Lieky na hypertenziu novej generácie: zoznam liekov. Liečba arteriálnej hypertenzie (hypertenzie) inhibítorom renínu Ako priamy inhibítor renínu pomáha pri hypertenzii

Späť k číslu

Priame inhibítory renínu - nová trieda antihypertenzív: potenciálne príležitosti a vyhliadky

Podľa klasických koncepcií hrá renín-angiotenzínový systém (RAS) kľúčovú úlohu v regulácii krvného tlaku a rovnováhy vody a elektrolytov. Štúdie posledných desaťročí ukázali veľký význam zvyšovania aktivity RAS pri vzniku a progresii arteriálnej hypertenzie (AH), srdcového zlyhania (SZ), chronického ochorenia obličiek (CKD) a systémovej aterosklerózy. Okrem toho sa RAS priamo zúčastňuje procesov rastu a diferenciácie tkaniva, modulácie zápalu a apoptózy, ako aj potenciácie syntézy a sekrécie množstva neurohumorálnych látok. Angiotenzín II je hlavným vodičom, ktorý poskytuje takmer všetky známe účinky RAS. Ten realizuje svoje tonické účinky stimuláciou špecifických receptorov. Zistilo sa, že aktivácia receptorov ATi a AT2 vedie k opačným výsledkom. Receptory AT 1 spôsobujú vazokonstrikčný účinok, stimulujú uvoľňovanie vazopresínu, aldosterónu, endotelínu, norepinefrínu, faktora uvoľňujúceho kortikotropín. Fyziologická úloha receptorov AT3-, AT4- a ATx sa naďalej skúma.

Vo výskume in vitro a in vivo zistilo sa, že angiotenzín II podporuje akumuláciu kolagénovej matrice, produkciu cytokínov, adhezívnych molekúl, aktiváciu vnútrobunkového signálneho systému (viacnásobné intracelulárne signálne kaskády) prostredníctvom stimulácie mitogénom aktivovanej proteínkinázy (mitogénom aktivovaný proteín) , tyrozínkináza a rôzne transkripčné faktory.

Početné štúdie potvrdili zapojenie aktivácie RAS do procesov remodelácie srdca. Veľký význam sa teda prikladá účasti angiotenzínu II na vzniku patologickej hypertrofie ľavej komory (ĽK), ktorá je spojená nielen s nárastom hmoty myokardu, ale je spojená aj s kvalitatívnymi zmenami v kardiomyocyte a akumuláciou extracelulárna kolagénová matrica. Angiotenzín II priamo podporuje zvýšenie expresie fetálnych fenotypových génov, ako sú gény pre β-myozínové ťažké reťazce, skeletálny α-aktín a atriálny natriuretický faktor. Zvýšenie expresie fetálnych izoforiem kontraktilných proteínov vedie k zvýšeniu hmotnosti ľavej komory, po ktorej nasleduje zníženie prvej relaxácie a potom celkovej čerpacej funkcie srdca. Okrem toho angiotenzín II podporuje expresiu bezprostredných skorých alebo fetálnych génov, ako sú jun B, βgr-1, c-myc, c-fos, c-jun, ktoré sú zodpovedné za intenzitu intracelulárnej syntézy proteínov. A hoci úloha aktivácie týchto génov nie je úplne jasná, mnohí výskumníci spájajú zvýšenie ich expresie s porušením intracelulárnej signálnej kaskády a aktiváciou fetálneho typu metabolizmu.

Zistilo sa, že angiotenzín II môže tiež hrať ústrednú úlohu v procesoch arteriálnej remodelácie, intenzifikácie oxidačného stresu a apoptózy. Okrem toho sa angiotenzín II môže podieľať na vzniku a progresii arteriálnej hypertenzie, srdcového zlyhania, aterosklerotického poškodenia ciev, diabetických a nediabetických nefropatií, angiopatie pri diabetes mellitus, eklampsie tehotných žien, Alzheimerovej choroby a mnohých ďalších ochorení.

Je potrebné poznamenať, že nepriaznivý účinok angiotenzínu II na progresiu kardiovaskulárnych ochorení je nezávislý od jeho vazopresorického účinku. Účasť väčšiny molekulárnych a bunkových mechanizmov ASD na progresii kardiovaskulárnych ochorení sa však potvrdila v experimentálnych štúdiách, resp. in vitro. V tomto ohľade ešte nebol stanovený klinický a prognostický význam mnohých z nich.

Zdá sa teda, že angiotenzín II je centrálnym článkom v komplexnej kaskáde aktivácie RAS, ktorá má negatívny vplyv na štrukturálne a funkčné charakteristiky kardiovaskulárneho systému. Sekrécia renínu je zároveň prvým a najdôležitejším krokom k zvýšeniu syntézy angiotenzínu I, angiotenzínu II a ďalších produktov kaskády RAS ako celku. Okrem toho je realizácia všetkých následných účinkov RAS modulovaná vplyvom renínu na špecifické receptory. Posledne menované sú prítomné nielen v mezangiálnom tkanive obličiek, ako sa predtým predpokladalo, ale aj v subendoteli tepien, vrátane renálnych a koronárnych. Renín má vysokú afinitu k tvorbe špecifickej väzby s vlastnými receptormi. Renín naviazaný na receptor indukuje sériu intracelulárnych procesov, ktorých výsledkom je zvýšená produkcia angiotenzínu II. Je potrebné poznamenať, že opísaný typ receptorov má schopnosť viazať prorenín s následnou implementáciou procesov aktivácie syntézy angiotenzínu II. Teraz sa zistilo, že prorenín je silným prediktorom výskytu mikrovaskulárnych komplikácií pri diabetes mellitus, hoci mechanizmus, ktorý je základom tohto procesu, nie je úplne objasnený. V tomto smere sa obmedzenie aktivity zložiek RAS považuje za účinnú metódu medikamentóznej intervencie pri progresii kardiovaskulárnych ochorení.

Je potrebné poznamenať, že v posledných rokoch sa farmakologická kontrola aktivity RAS uskutočňovala v smere obmedzenia produkcie angiotenzínu II v dôsledku inhibície enzýmu konvertujúceho angiotenzín, blokády receptorov angiotenzínu II a aldosterónu a tiež z dôvodu obmedzenie sekrécie renínu, najmä použitím beta-blokátorov. Početné štúdie zároveň ukázali, že adekvátne zníženie aktivity RAS sa skôr predpokladá ako skutočne dosiahne. Zistilo sa, že použitie inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACEI) alebo antagonistov receptora angiotenzínu (ARA) je často spojené s aktiváciou alternatívnych dráh aktivácie RAS. V prípade ACE inhibítorov je to spojené so zvýšením aktivity tkanivových chymáz a proteáz, ako aj sekrécie renínu a aldosterónu a v prípade ARA so zvýšením syntézy angiotenzínu II a aldosterónu bez zodpovedajúceho zvýšenia v zásobe endogénneho bradykinínu. V klinickom zmysle sa tento jav prejavuje takzvaným únikovým fenoménom antihypertenzného a organoprotektívneho účinku blokátorov RAS pri ich dlhodobom užívaní. Pokusy prekonať tento jav zahŕňajú použitie kombinácií „ACE inhibítor + ARA“, „ACE inhibítor + beta-blokátor“, „ACE inhibítor + spironolaktón (eplerenón)“. Vznik priamych inhibítorov renínu (RIR), ktoré znižujú sekréciu týchto inhibítorov a obmedzujú intenzitu produkcie angiotenzínu II, sa považoval za možný spôsob, ako dosiahnuť úplnejšiu kontrolu nad aktivitou RAS a prekonať fenomén úniku.

Cyrény sú novou triedou antihypertenzív

Prvé PIR (enalkiren, remicren, zankiren) boli syntetizované v polovici 70. rokov minulého storočia a klinické výsledky týkajúce sa ich použitia u zdravých dobrovoľníkov a pacientov s hypertenziou sú dostupné od konca 80. rokov. Zároveň výskumníci narazili na množstvo ťažkostí spojených najmä s extrémne nízkou biologickou dostupnosťou PIR v gastrointestinálnom trakte (menej ako 2), krátkym polčasom rozpadu a nízkou stabilitou zložiek vo forme tabliet, čo výrazne obmedzovalo potenciálny terapeutický potenciál kyrén vo všeobecnosti. V tomto ohľade sa cyrény pomerne dlho nepovažovali za sľubnú triedu antihypertenzív, najmä preto, že 90-te roky minulého storočia boli rozkvetom ACE inhibítorov a koncom tisícročia - ARA. Prvý úspech pre kirens prišiel až po syntéze CGP 60536, nepeptidového inhibítora renínu s nízkou molekulovou hmotnosťou vhodného na perorálne podávanie, nazývaného aliskiren. Dodnes liek prešiel všetkými štádiami klinických skúšok a od apríla 2007 je odporúčaný na liečbu hypertenzie v USA a krajinách Európskej únie.

Farmakokinetické a farmakodynamické účinky aliskirenu

Aliskiren má priaznivé fyzikálno-chemické vlastnosti vrátane vysokej rozpustnosti (> 350 mg/ml pri pH = 7,4) a hydrofilnosti, čo výrazne zlepšuje biologickú dostupnosť lieku. V experimentálnych podmienkach sa zistilo, že po užití prvej dávky sa maximálna plazmatická koncentrácia dosiahne po 1-2 hodinách, biologická dostupnosť je v rozmedzí 16,3 % a polčas je 2,3 hodiny. U zdravých dobrovoľníkov sa farmakokinetické vlastnosti liečiva hodnotili v rozsahu dávok od 40 do 1800 mg/deň. . Ukázalo sa, že plazmatická koncentrácia aliskirenu sa progresívne zvyšuje po podaní dávok v rozmedzí 40 – 640 mg/deň, pričom maximum dosahuje po 3 – 6 hodinách.Priemerný polčas je 23,7 hodín. Okrem toho sa stabilita plazmatického obsahu aliskirenu pozoruje po 5-8 dňoch nepretržitého podávania. Okrem toho vedci zaznamenali schopnosť lieku mierniť kumuláciu pri použití vo vysokých dávkach, ako aj prítomnosť priamej závislosti úrovne biologickej dostupnosti od príjmu potravy. Treba poznamenať, že farmakokinetické charakteristiky aliskirenu nezávisia od glykémie nalačno a plazmatickej koncentrácie glykozylovaného hemoglobínu. Okrem toho má liek porovnateľný kinetický profil u predstaviteľov rôznych rás a etnických skupín. Aliskiren sa stredne viaže na plazmatické bielkoviny a intenzita tejto interakcie nezávisí od jeho plazmatickej koncentrácie. Eliminácia lieku sa uskutočňuje nezmenená hlavne žlčou, vylučovanie močom je menej ako 1%. Charakteristickým rysom lieku je nízka konkurencia s inými liekmi o spojenie s proteínmi krvnej plazmy a absencia potreby degradácie na cytochrómoch systému P450. Aliskiren v širokom rozmedzí dávok nemá klinicky významný vplyv na metabolizmus warfarínu, lovastatínu, atenololu, celekoxibu, cimetidínu a digoxínu. Okrem toho liek v dennej dávke 300 mg perorálne nemení farmakokinetický profil iných antihypertenzív, ako je ramipril (10 mg/deň), amlodipín (10 mg/deň), valsartan (320 mg/deň), hydrochlorotiazid (25 mg/deň).deň).

