BAR są słabo zbadanymi, ale skutecznymi lekami przeciwnadciśnieniowymi. Antagoniści receptora angiotensyny II

Antagoniści receptora angiotensyny II: nowe perspektywy zastosowania klinicznego

I. G. Bereznyakov
Charkowska Akademia Medyczna Kształcenia Podyplomowego

Antagoniści receptora angiotensyny II (ARA II) wprowadzono do praktyki klinicznej na początku lat 90-tych ubiegłego wieku. Już w 1997 roku w USA znalazły się na liście głównych leków hipotensyjnych. Po 2 latach do opinii amerykańskich ekspertów dołączyły Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) i Międzynarodowe Towarzystwo Badań nad Nadciśnieniem Tętniczym (ISH). Lista wskazań do stosowania ARA II stale się poszerza. W 2001 roku FDA (Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków) zatwierdziła stosowanie losartanu w celu spowolnienia wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek oraz walsartanu u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (w przypadku nietolerancji inhibitorów konwertazy angiotensyny). Na Ukrainie zarejestrowane są 4 leki z tej grupy i najwyraźniej nie jest to limit. Jest zatem powód, aby przyjrzeć się im bliżej.

Układ renina-angiotensyna (RAS)

RAS bierze czynny udział w regulacji ciśnienia krwi (BP). Kluczowym elementem tego układu jest angiotensyna II (A II), która pod wpływem różnych enzymów powstaje z nieaktywnej angiotensyny I lub nawet angiotensynogenu (schemat). Główne skutki A II mają na celu podniesienie ciśnienia krwi. Ma bezpośrednie działanie zwężające naczynia krwionośne, pobudza czynność układu współczulno-nadnerczowego, zwiększa wrażliwość komórek mięśni gładkich naczyń na krążące katecholaminy, stymuluje produkcję aldosteronu (najsilniejszego mineralokortykoidu), sprzyja zatrzymywaniu jonów sodu w krwiobiegu. ciało. Odkrycie enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), pod wpływem którego w osoczu krwi z nieaktywnej angiotensyny I powstaje A II, umożliwiło zidentyfikowanie nowego celu działania farmakologicznego. Tak pojawiły się inhibitory ACE, które oznaczały znaczący postęp w leczeniu nie tylko nadciśnienia tętniczego, ale także przewlekłej niewydolności serca, nefropatii cukrzycowej i niecukrzycowej oraz wielu innych chorób. Stosowanie inhibitorów ACE nie pozwoliło jednak na osiągnięcie całkowitej blokady powstawania A II w organizmie. Szybko okazało się, że powstaje on nie tylko we krwi pod wpływem ACE, ale także w tkankach pod wpływem innych enzymów. W trakcie badań działania A II udało się ustalić, że w narządach i tkankach wiąże się on ze specyficznymi receptorami, a wszystkie główne efekty presyjne (zwiększające ciśnienie krwi) realizowane są poprzez wiązanie się z receptorami typu 1 (AT1).

Obecnie opisano jeszcze 3 typy receptorów, ale ich funkcje pozostają do zbadania. W szczególności stymulacja receptorów typu 2 (AT2) powoduje szereg skutków odwrotnych do tych, które powstają podczas stymulacji receptorów typu 1. Zatem stworzenie leków blokujących receptory AT1 stanowi atrakcyjną alternatywę dla inhibitorów ACE, ponieważ umożliwia tłumienie niekorzystnych skutków A II, niezależnie od tego, czy powstaje on we krwi, czy w tkankach. Dodatkowe możliwości otwierają się przy jednoczesnej stymulacji receptorów AT2. Ponadto inhibitory ACE wydłużają krążenie bradykininy we krwi, co wiąże się z pewnymi działaniami niepożądanymi podczas stosowania tych leków, w szczególności suchym kaszlem. Specyficzna blokada receptorów AT1 nie wpływa na metabolizm bradykininy w organizmie, co pozwala przewidzieć lepszą tolerancję tych leków. Powyższe posłużyło jako podstawa teoretyczna do opracowania i wdrożenia specyficznego ARA II do praktyki klinicznej.

ARA II: charakterystyka porównawcza

Na podstawie budowy chemicznej wyróżnia się następujące ARA II:

• bifenylotetrazole (losartan, irbesartan, kandesartan);
• niebifenylotetrazole (telmisartan, eprosartan);
• związki niehetorocykliczne (walsartan).

Losartan (cozaar) i kandesartan są prolekami (czyli przekształcają się w związki aktywne bezpośrednio w organizmie człowieka). Podczas metabolizmu obu leków powstają substancje o działaniu farmakologicznym. W odróżnieniu od losartanu i kandesartanu, walsartan (Diovan) początkowo wykazuje działanie farmakologiczne i nie posiada aktywnych metabolitów. Ponadto walsartan jest niekonkurencyjnym (nie do pokonania) antagonistą AII i ma największe powinowactwo do receptorów AT1. Oznacza to, że wysokie stężenia A II nie są w stanie wyprzeć walsartanu z miejsc wiązania z receptorami AT1, a stymulacja odblokowanych receptorów AT2 przez krążący A II może wywołać dodatkowe pozytywne efekty.

Zastosowanie ARA II w leczeniu nadciśnienia tętniczego

Badania epidemiologiczne wskazują, że nadciśnienie tętnicze (AH) występuje u 15–30% dorosłej populacji planety. Istnieją pewne różnice geograficzne w częstości występowania tej choroby. I tak w niektórych krajach Afryki podwyższone ciśnienie krwi stwierdza się u 6% dorosłej populacji, podczas gdy w krajach skandynawskich odsetek ten jest 5–6 razy wyższy. W 2000 roku na Ukrainie zarejestrowano 7 645 306 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, co stanowi około 18,8% dorosłej populacji. W tym samym czasie częstość występowania nadciśnienia tętniczego na Ukrainie wzrosła o 40% w porównaniu z 1997 r. i o 18% w porównaniu z 1999 r.

W zaleceniach Komisji Ekspertów WHO i Międzynarodowego Instytutu Higieny (1999) dotyczących diagnostyki i leczenia nadciśnienia tętniczego jako leki pierwszego rzutu wymieniono 6 klas leków przeciwnadciśnieniowych: leki moczopędne, β-blokery, antagoniści wapnia, inhibitory ACE, α-blokery i ARB II. Założono, że wszystkie one mają jednakową zdolność do obniżania ciśnienia krwi i zapobiegania występowaniu powikłań sercowo-naczyniowych nadciśnienia. Zrealizowane wówczas badania kliniczne wykazały, że ani antagoniści wapnia, ani inhibitory ACE nie ustępują diuretykom i β-blokerom (ale nie przewyższają ich) pod względem zdolności do zmniejszania ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz występowania ciężkich chorób układu krążenia u pacjentów z chorobami układu krążenia. pacjenci z nadciśnieniem, chorobami naczyniowymi (takimi jak zawał mięśnia sercowego i udar). Jako leki porównawcze wybrano diuretyki i β-blokery, ponieważ ich korzyści w leczeniu nadciśnienia zostały w przekonujący sposób wykazane w dużych, dobrze zaprojektowanych badaniach klinicznych.

