápaly.

8. Cystická fibróza je spôsobená zmenou primárnej štruktúry proteínu, ktorý tvorí kanál pre SG ióny vo vonkajšej plazmatickej membráne; u pacientov sa v dýchacích cestách hromadí veľké množstvo hlienu, čo vedie k rozvoju respiračných ochorení.

2. Proteomika

Uplynulé 20. storočie sa vyznačovalo vznikom a rýchlym rozvojom vedných disciplín, ktoré rozoberali biologický jav na jednotlivé zložky a snažili sa vysvetliť javy života prostredníctvom opisu vlastností molekúl, predovšetkým biopolymérov, ktoré tvoria živé organizmy. Týmito vedami boli biochémia, biofyzika, molekulárna biológia, molekulárna genetika, virológia, bunková biológia, bioorganická chémia. V súčasnosti sa rozvíjajú vedecké oblasti, ktoré sa snažia na základe vlastností komponentov podať ucelený obraz o celom biologickom fenoméne. Táto nová integračná stratégia na pochopenie života si vyžaduje obrovské množstvo dodatočných informácií. Zdrojový materiál k nej už začali dodávať vedy nového storočia – genomika, proteomika a bioinformatika.

Genomika je biologická disciplína, ktorá študuje štruktúru a mechanizmus

fungovanie genómu v živých systémoch. genóm- súhrn všetkých génov a intergénových oblastí akéhokoľvek organizmu. Štrukturálna genomika študuje štruktúru génov a intergénových oblastí, ktoré majú veľký význam pri regulácii génovej aktivity. Funkčná genomika študuje funkcie génov, funkcie ich proteínových produktov. Predmetom komparatívnej genomiky sú genómy rôznych organizmov, ktorých porovnanie umožní pochopiť mechanizmy evolúcie organizmov, neznáme funkcie génov. Genomika sa objavila na začiatku 90. rokov s projektom Human Genome Project. Cieľom tohto projektu bolo určiť sekvenciu všetkých nukleotidov v ľudskom genóme s presnosťou 0,01 %. Do konca roku 1999 bola úplne odhalená štruktúra genómu mnohých desiatok druhov baktérií, kvasiniek, škrkaviek, Drosophila, Arabidopsis. V roku 2003 sa podarilo rozlúštiť ľudský genóm. Ľudský genóm obsahuje asi 30 000 génov kódujúcich proteíny. Len 42 % z nich pozná svoju molekulárnu funkciu. Ukázalo sa, že len 2 % všetkých dedičných chorôb sú spojené s defektmi v génoch a chromozómoch; 98% chorôb je spojených s dysreguláciou normálneho génu. Gény vykazujú svoju aktivitu v syntetizovaných proteínoch, ktoré vykonávajú rôzne funkcie v bunke a organizme.

V každej špecifickej bunke v určitom časovom bode funguje určitý súbor proteínov - proteóm. Proteomika- veda, ktorá študuje súhrn bielkovín v bunkách za rôznych fyziologických podmienok a v rôznych obdobiach vývoja, ako aj funkcie týchto bielkovín. Medzi genomikou a proteomikou je podstatný rozdiel – genóm je stabilný pre daný druh, pričom proteóm je individuálny nielen pre rôzne bunky toho istého organizmu, ale aj pre jednu bunku v závislosti od jej stavu (delenie, dormancia, diferenciácia , atď.). Množstvo proteómov charakteristických pre mnohobunkové organizmy veľmi sťažuje ich štúdium. Doteraz nie je známy ani presný počet bielkovín v ľudskom tele. Podľa niektorých odhadov sú to stovky tisíc; len niekoľko tisíc proteínov už bolo izolovaných a ešte menej bolo podrobne študovaných. Identifikácia a charakterizácia proteínov je mimoriadne technicky zložitý proces, ktorý si vyžaduje kombináciu biologických a počítačových analytických metód. Metódy vyvinuté v posledných rokoch na detekciu produktov génovej aktivity – molekúl mRNA a proteínov – však dávajú nádej na rýchly pokrok v tejto oblasti. Boli už vytvorené metódy, ktoré umožňujú simultánne detegovať stovky bunkových proteínov súčasne a porovnávať súbory proteínov v rôznych bunkách a tkanivách za normálnych podmienok a pri rôznych patológiách. Jednou z takýchto metód je použitie biologické čipy umožňujúci detekovať tisíce rôznych látok naraz v skúmanom objekte: nukleové kyseliny a proteíny. Praktickej medicíne sa otvárajú veľké možnosti: mať proteomickú mapu, podrobný atlas celého proteínového komplexu, budú mať lekári konečne dlho očakávanú príležitosť liečiť samotné ochorenie, a nie symptómy.

