Dedičný angioedém. Stanovenie aktivity inhibítora komplementového faktora C1 (C1INH)

- genetické ochorenie, pri ktorom je nedostatok inhibítora C1 zložky komplementu. Príznakmi sú opakujúce sa opuchy kože, slizníc a brušných orgánov, ktoré môžu byť sprevádzané dusením (s opuchom hrtana), vracaním a bolesťami brucha (s poškodením brušnej dutiny). Diagnóza sa robí na základe vyšetrenia, štúdia dedičnej anamnézy, stanovenia C1-inhibítora, C4 a C2 zložiek v krvnej plazme, molekulárne genetických štúdií. Liečba sa uskutočňuje kompenzáciou absolútneho alebo funkčného nedostatku inhibítora C1, použitím blokátorov bradykinínu a kalikreínu a použitím čerstvej zmrazenej darcovskej plazmy.

Všeobecné informácie

Hereditárny angioedém (HAE) je variantom primárnej imunodeficiencie spôsobenej porušením inhibície komplementového systému, presnejšie jeho hlavnej frakcie C1. Tento stav bol prvýkrát opísaný v roku 1888 W. Osierom, ktorý identifikoval opakujúci sa edém u mladej ženy a tiež zistil, že najmenej päť generácií jej rodiny malo podobné ochorenie. Je pozoruhodné, že samotný angioedém objavil I. Quincke len 6 rokov pred objavením dedičnej formy tejto patológie - v roku 1882. Dedičný angioedém má autozomálne dominantný prenosový vzor a postihuje mužov aj ženy s rovnakou frekvenciou. Podľa niektorých správ je ochorenie u žien závažnejšie a vyskytuje sa skôr, ale spoľahlivé štúdie na túto tému neboli vykonané. Zdá sa, že výskyt dedičného angioedému sa medzi rôznymi etnickými skupinami značne líši, čo vedie k veľmi heterogénnym číslam pre tento ukazovateľ – od 1:10 000 do 1:200 000.

Príčiny dedičného angioedému

Bezprostrednou príčinou rozvoja dedičného angioedému je primárna imunodeficiencia, ktorá spočíva v nedostatku alebo funkčnej menejcennosti inhibítora esterázy jednej zo zložiek komplementu - C1. V dôsledku toho je narušená aj inhibícia aktivácie ďalších zložiek tohto systému - C4 a C2, čo vedie k ešte väčšiemu narušeniu práce tohto imunitného mechanizmu. Genetikom sa podarilo stanoviť gén zodpovedný za 98 % foriem dedičného angioedému – je to C1NH, ktorý sa nachádza na 11. chromozóme a kóduje vyššie uvedený inhibítor C1 esterázy. Rôzne mutácie môžu viesť k rôznym formám ochorenia, ktoré majú dosť podobné klinické prejavy, ale líšia sa v množstve diagnostických testov.

Pri niektorých typoch mutácie génu C1NH je syntéza inhibítora C1 proteínu úplne zastavená, v dôsledku čoho chýba v krvnej plazme a systém komplementu je zastavený neúčinnými bočnými dráhami. V iných prípadoch sa dedičný angioedém vyskytuje na pozadí normálneho obsahu inhibítora v krvi, zatiaľ čo genetický defekt v C1NH vedie k narušeniu štruktúry aktívneho centra tohto enzýmu. V dôsledku toho sa inhibítor C1 stáva funkčne defektným, čo spôsobuje vývoj patológie. Existujú aj zriedkavé formy hereditárneho angioedému, pri ktorých nedochádza k žiadnym zmenám v množstve alebo aktivite inhibítora C1 esterázy, ani k mutáciám v géne C1NH – etiológia a patogenéza takýchto ochorení v súčasnosti nie sú známe.

Zastavenie inhibície aktivity zložiek komplementu (C1, C2, C4) vedie k spusteniu imunitnej reakcie, svojím priebehom podobnej alergickej, najmä urtikárii. Komponenty komplementu sú schopné rozširovať krvné cievy hlbokých vrstiev dermis, zvyšovať priepustnosť ich stien, čo vyvoláva difúziu zložiek krvnej plazmy do medzibunkového priestoru kožných tkanív a slizníc a vedie k ich edému. Okrem toho dôležitú úlohu v patogenéze dedičného angioedému zohrávajú vazoaktívne polypeptidy - bradykinín a kalikreín, ktoré ďalej zvyšujú stupeň edému a sú tiež schopné spôsobiť kŕče hladkého svalstva gastrointestinálneho traktu. Tieto procesy spôsobujú najrôznejšie symptómy dedičného angioedému: opuch kože (končatín, tváre, krku) a slizníc (ústna dutina, hrtan, hltan), bolesti brucha a dyspeptické poruchy vyvolané kombináciou edému a kŕčov. .

