Zastrzyki z interferonu alfa 2b. Interferony i ich rola w medycynie klinicznej

Interferon alfa-2b otrzymano z klonu Escherichia coli poprzez hybrydyzację plazmidów bakteryjnych z genem ludzkich leukocytów, który koduje syntezę interferonu. Lek, reagując na powierzchni komórki ze specyficznymi receptorami, inicjuje złożony łańcuch zmian wewnątrz komórki, do których zalicza się indukcję powstawania określonych enzymów i cytokin oraz zaburza tworzenie się RNA i białek wewnątrz komórek wirusa. W wyniku tych zmian pojawia się działanie antyproliferacyjne i niespecyficzne przeciwwirusowe, co jest związane ze spowolnieniem proliferacji komórek, zapobieganiem replikacji wirusa w komórce oraz immunomodulującym działaniem interferonu.
Interferon alfa-2b stymuluje aktywność fagocytarną makrofagów, proces prezentacji antygenu komórkom immunokompetentnym, a także aktywność cytotoksyczną komórek NK i limfocytów T biorących udział w odpowiedzi przeciwwirusowej. Lek zapobiega proliferacji komórek, zwłaszcza komórek nowotworowych. Działa hamująco na powstawanie niektórych onkogenów, które prowadzą do zahamowania wzrostu nowotworu. Przy podaniu podskórnym lub domięśniowym biodostępność leku wynosi 80 - 100%. Maksymalne stężenie we krwi osiągane jest po 4 – 12 godzinach, okres półtrwania wynosi 2 – 6 godzin. Jest wydalany głównie w drodze filtracji kłębuszkowej przez nerki. Po 16–24 godzinach od podania lek nie jest wykrywany w osoczu krwi. Metabolizowany w wątrobie.

Wskazania

Dożylne, domięśniowe, podskórne: w ramach kompleksowego leczenia u dorosłych: przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C bez cech niewydolności wątroby; przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B bez cech marskości wątroby; brodawki narządów płciowych, brodawczakowatość krtani; przewlekła białaczka szpikowa; białaczka włochatokomórkowa; chłoniak nieziarniczy; szpiczak mnogi; zaawansowany rak nerki; czerniak; Mięsak Kaposiego spowodowany AIDS.
Lokalnie: zmiany wirusowe błon śluzowych i skóry o różnych lokalizacjach; terapia ARVI i grypy; profilaktyka i kompleksowe leczenie zwężającego się nawracającego zapalenia krtani i tchawicy; kompleksowe leczenie zaostrzeń przewlekłych nawracających i ostrych infekcji opryszczkowych błon śluzowych i skóry, w tym postaci moczowo-płciowych; kompleksowe leczenie opryszczkowego zapalenia szyjki macicy.
Czopki w ramach kompleksowego leczenia: zapalenie płuc (wirusowe, bakteryjne, chlamydiowe); ARVI, w tym grypa, w tym powikłana infekcją bakteryjną; zakaźna i zapalna patologia noworodków, w tym wcześniaków: posocznica, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (wirusowe, bakteryjne), zakażenie wewnątrzmaciczne (opryszczka, chlamydia, zakażenie wirusem cytomegalii, kandydoza, w tym infekcja trzewna, enterowirusowa, mykoplazmoza); zakaźna i zapalna patologia dróg moczowo-płciowych (zakażenie wirusem cytomegalii, chlamydia, ureaplazmoza, gardnereloza, rzęsistkowica, infekcja wirusem brodawczaka, nawracająca kandydoza pochwy, bakteryjne zapalenie pochwy, mykoplazmoza); przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B, C, D, w tym w połączeniu z zastosowaniem hemosorpcji i plazmaferezy w przypadku przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby o ciężkiej aktywności, powikłanego marskością wątroby; nawracająca lub pierwotna opryszczkowa infekcja błon śluzowych i skóry, o przebiegu łagodnym do umiarkowanego, w postaci zlokalizowanej, w tym postaci moczowo-płciowej.

Sposób podawania interferonu alfa-2b i dawka

Interferon alfa-2b podaje się domięśniowo, dożylnie, podskórnie; stosowany w postaci świec; stosować miejscowo w postaci żelu, maści, kropli, sprayu. Sposób podawania, dawkę i schemat leczenia ustala się indywidualnie w zależności od wskazań.
U pacjentów z patologią układu sercowo-naczyniowego podczas stosowania interferonu alfa-2b może wystąpić arytmia. Jeśli arytmia nie zmniejsza się lub nie zwiększa, dawkę należy zmniejszyć 2-krotnie lub przerwać leczenie. Podczas stosowania interferonu alfa-2b należy monitorować stan psychiczny i neurologiczny. Jeżeli hematopoeza szpiku kostnego jest znacznie obniżona, należy regularnie badać skład krwi obwodowej. Interferon alfa-2b pobudza układ odpornościowy, dlatego należy go stosować ostrożnie u pacjentów ze skłonnością do chorób autoimmunologicznych ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji autoimmunologicznych. U pacjentów otrzymujących preparaty interferonu alfa-2b w osoczu krwi można wykryć przeciwciała neutralizujące działanie przeciwwirusowe interferonu alfa-2b. Prawie zawsze miano przeciwciał jest niskie, a ich pojawienie się nie prowadzi do zmniejszenia skuteczności terapii ani rozwoju innych chorób autoimmunologicznych.

Przeciwwskazania do stosowania

Nadwrażliwość, ciężka patologia układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie (niedawny zawał mięśnia sercowego, niekontrolowana przewlekła niewydolność serca, ciężkie zaburzenia rytmu serca), ciężka niewydolność wątroby i/lub nerek, padaczka i/lub inne ciężkie zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego, szczególnie objawiające się tendencjami samobójczymi myśli i próby, depresja (w tym historia), autoimmunologiczne zapalenie wątroby i inne patologie o podłożu autoimmunologicznym, a także stosowanie leków immunosupresyjnych po przeszczepieniu, przewlekłe zapalenie wątroby ze zdekompensowaną marskością wątroby oraz u pacjentów w trakcie lub po wcześniejszym leczeniu lekami immunosupresyjnymi (z wyjątkiem stanów po zakończeniu krótkotrwałego leczenia glikokortykosteroidami), patologia tarczycy, której nie można opanować konwencjonalnymi metodami terapeutycznymi, cukrzyca ze skłonnością do kwasicy ketonowej, niewyrównana patologia płuc (w tym przewlekła obturacyjna choroba płuc), nadkrzepliwość (w tym zatorowość płucna), zakrzepowe zapalenie żył), ciężka supresja szpiku, okres karmienia piersią, ciąża.

