Cała prawda o aspirynie: od kory wierzby po heroinę z Nagrodą Nobla. Jak powstała aspiryna?
Aspiryna to potoczna nazwa kwasu acetylosalicylowego. Dziś ten lek znajduje się na liście podstawowych leków Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) oraz na liście niezbędnych i niezbędnych leków w Rosji.
Ale w epoce przedaspiryny na większość chorób nie było lekarstwa i często określano je jednym słowem – „gorączka”, i tylko nie zawsze skuteczne i dalekie od szybko działających ziołowych wywarów i drogich opiatów mogły łagodzić cierpienie i uśmierzać ból .
Kora wierzby
Dopiero pod koniec XVIII wieku odkryto salicynę – pierwiastek odpowiedzialny za lecznicze działanie wywaru z kory wierzby, który miał silne działanie przeciwgorączkowe. Ale salicyna była też droga ze względu na złożoność produkcji, a kwas salicylowy działał gorzej i miał silny efekt uboczny - niszczył przewód pokarmowy pacjenta.
W ten sposób naukowcy stanęli przed zadaniem stworzenia uniwersalnego lekarstwa na gorączkę i ból, którego koszt byłby przystępny dla wielu.Kwas acetylosalicylowy został po raz pierwszy zsyntetyzowany przez francuskiego naukowca Karola Fryderyka Gerarda w 1853 r. podstawą była ta sama kora wierzby. Ale kwas acetylosalicylowy w postaci odpowiedniej do użytku medycznego powstał w laboratoriach firmy Bayer. 10 sierpnia 1897 niemiecki chemik Feliksa Hoffmanna powiedział swoim kolegom Artura Eichengrüna, lekarz Carla Duisberga i profesor Henryka Dresera, który kierował działem badań firmy - że udało mu się zdobyć kwas acetylosalicylowy.
Badania kliniczne trwały półtora roku. W rzeczywistości aspiryna stała się oficjalnym znakiem towarowym firmy Bayer 6 marca 1899 roku.
Zgodnie z ówczesnym prawem Cesarstwa Niemieckiego związki chemiczne nie podlegały patentowaniu, ale można było zarejestrować niepowtarzalny znak towarowy. Dlatego słowo „aspiryna” zostało ukute jako nazwa nowego leku. „A” zostało wzięte od „acetyl”, „spir” – od łacińskiej nazwy ziela wiązówki – spirea, bogatej w salicynę, „w” – jako typowa końcówka słowa oznaczającego lek.
Początkowo aspiryna sprzedawana była w postaci proszku, od 1904 roku już w tabletkach, a od 1915 roku bez recepty. Aspiryna, będąc niedroga, skuteczna i stosunkowo nieszkodliwa, szybko stała się najpopularniejszym środkiem przeciwbólowym.
Historie i losy
Do lat 30. XX wieku wierzono, że wielka medycyna była owocem zbiorowej pracy „specjalistów Bayera”. Ale historyczna sprawiedliwość polega na tym, że odkrycie Felixa Hoffmanna opierało się na pracy poprzedniego naukowca - Francuza Karola Gerhardta i Anglik Olcha Wright. Po triumfalnym odkryciu aspiryny Hoffman przez całe życie pracował dla firmy Bayer. Smutniejszy los spotkał jego szefa, Heinricha Dresera.
Pracując nad procesem przekształcania kwasu salicylowego w kwas acetylosalicylowy, Hoffmann prowadzi eksperymenty nad acylacją morfiny, w wyniku czego powstaje narkotyk heroina. Miała służyć jako silny środek przeciwbólowy, ale skutki uboczne używania heroiny były natychmiast widoczne. Mimo to to właśnie Heinrich Dreser został pierwszym oficjalnym narkomanem, popularyzatorem nowego narkotyku i jego pierwszą ofiarą: zmarł na zatrzymanie akcji serca w 1924 roku.Arthur Eichengrün trafił do obozu koncentracyjnego w 1944 roku, a 5 lat później, przed śmiercią, opublikował artykuł poświęcony 50-leciu aspiryny, w którym przypisał sobie wynalezienie aspiryny. Debata na temat tego, kto właściwie był prawdziwym wynalazcą aspiryny, długo nie cichła po opublikowaniu tego artykułu.
Od upału i bólu, dla serca i dla dzieci
Początkowo znane było jedynie działanie przeciwgorączkowe aspiryny, później odkryto jej właściwości przeciwbólowe i przeciwzapalne. Po drugiej wojnie światowej kalifornijski lekarz Lawrence Craven eksperymentalnie odkrył, że aspiryna znacznie zmniejsza ryzyko chorób serca. Dziś większość aspiryny jest używana do tego celu - w profilaktyce chorób układu krążenia.
W 1952 roku pojawiło się oszczędne stężenie aspiryny dla dzieci, aw 1969 roku tabletki aspiryny znalazły się w zestawach pierwszej pomocy astronautów Apollo.Jak dotąd aktywność badawcza wokół właściwości aspiryny nie osłabła. Tak więc, według badań profesora Petera Rothwella z Oxford University, regularne spożywanie kwasu acetylosalicylowego zmniejsza 20-letnie ryzyko zachorowania na raka prostaty o 10%, raka płuc o 30%, raka jelit o 40%, raka przełyku i gardła o 60%. .
Według naukowców z University of Alabama (USA) i University of Ottawa (Kanada) aspiryna zmniejsza również ryzyko zachorowania na raka wątroby. Ci, którzy przyjmowali aspirynę przez 10 lat, byli mniej narażeni na raka wątrobowokomórkowego i o 45% mniej narażeni na śmierć z powodu przewlekłej choroby wątroby.
Naukowcy z University of Western Australia w Perth twierdzą, że aspiryna pomaga starszym ludziom walczyć z depresją. A holenderscy eksperci z Instytutu Neuronauk i Akademickiego Centrum Medycznego odkryli, że codzienne przyjmowanie aspiryny w celu zapobiegania chorobom serca jest obarczone utratą wzroku u osób starszych. Ryzyko wzrasta 2 razy w porównaniu z osobami, które nie przyjmują aspiryny. Ale korzyść z aspiryny w zapobieganiu chorobom serca jest uznawana za bardziej znaczącą niż szkody, jakie powoduje dla oczu.
Instrukcja użycia
Do tej pory aspiryna jest stosowana jako środek przeciwgorączkowy i przeciwbólowy, jako środek zapobiegający zawałom serca i zakrzepicy, w kompleksowym leczeniu niektórych chorób, na przykład w ginekologii. Aspiryna jest szeroko stosowana jako lekarstwo na objawy kaca.
Bezpieczna dzienna dawka aspiryny: 4 g dziennie. Lek można przyjmować dopiero po jedzeniu i popijać odpowiednią ilością wody.
Ale aspiryny nigdy nie należy stosować w sposób niekontrolowany i bez recepty. Przedawkowanie prowadzi do poważnych patologii nerek, mózgu, płuc i wątroby, pierwszymi objawami przedawkowania są pocenie się, szum w uszach i utrata słuchu, obrzęk, skóra i inne reakcje alergiczne. Codzienne przyjmowanie aspiryny może powodować krwawienie z przewodu pokarmowego, a nawet mózgu.
Aspiryna(kwas acetylosalicylowy) to preparat salicylanowy, który jest często stosowany jako środek przeciwbólowy w celu łagodzenia drobnych dolegliwości bólowych, jako środek przeciwgorączkowy w celu obniżenia gorączki oraz jako lek przeciwzapalny. Aspiryna ma również działanie przeciwpłytkowe poprzez hamowanie produkcji tromboksanu, który w normalnych warunkach wiąże ze sobą cząsteczki płytek krwi, aby załatać uszkodzone ściany naczyń krwionośnych. Ponieważ plaster płytek krwi może stać się zbyt duży, a także blokować przepływ krwi, zarówno miejscowo, jak i dalej, aspiryna jest również stosowana przez długi czas w niskich dawkach, aby zapobiegać zawałom serca, udarom i zakrzepom krwi u osób z tej grupy. skrzepy. Ponadto stwierdzono, że w celu zmniejszenia ryzyka śmierci tkanki mięśnia sercowego lub nawrotu zawału mięśnia sercowego można podać małą dawkę aspiryny bezpośrednio po zawale serca. Ponadto może być skuteczny w zapobieganiu niektórym rodzajom raka, zwłaszcza rakowi odbytnicy.
... stosowany jako nieuzależniająca alternatywa dla narkotyków. Do najbardziej znanych przedstawicieli tej klasy leków należą ibuprofen i naproksen, które w większości krajów są dostępne bez recepty. Paracetamol (acetaminofen) generalnie nie jest uważany za NLPZ, ponieważ...Głównymi skutkami ubocznymi aspiryny są wrzody żołądkowo-jelitowe, krwawienia z żołądka i szum w uszach, zwłaszcza przy dużych dawkach. Dla dzieci i młodzieży nie jest wskazany w przypadku objawów grypopodobnych lub chorób wirusowych ze względu na zagrożenie zespołem Reye'a.
Aspiryna należy do grupy leków zwanych niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), ale różni się od większości innych NLPZ mechanizmem działania. Chociaż ona i inne leki o podobnej budowie nazywane są salicylanami, mają podobne działanie do innych NLPZ (przeciwgorączkowe, przeciwzapalne, przeciwbólowe) i hamują ten sam enzym cyklooksygenazy (COX), to aspiryna (z wyjątkiem innych salicylanów) robi to w sposób nieodwracalny i, w przeciwieństwie do innych, wpływa bardziej na wariant COX-1 niż na wariant COX-2 enzymu.
Substancja czynna aspiryna została po raz pierwszy odkryta z kory wierzby w 1763 roku przez Edwarda Stone'a z Wadham College na Uniwersytecie Oksfordzkim. Odkrył kwas salicylowy, aktywny metabolit aspiryny. Aspiryna została po raz pierwszy zsyntetyzowana w 1897 roku przez chemika Felixa Hoffmanna z niemiecką firmą Bayer. Aspiryna jest jednym z najczęściej stosowanych leków na świecie, a każdego roku zużywa się około 40 000 ton. W krajach, w których aspiryna jest zarejestrowanym znakiem towarowym firmy Bayer, nazwą rodzajową jest kwas acetylosalicylowy (ASA). Znajduje się na Liście Podstawowych Leków WHO, liście najważniejszych leków potrzebnych w podstawowym systemie opieki zdrowotnej.
Wydaje się, że aspiryna przynosi niewielkie korzyści osobom ze zmniejszonym ryzykiem zawału serca lub udaru mózgu, takim jak osoby bez historii lub wcześniej istniejących schorzeń. To się nazywa profilaktyka pierwotna. Niektóre badania zalecają stosowanie aspiryny indywidualnie dla każdego przypadku, podczas gdy inne sugerują, że ryzyko innych zdarzeń, takich jak krwawienie z przewodu pokarmowego, było na tyle znaczące, że przeważyło nad potencjalnymi korzyściami i zaleca się, aby nie stosować wyłącznie aspiryny w profilaktyce pierwotnej.
