Glucocorticoizi pentru medicamente pentru astmul bronșic. Corticosteroizi - denumiri de medicamente, indicații și contraindicații, caracteristici de utilizare la copii și adulți, efecte secundare

Knyazheskaya N.P., Chuchalin A.G.

În prezent astm bronsic(BA) este considerată o boală inflamatorie cronică specială a tractului respirator cu o evoluție progresivă a acestei inflamații fără terapie specială. Există un număr suficient de medicamente diferite care pot combate eficient această inflamație. Baza terapiei pentru controlul pe termen lung al procesului inflamator este ICS, care ar trebui utilizat pentru BA persistentă de orice severitate.

fundal

Una dintre cele mai semnificative realizări ale medicinei din secolul al XX-lea a fost introducerea medicamentelor glucocorticosteroizi (GCS) în practica clinică. Acest grup de medicamente este, de asemenea, utilizat pe scară largă în pneumologie.

GCS au fost sintetizate la sfârșitul anilor 40 ai secolului trecut și au existat inițial exclusiv sub formă de medicamente sistemice (forme orale și injectabile). Aproape imediat, utilizarea lor a început în tratamentul formelor severe de astm bronșic, cu toate acestea, în ciuda răspunsului pozitiv la terapie, utilizarea lor a fost limitată de efecte secundare sistemice pronunțate: dezvoltarea vasculitei cu steroizi, osteoporoza sistemică, diabetul zaharat indus de steroizi, sindromul Itsenko-Cushing etc. .d. Prin urmare, medicii și pacienții au considerat utilizarea corticosteroizilor ca o ultimă soluție, o „terapie a disperării”. Încercările de a utiliza corticosteroizi sistemici prin inhalare au fost fără succes, deoarece indiferent de modalitatea de administrare a acestor medicamente, complicațiile lor sistemice au persistat, iar efectul terapeutic a fost minim. Astfel, nici măcar nu este posibil să se ia în considerare utilizarea corticosteroizilor sistemici prin intermediul unui nebulizator.

Și, deși aproape imediat după crearea GCS sistemică, a apărut problema dezvoltării formelor topice, a fost nevoie de aproape 30 de ani pentru a rezolva această problemă. Prima publicație despre utilizarea cu succes a steroizilor topici datează din 1971 și se referă la utilizarea dipropionatului de beclometazonă pentru rinita alergică, iar în 1972 acest medicament a fost utilizat cu succes pentru a trata astmul bronșic.

În prezent, ICS sunt considerați agenți de primă linie în tratamentul astmului bronșic. Cu cât severitatea astmului bronșic este mai mare, cu atât trebuie utilizate doze mai mari de steroizi inhalatori. Potrivit unui număr de studii, pacienții care au început tratamentul cu ICS nu mai târziu de doi ani de la debutul bolii au prezentat beneficii semnificative în îmbunătățirea controlului asupra simptomelor astmului bronșic, comparativ cu grupul care a început tratamentul cu ICS după mai mult de 5 ani de la debut. a bolii.

ICS sunt de bază, adică principalele medicamente în tratamentul tuturor variantelor patogenetice ale astmului bronșic persistent (AB), începând cu severitatea ușoară.

Formele topice sunt practic sigure și nu provoacă complicații sistemice chiar și cu utilizarea pe termen lung în doze mari.

Terapia prematură și inadecvată cu ICS poate duce nu numai la astm bronșic necontrolat, ci și la dezvoltarea unor afecțiuni care pun viața în pericol, care necesită o terapie sistemică cu steroizi mult mai serioasă. La rândul său, terapia sistemică cu steroizi pe termen lung, chiar și în doze mici, poate provoca boli iatrogenice. Trebuie avut în vedere faptul că medicamentele pentru controlul bolii (terapie de bază) trebuie utilizate zilnic și pentru o perioadă lungă de timp. Prin urmare, principala cerință pentru aceștia este ca acestea să fie nu numai eficiente, ci mai presus de toate, sigure.

Efectul antiinflamator al ICS este asociat cu efectul lor inhibitor asupra celulelor inflamatorii și mediatorilor acestora, inclusiv producția de citokine, interferența cu metabolismul acidului arahidonic și sinteza leucotrienelor și prostaglandinelor, reducerea permeabilității microvasculare, prevenirea migrației directe și a activării. a celulelor inflamatorii, crescând sensibilitatea receptorilor musculari netezi. ICS măresc sinteza proteinelor antiinflamatorii (lipocortin-1), cresc apoptoza și reduc numărul de eozinofile prin inhibarea interleukinei-5. Astfel, ICS duc la stabilizarea membranelor celulare, reduc permeabilitatea vasculară, îmbunătățesc funcția receptorilor β atât prin sintetizarea altora noi, cât și prin creșterea sensibilității acestora și stimulează celulele epiteliale.

ICS diferă de glucocorticosteroizii sistemici prin proprietățile lor farmacologice: lipofilitate, rapiditate de inactivare, timp de înjumătățire scurt din plasma sanguină. Este important de luat în considerare că tratamentul cu ICS este local (topic), care oferă efecte antiinflamatorii pronunțate direct în arborele bronșic cu manifestări sistemice minime. Cantitatea de ICS eliberată în tractul respirator va depinde de doza nominală de medicament, de tipul de inhalator, de prezența sau absența propulsorului și de tehnica de inhalare.

ICS includ dipropionat de beclometazonă (BDP), budesonid (BUD), propionat de fluticazonă (FP), furoat de mometazonă (MF). Sunt disponibile sub formă de aerosoli măsurați, pulbere uscată și, de asemenea, sub formă de soluții pentru utilizare în nebulizatoare (Pulmicort).

Caracteristicile budesonidei ca glucocorticosteroid inhalator

Dintre toți glucocorticoizii inhalatori, budesonida are cel mai favorabil indice terapeutic, care este asociat cu afinitatea sa mare pentru receptorii de glucocorticoizi și metabolismul accelerat după absorbția sistemică în plămâni și intestine. Trăsăturile distinctive ale budesonidei printre alte medicamente din acest grup sunt: ​​lipofilitatea intermediară, retenția îndelungată în țesut datorită conjugării cu acizii grași și activitate ridicată față de receptorul de corticosteroizi. Combinația acestor proprietăți determină eficacitatea și siguranța excepțional de ridicate a budesonidei printre alte ICS. Budesonida este puțin mai puțin lipofilă în comparație cu alte ICS moderne, cum ar fi fluticazona și mometazona. Lipofilitatea mai mică permite budesonidei să pătrundă în stratul de mucus care acoperă membrana mucoasă mai rapid și mai eficient în comparație cu medicamentele mai lipofile. Această caracteristică foarte importantă a acestui medicament determină în mare măsură eficacitatea sa clinică. Se presupune că eficacitatea mai mare a BUD în comparație cu FP atunci când este utilizat sub formă de suspensii apoase pentru rinita alergică se bazează pe lipofilitatea mai scăzută a BUD. Odată în interiorul celulei, budesonida formează esteri (conjugați) cu acizi grași cu lanț lung, cum ar fi oleic și o serie de alții. Lipofilitatea unor astfel de conjugate este foarte mare, din cauza căreia BUD poate rămâne în țesuturi mult timp.

Budesonida este un ICS care s-a dovedit a fi potrivit pentru o singură utilizare. Un factor care contribuie la eficacitatea administrării budesonidei o dată pe zi este reținerea budesonidei în tractul respirator prin formarea unui depozit intracelular datorită esterificării reversibile (formarea de esteri ai acizilor grași). Budesonida este capabilă să formeze conjugați (esteri în poziția 21) cu acizi grași cu lanț lung (oleic, stearic, palmitic, palmitoleic) în interiorul celulelor. Acești conjugați sunt caracterizați de o lipofilitate excepțional de ridicată, care o depășește semnificativ pe cea a altor ICS. S-a constatat că intensitatea formării esterilor BUD nu este aceeași în diferite țesuturi. Când medicamentul este administrat intramuscular la șobolani, aproximativ 10% din medicament este esterificat în țesutul muscular și 30-40% în țesutul pulmonar. Mai mult, cu administrarea intratraheală, cel puțin 70% din BUD este esterificat, iar esterii săi nu sunt detectați în plasmă. Astfel, BUD are o selectivitate pronunțată pentru țesutul pulmonar. Când concentrația de budesonidă liberă în celulă scade, lipazele intracelulare sunt activate, iar budesonida eliberată din esteri se leagă din nou de receptorul GC. Un mecanism similar nu este caracteristic altor glucocorticoizi și contribuie la prelungirea efectului antiinflamator.

Un număr de studii au arătat că stocarea intracelulară poate fi mai importantă în ceea ce privește activitatea medicamentului decât afinitatea receptorului. S-a demonstrat că BUD rămâne în țesutul traheei și bronhiilor principale ale șobolanilor mult mai mult decât AF. Trebuie remarcat faptul că conjugarea cu acizi grași cu lanț lung este o caracteristică unică a BUD, care creează un depozit intracelular al medicamentului și îi asigură efectul de lungă durată (până la 24 de ore).

În plus, BUD se caracterizează printr-o afinitate ridicată pentru receptorul corticosteroizilor și activitatea locală a corticosteroizilor, depășind-o pe cea a medicamentelor „vechi” beclometazona (inclusiv metabolitul său activ B17MP), flunisolidă și triamcinolonă și comparabilă cu activitatea FA.

Activitatea corticosteroizilor BUD nu este practic diferită de cea a FA pe o gamă largă de concentrații. Astfel, BUD combină toate proprietățile necesare ale unui corticosteroid inhalator care asigură eficacitatea clinică a acestei clase de medicamente: datorită lipofilității moderate, pătrunde rapid în mucoasă; datorită conjugării cu acizii grași, rămâne în țesutul pulmonar mult timp; În plus, medicamentul are o activitate excepțional de mare a corticosteroizilor.

Există unele îngrijorări cu privire la utilizarea corticosteroizilor inhalatori din cauza potențialului de efecte sistemice ale acestor medicamente. În general, activitatea sistemică a ICS depinde de biodisponibilitatea lor sistemică, lipofilitatea și volumul de distribuție, precum și de gradul de legare a medicamentului de proteinele din sânge. Budesonida se caracterizează printr-o combinație unică a acestor proprietăți, care fac din acest medicament cel mai sigur dintre cele cunoscute.

Informațiile referitoare la efectul sistemic al ICS sunt foarte contradictorii. Biodisponibilitatea sistemică constă în orală și pulmonară. Disponibilitatea orală depinde de absorbția în tractul gastrointestinal și de severitatea efectului de „prima trecere” prin ficat, datorită căruia metaboliții inactivi intră în circulația sistemică (cu excepția 17-monopropionatului de beclometazonă, metabolitul activ al dipropionatului de beclometazonă) . Biodisponibilitatea pulmonară depinde de procentul de medicament care ajunge la plămâni (care depinde de tipul de inhalator utilizat), de prezența sau absența unui purtător (inhalatoarele care nu conțin freon au cele mai bune rezultate) și de absorbția medicamentului în tractului respirator.

Biodisponibilitatea generală sistemică a ICS este determinată de porțiunea de medicament care intră în circulația sistemică de la suprafața mucoasei bronșice și de porțiunea din porțiunea ingerată care nu a fost metabolizată în timpul primei treceri prin ficat (biodisponibilitate orală). În medie, aproximativ 10-50% din medicament își exercită efectul terapeutic în plămâni și, ulterior, intră în circulația sistemică în stare activă. Această fracțiune depinde în întregime de eficiența eliberării pulmonare. 50-90% din medicament este înghițit, iar biodisponibilitatea sistemică finală a acestei fracțiuni este determinată de intensitatea metabolizării ulterioare în ficat. BUD este printre medicamentele cu cea mai scăzută biodisponibilitate orală.

Pentru majoritatea pacienților, pentru a obține controlul astmului bronșic, este suficient să se utilizeze doze mici sau medii de ICS, deoarece curba doză-efect este destul de plată pentru indicatori precum simptomele bolii, parametrii funcției pulmonare și hiperreactivitatea căilor respiratorii. Transferul în doze mari și ultra-mari nu îmbunătățește semnificativ controlul astmului bronșic, dar crește riscul de efecte secundare. Cu toate acestea, există o relație clară între doza de ICS și prevenirea exacerbărilor severe ale astmului bronșic. Prin urmare, la un număr de pacienți cu astm bronșic sever, este de preferat administrarea pe termen lung a dozelor mari de ICS, ceea ce permite reducerea sau eliminarea dozei de GCS oral (sau evitarea utilizării lor pe termen lung). În același timp, profilul de siguranță al dozelor mari de ICS este în mod clar mai favorabil decât cel al GCS oral.

Următoarea proprietate care determină siguranța budesonidei este lipofilitatea intermediară și volumul de distribuție. Medicamentele cu lipofilitate mare au un volum mare de distribuție. Aceasta înseamnă că o proporție mai mare de medicament poate avea un efect sistemic, ceea ce înseamnă că mai puțin medicament este în circulație și disponibil pentru a fi convertit în metaboliți inactivi. BUD are lipofilitate intermediară și un volum de distribuție relativ mic în comparație cu BDP și FP, ceea ce afectează cu siguranță profilul de siguranță al acestui corticosteroid inhalator. Lipofilitatea afectează, de asemenea, capacitatea potențială a medicamentului de a avea un efect sistemic. Mai multe medicamente lipofile au un volum semnificativ de distribuție, care teoretic poate fi însoțit de un risc puțin mai mare de reacții adverse sistemice. Cu cât volumul de distribuție este mai mare, cu atât medicamentul pătrunde mai bine în țesuturi și celule; are un timp de înjumătățire mai lung. Cu alte cuvinte, ICS cu lipofilitate mai mare va fi în general mai eficient (mai ales atunci când este utilizat prin inhalare), dar poate avea un profil de siguranță mai slab.

În afară de acizii grași, BUD are cea mai scăzută lipofilitate dintre ICS utilizate în prezent și, prin urmare, are un volum mai mic de distribuție extrapulmonară. Acest lucru este facilitat și de o ușoară esterificare a medicamentului în țesutul muscular (determinând o proporție semnificativă a distribuției sistemice a medicamentului în organism) și de absența esterilor lipofili în circulația sistemică. Ținând cont de faptul că proporția de BUD liber care nu este legat de proteinele plasmatice, ca multe alte ICS, depășește ușor 10%, iar timpul de înjumătățire este de numai 2,8 ore, se poate presupune că activitatea sistemică potențială a acestui medicament va fi destul de mare. nesemnificativ. Acest lucru explică probabil efectul mai mic al BUD asupra sintezei cortizolului în comparație cu medicamentele mai lipofile (când sunt utilizate în doze mari). Budesonida este singurul CS inhalat a cărui eficacitate și siguranță au fost confirmate într-un număr semnificativ de studii la copii cu vârsta de 6 luni și peste.

A treia componentă care asigură medicamentului o activitate sistemică scăzută este gradul de legare la proteinele plasmatice ale sângelui. BUD se referă la IGCS care au cel mai înalt grad de conexiune, fără a se deosebi de BDP, MF și FP.

Astfel, BUD se caracterizează prin activitate ridicată a corticosteroizilor, acțiune de lungă durată, care îi asigură eficacitatea clinică, precum și biodisponibilitate sistemică și activitate sistemică scăzute, ceea ce, la rândul său, face din acest corticosteroid inhalat unul dintre cele mai sigure.

De asemenea, trebuie remarcat faptul că BUD este singurul medicament din acest grup care nu are dovezi ale unui risc de utilizare în timpul sarcinii (nivel de evidență B) și conform clasificării FDA.

După cum știți, la înregistrarea oricărui medicament nou, FDA atribuie o anumită categorie de risc atunci când se utilizează acest medicament la femeile însărcinate. Categoria este determinată pe baza rezultatelor studiilor de teratogenitate la animale și a informațiilor privind utilizarea anterioară la femeile însărcinate.

Instrucțiunile pentru budesonid (forme pentru inhalare și administrare intranazală) sub diferite denumiri comerciale care sunt înregistrate oficial în Statele Unite indică aceeași categorie de utilizare în timpul sarcinii. În plus, toate instrucțiunile se referă la rezultatele acelorași studii la femei însărcinate efectuate în Suedia, ținând cont de datele cărora budesonida a fost atribuită categoriei B.

Când au efectuat cercetări, oamenii de știință din Suedia au colectat informații despre cursul sarcinii și rezultatul acesteia de la pacienții care iau budesonid inhalat. Datele au fost introduse într-un registru special, Registrul medical suedez al nașterilor, unde sunt înregistrate aproape toate sarcinile din Suedia.

Astfel, budesonida are următoarele proprietăți:

eficacitate: controlul simptomelor de astm la majoritatea pacienților;

profil de siguranță bun, fără efecte sistemice la doze terapeutice;

acumulare rapidă în membranele mucoase ale tractului respirator și debut rapid al efectului antiinflamator;

durata de acțiune până la 24 de ore;

nu afectează creșterea finală cu utilizare pe termen lung la copii, mineralizarea osoasă, cataractă, nu provoacă angiopatie;

permis pentru utilizare la femeile gravide - nu provoacă o creștere a numărului de anomalii fetale;

toleranță bună; oferă o conformitate ridicată.