Ograniczenia w użyciu

Zaburzenia hematopoezy szpiku kostnego, czynności nerek i wątroby.

Stosować w czasie ciąży i karmienia piersią

Ogólnoustrojowe stosowanie interferonu alfa-2b jest przeciwwskazane w czasie ciąży i laktacji; Stosowanie miejscowe możliwe jest wyłącznie według wskazań i wyłącznie po konsultacji z lekarzem.

Skutki uboczne interferonu alfa-2b

Objawy grypopodobne: dreszcze, gorączka, bóle stawów, kości, oczu, ból głowy, bóle mięśni, zawroty głowy, wzmożona potliwość;
układ trawienny: utrata apetytu, nudności, biegunka, wymioty, zaparcia, suchość w ustach, zaburzenia smaku, łagodny ból brzucha, utrata masy ciała, zmiany wskaźników czynności wątroby;
system nerwowy: zawroty głowy, zaburzenia snu, pogorszenie aktywności umysłowej, zaburzenia pamięci, nerwowość, stany lękowe, agresywność, depresja, euforia, parestezje, drżenie, neuropatia, senność, tendencje samobójcze;
układ sercowo-naczyniowy: tachykardia, nadciśnienie lub niedociśnienie tętnicze, zaburzenia rytmu, choroba niedokrwienna serca, zaburzenia układu sercowo-naczyniowego, zawał mięśnia sercowego;
Układ oddechowy: kaszel, ból w klatce piersiowej, lekka duszność, obrzęk płuc, zapalenie płuc;
układ krwiotwórczy: leukopenia, granulocytopenia, trombocytopenia;
reakcje skórne:łysienie, wysypka, swędzenie; inne: sztywność mięśni, reakcje alergiczne, powstawanie przeciwciał przeciwko interferonom rekombinowanym lub naturalnym.
Do użytku lokalnego: reakcje alergiczne.

Interferon alfa-2b interakcja z innymi substancjami

Interferon alfa-2b zmniejsza klirens teofiliny poprzez hamowanie jej metabolizmu, dlatego należy monitorować stężenie teofiliny w osoczu krwi i w razie potrzeby zmieniać sposób jej dawkowania. Należy zachować ostrożność podczas stosowania interferonu alfa-2b w połączeniu z narkotycznymi lekami przeciwbólowymi, uspokajającymi, nasennymi i lekami, które mogą mieć działanie mielosupresyjne. Podczas stosowania interferonu alfa-2b razem z chemioterapeutycznymi lekami przeciwnowotworowymi (cyklofosfamidem, cytarabiną, tenipozydem, doksorubicyną) zwiększa się ryzyko wystąpienia działania toksycznego.

Przedawkować

Brak danych.

Nazwy handlowe leków zawierających substancję czynną interferon alfa-2b

Połączone leki:
Interferon alfa-2b + Tauryna + Benzokaina: Genferon®;
Interferon alfa-2b + Tauryna: Genferon® Light;
Interferon alfa-2b + hialuronian sodu: Giaferon;
Interferon alfa-2b + Loratadyna: Allergoferon®;
Interferon alfa-2b + Metronidazol + Flukonazol: Vagiferon®;
Betametazon + Interferon alfa-2b: Allergoferon® beta;
Interferon alfa-2b + acyklowir + lidokaina: Herpferon®;

Forma wydania, skład i opakowanie

Zastrzyk przezroczysty, bezbarwny.

Substancje pomocnicze:

0,5 ml - ampułki (5) - opakowanie komórek konturowych (1) - opakowania kartonowe.
0,5 ml - ampułki (5) - opakowanie komórek konturowych (2) - opakowania kartonowe.
0,5 ml - butelki (1) - opakowania kartonowe.
0,5 ml - butelki (5) - opakowania komórek konturowych (1) - opakowania kartonowe.
0,5 ml - strzykawki szklane (1) - opakowanie na komórki konturowe (1) - opakowania kartonowe.
0,5 ml - strzykawki szklane (1) - opakowanie na komórki konturowe (3) - opakowania kartonowe.
0,5 ml - strzykawki szklane (3) - opakowania komórek konturowych (1) - opakowania kartonowe.
0,5 ml - strzykawki szklane (3) - opakowania komórek konturowych (3) - opakowania kartonowe.

Zastrzyk przezroczysty, bezbarwny.

Substancje pomocnicze: octan sodu, chlorek sodu, sól disodowa kwasu etylenodiaminotetraoctowego, Tween-80, dekstran 40, woda do wstrzykiwań.

1 ml - ampułki (5) - opakowanie komórek konturowych (1) - opakowania kartonowe.
1 ml - ampułki (5) - opakowanie komórek konturowych (2) - opakowania kartonowe.
1 ml - butelki (1) - opakowania kartonowe.
1 ml - butelki (5) - opakowania komórek konturowych (1) - opakowania kartonowe.
1 ml - strzykawki szklane (1) - opakowanie na komórki konturowe (1) - opakowania kartonowe.
1 ml - strzykawki szklane (1) - opakowanie komórek konturowych (3) - opakowania kartonowe.
1 ml - strzykawki szklane (3) - opakowanie komórek konturowych (1) - opakowania kartonowe.
1 ml - strzykawki szklane (3) - opakowanie komórek konturowych (3) - opakowania kartonowe.

Grupa kliniczna i farmakologiczna

Interferon. Lek przeciwnowotworowy, przeciwwirusowy i immunomodulujący

efekt farmakologiczny

Interferon. Altevir ® ma działanie przeciwwirusowe, immunomodulujące, antyproliferacyjne i przeciwnowotworowe.