Stosowanie środka w profilaktyce komplikuje zjawisko oporności na aspirynę. U pacjentów z opornością skuteczność leku jest zmniejszona, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka udaru mózgu. Niektórzy autorzy proponowali schematy próbne w celu identyfikacji pacjentów opornych na aspirynę lub inne leki przeciwzakrzepowe (np. klopidogrel).
Zaproponowano również aspirynę jako składnik polipreparatu do profilaktyki chorób układu sercowo-naczyniowego.
Okres pooperacyjny
US Agency for Health Research and Quality Guidelines zaleca przyjmowanie aspiryny przez czas nieokreślony po przezskórnych interwencjach wieńcowych (PCI), takich jak umieszczenie stentu w tętnicy wieńcowej. Jest często stosowany w połączeniu z inhibitorem receptora ADP, takim jak klopidogrel, prasugrel lub tikagrelor, aby zapobiegać powstawaniu zakrzepów krwi. Nazywa się to podwójną terapią przeciwpłytkową (DAPT). Wytyczne USA i Unii Europejskiej są nieco sprzeczne z terminami i wskazaniami do kontynuacji tej terapii skojarzonej po operacji. Amerykańskie wytyczne zalecają stosowanie DAPT przez co najmniej 12 miesięcy po założeniu stentu uwalniającego lek, podczas gdy wytyczne UE zalecają stosowanie DAPT przez 6-12 miesięcy. Zgadzają się jednak, że po zakończeniu DAPT można kontynuować podawanie aspiryny przez czas nieokreślony.
Profilaktyka raka
Przedawkowanie aspiryny
Rozróżnia się ostre i przewlekłe przedawkowanie aspiryny. Mówiąc o ostrym zatruciu, oznacza to, że została przyjęta jedna duża dawka. W przypadku zatruć przewlekłych mówimy o przyjmowaniu przez określony czas dawek wyższych niż zwykle. Śmiertelność w przypadku ostrego przedawkowania wynosi 2%. Przewlekłe przedawkowanie jest częściej śmiertelne, a śmiertelność wynosi 25%. U dzieci przewlekłe przedawkowanie może być szczególnie ciężkie. Toksyczność jest leczona za pomocą wielu potencjalnych terapii, w tym węgla aktywowanego, dożylnej dekstrozy i soli fizjologicznej, wodorowęglanu sodu i dializy. Rozpoznanie zatrucia zwykle obejmuje pomiar salicylanu w osoczu, aktywnego metabolitu aspiryny, za pomocą zautomatyzowanych metod spektrofotometrycznych. Stężenia salicylanów w osoczu mieszczą się w zakresie 30-100 mg/l po podaniu zwykłych dawek terapeutycznych, 50-300 mg/l u pacjentów przyjmujących duże dawki i 700-1400 mg/l po ostrym przedawkowaniu. Salicylan jest również wytwarzany w wyniku narażenia na subsalicylan bizmutu, salicylan metylu i salicylan sodu.
Interakcja aspiryny
Wiadomo, że aspiryna wchodzi w interakcje z innymi lekami. Na przykład wiadomo, że acetazolamid i chlorek amonu nasilają odurzające działanie salicylanów, a alkohol również zwiększa krwawienia z przewodu pokarmowego, w których pośredniczą tego typu leki. Wiadomo, że aspiryna wypiera wiele leków z miejsc wiązania białek we krwi, w tym leki przeciwcukrzycowe, tolbutamid i chlorpropamid, warfarynę, metotreksat, fenytoinę, probenecyd, kwas walproinowy (jak również zakłóca beta-oksydację, ważną część metabolizm walproinianu) i inne NLPZ. Kortykosteroidy mogą również obniżać stężenie aspiryny. Ibuprofen może negować działanie przeciwpłytkowe stosowane w profilaktyce sercowo-naczyniowej i udarowej. Aktywność farmakologiczną spironolaktonu można zmniejszyć podawaniem aspiryny i wiadomo, że spironolakton konkuruje z penicyliną G o wydzielanie kanalików nerkowych. Ponadto może hamować wchłanianie witaminy C.
Właściwości chemiczne
Aspiryna szybko rozkłada się w roztworach octanu lub octanu amonu, cytrynianach, węglanach lub wodorotlenkach metali alkalicznych. Jest stabilny w suchym powietrzu, ale w kontakcie z wilgocią stopniowo hydrolizuje do kwasu octowego i salicylowego. W roztworze z alkaliami hydroliza przebiega szybko, a utworzone przezroczyste roztwory mogą składać się wyłącznie z octanu i salicylanu.
Właściwości fizyczne
Aspiryna, acetylowa pochodna kwasu salicylowego, jest krystaliczną, lekko kwaśną białą substancją o temperaturze topnienia 136 ° C i temperaturze wrzenia 140 ° C. Jej stała dysocjacji kwasowej (pKa) wynosi 3,5 w temperaturze 25 ° C.
Synteza
Syntezę aspiryny zalicza się do reakcji estryfikacji. Kwas salicylowy jest traktowany bezwodnikiem octowym, pochodną kwasu, co prowadzi do reakcji chemicznej, w której grupa hydroksylowa kwasu salicylowego jest przekształcana w grupę estrową (R-OH → R-OCOCH3). W tej reakcji powstaje aspiryna i kwas octowy, który jest uważany za produkt uboczny tego procesu. Kwas siarkowy (a czasami kwas fosforowy) jest prawie zawsze używany w małych ilościach jako katalizator. Z reguły ta metoda jest stosowana w studenckich laboratoriach edukacyjnych.
Preparaty zawierające wysokie stężenie aspiryny często mają zapach octu, ponieważ w wilgotnych warunkach może się ona rozkładać na drodze hydrolizy, prowadząc do powstania kwasu salicylowego i octowego.
Wielopostaciowość
W opracowywaniu składników farmaceutycznych ważną rolę odgrywa polimorfizm, czyli zdolność substancji do tworzenia kilku struktur krystalicznych. Wiele leków otrzymuje aprobatę organów regulacyjnych tylko dla jednej postaci krystalicznej lub polimorficznej. Przez długi czas znana była tylko jedna struktura krystaliczna aspiryny. Od 1960 roku podejrzewano, że może mieć drugą postać krystaliczną. Nieuchwytny drugi polimorf został po raz pierwszy odkryty przez Vishweshwar i wsp. w 2005 r., a drobne szczegóły strukturalne zidentyfikowali Bond i wsp. Po próbie współkrystalizacji aspiryny i lewetyracetamu z gorącego acetonitrylu odkryto nowy typ kryształu. Forma II jest jedyną stabilną w temperaturze 100 K i zmienia się w formę I w temperaturze otoczenia. Dwie cząsteczki salicylu w jednoznacznej Postaci I tworzą centrosymetryczne dimery poprzez grupy acetylowe z (kwasowymi) wiązaniami wodorowymi protonu metylowego z karbonylowymi, a każda cząsteczka salicylowa w niedawno zastrzeganej Postaci II tworzy te same wiązania wodorowe z dwiema sąsiednimi cząsteczkami zamiast jednej. W odniesieniu do wiązań wodorowych utworzonych przez grupy kwasu karboksylowego, oba polimorfy tworzą te same struktury dimeryczne.
Mechanizm działania aspiryny
W 1971 r. D.R. Wayne, brytyjski farmakolog, który później pracował w Royal College of Surgeons w Londynie, odkrył, że aspiryna hamuje produkcję prostaglandyn i tromboksanów. Za to odkrycie otrzymał w 1982 roku Nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny wraz z S.K. Bergstroma i B.I. Samuelsona. W 1984 został kawalerem kawalerskim.
Hamowanie prostaglandyn i tromboksanów
Zdolność aspiryny do hamowania produkcji prostaglandyn i tromboksanów wynika z jej nieodwracalnej inaktywacji cyklooksygenazy (COX; formalnie znanej jako syntaza endonadtlenku prostaglandyny, PTGS) enzymu wymaganego do syntezy prostaglandyn i tromboksanu. Aspiryna działa jako środek acylujący, w którym grupa acetylowa jest kowalencyjnie przyłączona do reszty seryny w miejscu aktywnym enzymu PTGS. To odróżnia go od innych NLPZ (takich jak diklofenak i ibuprofen), które są odwracalnymi inhibitorami.
Niskie dawki leku nieodwracalnie blokują tworzenie się tromboksanu A2 w płytkach krwi, hamując agregację płytek krwi przez cały okres życia chorych płytek krwi (8-9 dni). Ta właściwość przeciwzakrzepowa sprawia, że aspiryna jest przydatna w zmniejszaniu częstości zawałów serca. Dawka 40 mg na dobę jest w stanie zahamować większość maksymalnego uwalniania tromboksanu A2, które jest ostro prowokowane, podczas gdy wydaje się, że synteza prostaglandyny I2 jest nieznacznie zaburzona. Jednak, aby osiągnąć dalsze hamowanie, dawki aspiryny muszą być wyższe.
Prostaglandyny, miejscowe hormony wytwarzane w organizmie, mają różnorodne skutki, w tym przekazywanie informacji o bólu do mózgu, modulowanie termostatu podwzgórza i zapalenie. Tromboksany są odpowiedzialne za agregację płytek krwi, które tworzą skrzepy krwi. Zawały serca są spowodowane głównie przez skrzepy krwi, a mała dawka aspiryny jest uważana za skuteczną interwencję medyczną w przypadku ostrego zawału mięśnia sercowego. Niepożądanym skutkiem ubocznym przeciwzakrzepowego działania leku jest to, że może on powodować nadmierne krwawienie.
Hamowanie COX-1 i COX-2
Istnieją co najmniej dwa różne rodzaje cyklooksygenazy: COX-1 i COX-2. Działanie aspiryny ma na celu nieodwracalne zahamowanie COX-1 i zmianę aktywności enzymatycznej COX-2. Zwykle COX-2 wytwarza prostanoidy, z których większość ma działanie prozapalne. Zmodyfikowany aspiryną PTGS2 wytwarza lipoksyny, z których większość ma działanie przeciwzapalne. Opracowano nowe leki z grupy NLPZ, inhibitory COX-2 (koksyby), które hamują jedynie PTGS2, w celu zmniejszenia częstości występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego.
Jednak niektóre nowsze inhibitory COX-2, takie jak rofekoksyb (Vioxx), zostały niedawno wycofane po pojawieniu się dowodów, że inhibitory PTGS2 zwiększają ryzyko zawału serca i udaru mózgu. Uważa się, że komórki śródbłonka wyściełające mikronaczynia w ciele wydzielają PTGS2, a poprzez selektywne hamowanie PTGS2 wytwarzanie prostaglandyn (zwłaszcza PGI2; prostacykliny) jest hamowane w stosunku do poziomów tromboksanu, ponieważ PTGS1 pozostaje nienaruszony w płytkach krwi. W ten sposób usuwa się ochronne działanie przeciwzakrzepowe PGI2, zwiększając ryzyko zakrzepicy i związanych z nią zawałów serca oraz innych problemów z krążeniem. Ponieważ płytki krwi nie mają DNA, nie są w stanie syntetyzować nowego PTGS, ponieważ aspiryna nieodwracalnie hamuje enzym, co stanowi istotną różnicę w stosunku do odwracalnych inhibitorów.