W 2000 roku pojawiły się pierwsze wątpliwości co do „równości” wszystkich sześciu klas głównych leków hipotensyjnych. Do wielkoskalowego badania ALLHAT (jego nazwa w tłumaczeniu oznacza badanie leczenia przeciwnadciśnieniowego i hipolipemizującego w profilaktyce zawałów serca) włączono 42 tys. pacjentów z nadciśnieniem tętniczym obciążonym wysokim ryzykiem chorób układu krążenia. Głównym celem tego badania było określenie, czy antagoniści wapnia (amlodypina), inhibitory ACE (lizynopryl) i leki blokujące receptory α1 (doksazosyna) zmniejszają zachorowalność i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu z lekiem moczopędnym (chlortalidon). W 2000 roku badanie w grupie pacjentów otrzymujących doksazosynę zostało wcześniej przerwane. W tej grupie pod obserwacją znajdowało się wówczas 9067 pacjentów. Porównując wyniki leczenia nadciśnienia tętniczego u pacjentów otrzymujących doksazosynę i pacjentów otrzymujących chlortalidon (15 268 osób), stwierdzono jednakową skuteczność przeciwnadciśnieniową obu leków. W szczególności skurczowe ciśnienie krwi spadło odpowiednio do 137 i 134 mmHg. Sztuka. (różnice nie są istotne statystycznie). Natomiast w grupie pacjentów otrzymujących doksazosynę zachorowalność i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych były o 25% wyższe (p.< 0,0001), а риск возникновения инсульта - на 19% выше (p = 0,04), чем у больных, получавших хлорталидон. Был сделан вывод, что α1-адреноблокаторы, в частности доксазозин, уступают диуретикам по способности предупреждать сердечно-сосудистые осложнения АГ и, следовательно, не должны рассматриваться в качестве средств 1-го ряда в лечении этого заболевания.

W marcu tego roku opublikowano wyniki badania LIFE (Losartan Intervention For Endpoint redukcja in nadciśnienie tętnicze), które najwyraźniej spowodują poważną rewizję współczesnych poglądów na temat roli różnych klas leków hipotensyjnych w leczeniu nadciśnienia tętniczego. nadciśnienie. Badanie to jako pierwsze wykazało, że ARB II (losartan) ma przewagę nad β-blokerami (atenolol) pod względem zdolności do zapobiegania chorobom i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Dotychczas nie ma takich dowodów dla żadnej klasy leków przeciwnadciśnieniowych.

Do badania LIFE włączono 9193 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku 55–80 lat i ciśnieniem tętniczym w pozycji siedzącej 160–200/95–115 mmHg. Sztuka. Obowiązkowym warunkiem włączenia do badania była obecność cech przerostu lewej komory w zapisie EKG, co oznacza, że ​​u wszystkich pacjentów ryzyko wystąpienia działań niepożądanych było zwiększone. Losartan przepisano w dawce 50–100 mg/dobę. i, jeśli to konieczne, w połączeniu z hydrochlorotiazydem w dawce 12,5–25 mg/dobę. Stosowano także lek porównawczy, atenolol, w dawce 50–100 mg/dobę. W razie potrzeby dodawano do niego hydrochlorotiazyd w dawce 12,5–25 mg/dobę. Wszystkie leki przepisano raz dziennie. Czas obserwacji wynosił średnio 4,8 ± 0,9 roku.

Celem pracy było porównanie zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych + zawał mięśnia sercowego + udar mózgu) w grupach pacjentów otrzymujących losartan i atenolol.

W grupie pacjentów otrzymujących losartan stwierdzono istotne zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących atenolol. Redukcję tę osiągnięto głównie dzięki zmniejszeniu liczby uderzeń. Ponadto częstość występowania nowo rozpoznanej cukrzycy w grupie przyjmującej losartan była o 25% mniejsza, a tolerancja losartanu była znacznie lepsza niż atenololu.

Jeśli uzyskane wyniki zostaną potwierdzone w innych badaniach porównawczych ARA II z lekami przeciwnadciśnieniowymi innych klas, strategia i taktyka leczenia nadciśnienia tętniczego zostaną radykalnie zmienione. Jednym z takich badań jest w szczególności VALUE, w którym porównano walsartan z amlodypiną u 15 320 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wysokiego ryzyka. Zakończenie tego badania przewidywane jest na rok 2004.

Kolejną zaletą APA II jest korzystny wpływ na funkcje seksualne. Dotychczas przekonująco udowodniono, że częstość występowania problemów seksualnych u mężczyzn z nieleczonym nadciśnieniem tętniczym jest znacznie większa niż u mężczyzn z prawidłowym ciśnieniem krwi. Ponadto ryzyko zaburzeń seksualnych zwiększa się podczas leczenia lekami moczopędnymi, ośrodkowymi sympatykolitykami (metylodopa, klonidyna) i beta-blokerami (zwłaszcza nieselektywnymi). Badania porównawcze walsartanu i losartanu z β-blokerami wykazały, że ARA II w przeciwieństwie do leków porównawczych nie powodują pogorszenia funkcji seksualnych, a różnice osiągają istotność statystyczną. Ponadto walsartan nie różni się od placebo wpływem na funkcje seksualne.

Zastosowanie ARA II w cukrzycy

Cukrzycę można słusznie uznać za chorobę układu krążenia. Obecność cukrzycy typu II zwiększa ryzyko choroby wieńcowej 2–3 razy u mężczyzn i 4–5 razy u kobiet. Cukrzyca zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (zgon, zawał mięśnia sercowego, ponowna hospitalizacja w ciągu 1 roku) w ostrym zespole wieńcowym prawie 5-krotnie. Ryzyko zgonu u pacjentów z cukrzycą, którzy nie przebyli zawału mięśnia sercowego, nie różni się od ryzyka u pacjentów, którzy przebyli zawał mięśnia sercowego, ale nie chorują na cukrzycę. Udział powikłań makronaczyniowych (głównie zawału serca i udaru mózgu) w strukturze umieralności chorych na cukrzycę typu II sięga 65%.

Jednym z ciężkich i stale postępujących powikłań cukrzycy jest nefropatia cukrzycowa. Badania przeprowadzone w ubiegłych latach przekonująco wykazały zdolność inhibitorów ACE do spowalniania wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek u pacjentów z nefropatią cukrzycową. W 2001 roku opublikowano wyniki badania RENAAL, do którego włączono 1513 pacjentów w wieku 31–70 lat z cukrzycą typu II, u których występowała albuminuria (utrata z moczem powyżej 300 mg białka na dobę) i upośledzona czynność nerek. 751 osób otrzymywało losartan w dawce 50–100 mg/dobę, 762 pacjentów otrzymywało placebo. Średni czas obserwacji wynosił 3,5 roku, w tym czasie częstość występowania schyłkowej przewlekłej niewydolności nerek w grupie leczonej aktywnie była o 28% niższa. Najwyraźniej zdolność do spowolnienia wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek jest cechą charakterystyczną wszystkich ARA II, gdyż wyniki zbliżone do uzyskanych w RENAAL uzyskano także w badaniach MARVAL (z walsartanem), IDNT (z irbesartanem) i inni.