Aliskiren je vysoko selektívny nepeptidový inhibítor syntézy renínu, v tomto smere lepší ako ostatní zástupcovia tejto triedy. Liek nemá dodatočný inhibičný účinok na iné aspartátové peptidázy, ako je katepsín D a pepsín, a to ani v experimentálnych, ani v klinických podmienkach. Okrem toho aliskiren vedie k významnej blokáde sekrécie renínu aj pri relatívne nízkych dávkach a s obmedzenou biologickou dostupnosťou.

Včasné štúdie fázy 1 a 2 ukázali, že liek podporuje účinnú blokádu RAS a dávkovo závislé zníženie systémového krvného tlaku. U zdravých dobrovoľníkov teda liek pri jednorazovom užití v porovnaní s placebom vedie k takmer 80 % zníženiu počiatočnej koncentrácie angiotenzínu II, hoci obsah renínu v plazme klesá viac ako desaťkrát. Predĺženie času pozorovania z jedného na osem dní s pokračujúcim nepretržitým používaním aliskirenu prispelo k zachovaniu hlbokej blokády RAS v dôsledku zníženia plazmatického poolu angiotenzínu II o 75 % počiatočnej hladiny. V dávke 160 mg/deň má aliskiren rovnaký tlmivý účinok na plazmatickú koncentráciu angiotenzínu II, ako aj ACE inhibítor enalapril v dávke 20 mg/deň. Okrem toho pri dávke vyššej ako 80 mg/deň liek prispieva k významnej regresii obsahu aldosterónu v plazme (Nussberger et al., 2002).

V skupine pacientov s hypertenziou viedol aliskiren v dávke 75 mg/deň počas štyroch týždňov liečby k zníženiu plazmatickej renínovej aktivity (PAR) o 34 ± 7 % počiatočnej hladiny po zvýšení dávky na 150 mg/deň, liek prispel k zníženiu PAR o 27 ± 6 % do konca ôsmeho týždňa nepretržitého užívania. Je potrebné poznamenať, že počiatočný výrazný pokles aktivity renínu v krvnej plazme je sprevádzaný jeho postupným zvyšovaním, ktoré nedosahuje počiatočnú úroveň. Je dôležité, aby tento jav nebol sprevádzaný stratou antihypertenzného účinku lieku. Napriek tomu možnosť realizácie fenoménu „úniku“ sekrécie renínu pred vplyvom aliskirenu viedla k potrebe pokračovať vo výskume v smere hodnotenia vyhliadok účinnosti kombinácie PIR a ARA, ktoré sú schopné aj zníženie aktivity renínu v plazme. V malej pilotnej skríženej štúdii sa teda zistilo, že aliskiren v dávke 300 mg/deň je lepší ako valsartan v dávke 160 mg/deň vo vzťahu k zníženiu aktivity plazmatického renínu. Zároveň sa ukázalo, že kombinácia aliskirenu a valsartanu v polovičných denných dávkach je výhodnejšia v porovnaní s izolovaným použitím každého z liečiv kvôli schopnosti blokovať aktivitu RAS. To malo za následok hlbší pokles nielen PAR, ale aj hladín angiotenzínu II a angiotenzínu II. Vedci dospeli k záveru, že obe liečivá mali synergický účinok na aktivitu RAS. Podobné údaje získali O'Brien et al. (2007) pri použití aliskirenu (150 mg/deň) v kombinácii s hydrochlorotiazidom, ramiprilom alebo irbesartanom u pacientov s miernou až stredne závažnou hypertenziou. Ukázalo sa, že aliskiren prispel k výraznému zníženiu PAR o 65 % (str< 0,0001) от исходного уровня, тогда как рамиприл и ирбесартан в монотерапии приводили к 90% и 175% снижению ПАР соответственно. Добавление алискирена к антигипертензивным лекарственным средствам не отражалось на дополнительном снижении ПАР, но приводило к достижению более эффективного контроля за величиной офисного АД и суточным профилем АД .

Aliskiren je teda schopný vykonať pomerne závažnú blokádu RAS, ktorá je sprevádzaná očakávanými klinickými účinkami vo forme zníženia vaskulárneho tonusu a zníženia systémového krvného tlaku. Liek však nie je zbavený zásadne negatívnych vlastností, primárne spojených s implementáciou fenoménu „úniku“ PAR, ktorý je v zásade typický pre všetky lieky, ktoré sprostredkúvajú svoj farmakodynamický účinok chronickou blokádou RAS. Zistilo sa, že teoretické obavy týkajúce sa zníženia účinnosti aliskirenu v dôsledku obnovenia sekrécie renínu alebo prítomnosti abstinenčného syndrómu po náhlom odmietnutí liečby nie sú potvrdené klinickými pozorovaniami.

Výsledky hlavných klinických štúdií o použití aliskirenu u pacientov s arteriálnou hypertenziou

Štúdie klinickej účinnosti aliskirenu boli zamerané na získanie dôkazov o jeho výhodách z hľadiska antihypertenzného potenciálu a schopnosti realizovať priaznivý účinok na cieľové orgány v porovnaní s placebom s inými predstaviteľmi antihypertenzív, vrátane ACE inhibítorov a ARB.

Pri porovnaní terapeutického potenciálu aliskirenu s inými predstaviteľmi antihypertenzív sa ukázalo, že liek v rozmedzí dávok 75, 150, 300 mg denne je rovnako účinný ako hydrochlorotiazid v dávkach 6,25; 12,5 a 25 mg denne. Zároveň u pacientov s miernou a stredne závažnou hypertenziou bola frekvencia dosiahnutia cieľovej hladiny krvného tlaku pri použití aliskirenu v dávke 75 mg / deň 51,9% a keď sa denná dávka zvýšila na 300 mg - 63,9 %. Podľa Sica et al. (2006), aby sa dosiahla adekvátna kontrola nad rozsahom hypertenzie u takmer 45 % pacientov s miernym a stredne ťažkým krvným tlakom, ktorí dostávali aliskiren v dennej dávke 150 – 300 mg, bolo potrebné dodatočne predpísať diuretikum. Zistilo sa, že aliskiren v rozmedzí dávok (37,5; 75; 150; 300 mg perorálne jedenkrát) vykazuje schopnosť znižovať systémový krvný tlak v závislosti od dávky. Zároveň bola závažnosť antihypertenzného účinku aliskirenu v rozsahu dávok 75-300 mg/deň ekvivalentná 100 mg/deň losartanu. Podľa Gradmana a kol. (2005), aliskiren v dávke 150 mg/deň bol podobný v účinnosti a bezpečnosti ako irbesartan v rovnakej dávke. V randomizovanej kontrolovanej skríženej 8-týždňovej štúdii zahŕňajúcej 1 123 pacientov s miernou až stredne závažnou hypertenziou sa monoterapia aliskirenom v rozmedzí dávok 75, 150 a 300 mg denne preukázala rovnako účinná ako monoterapia valsartanom v dávkach 80, 160 a 320 mg za deň. Kombinované použitie aliskirenu a valsartanu má zároveň synergický efekt na mieru zníženia TK a prevyšuje účinnosť každej zložky tejto kombinácie vo forme monoterapie.

Weir a kol. (2006) v metaanalýze ôsmich RCT (n = 8570) zistili, že u pacientov s miernou a stredne ťažkou hypertenziou vedie monoterapia aliskirenom (75-600 mg/deň) k poklesu krvného tlaku závislému od dávky, bez ohľadu na vek a pohlavie pacientov.

Vo všeobecnosti je potrebné poznamenať, že aliskiren účinne znižuje pracovný a 24-hodinový TK, rovnako ako ekvivalentné dávky iných antihypertenzív, a môže byť o niečo účinnejší ako bežne používané dávky ACE inhibítorov a ARB. Posledná okolnosť môže byť spôsobená dlhým polčasom aliskirenu, vďaka ktorému sa ráno dosiahne primeraná kontrola krvného tlaku. Táto skutočnosť má pravdepodobne vážny klinický význam v prevencii kardiovaskulárnych a cerebrovaskulárnych príhod.

Organoprotektívne vlastnosti aliskirenu

Zistilo sa, že chronická blokáda RAS u pacientov s AH prispieva k zlepšeniu klinických výsledkov nielen z dôvodu zníženia krvného tlaku, ale možno aj z dôvodu účinnej ochrany orgánov. Zároveň sa široko diskutuje o prínose vnútorných vlastností antihypertenzív k zníženiu globálnej hodnoty kardiovaskulárneho rizika. Predpokladá sa, že práve vykonávanie kontroly hodnoty krvného tlaku je hlavným determinantom pri realizácii orgánovo-ochranných účinkov antihypertenzívnej terapie. PIR však majú potenciál mať priaznivé účinky na cieľové orgány a klinické výsledky. Predpokladá sa, že aliskiren môže mať organoprotektívny účinok inhibíciou špecifických renínových receptorov prítomných v mezangiálnom tkanive obličiek, v subendoteli renálnych a koronárnych artérií. Okrem toho existujú dôkazy o priaznivom účinku aliskirenu na aktivitu lokálneho renálneho RAS.

Experiment preukázal schopnosť aliskirenu vyvolať vazodilatáciu renálnych artérií a zvýšiť minútovú diurézu, viesť k zvráteniu albuminúrie a tiež prispieť k zníženiu hypertrofie ĽK. Zároveň boli reno- a kardioprotektívne vlastnosti aliskirenu porovnateľné s vlastnosťami valsartanu.

