Lieková imunosupresia. Imunosupresívne lieky

Imunosupresia sa týka supresie imunitnej odpovede normálnym imunitným systémom na podnet antigénu, úmyselne alebo ako negatívny účinok terapeutického činidla, ako je protirakovinová chemoterapia. V tomto článku sa pozrieme na to, čo je imunosupresia.

Môže sa to stať aj vtedy, keď je narušený imunitný systém, ako je systémový lupus erythematosus alebo cukrovka.

Čo je imunosupresia

Mnoho ľudí, ktorí dostávajú transplantáciu orgánov, užívajú lieky na potlačenie imunitného systému, aby telo orgán neodmietlo. Tieto „imunosupresíva“ spôsobujú, že imunitný systém je menej schopný nájsť a zničiť rakovinové bunky alebo bojovať s infekciami, ktoré spôsobujú rakovinu. Infekcia HIV tiež oslabuje imunitný systém a zvyšuje riziko vzniku niektorých druhov rakoviny.

Výskum ukázal, že príjemcovia transplantátu sú vystavení zvýšenému riziku veľkého počtu rôznych typov rakoviny. Niektoré z týchto druhov rakoviny môžu byť spôsobené infekčnými agens, zatiaľ čo iné nie. Štyri najčastejšie rakoviny medzi príjemcami transplantátu, ktoré sú u týchto ľudí bežnejšie ako u bežnej populácie, sú non-Hodgkinov lymfóm a rakovina pľúc, obličiek a pečene. Môže to byť spôsobené infekciou vírusom Epstein-Barr a rakovinou pečene pri chronickej infekcii vírusmi hepatitídy B a hepatitídy C. Rakoviny pľúc a obličiek sú zvyčajne spojené s infekciou.

Príčiny imunosupresie

Príčiny imunitnej supresie možno klasifikovať ako:

Systémové ochorenia:

• Diabetes.
• Chronický alkoholizmus.
• Zlyhanie obličiek alebo pečene.
• Autoimunitné poruchy, ako je systémový lupus erythematosus alebo reumatoidná artritída.
• Infekcia CNS.

imunosupresívna liečba.

• kortikosteroidy.
• Polyklonálne imunoglobulíny, ako je anti-lymfocytový globulín a monoklonálne imunoglobulíny, ako je daklizumab (monoklonálne aj polyklonálne imunoglobulíny sa zameriavajú iba na bunkovú imunitu vyčerpaním lymfocytov).
• Antimetabolity:

1. Inhibítory kalcineurínu, ktoré zabraňujú transkripcii T-buniek, ako je cyklosporín.
2. Rapamycíny, ktoré blokujú dráhu mTOR kinázy v lymfocytoch, ako je everolimus.
3. Inhibítory mitózy, ktoré blokujú metabolizmus purínov, ako je azatioprín.

• Ionizujúce žiarenie.
• Biologické alkylačné činidlá, ako je cyklofosfamid a chlorambucil.

Indikácie pre imunosupresiu

Imunosupresia je klinicky indikovaná v troch rôznych situáciách:

• Obdobie po transplantácii na prevenciu odmietnutia štepu a reakcie štepu proti hostiteľovi.
• Prítomnosť autoimunitnej alebo hypersenzitívnej poruchy, ktorá spôsobuje, že vlastné antigény sú identifikované ako cudzie ciele imunitného útoku, čo vedie k poškodeniu tkanív a orgánov a
• Výskyt lymfoproliferatívnych porúch.

Imunosupresíva sú lieky, ktoré sa používajú na zámerné potlačenie produkcie a aktivity imunitných buniek. Tieto lieky však tiež potláčajú normálnu imunitnú odpoveď na infekčné agens a dokonca aj na výskyt malígnych alebo premalígnych zmien v bunkách.

Chemoterapeutické lieky tiež znižujú normálnu imunitnú odpoveď.

Normálna imunitná odpoveď

Imunitná odpoveď má dve fázy, a to indukčnú a produktívnu fázu. V indukčnej fáze interagujú malé lymfocyty s cudzím antigénom. V produktívnej fáze stimulované bunky proliferujú a tiež stimulujú viac buniek a tiež produkujú protilátky z plazmatických buniek, v závislosti od povahy stimulovaných buniek.

Väčšina imunosupresívnych liekov pôsobí tak, že bráni šíreniu imunokompetentných buniek. Blokujú teda primárnu imunitnú odpoveď. Sekundárna alebo anamnestická odpoveď, ktorá závisí od už vytvorených pamäťových buniek, sa blokuje ťažšie.

Symptómy a príznaky imunosupresie

Vo všeobecnosti majú imunokompromitovaní pacienti zmenené spojenie s cudzími antigénmi, vrátane patogénnych mikróbov. To vedie k nasledujúcim klinicky významným zmenám:

• Oportúnne infekcie inými neškodnými organizmami. Tie obsahujú:
• Vírusové infekcie, ako sú herpetické infekcie, lišaj,
• Bakteriálne infekcie, ako je Staphylococcus aureus,
• plesňové infekcie, ako je aspergilóza,
• Rýchly vývoj infekcií,
• Zmeny zvyčajných znakov a symptómov infekcie vrátane laboratórnych parametrov vedúcich k atypickému prejavu infekcie a
• Malignity, ako sú nádory u príjemcov transplantátu alebo sekundárne malignity u pacientov, ktorí dostávajú chemoterapiu na leukémiu.

Okrem systémovej infekcie je celkový zdravotný stav týchto pacientov oslabený mnohými faktormi, ako sú:

• základné ochorenie,
• nežiaduce reakcie na lieky,
• Podvýživa a
• Vedľajšie účinky rôznych liečebných postupov.