Klasifikácia dedičného angioedému

Celkovo boli doteraz identifikované tri hlavné typy dedičného angioedému. Ich rozdiely z hľadiska klinického priebehu patológie sú veľmi nevýznamné, na určenie formy ochorenia sa používajú špeciálne diagnostické techniky. Pre imunológa je mimoriadne dôležité zistiť typ dedičného angioedému, pretože taktika liečby tejto patológie do značnej miery závisí od toho:

1. Hereditárny angioedém typu 1 (HAE-1)- je najčastejšou formou ochorenia, je zaznamenaná u 80-85% pacientov s touto patológiou. Príčinou tohto typu HAE je absencia génu C1NH alebo jeho nezmyselná mutácia, v dôsledku ktorej sa v tele netvorí inhibítor C1.
2. Hereditárny angioedém typu 2 (HAE-2)- zriedkavejšia forma patológie, zistená iba u 15% pacientov. Je to spôsobené aj genetickým defektom C1NH, avšak expresia C1 inhibítorového proteínu sa nezastaví a samotný enzým má zmenenú štruktúru svojho aktívneho centra. To vedie k jeho menejcennosti a stáva sa neschopným riadne vykonávať svoje funkcie.
3. Dedičný angioedém typu 3- pomerne nedávno objavená forma ochorenia s prakticky nepreskúmanou etiológiou a patogenézou. Spoľahlivo sa zistilo, že pri tomto type edému nie sú žiadne mutácie v géne C1NH, je zachované normálne množstvo inhibítora C1 komplement esterázy a jeho funkčná aktivita. Nie sú k dispozícii žiadne ďalšie údaje o tejto forme (alebo ich kombinácii) dedičného angioedému.

Príznaky dedičného angioedému

Spravidla sa pri narodení a v detstve (s výnimkou zriedkavých prípadov) dedičný angioedém nijako neprejavuje. Pomerne často sa prvé príznaky ochorenia vyskytujú v dospievaní, pretože sú vyvolané stresom a hormonálnymi zmenami, ktoré sa v tomto období vyskytujú v tele. Často sa však dedičný angioedém objaví neskôr - vo veku 20-30 rokov alebo dokonca u starších ľudí. Vývoju prvého záchvatu najčastejšie predchádza nejaký provokatívny jav: silný emočný stres, vážna choroba, operácia, užívanie určitých liekov. V budúcnosti sa „prah citlivosti“ vo vzťahu k provokujúcim faktorom znižuje, útoky sa vyskytujú čoraz častejšie - dedičný angioedém sa opakuje.

Hlavným prejavom ochorenia u väčšiny pacientov je opuch kože a podkožia na rukách, nohách, niekedy aj na tvári a krku. V závažnejších prípadoch sa na slizniciach úst, hrtana a hltana vyskytujú edematózne javy – môže sa vyvinúť asfyxia (asfyxia), ktorá je najčastejšou príčinou smrti na dedičný angioedém. V iných prípadoch vystupujú do popredia príznaky z gastrointestinálneho traktu: nevoľnosť, vracanie, bolesti a kŕče v bruchu, niekedy takýto klinický obraz nadobúda črty „akútneho brucha“. V niektorých prípadoch je dedičný angioedém charakterizovaný kombináciou opuchu kože, slizníc a lézií gastrointestinálneho traktu.

Diagnóza dedičného angioedému

Na detekciu dedičného angioedému sa používajú údaje z fyzikálneho vyšetrenia pacienta, štúdia jeho dedičnej anamnézy, stanovenie množstva inhibítora C1 v krvi, ako aj zložiek komplementu C1, C2, C4 a molekulárne genetické štúdie. Pri vyšetrení v akútnej fáze ochorenia sa zistí opuch kože alebo slizníc, pacienti sa môžu sťažovať na bolesti brucha, vracanie, hnačky. V prítomnosti dedičného angioedému typu 1 inhibítor C1 esterázy v krvi úplne chýba a koncentrácie komponentov indikátora komplementu sú výrazne znížené. Pri ochorení 2. typu možno v krvnej plazme zistiť malé množstvo C1 inhibítora, v ojedinelých prípadoch je jeho hladina v norme, ale zlúčenina má zníženú funkčnú aktivitu. Vo všetkých troch variantoch dedičného angioedému hladina C1, C2 a C4 nepresahuje 30-40% normy, takže tento ukazovateľ je kľúčovým ukazovateľom pri diagnostike tohto stavu.