V klinických štúdiách aliskiren preukázal pozitívny účinok na zníženie albuminúrie, prevenciu zníženia rýchlosti glomerulárnej filtrácie a zvýšenie plazmatického kreatinínu. Okrem toho nefroprotektívna aktivita lieku nebola horšia ako ARA losartan. Okrem toho je aliskiren schopný znížiť závažnosť prozápalovej a neurohumorálnej aktivácie nielen v experimente, ale aj v klinickom prostredí. Ukázala sa možnosť zvrátenia hypertrofie ĽK pri dlhodobom podávaní aliskirenu a zosilnenie tohto účinku pridaním losartanu.

Znášanlivosť a bezpečnosť aliskirenu v monoterapii a pri kombinovanom podávaní

Aliskiren preukázal vysokú bezpečnosť u zdravých dobrovoľníkov počas prvej fázy skúšania, ako aj u pacientov s hypertenziou. Frekvencia nežiaducich vedľajších účinkov alebo nežiaducich reakcií, ktoré viedli pacientov k odmietnutiu pokračovať v štúdii, bola porovnateľná s frekvenciou v skupinách s placebom. Najčastejšie hlásené vedľajšie účinky boli únava, bolesť hlavy, závraty a hnačka. Treba poznamenať, že výskyt vedľajších účinkov závisí od dávky lieku. Je dôležité, aby aliskiren neovplyvňoval metabolizmus endogénneho bradykinínu a substancie P, takže liek nevedie k prejavom kašľa a angioedému tak často ako ACE inhibítory. Vo všeobecnosti je znášanlivosť aliskirenu porovnateľná s ARA a placebom.

Aliskiren je nielen dobre tolerovaný pacientmi s poruchou funkcie pečene, ale má aj farmakokinetický profil nezávislý od závažnosti hepatálnej insuficiencie. Existujú údaje o bezpečnosti aliskirenu u pacientov s renálnou insuficienciou, diabetes mellitus, obezitou, metabolickým syndrómom a srdcovým zlyhaním, ako aj u starších vekových skupín. Existuje však potenciálne riziko zhoršenia funkcie obličiek na pozadí používania aliskirenu v monoterapii alebo v kombinácii s ARA u pacientov so stenózou renálnej artérie, počas parenterálnej anestézie, ako aj u kohorty jedincov užívajúcich COX-2 inhibítory.

Na záver treba poznamenať, že nová trieda antihypertenzív si určite zaslúži pozornosť. Vzhľadom na klinickú účinnosť PIR a najmä aliskirenu je však potrebný ďalší výskum na zvýšenie množstva dôkazov týkajúcich sa možných priaznivých účinkov na cieľové orgány. Množstvo existujúcich údajov o vyhliadkach na použitie PIR pri liečbe nielen hypertenzie, ale aj SZ a diabetes mellitus je v súčasnosti obmedzené. Vysoká bezpečnosť, dobrá znášanlivosť, priaznivý terapeutický profil a možnosť širokej kombinácie s rôznymi liekmi nám však umožňujú dúfať, že PIR zaujmú svoje právoplatné miesto medzi antihypertenzívami.

Bibliografia

1. Anderson P.W., Do Y.S., Hsueh W.A. Angiotenzín II spôsobuje hypertrofiu mezangiálnych buniek // Hypertenzia. 1993; 21:29-35.

2. Aoki H., Izumo S., Sadoshima J. Angiotenzín II aktivuje RhoA v srdcových myocytoch: Kritická úloha RhoA pri tvorbe premyofibríl indukovanej angiotenzínom II // Circ Res. 1998; 82:666-676.

3. Azizi M., Menard J., Bissery A. a kol. Farmakologická demonštrácia synergických účinkov kombinácie inhibítora renínu aliskirenu a antagonistu AT1-receptora valsartanu na prerušenie spätnej väzby angiotenzínu II-renínu // J. Am. soc. Nephrol. 2004; 15:3126-33.

4. Azizi M., Webb R.; Nussberger J. a kol. Inhibícia renínu aliskirenom: kde sme teraz a kam ideme? // J. Hypertens. 2006; 24:243-256.

5. Baker K.M., Aceto J.F. Stimulácia syntézy proteínov a bunkového rastu v kuracích srdcových bunkách angiotenzínom II // Am. J. Physio. 1990; 259: H610-H618.

6. Bauer J.H., Reams G.P. Antagonisty receptora angiotenzínu II typu 1: Nová trieda antihypertenzív // Arch. Stážista. Med. 1995; 155: 1361-1368.

7. Berk B.C., Corson M.A. Prenos signálu angiotenzínu II v hladkom svale ciev: Úloha tyrozínkináz // Circ. Res. 1997; 80:607-616.

8. Border W.A., Noble N.A. Interakcie transformujúceho rastového faktora-beta a angiotenzínu II pri renálnej fibróze // -Hypertenzia. 1998; 31:181-188.

9. Border W.A., Ruoslahti E. Transformujúci rastový faktor-β pri chorobe: Temná strana opravy tkaniva // J. Clin. investovať. 1992; 90:1-7.

10 Hnedá M.J. Aliskiren // Cirkulácia. 2008; 118(7): 773-784.

11. Brunner H.R., Gavras H., Laragh J.H. a kol. Hypertenzia u človeka. Expozícia renínových a sodíkových zložiek pomocou blokády angiotenzínu II // Circ. Res. 1974; 24 (Suppl I): I35-I43.

12. Casas J.P., Chua W., Loukogeorgakis S. a kol. Účinok inhibítorov renín-angiotenzínového systému a iných antihypertenzív na renálne výsledky: systematický prehľad a metaanalýza // Lancet. 2005; 366:2026-2033.

13. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. a kol. Kardiovaskulárna morbidita a mortalita v štúdii Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): randomizovaná štúdia proti atenololu // Lancet. 2002; 359:995-1003.

14. Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R. a kol. Prevencia kardiovaskulárnych príhod s antihypertenzným režimom amlodipínu s pridaním perindoprilu podľa potreby oproti atenololu s pridaním bendroflumetiazidu podľa potreby v Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT BPLA): multicentrická randomizovaná kontrolovaná štúdia // Lancet. 2005; 366: 895-906.

16. de Gasparo M., Cumin F., Nussberger J. a kol. Farmakologické výskumy nového inhibítora renínu u normálnych dobrovoľníkov bez obmedzenia sodíka // Br. J.Clin. Pharmacol. 1989; 27:587-596.

17. Dieterich H., Kemp C., Vaidyanathan S. a kol. Aliskiren, prvý z novej triedy perorálne účinných inhibítorov renínu, nemá žiadne klinicky významné liekové interakcie s digoxínom u zdravých dobrovoľníkov // Clin. Pharmacol. Ther. 2006; 79:111-124.

18. Dieterle W., Corynen S., Mann J. Účinok perorálneho inhibítora renínu aliskirenu na farmakokinetiku a farmakodynamiku jednorazovej dávky warfarínu u zdravých jedincov // Br. J.Clin. Pharmacol. 2004; 58:433-436.

19. Dieterle W., Corynen S., Vaidyanathan S. a kol. Farmakokinetické interakcie perorálneho inhibítora renínu aliskirenu s lovastatínom, atenololom, celekoxibom a cimetidínom // Int. J.Clin. Pharmacol. Ther. 2005; 43:527-535.

20. Dostal D.E., Booz G.W., Baker K.M. Signálne dráhy angiotenzínu II v srdcových fibroblastoch: Konvenčné verzus nové mechanizmy pri sprostredkovaní srdcového rastu a funkcie // Mol. bunka. Biochem. 1996; 157:15-21.

21. Duff J.L., Berk B.C., Corson M.A. Angiotenzín II stimuluje mitogénom aktivované proteínkinázy pp44 a pp42 v kultivovaných bunkách hladkého svalstva potkanej aorty // Biochem. Biophys. Res. komun. 1992; 188:257-264.

22. Everett A.D., Tufro-McReddie A., Fisher A., ​​​​Gomez R.A. Angiotenzínový receptor reguluje srdcovú hypertrofiu a transformujúcu expresiu rastového faktora-beta 1 // Hypertenzia. 1994; 23:587-592.

23. Fisher N.D.L., Hollenberg N.K. Inhibícia renínu: aké sú terapeutické možnosti? // J. Am. soc. Nephrol. 2005; 16:592-529.

24. Flater M.D., Yusuf S., Kober L. a kol. Dlhodobá liečba ACE inhibítormi u pacientov so srdcovým zlyhaním alebo dysfunkciou ľavej komory: systematický prehľad údajov od jednotlivých pacientov. ACE-inhibítor infarktu myokardu Collaborative Group // Lancet. 2000; 355: 1575-1581.

25. Fukamizu A., Sugimura K., Takimoto E. a kol. Chimérický renín-angiotenzínový systém demonštruje trvalé zvýšenie krvného tlaku transgénnych myší nesúcich ľudský renín aj ľudský angiotenzinogénový gén // J. Biol. Chem. 1993; 268: 11617-11621.

26. Ganten D., Wagner J., Zeh K. a kol. Druhová špecifickosť kinetiky renínu u transgénnych potkanov nesúcich gény ľudského renínu a angiotenzinogénu // Proc. Nat. Akad. Veda USA. 1992; 89:7806-7810.

27. Geisterfer A.A., Peach M.J., Owens G.K. Angiotenzín II indukuje hypertrofiu, nie hyperpláziu, kultivovaných buniek hladkého svalstva potkanej aorty // Circ. Res. 1988; 62:749-756.

28. Gradman A.H., Kad R. Inhibícia renínu pri hypertenzii // J. Am. Zb. kardiol. 2008; 51(5): 519-528.

29. Gradman A.H., Schmieder R.E., Lins R.L. a kol. Aliskiren, nový, perorálne účinný inhibítor renínu, poskytuje antihypertenznú účinnosť a znášanlivosť podobnú placebu, podobnú ako blokátor AT1-receptora u pacientov s hypertenziou // Cirkulácia. 2005; 111:1012-1018.

30. Gross F., Lazar J., Orth H. Inhibícia reakcie renín-angiotenzinogén pepstatínom // Science. 1971; 175:656.

31. Herron J., Mitchell J., Oh B. a kol. Nový inhibítor renínu aliskiren nie je spojený s rebound efektmi na krvný tlak alebo aktivitu renínu v plazme po vysadení liečby // J. Clin. hypertenzia. 2006; 8 (Suppl A): A93.

32. Hollenberg N.K., Fisher N.D., Price D.A. Cesty pre tvorbu angiotenzínu II v intaktnom ľudskom tkanive: dôkazy z komparatívneho farmakologického prerušenia renínového systému // Hypertenzia. 1998; 32:387-392.

33. Jordan J., Engeli S., Boye S.W., Le Breton S., Keefe D.L. Priama inhibícia renínu s aliskirenom u obéznych pacientov s arteriálnou hypertenziou // Hypertenzia. 2007; 49(5): 1047-1055.