Zastosowanie ARA II w przewlekłej niewydolności serca

Przewlekła niewydolność serca (CHF) stanowi bardzo poważny problem kliniczny, przede wszystkim ze względu na wyjątkowo złe rokowanie. Zatem śmiertelność w ciągu 5 lat w obecności CHF wynosi 26–75%, a 34% pacjentów z CHF umiera z powodu udaru lub zawału mięśnia sercowego.

Badania ARA II w CHF przeprowadzone przed rokiem ubiegłym zakończyły się stosunkowo niepowodzeniem. W szczególności badanie ELITE II, mające na celu wykazanie wyższości losartanu nad inhibitorem ACE kaptoprylem, nie potwierdziło tej hipotezy. Badanie RESOLVD, w którym porównywano kandesartan z enalaprylem, również zostało przedwcześnie przerwane ze względu na wyższą śmiertelność w grupach pacjentów otrzymujących kandesartan, a zwłaszcza skojarzenie tego leku z enalaprylem.

W tym względzie na szczególną uwagę zasługuje badanie Val-HeFT, do którego włączono 5010 pacjentów z II–IV klasą czynnościową CHF według klasyfikacji New York Heart Association. Wszyscy pacjenci otrzymali nowoczesną i skuteczną terapię CHF (inhibitory ACE – ponad 90% chorych, β-blokery – około jedna trzecia). Dodanie walsartanu do tej terapii w porównaniu z placebo spowodowało zmniejszenie liczby hospitalizacji z powodu nasilenia CHF, poprawy jakości życia i obiektywnych objawów (duszność, świszczący oddech w płucach itp.). Szczególnie istotny efekt uzyskano u pacjentów, którzy otrzymywali inhibitor ACE, β-bloker lub nie przyjmowali żadnego z tych leków. Jednocześnie dodanie walsartanu u pacjentów przyjmujących zarówno inhibitor ACE, jak i β-adrenolityk prowadziło do pogorszenia choroby. Uzyskane wyniki pozwoliły FDA zatwierdzić stosowanie walsartanu u pacjentów z CHF, którzy nie otrzymują inhibitorów ACE (np. ze względu na skutki uboczne - kaszel, obrzęk naczynioruchowy itp.).

Wniosek

Zgromadzone dotychczas dowody sugerują, że antagoniści receptora angiotensyny II stanowią nie tylko bezpieczną alternatywę dla inhibitorów ACE w leczeniu nadciśnienia tętniczego. ARA II można z powodzeniem stosować zamiast inhibitorów ACE (lub łącznie z nimi) w leczeniu przewlekłej niewydolności serca (walsartan), w celu spowolnienia wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek (losartan), a także w nadciśnieniu tętniczym. Najskuteczniejsza klasa leków hipotensyjnych w zmniejszaniu zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Literatura

1. Sirenko Yu M. Nadciśnienie tętnicze 2002.- Kijów: Morion, 2002
2. Dahlхf B. i in. Zachorowalność i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych w badaniu dotyczącym stosowania losartanu w celu zmniejszenia punktu końcowego w nadciśnieniu tętniczym (LIFE): randomizowane badanie dotyczące atenololu. Lancet 2002; 359:995-1003.
3. Fogari R., Zoppi A., Poletti L., Marasi G., Mugellini A., Corradi L. Aktywność seksualna u mężczyzn z nadciśnieniem tętniczym leczonych walsartanem lub karwedilolem: badanie krzyżowe. Jestem. J. Nadciśnienie. 2001; 14(1):27–31
4. Amerykańskie Stowarzyszenie Diabetyków. Cukrzyca 1996 Istotne statystyki. Chicago: Jestem. Diab. Ass., 1996, 29.
5. Cohn J.N., Tognoni G. Randomizowane badanie blokera receptora angiotensyny walsartanu w przewlekłej niewydolności serca. N.Angielski J. Med. 2001; 345(23):1667–75.

Obecnie najlepiej poznane są dwa typy receptorów dla angiotensyny II, które pełnią odmienne funkcje – receptory angiotensyny-1 i -2.

Receptory angiotensyny-1 są zlokalizowane w ścianie naczyń, nadnerczach i wątrobie.

Efekty za pośrednictwem receptora angiotensyny-1 :
• Zwężenie naczyń.
• Stymulacja syntezy i wydzielania aldosteronu.
• Rurkowa reabsorpcja sodu.
• Zmniejszony przepływ krwi przez nerki.
• Proliferacja komórek mięśni gładkich.
• Przerost mięśnia sercowego.
• Zwiększone uwalnianie noradrenaliny.
• Stymulacja uwalniania wazopresyny.
• Hamowanie tworzenia reniny.

Receptory angiotensyny-2 występują w ośrodkowym układzie nerwowym, śródbłonku naczyń, nadnerczach, narządach rozrodczych (jajniki, macica). Liczba receptorów angiotensyny-2 w tkankach nie jest stała: ich liczba gwałtownie wzrasta wraz z uszkodzeniem tkanki i aktywacją procesów naprawczych.

Efekty, w których pośredniczy receptor angiotensyny-2 :
• Rozszerzenie naczyń.
• Działanie natriuretyczne.
• Uwalnianie NO i prostacykliny.
• Efekt antyproliferacyjny.
• Stymulacja apoptozy.

Antagoniści receptora angiotensyny II charakteryzują się wysokim stopniem selektywności w stosunku do receptorów angiotensyny-1 (stosunek wskaźników selektywności dla receptorów angiotensyny-1 i -2 wynosi 10 000-30 000:1). Leki z tej grupy blokują receptory angiotensyny-1.

W efekcie przy stosowaniu antagonistów receptora angiotensyny II następuje wzrost stężenia angiotensyny II i obserwuje się pobudzenie receptorów angiotensyny-2.

Przez struktura chemiczna Antagonistów receptora angiotensyny II można podzielić na 4 grupy:

• Pochodne bifenylotetrazolu (losartan, kandesartan, irbesartan).
• Pochodne inne niż bifenylotetrazol (telmisartan).
• Niebifenylowe nietetrazole (eprosartan).
• Pochodne nieheterocykliczne (walsartan).

Większość leków z tej grupy (np. irbesartan, kandesartan, losartan, telmisartan) to niekonkurencyjni antagoniści receptora angiotensyny II. Eprosartan jest jedynym konkurencyjnym antagonistą, którego działanie jest przezwyciężane przez wysoki poziom angiotensyny II we krwi.

Antagoniści receptora angiotensyny II mają działanie hipotensyjne, antyproliferacyjne i natriuretyczne .