Štúdium dedičnej anamnézy pacienta často odhaľuje prítomnosť takejto choroby najmenej v niekoľkých generáciách jeho predkov a iných príbuzných. Absencia príznakov rodinnej povahy patológie však nie je jednoznačným kritériom na vylúčenie dedičného angioedému - asi u štvrtiny pacientov je tento stav spôsobený spontánnymi mutáciami a prvýkrát sa zistí v rodine. Molekulárna genetická diagnostika sa vykonáva automatickým sekvenovaním génu C1NH s cieľom identifikovať mutácie. Pri angioedému alergického pôvodu a získaných formách deficitu C1 inhibítora je potrebné vykonať diferenciálnu diagnostiku.

Liečba dedičného angioedému

Terapia dedičného angioedému je rozdelená do dvoch typov - liečba na zastavenie akútneho záchvatu ochorenia a profylaktická medikácia na zabránenie ich vzniku. V prípade akútneho angioedému v dôsledku HAE sú tradičné antianafylaktické opatrenia (adrenalín, steroidy) neúčinné, je potrebné použiť natívny alebo rekombinantný C1 inhibítor, antagonisty bradykinínu a kalikreínu, pri ich absencii je indikovaná transfúzia čerstvej zmrazenej plazmy . Takáto liečba by sa mala začať čo najskôr, ideálne pri prvých záchvatoch dedičného angioedému.

Dlhodobá prevencia ochorenia sa vykonáva v prípadoch, keď sa záchvaty vyskytujú príliš často (viac ako raz za mesiac), ak bol v anamnéze laryngeálny edém alebo dusenie alebo hospitalizácia na jednotke intenzívnej starostlivosti. Prevencia zahŕňa použitie androgénov, exogénnych (rekombinantných alebo natívnych) foriem inhibítora C1 esterázy, antifibrinolytík. S benígnym priebehom dedičného angioedému - zriedkavými záchvatmi a ich pomerne rýchlym vymiznutím - takáto liečba nemusí byť predpísaná. Avšak v predvečer chirurgických alebo zubných zákrokov, fyzického a duševného stresu sa odporúča užívať vyššie uvedené prostriedky na krátky čas, aby sa znížilo riziko útoku.

Prognóza a prevencia dedičného angioedému

Vo väčšine prípadov je prognóza dedičného angioedému z hľadiska prežitia pomerne priaznivá - pri rozumnej liečbe a prevencii sa záchvaty vyskytujú extrémne zriedkavo a neohrozujú život pacienta. V tomto prípade vždy existuje riziko laryngeálneho edému, ktorý môže viesť k asfyxii a smrti. Takíto pacienti by sa mali vyhýbať nielen výraznému fyzickému a emocionálnemu stresu, ale je vhodné mať so sebou aj kartičku alebo medailónik s uvedením diagnózy. Obrovský počet úmrtí na dedičný angioedém bol spôsobený nesprávnym konaním lekárov, ktorí nepoznali diagnózu, a preto na alergický Quinckeho edém používali tradičné lieky, ktoré sú pri HAE neúčinné.

C1 inhibítor je inhibítor, ktorého hlavnou funkciou je inhibovať komplementový systém, aby sa zabránilo spontánnej aktivácii. Je to proteín akútnej fázy, ktorý cirkuluje v krvi. Inhibuje tiež fibrinolytické, kinínové dráhy a kaskádu reakcií v systéme zrážania krvi. Zvýšená alebo znížená aktivita inhibítora komplementového faktora C1 môže naznačovať množstvo ochorení imunitného systému.

Ruské synonymá

C1 inhibítor, C1-INH test.

Anglické synonymá

C1-inh, inhibítor C1 esterázy.

Metóda výskumu

Enzýmová imunoanalýza (ELISA).

Jednotky

c.u./ml (konvenčné jednotky v mililitroch).

Aký biomateriál možno použiť na výskum?

Venózna krv.

Ako sa správne pripraviť na výskum?

• 24 hodín pred štúdiom vylúčte zo stravy tučné jedlá.
• Eliminujte fyzické a emocionálne preťaženie po dobu 30 minút pred štúdiou.
• Nefajčite 30 minút pred štúdiom.