34. Julius S., Kjeldsen S. E., Weber M. a kol. pre skúšobnú skupinu VALUE. Výsledky u pacientov s hypertenziou s vysokým kardiovaskulárnym rizikom liečených režimami založenými na valsartane alebo amlodipíne: randomizovaná štúdia VALUE // Lancet. 2004; 363:2022-31.

35. Kario K., Pickering T.G., Umeda Y. a kol. Ranný nárast krvného tlaku ako prediktor tichého a klinického cerebrovaskulárneho ochorenia u starších hypertonikov. Prospektívna štúdia // Circulation. 2003; 107:1401-1406.

36. Kim S., Iwao H. Molekulárne a bunkové mechanizmy kardiovaskulárnych a renálnych ochorení sprostredkovaných angiotenzínom II // Pharmacol. Rev. 2000; 52:11-34.

37. Kleinbloesem C.H. Weber C., Fahrner E. a kol. Hemodynamika, biochemické účinky a farmakokinetika inhibítora renínu remikirenu u zdravých ľudí // Clin. Pharmacol. Ther. 1993; 53:585-592.

38. Kobori H., Nangaku M., Navar L. G., Nishiyama A. Intrarenálny systém renín-angiotenzín: Od fyziológie k patobiológii hypertenzie a ochorenia obličiek // Pharmacol. Rev. 2007; 59(3): 251,287.

39. McMurray J. Antagonisty receptora AT1 – mimo kontroly krvného tlaku: možné miesto v liečbe srdcového zlyhania // Srdce. 2000; 84:I; i42-i45.

40 Menard J., Boger R.S., Moyse D.M. a kol. Účinky inhibítora renínu zankiren HCI závislé od dávky po jednorazovej perorálnej dávke u normotenzných jedincov s miernou depléciou sodíka // Cirkulácia. 1995; 91:330-338.

41. Morsing P., Adler G., Brandt-Eliasson U. a kol. Mechanistické rozdiely rôznych blokátorov AT1-receptorov v izolovaných cievach rôzneho pôvodu // Hypertenzia. 1999; 33: 1406-1413.

42. Muller D.N., Luft F.C. Priama inhibícia renínu s aliskirenom pri hypertenzii a poškodení cieľových orgánov // Clin. J. Am. soc. Nephrol. 2006; 1:221-228.

43. Nguyen G., Delarue F., Burckle C. a kol. Kľúčová úloha renínového/prorenínového receptora pri produkcii angiotenzínu II a bunkových odpovediach na renín // J. Clin. investovať. 2002; 109:1417-27.

44. Nguyen G., Delarue F., Burckle C. a kol. Špecifická väzba renínu na receptory na ľudských mezangiálnych bunkách v kultúre zvyšuje antigén inhibítora aktivátora plazminogénu-1 // Kidney Int. 1996; 50: 1897-1903.

45. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. a kol. Supresia angiotenzínu II u ľudí perorálne aktívnym inhibítorom renínu aliskirenom (SPP100). Porovnanie s enalaprilom // Hypertenzia. 2002; 39:E1-8.

46. ​​​​O’Brien E. Aliskiren: inhibítor renínu ponúkajúci nový prístup k liečbe hypertenzie // Expert Opin. Vyšetrovať. Drogy. 2006; 15:1269-1277.

47. O'Brien E., Barton J., Nussberger J. a kol. Aliskiren znižuje krvný tlak a potláča aktivitu plazmatického renínu v kombinácii s tiazidovým diuretikom, inhibítorom enzýmu konvertujúceho angiotenzín alebo blokátorom receptora angiotenzínu // Hypertenzia. 2007; 4(9): 276-284.

48. Pilz B., Shagdarsuren E., Wellner M. a kol. Aliskiren, ľudský inhibítor renínu, zlepšuje poškodenie srdca a obličiek u dvojito transgénnych potkanov // Hypertenzia. 2005; 46:569-76.

49. Pool J.L., Schmieder R.E., Azi-zi M. a kol. Aliskiren, perorálne účinný inhibítor renínu, poskytuje antihypertenzívnu účinnosť samotný a v kombinácii s valsartanom // Am. J. Hypertens. 2007; 20:11-20.

50. Rongen G.A., Lenders J.W., Smits P., Thien T. Klinická farmakokinetika a účinnosť inhibítorov renínu // Clin. Farmakokinet. 1995; 29:6-14.

51. Ruggenenti P., Perna A., Gherardi G. a kol. Renoprotektívne vlastnosti ACE-inhibície pri nediabetických nefropatiách s nefrotickou proteinúriou // Lancet. 1999; 354:359-364.

52. Schunkert H., Sadoshima J., Cornelius T., Kagaya Y., Weinberg E.O., Izumo S., Riegger G., Lorell B.H. Reakcie rastu indukované angiotenzínom II v izolovaných srdciach dospelých potkanov: Dôkaz pre indukciu syntézy srdcových proteínov pomocou angiotenzínu II // Circ. Res. 1995; 76:489-497.

53. Schwartz K., Chassagne C., Boheler K.R. Molekulárna biológia srdcového zlyhania // J. Am. Zb. kardiol. 1993; 22:30-33A.

54. Segall L., Covic A., Goldsmith D.J.A. Priame inhibítory renínu: úsvit novej éry, alebo len variácia na tému? // Nefrol. Vytočiť. transplantácia. 2007; 22(9): 2435-2439.

55. Sica D., Gradman A., Lederballe O. a kol. Aliskiren, nový inhibítor renínu, je dobre tolerovaný a má trvalé účinky na zníženie TK samostatne alebo v kombinácii s HCTZ počas dlhodobej (52-týždňovej) liečby hypertenzie // Eur. Heart J. 2006; 27 (abstraktná príloha): 121.

56. Simon G., Altman S. Subpressor angiotenzín II je bifunkčný rastový faktor vaskulárneho svalstva u potkanov // J. Hypertenzia. 1992; 10:1165-1171.

57. Skeggs L.T., Kahn J.R., Lentz K.E. a kol. Príprava, purifikácia a aminokyselinová sekvencia polypeptidového renínového substrátu // J. Exp. Med. 1957; 106:439-53.

58. Solomon S., Appelbaum E., Manning W.J. a kol. Účinok priameho inhibítora renínu aliskirenu, buď samotného alebo v kombinácii s losartanom, v porovnaní s losartanom, na hmotu ľavej komory u pacientov s hypertenziou a hypertrofiou ľavej komory: štúdia Aliskiren Left Ventricular Assessment of Hypertrophy (ALLAY). Prezentácia Late Breaker na American College of Cardiology 57th Scientific Sessions, 2008.

59. Staessen J.A., Li Y., Richart T. Perorálne inhibítory renínu // Lancet. 2006; 368:1449-56.

60. Staessen J.A., Li Y., Thijs L., Wang J.G. Zníženie krvného tlaku a kardiovaskulárna prevencia: aktualizácia zahŕňajúca štúdie sekundárnej prevencie v rokoch 2003-2004 // Hypertens. Res. 2005; 28:385-407.

61. Stanton A. Terapeutický potenciál inhibície renínu pri liečbe kardiovaskulárnych porúch // Am. J. Cardiovasc. Drogy. 2003; 3:389-94.

62. Stanton A., Jensen C., Nussberger J. a kol. Zníženie krvného tlaku pri esenciálnej hypertenzii perorálnym inhibítorom renínu, aliskirenom // Hypertenzia. 2003; 42:1137-1143.

63. Tan L.B., Jalil J.E., Pick R., Janicki J.S., Weber K.T. Nekróza srdcových myocytov indukovaná angiotenzínom II // Circ. Res. 1991; 69:1185-1195.

64. Timmermans P.B.M.W.M., Wong P.C., Chiu A.T., Herblin W.F., Benfield P., Carini D.J., Lee R.J., Wexler R., Saye J., Smith R. Receptory angiotenzínu II a antagonisty receptora angiotenzínu II // Pharmacol. Rev. 1993; 45:205-251.

65. Turnbull F. Účinky rôznych režimov znižovania krvného tlaku na veľké kardiovaskulárne príhody: výsledky prospektívne navrhnutých prehľadov randomizovaných štúdií // Lancet. 2003; 362:1527-35.

66. Tuttle K.R. Mohla by byť inhibícia renínu ďalším krokom vpred v liečbe diabetického ochorenia obličiek? // Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism, Publikované online: 7. októbra 2008 | doi:10.1038/ncpendmet0983

67. Unger T. Inhibícia renínu-angiotenzínu v mozgu: možné terapeutické dôsledky // Krvný tlak. 2001; 10:12-16.

68. Vaidyanathan S., Reynolds C., Yeh C.-M., Bizot M.-N., Dieterich H.A., Howard D., Dole W.P. Farmakokinetika, bezpečnosť a znášanlivosť nového perorálneho priameho inhibítora renínu Aliskirenu u starších zdravých jedincov // J. Clin. Pharmacol. 2007; 47(4): 453-460.

69. Vaidyanathan S., Jermany J., Yeh C. a kol. Aliskiren, nový perorálne účinný inhibítor renínu, vykazuje podobnú farmakokinetiku a farmakodynamiku u japonských a belochov // Br. J.Clin. Pharmacol. 2007; 62(6): 690-698.

70. Vaidyanathan S., Valencia J., Kemp C. a kol. Nedostatok farmakokinetických interakcií aliskirenu, nového priameho inhibítora renínu na liečbu hypertenzie, s antihypertenzívami amlodipínom, valsartanom, hydrochlorotiazidom (HCTZ) a ramiprilom u zdravých dobrovoľníkov // Int. J.Clin. Prax. 2006; 60:1343-1356.

71. Vaidyanathan S., Warren V., Yeh C. a kol. Farmakokinetika, bezpečnosť a znášanlivosť perorálneho inhibítora renínu aliskirenu u pacientov s poruchou funkcie pečene // Clin. Pharmacol. 2007; 47(2): 192-200.

72. Villamil A., Chrysant S., Calhoun D. a kol. Nový inhibítor renínu - aliskiren poskytuje účinnú kontrolu krvného tlaku u pacientov s hypertenziou, keď sa používa samostatne alebo v kombinácii s hydrochlorotiazidom // J. Clin. hypertenzia. 2006; 8 (Suppl A): A100.

73. Wang J.G., Staessen J.A., Franklin S.S. a kol. Zníženie systolického a diastolického krvného tlaku ako determinanty kardiovaskulárneho výsledku // Hypertenzia. 2005; 45:907-913.