Interferon alfa-2b oddziałując ze specyficznymi receptorami na powierzchni komórki, inicjuje złożony łańcuch zmian wewnątrz komórki, obejmujący indukcję syntezy szeregu specyficznych cytokin i enzymów oraz zakłóca syntezę wirusowego RNA i białek wirusowych w komórce. komórka. Efektem tych zmian jest niespecyficzne działanie przeciwwirusowe i antyproliferacyjne związane z zapobieganiem replikacji wirusa w komórce, hamowaniem proliferacji komórek oraz immunomodulującym działaniem interferonu. Interferon alfa-2b stymuluje proces prezentacji antygenu komórkom immunokompetentnym, ma zdolność stymulowania aktywności fagocytarnej makrofagów, a także aktywności cytotoksycznej limfocytów T i komórek „naturalnych zabójców” biorących udział w odporności przeciwwirusowej.

Zapobiega proliferacji komórek, szczególnie komórek nowotworowych. Działa hamująco na syntezę niektórych onkogenów, prowadząc do zahamowania wzrostu nowotworu.

Farmakokinetyka

Ssanie

Przy podskórnym lub domięśniowym podaniu interferonu alfa-2b jego biodostępność waha się od 80% do 100%. Po podaniu interferonu alfa-2b Tmax w osoczu krwi wynosi 4-12 godzin, T 1/2 - 2-6 godzin, 16-24 godzin po podaniu nie wykrywa się rekombinowanego interferonu w surowicy krwi.

Metabolizm

Metabolizm zachodzi w wątrobie.

Interferony alfa mogą zakłócać oksydacyjne procesy metaboliczne, zmniejszając aktywność mikrosomalnych enzymów wątrobowych układu cytochromu P450.

Usuwanie

Jest wydalany głównie przez nerki na drodze filtracji kłębuszkowej.

Wskazania do stosowania leku

W ramach kompleksowej terapii u dorosłych:

- z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B bez objawów marskości wątroby;

- w przypadku przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C przy braku objawów niewydolności wątroby (monoterapia lub terapia skojarzona z rybawiryną);

- z brodawczakowatością krtani;

- na brodawki narządów płciowych;

- na białaczkę włochatokomórkową, przewlekłą białaczkę szpikową, chłoniaka nieziarniczego, czerniaka, szpiczaka mnogiego, mięsaka Kaposiego na tle AIDS, postępującego raka nerki.

Schemat dawkowania

Stosować podskórnie, domięśniowo i dożylnie. Leczenie musi rozpocząć lekarz. Następnie za zgodą lekarza pacjent może samodzielnie podać dawkę podtrzymującą (w przypadkach, gdy lek przepisywany jest podskórnie lub domięśniowo).

Przewlekłe zapalenie wątroby typu B: Altevir ® podaje się podskórnie lub domięśniowo w dawce 5-10 milionów IU 3 razy w tygodniu przez 16-24 tygodnie. Leczenie przerywa się po 3-4 miesiącach stosowania w przypadku braku dodatniej dynamiki (wg badania DNA wirusa zapalenia wątroby typu B).

Przewlekłe zapalenie wątroby typu C: Altevir ® podaje się podskórnie lub domięśniowo w dawce 3 milionów IU 3 razy w tygodniu przez 24-48 tygodni. U pacjentów z nawrotowym przebiegiem choroby oraz pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia interferonem alfa-2b, skuteczność leczenia wzrasta w przypadku terapii skojarzonej z rybawiryną. Czas trwania terapii skojarzonej wynosi co najmniej 24 tygodnie. Terapię Altevirem należy prowadzić przez 48 tygodni u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C i 1. genotypem wirusa o dużej wiremii, u których do końca pierwszych 24 tygodni w surowicy krwi nie wykrywa się RNA wirusa zapalenia wątroby typu C. leczenia.

Brodawczakowatość krtani: Altevir ® podaje się podskórnie w dawce 3 milionów IU/m 2 3 razy w tygodniu. Leczenie rozpoczyna się po chirurgicznym (lub laserowym) usunięciu tkanki nowotworowej. Dawkę dobiera się biorąc pod uwagę tolerancję leku. Uzyskanie pozytywnej odpowiedzi może wymagać leczenia przez 6 miesięcy.

Białaczka włochatokomórkowa: Zalecana dawka preparatu Altevir do podawania podskórnego pacjentom po splenektomii lub bez niej wynosi 2 miliony j.m./m2 pc. 3 razy w tygodniu. W większości przypadków normalizacja jednego lub kilku parametrów hematologicznych następuje po 1-2 miesiącach leczenia, możliwe jest wydłużenie czasu leczenia do 6 miesięcy. Ten schemat dawkowania należy stosować w sposób ciągły, chyba że wystąpi szybki postęp choroby lub objawy ciężkiej nietolerancji leku.

Przewlekła białaczka szpikowa: Zalecana dawka leku Altevir w monoterapii wynosi 4-5 milionów j.m./m2 pc. na dobę, podskórnie, codziennie. Aby utrzymać liczbę leukocytów, może być konieczna dawka 0,5–10 milionów j.m./m2 pc. Jeżeli leczenie pozwala na kontrolę liczby leukocytów, wówczas w celu utrzymania remisji hematologicznej lek należy stosować w maksymalnej tolerowanej dawce (4-10 mln IU/m2 pc. na dobę). Lek należy odstawić po 8-12 tygodniach, jeżeli leczenie nie doprowadzi do częściowej remisji hematologicznej lub istotnego klinicznie zmniejszenia liczby leukocytów.

Chłoniak nieziarniczy: Altevir ® stosuje się jako terapię uzupełniającą w połączeniu ze standardowymi schematami chemioterapii. Lek podaje się podskórnie w dawce 5 milionów IU/m 2 3 razy w tygodniu przez 2-3 miesiące. Dawkę należy dostosować w zależności od tolerancji leku.

Czerniak: Altevir ® stosuje się jako terapię uzupełniającą, gdy istnieje duże ryzyko nawrotu choroby u dorosłych po usunięciu guza. Altevir ® podaje się dożylnie w dawce 15 milionów IU/m2 5 razy w tygodniu przez 4 tygodnie, następnie podskórnie w dawce 10 milionów IU/m2 3 razy w tygodniu przez 48 tygodni. Dawkę należy dostosować w zależności od tolerancji leku.