Mechanizm działanie hipotensyjne Antagoniści receptora angiotensyny II mają za zadanie eliminować zwężenie naczyń wywołane przez angiotensynę II, zmniejszać napięcie układu współczulno-nadnerczowego i zwiększać wydalanie sodu. Prawie wszystkie leki z tej grupy, przyjmowane raz dziennie, wykazują działanie hipotensyjne i pozwalają kontrolować ciśnienie krwi przez 24 godziny.

Zatem początek hipotensyjnego działania walsartanu obserwuje się w ciągu 2 godzin, maksymalnie 4–6 godzin po podaniu doustnym. Po zażyciu leku działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się dłużej niż 24 h. Maksymalny efekt terapeutyczny osiąga się po 2–4 tygodniach. od początku leczenia i utrzymuje się przez długi czas.

Początek działania przeciwnadciśnieniowego kandesartanu po przyjęciu pierwszej dawki następuje w ciągu 2 h. Podczas ciągłego leczenia lekiem w ustalonej dawce maksymalne obniżenie ciśnienia krwi osiągane jest zwykle w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się przez cały okres leczenia.

Podczas stosowania telmisartanu maksymalne działanie hipotensyjne osiąga się zwykle po 4-8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia.

Farmakologicznie antagoniści receptora angiotensyny II różnią się stopniem powinowactwa do receptorów angiotensyny, co wpływa na czas ich działania. Zatem dla losartanu wskaźnik ten wynosi około 12 godzin, dla walsartanu – około 24 godzin, dla telmisartanu – ponad 24 godzin.

Efekt antyproliferacyjny Antagoniści receptora angiotensyny II decydują o organoprotekcyjnym (kardio- i renoprotekcyjnym) działaniu tych leków.

Działanie kardioprotekcyjne realizowane jest poprzez regresję przerostu mięśnia sercowego i rozrostu mięśni ściany naczyń, a także poprawę stanu funkcjonalnego śródbłonka naczyń.

Działanie renoprotekcyjne leków z tej grupy na nerki jest zbliżone do działania inhibitorów ACE, ale zauważa się pewne różnice. Zatem antagoniści receptora angiotensyny II, w przeciwieństwie do inhibitorów ACE, mają mniej wyraźny wpływ na napięcie tętniczek odprowadzających, zwiększają przepływ krwi przez nerki i nie wpływają na szybkość filtracji kłębuszkowej.

Do głównego różnice w farmakodynamice Antagoniści receptora angiotensyny II i inhibitory ACE obejmują:

• Przepisując antagonistów receptora angiotensyny II, obserwuje się wyraźniejszą eliminację biologicznego działania angiotensyny II w tkankach niż w przypadku stosowania inhibitorów ACE.
• Pobudzający wpływ angiotensyny II na receptory angiotensyny-2 nasila działanie rozszerzające naczynia i antyproliferacyjne antagonistów receptora angiotensyny II.
• Antagoniści receptora angiotensyny II wywierają łagodniejszy wpływ na hemodynamikę nerek niż przy stosowaniu inhibitorów ACE.
• Podczas przepisywania antagonistów receptora angiotensyny II nie występują żadne niepożądane skutki związane z aktywacją układu kininowego.

Renoprotekcyjne działanie leków z tej grupy objawia się także zmniejszeniem mikroalbuminurii u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i nefropatią cukrzycową.

Działanie renoprotekcyjne antagonistów receptora angiotensyny II obserwuje się, gdy są one stosowane w dawkach mniejszych niż te, które powodują efekt hipotensyjny. Może to mieć dodatkowe znaczenie kliniczne u pacjentów z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek lub niewydolnością serca.

Działanie natriuretyczne Antagoniści receptora angiotensyny II są związani z blokadą receptorów angiotensyny-1, które regulują wchłanianie zwrotne sodu w kanalikach dystalnych nerek. Dlatego przy stosowaniu leków z tej grupy zwiększa się wydalanie sodu z moczem.

Stosowanie diety ubogiej w sól sodową nasila nerkowe i neurohumoralne działanie antagonistów receptora angiotensyny II: w większym stopniu zmniejsza się poziom aldosteronu, wzrasta zawartość reniny w osoczu, obserwuje się pobudzenie natriurezy na tle niezmienionego współczynnika filtracji kłębuszkowej . Wraz ze wzrostem spożycia soli kuchennej do organizmu efekty te słabną.

Na parametry farmakokinetyczne antagonistów receptora angiotensyny II wpływa lipofilowość tych leków. Spośród leków z tej grupy najbardziej hydrofilowy jest losartan, a najbardziej lipofilowy telmisartan.

W zależności od lipofilowości zmienia się objętość dystrybucji antagonistów receptora angiotensyny II. Najwyższy wskaźnik ma telmisartan.

Antagoniści receptora angiotensyny II różnią się właściwościami farmakokinetycznymi: biodostępnością, okresem półtrwania, metabolizmem.

Walsartan, losartan, eprosartan charakteryzują się niską i zmienną biodostępnością (10-35%). Najnowsza generacja antagonistów receptora angiotensyny II (kandesartan, telmisartan) charakteryzuje się wyższą biodostępnością (50-80%).

Po doustnym podaniu leków będących antagonistami receptora angiotensyny II maksymalne stężenie tych leków we krwi osiągane jest po 2 h. Przy długotrwałym, regularnym stosowaniu, stan stacjonarny lub równowaga ustala się po 5-7 dniach.

Antagoniści receptora angiotensyny II charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (ponad 90%), głównie albuminami, częściowo z kwaśną α1-glikoproteiną, γ-globuliną i lipoproteinami. Silne wiązanie z białkami nie wpływa jednak na klirens osoczowy i objętość dystrybucji leków z tej grupy.

Antagoniści receptora angiotensyny II mają długi okres półtrwania - od 9 do 24 h. Ze względu na te cechy częstość podawania leków z tej grupy wynosi 1 raz dziennie.

Leki z tej grupy ulegają częściowemu (poniżej 20%) metabolizmowi w wątrobie pod wpływem transferazy glukuronylowej lub układu mikrosomalnego wątroby z udziałem cytochromu P450. Ten ostatni bierze udział w metabolizmie losartanu, irbesartanu i kandesartanu.

Droga eliminacji antagonistów receptora angiotensyny II przebiega głównie pozanerkowo – ponad 70% dawki. Mniej niż 30% dawki jest wydalane przez nerki.

Parametry farmakokinetyczne antagonistów receptora angiotensyny II

Narkotyk	Biodostępność (%)	Wiązanie z białkami osocza (%)	Maksymalne stężenie (h)	Okres półtrwania (h)	Objętość dystrybucji (l)	Wydalanie (%)
						Wątrobiany	Nerkowy
Walsartan	23	94-97	2-4	6-7	17	70	30
Irbesartan	60-80	96	1,5-2	11-15	53-93	Ponad 75	20
Kandesartan	42	Ponad 99	4	9	10	68	33
Losartan	33	99	1-2	2 (6-7)	34 (12)	65	35
Telmisartan	42-58	Ponad 98	0,5-1	24	500	Ponad 98	Mniej niż 1
Eprosartan	13	98	1-2	5-9	13	70	30

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby można zaobserwować zwiększenie biodostępności, maksymalnego stężenia i pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) losartanu, walsartanu i telmisartanu.