74. Watanabe T., Barker T.A., Berk B.C. Angiotenzín II a endotel: rôzne signály a účinky // Hypertenzia. 2005; 45:163-9.

75. Weber K.T. Remodelácia extracelulárnej matrice pri srdcovom zlyhaní: Úloha de novo generácie angiotenzínu II // Cirkulácia. 1997; 96:4065-4082.

76. Weir M., Bush C., Zhang J. a kol. Antihypertenzná účinnosť a bezpečnosť perorálneho inhibítora renínu aliskirenu u pacientov s hypertenziou: súhrnná analýza // Eur. Heart J. 2006; 27 (abstraktný dodatok): 299.

77. Williams B. Rok pri hypertenzii // J. Am. Zb. kardiol. 2008; 51(18): 1803-1817.

78. Wood J.M., Maibaum J., Rahuel J. a kol. Dizajn založený na štruktúre aliskirenu, nového perorálne účinného inhibítora renínu // Biochem. Biophys. Res. komun. 2003; 308:698-705.

79. Wood J.M., Schnell C.R., Cumin F. a kol. Aliskiren, nový, perorálne účinný inhibítor renínu, znižuje krvný tlak u kosmáčov a spontánne hypertenzných potkanov // J. Hypertens. 2005; 23:417-426.

80. Yamada T., Horiuchi M., Dzau V.J. Receptor angiotenzínu II typu 2 sprostredkuje programovanú bunkovú smrť // Proc. Nat. Akad. Veda USA; 1996; 93:156-160.

81. Zhao C., Vaidyanathan S., Yeh C.M. a kol. Aliskiren vykazuje podobnú farmakokinetiku u zdravých dobrovoľníkov a pacientov s diabetes mellitus 2. typu // Clin. Farmakokinet. 2006; 45:1125-34.

82. Zou Y., Komuro I., Yamazaki T., Kudoh S., Aikawa R., Zhu W., Shiojima I., Hiroi Y., Tobe K., Kadowaki T., Yazaki Y. Angiotenzín špecifický pre bunkový typ II-evokované signálne transdukčné dráhy: kritické úlohy G-beta-gama podjednotky, rodiny Src a Ras v srdcových fibroblastoch // Circ. Res. 1998; 82:337-345.

V súčasnosti sa získalo značné množstvo antagonistov kyseliny listovej. Podľa štruktúry sa delia na kompetitívne a nekompetitívne inhibítory.

Vplyv aktivátorov a inhibítorov na aktivitu enzýmov

Dôkaz o účinku rôznych inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín pri rôznych ochoreniach

Záujem o priamu farmakologickú blokádu aktívneho renínu je podmienený potrebou eliminovať jeho hemodynamické a tkanivové účinky, ktoré sa realizujú najmä interakciou s prorenínovými receptormi. Kontrola aktivity renínu umožňuje spoľahnúť sa na účinnú kontrolu väčšiny zložiek systému renín-angitenzín-aldosterón. V tejto súvislosti môže byť priamy inhibítor renínu aliskiren, ktorý sa ukázal ako účinný vo veľkých kontrolovaných klinických štúdiách, obzvlášť účinný pri prevencii poškodenia obličiek u pacientov s hypertenziou.

Inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE inhibítory) a blokátory receptorov angiotenzínu II sú dnes zásadne dôležitou súčasťou stratégie dlhodobého manažmentu pacientov s vysokým a veľmi vysokým rizikom hypertenzie, ako aj s diabetes mellitus 2. typu, chronickým srdcovým zlyhaním a chronickými obličkami. ochorenie s proteinúriou. Rozsah použitia antagonistov aldosterónu je o niečo užší - používajú sa na liečbu chronického srdcového zlyhania a špeciálnych typov hypertenzie, najmä v dôsledku primárneho hyperaldosteronizmu, a tiež nie sú horšie ako štandardné kombinácie antihypertenzív. V súčasnosti, 110 rokov po objavení renínu, možno tvrdiť, že priama blokáda jeho účinkov nadobudla status nezávislého prístupu k antihypertenznej terapii, ktorá má množstvo vlastností, ktoré nie sú charakteristické pre lieky blokujúce RAAS. na iných úrovniach.

■ RASILEZ (Rasilesi)

Synonymum: Aliskiren.

Farmakologický účinok. Selektívny inhibítor renínu nepeptidovej štruktúry s výraznou aktivitou. Sekrécia renínu obličkami a aktivácia RAAS nastáva so znížením BCC a renálneho prietoku krvi. Renín pôsobí na angiotenzinogén, čo vedie k tvorbe angiotenzínu I, ktorý sa pomocou ACE mení na aktívny angiotenzín II. Angiotenzín II je silný vazokonstriktor, stimuluje uvoľňovanie katecholamínov, zvyšuje sekréciu aldosterónu a reabsorpciu Na +, čo vedie k zvýšeniu krvného tlaku. Predĺžené zvýšenie angiotenzínu II stimuluje produkciu mediátorov zápalu a fibrózy, čo vedie k poškodeniu cieľových orgánov. Angiotenzín II znižuje sekréciu renínu mechanizmom negatívnej spätnej väzby. Rasilez teda znižuje aktivitu plazmatického renínu na rozdiel od ACE a antagonistov receptora angiotenzínu. Aliskiren neutralizuje potlačenie negatívnej spätnej väzby, čo vedie k zníženiu aktivity renínu (o 50-80 % u pacientov s arteriálnou hypertenziou), ako aj koncentrácie angiotenzínu I a angiotenzínu II. Pri užívaní v dávke 150 mg a 300 mg 1-krát denne dochádza v priebehu 24 hodín k poklesu systolického a diastolického krvného tlaku v závislosti od dávky. Pretrvávajúci hypotenzný klinický účinok (pokles krvného tlaku o 85 – 90 % maxima) sa dosiahne 2 týždne po začiatku liečby dávkou 150 mg 1-krát denne. Monoterapia pri diabetes mellitus umožňuje dosiahnuť účinné a bezpečné zníženie krvného tlaku; v kombinácii s ramiprilom vedie k výraznejšiemu poklesu krvného tlaku v porovnaní s monoterapiou s každým liekom samostatne.

Indikácie na použitie. Arteriálna hypertenzia.

Kontraindikácie Precitlivenosť, angioedém v anamnéze pri užívaní rasilezu, závažné zlyhanie pečene, závažné chronické zlyhanie obličiek, nefrotický syndróm, renovaskulárna hypertenzia, hemodialýza, súbežné užívanie cyklosporínu, tehotenstvo, dojčenie, vek detí (do 18 rokov).

Opatrne. Jednostranná alebo obojstranná stenóza renálnych artérií, stenóza artérie jednej obličky, diabetes mellitus, znížený BCC, hyponatriémia, hyperkaliémia, stav po transplantácii obličky.

Spôsob aplikácie a dávkovanie. Vo vnútri, bez ohľadu na jedlo, počiatočná a udržiavacia dávka - 150 mg 1-krát denne; v prípade potreby sa dávka zvýši na 300 mg 1-krát denne.

Vedľajší účinok. Z tráviaceho systému: často - hnačka. Na strane kože: zriedkavo - kožná vyrážka. Iné: suchý kašeľ (0,9 % v porovnaní s 0,6 % pri užívaní placeba), angioedém.

Formulár na uvoľnenie: tablety 150 mg a 300 mg č.28.

Renín-angiotenzín-aldosterónový systém (RAAS) reguluje krvný tlak, ako aj homeostázu sodíka a vody.

Renin syntetizované špecializovanými bunkami hladkého svalstva v stene aferentnej arterioly renálneho glomerulu (juxtaglomerulárny aparát). Uvoľňovanie renínu môže byť spôsobené poklesom renálneho perfúzneho tlaku a sympatickou aktiváciou p-adrenergných receptorov v juxtaglomerulárnych bunkách.

Raz renin vstupuje do krvi, rozkladá angiotenzinogén syntetizovaný v pečeni na dekapeptid angiotenzínu I. ACE zasa premieňa angiotenzín II na biologicky aktívny angiotenzín II.

ACE, cirkulujúci v plazme, je lokalizovaný na povrchu endotelových buniek. Je to nešpecifická peptidáza schopná štiepiť C-terminálne dipeptidy z rôznych peptidov (dipeptidylkarboxypeptidáza). ACE teda pomáha inaktivovať kiníny, ako je bradykinín.

Angiotenzín II môže aktivovať dva rôzne receptory (AT 1 a AT 2) spojené s G-proteínmi. Najvýznamnejší účinok, ktorý má angiotenzín II na kardiovaskulárny systém, je sprostredkovaný AT 1 receptormi. Angiotenzín II zvyšuje krvný tlak rôznymi spôsobmi:
1) vazokonstrikcia arteriálnych aj venóznych kanálov;
2) stimulácia sekrécie aldosterónu, čo vedie k zvýšeniu renálnej reabsorpcie NaCl a vody a následne k zvýšeniu BCC;
3) centrálne zvýšenie tonusu sympatického nervového systému a na periférii - zvýšené uvoľňovanie a pôsobenie norepinefrínu. Dlhodobé zvýšenie hladín angiotenzínu II môže viesť k hypertrofii svalových buniek srdca a tepien a zvýšeniu množstva spojivového tkaniva (fibróza).

a) ACE inhibítory, ako je kaptopril a enalapril, obsadzujú aktívne miesto tohto enzýmu a kompetitívne inhibujú rozklad angiotenzínu I. Tieto lieky sa používajú na hypertenziu a chronické srdcové zlyhanie. Pokles zvýšeného krvného tlaku je spôsobený najmä znížením tvorby angiotenzínu II. Prispieť môže aj oslabenie odbúravania kinínov, ktoré majú vazodilatačný účinok.

O kongestívne srdcové zlyhanie po aplikácii sa zväčšuje minútový objem srdca, pretože poklesom periférneho odporu klesá afterload komôr. Znižuje sa venózna stáza (preload), sekrécia aldosterónu a tonus žilových kapacitných ciev.

Vedľajšie účinky. Ak je aktivácia RAAS spôsobená stratou elektrolytov a vody (v dôsledku liečby diuretikami, srdcovým zlyhaním alebo stenózou renálnej artérie), použitie ACE inhibítorov môže spočiatku spôsobiť nadmerný pokles krvného tlaku. Pomerne často existuje taký vedľajší účinok ako suchý kašeľ (10%), ktorého príčinou môže byť zníženie inaktivácie kinínov v bronchiálnej sliznici.

