Faktory ovplyvňujúce metabolizmus liečiv. Biotransformácia liečiv - klinická farmakológia Metabolické interakcie liečiv
Biotransformácia
Druhy:
Metabolická transformácia - premena látok oxidáciou, redukciou a hydrolýzou.
Konjugácia - ide o biosyntetický proces sprevádzaný pridávaním množstva chemikálií do liečivých látok alebo ich metabolitov.
Odstránenie drog z tela:
Eliminácia - odstránenie liečiv z tela v dôsledku biotransformácie a vylučovania.
Presystémová - vykonáva sa, keď liek prechádza cez črevnú stenu, pečeň, pľúca pred vstupom do obehového systému (pred jeho pôsobením).
Systémové - odstránenie látky z obehového systému (po jej pôsobení).
Vylučovanie - vylučovanie liekov (močom, výkalmi, sekrétmi žliaz, vydychovaným vzduchom).
Na kvantitatívnu charakterizáciu eliminácie sa používajú tieto parametre:
Konštanta rýchlosti eliminácie (Kelim) - odráža rýchlosť odstraňovania látky z tela.
« Polovičný život„(T50) – odráža čas potrebný na zníženie koncentrácie látky v krvnej plazme o 50 %
Odbavenie- odráža rýchlosť čistenia krvnej plazmy od liekov (ml / min; ml / kg / min).
Farmakodynamika
Farmakodynamika- časť farmakológie, ktorá študuje lokalizáciu, mechanizmus účinku liečiv a ich biochemické účinky (čo liečivo robí s organizmom).
Aby sa prejavil účinok lieku, musí interagovať s biologickými substrátmi.
Ciele:
Receptor
bunkové membrány
Enzýmy
Dopravné systémy
Typy receptorov:
Receptory, ktoré priamo riadia funkciu iónových kanálov. (HXR...).
Receptory spojené s G proteínom (R a G - proteín - iónové kanály) (MXR).
Receptory, ktoré priamo riadia funkciu bunkových enzýmov (R-inzulín).
Receptory, ktoré riadia transkripciu DNA (intracelulárne receptory).
Vo vzťahu k liekovým receptorom majú afinitu a vnútornú aktivitu.
Afinita (afinita)- schopnosť liečiva vytvárať komplex s receptorom.
Interná činnosť- schopnosť vyvolať objavenie sa bunkovej odpovede po naviazaní na receptor.
V závislosti od závažnosti afinity a prítomnosti vnútornej aktivity sa lieky delia na:
Agonisty (mimetiká - látky s afinitou a vysokou vnútornou aktivitou).
Čiastočné
Atogonisti (blokátory - látky s vysokou afinitou, ale bez vnútornej aktivity (uzatvárajú svoje receptory a bránia pôsobeniu endogénnych ligandov alebo agonistov).
Konkurencieschopný
Nesúťažný
Agonista – antagonista (ovplyvňuje jeden podtyp receptora ako agonista a iný podtyp receptora ako antagonista).
Druhy účinku lieku:
reflex
nepriamy
reverzibilné
nezvratné
volebné
Bez rozdielu
strane
Miestne (aplikácia na mieste)
Resorpčné (s odsávaním - na systém)
Všeobecná charakteristika účinku liekov na telo (podľa N.V. Vershininna).
Tónovanie (funguje do normálu)
excitácia (funkcie nad normou)
Upokojujúci účinok (↓ zvýšená funkcia do normálu).
Depresia (↓ funguje pod normálnou hodnotou)
Paralýza (zastavenie funkcie)
Hlavná akcia LP
Vedľajšie účinky liekov
Žiaduce
nechcené
Nežiaduce reakcie na liek:
1 typ:
Súvisiace s predávkovaním
spojené s otravou
2 typ:
Súvisí s farmakologickými vlastnosťami liekov
2 typ:
Priame toxické reakcie
Neurotoxicita (CNS)
Hepatoxicita (funkcia pečene)
Nefrotoxicita (funkcia obličiek)
Ulcerogénny účinok (sliznica čriev a žalúdka)
Hematotoxicita (krv)
Vplyv na embryo a plod:
Embryotoxický účinok
Teratogénny účinok (malformácia)
Fetotoxický účinok (úmrtie plodu)
Mutagenita(schopnosť lieku spôsobiť trvalé poškodenie zárodočnej bunky a jej genetického aparátu, čo sa prejaví zmenou genotypu potomstva).
Karcinogenita(schopnosť liekov vyvolať vývoj zhubných nádorov).
Nežiaduce reakcie môžu byť spojené so zmenou citlivosti tela:
alergické reakcie
Idiosynkrázia (atypická reakcia tela na liek spojená s genetickým defektom)
Faktory ovplyvňujúce účinok liekov:
Fyzikálne a chemické vlastnosti liečiv a podmienky ich užívania (dávky, opakované použitie, interakcia s inými liečivami).
Individuálne schopnosti tela pacienta (vek, pohlavie, telesný stav).
Enviromentálne faktory.
Dávky liekov
Denne
ročníková práca
Minimálna prevádzka (prah)
Priemerná terapeutická
Vyššie terapeutické
toxický
smrteľný
Šok (dvojitá dávka)
podporný
Šírka terapeutického účinku - rozsah dávok, od priemernej terapeutickej po toxickú.
Čím viac STP, tým menšie nebezpečenstvo farmakoterapie.
Druhy liekových interakcií:
Farmaceutické (vyskytuje sa mimo tela pacienta v dôsledku fyzikálnych a chemických reakcií pred zavedením do tela).
Farmakologické
Farmakodynamické (jedno liečivo ovplyvňuje realizáciu farmakologického účinku iného liečiva)
Farmakokinetika (pod vplyvom jedného lieku sa mení koncentrácia iného lieku v krvi).
Fyziologické (lieky majú nezávislý účinok na rôzne orgány a tkanivá, tvoria súčasť toho istého fyziologického systému).
Farmakodynamické liekové interakcie:
Synergizmus - jednosmerné pôsobenie liečiv:
Zhrnuté (aditívum)
Potencovaný (celkový efekt prevyšuje súčet efektov oboch fondov).
Senzibilizácia (jeden liek v malej dávke zvyšuje účinok iného v ich kombinácii)
Antagonizmus je oslabenie účinku jedného lieku iným (fyzikálnym, chemickým, fyziologickým, nepriamym (rôzna lokalizácia účinku), priamym (konkurenčným a nesúťažným)
Opätovné použitie drog
Posilnenie účinku (kumulácia materiálu a funkcií)
Zníženie účinku (zníženie citlivosti receptorov - závislosť alebo telerance) (jednoduché, krížové, vrodené, získané, tafylaxia - rýchla závislosť).
Drogová závislosť (psychická, fyzická)
Senzibilizácia (alergické reakcie typu 4)
Druhy liekovej terapie
Preventívne
Etiotropné - zničenie príčiny
Substitúcia – odstránenie nedostatku látky
Symptomatické - odstránenie príznakov
Patogenetické - o patogenéze ochorenia
Algoritmus na charakterizáciu liekov
Skupinová príslušnosť
Farmakodynamika
Farmakokinetika
Princíp menovania
Indikácie na použitie
Dávky, formulácie a spôsoby podávania
Vedľajšie účinky a opatrenia na ich predchádzanie
Kontraindikácie na vymenovanie
Väčšina liečivých látok v tele prechádza premenami (biotransformáciou). Dochádza k metabolickej transformácii (oxidácia, redukcia, hydrolýza) a konjugácii (acetylácia, metylácia, tvorba zlúčenín s kyselinou glukurónovou atď.). V súlade s tým sa produkty transformácie nazývajú metabolity a konjugáty. Látka zvyčajne prechádza najprv metabolickou transformáciou a potom konjugáciou. Metabolity sú spravidla menej aktívne ako materské zlúčeniny, ale niekedy sú aktívnejšie (toxickejšie) ako materské látky. Konjugáty sú zvyčajne neaktívne.
Väčšina liečiv podlieha biotransformácii v pečeni pod vplyvom enzýmov lokalizovaných v endoplazmatickom retikule pečeňových buniek a nazývaných mikrozomálne enzýmy (najmä izoenzýmy cytochrómu P-450).