Podgrupa leków wyłączony. Włączyć coś

Opis

Antagoniści receptora angiotensyny II, czyli blokery receptora AT1, stanowią jedną z nowych grup leków przeciwnadciśnieniowych. Łączy w sobie leki modulujące funkcjonowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) poprzez interakcję z receptorami angiotensyny.

RAAS odgrywa ważną rolę w regulacji ciśnienia krwi, patogenezie nadciśnienia tętniczego i przewlekłej niewydolności serca (CHF), a także wielu innych chorób. Angiotensyny (z angio- naczyniowe i napięcie- napięcie) - peptydy powstające w organizmie z angiotensynogenu, będącego glikoproteiną (alfa 2 globuliną) osocza krwi syntetyzowaną w wątrobie. Pod wpływem reniny (enzymu powstającego w aparacie przykłębuszkowym nerek) polipeptyd angiotensynogenu, który nie ma działania presyjnego, ulega hydrolizie, tworząc angiotensynę I, biologicznie nieaktywny dekapeptyd, który łatwo ulega dalszym przemianom. Pod wpływem powstającego w płucach enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) angiotensyna I ulega przemianie do oktapeptydu – angiotensyny II, będącego wysoce aktywnym endogennym związkiem presyjnym.

Angiotensyna II jest głównym peptydem efektorowym RAAS. Działa silnie obkurczająco na naczynia krwionośne, zwiększa obwodowy opór naczyniowy i powoduje szybki wzrost ciśnienia krwi. Dodatkowo pobudza wydzielanie aldosteronu, a w dużych stężeniach zwiększa wydzielanie hormonu antydiuretycznego (zwiększona wchłanialność zwrotna sodu i wody, hiperwolemia) oraz powoduje aktywację układu współczulnego. Wszystkie te skutki przyczyniają się do rozwoju nadciśnienia.

Angiotensyna II jest szybko metabolizowana (okres półtrwania - 12 minut) przy udziale aminopeptydazy A z utworzeniem angiotensyny III, a następnie pod wpływem aminopeptydazy N - angiotensyny IV, która wykazuje aktywność biologiczną. Angiotensyna III stymuluje wytwarzanie aldosteronu przez nadnercza i ma dodatnie działanie inotropowe. Angiotensyna IV prawdopodobnie bierze udział w regulacji hemostazy.

Wiadomo, że oprócz RAAS krwiobiegu ogólnoustrojowego, których aktywacja prowadzi do krótkotrwałych skutków (m.in. takich jak zwężenie naczyń, podwyższone ciśnienie krwi, wydzielanie aldosteronu), występują miejscowe (tkankowe) RAAS w różnych narządach i tkankach , m.in. w sercu, nerkach, mózgu, naczyniach krwionośnych. Zwiększona aktywność tkankowego RAAS powoduje długotrwałe działanie angiotensyny II, które objawia się zmianami strukturalnymi i funkcjonalnymi w narządach docelowych i prowadzi do rozwoju procesów patologicznych, takich jak przerost mięśnia sercowego, zwłóknienie mięśni, uszkodzenie miażdżycowe naczyń mózgowych, uszkodzenie nerek itp. .

Obecnie wykazano, że u ludzi, oprócz zależnego od ACE szlaku przekształcania angiotensyny I w angiotensynę II, istnieją alternatywne szlaki obejmujące chimazy, katepsynę G, toninę i inne proteazy serynowe. Chymazy, czyli proteazy podobne do chymotrypsyny, to glikoproteiny o masie cząsteczkowej około 30 000. Chymazy mają wysoką specyficzność wobec angiotensyny I. W różnych narządach i tkankach przeważają zależne od ACE lub alternatywne szlaki tworzenia angiotensyny II. Zatem w ludzkiej tkance mięśnia sercowego odnaleziono sercową proteazę serynową, jej DNA i mRNA. Ponadto największa ilość tego enzymu zawarta jest w mięśniu sercowym lewej komory, gdzie szlak chymazowy stanowi ponad 80%. Zależne od chemazy tworzenie angiotensyny II przeważa w śródmiąższu mięśnia sercowego, przydance i ośrodku naczyniowym, natomiast tworzenie zależne od ACE zachodzi w osoczu krwi.

Angiotensyna II może również powstawać bezpośrednio z angiotensyny w reakcjach katalizowanych przez tkankowy aktywator plazminogenu, toninę, katepsynę G itp.

Uważa się, że aktywacja alternatywnych szlaków powstawania angiotensyny II odgrywa ważną rolę w procesach przebudowy układu sercowo-naczyniowego.

Fizjologiczne działanie angiotensyny II, podobnie jak innych biologicznie aktywnych angiotensyny, realizowane jest na poziomie komórkowym poprzez specyficzne receptory angiotensyny.

Do chwili obecnej ustalono istnienie kilku podtypów receptorów angiotensyny: AT 1, AT 2, AT 3 i AT 4 itp.

U ludzi zidentyfikowano i najpełniej zbadano dwa podtypy związanych z błoną receptorów angiotensyny II sprzężonych z białkiem G – podtypy AT 1 i AT 2.

Receptory AT1 zlokalizowane są w różnych narządach i tkankach, głównie w mięśniach gładkich naczyń, sercu, wątrobie, korze nadnerczy, nerkach, płucach i niektórych obszarach mózgu.

W większości fizjologicznych skutków angiotensyny II, w tym niekorzystnych, pośredniczą receptory AT1:

Zwężenie naczyń tętniczych, m.in. zwężenie naczyń tętniczek kłębuszków nerkowych (zwłaszcza odprowadzających), zwiększone ciśnienie hydrauliczne w kłębuszkach nerkowych,

Zwiększona reabsorpcja sodu w proksymalnych kanalikach nerkowych,

Wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy

Wydzielanie wazopresyny, endoteliny-1,

Uwolnienie Renina

Zwiększone uwalnianie noradrenaliny z zakończeń nerwów współczulnych, aktywacja układu współczulno-nadnerczowego,

Proliferacja komórek mięśni gładkich naczyń, przerost błony wewnętrznej, przerost kardiomiocytów, stymulacja procesów przebudowy naczyń i serca.

W nadciśnieniu tętniczym na tle nadmiernej aktywacji RAAS, działanie angiotensyny II za pośrednictwem receptora AT1 bezpośrednio lub pośrednio przyczynia się do wzrostu ciśnienia krwi. Ponadto pobudzeniu tych receptorów towarzyszy szkodliwe działanie angiotensyny II na układ sercowo-naczyniowy, w tym rozwój przerostu mięśnia sercowego, pogrubienie ścian tętnic itp.

Dopiero w ostatnich latach odkryto działanie angiotensyny II, w której pośredniczą receptory AT2.