Genomika a proteomika pracujú s takým obrovským množstvom informácií, ktoré sú naliehavo potrebné bioinformatika- veda, ktorá zbiera, triedi, opisuje, analyzuje a spracováva nové informácie o génoch a bielkovinách. Pomocou matematických metód a výpočtovej techniky vedci budujú génové siete, modelujú biochemické a iné bunkové procesy. Za 10-15 rokov dosiahne genomika a proteomika takú úroveň, že bude možné študovať metabolóm- komplexná schéma interakcií všetkých bielkovín v živej bunke. Experimenty na bunkách a tele nahradia experimenty s počítačovými modelmi. Bude možné vytvárať a používať jednotlivé lieky, rozvíjať individuálne preventívne opatrenia. Nové poznatky budú mať obzvlášť silný vplyv na vývojovú biológiu. Bude možné získať holistickú a zároveň dostatočne podrobnú predstavu o jednotlivých bunkách, počnúc vajíčkami a spermiami až po diferencované bunky. To po prvýkrát umožní na kvantitatívnom základe sledovať interakciu jednotlivých buniek v rôznych štádiách embryogenézy, čo bolo vždy drahocenným snom vedcov študujúcich vývojovú biológiu. Pri riešení takých problémov, akými sú karcinogenéza a starnutie, sa otvárajú nové obzory. Pokroky v genomike, proteomike a bioinformatike budú mať rozhodujúci vplyv na teóriu evolúcie a systematiku organizmov.
3. Proteínové inžinierstvo
Fyzikálne a chemické vlastnosti prírodných bielkovín často nespĺňajú podmienky, v ktorých budú tieto bielkoviny človekom využívané. Vyžaduje sa zmena jeho primárnej štruktúry, ktorá zabezpečí vytvorenie proteínu s inou ako doteraz, priestorovou štruktúrou a novými fyzikálno-chemickými vlastnosťami, ktoré umožňujú vykonávať funkcie prirodzenému proteínu za iných podmienok. Zaoberá sa stavbou bielkovín proteínové inžinierstvo. Na získanie zmeneného proteínu sa používajú metódy. kombinatorická chémia a vykonať miestne cielená mutagenéza- zavedenie špecifických zmien v kódujúcich sekvenciách DNA, ktoré vedú k určitým zmenám v sekvenciách aminokyselín. Pre efektívny návrh proteínu s požadovanými vlastnosťami je potrebné poznať zákonitosti tvorby priestorovej štruktúry proteínu, od ktorých závisia jeho fyzikálno-chemické vlastnosti a funkcie, to znamená, že je potrebné poznať primárnu štruktúru proteínu. proteín, každý jeho aminokyselinový zvyšok ovplyvňuje vlastnosti a funkcie proteínu. Bohužiaľ, pre väčšinu proteínov je terciárna štruktúra neznáma, nie je vždy známe, ktorú aminokyselinu alebo sekvenciu aminokyselín je potrebné zmeniť, aby sa získal proteín s požadovanými vlastnosťami. Vedci pomocou počítačovej analýzy už dokážu predpovedať vlastnosti mnohých proteínov na základe sekvencie ich aminokyselinových zvyškov. Takáto analýza značne zjednoduší postup vytvárania požadovaných proteínov. Medzitým, aby získali modifikovaný proteín s požadovanými vlastnosťami, idú v podstate inou cestou: získajú niekoľko mutantných génov a nájdu proteínový produkt jedného z nich, ktorý má požadované vlastnosti.

Na miestne cielenú mutagenézu sa používajú rôzne experimentálne prístupy. Po prijatí modifikovaného génu je zabudovaný do genetického konštruktu a vložený do prokaryotických alebo eukaryotických buniek, ktoré syntetizujú proteín kódovaný týmto genetickým konštruktom. Potenciálne možnosti proteínového inžinierstva sú nasledujúce.

1. 
   Zmenou väzbovej sily premenenej látky - substrátu - s enzýmom je možné zvýšiť celkovú katalytickú účinnosť enzymatickej reakcie.
2. 
   Zvýšením stability proteínu v širokom rozsahu teplôt a kyslosti média je možné ho použiť v podmienkach, pri ktorých pôvodný proteín denaturuje a stráca svoju aktivitu.
3. 
   Vytvorením proteínov, ktoré môžu fungovať v bezvodých rozpúšťadlách, je možné uskutočňovať katalytické reakcie za nefyziologických podmienok.

4. Zmenou katalytického centra enzýmu je možné zvýšiť jeho špecifickosť a znížiť počet nežiaducich vedľajších reakcií

5. Zvýšením odolnosti proteínu voči enzýmom, ktoré ho rozkladajú, je možné zjednodušiť postup jeho čistenia.

b) Zmenou proteínu tak, aby mohol fungovať bez svojej obvyklej neaminokyselinovej zložky (vitamín, atóm kovu a pod.), je možné ho použiť v niektorých kontinuálnych technologických procesoch.

7. Zmenou štruktúry regulačných oblastí enzýmu je možné znížiť stupeň jeho inhibície produktom enzymatickej reakcie typom negatívnej spätnej väzby a tým zvýšiť výťažok produktu.

8. Môžete vytvoriť hybridný proteín, ktorý má funkcie dvoch alebo viacerých proteínov. 9. Je možné vytvoriť hybridný proteín, ktorého jedna z častí uľahčuje uvoľnenie hybridného proteínu z kultivovanej bunky alebo jeho extrakciu zo zmesi.