Tieto enzýmy pôsobia na lipofilné nepolárne látky a premieňajú ich na hydrofilné polárne zlúčeniny, ktoré sa ľahšie vylučujú z tela. Aktivita mikrozomálnych enzýmov závisí od pohlavia, veku, ochorení pečene a účinku niektorých liekov.
Takže u mužov je aktivita mikrozomálnych enzýmov o niečo vyššia ako u žien (syntéza týchto enzýmov je stimulovaná mužskými pohlavnými hormónmi). Preto sú muži odolnejší voči pôsobeniu mnohých farmakologických látok.
U novorodencov je systém mikrozomálnych enzýmov nedokonalý, preto sa mnohé lieky (napríklad chloramfenikol) v prvých týždňoch života neodporúčajú pre ich výrazný toxický účinok.
Aktivita pečeňových mikrozomálnych enzýmov v starobe klesá, preto sa ľuďom nad 60 rokov predpisuje veľa liekov v nižších dávkach v porovnaní s ľuďmi v strednom veku.
Pri ochoreniach pečene môže klesnúť aktivita mikrozomálnych enzýmov, spomaľuje sa biotransformácia liečiv, zvyšuje sa a predlžuje sa ich pôsobenie.
Známe lieky, ktoré indukujú syntézu mikrozomálnych pečeňových enzýmov, ako je fenobarbital, griseofulvín, rifampicín. Indukcia syntézy mikrozomálnych enzýmov pri použití týchto liečivých látok sa rozvíja postupne (približne do 2 týždňov). Pri súčasnom užívaní iných liekov (napríklad glukokortikoidov, perorálnych kontraceptív) môže byť ich účinok oslabený.
Niektoré liečivé látky (cimetidín, chloramfenikol a pod.) znižujú aktivitu mikrozomálnych pečeňových enzýmov, a preto môžu zvyšovať účinok iných liekov.
Odobratie (vylučovanie)
Väčšina liečivých látok sa vylučuje z tela obličkami v nezmenenej forme alebo vo forme biotransformačných produktov. Látky sa môžu dostať do obličkových tubulov, keď sa krvná plazma filtruje v obličkových glomerulách. Mnoho látok sa vylučuje do lúmenu proximálnych tubulov. Transportné systémy, ktoré zabezpečujú túto sekréciu, nie sú veľmi špecifické, takže rôzne látky môžu súťažiť o väzbu s transportnými systémami. V tomto prípade môže jedna látka oddialiť vylučovanie inej látky a tým oddialiť jej vylučovanie z tela. Napríklad chinidín spomaľuje sekréciu digoxínu, zvyšuje sa koncentrácia digoxínu v krvnej plazme, možný je toxický účinok digoxínu (arytmie a pod.).
Lipofilné nepolárne látky v tubuloch sú reabsorbované (reabsorbované) pasívnou difúziou. Hydrofilné polárne zlúčeniny sa málo reabsorbujú a vylučujú obličkami.
Vylučovanie (vylučovanie) slabých elektrolytov je priamo úmerné stupňu ich ionizácie (ionizované zlúčeniny sa málo reabsorbujú). Preto, aby sa urýchlilo vylučovanie kyslých zlúčenín (napríklad deriváty kyseliny barbiturovej, salicyláty), reakcia moču by sa mala zmeniť na alkalickú stranu a na vylučovanie zásad na kyslú.
Okrem toho sa liečivé látky môžu vylučovať cez gastrointestinálny trakt (vylučovanie žlčou), s tajomstvami potných, slinných, prieduškových a iných žliaz. Prchavé liečivé látky sa vylučujú z tela cez pľúca s vydychovaným vzduchom.
U žien počas dojčenia môžu byť liečivé látky vylučované mliečnymi žľazami a vstupujú do tela dieťaťa s mliekom. Preto by sa dojčiacim matkám nemali predpisovať lieky, ktoré môžu nepriaznivo ovplyvniť dieťa.
Biotransformáciu a vylučovanie liečivých látok spája pojem „eliminácia“. Na charakterizáciu eliminácie sa používa eliminačná konštanta a polčas.
Eliminačná konštanta ukazuje, koľko látky sa vylúči za jednotku času.
Eliminačný polčas je čas potrebný na zníženie koncentrácie látky v krvnej plazme na polovicu.
Biotransformácia liečiv- chemické premeny liečiv v organizme.
Biologický význam biotransformácie liečiva: vytvorenie substrátu vhodného na následné využitie (ako energetický alebo plastový materiál) alebo na urýchlenie vylučovania liečiv z tela.
Hlavné zameranie metabolických premien liečiv: nepolárne liečivá → polárne (hydrofilné) metabolity vylučované močom.
Existujú dve fázy metabolických reakcií liekov:
1) metabolická transformácia (nesyntetické reakcie, fáza 1)- premena látok v dôsledku mikrozomálnej a extramikrozomálnej oxidácie, redukcie a hydrolýzy
2) konjugácia (syntetické reakcie, fáza 2)- biosyntetický proces sprevádzaný pridaním množstva chemických skupín alebo molekúl endogénnych zlúčenín k liečivej látke alebo jej metabolitom a) tvorbou glukuronidov b) estermi glycerolu c) sulfoestermi d) acetyláciou e) metyláciou
Vplyv biotransformácie na farmakologickú aktivitu liečiv:
1) biotransformačné metabolity najčastejšie nemajú farmakologickú aktivitu alebo je ich aktivita v porovnaní s materskou látkou znížená
2) v niektorých prípadoch si metabolity môžu zachovať aktivitu a dokonca prekročiť aktivitu materskej látky (kodeín sa metabolizuje na farmakologicky aktívnejší morfín)
3) niekedy pri biotransformácii vznikajú toxické látky (metabolity izoniazidu, lidokaínu)
4) niekedy počas biotransformácie vznikajú metabolity s opačnými farmakologickými vlastnosťami (metabolity neselektívnych b2-adrenergných agonistov majú vlastnosti blokátorov týchto receptorov)
5) mnohé látky sú proliečivá, ktoré spočiatku nevykazujú farmakologické účinky, ale počas biotransformácie sa premieňajú na biologicky aktívne látky (neaktívna L-dopa, prenikajúca cez BBB, sa v mozgu mení na aktívny dopamín, pričom neexistujú žiadne systémové účinky dopamínu).
Klinický význam biotransformácie liečiva. Vplyv pohlavia, veku, telesnej hmotnosti, environmentálnych faktorov, fajčenia, alkoholu na biotransformáciu drog.
Klinický význam biotransformácie liečiva: keďže dávka a frekvencia podávania potrebné na dosiahnutie účinných koncentrácií v krvi a tkanivách sa môžu u pacientov líšiť v dôsledku individuálnych rozdielov v distribúcii, rýchlosti metabolizmu a eliminácii liečiv, je dôležité ich brať do úvahy v klinickej praxi.
Vplyv rôznych faktorov na biotransformáciu liečiv:
A) Funkčný stav pečene: s jej chorobami sa klírens liekov zvyčajne znižuje a polčas sa zvyšuje.
B) Vplyv environmentálnych faktorov: fajčenie prispieva k indukcii cytochrómu P450, v dôsledku čoho sa zrýchľuje metabolizmus liečiv pri mikrozomálnej oxidácii
C) U vegetariánov je biotransformácia liečiv spomalená
D) starší a mladí pacienti sa vyznačujú zvýšenou citlivosťou na farmakologické alebo toxické účinky liekov (u starších ľudí a detí do 6 mesiacov je znížená aktivita mikrozomálnej oxidácie)
E) u mužov je metabolizmus niektorých liekov rýchlejší ako u žien, pretože androgény stimulujú syntézu mikrozomálnych pečeňových enzýmov (etanol)
E) Diéta s vysokým obsahom bielkovín a intenzívna fyzická aktivita: zrýchlenie metabolizmu liečiv.
A) Alkohol a obezita spomaliť metabolizmus liekov
Metabolické liekové interakcie. Choroby ovplyvňujúce ich biotransformáciu.