W tkankach płodu (w tym w mózgu) wykryto dużą liczbę receptorów AT2. W okresie poporodowym liczba receptorów AT2 w tkankach człowieka maleje. Badania eksperymentalne, zwłaszcza na myszach, u których gen kodujący receptory AT2 został uszkodzony, sugerują ich udział w procesach wzrostu i dojrzewania, w tym proliferacji i różnicowaniu komórek, rozwoju tkanek embrionalnych i kształtowaniu zachowań eksploracyjnych.

Receptory AT2 znajdują się w sercu, naczyniach krwionośnych, nadnerczach, nerkach, niektórych obszarach mózgu, narządach rozrodczych m.in. w macicy, atretycznych pęcherzykach jajnikowych, a także w ranach skóry. Wykazano, że liczba receptorów AT2 może wzrosnąć w przypadku uszkodzenia tkanek (w tym naczyń krwionośnych), zawału mięśnia sercowego i niewydolności serca. Zakłada się, że receptory te mogą brać udział w procesach regeneracji tkanek i programowanej śmierci komórki (apoptozy).

Ostatnie badania pokazują, że wpływ angiotensyny II na układ sercowo-naczyniowy, w którym pośredniczą receptory AT2, jest przeciwny do skutków powodowanych przez stymulację receptorów AT1 i jest stosunkowo słabo wyrażany. Stymulacji receptorów AT 2 towarzyszy rozszerzenie naczyń, hamowanie wzrostu komórek, m.in. hamowanie proliferacji komórek (komórki śródbłonka i mięśni gładkich ściany naczyń, fibroblasty itp.), hamowanie przerostu kardiomiocytów.

Fizjologiczna rola receptorów angiotensyny II typu 2 (AT 2) u ludzi i ich związek z homeostazą układu sercowo-naczyniowego nie jest obecnie w pełni poznana.

Zsyntetyzowano wysoce selektywnych antagonistów receptora AT2 (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), które wykorzystuje się w badaniach eksperymentalnych RAAS.

Inne receptory angiotensyny i ich rola u ludzi i zwierząt były mało badane.

Podtypy receptorów AT1, AT1a i AT1b, różniące się powinowactwem do peptydowych agonistów angiotensyny II (podtypów tych nie stwierdzono u ludzi) wyizolowano z hodowli komórkowej mezangium szczura. Podtyp receptora AT1c, którego fizjologiczna rola nie jest jeszcze jasna, wyizolowano z łożyska szczura.

Receptory AT3 posiadające powinowactwo do angiotensyny II znajdują się na błonach neuronalnych, ich funkcja jest nieznana. Receptory AT4 znajdują się na komórkach śródbłonka. Wchodząc w interakcję z tymi receptorami, angiotensyna IV stymuluje uwalnianie inhibitora aktywatora plazminogenu typu 1 ze śródbłonka. Receptory AT4 znajdują się także na błonach neuronów m.in. w podwzgórzu, prawdopodobnie w mózgu, pośredniczą w funkcjach poznawczych. Oprócz angiotensyny IV, angiotensyna III wykazuje również tropizm w stosunku do receptorów AT4.

Wieloletnie badania RAAS nie tylko wykazały znaczenie tego układu w regulacji homeostazy, w rozwoju patologii układu sercowo-naczyniowego oraz wpływ na funkcje docelowych narządów, wśród których najważniejsze to: serce, naczynia krwionośne, nerek i mózgu, ale także doprowadziło do powstania leków, celowo działających na poszczególne części RAAS.

Podstawą naukową do stworzenia leków działających poprzez blokowanie receptorów angiotensyny były badania nad inhibitorami angiotensyny II. Badania eksperymentalne wykazują, że antagonistami angiotensyny II zdolnymi do blokowania jej powstawania lub działania i tym samym zmniejszania aktywności RAAS są inhibitory powstawania angiotensynogenu, inhibitory syntezy reniny, inhibitory powstawania lub aktywności ACE, przeciwciała, antagoniści receptora angiotensyny, w tym także syntetyczni związki niepeptydowe, specyficznie blokujące receptory AT1 itp.

Pierwszym blokerem receptora angiotensyny II wprowadzonym do praktyki terapeutycznej w 1971 roku była saralazyna, związek peptydowy o budowie podobnej do angiotensyny II. Saralazyna blokowała działanie presyjne angiotensyny II i zmniejszała napięcie naczyń obwodowych, zmniejszała zawartość aldosteronu w osoczu i obniżała ciśnienie krwi. Jednak już w połowie lat 70. doświadczenia ze stosowaniem saralazyny wykazały, że ma ona właściwości częściowego agonisty, a w niektórych przypadkach daje słabo przewidywalne działanie (w postaci nadmiernego niedociśnienia lub nadciśnienia). Jednocześnie dobre działanie hipotensyjne objawiało się w stanach związanych z wysokim poziomem reniny, natomiast na tle niskiego poziomu angiotensyny II lub przy szybkim wstrzyknięciu wzrastało ciśnienie krwi. Ze względu na obecność właściwości agonistycznych, a także złożoność syntezy i konieczność podawania pozajelitowego, saralazyna nie znalazła szerokiego zastosowania praktycznego.

Na początku lat 90. zsyntetyzowano pierwszego niepeptydowego, selektywnego antagonistę receptora AT1, skutecznego przy podawaniu doustnym – losartan, który znalazł praktyczne zastosowanie jako środek przeciwnadciśnieniowy.

Obecnie w światowej praktyce medycznej stosuje się lub przechodzi badania kliniczne kilku syntetycznych niepeptydowych selektywnych blokerów AT 1 – walsartan, irbesartan, kandesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoxomil, azilsartan medoxomil, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan i tazosartan nie są jeszcze zarejestrowany w Rosji).

Istnieje kilka klasyfikacji antagonistów receptora angiotensyny II: według budowy chemicznej, właściwości farmakokinetycznych, mechanizmu wiązania z receptorami itp.

Na podstawie budowy chemicznej niepeptydowe blokery receptora AT1 można podzielić na 3 główne grupy:

Pochodne bifenylotetrazolu: losartan, irbesartan, kandesartan, walsartan, tazosartan;

Związki bifenylo-nietetrazolowe – telmisartan;

Związki niebifenylowo-tetrazolowe – eprosartan.

Ze względu na działanie farmakologiczne blokery receptora AT1 dzieli się na aktywne postacie dawkowania i proleki. Zatem walsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan same wykazują działanie farmakologiczne, natomiast cyleksetyl kandesartanu staje się aktywny dopiero po przemianach metabolicznych w wątrobie.

Ponadto blokery AT1 różnią się w zależności od obecności lub braku aktywnych metabolitów. Losartan i tazosartan mają aktywne metabolity. Na przykład aktywny metabolit losartanu EXP-3174 ma silniejsze i trwalsze działanie niż losartan (aktywność farmakologiczna EXP-3174 jest 10-40 razy większa niż losartanu).