Szpiczak mnogi: Altevir ® jest przepisywany w okresie osiągania stabilnej remisji w dawce 3 milionów IU/m 2 3 razy w tygodniu podskórnie.

Mięsak Kaposiego wywołany AIDS: nie ustalono optymalnej dawki. Lek można stosować w dawkach 10-12 milionów IU/m2/dobę podskórnie lub domięśniowo. Jeżeli choroba ustabilizuje się lub zareaguje na leczenie, terapię kontynuuje się do czasu wystąpienia regresji nowotworu lub konieczności odstawienia leku.

Rak nerki: Nie ustalono optymalnej dawki ani schematu leczenia. Zaleca się stosowanie leku podskórnie w dawkach od 3 do 10 milionów IU/m2 3 razy w tygodniu.

Przygotowanie roztworu do podawania dożylnego

Nabrać objętość roztworu Altevir niezbędną do przygotowania wymaganej dawki, dodać do 100 ml jałowego 0,9% roztworu chlorku sodu i podawać przez 20 minut.

Efekt uboczny

Ogólne reakcje: bardzo często - gorączka, osłabienie (są to reakcje zależne od dawki i odwracalne, ustępują w ciągu 72 godzin po przerwie w leczeniu lub jego zaprzestaniu), dreszcze; rzadziej - złe samopoczucie.

Od strony ośrodkowego układu nerwowego: bardzo często - ból głowy; rzadziej - osłabienie, senność, zawroty głowy, drażliwość, bezsenność, depresja, myśli i próby samobójcze; rzadko - nerwowość, niepokój.

Z układu mięśniowo-szkieletowego: bardzo często - bóle mięśni; rzadziej - bóle stawów.

Z układu pokarmowego: bardzo często - utrata apetytu, nudności; rzadziej - wymioty, biegunka, suchość w ustach, zmiana smaku; rzadko - ból brzucha, niestrawność; możliwy jest odwracalny wzrost aktywności enzymów wątrobowych.

Z układu sercowo-naczyniowego: często - obniżone ciśnienie krwi; rzadko - tachykardia.

Reakcje dermatologiczne: rzadziej - łysienie, wzmożona potliwość; rzadko - wysypka skórna, swędzenie.

Z układu krwiotwórczego: możliwa odwracalna leukopenia, granulocytopenia, obniżone stężenie hemoglobiny, trombocytopenia.

Inni: rzadko - utrata masy ciała, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy.

Przeciwwskazania do stosowania leku

- ciężka choroba układu krążenia w wywiadzie (niekontrolowana przewlekła niewydolność serca, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, ciężkie zaburzenia rytmu serca);

- ciężka niewydolność nerek i (lub) wątroby (w tym spowodowana obecnością przerzutów);

- padaczka, a także ciężkie zaburzenia czynności ośrodkowego układu nerwowego, zwłaszcza objawiające się depresją, myślami i próbami samobójczymi (w tym w wywiadzie);

- przewlekłe zapalenie wątroby z niewyrównaną marskością wątroby oraz u pacjentów otrzymujących lub niedawno otrzymujących leki immunosupresyjne (z wyjątkiem zakończonego krótkotrwałego leczenia kortykosteroidami);

— autoimmunologiczne zapalenie wątroby lub inna choroba autoimmunologiczna;

- leczenie lekami immunosupresyjnymi po przeszczepieniu;

- choroba tarczycy, której nie można opanować ogólnie przyjętymi metodami terapeutycznymi;

— niewyrównane choroby płuc (w tym POChP);

— niewyrównana cukrzyca;

- nadkrzepliwość (w tym zakrzepowe zapalenie żył, zatorowość płucna);

- ciężka mielodepresja;

- ciąża;

- okres laktacji (karmienie piersią);

- nadwrażliwość na składniki leku.

Stosowanie leku w czasie ciąży i laktacji

Lek jest przeciwwskazany w okresie ciąży i laktacji (karmienia piersią).

Stosować przy zaburzeniach czynności wątroby

Stosować w przypadku zaburzeń czynności nerek

Lek jest przeciwwskazany w przypadku ciężkiej niewydolności nerek i/lub wątroby (w tym spowodowanej obecnością przerzutów).

Specjalne instrukcje

Przed leczeniem preparatem Altevir w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B i C zaleca się wykonanie biopsji wątroby w celu oceny stopnia uszkodzenia wątroby (objawy aktywnego procesu zapalnego i (lub) zwłóknienia). Skuteczność leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C wzrasta w przypadku terapii skojarzonej Altevirem i rybawiryną. Stosowanie leku Altevir nie jest skuteczne w przypadku rozwoju niewyrównanej marskości wątroby lub śpiączki wątrobowej.

Jeżeli w trakcie leczenia Altevirem wystąpią działania niepożądane, należy zmniejszyć dawkę leku o 50% lub czasowo odstawić lek do czasu ich ustąpienia. Jeśli działania niepożądane utrzymują się lub nawracają po zmniejszeniu dawki lub obserwuje się postęp choroby, należy przerwać leczenie produktem Altevir.

Jeżeli liczba płytek krwi zmniejszy się poniżej 50x10 9 /l lub poziom granulocytów poniżej 0,75x10 9 /l, zaleca się zmniejszenie dawki preparatu Altevir 2-krotnie i kontrolę badań krwi po 1 tygodniu. Jeśli zmiany te będą się utrzymywać, należy przerwać stosowanie leku.

Jeżeli poziom płytek krwi obniży się poniżej 25x10 9 /l lub poziom granulocytów poniżej 0,5 x10 9 /l, zaleca się odstawienie leku Altevir ® i kontrolę badań krwi po 1 tygodniu.

U pacjentów otrzymujących preparaty interferonu alfa-2b w surowicy krwi można wykryć przeciwciała neutralizujące jego działanie przeciwwirusowe. Niemal we wszystkich przypadkach miano przeciwciał jest niskie, a ich pojawienie się nie prowadzi do zmniejszenia skuteczności leczenia ani wystąpienia innych chorób autoimmunologicznych.

Przedawkować

Nie podano danych dotyczących przedawkowania leku Altevir ®.

Interakcje leków

Interakcje leku Altevir z innymi lekami nie zostały w pełni zbadane. Należy zachować ostrożność stosując Altevir jednocześnie z lekami nasennymi i uspokajającymi, narkotycznymi lekami przeciwbólowymi i lekami, które mogą mieć działanie mielosupresyjne.