Všeobecné informácie o štúdiu

Systém komplementu je súčasťou vrodeného imunitného systému. Skladá sa z deviatich proteínov – od C1 po C9. Pomáhajú telu rozpoznať cudzie bunky, ktoré môžu spôsobiť ochorenie. Niektoré zdravotné problémy môžu spôsobiť nedostatok týchto bielkovín. Na kontrolu hladín proteínov komplementu sú potrebné krvné testy. Jedným z takýchto testov je test aktivity inhibítora C1INH. To pomôže určiť, či je v tele dostatok proteínu C1-INH.

Hereditárny angioedém je zriedkavé autozomálne dominantné ochorenie spôsobené mutáciami v géne inhibítora C1 (C1INH), ktoré vedie k zníženiu hladín inhibítora C1 v plazme alebo k poruche funkcie proteínu. Príčinou ochorenia ako biochemického defektu je nedostatok inhibítora C1-esterázy. Ide o vaskulárnu reakciu hlbokých vrstiev kože a slizníc, sprevádzanú lokálnou expanziou a zvýšenou priepustnosťou krvných ciev, čo vedie k edému tkaniva. Edém je asymetrický, s tlakom na ňom nie sú žiadne stopy; zmizne bez stopy. Je to spôsobené prechodným zvýšením priepustnosti krvných ciev sprostredkovaným uvoľnením jedného alebo viacerých mediátorov. Inhibítor C1 prerušuje väzbu C1q na C1r2s2, čím obmedzuje čas, počas ktorého C1s katalyzuje aktivačné štiepenie C4 a C2. Okrem toho C1inh obmedzuje spontánnu aktiváciu C1 v plazme. Pri genetickom defekte dinh vzniká dedičný angioedém. Jeho patogenéza spočíva v chronicky zvýšenej spontánnej aktivácii komplementového systému a nadmernej akumulácii anafylaktínov (C3a a C5a), ktoré spôsobujú edémy.

Test aktivity C1INH možno použiť na testovanie dedičného angioedému. Symptómy:

• opuch nôh, tváre, rúk, dýchacích ciest a steny tráviaceho traktu;
• bolesť brucha;
• nevoľnosť a zvracanie.

Štúdia sa môže použiť na zistenie, ako osoba reaguje na liečbu autoimunitných ochorení, ako je systémový lupus erythematosus (SLE).

Kedy je naplánované štúdium?

• V prítomnosti angioedému;
• pri podozrení na systémové autoimunitné ochorenie, najmä systémový lupus erythematosus (hoci samotná štúdia, stanovenie aktivity C1 inhibítora faktora komplementu jednoznačne neoverí konkrétnu diagnózu, sú potrebné ďalšie laboratórne a inštrumentálne štúdie).

Čo znamenajú výsledky?

Referenčné hodnoty: 0,7 - 1,3 c.u./ml.

Príčiny zvýšenej aktivity inhibítora komplementového faktora C1:

• infekčné choroby.

Dôvody zníženia aktivity inhibítora komplementového faktora C1:

• systémový lupus erythematosus;
• opakujúce sa bakteriálne infekcie;
• angioedém;
• sepsa.



Dôležité poznámky

• Zvýšenú aktivitu inhibítora komplementového faktora C1 možno pozorovať v prítomnosti infekčného ochorenia. Tento test na zistenie infekcií sa však zvyčajne nevykonáva.
• Zmena aktivity inhibítora komplementového faktora C1 nie je diagnózou. Vyžaduje si množstvo laboratórnych a inštrumentálnych štúdií, konzultácie so špecialistom.

• Antinukleárny faktor na bunkách Hep2
• Imunologický test na stanovenie monošpecifických aglutinínov pri hemolytickej anémii

Kto objednáva štúdium?

Všeobecný lekár, internista, infektológ, hematológ, reumatológ, imunológ, alergológ, neurológ, dermatológ.

Literatúra

• Davis A.E. (september 2004). "Biologické účinky inhibítora C1". Perspektíva drogových noviniek. 17(7): 439-46.
• Cicardi M, Zingale L, Zanichelli A, Pappalardo E, Cicardi B (november 2005). "C1 inhibítor: molekulárne a klinické aspekty". Springer Semin. Imunopathol. 27(3): 286-98.
• Davis A.E. (január 2008). "Dedičný angioedém: aktuálny prehľad o stave techniky, III: mechanizmy dedičného angioedému". Ann. Allergy Asthma Immunol. 100 (1. dodatok 2): ​​S7–12.
• Zuraw BL, Christiansen SC. Hereditárny angioedém a angioedém sprostredkovaný bradykinínom. Middleton's Allergy: Principles and Practice, 37, 588-601.

Popis

Spôsob stanovenia Imunochemická metóda (funkčný test).