Metabolické interakcie liekov:
1) indukcia metabolizmu liekov enzýmov - absolútne zvýšenie ich počtu a aktivity v dôsledku expozície určitým liekom. Indukcia vedie k zrýchleniu metabolizmu liečiv a (zvyčajne, ale nie vždy) k zníženiu ich farmakologickej aktivity (rifampicín, barbituráty – induktory cytochrómu P450)
2) inhibícia enzýmov metabolizmu liečiv - inhibícia aktivity metabolických enzýmov pôsobením niektorých xenobiotík:
A) kompetitívna metabolická interakcia - lieky s vysokou afinitou k niektorým enzýmom znižujú metabolizmus liekov s nižšou afinitou k týmto enzýmom (verapamil)
B) väzba na gén, ktorý indukuje syntézu určitých izoenzýmov cytochrómu P450 (cymedin)
C) priama inaktivácia izoenzýmov cytochrómu P450 (flavonoidy)
Choroby ovplyvňujúce metabolizmus liečiv:
A) ochorenie obličiek (zhoršený prietok krvi obličkami, akútne a chronické ochorenie obličiek, následky dlhodobého ochorenia obličiek)
B) ochorenia pečene (primárna a alkoholická cirhóza, hepatitída, hepatómy)
C) ochorenia gastrointestinálneho traktu a endokrinných orgánov
C) individuálna intolerancia niektorých liekov (nedostatok acetylačných enzýmov - intolerancia aspirínu)
Rýchlosť a charakter premeny liečivých látok v organizme určuje ich chemická štruktúra. V dôsledku biotransformácie sa zlúčeniny rozpustné v lipidoch spravidla premieňajú na zlúčeniny rozpustné vo vode, čo zlepšuje ich vylučovanie obličkami, žlčou a potom. Biotransformácia liečiv prebieha hlavne v pečeni za účasti mikrozomálnych enzýmov, ktoré majú malú substrátovú špecifickosť. Transformácia liečiv môže prebiehať buď cestou degradácie molekúl (oxidácia, redukcia, hydrolýza), alebo komplikáciou štruktúry zlúčeniny, naviazaním na metabolity tela (konjugácia).
Jednou z vedúcich konverzných ciest je oxidácia liečiv (prídavok kyslíka, odstránenie vodíka, dealkylácia, deaminácia atď.). Oxidácia cudzorodých zlúčenín (xenobiotík) sa uskutočňuje oxidázami za účasti NADP, kyslíka a cytochrómu P450. Ide o takzvaný nešpecifický oxidačný systém. Histamín, acetylcholín, adrenalín a množstvo ďalších endogénnych biologicky aktívnych látok sú oxidované špecifickými enzýmami.
Redukcia je zriedkavejšia cesta metabolizmu liečiv, ku ktorej dochádza pod vplyvom nitroreduktáz a azoreduktáz a iných enzýmov. Táto metabolická dráha je redukovaná na pripojenie elektrónov k molekule. Je typický pre ketóny, dusičnany, inzulín, azozlúčeniny.
Hydrolýza je hlavným spôsobom inaktivácie esterov a amidov (lokálne anestetiká, svalové relaxanciá, acetylcholín atď.). Hydrolýza sa vyskytuje pod vplyvom esteráz, fosfatáz atď.
Konjugácia - väzba molekuly liečiva na nejakú inú zlúčeninu, ktorá je endogénnym substrátom (kyselina glukurónová, sírová, octová, glycín atď.).
V procese biotransformácie liečivá látka stráca svoju pôvodnú štruktúru – objavujú sa nové látky. V niektorých prípadoch sú aktívnejšie a toxickejšie. Napríklad vitamíny sa aktivujú premenou na koenzýmy, metanol je menej toxický ako jeho metabolit mravčia aldehyd.
Väčšina liekov sa transformuje v pečeni a pri nedostatočnom množstve glykogénu, vitamínov, aminokyselín a slabom prísune kyslíka do tela sa tento proces spomaľuje.
Existujú tri hlavné spôsoby biotransformácie liečivých látok v tele:
- * mikrozomálna oxidácia
- *nemikrozomálna oxidácia
- * konjugačné reakcie
Existujú nasledujúce spôsoby nemikrozomálnej oxidácie liečivých látok:
- 1. Hydrolytická reakcia (acetylcholín, Novocain, atropín).
- 2. Reakcia oxidovej deaminácie (katecholamíny, tyramín) - oxidované MAO mitochondrií zodpovedajúcich aldehydov.
- 3. Reakcie oxidácie alkoholov. Oxidáciu mnohých alkoholov a aldehydov katalyzujú enzýmy rozpustnej frakcie (cytosol) bunky – alkoholdehydrogenáza, xantínoxidáza (oxidácia etylalkoholu na acetaldehyd).
Vylučovanie nezmeneného lieku alebo jeho metabolitov zabezpečujú všetky vylučovacie orgány (obličky, črevá, pľúca, mliečne žľazy, sliny, potné žľazy atď.).
Obličky sú hlavným orgánom na odstraňovanie liekov z tela. Vylučovanie liečiv obličkami prebieha filtráciou a aktívnym alebo pasívnym transportom. Látky rozpustné v lipidoch sa ľahko filtrujú v glomerulách, ale pasívne sa reabsorbujú v tubuloch. Lieky, ktoré sú slabo rozpustné v lipoidoch, sa rýchlejšie vylučujú močom, pretože sú slabo absorbované v obličkových tubuloch. Kyslá reakcia moču podporuje vylučovanie zásaditých zlúčenín a sťažuje vylučovanie kyslých. Preto sa pri intoxikácii kyslými liekmi (napríklad barbiturátmi) používa hydrogénuhličitan sodný alebo iné alkalické zlúčeniny a pri intoxikácii alkalickými alkaloidmi chlorid amónny. Je tiež možné urýchliť vylučovanie liekov z tela vymenovaním silných diuretík, napríklad osmotických diuretík alebo furosemidu, na pozadí zavedenia veľkého množstva tekutiny do tela (nútená diuréza). Zásady a kyseliny sa z tela vylučujú aktívnym transportom. Tento proces prebieha s vynaložením energie a pomocou určitých enzymatických nosných systémov. Vytvorením konkurencie pre nosič s nejakou látkou je možné spomaliť vylučovanie liečiva (napr. etamid a penicilín sa vylučujú pomocou rovnakých enzýmových systémov, takže etamid spomaľuje vylučovanie penicilínu).
Lieky, ktoré sa zle vstrebávajú z gastrointestinálneho traktu, sa vylučujú črevom a používajú sa pri gastritíde, enteritíde a kolitíde (napríklad adstringenty, niektoré antibiotiká používané pri črevných infekciách). Okrem toho sa liečivá a ich metabolity z pečeňových buniek dostávajú do žlče a spolu s ňou do čreva, odkiaľ sa buď reabsorbujú, dodávajú do pečene a potom spolu so žlčou do čreva (enterohepatálna cirkulácia), alebo sa vylučujú telo s výkalmi. Nie je vylúčená priama sekrécia množstva liečiv a ich metabolitov črevnou stenou.
Cez pľúca sa vylučujú prchavé látky a plyny (éter, oxid dusný, gáfor atď.). Na urýchlenie ich uvoľnenia je potrebné zvýšiť objem pľúcnej ventilácie.
Mnohé lieky sa môžu vylučovať do mlieka, najmä slabé zásady a neelektrolyty, čo treba brať do úvahy pri liečbe dojčiacich matiek.
Niektoré liečivé látky sa čiastočne vylučujú žľazami ústnej sliznice, pričom majú lokálny (napríklad dráždivý) účinok na cesty vylučovania. Ťažké kovy (ortuť, olovo, železo, bizmut), ktoré sa uvoľňujú zo slinných žliaz, spôsobujú podráždenie ústnej sliznice, stomatitídu a zápal ďasien. Okrem toho spôsobujú vzhľad tmavého okraja pozdĺž okraja ďasien, najmä v oblasti zubných kazov, čo je spôsobené interakciou ťažkých kovov so sírovodíkom v ústnej dutine a tvorbou prakticky nerozpustných sulfidov. Takáto „hranica“ je diagnostickým znakom chronickej otravy ťažkými kovmi.