W przypadku jednoczesnego stosowania leku Altevir i teofiliny należy monitorować stężenie tej ostatniej w surowicy krwi i w razie potrzeby zmienić sposób jej dawkowania.

Kiedy Altevir stosuje się w skojarzeniu z lekami chemioterapeutycznymi (cytarabiną, cyklofosfamidem, doksorubicyną, tenipozydem), zwiększa się ryzyko wystąpienia działań toksycznych.

Warunki wydawania z aptek

Lek dostępny jest na receptę.

Warunki i okresy przechowywania

Lek należy przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, zgodnie z SP 3.3.2-1248-03, w temperaturze od 2° do 8°C; Nie zamrażać. Okres ważności - 18 miesięcy.

Transport w temperaturze od 2° do 8°C; Nie zamrażać.

"

Ta sekcja przedstawia instrukcja stosowania interferonów alfa 2b i alfa 2a pierwszej generacji, które nazywane są również liniowymi, prostymi lub krótkotrwałymi. Jedyną zaletą tych preparatów jest ich stosunkowo niska cena.

Już w 1943 roku V. i J. Heile odkryli tzw. zjawisko interferencji. Początkowy pomysł interferonu był taki: czynnik zapobiegający rozmnażaniu się wirusów. W 1957 roku angielski naukowiec Alik Isaacs i szwajcarski badacz Jean Lindenman wyodrębnili ten czynnik, jasno go opisali i nazwali interferonem.

Interferon (IFN) to cząsteczka białka wytwarzana w organizmie człowieka. Aparat genetyczny człowieka koduje „przepis” na jego syntezę (gen interferonu). Interferon to jedna z cytokin, cząsteczek sygnalizacyjnych, które odgrywają ważną rolę w funkcjonowaniu układu odpornościowego.

W ciągu półwiecza od odkrycia IFN zbadano dziesiątki właściwości tego białka. Z medycznego punktu widzenia najważniejsze są funkcje przeciwwirusowe i przeciwnowotworowe.

Organizm ludzki wytwarza około 20 rodzajów – całą rodzinę – interferonów. IFN dzieli się na dwa typy: I i II.

IFN typu I – alfa, beta, omega, theta – są produkowane i wydzielane przez większość komórek organizmu w odpowiedzi na działanie wirusów i niektórych innych czynników. IFN typu II obejmuje interferon gamma, który jest wytwarzany przez komórki układu odpornościowego w odpowiedzi na działanie obcych czynników.

Początkowo preparaty interferonu otrzymywano wyłącznie z krwinek dawców; Nazywano je tak: interferony leukocytowe. W 1980 roku rozpoczęła się era rekombinowanych, czyli genetycznie modyfikowanych interferonów. Produkcja leków rekombinowanych stała się znacznie tańsza niż produkcja podobnych leków z krwi dawcy lub innych surowców biologicznych; do ich produkcji nie wykorzystuje się krwi dawcy, która może być źródłem infekcji. Leki rekombinowane nie zawierają obcych zanieczyszczeń i dlatego mają mniej skutków ubocznych. Ich potencjał leczniczy jest wyższy niż w przypadku podobnych naturalnych leków.

W leczeniu chorób wirusowych, zwłaszcza wirusowego zapalenia wątroby typu C, stosuje się głównie interferon alfa (IFN-α). Istnieją „proste” („krótko żyjące”) interferony alfa 2b i alfa 2a oraz pegylowane (peginterferon alfa-2a i peginterferon alfa-2b). „Proste” interferony praktycznie nie są stosowane w UE i USA, jednak w naszym kraju, ze względu na ich porównywalną taniość, są stosowane dość często. W leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C stosuje się obie formy „krótkiego” IFN-α: interferon alfa-2a i interferon alfa-2b (różniące się jednym aminokwasem). Zastrzyki z prostymi interferonami wykonuje się zwykle co drugi dzień (z peginterferonami - raz w tygodniu). Skuteczność leczenia krótkotrwałymi IFN podawanymi co drugi dzień jest mniejsza niż peginterferonami. Niektórzy eksperci zalecają codzienne zastrzyki „prostego” IFN, ponieważ skuteczność AVT jest nieco wyższa.

Zakres „krótkich” IFN jest dość szeroki. Produkowane są przez różnych producentów pod różnymi nazwami: Roferon-A, Intron A, Laferon, Reaferon-EC, Realdiron, Eberon, Interal, Altevir, Alfarona i inne.
Najlepiej zbadane (a przez to drogie) są Roferon-A i Intron-A. Skuteczność leczenia tymi IFN w skojarzeniu z rybawiryną, w zależności od genotypu wirusa i innych czynników, waha się od 30% do 60%. Listę głównych marek prostych producentów interferonu i ich opisy podano w tabeli.

Wszystkie interferony należy przechowywać w lodówce (od +2 do +8 stopni Celsjusza). Nie należy ich podgrzewać ani zamrażać. Nie potrząsać i nie wystawiać produktu na bezpośrednie działanie promieni słonecznych. Konieczne jest przewożenie leków w specjalnych pojemnikach.

Zawarte w przygotowaniach

Na liście (Zarządzenie Rządu Federacji Rosyjskiej nr 2782-r z dnia 30 grudnia 2014 r.):

WED

ONLS

ATX:

L.03.A.B.05 Interferon alfa-2b

Farmakodynamika:

Interferon. Jest to wysoce oczyszczony rekombinant o masie cząsteczkowej 19 300 daltonów. Pochodzi od klona Escherichia coli poprzez hybrydyzację plazmidów bakteryjnych z ludzkim genem leukocytów kodującym syntezę interferonu. W przeciwieństwie do interferonu, alfa-2a znajduje się w pozycji 23.

Ma działanie przeciwwirusowe, które wynika z interakcji ze specyficznymi receptorami błonowymi i indukcji syntezy RNA, a w efekcie białek. Te ostatnie z kolei uniemożliwiają normalne rozmnażanie się wirusa lub jego uwolnienie.

Ma działanie immunomodulujące, co wiąże się z aktywacją fagocytozy, stymulacją tworzenia przeciwciał i limfokin.