Diagnostika a liečba

Diagnóza imunosupresie sa robí pomocou testov imunitnej funkcie, ako sú:

Testy bunkovej imunity, vrátane:

1. Fagocytárne funkčné testy, ako je zníženie nitrobulín tetrazólia.
2. Kožné testy na oddialenie reakcie z precitlivenosti,
3. Testy aktivácie T buniek, ako je transformácia po expozícii mitogénu, lymfokínové testy, ako je faktor inhibície migrácie.

Testy humorálnej imunity, ako napríklad:

1. Sérové ​​imunoglobulínové testy, ako je radiálna imunodifúzia a sérová elektroforéza,
2. Špecifické protilátky, ako je aglutinácia, rádioimunoanalýza alebo enzýmová imunoanalýza a
3. Kvantifikácia B - buniek.

Liečba je zameraná na prevenciu a liečbu infekcií čo najskôr a agresívne.

Látky používané na alergickú precitlivenosť nie v dôsledku IgE

1. Imunosupresíva -potláčajú imunologické a patofyziologické štádiá alergických reakcií

2. Protizápalové lieky -potlačiť patofyziologické štádium alergických reakcií – skutočné klinické prejavy

Imunosupresíva (imunosupresíva) - lieky, ktoré potláčajú imunitnú odpoveď organizmu.

Imunosupresíva sa používajú:

1) s autoimunitnými ochoreniami,

2) na prevenciu odmietnutia transplantátu (RT) počas transplantácie orgánov a tkanív.

Autoimunitné ochorenia - ochorenia spôsobené autoprotilátkami (AT k vlastným antigénom) a cytotoxickými T-lymfocytmi namierenými proti vlastným antigénom. Napríklad, reumatické ochorenia (RB), ktoré zahŕňajú reumatizmus; reumatoidná artritída (RA); systémový lupus erythematosus (SLE), systémová vaskulitída; Sjögrenova choroba; ankylozujúca spondylitída atď. Patogenetickým základom RB je prevládajúca lézia spojivového tkaniva. Medzi autoimunitné ochorenia patrí aj ulcerózna kolitída, Crohnova choroba, glomerulonefritída atď.

Imunosupresíva pri autoimunitných ochoreniach sú prostriedky základnej (patogenetickej) terapie, to jest látky, ktoré spomaľujú progresiu ochorenia.Mechanizmus d-I: potláčajú patologickú aktiváciu imunitného systému, čo zabraňuje poškodeniu tkaniva a rozvoju zápalu.

Podľa sily potlačenia imunitných reakcií sa imunosupresíva delia na „veľké“ a „malé“.

Klasifikácia imunosupresív

I. "Veľké" imunosupresíva

1. Cytostatiká:

a) alkylačné činidlá: cyklofosfamid

b) antimetabolity: azatioprín

metotrexát

2. Glukokortikoidy: prednizolón atď.

3. Prostriedky, ktoré inhibujú tvorbu alebo pôsobenie IL-2:

a) antibiotiká: cyklosporín

takrolimus, rapamycín

b) MAT prípravky na IL-2 receptory:

basiliximab, daklizumab.

4. Protilátkové prípravky:

a) Polyklonálne protilátky - antitymocytový imunoglobulín

b) MAT na TNF-alfa - infliximab atď.

II. "Malé" imunosupresíva

1. 4-aminochinolínové deriváty

2. D-penicilamín ,

3. Prípravky zo zlata

"Veľké" imunosupresíva

Používa sa na prevenciu odmietnutia transplantátu, ako aj pri autoimunitných ochoreniach.

Cytostatiká

Cytostatiká majú obzvlášť výrazný inhibičný účinok na rýchlo sa deliace bunky: bunky kostnej drene, gastrointestinálny epitel, gonádové bunky, nádorové bunky. Cytostatiká sa používajú najmä pri nádorových ochoreniach, niektoré ako imunosupresíva.

Prezentované sú cytostatiká používané ako imunosupresíva 1) alkylačné činidlá a 2) antimetabolity.

Alkylačné činidlá vytvárajú kovalentnú alkylovú väzbu (crosslink) medzi vláknami DNA a tým narúšajú delenie buniek.

Z liekov v tejto skupine, ako imunosupresív, cyklofosfamid(cyklofosfamid). Liečivo sa podáva intravenózne. Aktívny metabolit cyklofosfamidu inhibuje lymfoidnú a myeloidnú hematopoézu. Potláča proliferáciu B- a T-lymfocytov a ich prekurzorov.

Cyklofosfamid sa používa pri autoimunitných ochoreniach (reumatoidná artritída, systémový lupus erythematosus atď.).

V dôsledku inhibície bunkovej imunity cyklofosfamid účinne zabraňuje odmietnutiu transplantátu počas transplantácie orgánov a tkanív. Avšak potlačením myeloidnej hematopoézy a humorálnej imunity môže cyklofosfamid spôsobiť leukopéniu, anémiu a trombocytopéniu. Výrazne znižuje odolnosť organizmu voči infekciám.

Ako protinádorové činidlo sa cyklofosfamid používa na rakovinu pľúc, rakovinu prsníka, lymfogranulomatózu, lymfocytovú leukémiu.

Vedľajšie účinky cyklofosfamidu: útlm kostnej drene (leukopénia, anémia, trombocytopénia), intersticiálna pľúcna fibróza, hemoragická cystitída, amenorea, azoospermia, nauzea, vracanie, alopécia.

K antimetabolitom zahŕňajú azatioprín a metotrexát.

azatioprín v tele sa mení na 6-merkaptopurín, ktorý narúša metabolizmus purínov a tým zabraňuje syntéze DNA. Keďže k tejto transformácii dochádza vo veľkej miere v lymfoidnom systéme, liek inhibuje viac lymfoidnú hematopoézu a menej myeloidnú. Pôsobením azatioprínu je bunková imunita potlačená vo väčšej miere ako humorálna. Okrem imunosupresívnych vlastností má azatioprín protizápalové vlastnosti.