Fără îndoială, pacienții cu astm bronșic persistent ar trebui să utilizeze doze adecvate de corticosteroizi inhalatori pentru a obține un efect antiinflamator. Dar trebuie menționat că pentru ICS, executarea corectă și corectă a manevrei respiratorii este deosebit de importantă (ca pentru niciun alt medicament inhalat) pentru a asigura depunerea necesară a medicamentului în plămâni.

Calea de administrare prin inhalare a medicamentului este calea principală pentru astmul bronșic, deoarece creează în mod eficient concentrații mari de medicament în tractul respirator și permite reducerea la minimum a efectelor nedorite sistemice. Există diferite tipuri de sisteme de livrare: inhalatoare cu doză măsurată, inhalatoare cu pulbere, nebulizatoare.

Cuvântul „nebulizator” (din latinescul „nebuloasă” - ceață, nor) a fost folosit pentru prima dată în 1874 pentru a se referi la un dispozitiv care „transformă o substanță lichidă într-un aerosol în scopuri medicale”. Desigur, nebulizatoarele moderne diferă de predecesorii lor istorici prin design, caracteristici tehnice, dimensiuni etc., dar principiul de funcționare rămâne același: transformarea unui medicament lichid într-un aerosol terapeutic cu anumite caracteristici.

Indicațiile absolute pentru terapia cu nebulizator (conform lui Muers M.F.) sunt: ​​imposibilitatea eliberării medicamentului în tractul respirator cu orice alt tip de inhalator; necesitatea de a livra medicamentul în alveole; starea pacientului nu permite utilizarea oricărui alt tip de terapie prin inhalare. Nebulizatoarele sunt singura modalitate de a elibera unele medicamente: pentru antibiotice și mucolitice, pur și simplu nu există inhalatoarele cu doză măsurată. Terapia prin inhalare pentru copiii cu vârsta sub 2 ani fără utilizarea nebulizatoarelor este dificil de implementat.

Astfel, putem distinge mai multe categorii de pacienti pentru care terapia cu nebulizator este solutia optima:

persoane cu dizabilități intelectuale

persoane cu reacții reduse

pacienții cu exacerbare a astmului și BPOC

unii pacienti in varsta

Locul suspensiei Pulmicort pentru nebulizatoare în tratamentul astmului bronșic

Terapia de bază în caz de ineficacitate a altor forme de terapie cu glucocorticosteroizi inhalatori sau imposibilitatea utilizării altor forme de livrare, inclusiv terapia de bază pentru copiii sub 2 ani.

Su Suspensie de Pulmicort poate fi utilizată la copiii din primii ani de viață. Siguranța Pulmicort pentru copii constă din mai multe componente: biodisponibilitate pulmonară scăzută, reținerea medicamentului în țesuturile bronșice în formă esterificată etc. La adulți, debitul de aer creat în timpul inhalării este semnificativ mai mare decât debitul creat de un nebulizator. La adolescenți, volumul curent este mai mic decât la adulți, prin urmare, deoarece debitul nebulizatorului rămâne neschimbat, copiii primesc o soluție mai concentrată în timpul inhalării decât adulții. Dar, în același timp, după administrarea sub formă de inhalații, Pulmicort se găsește în sângele adulților și copiilor de diferite vârste în aceleași concentrații, deși raportul dintre doza luată și greutatea corporală la copiii de 2-3 ani este de câteva ori mai mare decât la adulți. Această caracteristică unică se găsește numai în Pulmicort, deoarece, indiferent de concentrația inițială, cea mai mare parte a medicamentului este „reținută” în plămâni și nu intră în sânge.Astfel, suspensia Pulmicort nu este numai sigură pentru copii, ci și mai sigură în copii decât la adulți.

Eficacitatea și siguranța suspensiei Pulmicort a fost confirmată de numeroase studii efectuate la o mare varietate de grupe de vârstă, de la perioada neonatală și vârsta foarte fragedă (aceasta este majoritatea studiilor) până la adolescență și adolescența târzie. Eficacitatea și siguranța suspensiei Pulmicort pentru terapia cu nebulizator a fost evaluată la grupuri de copii cu astm bronșic persistent de severitate diferită, precum și în timpul exacerbărilor bolii. Astfel, Pulmicort, suspensie pentru nebulizator, este unul dintre cele mai studiate medicamente de terapie de bază utilizate în pediatrie.

Utilizarea suspensiei Pulmicort folosind un nebulizator a fost însoțită de o reducere semnificativă a nevoii de medicamente de urgență, un efect pozitiv asupra funcției pulmonare și a frecvenței exacerbărilor.

S-a constatat, de asemenea, că atunci când au fost tratați cu suspensie Pulmicort, în comparație cu placebo, semnificativ mai puțini copii au necesitat administrarea suplimentară de corticosteroizi sistemici.

De asemenea, suspensia Pulmicort pentru nebulizator s-a dovedit a fi un mijloc de începere a terapiei la copiii cu astm bronșic, începând de la vârsta de 6 luni.

Ameliorarea exacerbărilor astmului bronșic ca alternativă la administrarea de steroizi sistemici și, în unele cazuri, administrarea în comun a suspensiei Pulmicort și a steroizilor sistemici.

Sa constatat că utilizarea suspensiei în doză mare de Pulmicort este echivalentă cu utilizarea prednisolonului pentru exacerbările astmului și BPOC. În același timp, aceleași modificări ale funcției pulmonare au fost observate atât după 24, cât și după 48 de ore de terapie.

Studiile au constatat, de asemenea, că utilizarea corticosteroizilor inhalatori, inclusiv a suspensiei Pulmicort, este însoțită de un VEMS semnificativ mai mare în comparație cu utilizarea prednisolonului la 6 ore după începerea tratamentului.

Mai mult, s-a demonstrat că în timpul exacerbărilor BPOC sau astmului la pacienții adulți, adăugarea unui corticosteroid sistemic la terapia cu suspensie Pulmicort nu este însoțită de un efect suplimentar. În același timp, monoterapia cu suspensie Pulmicort nu a fost diferită de cea cu un corticosteroid sistemic. Studiile au descoperit că utilizarea suspensiei Pulmicort în timpul exacerbărilor BPOC este însoțită de o creștere semnificativă și semnificativă clinic (mai mult de 100 ml) a VEMS.

La compararea eficacității suspensiei Pulmicort cu prednisolon la pacienții cu exacerbare a BPOC, s-a constatat că acest corticosteroid inhalator nu este inferior medicamentelor sistemice.

Utilizarea terapiei cu nebulizator cu suspensie Pulmicort la adulții cu exacerbări ale astmului bronșic și BPOC nu a fost însoțită de modificări ale sintezei cortizolului și ale metabolismului calciului. În timp ce utilizarea prednisolonului, fără a fi mai eficientă din punct de vedere clinic, duce la o scădere marcată a sintezei corticosteroizilor endogeni, o scădere a nivelului de osteocalcină seric și o creștere a excreției de calciu în urină.

Astfel, utilizarea terapiei cu nebulizator cu o suspensie Pulmicort pentru exacerbările astmului și BPOC la adulți este însoțită de o îmbunătățire rapidă și semnificativă clinic a funcției pulmonare și, în general, are o eficacitate comparabilă cu cea a corticosteroizilor sistemici, în contrast cu care nu duce la suprimarea funcției suprarenale și la modificări ale metabolismului calciului.

Terapie de bază pentru reducerea dozei de steroizi sistemici.

Utilizarea terapiei cu nebulizator în doze mari cu suspensie Pulmicort face posibilă retragerea eficientă a corticosteroizilor sistemici la pacienții al căror astm necesită utilizarea lor regulată. S-a constatat că în timpul terapiei cu o suspensie Pulmicort în doză de 1 mg de două ori pe zi, este posibilă reducerea eficientă a dozei de corticosteroid sistemic menținând în același timp controlul astmului. Eficiența ridicată a terapiei cu nebulizator cu corticosteroizi inhalatori permite deja după 2 luni de utilizare reducerea dozei de glucocorticosteroizi sistemici fără a deteriora funcția pulmonară.

Reducerea dozei de corticosteroid sistemic în timpul utilizării suspensiei de budesonidă este însoțită de prevenirea exacerbărilor. Sa demonstrat că, în comparație cu utilizarea placebo, pacienții care utilizau suspensie Pulmicort aveau jumătate din riscul de a dezvolta exacerbări atunci când doza de medicament sistemic a fost redusă.

De asemenea, s-a constatat că atunci când corticosteroizii sistemici sunt întrerupti în timpul tratamentului cu o suspensie Pulmicort timp de 1 an, nu numai sinteza de bază a cortizolului este restabilită, ci și funcția glandelor suprarenale este normalizată și capacitatea acestora de a furniza corticosteroizi sistemici „stresant”. activitate.

Astfel, utilizarea terapiei cu nebulizator cu o suspensie Pulmicort la adulți permite o reducere eficientă și rapidă a dozei de corticosteroizi sistemici, menținând în același timp funcția pulmonară inițială, ameliorând simptomele și o frecvență mai mică a exacerbărilor comparativ cu placebo. Această abordare este, de asemenea, însoțită de o scădere a incidenței efectelor secundare ale corticosteroizilor sistemici și de restabilirea funcției suprarenale.

Literatură
1. Avdeev S.N., Zhestkov A.V., Leshcenko I.V. et al. Budesonida nebulizată pentru exacerbarea severă a astmului bronșic: comparație cu steroizi sistemici. Studiu controlat randomizat multicentric // Pneumologie. 2006. Nr 4. P. 58-67. 2.
2. Ovcharenko S.I., Peredelskaya O.A., Morozova N.V., Makolkin V.I. Terapia cu nebulizatoare cu bronhodilatatoare și suspensie pulmicort în tratamentul exacerbării severe a astmului bronșic // Pneumologie. 2003. Nr 6. P. 75-83.
3. Tsoi A.N., Arzhakova L.S., Arkhipov V.V. Farmacodinamica și eficacitatea clinică a glucocorticosteroizilor inhalatori la pacienții cu exacerbare a astmului bronșic. Pneumologie 2002;- Nr. 3. - P. 88.
4. Tsoi A.N. Farmacocinetica comparativă a glucocorticoizilor inhalatori. Alergologie 1999; 3:25-33
5. Tsoi A.N. Glucocorticoizi inhalatori: eficacitate și siguranță. RMJ 2001; 9: 182-185
6. Barnes P.J. Glucocorticoizi inhalatori pentru astm. N.Engl. Med. 1995; 332:868-75
7. Brattsand R., Miller-Larsson A. Rolul esterificării intracelulare în administrarea budesonidei o dată pe zi și selectivitatea căilor respiratorii // Clin Ther. - 2003. - Vol. 25. - P. C28-41.
8. Boorsma M. et al. Evaluarea potenței sistemice relative a fluticazonei și budesonidei inhalate // Eur Respir J. - 1996. - Voi. 9(7). - P. 1427-1432. Grimfeld A. și colab. Studiu pe termen lung al budesonidei nebulizate la copiii mici cu astm bronșic moderat până la sever // Eur Respir J. - 1994. - Voi. 7. - P. 27S.
9. Codul Regulamentelor Federale - Titlul 21 - Alimente și Medicamente 21 CFR 201.57(f)(6) http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfCFR/CFRSearch.cfmCrisholm S et al. Budesonida administrată o dată pe zi în astmul ușor. Respir Med 1998; 421-5
10. Derom E. et al. Efectele sistemice ale propionatului de fluticazonă inhalat și budesonidei la pacienții adulți cu astm bronșic // Am. J. Respira. Crit. Care Med. - 1999. - Vol. 160. - P. 157-161.
11. Grupul operativ FDA pentru etichetarea sarcinii http://www.fda.gov/cder/handbook/categc.htm.

Conţinut

Printre bolile cronice ale sistemului respirator, astmul bronșic este adesea diagnosticat. Înrăutățește semnificativ calitatea vieții pacientului și, în absența unui tratament adecvat, poate duce la complicații și chiar la deces. Particularitatea astmului este că nu poate fi vindecat complet. Pacientul trebuie să folosească anumite grupe de medicamente prescrise de medic de-a lungul vieții. Medicamentele ajută la oprirea bolii și permit unei persoane să-și ducă viața normală.

Tratamentul astmului bronșic

Medicamentele moderne pentru tratamentul astmului bronșic au diferite mecanisme de acțiune și indicații directe de utilizare. Deoarece boala este complet incurabilă, pacientul trebuie să urmeze în mod constant stilul de viață corect și recomandările medicului. Acesta este singurul mod de a reduce numărul de crize de astm. Direcția principală de tratare a bolii este oprirea contactului cu alergenul. În plus, tratamentul ar trebui să rezolve următoarele probleme:

• reducerea simptomelor de astm;
• prevenirea atacurilor în timpul exacerbării bolii;
• normalizarea funcției respiratorii;
• luarea unei cantități minime de medicamente fără a afecta sănătatea pacientului.

Un stil de viață sănătos include renunțarea la fumat și pierderea în greutate. Pentru a elimina factorul alergic, pacientul poate fi sfătuit să-și schimbe locul de muncă sau zona climatică, să umidifice aerul din zona de dormit etc. Pacientul trebuie să-și monitorizeze în mod constant starea de bine și să facă exerciții de respirație. Medicul curant explică pacientului regulile de utilizare a inhalatorului.

Tratamentul astmului bronșic nu se poate face fără medicamente. Medicul alege medicamentele în funcție de severitatea bolii. Toate medicamentele utilizate sunt împărțite în 2 grupuri principale:

• De bază. Acestea includ antihistaminice, inhalatoare, bronhodilatatoare, corticosteroizi, antileucotriene. În cazuri rare, se folosesc cromoni și teofiline.
• Rechizite de urgență. Aceste medicamente sunt necesare pentru a calma crizele de astm. Efectul lor apare imediat după utilizare. Datorită efectului bronhodilatator, astfel de medicamente fac pacientul să se simtă mai bine. În acest scop, se utilizează Salbutamol, Atrovent, Berodual, Berotek. Bronhodilatatoarele fac parte nu numai din terapia de bază, ci și din terapia de urgență.

Regimul de terapie de bază și anumite medicamente sunt prescrise ținând cont de severitatea astmului bronșic. Există patru dintre aceste grade în total:

• Primul. Nu necesită terapie de bază. Atacurile episodice sunt oprite cu ajutorul bronhodilatatoarelor - Salbutamol, Fenoterol. În plus, se folosesc stabilizatori celulari cu membrană.
• Al doilea. Această severitate a astmului bronșic este tratată cu hormoni inhalați. Dacă nu dau rezultate, atunci se prescriu teofiline și cromoni. Tratamentul include în mod necesar un medicament de bază, care este luat în mod constant. Poate fi un antileucotrien sau un glucocorticosteroid inhalator.
• Al treilea. În acest stadiu al bolii, se utilizează o combinație de medicamente hormonale și bronhodilatatoare. Ei folosesc deja 2 medicamente de bază și agonişti B-adrenergici pentru a opri atacurile.
• Al patrulea. Acesta este cel mai sever stadiu al astmului bronșic, pentru care teofilina este prescrisă în combinație cu glucocorticosteroizi și bronhodilatatoare. Medicamentele sunt utilizate în tablete și forme de inhalare. Trusa de prim ajutor pentru astmatic conține deja 3 medicamente de bază, de exemplu, antileucotrienă, un glucocorticosteroid inhalator și agonişti beta-adrenergici cu acţiune prelungită.

Revizuirea principalelor grupe de medicamente pentru astmul bronșic

În general, toate medicamentele pentru astm bronșic sunt împărțite în cele care sunt utilizate în mod regulat și cele utilizate pentru ameliorarea atacurilor acute ale bolii. Acestea din urmă includ:

• Simpatomimetice. Acestea includ Salbutamol, Terbutalină, Levalbuterol, Pirbuterol. Aceste medicamente sunt indicate pentru tratamentul de urgență al sufocării.
• Blocante ale receptorilor M-colinergici (anticolinergice). Ele blochează producția de enzime speciale și favorizează relaxarea mușchilor bronșici. Teofilina, Atrovent, Aminofilina au această proprietate.

Cel mai eficient tratament pentru astm sunt inhalatoarele. Ele ameliorează atacurile acute datorită faptului că substanța medicinală intră instantaneu în sistemul respirator. Exemple de inhalatoare:

• Becotide;
• Budesonid;
• Flixotide;
• flucatizonă;
• Benacort;
• Ingacort;
• Flunisolide.

Medicamentele de bază pentru astmul bronșic sunt reprezentate de o gamă mai largă de grupuri de medicamente. Toate acestea sunt necesare pentru a atenua simptomele bolii. În acest scop, utilizați:

• bronhodilatatoare;
• agenți hormonali și non-hormonali;
• Cromons;
• antileucotriene;
• anticolinergice;
• beta-agonişti;
• expectorante (mucolitice);
• stabilizatori ai membranei mastocite;
• medicamente antialergice;
• medicamente antibacteriene.