Ma działanie antyproliferacyjne na komórki nowotworowe.

Lek zwiększa aktywność fagocytarną makrofagów i nasila działanie cytotoksyczne limfocytów.

Farmakokinetyka:

Wnika do krwioobiegu ogólnoustrojowego przez błonę śluzową dróg oddechowych, ulega rozkładowi w organizmie i częściowo jest wydalany w postaci niezmienionej, głównie przez nerki. Miejscowe zastosowanie w leczeniu infekcji wirusowych zapewnia wysokie stężenie interferonu w miejscu zapalenia. Metabolizowany w wątrobie, okres półtrwania wynosi 2-6 godzin.

Wskazania:

Przewlekłe zapalenie wątroby B;

Białaczka włochatokomórkowa;

Rak nerkowokomórkowy;

Spłukany -chłoniak komórkowy (ziarniniak grzybiczy i zespół Sezary'ego);

W wirusowe zapalenie wątroby typu B;

W wirusowe aktywne zapalenie wątroby typu C;

Przewlekła białaczka szpikowa;

mięsak Kaposiego wywołany AIDS;

Czerniak złośliwy;

- trombocytoza pierwotna (samoistna) i wtórna;

- przejściowa postać przewlekłej białaczki granulocytowej i zwłóknienia szpiku;

- szpiczak mnogi;

Rak nerki;

- siateczkomięsak;

- stwardnienie rozsiane;

- profilaktyka i leczenie grypy i ostrych infekcji wirusowych dróg oddechowych.

I.B15-B19.B16 Ostre wirusowe zapalenie wątroby typu B

I.B15-B19.B18.1 Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B bez środka delta

I.B15-B19.B18.2 Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C

I.B20-B24.B21.0 Choroba wywołana przez wirus HIV z objawami mięsaka Kaposiego

II.C43-C44.C43.9 Czerniak złośliwy skóry, nieokreślony

II.C64-C68.C64 Nowotwór złośliwy nerki inny niż miedniczka nerkowa

II.C81-C96.C84 Chłoniaki obwodowe i skórne z komórek T

II.C81-C96.C84.0 Ziarniaki grzybicze

II.C81-C96.C84.1 Choroba Sézary'ego

II.C81-C96.C91.4 Białaczka włochatokomórkowa (retikuloendotelioza białaczkowa)

II.C81-C96.C92.1 Przewlekła białaczka szpikowa

Przeciwwskazania:

D niewyrównana marskość wątroby;

Psychoza;

P zwiększona wrażliwość na interferon alfa-2 B;

- ciężkie choroby sercowo-naczyniowe;

T ciężka depresja;

A uzależnienie od alkoholu lub narkotyków;

- choroby autoimmunologiczne;

- ostry zawał mięśnia sercowego;

- ciężkie zaburzenia układu krwiotwórczego;

-epilepsja i/lub inne zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego;

-przewlekłe zapalenie wątroby u pacjentów otrzymujących lub niedawno otrzymujących leczenie immunosupresyjne (z wyjątkiem krótkotrwałego wstępnego leczenia steroidami).

Ostrożnie:

-choroby wątroby;

Z choroba nerek;

-naruszenie hematopoezy szpiku kostnego;

-skłonność do chorób autoimmunologicznych;

-skłonność do prób samobójczych.

Ciąża i laktacja:

Zalecenie FDA dla kategorii C. Brak dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa. Nie używaj! Stosowanie leku w czasie ciąży jest możliwe tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść dla matki przewyższa potencjalne szkody dla dziecka.

Podczas stosowania leku należy stosować antykoncepcję.

Brak informacji na temat przenikania do mleka matki. Nie stosować w okresie karmienia piersią.

Sposób użycia i dawkowanie:

Podawać dożylnie lub podskórnie. Dawkę ustala się indywidualnie w zależności od diagnozy i indywidualnych cech pacjenta.

Podawać podskórnie w dawce 0,5-1 mcg/kg raz w tygodniu przez 6 miesięcy. Dawkę dobiera się biorąc pod uwagę oczekiwaną skuteczność i bezpieczeństwo. Jeśli po 6 miesiącach RNA wirusa zostanie wyeliminowane z surowicy, leczenie kontynuuje się przez okres do jednego roku. Jeśli w trakcie leczenia wystąpią niepożądane reakcje, dawkę zmniejsza się 2 razy. Jeżeli po zmianie dawki działania niepożądane utrzymują się lub wystąpią ponownie, leczenie należy przerwać. Zaleca się także zmniejszenie dawki, jeśli liczba neutrofilów zmniejszy się do mniej niż 0,75×10 9 /l lub liczba płytek krwi zmniejszy się do mniej niż 50×10 9 /l. Terapię przerywa się, gdy liczba neutrofili zmniejszy się do wartości mniejszej niż 0,5×10 9 /l lub płytek krwi – mniejszej niż 25×10 9 /l. W przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek (klirens mniejszy niż 50 ml/min) należy stale monitorować pacjentów. W razie potrzeby zmniejsza się tygodniową dawkę leku. Nie jest wymagane dostosowanie dawki w zależności od wieku.

Przygotowanie roztworu: sproszkowaną zawartość butelki należy rozpuścić w 0,7 ml wody do wstrzykiwań, butelką delikatnie wstrząsać aż do całkowitego rozpuszczenia proszku. Gotowy roztwór należy sprawdzić przed podaniem; Jeśli kolor ulegnie zmianie, nie należy go stosować. Do podania użyć do 0,5 ml roztworu, resztę wyrzucić.

Do leczenia grypy i ARVI- aerozol do stosowania miejscowego 100 000 jm, podawany 7 razy na dobę, co 2 godziny (dawka dobowa – do 20 000 jm) przez pierwsze dwa dni choroby, następnie 3 razy na dobę (dawka dobowa – do 10 000 jm) przez pięć dni lub do całkowitego ustąpienia objawów choroby.

Terapię interferonem prowadzi się na tle tradycyjnej terapii objawowej, obejmującej stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (,), gdy temperatura wzrasta powyżej 38,5°C, leków przeciwhistaminowych (diazolin, suprastin, tavegil), leków przeciwkaszlowych (codelac), leki mukolityczne (leki na kaszel), ogólne środki wzmacniające (glukonian wapnia, witaminy).