Aby sa zabránilo odmietnutiu transplantátu, liek sa podáva intravenózne a potom sa pokračuje v perorálnom podávaní. Azatioprín sa používa aj pri autoimunitných ochoreniach (reumatoidná artritída, systémový lupus erythematosus, dermatomyozitída, myasthenia gravis). Pri reumatoidnej artritíde sa terapeutický účinok azatioprínu objaví po 2-3 mesiacoch systematického podávania.

Vedľajšie účinky azatioprínu: leukopénia, trombocytopénia, znížená odolnosť voči infekciám, dyspepsia, dysfunkcia pečene, kožné vyrážky.

metotrexát zasahuje do metabolizmu kyseliny listovej (inhibuje dihydrofolátreduktázu) a narúša tvorbu purínových a pyrimidínových báz a tým aj syntézu DNA. Má imunosupresívne, protizápalové a antiblastómové vlastnosti. Používa sa pri reumatoidnej artritíde a nádorových ochoreniach.

Znižuje proliferáciu a aktivitu T-lymfocytov, aktivitu makrofágov, uvoľňovanie IL-1 a TNF-α (tumor necrosis factor – alfa).

Metotrexát pôsobí v malých dávkach protizápalovo, čo sa vysvetľuje uvoľňovaním adenozínu v ohnisku zápalu, čo znižuje hladiny IL-1 a TNF-α, poklesom tvorby kolagenázy, stromelyzínu a kyslíkové toxické radikály.

Účinok metotrexátu sa vyvíja niekoľko týždňov po začiatku liečby a dosahuje maximum po 4 mesiacoch.

Glukokortikoidy

Glukokortikoidy - hydrokortizón, prednizolón, dexametazón a iné (pozri časť „Prípravky glukokortikosteroidov“) inhibujú expresiu génov pre cytokíny. Hlavným „cieľom“ imunosupresívneho pôsobenia glukokortikoidov sú makrofágy. Glukokortikoidy znižujú fagocytárnu aktivitu makrofágov, ich schopnosť spracovať a prezentovať antigén, produkciu IL-1 a IL-2, TNF-α (tumor necrosis factor), interferón-γ, znižujú aktivitu Th, narúšajú proliferáciu T- a B-lymfocytov (obr. 3.5 a časť "Koncepcia imunitnej odpovede ...").

Ako imunosupresíva sa glukokortikoidy používajú pri autoimunitných ochoreniach (reumatoidná artritída, systémový lupus erythematosus, dermatomyozitída, Bechterevova choroba, ekzémy), ako aj ako adjuvans pri transplantácii orgánov a tkanív.

Hlavné vedľajšie účinky glukokortikoidov: ulcerogénny účinok, osteoporóza, sekundárne infekcie (bakteriálne, vírusové, plesňové), šedý zákal atď.

Obr.3.5. Prvky bunkovej a humorálnej imunitnej odpovede.

Poznámka: APC - antigén prezentujúca bunka, B - B-lymfocyt, T - T-lymfocyt, P - plazmatické bunky, Th - T-pomocníci, Tc - T-killery, IFN-γ - gama-interferón, MPH - makrofág, TNF- α - tumor nekrotizujúci faktor, IL 1, 2, 4 - interleukíny 1, 2, 4.

Prostriedky, ktoré inhibujú tvorbu alebo pôsobenie interleukínu-2

Interleukín-2 (IL-2) je produkovaný Th1 a stimuluje proliferáciu a diferenciáciu T-lymfocytov. Pôsobením IL-2 sa zvyšuje tvorba Tc-lymfocytov, ktoré potláčajú životnú aktivitu buniek infikovaných vírusmi, nádorových buniek a buniek transplantovaného cudzieho tkaniva. Inhibícia tvorby alebo pôsobenia IL-2 znižuje bunkovú imunitu a najmä zabraňuje rejekčnej reakcii transplantovaného tkaniva. Zároveň sa myeloidná hematopoéza prakticky nemení, humorálna imunita je mierne potlačená a nie sú žiadne problémy so sekundárnymi infekciami.

cyklosporín(imunitný voči piesku) interaguje s intracelulárnym Th1 proteínom cyklofylínom. Komplex cyklosporín-cyklofylín inhibuje enzým kalcineurín, ktorý aktivuje produkciu IL-2. V dôsledku toho je inhibovaná proliferácia T-lymfocytov a tvorba T-lymfocytov.

Liečivo sa podáva intravenózne a potom sa podáva perorálne, aby sa zabránilo odmietnutiu transplantátu pri transplantácii obličiek, srdca a pečene. Okrem toho sa cyklosporín používa pri autoimunitných ochoreniach (reumatoidná artritída, psoriáza, myasthenia gravis, ulcerózna kolitída atď.).

Vedľajšie účinky cyklosporín: výrazná renálna dysfunkcia s miernym nadbytkom terapeutickej koncentrácie cyklosporínu v krvnej plazme (je potrebné neustále sledovanie koncentrácie liečiva), porucha funkcie pečene, zvýšený krvný tlak, hyperkaliémia, hyperurikémia, dyspepsia, anorexia atď.

takrolimus(FK-506), podobne ako cyklosporín, znižuje aktivitu kalcineurínu v Th1. V dôsledku toho sa znižuje tvorba IL-2 a tým aj proliferácia T-lymfocytov.

Liek sa používa pri transplantácii pečene, srdca, obličiek. Vedľajšie účinky podobne ako vedľajšie účinky cyklosporínu.

Rapamycín(sirolimus) narúša pôsobenie IL-2. Relatívne malý vplyv na funkciu obličiek a krvný tlak. Používa sa pri transplantácii orgánov a tkanív.