Študovaný materiál Plazma (citrát)

Štúdia sa používa pri diagnostike dedičného angioedému.

Inhibítor C1-esterázy (C1-INH) - regulačný proteín, ktorý pôsobí ako inhibítor mnohých serínových proteáz, vrátane komplementových proteáz C1r a C1s, ako aj proteáz podieľajúcich sa na aktivácii kalikreínu v systéme kalikreín-kinín, faktor XIa, XIIa a plazmín v systéme zrážania krvi. Nedostatok funkcie inhibítora C1 spojený s kvantitatívnym nedostatkom alebo zníženou aktivitou je jednou z najčastejších vrodených chýb systému komplementu. Spôsobuje dedičný angioedém, ktorý sa prejavuje opakovanými epizódami cievneho edému, zachytávaním submukóznej vrstvy dýchacích ciest, tráviaceho traktu a podkožia. Najnebezpečnejší je opuch hrtana. Vo väčšine prípadov sa choroba prejavuje v detstve, menej často v dospelosti.

Jednou zo základných príčin týchto porúch pri vrodenom deficite C1-INH je neprimeraná nadmerná aktivácia komplementového systému v klasickej dráhe, ktorá vedie k produkcii anafylaktických, chemotaktických a vazoaktívnych peptidov. Ďalším dôvodom je zvýšenie vaskulárnej permeability pod vplyvom nadbytku bradykinínu, ktorý sa tvorí v dôsledku zvýšenia hladiny kalikreínu (v podmienkach nedostatku inhibítora konverznej reakcie prekalikreínu na kalikreín).

Je vhodné stanoviť aktivitu inhibítora C1 súčasne so štúdiom faktorov komplementu C3 a C4 (). Dedičný angioedém je charakterizovaný nedostatkom C1-INH a nízkou hladinou C4 (menej ako 30 %).

Literatúra

1. Alergológia a imunológia. Národná príručka (krátke vydanie). - M.: Ed. "GEOTAR-Media". 2013: 640.
2. Gomples M.M. a kol. Nedostatok inhibítora C1: dokument konsenzu. Klinická a experimentálna imunológia. 2005; 139:379-394.
3. Pokyny pre reagenčnú súpravu.

Príprava

Štúdia sa uskutočňuje bez akejkoľvek terapie (po konzultácii s ošetrujúcim lekárom ohľadom možného vysadenia liekov). Odber krvi sa vykonáva najskôr 4 hodiny po poslednom jedle.

Indikácie na vymenovanie

skríning deficitu proteínov komplementového systému pri diagnostike imunodeficiencií, ktoré sa prejavujú opakujúcimi sa hnisavými a septickými infekciami; sledovanie imunokomplexných ochorení.

Interpretácia výsledkov

Interpretácia výsledkov testov obsahuje informácie pre ošetrujúceho lekára a nie je to diagnóza. Informácie v tejto časti by sa nemali používať na samodiagnostiku alebo samoliečbu. Presnú diagnózu stanoví lekár na základe výsledkov tohto vyšetrenia¤ a potrebných informácií z iných zdrojov: anamnéza, výsledky iných vyšetrení atď.

Jednotky

Nedostatok Cl-inhibítora (CI) vedie k objaveniu sa charakteristického klinického syndrómu – hereditárneho angioedému (HAE). Hlavným klinickým prejavom hereditárneho angioedému sú recidivujúce edémy, ktoré môžu ohroziť život pacienta pri rozvoji vitálnych lokalít.

Patogenéza nedostatku Cl-inhibítora

Príčinou deficitu je mutácia génu Cl-inhibítora - serínovej proteázy, ktorá inaktivuje C1r a Cls zložky komplementu, ako aj kalikreín-kinínový systém a aktivované faktory XI a XII koagulačnej kaskády. Hoci C1 inhibítor nie je významným inhibítorom plazmínu, je plazmínom spotrebovaný a v jeho neprítomnosti je aktivácia plazmínu jedným z najdôležitejších spúšťačov edémových epizód. Hlavným dôvodom zvýšenia vaskulárnej permeability pri HAE je nadbytok bradykinínu, ktorý je dôsledkom nadmernej proteolýzy vysokomolekulárneho kininogénu kalikreínom.

Vrodený deficit C1I je autozomálne dominantná porucha s rasovou a sexuálnou distribúciou a je najbežnejšou zo všetkých defektov komplementového systému. U pacientov s dedičným angioedémom sa rozlišujú tri hlavné typy defektov: v 85 % prípadov dochádza k poklesu alebo absencii Cl-inhibítora v dôsledku poruchy transkripcie; v prítomnosti missense mutácie v aktívnom mieste môže byť koncentrácia Cl-inhibítora normálna alebo dokonca zvýšená, ale proteín je nefunkčný. HAE typu 3 je spôsobená prítomnosťou autoprotilátok proti C1 inhibítoru.