Skutki uboczne:

Z przewodu żołądkowo-jelitowego: zmniejszenie apetytu, wymioty, zaparcia, suchość w ustach, łagodny ból brzucha, nudności, biegunka,zaburzenia smaku, utrata masy ciała, niewielkie zmiany wskaźników czynności wątroby.

Z układu nerwowego: zawroty głowy, zaburzenia snu, stany lękowe, agresywność, depresja, neuropatia, tendencje samobójcze, pogorszenie stanu psychicznego,zaburzenia pamięci, nerwowość, euforia, parestezje, drżenie, senność.

Z układu krążenia: niedociśnienie lub nadciśnienie tętnicze, zaburzenia układu sercowo-naczyniowego, zawał mięśnia sercowego, trombocytopenia, tachykardia,arytmia, choroba niedokrwienna serca, leukopenia, granulocytopenia.

Z układu oddechowego: kaszel, zapalenie płuc, ból w klatce piersiowej,lekka duszność, obrzęk płuc.

Ze skóry: odwracalne łysienie, swędzenie.

Inni: przeciwciała przeciwko naturalnym lub rekombinowanym interferonom, sztywność mięśni, objawy grypopodobne.

Przedawkować:

Brak danych.

Interakcja:

Lek hamuje metabolizm teofiliny.

Specjalne instrukcje:

W okresie stosowania leku konieczne jest monitorowanie stanu psychicznego i neurologicznego pacjenta.

U pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego możliwa jest arytmia. Jeżeli arytmia nie zmniejsza się lub nie zwiększa, dawkę należy zmniejszyć 2-krotnie lub przerwać leczenie.

W przypadkach znacznego zahamowania hematopoezy szpiku kostnego konieczne jest regularne badanie składu krwi obwodowej.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i innych urządzeń technicznych

Lek w postaci aerozolu nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania mechanizmów ruchomych.

Instrukcje

2018-02-02T17:43:00+03:00

Udowodniona skuteczność interferonu alfa 2b

O interferonie, naturalnym białku występującym w organizmie człowieka, świat dowiedział się po raz pierwszy w 1957 roku, kiedy naukowcy Alik Isaacs i Jean Lindenmann odkryli zjawisko interferencji, czyli złożony mechanizm procesów biologicznych, dzięki któremu organizm jest w stanie zwalczać różne choroby. Jednak w ubiegłym stuleciu prawdopodobnie nie podejrzewano, że białko to stanie się głównym składnikiem wielu leków.

Interferony to białka wytwarzane przez komórki organizmu w wyniku ataku wirusów. Dzięki nim aktywowane są geny odpowiedzialne za syntezę ochronnych cząsteczek wewnątrzkomórkowych, które zapewniają działanie przeciwwirusowe, hamując syntezę białek wirusowych i zapobiegając ich rozmnażaniu. Innymi słowy, białka te (zwane także cytokinami) w naszym organizmie pełnią rolę potężnych obrońców, którzy strzegą naszego zdrowia i czuwają, abyśmy w razie potrzeby mogli natychmiast odeprzeć atak wirusów i pokonać chorobę.

Aby chronić organizm zakażony wirusami, interferon jest wytwarzany przez prawie wszystkie komórki naszego organizmu. Ponadto jego powstawanie mogą być stymulowane nie tylko przez wirusy, ale także toksyny bakteryjne, dlatego białko to jest skuteczne także w walce z niektórymi infekcjami bakteryjnymi. Można zatem stwierdzić, że cytokina ta jest bardzo ważnym składnikiem układu odpornościowego człowieka. Bez niej ludzkość już dawno zostałaby pokonana przez liczne wirusy i bakterie.

Rodzaje interferonów

Interferony dzielą się na trzy typy: alfa, beta i gamma, które są produkowane przez różne komórki.

• Interferon alfa aktywuje tzw. komórki naturalnych zabójców – leukocyty, które niszczą wirusy, bakterie i inne czynniki „wrogie”.
• Interferon beta jest wytwarzany w fibroblastach, komórkach nabłonkowych i makrofagach, które absorbują czynniki zakaźne.
• Interferon gamma jest wytwarzany przez limfocyty T, a jego główną funkcją, podobnie jak innych typów, jest regulacja odporności.

Jak udowodniono skuteczność interferonu w leczeniu ARVI?

Jak wiadomo, w swoich działaniach, przepisując terapię, lekarze opierają się na swoim doświadczeniu i ugruntowanym już systemie wiedzy. Ale medycyna rozwija się szybko: co roku na całym świecie opracowywane są nowe skuteczne metody leczenia i patentowane są nowe leki. Pojawiła się zatem potrzeba usystematyzowania najnowszych osiągnięć i odkryć medycyny, co zaowocowało zaleceniami klinicznymi i standardami leczenia. Te udokumentowane algorytmy, oparte na sprawdzonym doświadczeniu klinicznym, opisują niezbędne instrukcje diagnozowania, leczenia, rehabilitacji, zapobiegania chorobom i pomagają lekarzowi w podjęciu decyzji o wyborze taktyki leczenia w danej sytuacji.

Na przykład w kwestiach opieki medycznej nad dziećmi w zakresie ostrych infekcji wirusowych dróg oddechowych i grypy grupa rozwojowa składa się z około 40 osób i obejmuje czołowych rosyjskich specjalistów w dziedzinie chorób zakaźnych z różnych instytucji i różnych oddziałów. Logiczne jest, że eksperci zwracają szczególną uwagę na leki, które są w stanie jak najszybciej poradzić sobie z chorobami, a jednocześnie mają minimalne skutki uboczne. Teraz mówimy o lekach zawierających interferon, które pomagają zwalczać ARVI u dorosłych i dzieci.