Bronhodilatatoare pentru astmul bronșic

Acest grup de medicamente se mai numește și bronhodilatatoare datorită acțiunii lor principale. Sunt utilizate atât sub formă de inhalare, cât și sub formă de tablete. Efectul principal al tuturor bronhodilatatoarelor este de a extinde lumenul bronhiilor, ameliorând astfel un atac de sufocare. Bronhodilatatoarele sunt împărțite în 3 grupe principale:

• agonişti beta-adrenergici (Salbutamol, Fenoterol) – stimulează receptorii pentru mediatorii adrenalină şi norepinefrină, administraţi prin inhalare;
• anticolinergice (blocante ale receptorilor M-colinergici) – împiedică mediatorul acetilcolinei să interacționeze cu receptorii săi;
• xantine (preparate cu teofiline) - inhibă fosfodiesteraza, reducând contractilitatea mușchilor netezi.

Bronhodilatatoarele pentru astm nu trebuie folosite prea des, deoarece sensibilitatea sistemului respirator la acestea scade. Ca urmare, medicamentul poate să nu funcționeze, crescând riscul de deces prin sufocare. Exemple de medicamente bronhodilatatoare:

• Salbutamol. Doza zilnică de comprimate este de 0,3-0,6 mg, împărțită în 3-4 doze. Acest medicament pentru astmul bronșic este utilizat sub formă de spray: 0,1-0,2 mg se administrează la adulți și 0,1 mg la copii. Contraindicații: boală coronariană, tahicardie, miocardită, tireotoxicoză, glaucom, convulsii epileptice, sarcină, diabet. Dacă se observă doza, nu apar efecte secundare. Preț: aerosoli – 100 de ruble, tablete – 120 de ruble.
• Spiriva (bromură de ipratropiu). Doza zilnică – 5 mcg (2 inhalații). Medicamentul este contraindicat sub vârsta de 18 ani, în primul trimestru de sarcină. Reacțiile adverse posibile includ urticarie, erupții cutanate, gură uscată, disfagie, disfonie, mâncărime, tuse, amețeli, bronhospasm și iritație faringiană. Pret 30 capsule 18 mcg – 2500 rub.
• Teofilina. Doza zilnică inițială este de 400 mg. Dacă este bine tolerat, este crescut cu 25%. Contraindicațiile medicamentului includ epilepsie, tahiaritmii severe, accident vascular cerebral hemoragic, sângerare gastrointestinală, gastrită, hemoragie retiniană, vârsta mai mică de 12 ani. Efectele secundare sunt numeroase, așa că ar trebui clarificate în instrucțiunile detaliate pentru Teofilină. Preț 50 comprimate 100 mg – 70 rub.

Stabilizatori ai membranei mastocitelor

Acestea sunt medicamente antiinflamatoare pentru tratamentul astmului. Acțiunea lor este de a influența mastocitele, celule specializate ale sistemului imunitar uman. Ei participă la dezvoltarea unei reacții alergice, care este baza astmului bronșic. Stabilizatorii membranei mastocite împiedică intrarea calciului în ele. Acest lucru se întâmplă prin blocarea deschiderii canalelor de calciu. Următoarele medicamente produc acest efect asupra organismului:

• Undercut. Folosit de la 2 ani. Doza inițială este de 2 inhalații de 2-4 ori pe zi. Pentru prevenire - aceeași doză, dar de două ori pe zi. În plus, sunt permise 2 inhalări înainte de contactul cu alergenul. Doza maximă este de 16 mg (8 inhalări). Contraindicatii: primul trimestru de sarcina, varsta mai mica de 2 ani. Reacțiile adverse pot include tuse, greață, vărsături, dispepsie, dureri abdominale, bronhospasm și gust neplăcut. Preț – 1300 de ruble.
• Acid cromoglicic. Inhalarea conținutului capsulei (pulbere pentru inhalare) cu ajutorul unui spinhaler - 1 capsulă (20 mg) de 4 ori pe zi: dimineața, seara, de 2 ori după-amiaza după 3-6 ore. Soluție pentru inhalare - 20 mg de 4 ori pe zi. Reacții adverse posibile: amețeli, dureri de cap, gură uscată, tuse, răgușeală. Contraindicatii: alaptare, sarcina, varsta sub 2 ani. Cost 20 mg – 398 rub.

Glucocorticosteroizi

Acest grup de medicamente pentru astmul bronșic se bazează pe substanțe hormonale. Au un efect antiinflamator puternic, ameliorând umflarea alergică a mucoasei bronșice. Glucocorticosteroizii sunt reprezentați de medicamentele inhalabile (Budesonid, Beclometazonă, Fluticazonă) și tablete (Dexametazonă, Prednisolon). Următoarele produse primesc recenzii bune:

• Beclometazonă. Doza pentru adulți - 100 mcg de 3-4 ori pe zi, pentru copii - 50-100 mcg de două ori pe zi (pentru o formă de eliberare în care 1 doză conține 50-100 mcg de beclometazonă). Pentru utilizare intranazală - 50 mcg în fiecare pasaj nazal de 2-4 ori pe zi. Beclometazona este contraindicată sub vârsta de 6 ani, cu bronhospasm acut, bronșită non-astmatică. Reacțiile negative pot include tuse, strănut, durere în gât, răgușeală și alergii. Costul unei sticle de 200 mcg este de 300-400 de ruble.
• Prednisolon. Deoarece acest medicament este hormonal, are multe contraindicații și efecte secundare. Acestea trebuie clarificate în instrucțiunile detaliate pentru Prednisolone înainte de a începe tratamentul.

Antileucotriene

Aceste medicamente anti-astm de nouă generație au efecte antiinflamatorii și antihistaminice. În medicină, leucotrienele sunt substanțe biologic active care sunt mediatori ai inflamației alergice. Ele provoacă un spasm ascuțit al bronhiilor, ducând la tuse și atacuri de astm. Din acest motiv, medicamentele anti-leucotriene pentru astmul bronșic sunt medicamentele de primă linie de elecție. Pacientului i se pot prescrie:

• Zafirlukast. Doza inițială pentru vârsta de 12 ani și peste este de 40 mg, împărțită în 2 prize. Puteți lua maximum de 2 ori 40 mg pe zi. Medicamentul poate determina creșterea activității transaminazelor hepatice, urticarie, erupții cutanate și dureri de cap. Zafirlukast este contraindicat în timpul sarcinii, alăptării și hipersensibilității la compoziția medicamentului. Costul medicamentului este de la 800 de ruble.
• Montelukast (singular). De obicei, trebuie să luați 4-10 mg pe zi. Adulților li se prescrie 10 mg înainte de culcare, copiilor - 5 mg. Cele mai frecvente reacții negative: amețeli, dureri de cap, indigestie, umflarea mucoasei nazale. Montelukast este absolut contraindicat dacă sunteți alergic la compoziția sa și aveți vârsta sub 2 ani. Un pachet de 14 tablete costă 800-900 de ruble.

Mucolitice

Astmul bronșic provoacă acumularea de mucus vâscos și gros în bronhii, care interferează cu respirația normală a unei persoane. Pentru a elimina flegma, trebuie să o faceți mai lichidă. În acest scop se folosesc mucolitice, adică. expectorante. Ei lichefiază mucusul și îl forțează prin stimularea tusei. Medicamente expectorante populare:

• Acetilcisteină. Luați de 2-3 ori pe zi, 200 mg. Pentru aplicarea cu aerosoli se pulverizează 20 ml dintr-o soluție de 10% folosind dispozitive cu ultrasunete. Inhalațiile se fac zilnic de 2-4 ori timp de 15-20 de minute. Acetilcisteina este interzisă pentru utilizare în ulcerul stomacal și duodenal, hemoptizie, hemoragie pulmonară și sarcină. Costul a 20 de plicuri de medicament este de 170-200 de ruble.
• Ambroxol. Se recomandă să luați o doză de 30 mg (1 comprimat) de două ori pe zi. Copiilor 6–12 ani li se administrează 1,2–1,6 mg/kg/zi, împărțite în 3 prize. Dacă se utilizează sirop, atunci doza la vârsta de 5-12 ani este de 5 ml de două ori pe zi, 2-5 ani - 2,5 ml de 3 ori pe zi, până la 2 ani - 2,5 ml de 2 ori pe zi.

Antihistaminice

Astmul bronșic este provocat de descompunerea mastocitelor - mastocite. Ei eliberează cantități uriașe de histamina, care provoacă simptomele acestei boli. Antihistaminicele pentru astmul bronșic blochează acest proces. Exemple de astfel de medicamente:

• Claritin. Ingredientul activ este loratadina. Trebuie să luați 10 mg de Claritin zilnic. Este interzisă administrarea acestui medicament pentru astmul bronșic la femeile care alăptează și la copiii sub 2 ani. Reacțiile negative pot include dureri de cap, gură uscată, tulburări gastro-intestinale, somnolență, alergii ale pielii și oboseală. Un pachet de 10 comprimate de 10 mg costă 200-250 de ruble. Analogii Claritin includ Semprex și Ketotifen.
• Telfast. În fiecare zi, trebuie să luați 120 mg din acest medicament o dată. Telfast este contraindicat în caz de alergii la compoziția sa, sarcină, alăptare și copii sub 12 ani. Adesea, după administrarea pilulei, apar dureri de cap, diaree, nervozitate, somnolență, insomnie și greață. Preț 10 tablete Telfast – 500 rub. Un analog al acestui medicament este Seprakor.

Antibiotice

Medicamentele antibiotice sunt prescrise numai atunci când apare o infecție bacteriană. La majoritatea pacienților este cauzată de bacterii pneumococice. Nu toate antibioticele pot fi folosite: de exemplu, penicilinele, tetraciclinele și sulfonamidele pot provoca alergii și nu dau efectul dorit. Din acest motiv, medicii prescriu adesea macrolide, cefalosporine și fluorochinolone. Este mai bine să verificați lista reacțiilor adverse în instrucțiunile detaliate pentru aceste medicamente, deoarece acestea sunt numeroase. Exemple de antibiotice utilizate pentru astm:

• Sumamed. Un medicament din grupul macrolidelor. prescris pentru utilizare o dată pe zi, 500 mg. Tratamentul durează 3 zile. Doza de Sumamed pentru copii este calculată pe baza afecțiunii 10 mg/kg. La vârsta de șase luni până la 3 ani, medicamentul este utilizat sub formă de sirop în aceeași doză. Sumamed este interzis în cazurile de afectare a funcției renale și hepatice și atunci când este administrat concomitent cu ergotamină sau dihidroergotamină. Preț 3 tablete de 500 mg – 480-550 rub.

Glucocorticosteroizii ca principale medicamente pentru tratamentul astmului. ICS.

După cum se știe, baza cursului astmului bronșic esteNoi (BA) suferim de inflamație cronică, iar principala metodă de tratament pentru această boală esteutilizarea medicamentelor antiinflamatoare. Astăzi, glucocorticosteroizii sunt recunoscuțiprincipalele medicamente pentru tratamentul astmului.

Corticosteroizii sistemici rămân astăzi medicamentele de elecție în tratamentul exacerbării astmului bronșic, dar la sfârșitul anilor 60 ai secolului trecut a început o nouă eră în tratamentul astmului și este asociată cu apariția și introducerea în practica clinică a glucocorticosteroizi inhalatori (ICS).

ICS în tratamentul pacienților cu astm bronșic sunt considerate în prezent ca medicamente de primă linie. Principalul avantaj al ICS este livrarea directă a substanței active în tractul respirator și crearea de concentrații mai mari de medicament acolo, eliminând sau minimizând simultan efectele secundare sistemice. Primele ICS pentru tratamentul astmului au fost aerosoli de hidrocortizon solubil în apă și prednisolon. Cu toate acestea, datorită efectelor lor sistemice ridicate și antiinflamatoare scăzute, utilizarea lor a fost ineficientă. La începutul anilor 1970. Au fost sintetizati glucocorticosteroizi lipofili cu activitate antiinflamatoare locala mare si efect sistemic slab. Astfel, în prezent, ICS au devenit cele mai eficiente medicamente pentru tratamentul de bază al BA la pacienții de orice vârstă (nivel de evidență A).

ICS poate reduce severitatea simptomelor de astm, suprima activitatea inflamației alergice, reduce hiperreactivitatea bronșică la alergeni și iritanți nespecifici (activitate fizică, aer rece, poluanți etc.), îmbunătățește permeabilitatea bronșică, îmbunătățește calitatea vieții pacienților, reduce numărul de absențe de la școală și serviciu. S-a demonstrat că utilizarea ICS la pacienții cu astm bronșic duce la o reducere semnificativă a numărului de exacerbări și spitalizări, reduce mortalitatea prin astm și, de asemenea, previne dezvoltarea modificărilor ireversibile ale tractului respirator (nivel de evidență A). ICS sunt, de asemenea, utilizate cu succes pentru a trata BPOC și rinita alergică ca fiind cele mai puternice medicamente cu activitate antiinflamatoare.

Spre deosebire de glucocorticosteroizii sistemici, ICS se caracterizează prin afinitate mare pentru receptori, doze terapeutice mai mici și efecte secundare minime.

Superioritatea ICS în tratamentul BA față de alte grupe de medicamente antiinflamatoare este fără îndoială, iar astăzi, conform majorității experților autohtoni și străini, ICS sunt cele mai eficiente medicamente pentru tratamentul pacienților cu BA. Dar chiar și în domeniile bine studiate ale medicinei, există idei insuficient fundamentate și uneori false. Până în prezent, discuțiile continuă cu privire la cât de devreme este necesar să se înceapă terapia cu ICS, în ce doze, care ICS și prin ce dispozitiv de administrare, cum ar trebui efectuată terapia pe termen lung și, cel mai important, cum să fii sigur că prescris Terapia ICS nu dăunează organismului, acelea. Nu există niciun efect sistemic sau alte efecte secundare ale corticosteroizilor. Medicina bazată pe dovezi vizează tocmai combaterea unor astfel de tendințe, existente atât în ​​opinia medicilor, cât și a pacienților, care reduc eficacitatea tratamentului și prevenirii astmului.

Următoarele ICS sunt utilizate în prezent în practica clinică: dipropionat de beclometazonă (BDP), budesonid (BUD), propionat de fluticazonă (FP), acetonidă de triamcinolon (TAA), flunisolide (FLU) și furoat de mometazonă (MF). Eficacitatea terapiei cu ICS depinde direct de: substanța activă, doză, formă și metodă de administrare, conformitate. momentul inițierii tratamentului, durata terapiei, severitatea (exacerbarea) astmului, precum și BPOC.

Care ICS este mai eficient?

La doze echivalente, toate ICS sunt la fel de eficiente (nivel de evidență A). Farmacocinetica medicamentelor și, prin urmare, eficacitatea terapeutică, sunt determinate de proprietățile fizico-chimice ale moleculelor GCS. Deoarece structura moleculară a ICS este diferită, acestea au farmacocinetică și farmacodinamică diferite. Pentru a compara eficacitatea clinică și posibilele efecte secundare ale ICS, se propune utilizarea unui indice terapeutic, raportul dintre efectele clinice pozitive (dezirabile) și efectele secundare (nedorite), cu alte cuvinte, eficacitatea ICS este evaluată prin acțiunea lor sistemică. și activitate antiinflamatoare locală. Cu un indice terapeutic ridicat, există un raport efect/risc mai bun. Mulți parametri farmacocinetici sunt importanți pentru determinarea indicelui terapeutic. Astfel, activitatea antiinflamatoare (locală) a ICS este determinată de următoarele proprietăți ale medicamentelor: lipofilitatea, care le permite să fie absorbite mai repede și mai bine din tractul respirator și să rămână mai mult timp în țesuturile organelor respiratorii; afinitate pentru receptorii GCS; efect mare de inactivare primară în ficat; durata conexiunii cu celulele țintă.

Unul dintre cei mai importanți indicatori este lipofilitatea, care se corelează cu afinitatea medicamentului pentru receptorii de steroizi și timpul de înjumătățire al acestuia. Cu cât lipofilitatea este mai mare, cu atât este mai eficient medicamentul, deoarece pătrunde cu ușurință în membranele celulare și crește acumularea în țesutul pulmonar. Aceasta crește durata acțiunii sale în general și efectul antiinflamator local prin formarea unui rezervor al medicamentului.

Lipofilitatea este cel mai pronunțată în FP, urmată de BDP și BUD. . FP și MF sunt compuși foarte lipofili, ca urmare, au un volum de distribuție mai mare în comparație cu medicamentele care sunt mai puțin lipofile BUD, TAA. BUD este de aproximativ 6-8 ori mai puțin lipofil decât FP și, în consecință, de 40 de ori mai puțin lipofil în comparație cu BDP. În același timp, o serie de studii au arătat că BUD mai puțin lipofil rămâne în țesutul pulmonar mai mult decât AF și BDP. Acest lucru se explică prin lipofilitatea conjugaților budesonide cu acizi grași, care este de zeci de ori mai mare decât lipofilitatea BUD intact, care asigură durata șederii acestuia în țesuturile tractului respirator. Esterificarea intracelulară a BUD cu acizi grași în țesuturile tractului respirator duce la retenția locală și formarea unui „depozit” de BUD liber inactiv, dar care se regenerează lent. Mai mult, o aprovizionare intracelulară mare de BUD conjugat și eliberarea treptată a BUD liber din forma conjugată pot prelungi saturația receptorului și activitatea antiinflamatoare a BUD, în ciuda afinității sale mai mici pentru receptorul GCS în comparație cu FP și BDP.