Zoznámime sa s niektorými pokroky v genetickom inžinierstve proteínov.

1. Nahradením niekoľkých aminokyselinových zvyškov lyzozýmu bakteriofágu T4 cysteínom sa získal enzým s veľkým počtom disulfidových väzieb, vďaka čomu si tento enzým zachoval svoju aktivitu pri vyššej teplote.

2. Nahradením cysteínového zvyšku serínovým zvyškom v molekule ľudského p-interferónu syntetizovaného Escherichia coli sa zabránilo tvorbe intermolekulárnych komplexov, v ktorých sa antivírusová aktivita tohto lieku znížila asi 10-krát.

3. Nahradenie treonínového zvyšku v polohe 51 prolínovým zvyškom v molekule enzýmu tyrozyl-tRNA syntetázy desaťnásobne zvýšilo katalytickú aktivitu tohto enzýmu: začal rýchlo pripájať tyrozín na tRNA, ktorá prenáša túto aminokyselinu na ribozóm počas preklad.

4. Subtilizíny – enzýmy bohaté na serín, ktoré štiepia bielkoviny. Vylučujú ich mnohé baktérie a ľudia ich vo veľkej miere využívajú na biodegradáciu. Silne viažu atómy vápnika, čo zvyšuje ich stabilitu. V priemyselných procesoch však existujú chemické zlúčeniny, ktoré viažu vápnik, po ktorých subtilizíny strácajú svoju aktivitu. Zmenou génu vedci z enzýmu odstránili aminokyseliny podieľajúce sa na väzbe vápnika a nahradili jednu aminokyselinu inou, aby sa zvýšila stabilita subtilizínu. Ukázalo sa, že modifikovaný enzým je stabilný a funkčne aktívny v podmienkach blízkych priemyselným.

5. Ukázalo sa, že je možné vytvoriť enzým, ktorý funguje ako reštrikčné enzýmy, ktoré štiepia DNA na presne definovaných miestach. Vedci vytvorili hybridný proteín, ktorého jeden fragment rozpoznáva určitú sekvenciu nukleotidových zvyškov v molekule DNA a druhý štiepi DNA v tejto oblasti.

6. Aktivátor tkanivového plazminogénu – enzým, ktorý sa v ambulancii používa na rozpúšťanie krvných zrazenín. Bohužiaľ sa rýchlo vylučuje z obehového systému a musí sa podávať opakovane alebo vo veľkých dávkach, čo vedie k vedľajším účinkom. Zavedením troch riadených mutácií do génu tohto enzýmu sa získal dlhotrvajúci enzým so zvýšenou afinitou k degradovateľnému fibrínu a s rovnakou fibrinolytickou aktivitou ako pôvodný enzým.

7. Nahradením jednej aminokyseliny v molekule inzulínu vedci zabezpečili, že pri subkutánnom podávaní tohto hormónu diabetickým pacientom bola zmena koncentrácie tohto hormónu v krvi blízka fyziologickej, ktorá nastáva po jedle.

8. Existujú tri triedy interferónov s antivírusovou a protirakovinovou aktivitou, ktoré však vykazujú odlišnú špecifickosť. Bolo lákavé vytvoriť hybridný interferón s vlastnosťami troch typov interferónov. Boli vytvorené hybridné gény, ktoré zahŕňajú fragmenty prirodzených interferónových génov niekoľkých typov. Niektoré z týchto génov, ktoré boli integrované do bakteriálnych buniek, zabezpečili syntézu hybridných interferónov s väčšou protirakovinovou aktivitou ako majú rodičovské molekuly.

9. Prirodzený ľudský rastový hormón sa viaže nielen na receptor tohto hormónu, ale aj na receptor iného hormónu – prolaktínu. Aby sa predišlo nežiaducim vedľajším účinkom počas liečby, rozhodli sa vedci eliminovať možnosť naviazania rastového hormónu na prolaktínový receptor. Dosiahli to nahradením niektorých aminokyselín v primárnej štruktúre rastového hormónu pomocou genetického inžinierstva.

10. Pri vývoji liekov proti HIV infekcii vedci získali hybridný proteín, ktorého jeden fragment zabezpečoval špecifickú väzbu tohto proteínu len na vírusom postihnuté lymfocyty, ďalší fragment prenikol hybridným proteínom do postihnutej bunky a ďalší fragment narušil syntézu proteínov v r. postihnutú bunku, čo viedlo k jej smrti.

Boli sme teda presvedčení, že zmenou špecifických častí molekuly proteínu je možné dodať nové vlastnosti už existujúcim proteínom a vytvoriť jedinečné enzýmy.

Proteíny sú hlavné cieľ na lieky. V súčasnosti je známych asi 500 drogových cieľov. V najbližších rokoch sa ich počet zvýši na 10 000, čo umožní vznik nových, účinnejších a bezpečnejších liekov. Nedávno boli vyvinuté zásadne nové prístupy k hľadaniu liečiv: za ciele sa nepovažujú jednotlivé proteíny, ale ich komplexy, interakcie proteín-proteín a skladanie proteínov.