Kombinácia ACE inhibítory s draslík šetriacimi diuretikami môže viesť k hyperkaliémii. Vo väčšine prípadov sú ACE inhibítory dobre tolerované a majú dobrý terapeutický účinok.

Smerom k novým dátovým analógom drogy zahŕňajú lizinopril, ramipril, quinapril, fosinopril a benazepril.

b) Antagonisty AT 1 -receptorov angiotenzínu II (« sartany"). Blokáda AT 1 receptorov antagonistami inhibuje aktivitu angiotenzínu II. Losartan bol prvým liekom v skupine "sartanov", čoskoro boli vyvinuté analógy. Patria sem kandesartan, eprosartan, olmensartan, telmesartan a valsartan. Hlavné (hypotenzívne) účinky a vedľajšie účinky sú rovnaké ako pri ACE inhibítoroch. „sartany“ však nespôsobujú suchý kašeľ, pretože nebrzdia rozklad kinínov.

v) inhibítor renínu. Od roku 2007 je na trhu priamy inhibítor renínu (aliskiren), ktorý možno použiť na liečbu hypertenzie. Tento liek sa po perorálnom podaní slabo absorbuje (biologická dostupnosť 3 %) a vylučuje sa veľmi pomaly (polčas 40 hodín). Jeho spektrum účinku je podobné antagonistom receptora ATi.

Odpoveď na túto otázku je jednoduchá:

Prvý bod: aby ste túto problematiku zmysluplne pochopili, musíte dokončiť lekársku fakultu. Potom sa dá teoreticky predpokladať, že liek A u pacienta X s jednou „hromadou“ chorôb bude účinkovať lepšie ako liek B u pacienta Y s iným „zväzkom“, avšak:

Bod dva: u každého pacienta je sila účinku akéhokoľvek lieku a úroveň vedľajších účinkov nepredvídateľná a všetky teoretické diskusie na túto tému sú nezmyselné.

Tretí bod: lieky v rámci rovnakej triedy, podliehajúce terapeutickým dávkam, majú zvyčajne približne rovnaký účinok, ale v niektorých prípadoch - pozri bod dva.

Bod štyri: na otázku "čo je lepšie - melón alebo bravčová chrupavka?" rôzni ľudia budú odpovedať inak (Neexistujú súdruhovia pre chuť a farbu). Rôzni lekári tiež odpovedajú na otázky o drogách rôznymi spôsobmi.

Ako dobré sú najnovšie (nové, moderné) lieky na hypertenziu?

Zverejňujem dátumy registrácie „najnovších“ liekov na hypertenziu v Rusku:

Edarbi (Azilsartan) - február 2014

Rasilez (Aliskiren) - máj 2008

Stupeň "najnovšie" zhodnoťte sami.

Bohužiaľ, všetky nové lieky na hypertenziu (zástupcovia tried ARA (ARB) a PIR) nie sú silnejšie ako enalapril vynájdený pred viac ako 30 rokmi, dôkazová základňa (počet štúdií na pacientoch) pre nové lieky je menšia a cena je vyššia. Preto nemôžem odporučiť "najnovšie lieky na hypertenziu" len preto, že sú najnovšie.

Opakovane sa pacienti, ktorí chceli začať liečbu „niečím novším“, museli vrátiť k starším liekom pre neúčinnosť nových.

Kde kúpiť lacný liek na hypertenziu?

Na túto otázku je jednoduchá odpoveď: hľadajte webovú stránku – vyhľadávač lekární vo vašom meste (regióne). Ak to chcete urobiť, zadajte do Yandex alebo Google frázu „odkaz na lekáreň“ a názov vášho mesta.

Pre Moskvu funguje veľmi dobrý vyhľadávač aptekamos.ru.

Do vyhľadávacieho panela zadajte názov lieku, vyberte dávkovanie lieku a svoje bydlisko - a stránka poskytne adresy, telefónne čísla, ceny a možnosť doručenia domov.

Dá sa liek A nahradiť liekom B? Čo môže nahradiť liek C?

Tieto otázky sú často kladené vyhľadávacím nástrojom, a tak som spustil špeciálnu stránku analogs-drugs.rf a začal som ju napĺňať kardiologickými liekmi.

Na tejto stránke je stručná referenčná stránka obsahujúca iba názvy liekov a ich tried. Vstúpte!

Ak nedôjde k presnej náhrade lieku (alebo sa liek vysadí), môžete skúsiť niektorého z jeho "spolužiakov" POD KONTROLOU LEKÁRA. Prečítajte si časť „Triedy liekov na hypertenziu“.

Aký je rozdiel medzi liekom A a liekom B?

Ak chcete odpovedať na túto otázku, prejdite najskôr na stránku analógov liekov (tu) a zistite (alebo skôr napíšte), ktoré účinné látky z ktorých tried obsahujú obe lieky. Odpoveď často leží na povrchu (napríklad k jednému z nich sa jednoducho pridá diuretikum).

Ak lieky patria do rôznych tried, prečítajte si popisy týchto tried.

A aby ste úplne presne a primerane pochopili porovnanie každého páru liekov, musíte ešte absolvovať lekársky inštitút.

Úvod

Tento článok bol napísaný z dvoch dôvodov.

Prvým je prevalencia hypertenzie (najčastejšia srdcová patológia – preto množstvo otázok o liečbe).

Druhým je fakt, že návody na prípravky sú dostupné na internete. Napriek obrovskému množstvu upozornení na nemožnosť samopredpisovania liekov ho búrlivá výskumná myšlienka pacienta núti čítať informácie o liekoch a vyvodzovať vlastné, nie vždy správne, závery. Tento proces nie je možné zastaviť, preto som uviedol svoj pohľad na problém.

TENTO ČLÁNOK JE URČENÝ VÝHRADNE NA PREDSTAVENIE TRIEDY ANTIHYPERTENZÍVNYCH LIEKOV A NEMÔŽE BYŤ NÁVODOM NA NEZÁVISLÚ LIEČBU!

URČENIE A KOREKCIA LIEČBY HYPERTENZIE BY SA MALI VYKONÁVAŤ IBA POD PLNNÝM DOHĽADOM LEKÁRA!!!

Na internete je množstvo odporúčaní na obmedzenie konzumácie kuchynskej soli (chloridu sodného) pri hypertenzii. Štúdie ukázali, že aj dosť prísne obmedzenie príjmu soli vedie k zníženiu hodnôt krvného tlaku nie o viac ako 4-6 jednotiek, takže osobne som k takýmto odporúčaniam dosť skeptický.

Áno, v prípade ťažkej hypertenzie sú všetky prostriedky dobré, keď sa hypertenzia kombinuje so srdcovým zlyhávaním, je absolútne nevyhnutné aj obmedzenie soli, ale pri nízkej a nezávažnej hypertenzii môže byť škoda pozerať sa na pacientov, ktorí otrávia svoje žije obmedzením príjmu soli.

Myslím si, že pre pacientov s "priemernou" hypertenziou bude postačujúce odporúčanie "nejedzte kyslé uhorky (alebo analógy) v trojlitrových pohároch".

S neúčinnosťou alebo nedostatočnou účinnosťou nemedikamentóznej liečby je predpísaná farmakologická terapia.

Aká je stratégia výberu antihypertenzívnej liečby?

Keď pacient s hypertenziou prvýkrát navštívi lekára, vykoná sa určitý výskum v závislosti od vybavenia kliniky a finančných možností pacienta.

Pomerne kompletné vyšetrenie zahŕňa:

• Laboratórne metódy:
  • Všeobecná analýza krvi.
  • Analýza moču na vylúčenie renálneho pôvodu hypertenzie.
  • Glukóza v krvi, glykozylovaný hemoglobín na účely skríningu diabetes mellitus.
  • Kreatinín, močovina v krvi na posúdenie funkcie obličiek.
  • Celkový cholesterol, lipoproteínový cholesterol s vysokou a nízkou hustotou, triglyceridy na posúdenie stupňa aterosklerotického procesu.
  • AST, ALT na posúdenie funkcie pečene, ak je možné predpísať lieky na zníženie cholesterolu (statíny).
  • T3 voľný, T4 voľný a TSH na posúdenie funkcie štítnej žľazy.
  • Je dobré pozrieť sa na kyselinu močovú – dna a hypertenzia idú často dokopy.
• Hardvérové ​​​​metódy:
  • ABPM (24-hodinové monitorovanie krvného tlaku) na posúdenie denných výkyvov.
  • Echokardiografia (ultrazvuk srdca) na posúdenie hrúbky myokardu ľavej komory (ak existuje alebo nie je hypertrofia).
  • Duplexné skenovanie ciev krku (bežne nazývané MAG alebo BCA) na posúdenie prítomnosti a závažnosti aterosklerózy.
• Odborná rada:
  • Optometrista (na posúdenie stavu ciev fundusu, ktoré sú často postihnuté pri hypertenzii).
  • Endokrinológ-nutriológ (v prípade zvýšenej hmotnosti pacienta a odchýlok v testoch hormónov štítnej žľazy).
• Samovyšetrenie:
  • BPMS (Blood Pressure Self-Control) - meranie a zaznamenávanie čísiel tlaku a pulzu na oboch rukách (alebo na tej, kde je tlak vyšší) ráno a večer v sede po 5 minútach pokojného sedenia. Výsledky SCAD záznamu po 1-2 týždňoch sú prezentované lekárovi.

Výsledky získané počas vyšetrenia môžu ovplyvniť taktiku liečby lekára.

Teraz o algoritme výberu liekovej liečby (farmakoterapie).

Adekvátna liečba by mala viesť k zníženiu tlaku na tzv cieľové hodnoty (140/90 mm Hg, s cukrovkou - 130/80). Ak sú čísla vyššie, liečba je nesprávna. PRÍTOMNOSŤ HYPERTENZNÝCH KRÍZ JE AJ DÔKAZOM NEDOSTATOČNEJ LIEČBY.

Medikamentózna liečba hypertenzie BY TREBA POKRAČOVAŤ CELÝ ŽIVOT, preto rozhodnutie začať ju musí byť silne odôvodnené.

Pri nízkych hodnotách tlaku (150-160) kompetentný lekár zvyčajne najprv predpíše jeden liek v malej dávke, pacient odchádza na 1-2 týždne, aby zaznamenal SCAD. Ak sú cieľové hladiny stanovené už pri úvodnej terapii, pacient pokračuje v liečbe dlhodobo a dôvodom na stretnutia s lekárom je len zvýšenie krvného tlaku nad cieľovú hodnotu, čo si vyžaduje úpravu liečby.