Basiliximab(simulekt) a daklizumab- prípravky chimérických myších a ľudských MAT (monoklonálnych protilátok) na IL-2 receptory. Potláčajú IL-2-dependentnú proliferáciu T-lymfocytov, inhibujú syntézu protilátok a imunitnú odpoveď na antigény.

Podáva sa intravenózne, aby sa zabránilo odmietnutiu transplantátu. Predpisuje sa v kombinácii s cyklosporínom a glukokortikoidmi. Môže spôsobiť nasledovné vedľajšie účinky:ťažkosti s dýchaním, horúčka, hypertenzia alebo hypotenzia, tachykardia, edém nôh, pľúcny edém, tremor, nevoľnosť, infekčné komplikácie, hyperglykémia, artralgia, myalgia, bolesť hlavy, nespavosť, dyspepsia, hnačka.

Protilátkové prípravky

Antithymocytový imunoglobulín(IgG) sa získava imunizáciou koní alebo králikov ľudskými T-lymfocytmi. Pôsobením takýchto liekov sa aktivita T-lymfocytov znižuje a tým je selektívne inhibovaná bunková imunita. Lieky sa podávajú intravenózne alebo intramuskulárne, aby sa zabránilo odmietnutiu počas transplantácie srdca, obličiek, pečene. Vedľajšie účinky: alergické reakcie, neutropénia, trombocytopénia.

infliximab(Remicade) je prípravok chimérických myších-ľudských monoklonálnych protilátok proti TNF-α (TNF-alfa - tumor necrosis factor), podieľajúcich sa na autoimunitných procesoch. Okrem reumatoidnej artritídy sa liek používa na systémový lupus erythematosus a Bechterevovu chorobu; podávať intravenózne.

etanercept- blokuje TNF-α receptory. a tak interferuje s pôsobením TNF-a. Liečivo sa podáva injekčne pod kožu 2-krát týždenne. Po 3 mesiacoch sa zaznamená významné zlepšenie stavu pacientov s reumatoidnou artritídou.

Pri užívaní liekov, ktoré narúšajú aktivitu alebo pôsobenie TNF-α, klesá odolnosť voči infekčným ochoreniam (možné koky, pneumocystis, mykotické infekcie).

"Malé" imunosupresíva (antireumatoidné lieky) :

1. 4-aminochinolínové deriváty (chlorochín, hydroxychlorochín),

2. D-penicilamín ,

3. Prípravky zo zlata (aurotiomalát sodný, auranofín atď.).

4. Iné drogy( leflunomid, anakinra)

Spolu s „veľkými“ imunosupresívami sa ako základné lieky používajú najmä pri reumatoidnej artritíde, menej často pri iných reumatických ochoreniach.

Reumatoidná artritída (RA) je autoimunitné ochorenie; sa vyvíja niekoľko rokov a vedie k artróze, pri ktorej je postihnuté nielen chrupavkové, ale aj kostné tkanivo kĺbov. Pri RA sa zvyšuje obsah interleukínu-1 (IL-1) a tumor nekrotizujúceho faktora-alfa (TNF-α) v synoviálnom tkanive kĺbov, ktoré stimulujú syntézu proteináz (kolagenáza, stromelyzíny) fibroblastmi a chondrocytmi, spôsobuje degradáciu chrupavkového tkaniva kĺbov a tiež aktivuje osteoklasty.

NSAID a glukokortikoidy dočasne zlepšujú kvalitu života pacientov s reumatoidnou artritídou (znižujú bolesť, opuchy kĺbov), ale nespomaľujú rozvoj ochorenia. NSAID pri systematickom užívaní dokonca urýchľujú rozvoj reumatoidnej artritídy (inhibujú tvorbu prostaglandínov E a I 2, ktoré znižujú tvorbu IL-1).

Prvými liekmi, ktoré spomalili rozvoj reumatoidnej artritídy, boli preparáty zlata, D-penicilamín a antimalariká – chlorochín a hydroxychlorochín. Tieto lieky sa stali známymi ako chorobu modifikujúce antireumatoidné lieky.

Keďže sa terapeutický účinok týchto liekov pri systematickom užívaní neprejaví okamžite (po niekoľkých mesiacoch), tieto lieky sa stali známymi ako pomaly pôsobiace lieky. Domáci lekári ich nazývajú základnými prostriedkami

Hydroxychlorochín- má protizápalové a imunosupresívne účinky. Mechanizmus antireumatoidného účinku nie je dostatočne jasný. Predpokladá sa, že liek znižuje schopnosť makrofágov uvoľňovať IL-1 a TNF-a.

Pri systematickom vymenovaní vo vnútri začína hydroxychlorochín mať antireumatoidný účinok asi po 1-2 mesiacoch. V porovnaní so zlatými prípravkami a D-penicilamínom sú menej toxické. Nevoľnosť, bolesť hlavy, poruchy videnia (retinopatia), proteinúria, dermatitída sú možné.

D-penicilamín- dimetylcysteín (jeden z produktov hydrolýzy penicilínu). Vytvára chelátové zlúčeniny s Сu, Hg, Pb, Zn. V súvislosti so schopnosťou viazať Cu sa využíva pri Wilsonovej-Konovalovovej chorobe (hepatocerebrálna dystrofia). Používa sa aj ako protijed pri otravách zlúčeninami Hg, Pb.

Pri reumatoidnej artritíde má D-penicilamín, keď sa systematicky podáva perorálne, výrazný terapeutický účinok po 2-3 mesiacoch liečby. Mechanizmus účinku je nejasný. Je možné, že v súvislosti s chelatáciou Cu Zn znižuje aktivitu metaloproteináz

V spojení s vedľajšie účinky D-penicilamín približne 40 % pacientov ukončí liečbu predčasne. Liek spôsobuje nevoľnosť, vredy v ústach, alopéciu, dermatitídu, poruchu funkcie obličiek (proteinúria), útlm kostnej drene (leukopénia, anémia, trombocytopénia); je možná pneumonitída a pľúcna fibróza.