Dodatkowe mechanizmy
Wykazano, że aspiryna ma co najmniej trzy dodatkowe drogi działania. Rozprzęga fosforylację oksydacyjną w mitochondriach chrząstki (i wątroby) poprzez dyfuzję z wnętrza błony jako nośnika protonów z powrotem do macierzy mitochondrialnej, gdzie ponownie jonizuje, uwalniając protony. Krótko mówiąc, aspiryna buforuje i transportuje protony. Podawany w dużych dawkach może faktycznie powodować gorączkę z powodu ciepła generowanego przez łańcuch transportu elektronów, w przeciwieństwie do jego działania przeciwgorączkowego obserwowanego przy niższych dawkach. Ponadto aspiryna powoduje powstawanie w organizmie rodników NO, które u myszy miały niezależny mechanizm zmniejszania stanu zapalnego. Spowodowało to zmniejszenie adhezji leukocytów, co jest ważnym krokiem w odpowiedzi immunologicznej na infekcje. Obecnie jednak nie ma wystarczających dowodów wskazujących, że aspiryna pomaga zwalczać infekcje. Nowsze dane sugerują również, że kwas salicylowy i jego pochodne modulują transdukcję sygnału przez NF-kB. NF-kB, kompleks czynników transkrypcyjnych, odgrywa kluczową rolę w wielu procesach biologicznych, w tym w stanach zapalnych.
Aspiryna jest łatwo rozkładana w organizmie do kwasu salicylowego, który sam ma działanie przeciwzapalne, przeciwgorączkowe i przeciwbólowe. W 2012 roku stwierdzono, że kwas salicylowy aktywuje kinazę białkową aktywowaną przez AMP i zaproponowano to jako możliwe wyjaśnienie niektórych skutków zarówno kwasu salicylowego, jak i aspiryny. Część acetylowa cząsteczki leku nie jest pozbawiona swoich własnych celów. Acetylacja białek komórkowych jest dobrze znanym zjawiskiem w regulacji funkcji białek na poziomie potranslacyjnym. Ostatnie badania wykazały, że aspiryna jest zdolna do acetylowania kilku innych celów oprócz izoenzymów COX. Te reakcje acetylacji mogą wyjaśniać wiele niewyjaśnionych dotąd efektów.
Działanie podwzgórze-przysadka-nadnercza
Podobnie jak inne leki wpływające na syntezę prostaglandyn, aspiryna ma głęboki wpływ na przysadkę mózgową, co pośrednio wpływa na szereg innych hormonów i funkcje fizjologiczne. Bezpośrednio obserwowano wpływ na hormon wzrostu, prolaktynę i TSH (z odpowiednim wpływem na T3 i T4). Aspiryna zmniejsza działanie wazopresyny i zwiększa wpływ naloksonu na wydzielanie ACTH i kortyzolu w osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA), co przypuszczalnie zachodzi poprzez interakcję z endogennymi prostaglandynami i ich rolą w regulacji osi FPA.
Farmakokinetyka aspiryny
Kwas salicylowy jest słabym kwasem i bardzo mało ulega jonizacji w żołądku po podaniu doustnym. Kwas acetylosalicylowy jest słabo rozpuszczalny w kwaśnym środowisku żołądka, co może opóźniać wchłanianie dużych dawek o 8-24 godzin. Wzrost pH i większa powierzchnia jelita cienkiego powoduje szybsze wchłanianie do niego aspiryny, co z kolei pozwala na rozpuszczenie większej ilości salicylanów. Jednak ze względu na ten problem z rozpuszczalnością wchłania się znacznie wolniej w przypadku przedawkowania, a stężenie w osoczu może nadal rosnąć do 24 godzin po spożyciu.
Około 50-80% kwasu salicylowego we krwi wiąże się z białkiem albuminy, podczas gdy reszta pozostaje w aktywnym, zjonizowanym stanie; wiązanie z białkami zależy od stężenia. Nasycenie miejsc wiążących skutkuje większą ilością wolnego salicylanu i zwiększoną toksycznością. Objętość dystrybucji wynosi 0,1-0,2 l / g. Z powodu kwasicy objętość dystrybucji zwiększa się z powodu zwiększonej penetracji salicylanów do tkanek.
Do 80% terapeutycznych dawek kwasu salicylowego jest metabolizowanych w wątrobie. W połączeniu z glicyną tworzy kwas salicylurowy, a z kwasem glukuronowym acyl salicylowy i glukuronid fenolowy. Te szlaki metaboliczne mają tylko ograniczone możliwości. Kwas salicylowy jest również w niewielkich ilościach hydroksylowany do kwasu gentyzynowego. Przy dużych dawkach salicylanu kinetyka zmienia się z pierwszego rzędu na zerowy, gdy szlaki metaboliczne stają się nasycone, a wydalanie przez nerki staje się coraz ważniejsze.
Salicylany są wydalane z organizmu głównie przez nerki w postaci kwasu salicylurowego (75%), wolnego kwasu salicylowego (10%), fenolu salicylowego (10%) i acyloglukuronidów (5%), kwasu gentyzynowego (<1 %) и 2,3-дигидроксибензойной кислоты. При поглощении малых доз (менее 250 мг для взрослого) все пути возобновляются кинетикой первого порядка, с периодом полувыведения около 2-4,5 часов. При поглощении более высоких доз салицилата (более 4 г) период полураспада становится намного больше (15-30 часов), так как пути биотрансформации, связанные с образованием салицилуровой кислоты и салицилового фенольного глюкуронида, становятся насыщенными. Почечная экскреция салициловой кислоты становится все более важной, когда метаболические пути становятся насыщенными, потому что она чрезвычайно чувствительна к изменениям рН мочи. Когда рН мочи увеличивается от 5 до 8, происходит увеличение почечного клиренса в 10-20 раз. Использование мочевого подщелачивания эксплуатирует этот аспект выведения салицилата.
Historia aspiryny
Ekstrakty ziołowe, w tym z kory wierzby i spirei, których aktywnym składnikiem jest kwas salicylowy, znane są od czasów starożytnych z łagodzenia bólów głowy, bólów i gorączki. Ojciec współczesnej medycyny, Hipokrates (ok. 460-377 pne) pozostawił zapisy historyczne opisujące zastosowanie proszku z kory i liści wierzby, aby pomóc w tych objawach.
Francuski chemik Charles Frederic Gerhardt jako pierwszy wyprodukował kwas acetylosalicylowy w 1853 roku. W trakcie prac nad syntezą i właściwościami różnych bezwodników kwasowych zmieszał chlorek acetylu z solą sodową kwasu salicylowego (salicylanem sodu). Nastąpiła gwałtowna reakcja i otrzymany stop szybko zestalił się. Ponieważ w tamtym czasie nie istniała teoria strukturalna, Gerhardt nazwał otrzymany związek „bezwodnikiem salicylooctowym”. Ten preparat aspiryny był jedną z wielu reakcji Gerhardta przeprowadzonych podczas jego rozmów na temat bezwodników, których nie kontynuował.
Sześć lat później, w 1859 roku, Von Hilm otrzymał analitycznie czysty kwas acetylosalicylowy (który nazwał acetylowanym kwasem salicylowym) w reakcji kwasu salicylowego i chlorku acetylu. W 1869 roku Schroeder, Prinzhorn i Kraut powtórzyli syntezę Gerhardta (z salicylanu sodu) i Von Gthlma (z kwasu salicylowego) i doszli do wniosku, że obie reakcje dają ten sam związek, kwas acetylosalicylowy. Jako pierwsi przypisali mu prawidłową budowę z grupą acetylową połączoną z tlenem fenolowym.
W 1897 chemicy pracujący w firmie Bayer AG wyprodukowali syntetycznie zmodyfikowaną wersję salicyny, otrzymaną z gatunku wiązówki Filipendula ulmaria(wiązówka słodka), który powodował mniej niestrawności niż czysty kwas salicylowy. Tożsamość głównego chemika w tym projekcie jest przedmiotem kontrowersji. Bayer twierdzi, że praca została wykonana przez Felixa Hoffmanna, ale żydowski chemik Arthur Eichengrun później twierdził, że był głównym badaczem, a zapisy jego wkładu zostały zniszczone w czasie reżimu nazistowskiego. Nowy lek, oficjalnie kwas acetylosalicylowy, został nazwany aspiryną przez firmę Bayer AG na cześć starej botanicznej nazwy wiązówki, Spiraea ulmaria. W 1899 roku Bayer sprzedawał go na całym świecie. Nazwa „aspiryna” pochodzi od „acetylu” i „Spirsäure”, starej niemieckiej nazwy kwasu salicylowego. Aspiryna zyskała na popularności w pierwszej połowie XX wieku ze względu na jej postrzeganą skuteczność po pandemii grypy hiszpanki w 1918 roku. Jednak ostatnie badania sugerują, że wysoka śmiertelność z powodu grypy z 1918 r. była częściowo spowodowana aspiryną, chociaż jest to wysoce kontrowersyjne i nie jest powszechnie akceptowane. Rentowność aspiryny doprowadziła do zaciekłej konkurencji i rozprzestrzeniania się marek i produktów aspiryny, zwłaszcza po wygaśnięciu patentu firmy Bayer w USA w 1917 roku.
Popularność aspiryny spadła po wprowadzeniu na rynek w 1956 roku paracetamolu (acetaminofenu) iw 1969 roku ibuprofenu. W latach sześćdziesiątych i siedemdziesiątych XX wieku John Wayne i inni odkryli mechanizm działania aspiryny oraz badania kliniczne i inne badania od lat sześćdziesiątych do osiemdziesiątych XX wieku. ustalili skuteczność aspiryny jako środka przeciwzakrzepowego, który zmniejsza ryzyko zaburzeń krzepnięcia. Sprzedaż aspiryny znacznie wzrosła w ostatnich dziesięcioleciach XX wieku i utrzymuje się na wysokim poziomie w XXI wieku ze względu na jej powszechne stosowanie w profilaktyce zawałów serca i udarów mózgu.
Znak towarowy
W ramach reparacji wojennych określonych w traktacie wersalskim z 1919 r. Po kapitulacji Niemiec po I wojnie światowej aspiryna (wraz z heroiną) utraciła status zarejestrowanego znaku towarowego we Francji, Rosji, Wielkiej Brytanii i Stanach Zjednoczonych, gdzie stała się nazwą rodzajową . Obecnie aspiryna jest nazwą rodzajową w Australii, Francji, Indiach, Irlandii, Nowej Zelandii, Pakistanie, Jamajce, Kolumbii, Filipinach, Afryce Południowej, Wielkiej Brytanii i Stanach Zjednoczonych. Aspiryna, pisana dużą literą „A”, pozostaje zastrzeżonym znakiem towarowym firmy Bayer w Niemczech, Kanadzie, Meksyku i ponad 80 innych krajach, w których znak towarowy jest własnością firmy Bayer, przy czym na wszystkich rynkach stosuje się kwas acetylosalicylowy, ale w każdym przypadku stosuje się inne opakowanie i właściwości fizyczne. .