FP are cea mai mare afinitate pentru receptorii GCS (de aproximativ 20 de ori mai mare decât cel al dexametazonei, de 1,5 ori mai mare decât cel al metabolitului activ al BDP-17-BMP și de 2 ori mai mare decât cel al BUD). Indicele de afinitate pentru receptori este BUD - 235, BDP - 53, FP - 1800. Dar, în ciuda faptului că indicele de afinitate al BDP este cel mai scăzut, este foarte eficient datorită conversiei atunci când intră în organism în monopropionat, care are un indice de afinitate de 1400. Adică cei mai activi prin afinitate pentru receptorii GCS sunt FP și BDP.

După cum se știe, eficacitatea unui medicament este evaluată prin biodisponibilitatea acestuia. Biodisponibilitatea ICS constă în biodisponibilitatea dozei absorbite din tractul gastrointestinal și biodisponibilitatea dozei absorbite din plămâni.

Un procent mare de depunere de medicament în tractul respirator intrapulmonar oferă în mod normal un indice terapeutic mai bun pentru acele ICS care au biodisponibilitate sistemică scăzută datorită absorbției din membranele mucoase ale cavității bucale și tractului gastrointestinal. Acest lucru se aplică, de exemplu, BDP, care are biodisponibilitate sistemică datorită absorbției intestinale, spre deosebire de BUD, care are biodisponibilitate sistemică în principal datorită absorbției pulmonare. Pentru ICS cu biodisponibilitate zero (FA), eficacitatea tratamentului este determinată numai de tipul dispozitivului de administrare a medicamentului și de tehnica de inhalare, iar acești parametri nu afectează indicele terapeutic.

În ceea ce privește metabolismul ICS, BDP este rapid metabolizat, în decurs de 10 minute, în ficat cu formarea unui metabolit activ - 17BMP și a doi inactivi - beclometazona 21- monopropionat (21-BMN) și beclometazonă. FPeste rapid și complet inactivat în ficat cu formarea unui metabolit parțial activ (1% activitate FP) - acidul 17β-carboxilic. Budesonida este metabolizată rapid și complet în ficat cu participarea citocromului p450 3A (CYP3A) cu formarea a 2 metaboliți principali:6β-hidroxibudesonida (formează ambii izomeri) și16β-hidroxiprednisolon (formează doar 22R). Ambii metaboliți au un nivel farmacologic slabactivitate skaya.

Compararea ICS utilizată este dificilă din cauza diferențelor de farmacocinetică și farmacodinamică. FP este superior altor ICS în toți parametrii de farmacocinetică și farmacodinamică studiați. Rezultatele studiilor recente indică faptul că FP este de cel puțin 2 ori mai eficient decât BDP și BUD la aceleași doze.

Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice comparative ale FA cu BDP (7 studii) sau BUD (7 studii) au fost publicate recent. În toate cele 14 studii, FP a fost administrată la jumătate (sau mai puțin) doză în comparație cu BDP sau BUD. Când au comparat eficacitatea BDP (400/1600 mcg/zi) cu FA (200/800 mcg/zi), autorii nu au găsit diferențe semnificative în dinamica debitului expirator maxim dimineață (PEFR) în niciunul dintre cele 7 studiile analizate. Eficacitatea clinică, precum și nivelurile de cortizol seric dimineața, nu au fost semnificativ diferite. Când se compară eficacitatea BUD (400/1600 mcg/zi) cu FP (200/800 mcg/zi), s-a arătat că FA crește semnificativ statistic PEFR mai semnificativ decât BUD. Atunci când se utilizează doze mici de medicamente, nu există nicio diferență între aceste medicamente în ceea ce privește reducerea nivelului de cortizol seric dimineața, totuși, atunci când se utilizează doze mai mari de medicamente, s-a constatat că FA are un efect mai mic asupra acestui indicator. În rezumat, rezultatele meta-analizei sugerează că eficacitatea BDP și FP în jumătate de doză sunt echivalente în efectele lor asupra PEFR și eficacității clinice. FP la jumătate de doză este mai eficient decât BUD în ceea ce privește efectul său asupra PEFR. Aceste date confirmă caracteristicile farmacocinetice, afinitatea relativă a celor trei medicamente studiate pentru receptorii steroizi.

Studiile clinice care compară eficacitatea ICS sub formă de îmbunătățire a simptomelor și indicatorilor funcției respiratorii arată că UD și BDP în inhalatoarele de aerosoli la aceleași doze practic nu diferă în ceea ce privește eficacitatea, FP oferă același efect. adică, ca o doză dublă de BDP sau BUD într-un aerosol dozat.

Eficacitatea clinică comparativă a diferitelor ICS este în prezent studiată activ.

ÎNsdoza de bor de ICS. Calculat recomandat sau optim? Care este mai eficient? Un interes semnificativ pentru medici este alegerea dozei zilnice de ICS și a duratei terapiei atunci când se efectuează terapia de bază pentru astm bronșic pentru a controla simptomele astmului. Un control mai bun al astmului se realizează mai rapid cu doze mai mari de corticosteroizi inhalatori (Dovada A, Tabelul 1).

Doza zilnică inițială de ICS ar trebui să fie de obicei 400-1000 mcg (în termeni de beclometazonă); pentru astmul bronșic mai sever, pot fi recomandate doze mai mari de ICS sau poate fi început tratamentul cu corticosteroizi sistemici (C). Dozele standard de ICS (echivalent cu 800 mcg de beclometazonă) dacă sunt ineficiente, pot fi crescute la 2000 mcg în termeni de beclometazonă (A).

Datele privind efectele legate de doză, cum ar fi FA, sunt amestecate. Astfel, unii autori observă o creștere dependentă de doză a efectelor farmacodinamice ale acestui medicament, în timp ce alți cercetători indică faptul că utilizarea de doze mici (100 mcg/zi) și mari (1000 mcg/zi) de FP sunt aproape la fel de eficiente.

Tabelul 1. RDoze echivalente calculate de ICS (mcg) A.G. Chuchalin, 2002 modificat

	Scăzut	In medie	Înalt	Scăzut	In medie	Înalt
BDP (Beklozon Eco Easy Breathing, Beklat, Beklofort)	200–500	500–1000	> 1000	100- 400	400- 800	> 800
BUD (Budesonide, Budecort)	200-400	400-800	> 800	100-200	200-400	> 400
gripa *	500-1000	1000 2000	> 2000	500 750	1000 1250	> 1250
FP (Flixotide, Flochal)	100-250	250-500	> 500	100-200	200-500	> 500
TA*	400 -1000	1000 2000	> 2000	400 800	800 1200	> 1200

* substanțe active, ale căror preparate nu sunt înregistrate în Ucraina

Cu toate acestea, odată cu creșterea dozei de ICS,severitatea efectelor lor nedorite sistemice, în timp ce în doze mici și medii aceste medicamenteatacurile cauzează rareori dureri semnificative clinicreacții la medicamente tardive și se caracterizează printr-un raport risc/beneficiu bun (nivel de evidență A).

S-a dovedit a fi foarte eficient atunci când este administrat de 2 ori pe zi; când se utilizează ICS de 4 ori pe zi în aceeași doză zilnică, eficacitatea tratamentului crește ușor (A).

Pedersen S. şi colab. a arătat că dozele mici de ICS reduc frecvența exacerbărilor și nevoia de beta2-agonişti, îmbunătățesc funcția respiratorie, dar pentru un control mai bun al procesului inflamator în căile respiratorii și reducerea maximă a hiperreactivității bronșice, sunt necesare doze mari din aceste medicamente.

Până de curând, ICS nu a fost folosit pentru a trata exacerbările astmului, deoarece au fost considerați mai puțin eficienți în exacerbare decât corticosteroizii sistemici. O serie de studii indică eficiența ridicată a administrarii de corticosteroizi sistemici în timpul exacerbărilor astmului bronșic (nivel de evidență A). Cu toate acestea, din anii 90 ai secolului trecut, când au apărut noi ICS active (BUD și AF), acestea au început să fie utilizate pentru a trata exacerbările astmului. O serie de studii clinice au demonstrat că eficacitatea ICS BUD și FP în doze mari într-un curs scurt (2-3 săptămâni) nu diferă de eficacitatea dexametazonei în tratamentul exacerbării ușoare și severe a astmului bronșic. Utilizarea corticosteroizilor inhalatori în timpul exacerbării astmului face posibilă normalizarea stării clinice a pacienților și a indicatorilor funcției respiratorii, fără a provoca efecte secundare sistemice.

Cele mai multe studii au stabilit o eficacitate moderată a ICS în tratamentul exacerbărilor astmului bronșic, care a variat între 50 și 70% atunci când se utilizează o doză dublă (din doza de terapie de bază) de FA și o creștere a eficacității tratamentului cu utilizarea suplimentară a salmeterolului beta2 agonist cu acțiune prelungită cu 10 până la 15 %. În conformitate cu recomandările consensului internațional privind tratamentul astmului bronșic, o alternativă la creșterea dozei de medicament în cazul în care este imposibil să se asigure un control optim al astmului bronșic folosind ICS în doze mici și medii este prescrierea de b- cu acțiune prelungită. agonişti.

Efectul sporit al ICS atunci când este combinat cu agonişti ai receptorilor beta2-adrenergici cu acţiune prelungită la pacienţii cu BPOC a fost dovedit în studiul randomizat, controlat, dublu-orb TRISTAN (Trial of Inhaled Steroids and Long-acting beta2-agonists), care a inclus 1465 pacientii. Cu terapia combinată (FP 500 mcg + salmeterol 50 mcg de 2 ori pe zi), frecvența exacerbărilor BPOC a scăzut cu 25% în comparație cu placebo. Terapia combinată a oferit un efect mai pronunțat la pacienții cu BPOC severă, la care dintre care VEMS inițial a fost mai mic de 50% din cel așteptat th.

Eficacitatea medicamentelor utilizate pentru astm depinde în mare măsură de mijloacele de livrare , care afectează depunerea medicamentului în tractul respirator. Depunerea pulmonară a medicamentelor la utilizarea diferitelor sisteme de administrare variază de la 4 la 60% din doza administrată. Există o relație clară între depunerea pulmonară și efectul clinic al medicamentului. Introduse în practica clinică în 1956, inhalatoarele de aerosoli cu doză măsurată (MDI) sunt cele mai comune dispozitive de inhalare. Când se utilizează un MDI, aproximativ 10-30% din medicament (în cazul inhalării fără distanțier) intră în plămâni și apoi în circulația sistemică. Cea mai mare parte a medicamentului, care este de aproximativ 70-80%, se instalează în cavitatea bucală și laringe și este înghițită. Erorile la utilizarea MDI-urilor ajung la 60%, duc la livrarea insuficientă a medicamentului în tractul respirator și, prin urmare, reduc eficacitatea terapiei ICS. Utilizarea unui distanțier vă permite să reduceți distribuția medicamentului în cavitatea bucală cu până la 10% și să optimizați fluxul substanței active în tractul respirator, deoarece nu necesită coordonarea absolută a acțiunilor pacientului.

Cu cât astmul pacientului este mai sever, cu atât este mai puțin eficientă terapia cu aerosoli convenționali în doză măsurată, deoarece doar 20-40% dintre pacienți pot reproduce tehnica corectă de inhalare atunci când le folosesc. În acest sens, recent au fost create noi inhalatoare care nu necesită coordonarea mișcărilor pacientului în timpul inhalării. În aceste dispozitive de livrare, livrarea medicamentului este activată de inhalarea pacientului; acestea sunt așa-numitele BOI (Breathe Operated Inhaler) - un inhalator activat de respirație. Acestea includ inhalatorul Easi-Breath (respirație ușoară „easy-breeze”). În prezent, Beclazon Eco Easy Breathing este înregistrată în Ucraina. Inhalatoarele cu pulbere uscată (dipihaler (Flochal, Budecort), discus (Flixotide (FP), Seretide - FP + salmeterol), nebulizatoarele sunt dispozitive de livrare care asigură doza optimă de ICS și reduc efectele secundare nedorite ale terapiei. BUD administrat prin Turbuhaler are același efect, ca o doză dublă de BUD într-un aerosol cu ​​doză măsurată.

Inițierea timpurie a terapiei antiinflamatorii cu ICS reduce riscul de a dezvolta modificări ireversibile la nivelul căilor respiratorii și îmbunătățește cursul astmului. Inițierea cu întârziere a tratamentului cu ICS duce ulterior la o performanță mai scăzută la testele funcționale (Nivel de evidență: C).

Studiul randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo START (Inhaled Steroid Treatment as Regular Therapy in Early Asthma Study) a arătat că terapia de bază mai devreme cu ICS este începută pentru astm, cu atât boala progresează mai ușoară. Rezultatele START au fost publicate în 2003. Eficacitatea terapiei BUD precoce a fost confirmată de o creștere a indicatorilor funcției respiratorii.

Tratamentul pe termen lung cu ICS îmbunătățește sau normalizează funcția pulmonară, reduce fluctuațiile zilnice ale debitului expirator de vârf, nevoia de bronhodilatatoare și corticosteroizi de uz sistemic, până la eliminarea completă a acestora. Mai mult, odată cu utilizarea pe termen lung a medicamentelor, frecvența exacerbărilor, a spitalizărilor și a mortalității pacienților scade.

Nefectele dorite ale ICS sau siguranța tratamentului

În ciuda faptului că ICS au un efect local asupra tractului respirator, există informații contradictorii despre manifestarea efectelor sistemice adverse (AE) ale ICS, de la absența acestora până la manifestări pronunțate care prezintă un risc pentru pacienți, în special pentru copii. Aceste NE includ suprimarea funcției cortexului suprarenal, efectele asupra metabolismului osos, vânătăi și subțierea pielii, candidoza orală și formarea cataractei.

S-a dovedit convingător că terapia pe termen lung cu ICS nu duce la o schimbare semnificativă a structurii țesutului osos, nu afectează metabolismul lipidic, starea sistemului imunitar și nu crește riscul de a dezvolta cataracte subcapsulare. Cu toate acestea, întrebările privind impactul potențial al ICS asupra ratei de creștere liniară a copiilor și a stării axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale (HPA) continuă să fie discutate.

Manifestările efectelor sistemice sunt determinate în principal de farmacocinetica medicamentului și depind de cantitatea totală de corticosteroizi furnizată. în circulația sistemică (biodisponibilitate sistemică)și autorizarea GCS. Prin urmare, principalul factor care determină eficacitatea și siguranța ICS este selectivitatea medicamentului pentruraport cu tractul respirator - prezența ridicatactivitate antiinflamatoare locală scăzută și activitate sistemică scăzută (Tabelul 2).

masa 2 . Selectivitatea ICS și activitatea sistemică a ICS

ICS	Activitate locală	Activitatea sistemului	Raportul activitate locală/sistemică
BUD	1,0	1,0	1,0
BDP	0,4	3,5	0,1
GRIPĂ	0,7	12,8	0,05
TAA	0,3	5,8	0,05

Siguranța ICS este determinată în principal deAcest lucru se datorează biodisponibilității sale din tractul gastrointestinal și este invers proporțional cu acesta. PeBiodisponibilitatea orală a diferitelor ICS variază de la mai puțin de 1% până la 23%. PrimaUtilizarea unui distanțier și clătirea gurii după inhalare reduce semnificativ biodisponibilitatea oralăDisponibilitate (nivel de dovezi B). Biodisponibilitatea orală este aproape zero pentru FA și 6-13% pentru BUD, iar biodisponibilitatea inhalatorie a ICS estevariază de la 20 (FP) la 39% (GRIP).

Biodisponibilitatea sistemică a ICS este suma dintre biodisponibilitatea inhalării și orală. BDP are o biodisponibilitate sistemică de aproximativ 62%, care este ușor mai mare decât cea a altor ICS.

ICS au clearance-ul rapid, valoarea sa coincide aproximativ cu valoarea fluxului sanguin hepatic, iar acesta este unul dintre motivele manifestărilor minime ale NE sistemice. ICS intră în circulația sistemică, după trecerea prin ficat, în principal sub formă de metaboliți inactivi, cu excepția metabolitului activ al BDP - 17-monopropionat de beclometazonă (17-BMP) (aproximativ 26%) și doar o mică parte (de la 23% din TAA la mai puțin de 1% FP) - sub formă de medicament nemodificat. În timpul primei treceri prin ficat, aproximativ 99% din FP și MF, 90% din BUD, 80-90% din TAA și 60-70% din BDP sunt inactivate. Activitatea metabolică ridicată a noilor ICS (FP și MF, principala fracțiune care le asigură activitatea sistemică, nu este mai mare de 20% din doza administrată (de obicei nu depășește 750-1000 µg/zi)) poate explica profilul lor de siguranță mai bun în comparație. la alte ICS, iar probabilitatea de a dezvolta evenimente adverse semnificative clinic este extrem de scăzută și, dacă apar, acestea sunt de obicei ușoare și nu necesită întreruperea terapiei.