Aurotiomalát sodný a auranofín- vo vode rozpustné soli zlata, ktoré pri reumatoidnej artritíde majú výrazný terapeutický účinok u 30-60% pacientov. Nie je veľmi účinný pri artritíde inej etiológie.

Aurotiomalát sodný sa podáva intramuskulárne. Auranofin sa predpisuje perorálne. Výrazné zlepšenie nastáva po 4-6 mesiacoch.

Prípravky zlata sa ukladajú v synoviálnom tkanive a vychytávajú sa makrofágmi. Mechanizmus účinku preparátov zlata je spojený s poklesom aktivity makrofágov (schopnosť prezentovať antigén, produkcia IL-1, TNF-α, uvoľňovanie lyzozomálnych enzýmov a toxických kyslíkových radikálov).

Vedľajšie účinky prípravky zo zlata:

Epitelové lézie - ulcerózna stomatitída, tracheitída, bronchitída, gastritída, kolitída, vaginitída;

Dysfunkcia obličiek (proteinúria);

Hepatotoxický účinok;

neuropatiu;

encefalopatia;

Poruchy krvotvorby (možná agranulocytóza, aplastická anémia, trombocytopénia).

Prípravky zlata a D-penicilamínu spôsobujú vážne vedľajšie účinky a v súčasnosti sa používajú len zriedka.

Leflunomid je izoxazolový derivát; syntetizované ako antireumatoidné činidlo. Inhibuje dihydroorotátdehydrogenázu a tým narúša syntézu pyrimidínových nukleotidov a syntézu DNA. Znižuje syntézu TNF-α, tvorbu protilátok, znižuje aktivitu COX-2, expresiu adhéznych molekúl. V tomto smere má antiproliferatívne, imunosupresívne a protizápalové účinky.

Liek je predpísaný vo vnútri. Antireumatoidný účinok nastupuje o mesiac a zvyšuje sa v priebehu 4-5 mesiacov.

Anakinra je rekombinantný prípravok prirodzeného blokátora IL-1 receptorov. Pri reumatoidnej artritíde spôsobujú denné subkutánne injekcie lieku po 4-6 týždňoch výrazné zlepšenie stavu pacienta. Nezistilo sa žiadne zvýšenie rizika infekčných ochorení.

Protizápalové lieky

Akútny zápal je ochranná reakcia organizmu. Ak je však táto reakcia nadmerná a zasahuje do niektorej funkcie, prípadne sa zápal stáva chronickým, nasadzujú sa protizápalové lieky.

Pri zápale sa rozlišuje vaskulárna a bunková fáza.

AT vaskulárna fáza dochádza k expanzii arteriol a dochádza k hyperémii; zvyšuje sa permeabilita postkapilárnych venul, vzniká exsudácia a edém.

AT bunkovej fáze neutrofily a následne monocyty sú interakciou adhéznych molekúl spojené s endotelom a cez medzibunkové priestory prenikajú do lézie, kde sa monocyty menia na makrofágy.

Makrofágy a neutrofily vylučujú lyzozomálne enzýmy (proteinázy) a toxické kyslíkové radikály (superoxidový anión a pod.), ktoré pôsobia na cudzie častice a bunky okolitého tkaniva. Tkanivové bunky, najmä žírne bunky, zároveň vylučujú zápalové mediátory.

Hlavné mediátory zápalu- histamín, bradykinín, prostaglandíny E a I leukotriény, faktor aktivujúci trombocyty (PAF).

Histamín a bradykinín rozširujú malé arterioly a zvyšujú permeabilitu postkapilárnych venul. Bradykinín tiež stimuluje senzorické nervové zakončenia (mediátor bolesti).

Prostaglandíny E 2 a I 2 rozširujú arterioly a zosilňujú účinok histamínu a bradykinínu na permeabilitu postkapilárnych venul, ako aj účinok bradykinínu na citlivé nervové zakončenia.

Prostaglandín E 2 navyše spôsobuje zvýšenie teploty (pôsobí na centrá termoregulácie v hypotalame) a stimuluje kontrakcie myometria.

Prostaglandín I 2 (prostacyklín) zabraňuje agregácii krvných doštičiek.

Prostaglandíny E 2 a I 2 majú gastroprotektívny účinok: znižujú sekréciu HCl, zvyšujú sekréciu hlienu a bikarbonátov, zvyšujú odolnosť buniek sliznice žalúdka a dvanástnika voči škodlivým faktorom, zlepšujú krvný obeh. sliznicu.

Leukotriény C 4 , D 4 a E 4 rozširujú cievy, zvyšujú ich priepustnosť, znižujú krvný tlak a zvyšujú tonus priedušiek.

PAF rozširuje cievy, zvyšuje vaskulárnu permeabilitu, znižuje krvný tlak, zvyšuje agregáciu krvných doštičiek a bronchiálny tonus.

Prideliť 3 skupiny protizápalových liekov, zníženie tvorby zápalových mediátorov:

1) nesteroidné protizápalové lieky (NSAID): diklofenak, ibuprofén atď. znížiť tvorbu prostaglandínov

2) steroidné protizápalové lieky (SPVS): prednizolón atď. - znižujú tvorbu prostaglandínov, leukotriénov a FAT,

3) prípravky kyseliny 5-aminosalicylovej: mesalazín, sulfasalazín - znižujú tvorbu prostaglandínov a leukotriénov.

Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) : kyselina acetylsalicylová, indometacín, sodná soľ diklofenaku, ibuprofén, naproxén, piroxikam, meloxikam

NSAID majú hlavne tri vlastnosti: protizápalové, analgetické a antipyretické. Mechanizmus protizápalové pôsobenie týchto látok je spojená s inhibíciou cyklooxygenázy (obr. 3.2.6.5.). Súčasne je narušená tvorba prozápalových prostaglandínov E a I (pozri časť „Neopioidné analgetiká periférneho účinku“).

Ryža. kaskáda kyseliny arachidónovej.

Poznámka: 5-HPETE - kyselina 5-hydroperoxyeikozatetraénová; PGE 2, PP 2, PGF 2a - prostaglandíny; TxA2 - tromboxán A2; LTA 4, LTV 4, LTS 4, LTO 4, LTE 4 - leukotriény; PAF - faktor aktivujúci krvné doštičky.

Steroidné protizápalové lieky (glukokortikoidy)

Glukokortikosteroidy sú vysoko účinné protizápalové lieky. Mechanizmus ich protizápalového pôsobenia je spojený so stimuláciou expresie génu zodpovedného za tvorbu lipokortínu-1, ktorý znižuje aktivitu fosfolipázy A2. Zároveň je narušená tvorba prostaglandínov E 2 a 1 2, leukotriénov a FAT.

Okrem toho glukokortikoidy znižujú tvorbu génu zodpovedného za syntézu COX-2.

Glukokortikoidy inhibujú expresiu adhéznych molekúl, bránia penetrácii monocytov a neutrofilov do ohniska zápalu a tiež znižujú schopnosť makrofágov a neutrofilov vylučovať lyzozomálne enzýmy a toxické kyslíkové radikály.

Glukokortikoidy zabraňujú degranulácii žírnych buniek, uvoľňovaniu histamínu a iných zápalových mediátorov.

Glukokortikoidy majú tiež imunosupresívne vlastnosti. Preto sa obzvlášť často používajú pri autoimunitných ochoreniach, ktoré sú sprevádzané zápalom (reumatoidná artritída, systémový lupus erythematosus, ekzémy atď.).

Glukokortikoidy majú výrazný vedľajší účinok. Hlavné vedľajšie účinky: ulcerogénny účinok, osteoporóza, znížená odolnosť voči infekciám (ďalšie vedľajšie účinky sú uvedené v časti „Prípravky glukokortikosteroidov“).

Prípravky kyseliny 5-aminosalicylovej

mesalazín(salofalk) - kyselina 5-aminosalicylová. Inhibuje cyklooxygenázové a 5-lipoxygenázové cesty premeny kyseliny arachidónovej a tým narúša syntézu prostaglandínov a leukotriénov. Okrem toho pôsobením mesalazínu klesá produkcia interleukínu-1 a imunoglobulínov, znižuje sa tvorba voľných kyslíkových radikálov a migrácia neutrofilov. V tomto ohľade má mesalazín nielen protizápalové, ale aj imunosupresívne vlastnosti.

Liek sa používa na nešpecifickú ulceróznu kolitídu. Priraďte v tabletách, ktoré uvoľňujú kyselinu 5-aminosalicylovú iba v hrubom čreve.

Sulfasalazín- kombinovaný prípravok kyseliny 5-aminosalicylovej a sulfapyridínu. V hrubom čreve sa štiepi vplyvom črevnej mikroflóry za uvoľňovania kyseliny 5-aminosalicylovej. Liek sa používa na nešpecifickú ulceróznu kolitídu, ako aj na reumatoidnú artritídu.

Priradiť dovnútra; asi 20-30% sa absorbuje v tenkom čreve. Antireumatoidný účinok sa dostaví asi po 2 mesiacoch.

Testovacie otázky:

1. Uveďte definície imunosupresív, protizápalových liekov, autoimunitných ochorení?

2. Klasifikácia imunosupresív?

3. "Veľké" imunosupresíva, cytostatiká, ich farmakologické vlastnosti, indikácie na použitie, vedľajšie účinky?

4. "Veľké" imunosupresíva, glukokortikoidné prípravky, ich farmakologické vlastnosti, indikácie na použitie, vedľajšie účinky?

5. „Veľké“ imunosupresíva, lieky inhibujúce tvorbu alebo pôsobenie interleukínu-2, ich farmakologické vlastnosti, indikácie na použitie, vedľajšie účinky?

6. „Veľké“ imunosupresíva, protilátkové prípravky, ich farmakologické vlastnosti, indikácie na použitie, nežiaduce účinky?

7. Prípravky "Malých" imunosupresív (antireumatoidné lieky), ich farmakologické vlastnosti, indikácie na použitie, vedľajšie účinky?

8. Protizápalové lieky?

9. Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID), ich farmakologické vlastnosti, indikácie na použitie, vedľajšie účinky?

10. Steroidné protizápalové lieky (glukokortikoidy) a prípravky kyseliny 5-aminosalicylovej, ich farmakologické vlastnosti, indikácie na použitie, vedľajšie účinky?

4.13.3 Imunostimulanty .

Imunostimulanty - toto je znamená, že zvyšuje aktivitu imunitného systému, to znamená, že zvyšuje imunitnú odpoveď.

Použitie imunostimulantov na terapeutické alebo profylaktické účely sa nazýva „imunoterapia" a „imunoprofylaxia".

Indikácie pre imunoterapiu: stavy imunodeficiencie sprevádzané infekčnými komplikáciami. Prítomnosť imunodeficiencie musí byť potvrdená imunogramom.