Väčšina liečivých látok v tele prechádza biotransformáciou – metabolizuje sa. Z tej istej látky môže vzniknúť nie jeden, ale niekoľko metabolitov, niekedy aj desiatky, ako je znázornené napríklad pri chlórpromazíne. Biotransformácia liečivých látok prebieha spravidla pod kontrolou enzýmov (aj keď je možná aj ich neenzymatická transformácia, napr. chemická transformácia hydrolýzou). Metabolizujúce enzýmy sú v zásade lokalizované v pečeni, hoci enzýmy pľúc, čriev, obličiek, placenty a iných tkanív môžu tiež zohrávať dôležitú úlohu v metabolizme liečiv. Reguláciou farmaceutických faktorov, ako je typ liekovej formy (čapíky namiesto tabliet, intravenózna injekcia namiesto perorálnych liekových foriem), je možné do značnej miery zabrániť počiatočnému prechodu látky cez pečeň, a tým regulovať biotransformáciu.
Tvorba toxických metabolitov môže byť tiež výrazne znížená reguláciou farmaceutických faktorov. Napríklad pri metabolizme amidopyrínu v pečeni vzniká karcinogénna látka dimetylnitrózamín. Po rektálnom podaní príslušných dávkových foriem tejto látky je zaznamenaná intenzívna absorpcia, presahujúca intenzitu orálneho podania o 1,5 - 2,5, čo umožňuje znížiť dávku látky pri zachovaní terapeutického účinku a znížení hladiny toxického metabolitu.
Biotransformácia zvyčajne vedie k zníženiu alebo vymiznutiu biologickej aktivity, k inaktivácii liečiva. S prihliadnutím na farmaceutický faktor – jednoduchá chemická modifikácia je však v niektorých prípadoch možné dosiahnuť tvorbu aktívnejších alebo menej toxických metabolitov. Protinádorové liečivo ftorafur tak odštiepi glykozidický zvyšok v tele, čím sa uvoľní aktívny protinádorový antimetabolit – fluorouracil. Ester levomycetínu a kyseliny stearovej je na rozdiel od horkého chloramfenikolu bez chuti. V gastrointestinálnom trakte dochádza k enzymatickej hydrolýze neaktívneho esteru a uvoľnený chloramfenikol sa vstrebáva do krvi. Vo vode slabo rozpustný levomycetin sa premieňa na ester s kyselinou jantárovou (sukcinát) na vysoko rozpustnú soľ - nová chemická modifikácia, ktorá sa už používa na intramuskulárne aj intravenózne podanie. V tele sa v dôsledku hydrolýzy tohto esteru rýchlo oddelí samotný levomycetín.
Na zníženie toxicity a zlepšenie znášanlivosti bola syntetizovaná jednoduchá chemická modifikácia izoniazidu, ftivazid (hydrazón izoniazidu a vanilínu). Postupné uvoľňovanie v dôsledku biotransformácie protituberkulóznej aktívnej časti molekuly ftivazidu – izoniazidu, znižuje frekvenciu a závažnosť vedľajších účinkov charakteristických pre čistý izoniazid. To isté platí pre saluzid (izoniazidhydrazón získaný jeho kondenzáciou s 2-karboxy-3,4-dimetylbenzaldehydom), ktorý sa na rozdiel od izoniazidu môže podávať parenterálne.
Vylučovanie (odstraňovanie) liečiv a ich metabolitov
Hlavným spôsobom vylučovania liečivých látok a ich metabolitov je vylučovanie močom a stolicou, spolu s tým môžu byť látky vylučované z tela vydychovaným vzduchom, sekréciou mliečnych, potných, slinných a iných žliaz.
Vhodnou reguláciou farmaceutických faktorov pre množstvo liečivých látok možno regulovať aj procesy vylučovania. Takže zvýšením pH moču (súčasné podávanie alkalicky reaktívnych zložiek, ako je hydrogénuhličitan sodný a ďalšie relevantné pomocné látky, s liečivými látkami - slabými kyselinami) je možné výrazne zvýšiť vylučovanie (vylučovanie) kyseliny acetylsalicylovej, fenobarbital, probenecid obličkami. U liečivých látok - slabých zásad (novokaín, amfetamín, kodeín, chinín, morfín a pod.) je obraz opačný - slabé organické zásady sa lepšie ionizujú pri nízkych hodnotách pH (kyslý moč), pričom sa slabo reabsorbujú v v ionizovanom stave tubulárnym epitelom a rýchlo sa vylučuje močom. Ich zavedenie spolu s pomocnými látkami, ktoré znižujú pH moču (napríklad chlorid hlinitý), prispieva k ich rýchlemu vylučovaniu z tela.
Mnohé liečivé látky prenikajú z krvi do parenchýmových buniek pečene. Do tejto skupiny látok patria levomycetín, erytromycín, oleandomycín, sulfónamidy, množstvo antituberkulóznych látok atď.
V pečeňových bunkách liečivé látky čiastočne podliehajú biotransformácii a nezmenené alebo vo forme metabolitov (vrátane konjugátov) sa vylučujú žlčou alebo sa vracajú do krvi. Vylučovanie liečivých látok žlčou závisí od množstva faktorov, akými sú molekulová hmotnosť, kombinované použitie látok, ktoré podporujú vylučovanie žlče – síran horečnatý, pituitrín, či sekrečná funkcia pečene – salicyláty, riboflavín.
Ostatné cesty vylučovania liečivých látok – pot, slzy, mlieko – sú pre celý proces vylučovania menej významné.
Štúdie absorpcie, distribúcie, biotransformácie a vylučovania mnohých liečiv ukázali, že schopnosť liečiva mať terapeutický účinok je len jeho potenciálnou vlastnosťou, ktorá sa môže výrazne meniť v závislosti od farmaceutických faktorov.
Pomocou rôznych surovín, rôznych pomocných látok, technologických operácií a zariadení je možné meniť nielen rýchlosť uvoľňovania liečivej látky z liekovej formy, ale aj rýchlosť a úplnosť jej absorpcie, vlastnosti biotransformácie a uvoľňovania a v konečnom dôsledku jeho terapeutická účinnosť.
Rôzne farmaceutické faktory teda ovplyvňujú všetky jednotlivé články transportu liečivých látok v tele. A keďže terapeutická účinnosť a vedľajšie účinky liekov závisia od koncentrácie vstrebanej liečivej látky v krvi, orgánoch a tkanivách, od dĺžky pobytu látky v nich, od charakteristík jej biotransformácie a vylučovania, potom dôkladná štúdia vplyv farmaceutických faktorov na tieto procesy, odborná, vedecká regulácia týchto faktorov vo všetkých fázach tvorby a výskumu liečiv prispeje k optimalizácii farmakoterapie - zvýšeniu jej účinnosti a bezpečnosti.
PREDNÁŠKA 5
KONCEPCIA BIOLOGICKEJ DOSTUPNOSTI LIEKOV. METÓDY JEJ VÝSKUMU.
Biofarmácia spolu s testom farmaceutickej dostupnosti navrhuje stanoviť špecifické kritérium na hodnotenie vplyvu farmaceutických faktorov na absorpciu liečiva - biologickú dostupnosť - mieru, do akej sa liečivá látka absorbuje z miesta vpichu do systémového obehu a rýchlosť, akou tento proces prebieha.
Kritériom pre stupeň absorpcie liečivej látky bola spočiatku relatívna hladina v krvi, ktorá vzniká pri podávaní látky v študovanej a štandardnej forme. V porovnaní s maximálnou koncentráciou liečiva. Tento prístup k hodnoteniu absorpcie látok je však z viacerých dôvodov neadekvátny.
Jednak preto, že závažnosť biologického účinku mnohých liečivých látok je daná nielen ich maximálnou hladinou, ale aj časom, počas ktorého koncentrácia látky presahuje minimálnu hladinu potrebnú na realizáciu farmakologického účinku. Po druhé, empirický odhad okamihu maximálnej koncentrácie látky v krvi môže byť nesprávny. Po tretie, tento odhad nemusí byť presný z dôvodu chýb v definícii. To všetko podnietilo výskumníkov charakterizovať stupeň absorpcie nie jednotlivými bodmi, ale farmakokinetickou krivkou.