Toate efectele sistemice enumerate ale ICS sunt o consecință a capacității lor, ca agoniști ai receptorilor GCS, de a influența reglarea hormonală în axa HPA. Prin urmare, preocupările medicilor și pacienților asociate cu utilizarea ICS pot fi complet justificate. În același timp, unele studii nu au demonstrat un efect semnificativ al ICS asupra axei HPA.

De mare interes este MF, un nou ICS cu activitate antiinflamatoare foarte mare, care nu are biodisponibilitate. În Ucraina, este reprezentat doar de spray nazal Nasonex.

Unele efecte tipice ale corticosteroizilor nu au fost niciodată observate cu utilizarea corticosteroizilor inhalatori, cum ar fi cele asociate cu proprietățile imunosupresoare ale acestei clase de medicamente sau cu dezvoltarea cataractei subcapsulare.

Tabelul 3. CUstudii comparative ale ICS, care au inclus determinarea efectului terapeuticLaTactivitatea și activitatea sistemică bazate pe nivelurile inițiale de cortizol seric sau un test de stimulare cu analog ACTH.

Numărul de pacienți	ICS/doza zilnică mcg a două medicamente	Eficiență (PEF de dimineață*)	Activitatea sistemului
672 adulți	FP/100, 200, 400, 800 iBDP/400	FP 200 = 400 BDP	FP 400 = 400 BDP
36 de adulți	BDP/1500 și BUD/1600	BDP = BUD	BDP = BUD - fără efect
398 de copii	BDP/400 și FP/200	FP > BDP	FP = BDP - fără efect
30 de adulți	BDP/400 și BUD/400	BDP = BUD	BDP = BUD - fără efect
28 de adulti	BDP/1500 și BUD/1600	BDP = BUD	BDP = BUD
154 adulți	BDP/2000 și FP/1000	FP = BDP	BDP > FP
585 adulți	BDP/1000 și FP/500	FP = BDP	FP = BDP - fără efect
274 adulți	BDP/1500 și FP/1500	FP > BDP	BDP = AF – fără efect
261 adulți	BDP/400 și FP/200	FP = BDP	BDP > FP
671 adulți	BUD/1600 și FP/1000.2000	FP 1000 > BUD, FP 2000 > BUD	FP 1000 = BUD, FP 2000 > BUD
134 adulți	BDP/1600 și FP/2000	FP = BDP	FP > BDP
518 adulți	BUD/1600 și FP/800	FP > BUD	BUD > FP
229 de copii	BUD/400 și FP/400	FP > BUD	BUD > FP
291 adulți	TAA/800 și FP/500	FP > TAA	FP = TAA
440 adulți	FLU/1000 și FP/500	FP > GRIPA	FP = GRIPĂ
227 de adulți	BUD/1200 și FP/500	BUD = AF	BUD > FP

Notă: * PEF debit expirator maxim

Dependența efectului sistemic al ICS de dozămedicamentul nu este evident, rezultatele cercetării sunt contradictorii (Tabelul 3). NuPrivind întrebările care apar, cazurile clinice prezentate ne fac să ne gândim la siguranțăpericolele terapiei pe termen lung cu doze mari de ICS. Probabil că există pacienți care sunt foarte sensibili la terapia cu steroizi. Scopdozele mari de ICS la astfel de persoane pot determina o incidență crescută a bolilor sistemiceefecte secundare. Factorii care determină sensibilitatea ridicată a pacientului la GCS sunt încă necunoscuți. Se poate observa doar că numărul acestoraSunt foarte puțini pacienți (4 cazuri descrise perNumai 16 milioane de pacienți/ani de utilizareFP din 1993).

Cea mai mare îngrijorare este potențialul ca ICS de a afecta creșterea copiilor, deoarece aceste medicamente sunt de obicei utilizate pentru o perioadă lungă de timp. Creșterea copiilor cu astm bronșic care nu primesc corticosteroizi sub nicio formă poate fi influențată de o serie de factori, precum: atopia concomitentă, severitatea astmului, sexul și alții. Astmul copilăriei este probabil asociat cu o anumită întârziere a creșterii, deși nu are ca rezultat o reducere a înălțimii finale a adultului. Din cauza numeroșilor factori care influențează creșterea copiilor cu astm bronșic, cercetările s-au concentrat preocupat de efectul corticosteroizilor inhalatori sau al corticosteroizilor sistemici asupra creșterii,au rezultate contradictorii.

Efectele secundare locale ale ICS includ: candidoza cavității bucale și a orofaringelui, disfonie, uneori tuse rezultată din iritația tractului respirator superior, bronhospasm paradoxal.

Când luați doze mici de ICS, incidența reacțiilor adverse locale este scăzută. Astfel, candidoza orală apare la 5% dintre pacienții care utilizează doze mici de ICS și la până la 34% dintre pacienții care utilizează doze mari din aceste medicamente. Disfonia se observă la 5-50% dintre pacienții care utilizează ICS; dezvoltarea sa este asociată și cu doze mai mari de medicamente. În unele cazuri, atunci când utilizați ICS, se poate dezvolta o tuse reflexă. Bronhospasmul paradoxal se poate dezvolta ca răspuns la administrarea de ICS efectuată folosind un MDI. În practica clinică, utilizarea medicamentelor bronhodilatatoare maschează adesea acest tip de bronhoconstricție.

Astfel, ICS au fost și rămân piatra de temelie a terapiei astmului la copii și adulți. Siguranța utilizării pe termen lung a dozelor mici și medii de ICS este fără îndoială. Administrarea pe termen lung a dozelor mari de ICS poate duce la dezvoltarea efectelor sistemice, dintre care cele mai semnificative sunt încetinirea RCP la copii și suprimarea funcției suprarenale.

Cele mai recente recomandări internaționale pentru tratamentul astmului bronșic la adulți și copii sugerează prescrierea terapiei combinate cu ICS și beta-2 agonişti cu acţiune prelungită în toate cazurile în care utilizarea dozelor mici de ICS nu are efect. Fezabilitatea acestei abordări este confirmată nu numai de eficiența sa mai mare, ci și de profilul său de siguranță mai bun.

Se recomandă prescrierea unor doze mari de ICS numai dacă terapia combinată este ineficientă. Probabil, în acest caz, decizia de a utiliza doze mari de ICS ar trebui luată de un pneumolog sau alergolog. După obținerea unui efect clinic, se recomandă titrarea dozei de ICS la cea mai mică eficientă. În cazul tratamentului pe termen lung al astmului bronșic cu doze mari de ICS, este necesară monitorizarea siguranței, care poate include măsurarea RCP la copii și determinarea nivelului de cortizol dimineața.

Cheia unei terapii de succes este relația dintre pacient și medic și atitudinea pacientului față de respectarea tratamentului.

Vă rugăm să rețineți că aceasta este o setare generală. O abordare individuală a tratamentului pacienților cu astm bronșic nu este exclusă, atunci când medicul alege medicamentul, regimul și doza de administrare. Dacă medicul, pe baza recomandărilor acordurilor privind managementul astmului bronșic, este ghidat de cunoștințele sale, informațiile existente și experiența personală, atunci succesul tratamentului este garantat.

LITERATURĂ

1. Strategia globală pentru managementul și prevenirea astmului. National Institutes of Health, National Heart, Lung and Blood Institute. Revizuit 2005. Publicația NIH Nr. 02-3659 // www.ginasthma.co m. Barnes PJ. Eficacitatea corticosteroizilor inhalatori în astm. J Allergy Clin Immunol 1998;102(4 pt 1):531-8.

2. Barnes N.C., Hallet C., Harris A. Experiența clinică cu propionat de fluticazonă în astm: o meta-analiză a eficacității și activității sistemice în comparație cu budesonida și dipropionatul de beclometazonă la jumătate din doza de micrograme sau mai puțin. Respira. Med., 1998; 92:95.104.

3. Pauwels R, Pedersen S, Busse W, et al. Intervenția timpurie cu budesonid în astmul bronșic ușor persistent: un studiu randomizat, dublu-orb. Lancet 2003;361:1071-76.

4. Principalele prevederi ale raportului grupului de experți EPR-2: tendințe principale în diagnosticul și tratamentul astmului bronșic. Institutul Național al Inimii, Plămânilor și Sângelui. publicația NIH N 97-4051A. mai 1997 / Trad. editat de UN. Tsoi. M., 1998.

5. Crocker IC, Church MK, Newton S, Townley RG. Glucocorticoizii inhibă proliferarea și secreția de interleukină 4 și interleukină 5 de către liniile celulare T-helper de tip 2 aeroalergen-specific. Ann Allergy Asthma Immunol 1998;80:509-16.

6. Umland SP, Nahrebne DK, Razac S, et al. Efectul inhibitor al glucocorticoizilor activi topic asupra producției de IL4, IL5 și interferon gamma de către celulele T CD4+ primare cultivate. J. Alergie Clin. Immunol 1997;100:511-19.

7. Derendorf H. Proprietăți farmacocinetice și farmacodinamice ale corticosteroizilor inhalatori în relații eficacitate și siguranță. Respir Med 1997;91(suppl. A):22-28.

8. Johnson M. Farmacodinamica și farmacocinetica glucocorticoizilor inhalatori. J Allergy Clin Immunol 1996;97:169-76.

9. Brokbank W, Brebner H, Pengelly CDR. Astmul cronic tratat cu hidrocortizon aerosoli. Lancet 1956:807.

10. Grupul de Cercetare a Programului de Management al Astmului în Copilărie. Efectele pe termen lung ale budesonidei sau nedocromilului la copiii cu astm bronșic // N. Engl. J.Med. – 2000. – Vol. 343. – P. 1054-1063.

11. Suissa S, Ernst P. // J Allergy Clin Immunol.-2001.-Vol 107, N 6.-P.937-944.

12. Suissa S., Ernst P., Benayoun S. et al. // N Engl J Med.-2000.-Vol 343, N 5.-P.332. Lipworth B.J., Jackson C.M. Siguranța corticosteroizilor inhalatori și intranazali: lecții pentru noul mileniu // Siguranța medicamentelor. – 2000. – Vol. 23. – P. 11–33.

13. Smolenov I.V. Siguranța glucocorticosteroizilor inhalatori: noi răspunsuri la întrebări vechi // Atmosferă. Pneumologie și alergologie. 2002. Nr. 3. – pp. 10-14.

14. Burge P, Calverley P, Jones P, et al. Studiu randomizat, dublu bling, controlat cu placebo al propionatului de fluticazonă la pacienții cu boli pulmonare obstructive cronice moderate până la severe: studiul ISOLDE. BMJ 2000;320:1297-303.

15. Sutochnikova O.A., Chernyaev A.L., Chuchalin A.G. Glucocorticosteroizi inhalatori în tratamentul astmului bronșic // Pneumologie. –1995. – Volumul 5. – P. 78 – 83.

16. Allen D.B., Mullen M., Mullen B. O meta-analiză a efectului corticosteroizilor orali și inhalatori asupra creșterii // J. Allergy Clin. Imunol. – 1994. – Vol. 93. – P. 967-976.

17. Hogger P, Ravert J, Rohdewald P. Dizolvarea, legarea țesuturilor și cinetica legării receptorilor glucocorticoizilor inhalați. Eur Respir J 1993;6(suppl.17):584S.

18. Tsoi A.N. Parametrii farmacocinetici ai glicocorticosteroizilor inhalatori moderni // Pneumologie. 1999. Nr 2. P. 73-79.

19. Miller-Larsson A., Maltson R. H., Hjertberg E. și colab.. Conjugarea reversibilă a acidului gras cu budesonide: mecanism nou pentru retenția prelungită a steroidului aplicat local în țesutul căilor respiratorii // Drug.metabol. Dispos. 1998; v. 26 N 7: 623-630.A. K., Sjodin, Hallstrom G. Formarea reversibilă a esterilor de acizi grași ai budesonidei, un glucocorticoid anti-astm, în microzomii pulmonari și hepatici umani // Medicament. Metabolic. Dispos. 1997; 25: 1311-1317.

20. Van den Bosch J. M., Westermann C. J. J., Edsbacker J. et al. Relația dintre țesutul pulmonar și concentrațiile plasmatice ale budesonidei inhalate // Biopharm Drug. Dispos. 1993; 14:455-459.

21. Wieslander E., Delander E. L., Jarkelid L. și colab.. Importanța farmacologică a conjugării reversibile de acid gras a budesonidei puse în stadiu într-o linie celulară de șobolan in vitro // Am. J. Respira. Celulă. Mol. Biol. 1998;19:1-9.

22. Thorsson L., Edsbacker S. Conradson T. B. Depunerea pulmonară de budesonidă de la Turbuhaler este de două ori mai mare decât de la un inhalator cu doză măsurată sub presiune p-MDI // Eur. Respira. J. 1994; 10: 1839-1844

23. Derendorf H. Proprietăţile farmacocinetice şi farmacodinamice ale corticosteroizilor inhalatori în raport cu eficacitatea şi siguranţa // Respir. Med. 1997; 91 (Supliment A): 22-28

24. Jackson W. F. Terapia cu Budesonide Nebulizate în astm revizuire științifică și practică. Oxford, 1995: 1-64

25. Trescoli-Serrano C., Ward W. J., Garcia-Zarco M. et al. Absorbția gastrointestinală a budesonidei și beclometazonei inhalate: are vreun efect sistemic semnificativ? //A.m. J. Respira. Crit. Care Med. 1995; 151 (Nr. 4 partea 2): A. Borgstrom L. E., Derom E., Stahl E. et al. Dispozitivul de inhalare influențează depunerea pulmonară și efectul bronhodilatator al terbutalinei //Am. J. Respira. Crit. Care Med. 1996; 153: 1636-1640.

26. Ayres J.G., Bateman E.D., Lundback E., Harris T.A.J. Doza mare de propionat de fluticazonă, 1 mg pe zi, față de propionat de fluticazonă, 2 mg pe zi, sau budesonid, 1,6 mg pe zi, la pacienții cu astm bronșic cronic sever // Eur. Respira. J. – 1995. – Vol.8(4). – P. 579-586.

27. Boe J., Bakke P., Rodolen T., et al. Steroizi inhalatori în doze mari la astmatici: creșterea moderată a eficacității și suprimarea axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale (HPA) // Eur. Respira. J. –1994. – Vol. 7. – P. 2179-2184.

28. Dahl R., Lundback E., Malo J.L., et al. Un studiu de dozare a propionatului de fluticazonă la pacienții adulți cu astm bronșic moderat // Piept. – 1993. – Vol. 104. – P. 1352-1358.

29. Daley-Yates P.T., Price A.C., Sisson J.R. et al. Dipropionat de beclometazonă: biodisponibilitate absolută, farmacocinetică și metabolism în urma administrării intravenoase, orale, intranazale și inhalatorii la om // J. Clin. Pharmacol. – 2001. – Vol. 51. – P. 400-409.

30. Mollmann H., Wagner M., Meibohm B. et al. Evoluția farmacocinetică și farmacodinamică de propionat de fluticazonă după administrare prin inhalaretion // Eur. J. Clin. Pharmacol. – 1999. – Vol. 53. – P. 459–467.

31. Ninan T.K., Russell G. Asthma, inhaled corticosteroid treatment, and growth // Arh. Dis. Copil. –1992. – Vol. 67(6). – p. 703 705.

32. Pedersen S., Byrne P. O. O comparație a eficacității și siguranței corticosteroizilor inhalatori în astm // Eur. J. Alergie. Clin. Imunol. – 1997. – V.52 (39). – P.1-34

33. Thompson P. I. Livrarea medicamentelor către căile respiratorii mici // Amer. J. Repir. Crit. Med. – 1998. – V. 157. – P.199 – 202.

34. Boker J., McTavish D., Budesonide. O revizuire actualizată a proprietăților sale farmacologice și a eficacității terapeutice în astm și rinită // Medicamente. –1992. – v. 44. – Nr 3. – 375 – 407.

35. Calverley P, Pauwels R, Vestibo J, et al. Salmeterol combinat și fluticazonă în tratamentul bolii pulmonare obstructive cronice: un studiu controlat randomizat. Lancet 2003;361:449-56.

36. Evaluarea inflamației căilor respiratorii în astm / A.M. Vignola. J. Bousquet, P. Chanez et al. //A.m. J. Respira. Crit. Care Med. – 1998. – V. 157. – P. 184–187.

37. Yashina L.O., Gogunska I.V. Eficacitatea și siguranța corticosteroizilor inhalatori în tratamentul astmului bronșic // Astm și alergii. – 2002. Nr 2. – P. 21 – 26.

38. Eficacitatea și siguranța corticosteroizilor inhalatori în controlul crizelor acute de astm la copiii care au fost tratați în departamentul de urgență: studiu comparativ controlat cu prednisolon oral / B. Volovits, B. Bentur, Y. Finkelshtein și colab. // J. Alergie Clin. Imunol. – 1998. – V. 102. – N. 4. – P.605 – 609.