Weterynaryjne zastosowanie aspiryny
Aspiryna jest czasami stosowana do łagodzenia bólu lub jako antykoagulant w medycynie weterynaryjnej, głównie u psów, a czasem koni, chociaż zamiast tego stosuje się nowsze leki o mniejszej liczbie skutków ubocznych.
Zarówno psy, jak i konie są podatne na żołądkowo-jelitowe skutki uboczne związane z salicylanami, ale jest to wygodne leczenie zapalenia stawów u starszych psów i nieco uspokajające w przypadku ochwatu u koni. Zwykle nie jest już stosowany w przypadkach ochwatu, ponieważ może przynieść efekt przeciwny do zamierzonego w leczeniu.
Aspirynę należy stosować u zwierząt wyłącznie pod bezpośrednim nadzorem lekarza weterynarii. W szczególności kotom brakuje koniugatów glukuronidowych, które pomagają w wydalaniu aspiryny, przez co nawet niskie dawki są potencjalnie toksyczne.
Czy heroina i aspiryna mają tego samego stwórcę?
Friedrich Bayer
Friedrich Bayer urodził się w 1825 r. Był jedynym synem w rodzinie sześciorga dzieci. Jego ojciec był tkaczem i farbiarzem, a Bayer poszedł w jego ślady. W 1848 roku otworzył własną firmę malarską, która szybko odniosła sukces. W przeszłości wszystkie barwniki były wytwarzane z materiałów organicznych, ale w 1856 roku odkryto barwniki, które można było wytwarzać z pochodnych smoły węglowej, wywołując rewolucję w przemyśle włókienniczym. 
Bayer i Friedrich Wescott (główny malarz) dostrzegli ogromny potencjał rozwoju tego kierunku iw 1863 roku utworzyli własną firmę do produkcji farb „Friedrich Bayer et Compagnie”.
Aspiryna Hoffmana.
Bayer zmarł 6 maja 1880 roku, kiedy to jego firma nadal zajmowała się farbowaniem tkanin. Firma nadal zatrudniała chemików, aby wymyślali innowacyjne rozwiązania 
farb i produktów, aw 1897 roku szczęście uśmiechnęło się do jednego z chemików. Nazywał się Feliks Hoffman.
Uparty chemik szukał lekarstwa na reumatyzm ojca. A w wyniku eksperymentów z niepotrzebnym produktem jednego ze składników farby udało mu się chemicznie zsyntetyzować stabilną postać proszku kwasu salicylowego.
Związek ten stał się aktywnym składnikiem wielu produktów farmaceutycznych zwanych „aspiryną”. Nazwa pochodzi od „a” od acetylu, a „spir” od nazwy rośliny spirei (Filipendula ulmaria, znanej również jako Spiraea ulmaria lub tawuła), która jest źródłem salicyny.
Inną wersją pochodzenia nazwy było imię patrona wszystkich cierpiących na bóle głowy, św. Aspiryna.
Ten lek jest używany od 3500 lat!
Jednak Hoffman nie był pierwszym, który odkrył i zsyntetyzował „aspirynę”. Już 40 lat wcześniej francuski chemik Charles Gerhardt zsyntetyzował kwas acetylosalicylowy. W 1837 r. Gerhardt uzyskał dobre wyniki, ale procedura była skomplikowana i czasochłonna. Uznał więc, że nie jest to praktyczne i zawiesił eksperymenty. Jednak Gerhardt dość dobrze zdawał sobie sprawę z potencjalnych możliwości leczenia kwasem acetylosalicylowym, bo to wiadomo już od ponad 3500 lat!
Na początku 1800 roku niemiecki egiptolog Georg Ebers kupił papirusy od egipskiego sprzedawcy ulicznego.
Wiadomo, że Papirus Ebersa zawierał zbiór 877 recept leczniczych datowanych na 2500 pne i szczególnie zalecał stosowanie naparu z suszonego mirtu w celu złagodzenia reumatycznego bólu pleców.
Już w 400 rpne Hipokrates, ojciec wszystkich lekarzy, zalecał ekstrakcję herbaty z kory wierzby w leczeniu gorączki i bólu.
Aktywnym składnikiem tego soku, który faktycznie łagodzi ból, jak wiemy dzisiaj, jest kwas salicylowy.
Naukowcy potwierdzili, że gorzka część kory wierzby jest naturalnym źródłem chemicznej salicyny. Ten związek chemiczny można przekształcić w kwas salicylowy. Aspiryna należy do tej rodziny związków chemicznych nazwanych na cześć estrów kwasu salicylowego.
W Chinach i Azji, wśród Indian Ameryki Północnej i plemion Afryki Południowej dobroczynne działanie roślin zawierających kwas salicylowy znane jest od najdawniejszych czasów.
Przełom i autorstwo.
Jedną z pierwszych prób zaspokojenia zapotrzebowania na syntetyczny substytut naturalnych środków przeciwgorączkowych była niemiecka firma Heyden Chemical Co., która w 1874 roku zbudowała własną fabrykę kwasu salicylowego.
Jednakże, podczas gdy kwas salicylowy ekstrahowany z kory wierzby zmniejszał ból, jego skutkiem ubocznym było silne podrażnienie żołądka i jamy ustnej. Pacjenci tamtych czasów stawali przed wyborem: nieszkodliwa droga salicyna (w Londynie w 1877 roku kosztowała około 50 pensów za uncję) albo tani kwas salicylowy (5 pensów za uncję) zagrażający żołądkowi.
Przełom Hoffmanna nastąpił 10 sierpnia 1897 r., kiedy po raz pierwszy wyprodukował w 100% chemicznie czystą postać kwasu acetylosalicylowego, tj. bez naturalnego kwasu salicylowego.
6 marca 1899 roku firma Bayer zarejestrowała aspirynę jako znak towarowy. Ale nadal nie bez problemów.
Prodziekan Wydziału Farmacji na Uniwersytecie Strathclyde w Glasgow, profesor Walter Snyder przedstawił swoją wersję autorstwa. Według niej twórcą aspiryny jest Arthur Eichengrün, również chemik firmy Bayer, ale pochodzenia żydowskiego, w przeciwieństwie do Hoffmana o aryjskich korzeniach. Do czasu publikacji w historii chorego ojca i autorstwa Hoffmana w 1934 roku w Niemczech było to dość istotne z dobrze znanych powodów.
Ludzkość do dziś korzysta z innych wynalazków Eichengrün: są to folie ognioodporne, tkaniny, plastikowe meble i płyny przeciw zamarzaniu.
Mimo udanej współpracy naukowca z tym największym niemieckim koncernem w 1944 roku 76-letni chemik trafił jednak do obozu koncentracyjnego Theresienstadt w Czechach, a jego majątek skonfiskowano. 
W 1945 został wyzwolony przez Armię Czerwoną. I dopiero na krótko przed śmiercią („przerażony samą myślą, że niesprawiedliwość zatriumfuje jeszcze przez pół wieku”) w swoim artykule-testamencie w Pharmazie zapisał prawdziwy przebieg wydarzeń. Eichengrün przeżył swój artykuł o dwa tygodnie. Bayer AG nie popiera tej wersji narodzin aspiryny.
Początkowo osiągnięcie firmy w 1899 roku otrzymało certyfikaty handlowe tylko w Stanach Zjednoczonych. W Anglii i Niemczech inne firmy nalegały na własne autorstwo.
Jednak w tamtym czasie przeważały pisemne dowody Hoffmana, a firma opatentowała proces masowej produkcji aspiryny. I myślała o opublikowaniu 200-stronicowego katalogu swoich leków, wśród których szczególnie wyróżniała się nowość, i wysłaniu go do 30 000 praktykujących lekarzy w Europie. .
A kiedy Hoffman przeszedł na emeryturę w 1928 roku, aspiryna była znana na całym świecie. Mimo to chemik żył aż do śmierci 8 lutego 1946 roku w Szwajcarii jako autor nierozpoznany.
Czy aspiryna i heroina mają tego samego twórcę?
Aspiryna była najbardziej niezwykłym sukcesem firmy Bayer, ale nie jedynym. Kilka dni po tym, jak Hoffmanowi udało się zsyntetyzować kwas acetylosalicylowy, wyprodukował kolejny związek, co do którego firma Bayer miała wielkie plany. Dziś to odkrycie ma wątpliwą wartość.
Diacetylomorfina (lub heroina), substancja, którą kilkadziesiąt lat wcześniej odkrył również angielski chemik C.R.A. Wright. Heroina była ostrożnie zalecana przez farmaceutów podczas I wojny światowej, ale do 1931 roku zniknęła z list leków w prawie każdym kraju. W 1924 roku w Stanach Zjednoczonych uchwalono ustawę federalną zakazującą jej produkcji, sprzedaży i konsumpcji.
Dodatkowe fakty.
Felix Hoffmann urodził się w Ludwigsburgu w 1868 roku. Prowadził badania farmaceutyczne na Uniwersytecie w Monachium. 1 kwietnia 1894 dołączył do firmy Friedrich Bayer & Co. Po odkryciu czystego kwasu acetylosalicylowego został kierownikiem działu farmaceutycznego.
Firma Friedricha Bayera początkowo produkowała wyłącznie aniliny. Jej założyciel zmarł w 1880 roku, nieświadomy tego, że Bayer miał stać się farmaceutycznym gigantem. Do 1891 roku firma Bayer wprowadziła inny asortyment produktów. Dziś to ponad 10 000 produktów.
W latach 30. pracownik firmy, o dziwo, noszący to samo nazwisko (Otto Bayer), wynalazł poliuretan.
Niemiecki mikrobiolog Gerhard Domagk ("Bayer") wraz ze współpracownikami odkrył terapeutyczne działanie sulfonamidów. To odkrycie zrewolucjonizowało chemioterapię chorób zakaźnych, a Domagku zdobył Nagrodę Nobla w 1939 roku.
od 1950 r aspiryna stała się znana jako lek zapobiegawczy w walce z chorobami serca, w 37,6% przypadków ludzie przyjmują aspirynę w tym charakterze (tylko 23,3% na bóle głowy).
Aspiryna była również używana w kosmosie jako część pakietu pierwszej pomocy dla amerykańskich astronautów Apollo 11 (moduł księżycowy).
Firma Bayer nieustannie walczy z „lewicowymi” producentami swojej słynnej aspiryny. Dlatego dobrze znana „radziecka” aspiryna od dawna nazywana jest kwasem acetylosalicylowym.
Aspiryna to wynalazek niemieckich naukowcówAspiryna jest bardzo popularna i znanym lekarstwem wśród leków. Ten naprawdę wyjątkowy lek, który podbił cały świat, został opracowany w laboratoriach chemicznych fabryki Bayer w 1897 roku.