Príznaky nedostatku inhibítora Cl

Príznaky ochorenia u pacientov s dedičným angioedémom sa pozorujú hlavne v prvých rokoch života. Vo väčšine prípadov opísaných v literatúre sa manifestácia ochorenia vyskytla pred 18. rokom života pacienta, aj keď existujú prípady primárneho záchytu ochorenia vo veku 52 rokov. Klinicky je dedičný angioedém charakterizovaný opuchom rôznych častí tela. Edém sa vyskytuje rýchlo, dosahuje maximum v priebehu 1-2 dní a spontánne ustupuje po 3-4 dňoch. Edém zvyčajne nie je sprevádzaný vyrážkou, svrbením, zmenou farby kože, príznakmi bolesti. Opuch črevnej steny sa však môže prejaviť silnými bolesťami brucha. V tomto ohľade sú pacienti s takýmito prejavmi dedičného angioedému častým objektom chirurgických zákrokov. U niektorých pacientov sú anorexia, vracanie a kŕče v bruchu jedinými klinickými prejavmi dedičného angioedému, pri úplnej absencii edému podkožného tkaniva. Laryngeálny edém je často smrteľný, najmä u malých detí. Faktory vyvolávajúce edém neboli identifikované, hoci pacienti často spájajú záchvaty so stresom, menšou traumou, zvyčajne s opuchmi končatín. Po extrakcii zuba alebo tonzilektómii môže dôjsť k opuchu tváre a dýchacích ciest.

Diagnóza nedostatku Cl-inhibítora

Normálna hladina Cl-I je 0,15-0,33 g/l pre dospelých a 0,11-0,22 g/l pre deti. Funkčná aktivita Cl-I u detí prvého roku života je 47-85% aktivity dospelých. Pokles koncentrácie C1I alebo významné zníženie funkčnej aktivity C1I je diagnostické. Pri akútnom záchvate dedičného angioedému dochádza k výraznému poklesu hemolytických titrov C4 a C2 a na rozdiel od pacientov so systémovým lupus erythematosus a inými imunokomplexnými ochoreniami zostáva hladina C3 v norme. V dôsledku autozomálne dominantnej dedičnosti majú pacienti s dedičným angioedémom často pozitívnu rodinnú anamnézu.

Liečba nedostatku Cl-inhibítora

Na liečbu dedičného angioedému boli navrhnuté rôzne lieky. Možno ich rozdeliť do nasledujúcich skupín:

androgény. V roku 1960 prvýkrát ukázal, že metyltestosterón má výrazný preventívny účinok na závažnosť a frekvenciu záchvatov HAE. V roku 1963 bol získaný syntetický analóg metyltestosterónu, Danazol. Primárne farmakologické účinky lieku sú inhibícia gonadotropínu, potlačenie syntézy pohlavných hormónov, kompetitívna väzba na progesterónové a androgénne receptory. Danazol sa používa pri liečbe endometriózy, gynekomastie, zvýšeného krvácania spojeného s menštruáciou, hemofílie A a B na zníženie krvácania a pri idiopatickej trombocytopénii, kedy liek môže zvýšiť počet krvných doštičiek. Ukázalo sa, že danazol zvyšuje hladiny Cl-I u väčšiny pacientov s dedičným angioedémom. Hoci je danazol jedným z najčastejšie používaných prostriedkov v profylaktickej liečbe dedičného angioedému, mechanizmus jeho účinku zostáva neznámy. Bohužiaľ, pri dlhodobom profylaktickom používaní sú zaznamenané vedľajšie účinky typické pre lieky androgénneho typu. Existuje sklon k obezite, amenorea, znížené libido, zvýšenie aminotransferáz a cholesterolu, svalové kŕče, myalgia, únava, bolesti hlavy. Obzvlášť obmedzené je použitie lieku u detí a tehotných žien.

Antifibrinolytické lieky. Prvé úspešné použitie antifibrinolytík pri dedičnom angioedéme popísali švédski lekári. Kyselina alfa-aminokaprónová, ktorá je inhibítorom plazmínu, ako aj kyselina tranexámová sa môžu s čiastočným úspechom použiť na prevenciu záchvatov dedičného angioedému, najmä ak nemožno použiť danazol. Pri akútnych záchvatoch dedičného angioedému je terapia týmito liekmi neúčinná. Kyselina alfa-aminokaprónová má nasledujúce vedľajšie účinky: nevoľnosť, bolesti hlavy, hnačka, myozitída, sklon k trombóze.