C = f (t) všeobecne.
A keďže je jednoduchšie získať integrálnu reprezentáciu krivky meraním plochy ohraničenej touto krivkou s osou x, bolo navrhnuté charakterizovať stupeň absorpcie liečiva plochou pod príslušnou farmakokinetickou krivkou.
Pomer plôch pod krivkami získanými zavedením lieku v študovaných a štandardných formách sa nazýva stupeň biologickej dostupnosti:
S x je plocha pod krivkou PK pre testovanú látku v skúmanej liekovej forme;
Sc je plocha pod krivkou PK pre rovnakú látku v štandardnej liekovej forme;
Dc a Dx sú dávky látky v testovaných a štandardných dávkových formách.
Štúdie biologickej dostupnosti sa vykonávajú vo forme porovnávacích experimentov „in vivo“, v ktorých sa liek porovnáva so štandardnou (najdostupnejšou) liekovou formou tej istej účinnej látky.
Existuje absolútna a relatívna biologická dostupnosť. Ako štandardná dávková forma sa pri stanovení "absolútnej" biologickej dostupnosti používa roztok na intravenózne podanie. Intravenózna injekcia poskytuje najjasnejšie výsledky, pretože dávka vstupuje do veľkého obehu a biologická dostupnosť lieku je v tomto prípade najkompletnejšia - takmer sto percent.
Je však bežnejšie a možno aj vhodnejšie určiť relatívnu biologickú dostupnosť. V tomto prípade je štandardnou liekovou formou spravidla perorálny roztok a iba v prípadoch, keď je látka nerozpustná alebo nestabilná vo vodnom roztoku, možno použiť inú perorálnu liekovú formu, ktorá je dobre charakterizovaná a dobre sa vstrebáva, napr. suspenzia mikronizovanej látky alebo mikronizovaného liečiva uzavretá v želatínovej kapsule.
Skúsenosti z biofarmácie ukázali, že charakterizovanie absorpcie liečivej látky podľa stupňa jej absorpcie je nedostatočné. Faktom je, že ani pri úplnom vstrebaní liečivej látky nemusí jej koncentrácia v krvi dosiahnuť minimálnu účinnú úroveň, ak je rýchlosť absorpcie nízka v porovnaní s rýchlosťou vylučovania (eliminácie) tejto látky z tela. Na obr. (Obrázok 5.1.) uvádza niektoré z možných situácií, ktoré vznikajú pri podávaní liekov A, B, C, obsahujúcich rovnakú dávku tej istej liekovej substancie, líšiacich sa farmaceutickými faktormi použitými v procese ich tvorby.
Obrázok 5.1
Zmena koncentrácie liečiva v biologickej tekutine po zavedení liekových foriem, líšiacich sa farmaceutickými faktormi.
Po zavedení liečiva A a B koncentrácia liečiva v krvi prekročí minimálnu účinnú koncentráciu (MEC) v prvom prípade viac ako v druhom prípade a pri zavedení liečiva C koncentrácia liečiva neprekročí dosiahnuť minimálnu efektívnu koncentráciu, hoci plocha pod FC- krivkami je vo všetkých 3 prípadoch rovnaká. Viditeľné rozdiely vo farmakokinetike liečiva po jeho podaní vo formách A, B, C sú teda spôsobené nerovnakou rýchlosťou absorpcie. Preto sa pri určovaní biologickej dostupnosti od roku 1972 (Riegelman L.) zaviedlo aj povinné stanovovanie mier absorpcie, t.j. rýchlosť, ktorou látka vstupuje do systémového obehu z miesta podania.
Integrálne (stupeň absorpcie) a kinetické (miera absorpcie) aspekty hodnotenia absorpčného procesu sa teda odrážajú v definícii biologickej dostupnosti.
Pri určovaní biologickej dostupnosti sa na presne stanovenú dobu vykonáva sekvenčný odber vzoriek potrebných tekutín (krv, moč, sliny, lymfa atď.) a zisťuje sa v nich koncentrácia látky (pozri učebnicu Muravyov I.A., 1960, časť 1).1, str.295, I a 2 odseky - definícia BD na zdravých dobrovoľníkoch).
Vzorky biologickej dostupnosti sa odoberajú z rôznych miest v závislosti od terapeutického použitia liečivých látok. Zvyčajne sa na to používa venózna a arteriálna krv alebo moč. Existujú však lieky, ktorých biologická dostupnosť je vhodnejšie určiť v mieste skutočnej expozície lieku. Napríklad lieky, ktoré pôsobia v gastrointestinálnom trakte alebo dávkové formy na aplikáciu na kožu.
Získané údaje o obsahu látok (resp. ich metabolitov) v biokvapalinach sa zapisujú do tabuliek, na základe ktorých sa zostavujú grafy závislosti koncentrácie liečivej látky v biokvapalinách od času jej zistenia - (FK- krivky) C = f (t).
Akýkoľvek rozdiel v biologickej dostupnosti porovnávaných liečiv sa teda odráža v krivke koncentrácie látok v krvi alebo vo vzore vylučovania močom. Zároveň je potrebné vziať do úvahy, že na koncentráciu liečivej látky v krvi vplývajú aj ďalšie premenlivé faktory: fyziologické, patologické (endogénne) a exogénne.
Preto, aby sa zvýšila presnosť štúdií, je potrebné brať do úvahy všetky premenné. Vplyv faktorov, ako je vek, pohlavie, genetické rozdiely v metabolizme liekov, ako aj prítomnosť patologických stavov, je možné do značnej miery kontrolovať pomocou metódy „cross experiment“.
Vplyv faktorov, ktoré môže výskumník priamo kontrolovať (príjem potravy, súčasné podávanie alebo príjem iných liekov, množstvo vypitej vody, pH moču, fyzická aktivita a pod.) je minimalizovaný prísnou štandardizáciou experimentálnych podmienok.
METÓDY POSUDZOVANIA BIOLOGICKEJ DOSTUPNOSTI. POSÚDENIE STUPŇA NASÁVANIA. ŠTÚDIE JEDNODNEJ DÁVKY.
Stupeň absorpcie je často určený výsledkami štúdie obsahu látky v krvi po jednom stretnutí.
Výhodou tejto metódy je, že zdraví ľudia sú menej vystavení lieku, keď sa podáva v jednotlivých dávkach.
Koncentrácia liečivej látky sa však musí sledovať minimálne tri polperiódy jej prítomnosti v organizme (alebo dlhšie). Pri extravaskulárnych spôsoboch podávania liečiva je potrebné stanoviť čas (t max .) na dosiahnutie maximálnej koncentrácie - C max .
Na vykreslenie krivky C = f (t) závislosti koncentrácie látok v krvi od času je potrebné získať aspoň tri body na vzostupných a rovnaký počet na zostupných vetvách krivky. Preto je potrebný veľký počet vzoriek krvi, čo je pre osoby zúčastňujúce sa experimentu určité nepohodlie.
Sx a Dx sú plocha pod krivkou a dávka testovanej látky v testovanej liekovej forme;
S c a D C - plocha pod krivkou a dávka tej istej látky v štandardnej liekovej forme.
 |
Obrázok 5.2
Závislosť koncentrácie látok v krvi od času.
Pri štúdiách stupňa biologickej dostupnosti s použitím jednej dávky sú absolútne nevyhnutné špecifické a vysoko citlivé analytické metódy. Vyžaduje sa aj podrobná znalosť farmakokinetických charakteristík liečivej látky. Táto metóda nemusí byť vhodná v prípadoch, keď má liečivá látka komplexné farmakokinetické vlastnosti. Napríklad, keď je vylučovanie žlčou sprevádzané reabsorpciou lieku, čo vedie k jeho cirkulácii v pečeni.
ŠTÚDIE S OPAKOVANÝMI DÁVKAMI.