VŠETKY VYHLÁSENIA O DROGOVEJ ZÁVISLOSTI A POTREBA ICH NAHRADENIA, JEDNODUCHO Z DÔVODU DLHEJ DOBY UŽÍVANIA, SÚ VYMYŠLENÉ. VHODNÉ LIEKY SA BERÚ ROKY A JEDINÝMI DÔVODMI NA VÝMENU LIEKU JE LEN INTOLERANCIA A NEÚČINNOSŤ.

Ak tlak pacienta na pozadí predpísanej terapie zostáva nad cieľovou hodnotou, lekár môže zvýšiť dávku alebo pridať druhý a v závažných prípadoch tretí alebo dokonca štvrtý liek.

Originálne lieky alebo generiká (generiká) – ako si vybrať?

Skôr než prejdem k príbehu o drogách, dotknem sa veľmi dôležitej otázky, ktorá výrazne ovplyvňuje peňaženku každého pacienta.

Vytvorenie nových liekov si vyžaduje veľa peňazí – v súčasnosti sa na vývoj jedného lieku vynakladá minimálne MILIARDA dolárov. V tomto smere má vývojová spoločnosť podľa medzinárodného práva takzvanú dobu patentovej ochrany (od 5 do 12 rokov), počas ktorej ostatní výrobcovia nemajú právo uvádzať na trh kópie nového lieku. Počas tohto obdobia má developerská spoločnosť šancu vrátiť peniaze investované do vývoja a získať maximálny zisk.

Ak sa nový liek ukázal ako účinný a žiadaný, na konci obdobia patentovej ochrany získavajú ostatné farmaceutické spoločnosti plné právo na výrobu kópií, takzvaných generík (alebo generík). A toto právo aktívne využívajú.

V súlade s tým sa lieky, ktoré sú pre pacientov málo zaujímavé, nekopírujú. Radšej nepoužívam "staré" originálne prípravky, ktoré nemajú kópie. Ako povedal Macko Pú, tento „zhzhzh“ nie je bezdôvodný.

Výrobcovia generík často ponúkajú širší rozsah dávok ako výrobcovia originálnych liekov (napríklad Enap vyrábaný spoločnosťou KRKA). To dodatočne priťahuje potenciálnych spotrebiteľov (postup rozbitia tabliet robí radosť málokomu).

Generické lieky sú lacnejšie ako značkové lieky, ale keďže ich vyrábajú spoločnosti s MENŠÍMI finančnými zdrojmi, výrobné technológie generických tovární môžu byť menej efektívne.

Napriek tomu sa generickým spoločnostiam na trhoch celkom darí a čím chudobnejšia krajina, tým väčšie percento generík na celkovom farmaceutickom trhu.

Štatistiky ukazujú, že v Rusku dosahuje podiel generických liekov na farmaceutickom trhu až 95 %. Tento ukazovateľ v iných krajinách: Kanada - viac ako 60%, Taliansko - 60%, Anglicko - viac ako 50%, Francúzsko - asi 50%, Nemecko a Japonsko - po 30%, USA - menej ako 15%.

Preto pacient v súvislosti s generikami čelí dvom otázkam:

• Čo kúpiť - originálny liek alebo generikum?
• Ak sa rozhodne v prospech generika, ktorý výrobca by mal byť uprednostnený?

• Ak existuje finančná príležitosť na nákup originálneho lieku, je lepšie kúpiť originál.
• Ak je na výber medzi viacerými generikami, je lepšie kúpiť liek od známeho, „starého“ a európskeho výrobcu, ako od neznámeho, nového a ázijského.
• Drogy, ktoré stoja menej ako 50 - 100 rubľov, spravidla fungujú veľmi zle.

A posledné odporúčanie. Pri liečbe ťažkých foriem hypertenzie, keď sa kombinujú 3-4 lieky, je užívanie lacných generík vo všeobecnosti nemožné, pretože lekár počíta s účinkom lieku, ktorý nemá skutočný účinok. Lekár môže kombinovať a zvyšovať dávky bez efektu a niekedy jednoduché nahradenie nekvalitného generika dobrým liekom odstráni všetky otázky.

Keď hovorím o lieku, najprv uvediem jeho medzinárodný názov, potom pôvodnú značku a potom názvy dôveryhodných generík. Neprítomnosť rodového mena v zozname naznačuje, že s ním nemám skúsenosti alebo nie som z nejakého dôvodu ochotný ho odporučiť širokej verejnosti.

Aké triedy liekov na hypertenziu existujú?

Existuje 7 tried liekov:

Inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE inhibítory)

Ide o lieky, ktoré svojho času spôsobili revolúciu v liečbe hypertenzie.

V roku 1975 bol syntetizovaný kaptopril (Capoten), ktorý sa v súčasnosti používa na zmiernenie kríz (jeho použitie v trvalej liečbe hypertenzie je nežiaduce pre krátke obdobie účinku lieku).

V roku 1980 spoločnosť Merck syntetizovala enalapril (Renitec), ktorý dnes zostáva jedným z najviac predpisovaných liekov na svete, a to aj napriek intenzívnej práci farmaceutických spoločností na vytváraní nových liekov. V súčasnosti vyrába analógy enalaprilu viac ako 30 tovární, čo naznačuje jeho dobré vlastnosti (zlé lieky sa nekopírujú).

Ostatné lieky skupiny sa od seba výrazne nelíšia, preto vám poviem niečo o enalaprile a uvediem mená ďalších zástupcov triedy.

Bohužiaľ, spoľahlivé trvanie enalaprilu je menej ako 24 hodín, preto je lepšie užívať ho 2-krát denne – ráno a večer.

Podstata účinku prvých troch skupín liekov - ACE inhibítorov, ARA a PIR - blokujúcich tvorbu jednej z najsilnejších vazokonstrikčných látok v organizme - angiotenzínu 2. Všetky lieky týchto skupín znižujú systolický a diastolický tlak bez ovplyvnenia pulzová frekvencia.

Najčastejším vedľajším účinkom ACE inhibítorov je objavenie sa suchého kašľa mesiac alebo dlhšie po začatí liečby. Ak sa objaví kašeľ, liek sa musí vymeniť. Zvyčajne sa vymieňajú za zástupcov novšej a drahšej skupiny ARA (ARA).

Úplný účinok užívania ACE inhibítorov sa dosiahne na konci prvého - druhého týždňa podávania, preto všetky predchádzajúce hodnoty krvného tlaku neodrážajú stupeň účinku lieku.

Všetci zástupcovia inhibítorov ACE s cenami a formami uvoľňovania.

Antagonisty (blokátory) receptora angiotenzínu (sartany alebo ARA alebo ARB)

Táto trieda liekov bola vytvorená pre pacientov, ktorí mali kašeľ ako vedľajší účinok ACE inhibítorov.

Dodnes žiadna zo spoločností ARB netvrdí, že účinok týchto liekov je silnejší ako účinok ACE inhibítorov. Potvrdzujú to výsledky veľkých štúdií. Preto vymenovanie ARB ako prvého lieku bez pokusu o predpisovanie ACE inhibítora osobne považujem za znak pozitívneho hodnotenia hrúbky pacientovej peňaženky zo strany lekára. Ceny za mesiac vstupného zatiaľ neklesli výrazne pod tisíc rubľov ani pri jednom z pôvodných sartanov.

ARB dosiahnu svoj plný účinok koncom druhého až štvrtého týždňa užívania, takže posúdenie účinku lieku je možné až po uplynutí dvoch a viacerých týždňov.

Členovia triedy:

• Losartan (Cozaar (50 mg), Lozap (12,5 mg, 50 mg, 100 mg), Lorista (12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg), Vasotens (50 mg, 100 mg))
• Eprosartan (Teveten (600 mg))
• Valsartan (Diovan (40 mg, 80 mg, 160 mg), Valsacor, Valz (40 mg, 80 mg, 160 mg), Nortivan (80 mg), Valsafors (80 mg, 160 mg))
• Irbesartan (Aprovel (150 mg, 300 mg))
• Kandesartan (Atakand (80 mg, 160 mg, 320 mg))
• Telmisartan (Micardis (40 mg, 80 mg))
• Olmesartan (Cardosal (10 mg, 20 mg, 40 mg))
• Azilsartan (Edarbi (40 mg, 80 mg))

Priame inhibítory renínu (DRI)

Túto triedu tvorí zatiaľ len jeden zástupca a aj výrobca priznáva, že sa nedá použiť ako jediný liek na liečbu hypertenzie, ale len v kombinácii s inými liekmi. V kombinácii s vysokou cenou (najmenej jeden a pol tisíc rubľov za mesiac prijatia) nepovažujem tento liek za veľmi atraktívny pre pacienta.

• Aliskiren (Rasilez (150 mg, 300 mg))

Za vývoj tejto triedy liekov dostali tvorcovia Nobelovu cenu – prvý prípad pre „priemyselných“ vedcov. Hlavnými účinkami betablokátorov je spomalenie srdcovej frekvencie a zníženie krvného tlaku. Preto sa používajú najmä u hypertonikov s častým pulzom a pri kombinácii hypertenzie s angínou pectoris. Okrem toho majú beta-blokátory dobrý antiarytmický účinok, takže ich vymenovanie je odôvodnené súbežnými extrasystolmi a tachyarytmiami.

Použitie beta-blokátorov u mladých mužov je nežiaduce, pretože všetci zástupcovia tejto triedy negatívne ovplyvňujú potenciu (našťastie nie u všetkých pacientov).

V anotáciách ku všetkým BB sa ako kontraindikácie objavuje bronchiálna astma a diabetes mellitus, ale skúsenosti ukazujú, že pomerne často pacienti s astmou a cukrovkou dobre vychádzajú s betablokátormi.

Starí zástupcovia triedy (propranolol (obzidan, anaprilín), atenolol) sú pre krátky účinok na liečbu hypertenzie nevhodní.

Krátkodobo pôsobiace formy metoprololu sem nedávam z rovnakého dôvodu.

Členovia triedy beta-blokátorov:

• Metoprolol (Betaloc ZOK (25 mg, 50 mg, 100 mg), Egiloc retard (100 mg, 200 mg), Vasocardin retard (200 mg), Metocard retard (200 mg))
• Bisoprolol (Concor (2,5 mg, 5 mg, 10 mg), Coronal (5 mg, 10 mg), Biol (5 mg, 10 mg), Bisogamma (5 mg, 10 mg), Cordinorm (5 mg, 10 mg), Niperten (2,5 mg; 10 mg; 5 mg Biprol (5 mg, 10 mg), Bidop (5 mg, 10 mg), Aritel (5 mg, 10 mg))
• Nebivolol (Nebilet (5 mg), Binelol (5 mg))
• Betaxolol (Locren (20 mg))
• Carvedilol (Carvetrend (6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg), Coriol (6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg), Talliton (6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg), Dilatrend (6,25 mg, 2,5 mg, 2,5 mg, 1,2 mg , 25 mg))

Antagonisty vápnika znižujúce pulz (AKP)

Účinok je podobný beta-blokátorom (spomaliť pulz, znížiť tlak), len mechanizmus je odlišný. Oficiálne povolené použitie tejto skupiny pri bronchiálnej astme.