Transfúzie čerstvej plazmy a purifikovaného Cl-I. Pri napadnutí dedičného angioedému transfúzia čerstvej zmrazenej plazmy spravidla znižuje intenzitu opuchu v priebehu niekoľkých minút. Čerstvá zmrazená plazma s obsahom C1-I však obsahuje všetky ostatné zložky komplementu, ktorých prítomnosť v transfúznom prípravku môže zhoršiť stav pacienta. Navyše, čerstvá zmrazená plazma je možným zdrojom vírusových infekcií, ako je HIV, hepatitída B a C. V posledných rokoch sa kryoprecipitát Cl-I úspešne používa v mnohých krajinách. Zo všetkých hľadísk je C1-I ideálnym liekom pre pacientov s vysokým rizikom vzniku edému horných dýchacích ciest a pre pacientov, u ktorých použitie Danazolu nevedie k zvýšeniu koncentrácie C1-I, alebo je kontraindikovaný.

Ak zhrnieme vyššie uvedené, je potrebné vziať do úvahy trojfázový prístup k liečbe hereditárneho angioedému: dlhodobá profylaktická liečba, krátkodobá profylaktická liečba pred elektívnym zásahom a liečba akútnych záchvatov hereditárneho angioedému. V súčasnosti sa dlhodobá profylaktická terapia vykonáva androgénmi a antifibrinolytikami. Krátkodobá profylaktická terapia, najmä u pacientov s dedičným angioedémom, ktorí podstupujú stomatologické a chirurgické zákroky, ako aj liečba život ohrozujúcich edémov, sa vykonáva čerstvou zmrazenou plazmou a, ak je k dispozícii, kryokoncentrátom C1-I.

Liečba sa má začať čo najskôr!

1. Koncentrát inhibítora C1 (C1-INHIBITOR).
   A) natívny C1 inhibítor (izolovaný z plazmy): Berinert, Cinryze(u dospievajúcich a dospelých) Cetor;
   b) rekombinantný C1 inhibítor (získaný z mlieka geneticky modifikovaných králikov): Rhucin.
2. Antagonisty bradykinínového receptora: Firazyr (Icatibant) .
   Len pre dospelých. Výskum v pediatrii pokračuje.
3. Inhibítor kalikreínu: Kalbitor (Ecallantide)
4. Čerstvá mrazená plazma ak nie je možné použiť C1 inhibítorové lieky a iné moderné lieky.

* podľa konsenzu NAO 2010

Dlhodobá prevencia dedičného angioedému

Podľa Craiga a kol. (2009), pacienti vyžadujú dlhodobú profylaxiu, ak:

• frekvencia exacerbácií HAE viac ako jedna exacerbácia za mesiac;
• niekedy mal opuch hrtana;
• niekedy potrebovali tracheálnu intubáciu alebo hospitalizáciu na jednotke intenzívnej starostlivosti / jednotke intenzívnej starostlivosti;
• záchvaty HAE sú sprevádzané dočasnou invaliditou alebo absenciou viac ako 10 dní v roku;
• v dôsledku záchvatov HAE dochádza k výraznému zníženiu kvality života;
• pacient má akúkoľvek drogovú závislosť;
• kontakt pacienta so zdravotnými strediskami je obmedzený;
• pacient má prudký rozvoj exacerbácií HAE;
• ak tzv. terapia na požiadanie(terapia na požiadanie).

Pre dlhodobú prevenciu odporúčajú odborníci Medzinárodného konsenzu o liečbe HAE (2010) tieto skupiny liekov:

1. tzv. "ľahký" androgény: stanozolol, Danazol, Oxandrolone.
   Táto skupina liekov je dosť účinná, ale má veľké množstvo závažných vedľajších účinkov. A ak je na dosiahnutie klinického účinku (stav kontroly) potrebná dávka vyššia ako 200 mg / deň (podľa Danazolu), potom by sa mal zvážiť očakávaný prínos a možné riziko vedľajších účinkov.
2. Inhibítory fibrinolýzy (antifibrinolytiká): ε-aminokaprónová A Tranexamický kyseliny.
   Tieto lieky môžu byť účinné na dlhodobú profylaxiu, ale majú početné vedľajšie účinky, a preto odborníci uprednostňujú použitie androgénov ako účinnejších prostriedkov ako vymenovanie tejto skupiny.
3. C-1 inhibítor
   a) natívne (plazma): Cinryze(u dospievajúcich a dospelých) Berinert, Cetor,
   b) rekombinantné: Rhucin, Ruconest– počas klinických skúšok na schválenie použitia ako profylaktického činidla). Jeho účinnosť bola preukázaná v multicentrických štúdiách.