39. Sinopalnikov A.I., Klyachkina I.L. Mijloace de livrare a medicamentelor în tractul respirator pentru astmul bronșic // Știri medicale rusești. -2003. Nr. 1. p. 15-21.

40. Nicklas RA. Bronhospasm paradoxal asociat cu utilizarea beta-agoniştilor inhalatori. J Allergy Clin Immunol 1990;85:959-64.

41. Pedersen S. Asthm: Basic Mechanisms and Clinical Management. Ed. P. J. Barnes. Londra 1992, p. 701-722

42. Ebden P., Jenkins A., Houston G., et al. Comparație a două tratamente cu aerosoli cu corticosteroizi în doză mare, dipropionatul de beclometazonă (1500 mcg/zi) și budesonidă (1600 mcg/zi), pentru astmul cronic // Torax. – 1986. – Vol. 41. – P.869-874.

43. Brown P.H., Matusiewicz S.P., Shearing C. și colab.. Efecte sistemice ale steroizilor inhalați în doze mari: comparație între dipropionatul de beclometazonă și budesonida la subiecții sănătoși // Torax. – 1993.– Vol. 48. – P. 967-973.

44. Siguranța corticosteroizilor inhalatori și intranazali: beneficii pentru noul mileniu // Siguranța medicamentelor. –2000. – Vol. 23. – P. 11–33.

45. Doull I.J.M., Freezer N.J., Holgate S.T. Creșterea copiilor prepubertali cu astm bronșic ușor tratați cu dipropionat de beclometazonă inhalat // Am. J.Respira. Crit. Care Med. – 1995. – Vol. 151. – P.1715-1719.

46. ​​​​Goldstein D.E., Konig P. Efectul dipropionatului de beclometazonă inhalat asupra funcției hipotalamice hipofizo-suprarenale la copiii cu astm bronșic // Pediatrie. – 1983. – Vol. 72. – P. 60-64.

47. Kamada A.K., Szefler S.J. Glucocorticoizii si cresterea la copiii astmatici // Pediatr. Alergie Imunol. – 1995. – Vol. 6. – P. 145-154.

48. Prahl P., Jensen T., Bjerregaard-Andersen H. Funcția adrenocorticală la copii sub terapie cu aerosoli cu doze mari de steroizi // Alergie. – 1987. – Vol.42. – P. 541-544.

49. Priftis K., Milner A.D., Conway E., Honor J.W. Adrenal function in asthma // Arch. Dis. Copil. –1990. – Vol. 65. – P. 838-840.

50. Balfour-Lynn L. Creșterea și astmul copilăriei // Arh. Dis. Copil. – 1986. – Vol. 61(11). – P. 1049-1055.

51. Kannisto S., Korppi M., Remes K., Voutilainen R. Suppression suprarenală, evaluată printr-un test cu doză mică de adrenocorticotropină și creșterea la copiii astmatici tratați cu steroizi inhalatori // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. – 2000. – Vol. 85. – P. 652 – 657.

52. Prahl P. Supresia corticosuprarenală în urma tratamentului cu dipropionat de beclometazonă și budesonid // Clin. Exp. Alergie. – 1991. – Vol. 21.– P. 145-146.

53. Tabachnik E., Zadik Z. Secreția diurnă de cortizol în timpul terapiei cu dipropionat de beclometazonă inhalat la copiii cu astm // J. Pediatr. –1991. – Vol. 118. – P. 294-297.

54. Capewell S., Reynolds S., Shuttleworth D. și colab.. Purpura și subțierea dermică asociată cu doze mari de corticosteroizi inhalați // BMJ. – 1990. Vol.300. – P. 1548-1551.

Glucocorticosteroizii (GC) sunt utilizați pe scară largă în aproape toate ramurile medicinei, inclusiv în pneumologie. Sunt de bază, adică. principal în tratamentul tuturor variantelor patogenetice ale astmului bronșic persistent, începând cu severitatea ușoară. Cu toate acestea, după cum arată experiența, prescrierea de GC provoacă îngrijorare nu numai în rândul pacienților, ci chiar și în rândul medicilor. Terapia cu steroizi prematură și inadecvată poate duce nu numai la evoluția necontrolată a astmului bronșic, ci și la dezvoltarea unor afecțiuni care pun viața în pericol, care necesită o terapie sistemică cu steroizi mult mai serioasă. La rândul său, terapia sistemică cu steroizi pe termen lung, chiar și în doze mici, poate duce la boli și sindroame iatrogenice (vasculită, osteoporoză, sindrom Itsenko-Cushing, obezitate, hipertensiune arterială, diabet zaharat, miodistrofie etc.). Vom încerca să răspundem la întrebarea cum puteți controla astmul bronșic cu steroizi siguri și eficienți și cum să evitați posibilele complicații.
Deci, obiectivele tratamentului pentru pacienții cu astm bronșic sunt:
Realizarea și menținerea controlului simptomelor.
Prevenirea exacerbărilor.
Menținerea indicatorilor funcției respiratorii cât mai aproape de nivelurile normale.
Fără restricții privind activitatea fizică, inclusiv educația fizică și sportul.
Fără efecte secundare sau evenimente adverse de la medicamente.
Prevenirea formării obstrucției bronșice ireversibile.
Prevenirea deceselor cauzate de astm.
Aceste obiective reflectă înțelegerea astmului bronșic ca o boală cronică cu dezvoltarea progresivă a unui proces inflamator la nivelul căilor respiratorii, ducând la manifestarea diferitelor simptome ale bolii (de la minor la pronunțat) în funcție de gradul acestei inflamații. În acest sens, este recomandabil să reamintim cititorilor definiția modernă a astmului bronșic dată în „Strategia globală pentru tratamentul și prevenirea astmului bronșic”; (GINA-2002):
Astmul bronșic este o boală inflamatorie cronică a căilor respiratorii în care multe celule și elemente celulare joacă un rol. Inflamația cronică determină o creștere concomitentă a hiperreactivității căilor respiratorii, ducând la episoade recurente de respirație șuierătoare, dificultăți de respirație, constricție în piept și tuse, în special noaptea sau dimineața devreme. Aceste episoade sunt de obicei asociate cu obstrucție bronșică larg răspândită, dar variabilă, care este adesea reversibilă fie spontan, fie cu tratament.
În prezent, astmul bronșic ar trebui clasificat în primul rând după severitate, deoarece aceasta reflectă severitatea procesului inflamator în tractul respirator și determină tactica terapiei antiinflamatorii.
Severitate determinată de următorii indicatori:
1. Numărul de simptome pe timp de noapte pe săptămână.
2. Numărul de simptome în timpul zilei pe zi și pe săptămână.
3. Frecvența utilizării beta2-agoniștilor cu acțiune scurtă.
4. Severitatea activității fizice și tulburările de somn.
5. Valorile debitului expirator de vârf (PEF) și procentul acestuia cu valoarea corectă sau cea mai bună.
6. Fluctuațiile zilnice ale PSV.
7. Volumul terapiei oferite.
Cele mai importante, după cum ni se pare, în determinarea gradului de severitate sunt nu numai și nu atât simptomele și indicatorii funcției respiratorii externe (FER), cât și cantitatea de terapie de bază necesară pentru menținerea unei vieți normale a omului.
Abordare treptată la tratamentul astmului bronșic reflectă volumul terapiei oferite în funcție de severitatea cursului acestuia. După cum se poate observa din tabelele prezentate, toate medicamentele pentru tratamentul astmului bronșic sunt împărțite în două grupe principale: pentru controlul pe termen lung al procesului inflamator (principal și alternativ) și pentru ameliorarea simptomelor acute de astm bronșic. Baza terapiei pentru controlul pe termen lung al procesului inflamator sunt glucocorticoizii inhalatori (ICS), care ar trebui utilizați pentru astmul bronșic persistent de orice severitate. În prezent, ICS sunt considerați agenți de primă linie în tratamentul astmului bronșic.
Cu cât severitatea astmului bronșic este mai mare, cu atât trebuie utilizate doze mai mari de steroizi inhalatori. Potrivit unui număr de studii, pacienții care au început tratamentul cu ICS nu mai târziu de 2 ani de la debutul bolii au prezentat beneficii semnificative în îmbunătățirea controlului asupra simptomelor astmului, în comparație cu cei care au început o astfel de terapie după 5 ani sau mai mult.
Efectul antiinflamator al ICS este asociat cu efectul lor inhibitor asupra celulelor inflamatorii și mediatorilor lor, inclusiv producția de citokine, interferența cu metabolismul acidului arahidonic și sinteza leucotrienelor și prostaglandinelor, scăderea permeabilității microvasculare, prevenirea apariției directe. migrarea și activarea celulelor inflamatorii și o creștere a sensibilității receptorilor beta ale mușchilor netezi. ICS măresc sinteza proteinelor antiinflamatorii (lipocortin-1), cresc apoptoza și reduc numărul de eozinofile prin inhibarea interleukinei-5. Astfel, ICS duc la stabilizarea membranelor celulare, reduc permeabilitatea vasculară, îmbunătățesc funcția receptorilor beta atât prin sintetizarea altora noi, cât și prin creșterea sensibilității acestora și stimulează celulele epiteliale.
ICS diferă de glucocorticosteroizii sistemici prin proprietățile lor farmacologice: lipofilitate, rapiditate de inactivare, timp de înjumătățire scurt din plasma sanguină. Este important de luat în considerare că tratamentul cu ICS este local (topic), care oferă efecte antiinflamatorii pronunțate direct în arborele bronșic cu manifestări sistemice minime. Cantitatea de ICS eliberată în tractul respirator depinde de doza nominală de medicament, de tipul de inhalator, de prezența sau absența propulsorului și de tehnica de inhalare. Trebuie avut în vedere faptul că aproximativ 80% dintre pacienți întâmpină dificultăți atunci când folosesc aerosoli cu doze măsurate.
Cea mai importantă caracteristică pentru manifestarea selectivității și a timpului de retenție a medicamentului în țesuturi este lipofilitatea. Datorită lipofilității lor, ICS se acumulează în tractul respirator, încetinind eliberarea lor din țesuturi și crescând afinitatea lor pentru receptorul de glucocorticoizi. ICS foarte lipofile sunt absorbite mai repede și mai bine din lumenul bronșic și rămân mult timp în țesuturile tractului respirator. Propionatul de fluticazonă (flixotida) are cea mai mare lipofilitate și activitate antiinflamatoare, ceea ce permite utilizarea în doze mai mici. Budesonida (pulmicort), după cum au arătat studiile, formează conjugate intracelulare, care au, de asemenea, o lipofilitate pronunțată. Lipofilitatea ICS este cea care le deosebește de medicamentele sistemice, așa că este inutil să prescrii inhalații de GCS sistemic (hidrocortizon, prednisolon și dexametazonă) - aceste medicamente, indiferent de metoda de administrare, au doar un efect sistemic.
ICS includ dipropionat de beclometazonă (BDP), budesonid (BUD), propionat de fluticazonă (FP), flunisolide (FLU) și acetonidă de triamcinolon (TA), furoat de mometazonă. Sunt disponibile sub formă de aerosoli măsurați, pulbere uscată și, de asemenea, sub formă de soluții pentru utilizare în nebulizatoare.
Numeroase studii randomizate controlate cu placebo la pacienții cu astm bronșic au arătat eficacitatea tuturor dozelor de ICS în comparație cu placebo (nivel de dovezi A). Toate ICS în doze echipotente au efect antiinflamator (nivel de evidență A). Deci, GINA-2002 a introdus conceptul de doze echivalente, sau echivalente, indicând faptul că diferitele ICS diferă între ele în gradul de acțiune antiinflamatoare. Sunt indicate dozele echipotente aproximative.
Informațiile referitoare la efectul sistemic al ICS sunt foarte contradictorii. Biodisponibilitatea sistemică constă în orală și pulmonară. Disponibilitatea orală depinde de absorbția în tractul gastrointestinal și de severitatea efectului de „prima trecere” prin ficat, datorită căruia metaboliții inactivi intră în circulația sistemică (cu excepția 17-monopropionatului de beclometazonă, metabolitul activ al dipropionatului de beclometazonă) . Biodisponibilitatea pulmonară depinde de procentul de medicament care ajunge la plămâni (care depinde de tipul de inhalator utilizat), de prezența sau absența unui purtător (inhalatoarele care nu conțin freon au cele mai bune rezultate) și de absorbția medicamentului în tractului respirator. De exemplu, dipropionatul de beclometazonă cu un purtător de freon (CFC, CFC sau CFC - clorofluorocarbură) este utilizat în doze de două ori mai mari decât atunci când se utilizează un purtător fără freon (HFA sau HFA - hidrofluoroalcan). Trebuie remarcat faptul că dozele de ICS de până la 1000 mcg/zi au efect sistemic minim, incomparabil cu utilizarea oricăror steroizi sistemici.
ICS diferă unul de celălalt nu numai în ceea ce privește biodisponibilitatea sistemică, ci și o serie de alți indicatori care determină eficacitatea și siguranța acestora, inclusiv acțiunea sistemică.
Astfel, din datele prezentate mai sus, este clar că propionatul de fluticazonă, care are un tropism ridicat pentru GKR, are cel mai pronunțat efect antiinflamator și ar trebui utilizat în doze care sunt jumătate față de dipropionatul de beclometazonă și budesonidă în vehicule de administrare comparabile. Pentru a obține un efect antiinflamator comparabil, flunisolidul trebuie utilizat în doze mai mari decât beclometazona și budesonida.
Efectele adverse ale ICS. Trebuie subliniat în special faptul că ICS au efecte secundare minime cu tehnica corectă de selecție și inhalare. Manifestările locale nedorite cel mai frecvent observate sunt: ​​candidoza cavității bucale și a orofaringelui, disfonia și uneori tuse rezultată din iritația căilor respiratorii superioare. Cu toate acestea, acestea pot fi adesea prevenite prin utilizarea unui dispozitiv cu un distanțier. Clătirea gurii cu apă (urmată de scuipat) după inhalare și utilizarea unui distanțier poate preveni dezvoltarea candidozei cavității bucale și a orofaringelui. Toate ICS existente în prezent sunt absorbite în plămâni și, astfel, inevitabil unele dintre ele intră în circulația sistemică. Riscul de efecte adverse sistemice ale corticosteroizilor inhalatori depinde de doza și potența corticosteroizilor, precum și de biodisponibilitate, absorbția intestinală, metabolismul de prim pasaj prin ficat și timpul de înjumătățire al porțiunii care este absorbită în plămâni. și, eventual, în intestine. Prin urmare, efectele sistemice vor fi diferite pentru diferiți corticosteroizi inhalatori. Mai multe studii comparative au demonstrat că budesonida și propionatul de fluticazonă au o expunere sistemică mai mică decât BDP și triamcinolonă. Riscul de efecte sistemice depinde și de tipul de inhalator: utilizarea distanțierilor reduce biodisponibilitatea sistemică și riscul de efecte adverse sistemice ale majorității corticosteroizilor. Când se utilizează Turbuhaler, eficacitatea budesonidei se dublează.
Terapie combinată
Deși ICS reprezintă principalul tratament al astmului bronșic, ele nu permit întotdeauna controlul complet al simptomelor astmului. În acest sens, a existat necesitatea prescrierii beta2-agoniştilor inhalatori nu numai la nevoie, ci şi în mod regulat. Astfel, este nevoie de o nouă clasă de medicamente care să nu prezinte dezavantajele inerente beta2-agoniştilor cu acţiune scurtă şi să aibă un efect protector şi antiinflamator dovedit pe termen lung asupra tractului respirator. S-au creat și în prezent sunt utilizați pe scară largă beta2-agoniști cu acțiune prelungită, care sunt reprezentați pe piața farmaceutică de două medicamente: xinafoatul de salmeterol și fumaratul de formoterol. Ghidurile moderne pentru tratamentul astmului bronsic recomanda adaugarea de beta2-agonisti cu actiune indelungata in cazul controlului insuficient al astmului bronsic prin monoterapie cu glucocorticoizi inhalatori (incepand cu a 2-a etapa). O serie de studii au arătat că combinația (ICS + beta2-agonist cu acțiune prelungită) este mai eficientă decât dublarea dozei de glucocorticoizi inhalatori și duce la o îmbunătățire mai mare a funcției pulmonare și un control mai bun al simptomelor de astm. A existat, de asemenea, o scădere a numărului de exacerbări la pacienții care au primit terapie combinată și o îmbunătățire semnificativă a calității vieții acestora. Astfel, apariția medicamentelor combinate, ale căror componente sunt un corticosteroid inhalator și un agonist beta2 cu acțiune prelungită, este o reflectare a evoluției opiniilor asupra tratamentului astmului bronșic.
Principalul avantaj al terapiei combinate este eficacitatea crescută a tratamentului atunci când se utilizează doze mai mici de ICS. În plus, combinarea a două medicamente într-un singur inhalator face ca pacientul să urmeze mai ușor ordinele medicului și, potențial, îmbunătățește complianța.
Aceste clase de medicamente (ICS și beta2-agoniști cu acțiune prelungită) trebuie considerate ca sinergiști, datorită efectelor lor complementare la nivel molecular și receptor.
ICS măresc numărul de receptori beta și cresc activitatea acestora. receptorii beta, la rândul lor, declanșează o cascadă de reacții biochimice intracelulare, ceea ce duce la activarea receptorului de glucocorticoizi și formarea unui complex activ de GCS + GCR sub influența dozelor mai mici de ICS, crescând translocarea steroidului activ. complex receptor în nucleu, unde interacționează cu o regiune specifică a genei țintă (element sensibil la glucocorticoizi, GSE). Acest lucru duce la creșterea activității antiinflamatorii și din nou la creșterea sintezei receptorilor beta (vezi figura).
Studiile controlate au arătat, de asemenea, că administrarea ICS și a beta2-agoniștilor cu acțiune prelungită în asociere este la fel de eficientă ca și administrarea fiecăruia separat (Nivel de evidență: B). Inhalatoarele cu combinații fixe de medicamente sunt mai convenabile pentru pacienți, cresc complianța și asigură administrarea simultană a unui beta2-agonist și ICS. În prezent, există două combinații fixe de medicamente: propionat de fluticazonă plus salmeterol (Seretide) și budesonid plus formoterol (Symbicort).
Seretide multidisc. Componentele constitutive sunt xinafoatul de salmeterol și propionatul de fluticazonă. Oferă un control ridicat asupra simptomelor astmului bronșic. Folosit doar ca terapie de bază. Poate fi prescris începând cu a doua etapă. Medicamentul este disponibil în doze de 50/100 mcg, 50/250 mcg, 50/500 mcg/doză.
Componentele care alcătuiesc seretida sunt folosite de destul de mult timp: propionat de fluticazonă - din 1993, xinafoat de salmeterol - din 1990.
propionat de fluticazonă– unul dintre cele mai active medicamente antiinflamatoare din ziua de azi. Dozele terapeutice echivalente (echipotente) de fluticazonă sunt de aproape 2 ori mai mici decât cele de dipropionat de beclometazonă. Medicamentul are o biodisponibilitate sistemică scăzută (~1%), iar biodisponibilitatea absolută este de 10-30%, în funcție de tipul de inhalator. Fluticazona are o afinitate mare pentru receptorii de glucocorticoizi și are o relație de lungă durată cu receptorul. Pentru a preveni răgușeala și dezvoltarea candidozei, atunci când luați fluticazonă, trebuie să urmați aceleași reguli ca atunci când luați alte ICS, adică. clătiți-vă gura și gâtul cu apă după inhalare. Datorită efectului său antiinflamator ridicat, fluticazona este indicată și la pacienții cu astm bronșic sever și dependență de corticosteroizi sistemici. Dozele de fluticazonă trebuie selectate strict individual, în funcție de severitatea bolii, răspunsul la terapia antiinflamatoare și sensibilitatea individuală a pacientului.