V niektorých prípadoch, najmä pre správne posúdenie stupňa biologickej dostupnosti liekov určených na dlhodobé užívanie, sa vykonáva štúdia s opakovanými dávkami.
Táto metóda je vhodnejšia na klinike, kde sa uskutočňujú štúdie na pacientoch užívajúcich lieky pravidelne v súlade s priebehom liečby. V podstate sa pacient lieči liekom, ktorého účinnosť je kontrolovaná jeho obsahom v biokvapalinách.
Vzorky na analýzu touto metódou možno získať až po dosiahnutí stabilnej koncentrácie látky v krvi. Zvyčajne sa dosiahne po 5-10 dávkach a závisí od polčasu rozpadu látky v tele. Po dosiahnutí stabilnej koncentrácie látky v krvi sa čas na dosiahnutie maximálnej koncentrácie stáva konštantným. V tomto prípade sa stanoví maximálna koncentrácia pre štandardnú liekovú formu a následne sa po stanovenom časovom intervale predpíše látka v skúmanej liekovej forme a stanoví sa aj jej maximálna koncentrácia v krvi.
Výpočet stupňa biologickej dostupnosti sa vykonáva podľa vzorca:
, Kde:
Cx je maximálna koncentrácia pre skúšané liečivo;
C st - maximálna koncentrácia pre štandardný liek;
Dx a Dc sú dávky príslušných liečiv;
T x a T s - čas na dosiahnutie maximálnej koncentrácie po vymenovaní štúdie a štandardnej dávkovej formy.
Stupeň biologickej dostupnosti sa tu dá vypočítať aj pomocou hodnôt plochy pod krivkou alebo hodnôt maximálnych koncentrácií. Plocha pod krivkou sa v tomto prípade meria iba počas jedného dávkového intervalu po dosiahnutí rovnovážneho stavu.
Pozitívom spôsobu predpisovania opakovaných dávok látok je relatívne vysoký obsah látky v krvi, čo uľahčuje analytické stanovenia a zvyšuje ich presnosť.
ŠTÚDIE NA STANOVENIE OBSAHU LÁTKY VYFUKOVANEJ MOČOM ALEBO JEHO METABOLITOM.
Stanovenie stupňa biologickej dostupnosti podľa obsahu látky vylúčenej v moči zabezpečuje splnenie niekoľkých podmienok:
1) uvoľnenie aspoň časti látky v nezmenenej forme;
2) úplné a dôkladné vyprázdnenie močového mechúra pri každom odbere vzoriek;
3) Čas zberu moču je spravidla 7-10 polčasu liečiva v tele. Práve v tomto období stihne z tela vyniknúť 99,9 % podanej liečivej látky. Najčastejší odber vzoriek na analýzu je žiaduci, pretože to umožňuje presnejšie určiť koncentráciu látky, výpočet stupňa biologickej dostupnosti sa vykonáva podľa vzorca:
, Kde:
B - množstvo nezmenenej látky vylúčenej močom po podaní študovaných (x) a štandardných (c) liekových foriem;
Dx a Dc sú dávky príslušných liekov.
STANOVENIE RÝCHLOSTI Vstrebávania LIEČIVÝCH LÁTOK. PRVKY MODELOVANIA FARMAKOKINETIKY.
Existujúce metódy hodnotenia rýchlosti absorpcie liečiv sú založené na predpoklade linearity kinetiky všetkých procesov príjmu, prenosu a eliminácie liečiv v organizme.
Najjednoduchšou metódou na stanovenie rýchlostnej konštanty absorpcie je Dostova metóda (1953), založená na pomere medzi eliminačnou a absorpčnou konštantou a časom maximálnej koncentrácie na farmakokinetickej krivke.
, Kde:
e - základ prirodzeného logaritmu = 2,71828...;
t max - čas na dosiahnutie maximálnej úrovne koncentrácie látky v tele.
K tomuto vzorcu sa zostaví špeciálna tabuľka závislosti súčinu K el t max a funkcie E, ktorá sa potom vypočíta podľa vzorca:
Preto K sun \u003d K el E
Fragment tabuľky a príklad výpočtu.
Ak teda K el \u003d 0,456 a t max \u003d 2 hodiny, potom ich produkt \u003d 0,912. Podľa tabuľky to zodpovedá hodnote funkcie E 2,5. Nahradením tejto hodnoty do rovnice: K slnko \u003d K el · E \u003d 0,456 2,5 \u003d 1,1400 h -1;
Bol navrhnutý aj nasledujúci vzorec na výpočet sacej konštanty (na základe jednodielneho modelu; Saunders, Natunen, 1973)
, Kde:
C max - maximálna koncentrácia, nastavená po čase t max ;
C o je koncentrácia látky v tele v nulovom časovom okamihu za predpokladu, že celá látka (dávka) vstúpi do tela a okamžite sa distribuuje do krvi, orgánov a tkanív.
Výpočet týchto veličín, ktoré sa nazývajú farmakokinetické parametre, sa vykonáva jednoduchou grafickou metódou. Na tento účel sa vytvorí farmakokinetická krivka v takzvanom semilogaritmickom súradnicovom systéme. Na zvislej osi sú vynesené hodnoty lgС t - experimentálne zistené hodnoty koncentrácie látky v biologickej tekutine za čas t a na vodorovnej osi - čas potrebný na dosiahnutie tejto koncentrácie v prirodzenom prostredí. termíny (sekundy, minúty alebo hodiny). Segment ordinátnej osi odrezaný pokračovaním (na grafe je to prerušovaná čiara) linearizovanej krivky udáva hodnotu C o a hodnota dotyčnice sklonu linearizovanej krivky k osi x je číselne sa rovná eliminačnej konštante. tgω = K el 0,4343
Na základe zistených hodnôt eliminačnej konštanty a hodnoty C o je možné vypočítať množstvo ďalších farmakokinetických parametrov pre jednodielny model.
Distribučný objem V je podmienený objem kvapaliny potrebný na rozpustenie celej dávky podanej látky, kým sa nedosiahne koncentrácia rovnajúca sa Co. Rozmer - ml, l.
Celkový klírens (plazmatický klírens) CIt, je parameter, ktorý charakterizuje rýchlosť „prečistenia“ tela (krvnej plazmy) od liečivej látky za jednotku času. Jednotky - ml/min, l/hod.
Polčas (polčas rozpadu) T1/2 alebo t1/2 - čas eliminácie polovice podanej a absorbovanej dávky látky z tela.
Plocha pod farmakokinetickou krivkou AUC 0-¥
alebo 
Toto je oblasť obrázku na grafe obmedzená farmakokinetickou krivkou a osou x.
Skutočná hladina maximálnej koncentrácie C max látky v tele a čas potrebný na jej dosiahnutie t max sa vypočíta z rovnice:
Z tejto rovnice vyplýva, že čas dosiahnutia maximálnej hladiny látky v organizme nezávisí od dávky a je určený len pomerom medzi konštantami absorpcie a eliminácie.
Hodnota maximálnej koncentrácie sa zistí z rovnice:
Stanovenie farmakokinetických parametrov a najmä konštánt rýchlosti absorpcie pre dvojdielny model sa zvažuje v priebehu farmakoterapie
Stanovenie parametrov PD, DB a farmakokinetiky sa zvyčajne vykonáva v procese vývoja alebo zdokonaľovania lieku, s porovnávacím hodnotením toho istého lieku vyrobeného v rôznych podnikoch, aby sa neustále monitorovala kvalita a stabilita liekov.
Stanovenie biologickej dostupnosti liečiv má veľký farmaceutický, klinický a ekonomický význam.
Uvažujme materiály o vplyve rôznych premenných faktorov na parametre farmaceutickej a biologickej dostupnosti.
DÁVKOVÉ FORMY A ICH VÝZNAM PRE ZVYŠOVANIE FARMACEUTICKEJ A BIOLOGICKEJ DOSTUPNOSTI
Vodné roztoky vo forme zmesí, sirupov, elixírov atď. majú spravidla najvyššiu farmaceutickú a biologickú dostupnosť účinných látok. Na rozšírenie databázy určitých typov tekutých liekových foriem je prísne regulované množstvo a povaha zavedených stabilizátorov, korektorov chuti, farby a vône.