Nadal nie wiadomo, kto dokładnie wynalazł aspirynę. dwóch chemików laboratoryjnych: dwóch pracowników kłóciło się między sobą przez prawie 50 lat, ale do końca ich życia kwestia ta wisiała w powietrzu. Feliksa Hoffmanna zmarł przed swoim kolegą Artura Eichengreena od trzech lat, może dlatego Artura Eichengreena wierzył w wiele źródeł wynalazca aspiryny.
Feliksa Hoffmanna
Artur Eichengrun
Podstawą aspiryny jest kwas salicylowy, był również znany na długo przed wynalezieniem aspiryny ze względu na swoje właściwości przeciwbólowe. Już w 1875 roku zaczęto produkować kwas salicylowy jako lek. Ale ten lek miał 2 skutki uboczne: nie do zniesienia w smaku i dość poważnie wpływał na zdrowie żołądka.Pracując nad właściwościami chemicznymi kwasu salicylowego, niemieccy chemicy udało się wyeliminować skutki uboczne i poprawić właściwości leku.To dzięki tym dwóm Niemcy, aspiryna stał się naprawdę popularnym lekarstwem.
Wynalazcy mieli nadzieję uwolnić aspirynę jako niezawodny i wysokiej jakości środek przeciwbólowy. Ale z czasem lek wykazywał inne, równie godne uwagi właściwości. Nawet gdy naukowcy odeszli, aspiryna nadal otwierała coraz więcej nowych wskazań do jej stosowania.
Rocznie na temat aspiryny publikowanych jest co najmniej 3000 artykułów naukowych.
Do cytowania: Laguta P.S., Karpow Yu.A. Aspiryna: historia i nowoczesność // RMJ. 2012. nr 25. 1256
Aktywacja płytek krwi i późniejsze tworzenie skrzepliny odgrywają kluczową rolę w rozwoju i progresji większości chorób układu krążenia, nic więc dziwnego, że sukcesy, jakie osiągnięto w ich leczeniu i profilaktyce na przestrzeni ostatnich dziesięcioleci, w dużej mierze wiążą się ze stosowaniem różnych grup leków przeciwzakrzepowych. Aspiryna, której skuteczność i bezpieczeństwo zostało potwierdzone licznymi kontrolowanymi badaniami i metaanalizami, jest dziś uznawana za „złoty standard” terapii przeciwzakrzepowej. Każdego roku na całym świecie spożywa się około 40 000 ton aspiryny, aw samych Stanach Zjednoczonych ponad 50 milionów ludzi przyjmuje ponad 10 miliardów tabletek aspiryny, aby zapobiegać chorobom układu krążenia. Oprócz właściwości przeciwpłytkowych leku, które stały się znane stosunkowo niedawno, Aspiryna jest od dawna z powodzeniem stosowana w ogólnej praktyce klinicznej ze względu na jej działanie przeciwzapalne, przeciwgorączkowe i przeciwbólowe. Historia stosowania Aspiryny liczy wiele setek, a nawet tysięcy lat i ma ścisły związek z całą kulturą ludzkiej cywilizacji.
Historia odkrycia aspiryny
W starożytnych egipskich papirusach datowanych na 1534 rok p.n.e., wśród opisów ponad 700 preparatów leczniczych i ziołowych, jako najważniejsza wymieniana jest roślina tjeret czyli salix, zwana dziś wierzbą. W starożytnym świecie środek ten był szeroko stosowany jako ogólny tonik. Setki lat później, w 1758 roku w Anglii, wielebny Edward Stone opublikował wyniki pierwszego badania klinicznego nad wykorzystaniem kory wierzby jako skutecznego leczenia chorych na malarię. Początek XIX wieku charakteryzował się znaczącym postępem nauki i techniki. W 1828 r. Joseph Buchner, profesor farmakologii na Uniwersytecie w Monachium, uszlachetnił produkty z kory wierzby i zidentyfikował substancję czynną, którą nazwał salicyną. W 1838 roku włoski chemik Raffaele Piria zsyntetyzował kwas salicylowy z salicyny. Od początku do połowy XIX wieku salicyna i kwas salicylowy były szeroko stosowane w całej Europie w leczeniu różnych bólów, gorączki i stanów zapalnych. Jednak w tamtym czasie preparaty kwasu salicylowego miały okropny smak i słabą tolerancję ze skutkami ubocznymi ze strony przewodu pokarmowego, co skłoniło większość pacjentów do odmowy ich stosowania. W 1852 roku Charles Gerchard określił strukturę molekularną kwasu salicylowego, zastępując grupę hydroksylową grupą acetylową i po raz pierwszy zsyntetyzował kwas acetylosalicylowy (ASA). Niestety, otrzymany związek był niestabilny i nie przyciągnął dalszej uwagi farmakologów. W 1859 roku więcej szczęścia miał Herman Kolbe, dzięki któremu możliwa stała się przemysłowa produkcja ASA.
W 1897 roku młody chemik Felix Hoffmann z firmy Friderich Bayer & Co opracował stabilną i wygodniejszą postać ASA, starając się jednocześnie zminimalizować skutki uboczne leku, aw 1899 roku nowy lek został wprowadzony na rynek pod marką Aspirin. W tym czasie i przez ponad 50 lat ASA był stosowany wyłącznie jako środek przeciwzapalny, przeciwgorączkowy i przeciwbólowy. Wpływ ASA na płytki krwi został po raz pierwszy opisany w 1954 roku przez Bounameaux. W 1967 roku Quick odkrył, że ASA wydłuża czas krwawienia. Jednak hamujący wpływ ASA na syntezę tromboksanu nie był znany aż do lat 70. XX wieku. W 1971 Vane i in. opublikowali nagrodzony Nagrodą Nobla artykuł opisujący zależny od dawki wpływ ASA na syntezę prostaglandyn. Hemler i in. w 1976 roku zidentyfikowano i wyizolowano farmakologiczny cel Aspiryny - enzym cyklooksygenazę (COX).
Mechanizm akcji
i optymalnej dawki ASA
Według współczesnych koncepcji ASA nieodwracalnie acetyluje grupę hydroksylową w pozycji 530 w cząsteczce enzymu COX, który występuje w dwóch postaciach izozymu (COX-1 i COX-2) i katalizuje biosyntezę prostaglandyn i innych eikozanoidów. COX-1 jest główną postacią enzymu występującego w większości komórek i odpowiada za fizjologiczne funkcje prostaglandyn, w tym kontrolę miejscowego ukrwienia tkanek, hemostazę i ochronę błony śluzowej. COX-2 jest zawarty w organizmie w znikomej ilości, ale jego poziom gwałtownie wzrasta pod wpływem różnych bodźców zapalnych i mitogennych. COX-2 jest 50-100 razy mniej wrażliwy na działanie ASA niż COX-1, co wyjaśnia, dlaczego jego dawki przeciwzapalne są znacznie większe niż przeciwzakrzepowe. Przeciwpłytkowe działanie ASA wiąże się z nieodwracalnym hamowaniem płytkowej COX-1, co skutkuje zmniejszeniem tworzenia się tromboksanu A2, jednego z głównych induktorów agregacji, a także silnego czynnika zwężającego naczynia krwionośne, uwalnianego z płytek po ich aktywacji (ryc. 1).
Skuteczność ASA w leczeniu i profilaktyce chorób układu krążenia została ustalona dla szerokiego zakresu dawek – od 30-50 do 1500 mg/dobę. . W ostatnich latach ASA, zgodnie z zaleceniami, jest przepisywany w małych dawkach, co jest całkiem rozsądne zarówno z farmakologicznego, jak i klinicznego punktu widzenia. Wykazano, że pojedyncza dawka ASA w dawce 160 mg jest wystarczająca do niemal całkowitego zahamowania tworzenia się tromboksanu A2 w płytkach krwi, a ten sam efekt uzyskuje się po kilku dniach przy regularnym przyjmowaniu 30-50 mg/ dzień (skumulowany efekt). Biorąc pod uwagę, że ASA acetyluje COX-1 we wszystkich tkankach, w tym w komórkach śródbłonka, jednocześnie ze spadkiem syntezy tromboksanu A2, może przynajmniej w dużych dawkach hamować powstawanie prostacykliny, naturalnego środka przeciwagregacyjnego i rozszerzającego naczynia krwionośne (ryc. 1). ).
Zmniejszenie syntezy prostacykliny w warunkach niedostatecznego zahamowania powstawania tromboksanu A2 tłumaczy negatywny wpływ na ryzyko chorób sercowo-naczyniowych inhibitorów COX-2 – niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Jednak dane z badań klinicznych nie potwierdziły istotnego osłabienia działania przeciwzakrzepowego przy wyższych dawkach ASA. Należy zauważyć, że w przeciwieństwie do tromboksanu A2, w syntezie którego główną rolę odgrywa COX-1, oba izoenzymy biorą udział w tworzeniu prostacykliny. W związku z tym w małych dawkach (30-100 mg) ASA, blokując tylko COX-1, powoduje preferencyjne zmniejszenie tworzenia tromboksanu A2, podczas gdy poziom prostacykliny pozostaje dość wysoki ze względu na zachowanie aktywności COX-2. Płytki krwi to komórki niejądrowe, które nie są zdolne do syntezy białek. Nieodwracalne zahamowanie COX-1 i brak możliwości jego resyntezy prowadzi do tego, że blokada powstawania tromboksanu A2 pod wpływem ASA utrzymuje się przez cały czas życia płytek krwi – przez 7-10 dni, natomiast jej wpływ na synteza prostacykliny jest krótsza i zależy od częstotliwości przyjmowania leku. Należy również zauważyć, że największy wpływ ASA na płytkową COX-1 występuje w układzie krążenia wrotnego, więc działanie przeciwpłytkowe leku nie zależy od jego dystrybucji w krążeniu ogólnoustrojowym. Z tym wiąże się biochemiczna selektywność małych dawek ASA, co wyjaśnia, dlaczego przy ich stosowaniu większy efekt hamujący mają płytki krwi, a nie ściana naczynia, gdzie powstaje prostacyklina.
Obecnie dawka ASA 75-100 mg/dobę jest uznawana za wystarczającą do długotrwałego stosowania. . W nagłych stanach klinicznych, takich jak ostry zespół wieńcowy lub ostry udar niedokrwienny mózgu, gdy wymagane jest szybkie i całkowite zahamowanie aktywacji płytek krwi zależnej od tromboksanu-A2, wskazane jest zastosowanie dawki nasycającej 160-325 mg aspiryny.