Ze względu na mechanizm wiązania z receptorami, blokery receptora AT1 (jak również ich aktywne metabolity) dzielą się na konkurencyjnych i niekonkurencyjnych antagonistów angiotensyny II. Zatem losartan i eprosartan odwracalnie wiążą się z receptorami AT 1 i są konkurencyjnymi antagonistami (tj. w pewnych warunkach, na przykład wraz ze wzrostem poziomu angiotensyny II w odpowiedzi na zmniejszenie objętości krwi, mogą zostać wyparte z miejsc wiązania ), natomiast walsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan, a także aktywny metabolit losartanu EXP-3174 działają jako niekonkurencyjni antagoniści i nieodwracalnie wiążą się z receptorami.

Działanie farmakologiczne leków z tej grupy wynika z eliminacji sercowo-naczyniowego działania angiotensyny II, w tym. wazopresor.

Uważa się, że działanie przeciwnadciśnieniowe i inne działanie farmakologiczne antagonistów receptora angiotensyny II realizowane jest na kilka sposobów (jednym bezpośrednim i kilkoma pośrednimi).

Główny mechanizm działania leków z tej grupy związany jest z blokadą receptorów AT1. Wszystkie są wysoce selektywnymi antagonistami receptora AT1. Wykazano, że ich powinowactwo do receptorów AT 1 tysiąckrotnie przekracza powinowactwo do receptorów AT 2: dla losartanu i eprosartanu ponad 1 tysiąc razy, telmisartanu – ponad 3 tys., irbesartanu – 8,5 tys., aktywnego metabolitu losartanu EXP −3174 i kandesartan – 10 tys., olmesartan – 12,5 tys., walsartan – 20 tys. razy.

Blokada receptorów AT 1 zapobiega rozwojowi działania angiotensyny II za pośrednictwem tych receptorów, co zapobiega niekorzystnemu wpływowi angiotensyny II na napięcie naczyniowe i towarzyszy obniżeniu wysokiego ciśnienia krwi. Długotrwałe stosowanie tych leków prowadzi do osłabienia proliferacyjnego działania angiotensyny II na komórki mięśni gładkich naczyń, komórki mezangialne, fibroblasty, zmniejszenie przerostu kardiomiocytów itp.

Wiadomo, że receptory AT1 komórek aparatu przykłębuszkowego nerek biorą udział w procesie regulacji uwalniania reniny (zgodnie z zasadą ujemnego sprzężenia zwrotnego). Blokada receptorów AT 1 powoduje kompensacyjny wzrost aktywności reniny, wzrost produkcji angiotensyny I, angiotensyny II itp.

W warunkach zwiększonego poziomu angiotensyny II na tle blokady receptorów AT 1 ujawniają się właściwości ochronne tego peptydu, realizowane poprzez stymulację receptorów AT 2 i wyrażające się w rozszerzeniu naczyń, spowolnieniu procesów proliferacyjnych itp.

Ponadto na tle zwiększonego poziomu angiotensyny I i II powstaje angiotensyna-(1-7). Angiotensyna-(1-7) powstaje z angiotensyny I pod działaniem obojętnej endopeptydazy i z angiotensyny II pod działaniem endopeptydazy prolilowej i jest kolejnym peptydem efektorowym RAAS, który ma działanie rozszerzające naczynia i natriuretyczne. W działaniu angiotensyny-(1-7) pośredniczą tak zwane, jeszcze niezidentyfikowane, receptory ATx.

Niedawne badania dotyczące dysfunkcji śródbłonka w nadciśnieniu sugerują, że wpływ blokerów receptora angiotensyny na układ sercowo-naczyniowy może być również powiązany z modulacją śródbłonka i wpływem na wytwarzanie tlenku azotu (NO). Uzyskane dane eksperymentalne i wyniki poszczególnych badań klinicznych są dość sprzeczne. Być może na tle blokady receptorów AT 1 wzrasta zależna od śródbłonka synteza i uwalnianie tlenku azotu, co sprzyja rozszerzeniu naczyń, zmniejszeniu agregacji płytek krwi i zmniejszeniu proliferacji komórek.

Zatem specyficzna blokada receptorów AT1 pozwala na wyraźne działanie przeciwnadciśnieniowe i organoprotekcyjne. Na tle blokady receptorów AT 1, niekorzystne działanie angiotensyny II (i angiotensyny III, która ma powinowactwo do receptorów angiotensyny II) na układ sercowo-naczyniowy jest hamowane i prawdopodobnie objawia się jej działanie ochronne (poprzez stymulację AT 2 receptory), a efekt rozwija również angiotensynę-(1-7) poprzez stymulację receptorów ATx. Wszystkie te efekty przyczyniają się do rozszerzenia naczyń i osłabienia proliferacyjnego działania angiotensyny II na komórki naczyniowe i sercowe.

Antagoniści receptora AT1 mogą przenikać przez barierę krew-mózg i hamować aktywność procesów mediatorów we współczulnym układzie nerwowym. Blokując presynaptyczne receptory AT 1 neuronów współczulnych w ośrodkowym układzie nerwowym, hamują uwalnianie noradrenaliny i zmniejszają pobudzenie receptorów adrenergicznych w mięśniach gładkich naczyń, co prowadzi do rozszerzenia naczyń. Badania eksperymentalne pokazują, że ten dodatkowy mechanizm działania rozszerzającego naczynia jest bardziej charakterystyczny dla eprosartanu. Dane dotyczące wpływu losartanu, irbesartanu, walsartanu itp. na współczulny układ nerwowy (który objawiał się przy dawkach przekraczających dawki terapeutyczne) są bardzo sprzeczne.

Wszystkie blokery receptora AT 1 działają stopniowo, działanie przeciwnadciśnieniowe rozwija się stopniowo, w ciągu kilku godzin od przyjęcia pojedynczej dawki i utrzymuje się do 24 h. Przy regularnym stosowaniu wyraźny efekt terapeutyczny osiąga się zwykle po 2-4 tygodniach (do 6 tygodnie) leczenia.

Właściwości farmakokinetyczne tej grupy leków sprawiają, że ich stosowanie jest wygodne dla pacjentów. Leki te można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Już pojedyncza dawka wystarczy, aby zapewnić dobry efekt hipotensyjny przez cały dzień. Są równie skuteczne u pacjentów różnej płci i wieku, w tym u pacjentów powyżej 65. roku życia.

Badania kliniczne wykazują, że wszystkie blokery receptora angiotensyny mają silne działanie przeciwnadciśnieniowe i wyraźne działanie organoprotekcyjne oraz są dobrze tolerowane. Dzięki temu można je stosować, wraz z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, w leczeniu pacjentów z patologią układu sercowo-naczyniowego.

Głównym wskazaniem do klinicznego zastosowania blokerów receptora angiotensyny II jest leczenie nadciśnienia tętniczego o różnym nasileniu. Możliwa jest monoterapia (w przypadku łagodnego nadciśnienia tętniczego) lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi (w przypadku umiarkowanych i ciężkich postaci).