Orálne podávané tekuté mikrokryštalické suspenzie (veľkosť častíc menej ako 5 mikrónov) sa tiež vyznačujú vysokou biologickou dostupnosťou. Niet divu, že sa vodné roztoky a mikrokryštalické suspenzie používajú ako štandardné dávkové formy pri určovaní stupňa absorpcie.
Kapsuly majú oproti tabletám výhodu, pretože poskytujú vyššiu farmaceutickú a biologickú dostupnosť obsiahnutých liečivých látok. Veľký vplyv na rýchlosť a stupeň absorpcie látok z kapsúl má veľkosť častíc zložky umiestnenej v kapsule, povaha plnív (klzné, farbiace atď.), ktoré sa zvyčajne používajú na zlepšenie balenia voľne loženého materiálu zložky v kapsulách.
Podľa Zaka A.F. (1987) 150 mg rifampicínové kapsuly vyrábané rôznymi spoločnosťami sa líšia rýchlosťou prechodu antibiotika do roztoku 2-10 krát. Pri porovnaní biologickej dostupnosti kapsúl rifampicínu vyrábaných firmami A a D sa zistilo, že množstvo antibiotika v krvi dobrovoľníkov počas 10 hodín pozorovania po užití kapsúl od firmy A bolo 2,2-krát vyššie ako po užití kapsúl od firmy D. Maximálne hladiny rifampicínu v prvom prípade boli stanovené po 117 minútach a boli rovné 0,87 μg / ml, v druhom - po 151 minútach a boli rovné 0,46 μg / ml.
Tablety pripravené lisovaním sa môžu značne líšiť vo farmaceutickej a biologickej dostupnosti obsiahnutých látok, pretože zloženie a množstvo pomocných látok, fyzikálny stav zložiek, technologické vlastnosti (typy granulácie, lisovací tlak atď.), ktoré určujú fyzikálne a mechanické vlastnosti tabliet môžu výrazne zmeniť tak rýchlosť uvoľňovania a absorpcie, ako aj celkové množstvo látky, ktoré sa dostalo do krvného obehu.
Takže s identitou kompozície sa zistilo, že biologická dostupnosť kyseliny salicylovej a fenobarbitalu v tabletách závisí od veľkosti lisovacieho tlaku; amidopyrín, algín - podľa typu granulácie; prednizolón, fenacetín - z povahy granulačnej kvapaliny; griseofulvín a chinidín - na materiáli lisovacieho zariadenia (lisovacieho nástroja) tabletovacieho stroja a napokon parametre biologickej dostupnosti fenylbutazónu a chinidínu vo forme tabliet záviseli od rýchlosti tabletovacieho stroja, ktorý stláča alebo úplne vytláča vzduch z vylisovanej hmoty.
Niekedy je ťažké pochopiť zložitý komplex vzájomného ovplyvňovania rôznych faktorov na biologickú dostupnosť látok vo forme tabliet. Napriek tomu je v mnohých prípadoch možné presne stanoviť vplyv špecifických faktorov na parametre biologickej dostupnosti. V prvom rade ide o dve najdôležitejšie fázy tabletovacieho procesu – granuláciu a lisovanie.
Štádium mokrej granulácie je najviac zodpovedné za zmenu fyzikálnych a mechanických vlastností tabliet, chemickú stabilitu komponentov. Použitie lepenia, kĺzania, uvoľňovania pomocných látok v tejto fáze, miešanie, kontakt navlhčenej hmoty s veľkým počtom kovových povrchov a nakoniec zmeny teploty pri sušení granúl - to všetko môže spôsobiť polymorfné premeny liečivých látok s následnej zmene parametrov ich biologickej dostupnosti.
Rýchlosť a stupeň absorpcie salicylátu sodného v gastrointestinálnom trakte sa teda výrazne líši v závislosti od toho, aký typ granulácie alebo spôsob tabletovania sa používa pri výrobe tabliet. Pri mokrej granulácii je kinetika absorpcie salicylátu sodného charakterizovaná pomalým nárastom koncentrácie salicylátov v krvi, ktorá nedosahuje ani minimálnu účinnú koncentráciu (MEC). Súčasne z tabliet získaných priamym lisovaním je zaznamenaná rýchla a úplná absorpcia salicylátu sodného.
Ako pri každom spôsobe granulácie v procese mokrej granulácie sú možné rôzne premeny liečivých látok - reakcie hydrolýzy, oxidácie atď., čo vedie k zmene biologickej dostupnosti. Príkladom sú informácie o tabletách s alkaloidmi rauwolfie. Mokrá granulácia vedie k čiastočnej degradácii a ich biologická dostupnosť vo forme tabliet je znížená takmer o 20 % v porovnaní s tabletami získanými priamym lisovaním.
Lisovací tlak výrazne ovplyvňuje charakter väzby medzi časticami v tablete, veľkosť týchto častíc, možnosť polymorfných premien a preto môže výrazne zmeniť nielen farmaceutickú dostupnosť, ale aj farmakokinetické parametre a biologickú dostupnosť. Prítomnosť veľkých alebo silných zhlukov častíc liečivých látok, ktoré sú pre obsah tráviaceho traktu nedostupné, v konečnom dôsledku ovplyvňuje intenzitu rozpúšťania, vstrebávania a úroveň koncentrácie látky v krvi.
Takže pri výrazných lisovacích tlakoch vznikajú veľké aglomeráty kyseliny acetylsalicylovej, zvyšuje sa tvrdosť tabliet a znižuje sa doba rozpustnosti (uvoľňovania) látky. Zníženie rozpustnosti zle rozpustných liečiv nepriaznivo ovplyvňuje ich biologickú dostupnosť.
Podľa údajov (Welling, 1960) biofarmaceutických štúdií na 6 amerických klinikách (štát New York) bolo pozorované zvýšenie frekvencie mozgových príhod po tom, čo začali používať fentanylové tablety (analgetikum) od iného výrobcu. Ukázalo sa, že tento jav je spojený so zmenou biologickej dostupnosti nových tabliet v dôsledku zmeny charakteru pomocnej látky a kompresného tlaku rozdrvených kryštálov fentanylu.
Mnohí výskumníci ukázali, že digoxínové tablety komerčne dostupné v zahraničí, vyrábané rôznymi technológiami s použitím rôznych pomocných látok a typov granulácie, sa môžu značne líšiť v biologickej dostupnosti – od 20 % do 70 %. Problém biologickej dostupnosti digoxínových tabliet sa stal natoľko akútnym, že v USA bol po biofarmaceutických štúdiách zakázaný predaj tabliet asi 40 výrobcom, pretože parametre ich biologickej dostupnosti sa ukázali ako veľmi nízke. Mimochodom, digoxínové tablety vyrobené v SNŠ sa ukázali byť na úrovni najlepších svetových vzoriek z hľadiska biologickej dostupnosti (L.E. Kholodov et al., 1982).
Iracionálne vykonaný výber variabilných (technologických) faktorov pri výrobe tabliet môže spôsobiť zvýšenie vedľajších účinkov, ktoré sú tejto liečivej látke vlastné. Takže v prípade kyseliny acetylsalicylovej, ktorá, ako je známe, spôsobuje pri perorálnom podaní žalúdočné a črevné krvácanie, je najvýznamnejšie krvácanie 2; 3 ml denne počas 7 dní sa zaznamenáva po vymenovaní tabliet stlačených bez tlmivých prísad a pre takzvané "pufrované" - iba 0,3 ml.
Pre našu krajinu nie je problém bioekvivalencie tabletových prípravkov taký aktuálny ako v zahraničí, keďže tablety s rovnakým názvom vyrába jeden alebo menej často dva až tri podniky podľa rovnakých technologických predpisov. Produkty sú teda homogénne vo všetkých ohľadoch, vrátane biologickej dostupnosti.
So zlepšením technológie, nahradením niektorých pomocných látok inými atď. sa vykonávajú povinné štúdie biologickej dostupnosti látok z tabliet. Napríklad pri výrobe nitroglycerínových tabliet metódou triturácie bola biologická dostupnosť 2,1-krát väčšia ako u tabliet získaných pomocou predchádzajúcej technológie a čas na dosiahnutie maximálnej koncentrácie v krvi bol už 30 minút (predtým 3 hodiny), (Lepakhin V.K., a kol., 1982).