Xinafoat de salmeterol este un beta2-agonist inhalator cu acțiune prelungită, cu un debut lent de acțiune. Studiile de la sfârșitul anilor 90 au arătat că utilizarea beta2-agoniștilor cu acțiune prelungită, care includ salmeterol și formoterol, nu numai că poate preveni simptomele nocturne și astmul bronșic, ci și aproape înjumătățit doza de ICS necesară pentru a obține un control adecvat al astmului bronșic. Studiile clinice au arătat că agoniştii beta2 cu acţiune prelungită au un efect stabilizator asupra mastocitelor şi inhibă eliberarea lor de histamină mediată de IgE, ceea ce duce la o scădere a concentraţiilor sistemice şi locale de histamină. Ele reduc, de asemenea, permeabilitatea capilarelor pulmonare și într-o măsură mai mare decât ICS. Este important de remarcat faptul că efectele antiinflamatorii ale agoniştilor beta2 cu acţiune prelungită nu pot juca un rol decisiv la pacienţii cu astm bronşic, deoarece o scădere a sensibilităţii receptorilor beta2 adrenergici (desensibilizare) şi o reglare „în jos” (reducerea număr de receptori) apare mai rapid în celulele inflamatorii decât în ​​miocitele bronșice. Prin urmare, cu utilizarea sistematică a stimulentelor receptorilor beta2-adrenergici, toleranța la efectele lor antiinflamatorii se dezvoltă destul de repede. Cu toate acestea, datorită capacității ICS de a crește numărul și funcția receptorilor beta2-adrenergici, reducând desensibilizarea acestora și reglarea „în jos”, atunci când ICS și beta2-agoniştii sunt administraţi concomitent, activitatea antiinflamatoare a beta2 cu acţiune prelungită. -agonistii se pot manifesta clinic. Salmeterolul este prescris numai ca medicament pentru terapia de bază și nu este utilizat după cum este necesar. Trebuie utilizate numai dozele recomandate, iar beta2-agoniştii cu acţiune scurtă trebuie utilizaţi pentru ameliorarea simptomelor. Trebuie remarcat faptul că salmeterolul are, de asemenea, o serie de proprietăți neașteptate, în special determină o scădere a patogenității P. aeruginosași efect protector împotriva H.influenzaeîn culturi ale epiteliului căilor respiratorii.
Studiile clinice efectuate cu medicamentul "Seretide" au dovedit eficacitatea sa ridicată. Mai mult, eficacitatea sa în astmul bronșic a fost mai mare decât cea a componentelor sale prescrise separat.
Seretide este disponibil în inhalatoare cu pulbere multidisc. Acest dispozitiv de inhalare permite nu numai dozarea cu precizie a medicamentului, ci și calcularea dozelor. În Rusia, seretida este disponibilă în următoarele doze: 50 mcg salmeterol și 100 mcg propionat de fluticazonă; 50 mcg salmeterol și 250 mcg propionat de fluticazonă.
Trebuie amintit că seretida nu este prescrisă pentru ameliorarea simptomelor astmului bronșic; în acest scop, este de preferat să se prescrie agonişti beta2 cu acţiune scurtă.
În țara noastră, a fost realizat un studiu al calității vieții pacienților cu astm bronșic care iau Seretide (ICAR), care a confirmat că administrarea Seretide îmbunătățește calitatea vieții pacienților, promovează cooperarea dintre pacient și medic și este mai convenabilă. a folosi. Un studiu al preferințelor pacienților a arătat, de asemenea, avantajul combinației de medicamente.
Turbuhaler Symbicort. Componentele constitutive sunt budesonida și fumaratul de formoterol. Este prezentat pe piața rusă într-o doză de 160/4,5 mcg/doză (dozele de medicamente sunt indicate ca doză de ieșire).
Medicamentul are un debut rapid de acțiune (în 1-3 minute) datorită acțiunii rapide a formoterolului. Poate fi utilizat o singură dată, deoarece efectul budesonidei de 24 de ore a fost dovedit. Toate acestea împreună creează posibilitatea dozării flexibile a medicamentului.

Glucocorticosteroizi sistemici
Steroizii sistemici pentru astmul bronșic sunt utilizați de obicei pe cale orală și mult mai rar - intravenos în doze mari (terapie cu puls) în timpul exacerbării bolii.
Mecanismele de acțiune propuse sunt aceleași ca și pentru ICS. Cu toate acestea, corticosteroizii sistemici pot ajunge la celule țintă diferite decât corticosteroizii inhalatori și pot dezvolta complicații sistemice cu utilizarea pe termen lung.
Este necesar să se facă distincția între utilizarea corticosteroizilor sistemici pentru semnele de exacerbare a astmului bronșic și ca medicamente pentru controlul pe termen lung în astmul bronșic persistent. Administrarea de steroizi sistemici pentru controlul pe termen lung al astmului identifică imediat pacientul ca fiind sever și necesită administrarea de doze mari de ICS și beta2-agonişti inhalatori cu acţiune prelungită (Tabelul 3–5, pasul 4). Astmul nu poate fi controlat numai cu steroizi sistemici. Neprescrierea ICS este o eroare medicală gravă, care duce la dezvoltarea unor complicații sistemice severe cu control insuficient al procesului inflamator din plămâni. Sunt cunoscute complicații ale utilizării pe termen lung a corticosteroizilor sistemici: osteoporoză, hipertensiune arterială, diabet zaharat, suprimarea activității funcționale a sistemului hipotalamo-hipofizo-suprarenal, cataractă, glaucom, obezitate, subțierea pielii cu formarea de vergeturi. și creșterea permeabilității capilare, slăbiciune musculară. Dacă încă mai apare necesitatea utilizării pe termen lung a corticosteroizilor sistemici, în ciuda volumului maxim de terapie prin inhalare, atunci din momentul în care terapia sistemică cu steroizi este prescrisă sub orice formă, pacientul trebuie să primească terapie preventivă pentru osteoporoză.
Trebuie remarcat faptul că indicele terapeutic (raportul efect/efect nedorit) în timpul tratamentului pe termen lung al astmului bronșic cu GCS inhalat este întotdeauna mai mare decât în ​​cazul oricărei terapii orale sau parenterale de lungă durată cu GCS. Corticosteroizii inhalatori sunt mai eficienți decât corticosteroizii orali administrați o dată la două zile. Dacă este planificată o terapie pe termen lung cu corticosteroizi orali, este necesar să se acorde atenție măsurilor care reduc efectele nedorite sistemice. Pentru tratamentul pe termen lung, medicamentele orale sunt de preferat medicamentelor parenterale. Este mai bine să prescrieți corticosteroizi orali, cum ar fi prednison, prednisolon sau metilprednisolon, deoarece au un efect mineralocorticoid minim, un timp de înjumătățire relativ scurt și un efect ușor asupra mușchilor striați. Dacă este posibil, ar trebui să fie prescrise o dată la două zile. Utilizarea pe termen lung a triamcinolonului este nedorită din cauza dezvoltării frecvente a distrofiei musculare, pierderii în greutate, slăbiciunii și leziunilor tractului gastrointestinal; Preparatele cu triamcinolonă sunt strict contraindicate femeilor însărcinate și copiilor. Dexametazona pentru astmul bronșic nu este indicată pentru utilizare pe termen lung din cauza suprimării pronunțate a funcției suprarenale, a capacității de a reține lichide și a eficacității scăzute împotriva GCR în plămâni.
Dacă este posibil, în timpul terapiei de lungă durată, corticosteroizii orali trebuie prescriși o dată pe zi, dimineața, zilnic sau o dată la două zile. Trebuie subliniat încă o dată că alegerea corticosteroizilor sistemici pentru terapia de întreținere este în prezent medicamente cu acțiune scurtă. Utilizarea formelor depuse cu acțiune prelungită în tratamentul astmului bronșic nu este strict recomandată.
Orice pacient căruia i se prescriu corticosteroizi sistemici pentru controlul astmului bronșic trebuie examinat amănunțit pentru a stabili motivele care au condus la necesitatea acestui tip de tratament. Cei mai importanți factori sunt: ​​erorile medicale în tratamentul astmului bronșic (neprescrierea corticosteroizilor inhalatori, subestimarea severității astmului bronșic în stadiile anterioare, încercarea de a controla inflamația în timpul unei exacerbări cu doze mici de corticosteroizi, ceea ce duce la prescrierea corticosteroizilor sistemici pentru o perioadă lungă de timp, utilizarea beta-blocantelor, selectarea incorectă a unui sistem de administrare pentru ICS), complianță scăzută, expunerea continuă la alergeni. În unele cazuri, există un diagnostic incorect al astmului bronșic, unde simptomele respiratorii sunt o consecință a unei alte patologii (vasculită sistemică, sclerodermie sistemică, dermatomiozită, aspergiloză bronhopulmonară, boală de reflux gastroesofagian, isterie etc.). În 5% din cazuri, apare rezistența la steroizi, care se caracterizează prin rezistența receptorilor steroizi la medicamentele steroizi. În prezent, se disting două subgrupuri: pacienți cu rezistență reală la steroizi (tip II), care nu au efecte secundare în urma utilizării pe termen lung a dozelor mari de glucocorticoizi sistemici, și pacienți cu rezistență dobândită (tip I), care au efecte secundare în urma administrării steroizi sistemici. În acest din urmă subgrup, rezistența poate fi depășită cel mai probabil prin creșterea dozei de glucocorticoizi și prin prescrierea de medicamente care au efect aditiv.
Este necesar să se dezvolte programe de diagnostic și tratament pentru pacienții care primesc terapie sistemică cu steroizi. Ar trebui efectuat un diagnostic diferențial atent pentru a exclude alte boli care imită tabloul clinic al astmului bronșic.
Medicul se confruntă cu sarcina de a controla procesul inflamator în astmul bronșic cu cele mai mici doze de întreținere atât de ICS sistemic, cât și inhalatori. Introducerea în practica clinică a ICS înalt lipofile, în special a propionatului de fluticazonă, poate reduce semnificativ sau chiar elimina complet GCS sistemic. Din păcate, în prezent nu există scheme fixe pentru reducerea GCS sistemică. Prin urmare, medicul trebuie să evalueze corect tabloul clinic al bolii, să sugereze posibile cauze ale dependenței de steroizi și să prescrie doze maxime de ICS foarte eficient, de exemplu propionat de fluticazonă. Este imperativ să se recomande utilizarea debitului maxim zilnic și luarea de beta2-agonişti după cum este necesar pentru a monitoriza funcția respiratorie. Corticosteroizii sistemici trebuie redusi treptat în timp ce se administrează în mod continuu doze mari de corticosteroizi inhalatori. Ni se pare recomandabil să reducem lent corticosteroizii sistemici, reducând doza nu mai devreme de la fiecare 3-4 săptămâni, pentru a evita dezvoltarea complicațiilor. Este recomandabil să efectuați un test de sânge de fiecare dată când doza este redusă. O posibilă creștere a VSH și a eozinofiliei poate indica manifestarea unei boli sistemice, inclusiv vasculită. De asemenea, este recomandabil să se examineze nivelul bazal de cortizol, deoarece după încetarea terapiei pe termen lung cu doze supresoare de corticosteroizi sistemici, este posibilă dezvoltarea insuficienței suprarenale. Pe fondul scăderii corticosteroizilor sistemici, dozele de întreținere de corticosteroizi inhalatori nu pot fi reduse. După întreruperea tratamentului cu steroizi sistemici, titrarea dozei de ICS trebuie efectuată ținând cont de recomandările unei abordări treptate. Pare adecvat să se prescrie terapia combinată pacienților cu astm bronșic sever dependent de steroizi.

Articolul discută factorii care influențează gradul de eficacitate și siguranță, caracteristicile farmacodinamicii și farmacocineticii glucocorticosteroizilor inhalatori moderni, inclusiv un nou glucocorticosteroid inhalator pentru piața rusă - ciclesonida.

Astmul bronșic (AB) este o boală inflamatorie cronică a căilor respiratorii, caracterizată prin obstrucție bronșică reversibilă și hiperreactivitate bronșică. Odată cu inflamația și, eventual, ca urmare a proceselor de recuperare, se formează modificări structurale în tractul respirator, care sunt considerate ca un proces de remodelare bronșică (transformare ireversibilă), care include hiperplazia celulelor caliciforme și a glandelor caliciforme din stratul submucos, hiperplazie și hipertrofie a mușchilor netezi, vascularizare crescută a stratului submucos, acumulare de colagen în zonele sub membrana bazală și fibroză subepitelial.

Conform documentelor de consens internaționale (Global Initiative for Asthma – „Global strategy for the treatment and prevention of bronchial asthma”, revizuirea 2011) și naționale, glucocorticosteroizii inhalatori (ICS), care au efect antiinflamator, sunt tratamentul de primă linie. pentru astmul bronșic moderat și sever.

Glucocorticosteroizii inhalatori, cu utilizare pe termen lung, îmbunătățesc sau normalizează funcția pulmonară, scad fluctuațiile diurne ale fluxului expirator maxim, iar nevoia de glucocorticosteroizi sistemici (GCS) este redusă până la abolirea lor completă. Cu utilizarea pe termen lung a medicamentelor, bronhospasmul indus de antigen și dezvoltarea obstrucției ireversibile a căilor respiratorii sunt prevenite, frecvența exacerbărilor bolii, numărul de spitalizări și mortalitatea pacienților sunt reduse.
Mecanismul de acțiune al glucocorticosteroizilor inhalatori vizează un efect antialergic și antiinflamator; acest efect se bazează pe mecanismele moleculare ale modelului de acțiune în două etape a GCS (efecte genomice și extragenomice). Efectul terapeutic al glucocorticosteroizilor (GCS) este asociat cu capacitatea lor de a inhiba formarea proteinelor proinflamatorii în celule (citokine, oxid nitric, fosfolipaza A2, molecule de adeziune a leucocitelor etc.) și de a activa formarea de proteine ​​cu un anti- efect inflamator (lipocortin-1, endopeptidază neutră etc.).

Efectul local al glucocorticosteroizilor inhalatori (ICS) se manifestă printr-o creștere a numărului de receptori beta-2 adrenergici pe celulele musculare netede bronșice; o scădere a permeabilității vasculare, o scădere a edemului și a secreției de mucus în bronhii, o scădere a numărului de mastocite în mucoasa bronșică și creșterea apoptozei eozinofilelor; scăderea eliberării de citokine inflamatorii de către limfocitele T, macrofage și celulele epiteliale; reducerea hipertrofiei membranei subepiteliale și suprimarea hiperreactivității specifice și nespecifice a țesuturilor. Corticosteroizii inhalatori inhibă proliferarea fibroblastelor și reduc sinteza colagenului, ceea ce încetinește rata de dezvoltare a procesului sclerotic în pereții bronhiilor.