Jak wspomniano powyżej, ich zdolność do zwalczania wirusów została odkryta podczas badań interferencji przez naukowców Isaacsa i Lindenmanna. Opisali interferon jako „białko znacznie mniejsze od immunoglobulin, które jest wytwarzane przez komórki organizmu po zakażeniu żywymi lub inaktywowanymi wirusami; zdolne do hamowania wzrostu różnych wirusów w dawkach, które są nietoksyczne dla komórek.” Dziś wiadomo, że białka te mogą być wytwarzane przez niemal wszystkie komórki organizmu w odpowiedzi na wprowadzenie obcej informacji, niezależnie od jej etiologii (wirusy, grzyby, bakterie, patogeny wewnątrzkomórkowe, onkogeny). A ich główny efekt biologiczny polega na procesach rozpoznawania i usuwania tej obcej informacji. Innymi słowy, te cząsteczki ochronne „wiedzą, jak” delikatnie i dokładnie niszczyć wirusy, które okupowały komórki, nie uszkadzając samych komórek. Zostało to potwierdzone licznymi badaniami naukowymi.

Jeśli chodzi o metody stosowania leków zawierających interferony, należy wspomnieć o pewnych niuansach. Jednym z głównych problemów terapii interferonem jest „dostarczenie” skutecznej dawki leku bez powodowania negatywnych konsekwencji. W niektórych przypadkach domięśniowe lub dożylne podanie leków zawierających interferon prowadzi do wystąpienia działań niepożądanych, takich jak gorączka, dreszcze, ból głowy i inne działania niepożądane. Objawy te nie są groźne dla organizmu i szybko ustępują, jednak w trakcie leczenia powodują dyskomfort.

Stosowanie czopków zawierających interferon alfa-2b umożliwiło zminimalizowanie skutków ubocznych terapii interferonem lub ich całkowite wyeliminowanie. Według badań naukowych podanie doodbytnicze rekombinowanego interferonu ludzkiego w pierwszych dniach ostrej infekcji wirusowej dróg oddechowych skraca czas trwania gorączki, zwalcza katar i pozwala szybko pokonać chorobę 2. Donosowe podanie leków (w przypadku aplikacji leku na błonę śluzową nosa) zawierających interferon alfa-2b uzupełnia leczenie i zapewnia optymalny efekt terapii. Jednym z leków odpowiednich do zwalczania grypy i innych ostrych infekcji wirusowych dróg oddechowych na każdym etapie choroby jest VIFERON. Dostępny jest w postaci czopków (świec), żelu i maści.

Krótka instrukcja stosowania i tolerancji leków zawierających interferon alfa-2b

Kto może przyjmować leki VIFERON:

• dorośli ludzie;
• dzieci od pierwszych dni życia;
• kobiety w ciąży od 4 tygodnia ciąży.

Uznanie przez środowisko naukowe

Interferon alfa-2b (VIFERON) jest uwzględniony w trzech federalnych standardach opieki medycznej jako lek zalecany w leczeniu grypy i ARVI, a także w trzech Protokołach Federalnych dotyczących leczenia tych chorób. 1 Jeśli weźmiemy pod uwagę nie tylko grypę i ARVI, ale także inne choroby, liczba standardów i zaleceń dotyczących tego leku jest jeszcze większa – interferon (VIFERON) jest uwzględniony w 30 federalnych standardach świadczenia opieki medycznej osobom dorosłym i dzieci, zatwierdzony przez Ministerstwo Zdrowia Federacji Rosyjskiej, a także w 21 Protokole (Wytyczne kliniczne) w sprawie zapewnienia opieki medycznej osobom dorosłym, w tym kobietom w ciąży, i dzieciom.

Zasada działania leku

Ludzki rekombinowany interferon alfa-2b, będący częścią leku VIFERON, ma właściwości przeciwwirusowe, immunomodulujące i hamuje replikację wirusów RNA i DNA. Terapię przeciwwirusową przeciwko grypie można rozpocząć w dowolnej fazie choroby. Pomoże to poprawić stan i zapobiegnie rozwojowi powikłań 2. Lek VIFERON zawiera powszechnie uznane, wysoce aktywne przeciwutleniacze: w czopkach są to witaminy E i C, w maściach - witamina E, w żelu - witamina E, kwas cytrynowy i benzoesowy. Na tle takiego wsparcia przeciwutleniającego obserwuje się wzrost aktywności przeciwwirusowej interferonów.

Wyniki testów narkotykowych

VIFERON przeszedł pełny cykl badań klinicznych dla szerokiego zakresu różnych chorób w wiodących klinikach w Rosji. Wyniki badań potwierdziły skuteczność terapeutyczną i profilaktyczną leku VIFERON w leczeniu różnych chorób zakaźnych i zapalnych u dorosłych i dzieci, w tym noworodków, a także kobiet w ciąży. Udowodniono naukowo, że złożony skład i forma uwalniania zapewniają lekowi VIFERON unikalne właściwości farmakokinetyczne, z przedłużeniem działania interferonu przy braku skutków ubocznych właściwych dla pozajelitowych preparatów rekombinowanych interferonów 3.

W jakich chorobach stosuje się leki na bazie interferonu?alfa-2 B

Lek VIFERON w postaci czopków, żelu i maści stosuje się w leczeniu następujących chorób:

• ARVI, w tym grypa;
• opryszczka;
• infekcja wirusem brodawczaka;
• infekcja enterowirusowa;
• zapalenie krtani i tchawicy;
• przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B, C, D, w tym powikłane marskością wątroby;
• bakteryjne zapalenie pochwy;
• kandydoza;
• mykoplazmoza;
• ureaplazmoza;
• gardnerelloza.

Stosowanie leku VIFERON w ramach kompleksowej terapii przeciwwirusowej umożliwia zmniejszenie dawek terapeutycznych leków przeciwbakteryjnych i hormonalnych, a także zmniejszenie toksycznych skutków tej terapii.

Lekarz ogólny

1. http://www.rosminzdrav.ru, Zarządzenie Ministerstwa Zdrowia Federacji Rosyjskiej, http://www.raspm.ru; http://www.niidi.ru; http://www.pediatr-russia.ru; http://www.nnoi.ru
2. Nesterova I.V. „Leki interferonowe w praktyce klinicznej: kiedy i jak”, „Lekarz prowadzący”, wrzesień 2017.
3. „VIFERON to złożony lek przeciwwirusowy i immunomodulujący przeznaczony do leczenia chorób zakaźnych i zapalnych w okresie perinatologicznym.” (Poradnik dla lekarzy), Moskwa, 2014.

Wykorzystane źródła: http://www.lsgeotar.ru