Profilaktyka wtórna chorób układu krążenia
W 2002 roku opublikowano wyniki dużej metaanalizy oceniającej skuteczność leków przeciwpłytkowych, obejmującej 287 badań obejmujących ponad 200 000 pacjentów z grupy wysokiego ryzyka powikłań naczyniowych. Wykazano, że powołanie leków przeciwpłytkowych zmniejsza całkowite ryzyko wystąpienia zdarzeń naczyniowych o około 1/4, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem (MI) - o 1/3, udar niezakończony zgonem - 1/4, zgon z przyczyn naczyniowych - 1/6. Jednocześnie nastąpił istotny spadek bezwzględnego ryzyka powikłań naczyniowych w różnych podgrupach, które wyniosło 36 na 1000 pacjentów po przebytym zawale serca; 38 na 1000 wśród pacjentów z ostrym zawałem serca; 36 na 1000 pacjentów z udarem mózgu lub przemijającym incydentem naczyniowo-mózgowym; 9 na 1000 osób z ostrym udarem; 22 na 1000 wśród pacjentów ze stabilną dławicą piersiową, miażdżycą tętnic obwodowych, migotaniem przedsionków (tab. 1). Pragniemy podkreślić, że ponad 2/3 tych informacji uzyskano z badań z użyciem Aspiryny oraz że skuteczność terapii przeciwpłytkowej dla każdej z kategorii pacjentów wysokiego ryzyka została potwierdzona w poszczególnych badaniach kontrolowanych placebo ze statystyczną różnicą dla każdą z grup. Należy również zaznaczyć, że Aspirin odnosi się przede wszystkim do oryginalnego produktu firmy Bayer, dla którego nazwa Aspirin została opatentowana. To wyjaśnienie musi zostać dokonane ze względu na fakt, że większość wyników dużych badań, a zatem międzynarodowych zaleceń, opierała się na stosowaniu oryginalnej postaci leku, a nie jego generyków. W Rosji lek firmy Bayer pod nazwą handlową Aspirin Cardio jest zarejestrowany do leczenia i zapobiegania chorobom układu krążenia, jest dostępny w dawkach 100 i 300 mg.
Prewencja pierwotna chorób układu krążenia
Aspiryna jest obecnie jedynym lekiem przeciwzakrzepowym zalecanym do stosowania w prewencji pierwotnej chorób układu krążenia. Efekt terapii Aspiryną jest tym bardziej oczywisty, im większe ryzyko rozwoju powikłań naczyniowych (ryc. 2). Okoliczność tę należy wziąć pod uwagę przy przepisywaniu leku pacjentom o stosunkowo niskim ryzyku incydentów naczyniowych, a mianowicie w celu profilaktyki pierwotnej. Korekta głównych czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych: zaprzestanie palenia tytoniu, normalizacja lipidów we krwi, stabilizacja wartości ciśnienia krwi w niektórych przypadkach jest wystarczająca u tych pacjentów, a korzyści z dodatkowego spożycia aspiryny nie będą tak duże.
W 2009 roku opublikowano wyniki dużej metaanalizy zorganizowanej przez International Antiplatelet Trial Research Group, porównującej skuteczność aspiryny w pierwotnej i wtórnej prewencji incydentów sercowo-naczyniowych. Do analizy wybrano sześć dużych kontrolowanych badań dotyczących profilaktyki pierwotnej, w których wzięło udział 95 000 pacjentów z niskim/średnim ryzykiem wystąpienia powikłań naczyniowych (Physicians Health Study, British Doctors Study, Thrombosis Prevention Trial, Hypertension Optimal Treatment Study, Primary Prevention Project, Women’s Health Study). Przeprowadzono 16 badań dotyczących prewencji wtórnej (6 badań dotyczących pacjentów po zawale serca, 10 badań dotyczących udaru mózgu/przemijającego napadu niedokrwiennego), które obejmowały 17 000 pacjentów z grupy wysokiego ryzyka.
Zmniejszenie ryzyka incydentów naczyniowych u pacjentów przyjmujących Aspirynę w badaniach prewencji pierwotnej wyniosło 12%, co było znamienne (p = 0,0001) (tab. 2). Jednak w wartościach bezwzględnych różnica ta była następująca: 1671 zdarzeń u osób stosujących aspirynę (0,51% rocznie) w porównaniu z 1883 zdarzeniami w grupie kontrolnej (0,57% rocznie). Zatem powyższa korzyść z przyjmowania aspiryny wynosiła tylko 0,07% rocznie. Dla porównania w badaniach nad prewencją wtórną 19% redukcji ryzyka incydentów naczyniowych podczas stosowania Aspiryny towarzyszyła różnica w wartościach bezwzględnych 6,7 i 8,2% (p<0,0001) в год среди получавших и не получавших препарат.
Zmniejszenie całkowitej liczby incydentów naczyniowych u pacjentów leczonych aspiryną osiągnięto przede wszystkim poprzez zmniejszenie częstości poważnych incydentów wieńcowych (wszystkich zawałów serca, zgonu z przyczyn wieńcowych, nagłego zgonu) oraz zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem. Proporcjonalne zmniejszenie liczby poważnych incydentów wieńcowych i zawałów serca niezakończonych zgonem było podobne w badaniach prewencji pierwotnej i wtórnej, ale występowały istotne różnice w wartościach bezwzględnych: 0,06 (0,05)% rocznie w przypadku pierwotnej i 1 (0,66)% w ciągu roku - w prewencji wtórnej (tab. 2).
Aspiryna nie wpływała istotnie na całkowitą liczbę udarów w badaniach prewencji pierwotnej, ale istotnie zmniejszała ryzyko udaru niedokrwiennego o 14%. Jednocześnie w badaniach nad prewencją wtórną Aspiryna znacząco zmniejszyła całkowitą liczbę udarów o 19%, w tym udarów niedokrwiennych o 22%. Większość udarów mózgu (84%) w badaniach prewencji wtórnej to nawroty u pacjentów z udarem mózgu lub przemijającymi napadami niedokrwiennymi w wywiadzie. Liczba udarów krwotocznych wzrosła podczas leczenia aspiryną zarówno w prewencji pierwotnej, jak i wtórnej: odpowiednio 116 vs 89 (p=0,05) i 36 vs 19 (p=0,07).
Stosowanie aspiryny w prewencji pierwotnej nie wpłynęło istotnie na częstość występowania śmiertelnych incydentów wieńcowych, śmiertelnych udarów, śmiertelności naczyniowej i ogólnej. Jednocześnie w badaniach nad prewencją wtórną Aspiryna zmniejszyła śmiertelność naczyniową o 9% (p-0,06), a ogółem o 10% (p=0,02).
Należy zauważyć, że przedstawione badania prewencji pierwotnej różniły się istotnie pod względem kryteriów włączenia, cech demograficznych, liczby uczestników, ryzyka incydentów naczyniowych w grupie kontrolnej, stosowanych dawek aspiryny i innych parametrów. Ponadto większość uczestników badań prewencji pierwotnej stanowiły osoby z niskim i bardzo niskim rocznym ryzykiem wystąpienia incydentów naczyniowych, kilkukrotnie niższym niż u pacjentów z istniejącą zmianą naczyniową, co wpłynęło na istotną różnicę wartości bezwzględnej redukcji ryzyka badanych parametrów. .
W metaanalizie oceniono również ryzyko powikłań naczyniowych i poważnych krwawień wśród uczestników badań dotyczących profilaktyki pierwotnej. Obecność każdego z następujących czynników: wiek (w przeliczeniu na dekadę), płeć męska, cukrzyca, palenie tytoniu, wzrost średniego ciśnienia krwi (o 20 mmHg) wiązała się nie tylko ze zwiększonym ryzykiem incydentów wieńcowych, ale także z ryzykiem powikłań krwotocznych (tab. 3). ). Autorzy metaanalizy uważają, że aktualne zalecenia dotyczące stosowania Aspiryny w profilaktyce pierwotnej w ogóle nie uwzględniają tej okoliczności. Kwestię przepisywania Aspiryny ustala się na podstawie prostego zsumowania czynników ryzyka, biorąc pod uwagę wiek pacjenta, przy czym uważa się, że ryzyko powikłań krwotocznych jest wartością stałą i niezmienną. Podkreśla się, że wyznaczenie aspiryny powinno odbywać się ściśle indywidualnie, a jej stosowanie nie zawsze jest uzasadnione, nawet u pacjentów o średnim ryzyku. Na podstawie wyników metaanalizy można stwierdzić, że możliwa korzyść z przyjmowania Aspiryny w prewencji pierwotnej w wartościach bezwzględnych jest tylko 2-krotnie większa niż ryzyko powikłań krwotocznych. Oszacowano, że stosowanie aspiryny w profilaktyce pierwotnej zapobiegnie pięciu incydentom wieńcowym niezakończonym zgonem, z ryzykiem trzech krwawień z przewodu pokarmowego i jednego krwawienia wewnątrzczaszkowego na 10 000 pacjentów rocznie.
Skutki uboczne
terapia aspiryną
Aspiryna z reguły jest dobrze tolerowana przez pacjentów, ale czasami jej stosowaniu towarzyszy rozwój działań niepożądanych (5-8%), których częstotliwość i nasilenie są przede wszystkim związane z dawką leku. Tak więc, zgodnie z wynikami metaanalizy 31 randomizowanych badań kontrolowanych placebo, częstość poważnych krwawień wynosiła: u osób przyjmujących niskie (30-81 mg / dobę) dawki aspiryny - mniej niż 1%, średnie (100 -200 mg/dobę) - 1,56%, a wysokie (283-1300 mg/dobę) - ponad 5%.
Największym niebezpieczeństwem są powikłania mózgowe (udar krwotoczny lub krwotok śródczaszkowy) oraz krwawienia z przewodu pokarmowego, jednak powikłania te występują dość rzadko. Zgodnie z wynikami metaanalizy przeprowadzonej przez International Antiplatelet Trials Group w 2002 r. powołaniu leków przeciwpłytkowych towarzyszył 1,6-krotny wzrost liczby poważnych krwawień. W tym samym czasie udarów krwotocznych było więcej o 22%, ale ich bezwzględna liczba w każdym badaniu nie przekraczała 1 na 1000 pacjentów rocznie. Co ważne, leki przeciwpłytkowe spowodowały 30% redukcję ryzyka udaru niedokrwiennego i 22% redukcję całkowitej liczby udarów. Nadciśnienie tętnicze jest czasami uważane za przeciwwskazanie do przyjmowania Aspiryny, ponieważ. uważa się, że w tym przypadku jego powołanie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia mózgowego. Jednak, jak pokazują wyniki badania HOT, stosowanie małych dawek Aspiryny u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w warunkach wybranej terapii hipotensyjnej prowadzi do zmniejszenia ryzyka rozwoju MI bez zwiększania ryzyka udaru krwotocznego.
Istnieje kilka mechanizmów powstawania krwawień z przewodu pokarmowego związanych ze stosowaniem aspiryny. Pierwszy wynika z głównego przeciwzakrzepowego działania aspiryny, a mianowicie hamowania płytkowej COX-1. Drugi związany jest z wpływem Aspiryny na syntezę prostaglandyn w błonie śluzowej żołądka i zależy od dawki przyjętego leku (ryc. 1). Błędem byłoby więc sądzić, że stosowanie nawet bardzo małych dawek (30-50 mg/dobę) Aspiryny może całkowicie wyeliminować ryzyko poważnego krwawienia z przewodu pokarmowego. Stwierdzono jednak, że wrzodziejące działanie aspiryny zwiększa się wraz ze wzrostem dawki leku. Tak więc, porównując trzy schematy aspiryny w dawkach 75, 150 i 300 mg / dzień. względne ryzyko wystąpienia krwawienia z przewodu pokarmowego wynosiło odpowiednio 2,3, 3,2, 3,9; stosowaniu leku w dawce minimalnej towarzyszyło zmniejszenie ryzyka wystąpienia tego powikłania o 30 i 40% w porównaniu z dawkami Aspiryny 150 i 300 mg/dobę.