Dávam len „dlhohrajúce“ formy predstaviteľov skupiny.

• Verapamil (Isoptin SR (240 mg), Verogalide EP (240 mg))
• Diltiazem (Altiazem RR (180 mg))

Dihydropyridínové antagonisty vápnika (AKD)

Éra ACD začala s liekom, ktorý je známy každému, ale moderné odporúčania neodporúčajú užívať ho, mierne povedané, dokonca ani pri hypertenzných krízach.

Je potrebné rozhodne odmietnuť užívať tento liek: nifedipín (adalat, cordaflex, cordafen, cordipin, corinfar, nifecard, fenigidin).

Modernejšie dihydropyridínové antagonisty vápnika pevne zaujali svoje miesto v arzenáli antihypertenzív. Oveľa menej zvyšujú pulz (na rozdiel od nifedipínu), dobre znižujú tlak a aplikujú sa raz denne.

Existujú dôkazy, že dlhodobé užívanie liekov z tejto skupiny pôsobí preventívne na Alzheimerovu chorobu.

Amlodipín je z hľadiska počtu tovární, ktoré ho vyrábajú, porovnateľný s „kráľom“ ACE inhibítora enalaprilom. Opakujem, zlé drogy sa nekopírujú, len veľmi lacné kópie sa nedajú kúpiť.

Na začiatku užívania tejto skupiny liekov môže dôjsť k opuchu nôh a rúk, ale zvyčajne do týždňa zmizne. Ak to neprejde, liek sa zruší alebo nahradí „prefíkanou“ formou Es Cordi Cor, ktorá tento účinok takmer nemá.

Faktom je, že "obyčajný" amlodipín väčšiny výrobcov obsahuje zmes "pravých" a "ľavých" molekúl (odlišujú sa od seba, ako pravá a ľavá ruka - pozostávajú z rovnakých prvkov, ale sú inak organizované) . „Správna“ verzia molekuly generuje väčšinu vedľajších účinkov a „ľavá“ poskytuje hlavný terapeutický účinok. Výrobca Es Cordi Core ponechal v lieku len užitočnú „ľavú“ molekulu, takže dávka lieku v jednej tablete je polovičná, vedľajších účinkov je menej.

Zástupcovia skupiny:

• Amlodipín (Norvasc (5 mg, 10 mg), Normodipín (5 mg, 10 mg), Tenox (5 mg, 10 mg), Cordi Cor (5 mg, 10 mg), Es Cordi Cor (2,5 mg, 5 mg), Cardilopin (5 mg, 10 mg), Kalchek 5 mg, 10 mg), Amlotop (5 mg, 10 mg), Omelar kardio (5 mg, 10 mg), Amlovas (5 mg))
• Felodipín (Plendil (2,5 mg, 5 mg, 10 mg), Felodipín (2,5 mg, 5 mg, 10 mg))
• nimodipín (Nimotop (30 mg))
• Lacidipín (Lacipil (2 mg, 4 mg), Sakur (2 mg, 4 mg))
• Lerkanidipín (Lerkamen (20 mg))

Centrálne pôsobiace lieky (bod aplikácie - mozog)

História tejto skupiny sa začala klonidínom, ktorý „kraľoval“ až do nástupu éry ACE inhibítorov. Klonidín výrazne znížil tlak (v prípade predávkovania - do kómy), ktorý následne aktívne využívala kriminálna časť obyvateľstva krajiny (krádeže klofelínov). Klonidín tiež spôsoboval strašné sucho v ústach, ale s tým sa muselo zmieriť, keďže iné lieky v tom čase boli slabšie. Našťastie sa slávna história klonidínu končí a vo veľmi malom počte lekární ho kúpite len na lekársky predpis.

Neskoršie lieky tejto skupiny sú zbavené vedľajších účinkov klonidínu, ale ich "sila" je výrazne nižšia.

Zvyčajne sa používajú ako súčasť komplexnej terapie u excitabilných pacientov a večer s nočnými krízami.

Dopegyt sa používa aj na liečbu hypertenzie u tehotných žien, keďže väčšina tried liekov (ACE inhibítory, sartany, betablokátory) má negatívny vplyv na plod a nemožno ich užívať počas tehotenstva.

• Moxonidín (Physiotens (0,2 mg, 0,4 mg), Moxonitex (0,4 mg), Moxogamma (0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg))
• Rilmenidín (Albarel (1 mg)
• metyldopa (Dopegyt (250 mg)

Diuretiká (diuretiká)

V polovici 20. storočia boli diuretiká široko používané pri liečbe hypertenzie, no čas odhalil ich nedostatky (akékoľvek diuretiká nakoniec „vyplavia“ z tela prospešné látky, je dokázané, že spôsobujú vznik nových prípadov cukrovky , ateroskleróza, dna).

Preto v modernej literatúre existujú iba 2 indikácie na použitie diuretík:

• Liečba hypertenzie u starších pacientov (nad 70 rokov).
• Ako tretí alebo štvrtý liek s nedostatočným účinkom dvoch alebo troch už predpísaných.

Pri liečbe hypertenzie sa zvyčajne používajú iba dva lieky a najčastejšie v zložení „továrnych“ (fixných) kombinovaných tabliet.

Vymenovanie rýchlo pôsobiacich diuretík (furosemid, torasemid (Diuver)) je veľmi nežiaduce. Veroshpiron sa používa na liečbu závažných prípadov hypertenzie a len pod prísnym neustálym dohľadom lekára.

• Hydrochlorotiazid (Hypotiazid (25 mg, 100 mg)) - veľmi široko používaný ako súčasť kombinovaných prípravkov
• Indapamid (draslík šetriaci) - (Arifon retard (1,5 mg), Ravel SR (1,5 mg), Indapamid MV (1,5 mg), Indap (2,5 mg), Ionic retard (1,5 mg), Acripamid retard (1,5 mg) 5 mg) )

História štúdia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS), ktorý sa ukázal ako najúspešnejší z hľadiska vývoja prístupov k farmakologickej modulácii jeho aktivity, čo umožňuje predĺžiť život pacientov s kardiovaskulárnymi a renálnymi ochoreniami , začala pred 110 rokmi. Kedy bol identifikovaný renin - prvá zložka. Neskôr sa v experimentálnych a klinických štúdiách podarilo objasniť fyziologickú úlohu renínu a jeho význam v regulácii aktivity RAAS pri rôznych patologických stavoch, čo sa stalo základom pre vývoj vysoko účinnej terapeutickej stratégie – priamych inhibítorov renínu.

V súčasnosti má prvý priamy inhibítor renínu Rasilez (aliskiren) svoje opodstatnenie aj v situáciách, keď nie sú indikované iné blokátory RAAS – ACE inhibítory a ARB alebo je ich použitie náročné z dôvodu rozvoja nežiaducich účinkov.

Ďalšou okolnosťou, ktorá umožňuje počítať s ďalšími možnosťami priamych inhibítorov renínu pri ochrane cieľových orgánov hypertenzie v porovnaní s inými blokátormi RAAS, je, že pri použití liekov, ktoré blokujú RAAS na iných úrovniach, podľa zákona negatívnej spätnej väzby je zvýšenie koncentrácie prorenínu a zvýšenie plazmatickej renínovej aktivity. Práve táto okolnosť ruší často zaznamenané zníženie účinnosti ACE inhibítorov, a to aj z hľadiska ich schopnosti znižovať zvýšený krvný tlak. Začiatkom 90. rokov, keď mnohé organoprotektívne účinky ACE inhibítorov neboli preukázané tak spoľahlivo ako dnes, sa ukázalo, že so zvyšovaním ich dávky sa výrazne zvyšuje plazmatická renínová aktivita a plazmatická koncentrácia angiotenzínu. Spolu s ACE inhibítormi a ARB môžu tiazidové a slučkové diuretiká tiež vyvolať zvýšenie aktivity plazmatického renínu.

Aliskiren bol prvým priamym inhibítorom renínu, ktorého účinnosť bola potvrdená v kontrolovaných klinických štúdiách III. fázy, ktorý má dostatočnú dobu účinku a znižuje zvýšený krvný tlak aj v monoterapii a jeho predpisovanie možno v súčasnosti považovať za inovatívny prístup k liečba hypertenzie. Bol porovnaný jeho účinok na plazmatickú koncentráciu a aktivitu jednotlivých zložiek RAAS s ACE inhibítormi a ARB. Ukázalo sa, že aliskiren a enalapril takmer rovnako znižujú plazmatickú koncentráciu angiotenzínu II, ale na rozdiel od aliskirenu viedlo podávanie enalaprilu k viac ako 15-násobnému zvýšeniu plazmatickej renínovej aktivity. Schopnosť aliskirenu zabrániť negatívnym zmenám v rovnováhe aktivity zložiek RAAS bola tiež preukázaná v porovnaní s ARB.

Súhrnná analýza klinickej štúdie, ktorá zahŕňala celkovo 8 481 pacientov liečených aliskirenom v monoterapii alebo placebom, ukázala, že jednorazová dávka aliskirenu v dávke 150 mg/deň. alebo 300 mg/deň. spôsobilo zníženie SBP o 12,5 a 15,2 mm Hg. v porovnaní so znížením o 5,9 mmHg placebom (R<0,0001). Диастолическое АД снижалось на 10,1 и 11,8 мм рт.ст. соответственно (в группе, принимавшей плацебо – на 6,2 мм рт.ст.; Р < 0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте алискирена у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.

V roku 2009 boli publikované výsledky multicentrickej kontrolovanej klinickej štúdie, v ktorej sa porovnávala účinnosť aliskirenu a hydrochlorotiazidu u 1124 hypertonikov. V prípade potreby sa k týmto liekom pridal amlodipín. Na konci obdobia monoterapie sa ukázalo, že aliskiren vedie k výraznejšiemu zníženiu krvného tlaku ako hydrochlorotiazid (-17,4/-12,2 mm Hg oproti -14,7/-10,3 mm Hg; R< 0,001)