Glucocorticosteroizii inhalatori (ICS), spre deosebire de cei sistemici, au o selectivitate ridicată, activitate antiinflamatoare pronunțată și o activitate mineralocorticoidă minimă. Atunci când este administrat prin inhalare, aproximativ 10-50% din doza nominală este depusă în plămâni. Procentul de depunere depinde de proprietățile moleculei ICS, de sistemul de livrare a medicamentului în tractul respirator (tip de inhalator) și de tehnica de inhalare. Cea mai mare parte a dozei de ICS este înghițită, absorbită din tractul gastrointestinal (GIT) și metabolizată rapid în ficat, ceea ce oferă un indice terapeutic ridicat pentru ICS.

Glucocorticosteroizii inhalatori (ICS) variază ca activitate și biodisponibilitate, ceea ce oferă o oarecare variabilitate în eficacitatea clinică și severitatea efectelor secundare între diferitele medicamente din acest grup. Glucocorticosteroizii inhalatori moderni (ICS) au o lipofilitate ridicată (pentru o mai bună penetrare a membranei celulare), un grad ridicat de afinitate pentru receptorul de glucocorticoizi (GCR), care asigură o activitate antiinflamatoare locală optimă și o biodisponibilitate sistemică scăzută și, prin urmare, un probabilitate scăzută de a dezvolta efecte sistemice.

Eficacitatea unor medicamente variază atunci când sunt utilizate diferite tipuri de inhalatoare. Odată cu creșterea dozei de ICS, efectul antiinflamator crește, însă, începând de la o anumită doză, curba doză-efect capătă aspectul unui platou, adică. efectul tratamentului nu crește, iar probabilitatea de a dezvolta efecte secundare caracteristice glucocorticosteroizilor sistemici (GCS) crește. Principalele efecte metabolice nedorite ale GCS sunt:

1. efect stimulator asupra gluconeogenezei (rezultând hiperglicemie și glicozurie);
2. scăderea sintezei proteinelor și creșterea degradarii proteinelor, care se manifestă printr-un echilibru negativ de azot (scădere în greutate, slăbiciune musculară, atrofie a pielii și a mușchilor, vergeturi, hemoragii, întârziere de creștere la copii);
3. redistribuirea grăsimilor, creșterea sintezei de acizi grași și trigliceride (hipercolesterolemie);
4. activitatea mineralocorticoidă (conduce la creșterea volumului sanguin circulant și la creșterea tensiunii arteriale);
5. echilibru negativ al calciului (osteoporoza);
6. inhibarea sistemului hipotalamo-hipofizar, având ca rezultat scăderea producției de hormon adrenocorticotrop și cortizol (insuficiență suprarenală).

Datorită faptului că tratamentul cu glucocorticosteroizi inhalatori (ICS), de regulă, este de natură pe termen lung (și în unele cazuri permanent), îngrijorarea medicilor și a pacienților cu privire la capacitatea glucocorticosteroizilor inhalatori de a provoca reacții adverse sistemice crește în mod natural. .

Preparate care conțin glucocorticosteroizi inhalatori

Următorii glucocorticosteroizi inhalatori sunt înregistrați și aprobați pentru utilizare pe teritoriul Federației Ruse: medicamentul budesonid (suspensie pentru nebulizator utilizat de la 6 luni, sub formă de inhalator de pulbere - de la 6 ani), propionat de fluticazonă (utilizat de la 1 an). ), dipropionat de beclometazonă (utilizat de la 6 ani ), furoat de mometazonă (aprobat în Federația Rusă pentru copiii cu vârsta peste 12 ani) și ciclesonidă (aprobat pentru copiii cu vârsta peste 6 ani). Toate medicamentele au dovedit eficacitatea, cu toate acestea, diferențele în structura chimică afectează proprietățile farmacodinamice și farmacocinetice ale ICS și, în consecință, gradul de eficacitate și siguranță a medicamentului.

Eficacitatea glucocorticoizilor inhalatori (ICS) depinde în primul rând de activitatea locală, care este determinată de afinitate mare (afinitate pentru receptorul de glucocorticoizi (GCR), selectivitate ridicată și durata persistenței în țesuturi. Toate ICS moderne cunoscute au activitate glucocorticoidă locală ridicată, care este determinată de afinitatea ICS pentru GCR (de obicei în comparație cu dexametazona, a cărei activitate este luată ca 100) și proprietățile farmacocinetice modificate.

Ciclesonida (afinitatea 12) și dipropionatul de beclometazonă (afinitatea 53) nu au activitate farmacologică inițială și numai după inhalare, pătrunderea în organele țintă și expuse la esteraze, sunt transformate în metaboliții lor activi - deciclonida și beclometazona 17-monopropionat - și devin farmacologic. activ. Afinitatea pentru receptorul de glucocorticoizi (GCR) este mai mare pentru metaboliții activi (1200 și, respectiv, 1345).

Lipofilitatea ridicată și legarea activă de epiteliul respirator, precum și durata asocierii cu GCR, determină durata de acțiune a medicamentului. Lipofilicitatea crește concentrația de glucocorticosteroizi inhalatori (ICS) în tractul respirator, încetinește eliberarea acestora din țesuturi, crește afinitatea și prelungește legătura cu GCR, deși lipofilitatea optimă a ICS nu a fost încă determinată.

Lipofilitatea este cel mai pronunțată la ciclesonid, furoat de mometazonă și propionat de fluticazonă. Ciclesonida și budesonida se caracterizează prin esterificarea care are loc intracelular în țesuturile pulmonare și formarea de conjugate reversibile de deciclesonid și budesonid cu acizii grași. Lipofilitatea conjugaților este de multe zeci de ori mai mare decât lipofilitatea deciclosonidei și budesonidei intacte, ceea ce determină durata șederii acestuia din urmă în țesuturile tractului respirator.

Efectele glucocorticosteroizilor inhalatori asupra tractului respirator și efectul lor sistemic depind în mare măsură de dispozitivul de inhalare utilizat. Având în vedere că procesele de inflamație și remodelare au loc în toate părțile tractului respirator, inclusiv în părțile distale și bronhiolele periferice, se pune întrebarea despre metoda optimă de livrare a medicamentului în plămâni, indiferent de starea de permeabilitate bronșică și respectarea inhalării. tehnică. Dimensiunea preferată a particulei medicamentului inhalat, asigurând distribuția sa uniformă în bronhiile mari și distale, este de 1,0-5,0 microni pentru adulți și 1,1-3,0 microni pentru copii.

Pentru a reduce numărul de erori asociate cu tehnica de inhalare, ceea ce duce la o scădere a eficacității tratamentului și la o creștere a frecvenței și severității efectelor secundare, metodele de administrare a medicamentelor sunt în mod constant îmbunătățite. Un inhalator cu doză măsurată (MDI) poate fi utilizat împreună cu un distanțier. Utilizarea unui nebulizator poate opri în mod eficient exacerbarea astmului bronșic (AB) într-un cadru ambulatoriu, reducând sau eliminând necesitatea terapiei prin perfuzie.

Conform acordului internațional privind conservarea stratului de ozon al pământului (Montreal, 1987), toți producătorii de medicamente inhalate au trecut la forme fără CFC de inhalatoare cu aerosoli cu doză măsurată (MDI). Noul propulsor norfluran (hidrofluoroalcan, HFA 134a) a afectat semnificativ dimensiunea particulelor unor glucocorticosteroizi inhalatori (ICS), în special ciclesonida: o proporție semnificativă a particulelor de medicament au o dimensiune de 1,1 până la 2,1 μm (particule extrafine). În acest sens, ICS sub formă de MDI cu HFA 134a au cel mai mare procent de depunere pulmonară, de exemplu, 52% pentru ciclesonid, iar depunerea acestuia în părțile periferice ale plămânilor este de 55%.
Siguranța glucocorticosteroizilor inhalatori și probabilitatea dezvoltării efectelor sistemice sunt determinate de biodisponibilitatea lor sistemică (absorbția de la mucoasa gastrointestinală și absorbția pulmonară), nivelul fracției libere a medicamentului în plasma sanguină (legarea cu proteinele plasmatice) și nivelul de inactivare a GCS în timpul trecerii inițiale prin ficat (prezența/absența metaboliților activi).

Glucocorticosteroizii inhalatori sunt absorbiți rapid din tractul gastrointestinal și tractul respirator. Absorbția glucocorticosteroizilor (GC) din plămâni poate fi influențată de dimensiunea particulelor inhalate, deoarece particulele mai mici de 0,3 μm sunt depuse în alveole și absorbite în circulația pulmonară.

Când se utilizează un inhalator cu aerosoli cu doză măsurată (MDI), doar 10-20% din doza inhalată este livrată în tractul respirator, în timp ce până la 90% din doză este depusă în regiunea orofaringiană și înghițită. Apoi, această parte a glucocorticosteroizilor inhalatori (ICS), absorbită din tractul gastrointestinal, intră în sângele hepatic, unde cea mai mare parte a medicamentului (până la 80% sau mai mult) este inactivată. ICS intră în circulația sistemică în primul rând sub formă de metaboliți inactivi. Prin urmare, biodisponibilitatea orală sistemică pentru majoritatea glucocorticosteroizilor inhalatori (ciclesonid, furoat de mometazonă, propionat de fluticazonă) este foarte scăzută, aproape zero.

Trebuie avut în vedere că o parte din doza de ICS (aproximativ 20% din doza nominală luată, iar în cazul dipropionatului de beclometazonă (17-monopropionat de beclometazonă) - până la 36%), intră în tractul respirator și se absoarbe rapid , intră în circulaţia sistemică. Mai mult, această porțiune a dozei poate provoca efecte adverse sistemice extrapulmonare, în special atunci când sunt prescrise doze mari de ICS. De importanță nu mică în acest aspect este tipul de inhalator utilizat cu ICS, deoarece atunci când pulberea uscată de budesonid este inhalată prin Turbuhaler, depunerea pulmonară a medicamentului crește de 2 ori sau mai mult în comparație cu indicatorul pentru inhalare dintr-un MDI.

Pentru glucocorticosteroizii inhalatori (ICS) cu o fracțiune mare de biodisponibilitate inhalată (budesonid, propionat de fluticazonă, 17-monopropionat de beclometazonă), biodisponibilitatea sistemică poate crește în prezența proceselor inflamatorii în membrana mucoasă a arborelui bronșic. Acest lucru a fost stabilit într-un studiu comparativ al efectelor sistemice bazat pe nivelul de reducere a cortizolului plasmatic după o singură utilizare a budesonidă și propionat de beclometazonă în doză de 2 mg la 22 de ore la fumătorii sănătoși și nefumători. Trebuie remarcat faptul că, după inhalarea budesonidei, nivelurile de cortizol la fumători au fost cu 28% mai mici decât la nefumători.

Glucocorticosteroizii inhalatori (ICS) au o legare destul de mare de proteinele plasmatice; pentru ciclesonid și furoat de mometazonă această relație este ușor mai mare (98-99%) decât pentru propionatul de fluticazonă, budesonida și dipropionatul de beclometazonă (90, 88 și, respectiv, 87%). Glucocorticosteroizii inhalatori (ICS) au un clearance rapid, valoarea sa este aproximativ aceeași cu cantitatea de flux sanguin hepatic și acesta este unul dintre motivele pentru manifestările minime ale reacțiilor adverse sistemice. Pe de altă parte, eliminarea rapidă oferă ICS un indice terapeutic ridicat. Cel mai rapid clearance-ul, depășind rata fluxului sanguin hepatic, a fost găsit în deciclosonidă, ceea ce determină profilul ridicat de siguranță al medicamentului.

Astfel, putem evidenția principalele proprietăți ale glucocorticosteroizilor inhalatori (ICS), de care depind în primul rând eficacitatea și siguranța acestora, în special în timpul terapiei de lungă durată:

1. o proporție mare de particule fine, asigurând depunerea ridicată a medicamentului în părțile distale ale plămânilor;
2. activitate locală ridicată;
3. lipofilitate ridicată sau capacitatea de a forma conjugate de grăsime;
4. grad scăzut de absorbție în circulația sistemică, legare mare de proteinele plasmatice și clearance hepatic ridicat pentru a preveni interacțiunea GCS cu GCR;
5. activitate mineralocorticoidă scăzută;
6. complianță ridicată și ușurință în dozare.

Ciclesonid (Alvesco)

Ciclesonida (Alvesco), un glucocorticosteroid inhalator (ICS) nehalogenat, este un promedicament și, sub acțiunea esterazelor din țesutul pulmonar, este transformat într-o formă activă farmacologic - deciclsonida. Desciclesonida are o afinitate de 100 de ori mai mare pentru receptorul de glucocorticoizi (GCR) decât ciclesonida.

Conjugarea reversibilă a deciclosonidei cu acizi grași înalt lipofili asigură formarea unui depozit de medicament în țesutul pulmonar și menținerea unei concentrații eficiente timp de 24 de ore, ceea ce permite utilizarea Alvesco o dată pe zi. Molecula de metabolit activ este caracterizată prin afinitate mare, asociere rapidă și disociere lentă cu receptorul glucocorticoid (GCR).

Prezența norfluranului (HFA 134a) ca propulsor asigură o proporție semnificativă de particule extrafine ale medicamentului (dimensiune de la 1,1 la 2,1 microni) și depunere mare a substanței active în tractul respirator mic. Având în vedere că procesele de inflamație și remodelare au loc în toate părțile tractului respirator, inclusiv în părțile distale și bronhiolele periferice, se pune întrebarea despre metoda optimă de livrare a medicamentului la plămâni, indiferent de starea de permeabilitate bronșică.

Într-un studiu realizat de T.W. de Vries şi colab. Folosind analiza de difracție cu laser și metoda diferitelor fluxuri inspiratorii, au fost comparate doza administrată și dimensiunea particulelor diverșilor glucocorticosteroizi inhalatori ICS: propionat de fluticazonă 125 μg, budesonid 200 μg, beclometazonă (HFA) 100 μg și ciclesonid 160 μg.

Dimensiunea medie aerodinamică a particulelor budesonidei a fost de 3,5 µm, propionat de fluticazonă - 2,8 µm, beclometazonă și ciclesonidă - 1,9 µm. Umiditatea aerului ambiant și debitul inspirator nu au avut un efect semnificativ asupra dimensiunii particulelor. Ciclesonida și beclometazona (BFA) au avut cea mai mare fracțiune de particule fine, cu dimensiuni cuprinse între 1,1 și 3,1 μm.

Datorită faptului că ciclesonida este un metabolit inactiv, biodisponibilitatea sa orală tinde spre zero și, de asemenea, acest lucru face posibilă evitarea unor astfel de reacții nedorite locale, cum ar fi candidoza orofaringiană și disfonia, care a fost demonstrată într-o serie de studii.

Ciclesonida și metabolitul său activ decyclesonida, atunci când sunt eliberate în circulația sistemică, sunt aproape complet legate de proteinele plasmatice (98-99%). În ficat, deciclosonida este inactivată de enzima CYP3A4 a sistemului citocromului P450 la metaboliți inactivi hidroxilați. Ciclesonida și deciclesonida au cel mai rapid clearance dintre glucocorticosteroizii inhalatori (ICS) (152 și, respectiv, 228 l/h), valoarea sa depășește semnificativ rata fluxului sanguin hepatic și oferă un profil de siguranță ridicat.

Problemele de siguranță ale glucocorticosteroizilor inhalatori (ICS) sunt cele mai relevante în practica pediatrică. Un număr de studii internaționale au stabilit o eficacitate clinică ridicată și un profil bun de siguranță al ciclesonidei. Două studii identice multicentrice, dublu-orb, controlate cu placebo, care au examinat siguranța și eficacitatea Alvesco (ciclesonid) au inclus 1.031 de copii cu vârsta cuprinsă între 4 și 11 ani. Utilizarea ciclesonidei 40, 80 sau 160 mcg o dată pe zi timp de 12 săptămâni nu a suprimat funcția axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale și nu a modificat nivelul de cortizol în urina de 24 de ore (comparativ cu placebo). Într-un alt studiu, tratamentul cu ciclesonid timp de 6 luni nu a dus la o diferență semnificativă statistic în rata de creștere liniară la copiii din grupul de tratament activ și grupul placebo.

Dimensiunea particulelor extrafine, depunerea pulmonară mare a ciclesonidei și menținerea concentrației eficiente timp de 24 de ore, pe de o parte, biodisponibilitatea orală scăzută, nivelul scăzut al fracției libere a medicamentului în plasma sanguină și clearance-ul rapid, pe de altă parte, asigură un indice terapeutic ridicat și un profil bun de siguranță al Alvesco. Durata persistenței ciclesonidei în țesuturi determină durata mare de acțiune a acesteia și posibilitatea unei singure utilizări pe zi, ceea ce crește semnificativ conformitatea pacientului cu acest medicament.

© Oksana Kurbacheva, Ksenia Pavlova