Krátkodobá prevencia dedičného angioedému

Používajú sa lieky používané na liečbu exacerbácií HAE. V prípade príznakov prodromálneho obdobia (predzvesti) môže byť účinný Kyselina tranexámová alebo Danazol do 2-3 dní, aby sa zabránilo rozvoju exacerbácie.

Lieky používané na liečbu a prevenciu dedičného angioedému

1. "Aminokapronka" s najväčšou pravdepodobnosťou nepomôže. Vo všeobecnosti pomáha máloktorému z pacientov s HAE, ale napriek tomu sa stáva, že pomáha. Škoda, že naši lekári (pre nedostatok iných účinných liekov, ako aj pre nedostatok vedomostí o HAE) ho stále predpisujú.
2. Radšej venujte pozornosť KYSELINE TRANEXAMOVEJ. V Rusku a na Ukrajine existuje taká droga TRANEKSAM. Avšak, bohužiaľ, tento liek je tiež považovaný za neúčinný. Ale skúsiť to môžeš.
3. Ďalej je dostupný "Danazol" s obchodnými názvami Danoval, Danol, Danazol. Pacienti s HAE zvyčajne užívajú tento liek v dávke 50 mg až 200 mg denne a zvyšujú dávku, ak je pravdepodobný záchvat (a záchvaty sa vyskytujú, ale zvyčajne oveľa menej často). Pozor! Danazol má celý rad zlých vedľajších účinkov, najmä u žien, najmä ak sa užíva vo vysokých dávkach. Ale so všetkými „ale“ liek funguje u mnohých pacientov s HAE.
4. Existuje aj liek s názvom Stanozolol. Je účinný, ako Danazol, ale má oveľa menej vedľajších účinkov. Venujte tomu pozornosť. U detí je podľa literatúry výhodnejšia liečba nízkymi dávkami oxandrolonu.
5. Pri akútnych záchvatoch edému (hrtan, brucho, tvár) v zahraničí (tam majú) sa používajú lieky:
   + koncentrát inhibítora C1 (Berinert, Cinryze, Cetor);
   + koncentrát rekombinantného C1 inhibítora (Ruconest/Rhucin);
   + Antagonisty B2 receptora (Firazyr).

   Všetky tieto lieky sú veľmi drahé. Pacienti si ich len zriedka platia sami. Štát, poisťovne, charitatívne nadácie pomáhajú ľuďom tým, že platia buď celé náklady na lieky, alebo ich časť. Veľmi často sa takéto drahé lieky skladujú v chladničkách a "čakajú" na akútne záchvaty svojich majiteľov. Aby boli tieto lieky dostupné v krajinách SNŠ, pacienti sa musia aktívne podieľať na procese liečby a diagnostiky. Na optimalizáciu partnerstiev medzi pacientmi s HAE a lekármi existujú združenia alebo skupiny pacientov s HAE v mnohých západných krajinách po celom svete.

   Upozorňujeme, že Firazyr je oficiálne zaregistrovaný v Rusku, čo znamená, že by mal byť dostupný pre pacientov. Aspoň na klinikách veľkých miest na zmiernenie akútneho edému.

Ak nie je k dispozícii nič z vyššie uvedeného v odseku 5 a existuje nebezpečný edém, potom je nevyhnutná urgentná hospitalizácia na jednotke intenzívnej starostlivosti (je žiaduce, aby tam bol pacient známy, preto by ste sa mali vopred dohodnúť) a zavedenie tzv. čerstvá mrazená plazma bohatá na C1-inhibítor (je lepšie si vopred vybrať vlastnú a skladovať ju napr. v chladničke). Upozornenie: Nedávne štúdie o liečbe exacerbácií HAE ukázali, že čerstvá zmrazená plazma môže obsahovať kininogény (prekurzory bradykinínu), a preto sa môže stav pacienta zhoršiť.

Osobitne by som sa chcel poďakovať Darii Aleksandrovna Yartsevovej (asistentke Katedry pediatrie fakulty, Ph.D. Štátnej lekárskej univerzity v Záporoží, Katedry fakultnej pediatrie) za jej pomoc pri písaní tejto časti.

Poznámka. Pokyny pre Berinert P, Cinryze, Ruconest a Icatibant (Firazyr) boli vytlačené z webovej stránky