Obecnie, zgodnie z zaleceniami WHO/ISH (Międzynarodowe Towarzystwo Nadciśnienia Tętniczego), preferowana jest terapia skojarzona. Najbardziej racjonalną opcją w przypadku antagonistów receptora angiotensyny II jest ich skojarzenie z tiazydowymi lekami moczopędnymi. Dodanie leku moczopędnego w małych dawkach (np. 12,5 mg hydrochlorotiazydu) może zwiększyć skuteczność terapii, co potwierdzają wyniki randomizowanych badań wieloośrodkowych. Stworzono leki obejmujące tę kombinację - Gizaar (losartan + hydrochlorotiazyd), Co-diovan (walsartan + hydrochlorotiazyd), Coaprovel (irbesartan + hydrochlorotiazyd), Atacand Plus (kandesartan + hydrochlorotiazyd), Micardis Plus (telmisartan + hydrochlorotiazyd) itp. .

Szereg badań wieloośrodkowych (ELITE, ELITE II, Val-HeFT i in.) wykazało skuteczność stosowania niektórych antagonistów receptora AT1 w CHF. Wyniki tych badań budzą kontrowersje, jednak generalnie wskazują na wysoką skuteczność i lepszą (w porównaniu z inhibitorami ACE) tolerancję.

Wyniki badań eksperymentalnych i klinicznych wskazują, że blokery receptora AT 1 nie tylko zapobiegają procesom przebudowy układu sercowo-naczyniowego, ale także powodują odwrotny rozwój przerostu lewej komory (LVH). W szczególności wykazano, że przy długotrwałym leczeniu losartanem u pacjentów wykazano tendencję do zmniejszania się wielkości lewej komory w skurczu i rozkurczu oraz zwiększenie kurczliwości mięśnia sercowego. Podczas długotrwałego stosowania walsartanu i eprosartanu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym obserwowano regresję LVH. Wykazano, że niektóre blokery receptora AT1 poprawiają czynność nerek, m.in. w nefropatii cukrzycowej, a także wskaźniki centralnej hemodynamiki w CHF. Jak dotąd obserwacje kliniczne dotyczące wpływu tych leków na narządy docelowe są nieliczne, ale badania w tej dziedzinie są aktywnie kontynuowane.

Przeciwwskazaniami do stosowania blokerów receptora angiotensyny AT 1 są indywidualna nadwrażliwość, ciąża i karmienie piersią.

Dane uzyskane z doświadczeń na zwierzętach wskazują, że leki działające bezpośrednio na RAAS mogą powodować uszkodzenie płodu, śmierć płodu i noworodka. Wpływ na płód jest szczególnie niebezpieczny w drugim i trzecim trymestrze ciąży, ponieważ możliwy jest rozwój niedociśnienia, hipoplazji czaszki, bezmoczu, niewydolności nerek i śmierci płodu. Nie ma bezpośrednich przesłanek wskazujących na rozwój takich defektów podczas przyjmowania blokerów receptora AT 1, jednak leków z tej grupy nie należy stosować w czasie ciąży, a w przypadku wykrycia ciąży w trakcie leczenia należy zaprzestać ich stosowania.

Brak informacji na temat zdolności blokerów receptora AT1 do przenikania do mleka kobiet. Jednakże w doświadczeniach na zwierzętach ustalono, że przenikają one do mleka szczurów w okresie laktacji (w mleku szczurów stwierdza się znaczne stężenia nie tylko samych substancji, ale także ich aktywnych metabolitów). W związku z tym blokery receptora AT 1 nie są stosowane u kobiet karmiących piersią, a jeśli konieczna jest terapia dla matki, należy przerwać karmienie piersią.

Należy unikać stosowania tych leków w praktyce pediatrycznej, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności ich stosowania u dzieci.

Istnieje wiele ograniczeń leczenia antagonistami receptora angiotensyny AT1. Należy zachować ostrożność u pacjentów ze zmniejszoną objętością krwi i/lub hiponatremią (w czasie leczenia lekami moczopędnymi, ograniczaniem spożycia soli w diecie, biegunką, wymiotami), a także u pacjentów poddawanych hemodializie, ponieważ Może rozwinąć się objawowe niedociśnienie. Ocena stosunku korzyści do ryzyka jest konieczna u pacjentów z nadciśnieniem naczyniowo-nerkowym spowodowanym obustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub zwężeniem tętnicy nerkowej pojedynczej nerki, ponieważ nadmierne hamowanie RAAS w tych przypadkach zwiększa ryzyko ciężkiego niedociśnienia i niewydolności nerek. Stosować ostrożnie w przypadku zwężenia aorty lub mitralnego, kardiomiopatii przerostowej ze zwężeniem drogi odpływu. W przypadku zaburzeń czynności nerek konieczne jest monitorowanie stężenia potasu i kreatyniny w surowicy. Nie zaleca się stosowania u pacjentów z pierwotnym hiperaldosteronizmem, ponieważ w tym przypadku leki hamujące RAAS są nieskuteczne. Brak wystarczających danych dotyczących stosowania u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby (np. marskością wątroby).

Zgłaszane dotychczas działania niepożądane związane ze stosowaniem antagonistów receptora angiotensyny II są zwykle łagodne, przemijające i rzadko wymagają przerwania leczenia. Całkowita częstość występowania działań niepożądanych jest porównywalna z placebo, co potwierdzają wyniki badań kontrolowanych placebo. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są bóle głowy, zawroty głowy, ogólne osłabienie itp. Antagoniści receptora angiotensyny nie wpływają bezpośrednio na metabolizm bradykininy, substancji P i innych peptydów, w związku z czym nie powodują suchego kaszlu, który często pojawia się podczas leczenie inhibitorami ACE.

Podczas przyjmowania leków z tej grupy nie występuje efekt niedociśnienia pierwszej dawki, który występuje podczas przyjmowania inhibitorów ACE, a nagłemu odstawieniu nie towarzyszy rozwój nadciśnienia z odbicia.

Wyniki wieloośrodkowych badań kontrolowanych placebo wskazują na wysoką skuteczność i dobrą tolerancję antagonistów receptora angiotensyny II AT1. Jednak dotychczasowe ich stosowanie ogranicza brak danych na temat długoterminowych konsekwencji ich stosowania. Według ekspertów WHO/ITF ich stosowanie w leczeniu nadciśnienia tętniczego jest wskazane w przypadku nietolerancji inhibitorów ACE, zwłaszcza w przypadku kaszlu spowodowanego inhibitorami ACE w wywiadzie.

Obecnie trwają liczne badania kliniczne, m.in. oraz badania wieloośrodkowe poświęcone badaniu skuteczności i bezpieczeństwa stosowania antagonistów receptora angiotensyny II, ich wpływu na śmiertelność, długość i jakość życia pacjentów oraz porównanie z lekami hipotensyjnymi i innymi lekami w leczeniu nadciśnienia tętniczego, przewlekłej niewydolności serca , miażdżyca itp.

Narkotyki

Narkotyki - 4133 ; Nazwy handlowe - 84 ; Aktywne składniki - 9