Na podstawie wyników dużych badań populacyjnych ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego przy stosowaniu małych dawek kwasu acetylosalicylowego jest porównywalne z ryzykiem związanym z przyjmowaniem innych leków przeciwpłytkowych i przeciwzakrzepowych. Głównymi czynnikami ryzyka rozwoju krwawień z przewodu pokarmowego przy długotrwałym stosowaniu Aspiryny są: przebyte krwawienia z przewodu pokarmowego w wywiadzie, łączne stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych, leków przeciwzakrzepowych, kortykosteroidów, wiek powyżej 60 lat, a zwłaszcza powyżej 75 lat lata. Niektóre badania uwzględniają również obecność Helicobacter pylori jako czynnik ryzyka. Ryzyko nawrotu krwawienia z przewodu pokarmowego podczas leczenia aspiryną u osób z wcześniejszym wywiadem wynosi 15% w ciągu roku. Stosowanie inhibitorów pompy protonowej, mizoprostilu (syntetyczny analog prostaglandyny E2) oraz leczenie Helicobacter pylori znacząco zmniejsza częstość występowania krwawień z przewodu pokarmowego u pacjentów z dużym ryzykiem ich wystąpienia. Jednak rutynowe stosowanie leków przeciwwrzodowych jako terapii skojarzonej z aspiryną nie może być uznane za dopuszczalne u większości pacjentów.
Jednak najczęstszym powodem odstawienia Aspiryny jest gastropatia wywołana przez aspirynę, która występuje w wyniku drażniącego działania Aspiryny na błonę śluzową żołądka przy bezpośrednim kontakcie, co może objawiać się różnymi odczuciami dyskomfortu w jamie brzusznej, zgagą, nudnościami, itp. Część z tych efektów można zmniejszyć zmniejszając dawkę leku, ale dodatkowo innym sposobem na poprawę subiektywnej tolerancji Aspiryny jest stosowanie jej bezpieczniejszych postaci. Należą do nich tabletki aspiryny powlekane dojelitowo, których zawartość jest uwalniana w jelicie cienkim, nie uszkadzając tym samym błony śluzowej żołądka.
Dojelitowe formy Aspiryny Cardio mogą znacznie poprawić tolerancję leku, zmniejszyć objawy dyskomfortu żołądkowo-jelitowego. Istnieją dane z badań endoskopowych, w których podawanie postaci dojelitowych Aspirin Cardio powodowało znacznie mniejsze uszkodzenia błony śluzowej żołądka i dwunastnicy w porównaniu ze zwykłymi postaciami leku. Skuteczność stosowania dojelitowych form Aspirin Cardio potwierdzają wyniki dużych badań w różnych grupach wysokiego ryzyka.
Problemy z terapią aspiryną
i przyszłe kierunki
W ostatnich latach w literaturze medycznej często pojawia się termin „aspirynooporność”, chociaż nie została jeszcze podana jednoznaczna definicja tego pojęcia. Z klinicznego punktu widzenia oporność na aspirynę odnosi się do rozwoju powikłań zakrzepowych w przypadku jej regularnego stosowania. Wskazuje to również na brak zdolności aspiryny do odpowiedniego hamowania produkcji tromboksanu A2, powodowania wydłużenia czasu krwawienia oraz wpływu na inne wskaźniki czynnościowej czynności płytek u wielu pacjentów. Wśród możliwych mechanizmów, które mogą wpływać na działanie kliniczne Aspiryny, rozważa się: polimorfizm i/lub mutację genu COX-1, powstawanie tromboksanu A2 w makrofagach i komórkach śródbłonka poprzez COX-2, polimorfizm receptorów płytkowych IIb/IIIa, kompetycyjna interakcja z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi w celu wiązania COX-1 płytek krwi, aktywacji płytek krwi innymi szlakami, które nie są blokowane przez aspirynę itp.
Częstotliwość wykrywania oporności na aspirynę różni się znacznie w zależności od badanej patologii i zastosowanej metody laboratoryjnej (od 5 do 65%). U wielu pacjentów efekt ten występuje początkowo lub objawia się po kilku miesiącach regularnego stosowania Aspiryny. Istnieje bardzo niewiele badań oceniających, w jaki sposób brak wpływu aspiryny na parametry laboratoryjne wpływa na kliniczne rokowanie chorób układu krążenia. U niektórych pacjentów zwiększenie dawki Aspiryny lub dodanie nienasyconych kwasów tłuszczowych omega-3 prowadzi do przezwyciężenia oporności na Aspirynę in vitro, chociaż liczba takich obserwacji jest niewielka. Grupa zadaniowa ds. oporności przeciwpłytkowej stwierdziła, że „obecnie nie ma wystarczających dowodów wskazujących, że rutynowe badanie/monitorowanie czynności płytek krwi podczas przyjmowania leków przeciwpłytkowych może prowadzić do znaczących klinicznie korzyści”. W zaleceniach Wszechrosyjskiego Towarzystwa Kardiologicznego i Narodowego Towarzystwa Zakrzepicy w Miażdżycy podkreśla się, że leki przeciwpłytkowe należy przepisywać zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w dawkach, których skuteczność została udokumentowana w dużych kontrolowanych badaniach klinicznych.
Wśród innych przeciwzakrzepowych właściwości aspiryny, niezwiązanych z hamowaniem tworzenia tromboksanu A2, odnotowano jego wpływ na układ fibrynolizy, zmniejszenie tworzenia trombiny, poprawę funkcji śródbłonka i szereg innych. Jednak efekty te obserwuje się z reguły przy stosowaniu dużych dawek aspiryny, a ich znaczenie kliniczne nie zostało ustalone.
Ostatnio dyskutowano o możliwości przeciwnowotworowego działania aspiryny. W 2012 roku opublikowano metaanalizę 34 badań z zastosowaniem kwasu acetylosalicylowego (łącznie 69 224 pacjentów), w której dostępne były informacje na temat przyczyn zgonu z przyczyn innych niż sercowo-naczyniowe. Stwierdzono, że użytkownicy aspiryny mają znacznie niższe ryzyko śmierci z powodu raka o 15%. Bardziej wyraźną redukcję ryzyka zgonu z powodu raka zaobserwowano po 5 latach przyjmowania leku (o 37%). W oddzielnej analizie ośmiu badań dotyczących profilaktyki pierwotnej, które obejmowały dane indywidualne od 25 570 pacjentów, odnotowane korzyści ze stosowania aspiryny pojawiły się niezależnie od dawki leku, płci, doświadczenia w paleniu, ale były bardziej widoczne w starszych grupach wiekowych (65 lat i więcej ). Podobne, ale mniej imponujące wyniki uzyskano w dużym badaniu obserwacyjnym zorganizowanym w USA i obejmującym ponad 100 000 początkowo zdrowych pacjentów. Zmniejszenie ryzyka zgonu onkologicznego u pacjentów leczonych Aspiryną było skromniejsze i wynosiło 8% lub 16%, w zależności od zastosowanej metody analitycznej. U osób, które przyjmowały lek dłużej niż 5 i krócej niż 5 lat, redukcja ryzyka była taka sama.
Dane z powyższej metaanalizy oraz wyniki badań obserwacyjnych wskazują na większe działanie Aspiryny w stosunku do nowotworów przewodu pokarmowego, zwłaszcza okrężnicy i odbytnicy. Przedstawione wyniki spotkały się z dużą krytyką. W wielu dużych badaniach dotyczących profilaktyki pierwotnej, takich jak Women's Health Study i Physicians Health Study, nie odnotowano żadnego działania przeciwnowotworowego aspiryny. Ponadto przedstawione dane nie analizowały rzeczywistego czasu przyjmowania aspiryny. Wpływ dawki leku nie jest jednoznacznie ustalony, chociaż proponowany mechanizm działania polega na hamowaniu COX-2. Jednak pomimo wszystkich oczywistych niedociągnięć, uzyskane informacje są niezwykle ważne i wymagają poważnego potwierdzenia w dalszych dużych badaniach.
Wniosek
Aspiryna ma długą historię stosowania, ale dziś pozostaje jednym z najpopularniejszych leków. Skuteczność kliniczna aspiryny w zmniejszaniu częstości zawałów mięśnia sercowego, udarów mózgu i zgonów naczyniowych w różnych grupach wysokiego ryzyka została potwierdzona wynikami licznych badań kontrolowanych i metaanaliz. Jednocześnie korzyść z przepisywania go pacjentom niskiego i średniego ryzyka w celu prewencji pierwotnej incydentów sercowo-naczyniowych nie jest tak oczywista. Obecnie zorganizowano i prowadzi się szereg dużych badań nad zastosowaniem aspiryny w profilaktyce pierwotnej w różnych grupach: u osób starszych, chorych na cukrzycę bez klinicznych objawów miażdżycy, u osób ze średnim ryzykiem chorób układu krążenia ( 10-20% w ciągu 10 lat), u pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego poddawanych operacjom niekardiochirurgicznym. Przepisując aspirynę każdemu indywidualnemu pacjentowi, konieczne jest skorelowanie oczekiwanych korzyści i możliwego ryzyka takiej terapii. Konieczność długotrwałej terapii przeciwzakrzepowej rodzi pytania o jej bezpieczeństwo. Istnieje kilka podejść, które mogą znacznie zmniejszyć częstość występowania skutków ubocznych i zapewnić długotrwałe stosowanie Aspiryny. Przede wszystkim jest to wyznaczenie leku w minimalnej dawce (w tym, gdy jest stosowany w połączeniu z innymi środkami przeciwzakrzepowymi), co udowodniło swoją skuteczność w określonej sytuacji klinicznej. Obecnie dawka aspiryny 75-100 mg/dobę jest uznawana za wystarczającą do długotrwałego stosowania u pacjentów z dużym ryzykiem powikłań naczyniowych. Wykazano, że inhibitory pompy protonowej skutecznie zmniejszają częstość występowania krwawień z przewodu pokarmowego u pacjentów z wysokim ryzykiem ich wystąpienia. Jednocześnie nie można zalecić wyznaczenia tych leków wszystkim pacjentom przyjmującym aspirynę. W tych warunkach ważnym zadaniem zapewnienia długotrwałej terapii Aspiryną jest stosowanie jej bezpieczniejszych form. Rutynowe badanie i monitorowanie czynności płytek krwi w okresie przyjmowania Aspiryny uważa się za niewłaściwe. Obecnie aktywnie badane są inne dodatkowe właściwości aspiryny. „Aspiryna to niesamowity lek, ale nikt nie rozumie, jak działa” — napisano w roku 1966 w The New York Times i część tego stwierdzenia jest nadal aktualna.