Imunodeficiencie(ID) sa delia na:

1. Primárny imunodeficiencie - vrodené, geneticky podmienené

2. Sekundárne imunodeficiencie - získané.

Pravdepodobne každý človek počul o tom, aká dôležitá je imunita pre normálne fungovanie všetkých ľudských orgánov a systémov. Veď práve vďaka aktivite ochranných síl dokáže naše telo odolávať útokom vírusov, infekcií a iných agresívnych častíc. Každý rok sa mnohí ľudia obracajú na lekárov so sťažnosťami na zníženú imunitu a snažia sa ju zvýšiť. Niekedy však môže byť normálna činnosť tohto telesného systému škodlivá. V tomto prípade musia lekári pacientovi predpísať imunosupresíva – pozrime sa na takéto lieky na stránke www. Tiež ich pôsobenie, aplikácia príkladom a tiež odpoveď na otázku, aké výhody a škody môžu mať imunosupresíva pre telo z ich konzumácie.

Imunosupresíva alebo imunosupresíva sú lieky, ktoré dokážu umelo potlačiť ľudskú imunitu. Najčastejšie sa takéto prostriedky používajú pri chirurgických zákrokoch na transplantáciu orgánov, pretože sú schopné zabrániť odmietnutiu nových tkanív. Okrem toho sa imunosupresíva môžu stať liekmi voľby pri autoimunitných ochoreniach.

Pôsobenie imunosupresív

Existuje niekoľko skupín liekov, ktoré sa vyznačujú imunosupresívnymi vlastnosťami. Majú rôzne účinky na organizmus.

Takže cytostatiká majú výrazné imunosupresívne vlastnosti, čo sa vysvetľuje ich inhibičným účinkom na procesy delenia lymfocytov. Tieto lieky však nemôžu pôsobiť selektívne a často spôsobujú vedľajšie účinky. Cytostatiká inhibujú procesy hematopoézy a môžu vyvolať rozvoj leukopénie, trombocytopénie, anémie, sekundárnych infekcií atď. Azatioprín sa považuje za najobľúbenejší liek v tejto skupine.

Ako imunosupresory sa označujú aj glukokortikoidy, ktoré inhibujú produkciu interleukínov a proliferáciu T-lymfocytov. Takéto lieky majú selektívny účinok, zahŕňajú Prednizolón, Metioprednizolón, Triamcinolón, Betametazón atď.

Medzi imunosupresíva patria aj niektoré antibiotiká: cyklosporín a takrolimus a liek monoklonálnych protilátok - Daklizumab.

Použitie imunosupresív

azatioprín

Tento liek sa zvyčajne predpisuje pacientovi v množstve štyri miligramy na kilogram telesnej hmotnosti, príjem sa vykonáva 1 až 7 dní pred operáciou, potom sa dávka zníži na dva až tri miligramy na kilogram. Pri iných ochoreniach je odporúčané množstvo konzumácie lieku jeden a pol miligramu na kilogram za deň.

cyklosporín

Takýto liek sa podáva intravenózne, denná dávka je rozdelená na dve dávky. Koncentrát sa zriedi päťpercentným roztokom glukózy a podáva sa počas dvoch až šiestich hodín. Počiatočná denná dávka sa považuje za tri až päť miligramov na kilogram. Takéto intravenózne podanie je indikované u pacientov, ktorí podstúpia transplantáciu kostnej drene.

Vnútorný roztok sa zriedi mliekom, ovocnou šťavou alebo studeným čokoládovým nápojom a ihneď sa vypije. A kapsuly sa prehĺtajú celé.

Ak pacient podstupuje transplantáciu orgánu, predpíše sa mu 10-15 mg / kg štyri až dvanásť hodín pred operáciou. Ďalej sa používa rovnaká dávka jeden až dva týždne a potom sa zníži na udržiavaciu dávku, ktorá je približne 2-6 mg / kg. Na korekciu autoimunitných ochorení sa pacientovi ukáže, že užíva 2,5-5 mg / kg cyklosporínu denne.

daklizumab

Liečivo je určené na intravenózne podanie, podáva sa pomaly do periférnej alebo centrálnej žily. Zvyčajne užívajte 1 mg/kg liečiva denne, zrieďte ho 0,9% roztokom chloridu sodného. Prvá injekcia sa podáva deň pred transplantáciou, následné podanie sa uskutočňuje v intervaloch dvoch týždňov.

Výhody imunosupresív pre ľudské telo

Imunosupresíva pri transplantácii orgánov pomáhajú predchádzať odmietnutiu cudzieho tkaniva. Ako ukazuje prax, použitie takýchto prostriedkov (sprevádzané potlačením aktivity lymfocytov) pomáha predĺžiť životnosť transplantovaného orgánu.

Imunosupresíva pri liečbe ochorení imunitného systému pomáhajú zastaviť patologické procesy takýchto ochorení (napríklad reumatoidná artritída, lupus erythematosus a pod.) alebo rádovo spomaliť ich priebeh.

Škodlivosť imunosupresív pre ľudský organizmus

Každý liek, ktorý má imunosupresívne vlastnosti, môže poškodiť telo v dôsledku širokého spektra vedľajších účinkov. Najmä veľa z nich v cytostatikách. Napríklad azatioprín môže vyvolať nevoľnosť, vracanie, stratu chuti do jedla atď. A v niektorých prípadoch jeho konzumácia spôsobuje rozvoj toxickej hepatitídy.

Okrem toho je potrebné poznamenať, že užívanie imunosupresív spôsobuje prirodzené potlačenie imunity. V súlade s tým pacienti liečení imunosupresívami nie sú rezistentní voči patogénom a iným agresívnym látkam, vrátane tých, ktoré sú rezistentné voči antibiotikám. Existujú tiež dôkazy, že potlačenie imunity môže rádovo zvýšiť pravdepodobnosť vzniku rakoviny.

Imunosupresíva sú pomerne závažné lieky, ktoré sa môžu používať iba na určité indikácie na obmedzený čas a len pod prísnym dohľadom kvalifikovaného odborníka.