V zahraničí sa najvýraznejšie rozdiely v biologickej dostupnosti látok vo forme tabliet zistili okrem digoxínu u chloramfenikolu, oxytetracyklínu, tetracyklínu, hydrochlorotiazidu, teofylínu, riboflavínu a niektorých ďalších.
Preto pri dovoze alebo reprodukcii tabletovej technológie na základe licencií je potrebné stanoviť aj parametre farmaceutickej a najmä biologickej dostupnosti. Napríklad uvádzame výsledky štúdie (Kholodov L.E. et al., 1982) biologickej dostupnosti antisklerotickej látky 2,6-pyridíndimetanol-bismetylkarbamátu z jej analógových tabliet po 0,25: parmidín (zlepšenie mikrocirkulácie v ateroskleróza ciev mozgu a srdca) (Rusko), anginín (Japonsko) a prodektín (Maďarsko). Zistilo sa, že koncentrácia látky v krvnom sére pri užívaní parmidínu a anginínu je približne rovnaká, zatiaľ čo užívanie prodektínu vedie k približne polovičnej koncentrácii. Zdanlivá počiatočná koncentrácia CO a plocha pod krivkou "koncentrácia - čas" pre parmidín a anginín sa významne nelíšia a sú približne dvakrát vyššie ako pre prodektín. Na základe získaných údajov sa dospelo k záveru, že biologická dostupnosť 2,6-pyridíndimetanol-bismetylkarbamátu pri užívaní prodektínu (tablety z VNR) je približne 2-krát nižšia ako pri parmidínových a anginínových tabletách.
Rektálne liekové formy - čapíky, ZhRK, mikroklyzéry a iné. Hĺbkové biofarmaceutické a farmakokinetické štúdie preukázali významné výhody rektálneho podávania rôznych liečiv s látkami patriacimi takmer do všetkých známych farmakologických skupín.
Na pooperačnú prevenciu tromboembólie sa preto odporúčajú butadiónové čapíky, ktorých zavedenie poskytuje vyššiu hladinu látky v krvi a zníženie počtu vedľajších účinkov tejto látky ako po perorálnom podaní tabliet (Thuele et al. , 1981).
Rektálne podanie indometacínu, fenylbutazónu poskytuje okrem vysokej biologickej dostupnosti aj predĺženie účinku týchto protizápalových liečiv (LI Tentsova, 1974; Reinicre 1984-85).
Rektálne podanie hydrochloridu morfínu v dávke 0,3 mg/kg ženám pred gynekologickými operáciami nie je z hľadiska biologickej dostupnosti a účinnosti horšie ako intramuskulárne injekcie tejto látky (Westerling 1984).
Rektálne liekové formy s prípravkami srdcových glykozidov sú mimoriadne zaujímavé pre významné poruchy funkcie kardiovaskulárneho systému. Čapíky, mikroklystíry, rektoaerosóly zabezpečujú nielen rýchlosť dodania účinných látok do tela, ale tiež pomáhajú znižovať ich nežiaduce vedľajšie účinky.
Strofantín a korglikon v rektálnych čapíkoch (Peshekhonova LL, 1982-84) majú teda veľmi vysoké hodnoty biologickej dostupnosti, pričom dochádza k výraznému zníženiu ich vedľajšieho nežiaduceho účinku, charakteristické pre injekčné lieky.
Osobitnú pozornosť si zasluhuje stanovenie parametrov biologickej dostupnosti látky v rektálnych liekových formách na navodenie anestézie u detí. Viacerí autori zaznamenali vyššiu biologickú dostupnosť flunitrazepamu v rektálnych čapíkoch v porovnaní s intramuskulárnou injekciou. Zistilo sa, že rektálna premedikácia flunitrazepamom poskytuje dobrú adaptáciu detí na anestéziu bez vedľajších účinkov.
Popísané sú výsledky úspešnej premedikácie u detí kompozíciami trankvilizérov a barbiturátov vo forme čapíkov a mikroklyzérov.
Významný vplyv má typ čapíkového základu, povaha použitej povrchovo aktívnej látky, fyzikálny stav podávanej liečivej látky (roztok, suspenzia, emulzia), intenzita a typ technologického spracovania (tavenie, zalievanie, lisovanie a pod.). nielen na rýchlosti a úplnosti vstrebávania rôznych látok z rektálnych liekových foriem, ale aj na úrovni vedľajších účinkov charakteristických pre niektoré látky.
Významný vplyv charakteru čapíkového základu na farmaceutickú a biologickú dostupnosť aminofylínu, eufilínu, diprofylínu, paracetamolu a ďalších látok v čapíkoch. Okrem toho sa biologická dostupnosť paracetamolu vo forme čapíkov môže meniť od 68 % do 87 % v závislosti od použitej technológie a čapíkového základu (Feldman, 1985). Pri kyseline acetylsalicylovej sa zreteľne pozoruje zníženie hladiny vylučovania močom po podaní čapíkov obsahujúcich veľké kryštály tejto látky potiahnuté ochranným obalom pacientom.
Masti sú najbežnejšou liekovou formou v dermatologickej praxi. Zavedením liečivých látok do rôznych základov, použitím rôznych pomocných látok (solubilizátory, dispergátory, povrchovo aktívne látky, DMSO a pod.) je možné intenzitu (rýchlosť a stupeň) absorpcie liečivých látok prudko zvýšiť alebo naopak výrazne znížiť.
Takže sulfanilamidové látky majú najväčší terapeutický účinok, keď sa zavádzajú do emulzných masťových základov. Pridaním Tween-80 je možné zvýšiť absorpciu norsulfazolu z masťového základu (vazelíny) z 0,3 % na 16,6 %. Pridanie rôznych neiónových povrchovo aktívnych látok môže dramaticky zvýšiť baktericídny účinok mastí s fenolom, niektorými antibiotikami a sulfónamidmi.
Biofarmaceutické štúdie mastí s fenchisolom a masťou „Butamedrol“ vyvinuté na Katedre technológie liečiv ZSMU potvrdili významnú závislosť biologickej dostupnosti účinných látok z mastí od charakteru masťového základu. Polyetylénoxidový masťový základ zabezpečil nielen intenzívne uvoľňovanie zložiek, ale prispel aj k výrazne vyššej úrovni biologickej dostupnosti chinazopyrínu a butadiónu v porovnaní s inými hydrofilnými a hydrofóbnymi základmi. Pri porovnaní dovážanej masti „Butadion“ (VNR) a masti „Butamedrol“ vyvinutej na oddelení (L.A. Puchkan) sa spoľahlivo zistilo, že z hľadiska sily protizápalového účinku je vďaka vedecky podloženému výberu dopravcu, ten prevyšuje dovážaný liek 1,5 - 2,1 krát.
Stanoeva L. a kol. potvrdil významný vplyv charakteru masťového základu na biologickú dostupnosť etakridínlaktátu vo forme masti, množstvo autorov preukázalo vplyv masťového základu na biologickú dostupnosť dexametazónu (Moes-Henschel 1985), kyseliny salicylovej , atď.
Napríklad pri rovnakej dávke anestetika panakain v masti sa sila analgetického účinku masti s ním v závislosti od povahy základu pohybovala od 10 do 30-krát.
V biofarmaceutickom experimente sa tak zistil vplyv na parametre farmaceutickej a biologickej dostupnosti a typ liekových foriem. Miera vplyvu liekovej formy na procesy uvoľňovania a absorpcie je daná jej zložením, fyzikálnym stavom zložiek, technologickými vlastnosťami prípravy a ďalšími premenlivými faktormi, čo je zrejmé najmä pri simulovaných liekových formách. Podľa Gibaldiho (1980) z hľadiska farmaceutickej dostupnosti môžu byť všetky hlavné liekové formy usporiadané v nasledujúcom poradí: roztoky > mikrokryštalické suspenzie > RLF > kapsuly > tablety > obalené tablety.