Literatura
1. Campbell CL, Smyth S. et. glin. Dawka aspiryny w zapobieganiu chorobom układu krążenia: przegląd systematyczny // JAMA. 2007 Cz. 297. s. 2018-2024.
2. Fuster V., Sweeny J.M. aspiryna. Historyczny i współczesny przegląd terapeutyczny // Krążenie. 2011 Cz. 123. s. 768-778.
3. Morita I., Schindler M. et. glin. Różne lokalizacje wewnątrzkomórkowe syntazy endonadtlenku prostaglandyny H-1 i -2 // J. Biol. chemia 1995 Cz. 270. Str. 10902-10908.
4. Smith W.L. Biosynteza prostanoidów i mechanizm działania // Am. Fizjol J. 1992 Cz. 263.F118-F191.
5. Hinz B., Brune K. Cyklooksygenaza-2-10 lat później // JPET. 2002 Cz. 300. s. 367-375.
6. Vane J.R., Bakhle YS., Botting R.M. Cyklooksygenazy 1 i 2, Ann. Obrót silnika. Farmakol. Toksykol. 1998 Cz. 38. s. 97-120.
7 Patron C. et. glin. Leki aktywujące płytki krwi: związki między dawką, skutecznością i skutkami ubocznymi. Siódma Konferencja ACCP Terapii Przeciwzakrzepowej i Trombolitycznej 2004 // Klatka piersiowa. 2004 Cz. 126. s. 234s-264s.
8. Patrono C. Aspiryna jako lek przeciwpłytkowy // N. Engl. J. Med. 1994 Cz. 330. s. 1287-1294.
9. Kearney P., Baigent C., Godwin J. et. glin. Czy selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2 i tradycyjne niesteroidowe leki przeciwzapalne zwiększają ryzyko zakrzepicy miażdżycowej? Metaanaliza badań z randomizacją // Br. Med. J. 2006. Cz. 332. s. 1302-1308.
10. McConnel H. Wspólna metaanaliza randomizowanych prób leczenia przeciwpłytkowego w celu zapobiegania zgonom, zawałowi mięśnia sercowego i udarowi mózgu u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka Br. Med. J. 2002. Cz. 324. s. 71-86.
11. Clarke RJ, Mayo G. et. glin. Tłumienie tromboksanu A2, ale nie ogólnoustrojowej prostacykliny przez aspirynę o kontrolowanym uwalnianiu // N. Engl. J. Med. 1991 Cz. 325. s. 1137-1141.
12. McAdam B.F., Catella-Lawson F. et. glin. Ogólnoustrojowa biosynteza prostacykliny przez cyklooksygenazę-2: ludzka farmakologia selektywnego inhibitora cyklooksygenazy-2 // Proc. Natl. Acad. nauka USA. 1999 Cz. 96. s. 272-277.
13. Reilly IAG, FitzGerald GA Aspiryna w chorobach układu krążenia. 1988 Cz. 35. s. 154-176.
14. Pedersen AK, FitzGeralg GA Zależna od dawki kinetyka aspiryny: przedukładowa acetylacja cyklooksygenazy płytkowej // N. Engl. J. Med. 1984 Cz. 311. Str. 1206-1211.
15. Konsensus ekspertów dotyczący stosowania leków przeciwpłytkowych. Grupa zadaniowa ds. stosowania leków przeciwpłytkowych u pacjentów z miażdżycową chorobą sercowo-naczyniową Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego // Eur. Serce J. 2004. Cz. 25. s. 166-181.
16. Współpraca Antithrombotic Trialists (ATT). Aspiryna w pierwotnej i wtórnej profilaktyce chorób naczyniowych: wspólna metaanaliza danych poszczególnych uczestników z badań z randomizacją // Lancet. 2009 Cz. 373. s. 1849-1860.
17. Sprawozdanie końcowe dotyczące składnika aspiryny w trwającym badaniu zdrowia lekarzy. Komitet Sterujący Grupy Badawczej Studium Zdrowia Lekarzy // N. Engl. J. Med. 1989 Cz. 321. s. 129-135.
18. Peto R., Gray R., Collins R. et al. Randomizowana próba profilaktycznej codziennej aspiryny u brytyjskich lekarzy płci męskiej // Br. Med. J. 1988. Cz. 296. s. 313-316.
19. Badanie profilaktyki zakrzepicy: randomizowane badanie doustnej antykoagulacji o niskiej intensywności warfaryną i małą dawką kwasu acetylosalicylowego w prewencji pierwotnej choroby niedokrwiennej serca u mężczyzn z grupy zwiększonego ryzyka. Ogólne ramy badawcze Rady ds. Badań Medycznych // Lancet. 1998 Cz. 351. s. 233-241.
20. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G. i in. Skutki intensywnego obniżania ciśnienia krwi i małej dawki aspiryny u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym: główne wyniki randomizowanego badania nadciśnienia optymalnego leczenia (HOT) // Lancet. 1988 Cz. 351. s. 1766-1862.
21. Grupa Kooperacyjna Projektu Profilaktyki Podstawowej. Niskie dawki aspiryny i witaminy E u osób z ryzykiem sercowo-naczyniowym: randomizowane badanie w praktyce ogólnej // Lancet. 2001 Cz. 357. s. 89-95.
22. Ridker P., Cook N., Min Lee L. et. glin. Randomizowane badanie małej dawki aspiryny w pierwotnej profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych u kobiet // N. Engl. J. Med. 2005 Cz. 352.
23. Pearson TA, Blair SN et. glin. Wytyczne AHA dotyczące pierwotnej profilaktyki chorób sercowo-naczyniowych i udarów mózgu: Aktualizacja z 2002 r.: Przewodnik panelu konsensusu dotyczący kompleksowej redukcji ryzyka u dorosłych pacjentów bez choroby wieńcowej lub innych miażdżycowych chorób naczyń // Krążenie. 2002 Cz. 106. s. 388-391.
24. Well J., Colin-Jones D. et al. Profilaktyczna aspiryna a ryzyko krwawienia z wrzodu trawiennego // Br. Med. J. 1995. Cz. 310. s. 827-830.
25. Garcia Rodriguez LA, Cattaruzzi C. et. glin. Ryzyko hospitalizacji z powodu krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego związanego ze stosowaniem ketorolaku, innych niesteroidowych i przeciwzapalnych leków, antagonistów wapnia i innych leków hipotensyjnych // Arch. Stażysta. Med. 1998 Cz. 158. s. 33-39.
26. Lanza FL Wytyczne dotyczące leczenia i profilaktyki owrzodzeń wywołanych przez NLPZ // Am. J. Gastroent. 1998 Cz. 93. s. 2037-2046.
27. Chan FK, Chung SC i in. Zapobieganie nawracającym krwawieniom z górnego odcinka przewodu pokarmowego u chorego z zakażeniem Helicobacter pylori przyjmującego małą dawkę aspiryny lub naproksenu // N. Engl. J. Med. 2001 Cz. 344. s. 967-973.
28. Lai K.C., Lam SK. i in. Lansoprazol w zapobieganiu nawrotom powikłań wrzodowych po długotrwałym stosowaniu niskich dawek aspiryny // N. Engl. J. Med. 2002 Cz. 346. s. 2033-2038.
29. Damann H.G. Profil tolerancji żołądkowo-dwunastniczej niskodawkowej powlekanej ASA dojelitowej // Gastroenter. Int. 1998 Cz. 11. s. 205:16.
30. Cole AT, Hudson N. i in. Ochrona błony śluzowej żołądka człowieka przed otoczką aspirynowo-jelitową czy redukcja dawki? // Pożywienie. Farmakol. Ter. 1999 Cz. 13. P.187-193.
31. Grupa Kooperacyjna Projektu Profilaktyki Podstawowej. Niskie dawki aspiryny i witaminy E u osób z ryzykiem sercowo-naczyniowym: randomizowane badanie w praktyce ogólnej // Lancet. 2001 Cz. 357. s. 89-95.
32. ISIS-4: randomizowane badanie czynnikowe oceniające wczesny doustny kaptopril, doustny monoazotan i dożylny siarczan magnezu u 58050 pacjentów z podejrzeniem ostrego zawału mięśnia sercowego // Lancet. 1995 Cz. 345. s. 669-685.
33. McKee SA, Sane D.S., Deliargyris E.N. Oporność na aspirynę w chorobach sercowo-naczyniowych: przegląd rozpowszechnienia, mechanizmów i znaczenia klinicznego // Thromb. najbardziej. 2002 Cz. 88. s. 711-715.
34. Patrono C. Oporność na aspirynę: definicja, mechanizm i odczyty kliniczne // J. Thromb. najbardziej. 2003 Cz. 1. s. 1710-1713.
35. Snoep JD, Hovens MM i in. Związek laboratoryjnej oporności na aspirynę z wyższym ryzykiem nawracających zdarzeń sercowo-naczyniowych: przegląd systematyczny i metaanaliza // Arch. Stażysta. Med. 2007 Cz. 167. s. 1593-1599.
36. Lev E.L., Solodky A. et al. Leczenie pacjentów opornych na aspirynę kwasami tłuszczowymi omega-3 w porównaniu ze zwiększaniem dawki aspiryny // J. Am. kol. kardiol. 2010 Cz. 55. s. 114-121.
37. Kuliczkowski W., Witkowski A. et al. Eur. Heart J. Zmienność międzyosobnicza w odpowiedzi na doustne leki przeciwpłytkowe: stanowisko Grupy Roboczej ds. Lekooporności Płytkowej powołanej przez Sekcję Interwencji Sercowo-Naczyniowych Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego, zatwierdzone przez Grupę Roboczą ds. Zakrzepicy Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego // EUR. Serce J. 2009. Cz. 30. s. 426-435.
38. Wszechrosyjskie Towarzystwo Kardiologiczne i Narodowe Towarzystwo Zakrzepicy Miażdżycowej. Terapia przeciwzakrzepowa u pacjentów ze stabilnymi objawami zakrzepicy miażdżycowej.
39 Rothwell P.M., Price J.F. i in. Krótkoterminowe skutki codziennej aspiryny na zachorowalność na raka, śmiertelność i śmierć pozanaczyniową: analiza przebiegu w czasie ryzyka i korzyści w 51 randomizowanych badaniach kontrolowanych // Lancet. 2012. Cz. 379. s. 1602-1612.
40 Rothwell PM, Fowkes FGR i in. Wpływ codziennej aspiryny na długoterminowe ryzyko zgonu z powodu raka: analiza danych indywidualnych pacjentów z badań z randomizacją // Lancet. 2011 Cz. 377. s. 31-41.
41. Jacobs EJ, Newton C.C. i in. Codzienne stosowanie aspiryny i śmiertelność z powodu raka w dużej kohorcie w USA // J. Natl. Instytut Raka 2012. Cz. 104,10p.