Umelá imunosupresia ako metóda liečbe sa vzťahuje predovšetkým na transplantácie telá a tkaniny, ako napr obličky , Srdce , pečeň , pľúca , Kostná dreň.

Okrem toho sa v liečbe používa umelá imunosupresia (ale menej hlboká). autoimunitné ochorenia a choroby, u ktorých sa predpokladá (ale ešte nie je preukázané), že majú alebo môžu mať autoimunitnú povahu.

Druhy liekov

Trieda imunosupresívnych liekov je heterogénna a obsahuje lieky s rôznym mechanizmom účinku a rôznymi profilmi vedľajších účinkov. Profil imunosupresívneho účinku sa tiež líši: niektoré lieky viac-menej rovnomerne potláčajú všetky typy imunita, iné majú špeciálnu selektivitu vo vzťahu k transplantačnej imunite a autoimunite, s relatívne menším účinkom na antibakteriálnu, antivírusovú a protinádorovú imunitu. Príklady takýchto relatívne selektívnych imunosupresívnych činidiel sú cyklosporín A a takrolimus. Imunosupresívne lieky sa líšia aj svojim prevažujúcim účinkom na bunkovú alebo humorálnu imunitu.

Treba poznamenať, že úspešní alotransplantácia orgánov a tkanív, prudký pokles percenta odmietnutia transplantátu a dlhodobé prežívanie pacientov s transplantátmi bolo možné až po objavení a zavedení do širokej praxe transplantológia cyklosporín A. Pred jeho objavením neexistovali žiadne uspokojivé metódy imunosupresie, ktoré by mohli poskytnúť potrebný stupeň supresie transplantačnej imunity bez závažných, život ohrozujúcich vedľajších účinkov a hlbokého poklesu protiinfekčnej imunity.

Ďalšou etapou vývoja teórie a praxe imunosupresívnej terapie pri transplantáciách bolo zavedenie protokolov pre kombinovanú – troj- alebo štvorzložkovú imunosupresiu pri transplantácii orgánov. Doteraz štandardná trojitá imunosupresia pozostáva z kombinácie cyklosporínu A, glukokortikoid a cytostatiká ( metotrexát alebo azatioprín, alebo mykofenolát mofetil). U pacientov s vysokým rizikom odmietnutia štepu (vysoký stupeň nehomológie štepu, predchádzajúce neúspešné transplantácie a pod.) sa zvyčajne používa štvornásobná imunosupresia, zahŕňajúca aj antilymfocytárny alebo antitymocytový globulín. Pacienti, ktorí netolerujú jednu alebo viac zložiek štandardného imunosupresívneho režimu alebo ktorí sú vystavení vysokému riziku infekčné komplikácie resp zhubné nádory, predpísať dvojzložkovú imunosupresiu alebo menej často monoterapiu.

Nový prelom v transplantácii je spojený so vznikom nového cytostatika fludarabín fosfát(Fludara), ktorý má silnú selektívnu cytostatickú aktivitu proti lymfocytov a s vývojom metódy krátkodobej (niekoľkodňovej) vysokodávkovej pulznej terapie glukokortikoidmi pomocou metylprednizolón v dávkach 100-krát vyšších ako sú fyziologické. Kombinované použitie fludarabíniumfosfátu a ultravysokých dávok metylprednizolónu umožnilo v priebehu niekoľkých dní a dokonca hodín zastaviť akútne rejekčné reakcie transplantátu na pozadí štandardnej imunosupresívnej liečby, čo bola pred príchodom veľmi náročná úloha. Fludara a vysoké dávky glukokortikoidov.

Nadácia Wikimedia. 2010.

Pozrite sa, čo je „Imunosupresívny liek“ v iných slovníkoch:

Transplantácia obličky je chirurgický zákrok, ktorý spočíva v transplantácii obličky získanej od inej osoby alebo zvieraťa (darcu) do tela človeka alebo zvieraťa. Používa sa ako metóda náhradnej renálnej terapie v terminálnom štádiu ... Wikipedia

Chemická zlúčenina ... Wikipedia

Azatioprín Chemická zlúčenina IUPAC 6 [(1 Metyl 4 nitro 1H imidazol 5 yl) tio] 1H purín (a vo forme sodnej soli) Hrubý vzorec ... Wikipedia

Cyklosporín je silný a selektívny imunosupresívny liek. Cyklosporín A je cyklický polypeptid pozostávajúci z 11 aminokyselín. Obsah 1 Farmakologický účinok 2 Farmakokinetika 2.1 Absorpcia ... Wikipedia

Chemická štruktúra molekuly takrolimu Takrolimus (Tacrolimus) je imunosupresívny liek patriaci do skupiny prírodných makrolidov. Vyrobené ... Wikipedia

Chemická štruktúra molekuly takrolimu Takrolimus (Tacrolimus) je imunosupresívny liek patriaci do skupiny prírodných makrolidov. Produkuje ho aktinomycéta Streptomyces tsukubaensis. Otvorené v roku 1987 v Japonsku skupinou T. Goto, T. Kino ... ... Wikipedia

Chemická štruktúra molekuly takrolimu Takrolimus (Tacrolimus) je imunosupresívny liek patriaci do skupiny prírodných makrolidov. Produkuje ho aktinomycéta Streptomyces tsukubaensis. Otvorené v roku 1987 v Japonsku skupinou T. Goto, T. Kino ... ... Wikipedia

- (Basiliximab) Monoklonálna protilátka Zdrojový organizmus Chimérický/Human Target CD25 Klasifikácia ... Wikipedia

Mykofenolát mofetil je nový silný imunosupresívny liek s cytostatickým mechanizmom účinku. Je to morfolinoetyléter ... Wikipedia