Zastosowanie: w medycynie. Wynalazek dotyczy tabletek lub granulek musujących zawierających materiał szkieletowy, zasadowy składnik musujący, kwasowy składnik musujący, substancję słodzącą oraz makro- i mikroelementy i ewentualnie witaminy jako substancje aktywne. Tabletki i granulki musujące zawierają 20-50% wag. mannitolu jako materiału szkieletowego, 8-25% wag. wodorowęglanu potasu jako głównego składnika musującego, 9-27% wag. kwasu jabłkowego jako kwaśnego składnika musującego, 0,4-2,2 % wag. aspartam jako substancja słodząca. Ponadto wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania takich tabletek lub granulek musujących. Tabletki lub granulki mają zwiększoną stabilność chemiczną i są łatwe do sprasowania. 2 s. i 5 pensji pliki, 3 tabele.

Wynalazek dotyczy tabletek lub granulek musujących niezawierających cukru i sodu oraz sposobu ich wytwarzania. W szczególności wynalazek dotyczy tabletek i granulek musujących składających się z materiału szkieletowego, podstawowego składnika uwalniającego i rozpadającego się gazu (zwanego dalej musowaniem), kwaśnego składnika musującego, substancji słodzącej oraz makro- i mikroelementów i ewentualnie witaminy. Ponadto wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania takich tabletek i granulek. Wiadomo, że obecnie jedną z najpopularniejszych postaci farmaceutycznych służących do wprowadzania do organizmu leków, witamin i minerałów jest tzw. tabletka musująca. Oprócz powodów komercyjnych, na rozpowszechnienie tej formy pod względem działania farmaceutycznego wpływa szereg czynników: zmniejszone podrażnienie żołądka, lepsze wchłanianie itp. Po rozpuszczeniu takich tabletek w wodzie otrzymuje się napój gazowany lub gazowany zawierający dwutlenek węgla. Zaobserwowany rozpad tabletek musujących wynika z obecności mieszaniny zawierającej kwas i zasadę; Podczas interakcji z wodą mieszanina ta niszczy tabletkę, uwalniając dwutlenek węgla. Przy produkcji i pakowaniu tabletek musujących wymagana jest duża ostrożność; W związku z tym w praktyce preferowana jest metoda bezpośredniego prasowania niż metody „na mokro”. Większość tabletek musujących zawiera, oprócz substancji czynnych, trzy główne składniki: substancję wiążącą i szkieletową, kwasowy składnik musujący i zasadowy składnik musujący. Zwykle jako materiał wiążący i szkieletowy stosuje się cukry (laktozę, sacharozę, glukozę), sorbitol, ksylitol lub skrobię, jako kwaśny składnik musujący stosuje się kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas fumarowy lub kwas adypinowy, a wodorowęglan sodu jako składnik musujący. główny składnik musujący, węglan sodu i węglan magnezu. Wśród innych składników powszechnie stosowanych w tabletkach musujących znajdują się korzystnie stosowane środki, takie jak środki słodzące, na przykład cukry, sacharyna, cyklaminian sodu i aspartam; środki aromatyzujące; lubrykanty, takie jak glikole polietylenowe, oleje silikonowe, stearyniany i kwas adypinowy. W literaturze opisuje się tabletki musujące zawierające laktozę jako substancję szkieletową, kwas cytrynowy jako kwaśną substancję musującą, mieszaninę wodorowęglanów sodu i potasu jako główną substancję musującą oraz aspartam jako substancję słodzącą. Tabletki te oprócz witamin rozpuszczalnych w wodzie i tłuszczach zawierają jako substancje aktywne substancje nieorganiczne, które w formie chelatowanej są lepiej wchłaniane biologicznie. Jednakże taki skład tabletek nie eliminuje związków sodu, co jest wadą, gdyż powszechnie wiadomo, że wprowadzenie nadmiaru sodu do organizmu powoduje szereg niepożądanych skutków fizjologicznych. Kolejną wadą znanej kompozycji jest obecność kwasu cytrynowego w ilości 20 - 45% wag. %, co może mieć również szkodliwe skutki fizjologiczne. W literaturze opisano tabletki musujące zawierające mieszaninę węglanów wapnia i potasu jako główny środek musujący. Istotną wadą tej kompozycji jest nieprzyjemny, mydlany smak wodorowęglanu potasu. Dodatkowo zastosowanie węglanu wapnia negatywnie wpływa na czas rozpuszczania tabletki. W literaturze opisano tabletki musujące zawierające wodorowęglan potasu jako główny składnik musujący, kwas jabłkowy i kwas cytrynowy jako kwaśny składnik musujący, mieszaninę sorbitolu i maltodekstryny jako substancję szkieletową i wiążącą oraz sacharozę wapniową jako substancję słodzącą. Kompozycja ta stosowana jest jako środek odkwaszający i przeciwbólowy; jego wadą jest niezadowalająco krótki okres przydatności do spożycia ze względu na obecność sorbitolu. Dodatkowo nie zaleca się szerokiego stosowania sorbitolu w napojach bezalkoholowych, gdyż u niektórych osób mogą wystąpić po nim problemy żołądkowe. Celem wynalazku jest otrzymanie stabilnych chemicznie, łatwo sprasowanych tabletek i granulek musujących o ulepszonych właściwościach fizycznych, niezawierających sodu i cukru, zawierających równomiernie rozmieszczone makro- i mikroelementy oraz ewentualnie witaminy. Wynalazek opiera się na fakcie, że postawiony problem można całkowicie rozwiązać stosując następujące podstawowe substancje do otrzymania tabletek i granulek musujących: mannitol jako materiał szkieletowy, kwas jabłkowy jako kwaśny składnik musujący, wodorowęglan potasu jako główny składnik musujący oraz aspartam jako słodzik. Wynalazek opiera się także na fakcie, że zastosowanie mannitolu umożliwia wprowadzenie do tabletek soli makro- i mikroelementów o dużej zawartości wody krystalizacyjnej. W związku z tym wynalazek umożliwia przezwyciężenie trudności technicznych, z powodu których, jak wiadomo, dotychczas nie było możliwe otrzymanie tabletek i granulek musujących z takimi substancjami, ponieważ duża zawartość wody w nich uniemożliwiała ich ściskanie i jednocześnie powodowała przedwczesne ich rozpuszczenie. Wynalazek opiera się także na fakcie, że w przypadku stosowania mannitolu w postaci tabletek lub granulatu makro- i mikroelementy tworzą z mannitolem kompleksy, dzięki czemu w procesie technologicznym można wyeliminować niezgodności składników, a produkt końcowy będzie stabilny chemicznie i powstałe kompleksy z mannitolem będą łatwiej wchłaniane przez organizm, czyli lepiej je stosować. Wynalazek opiera się także na fakcie, że w przypadku jednoczesnego stosowania mannitolu, kwasu jabłkowego i aspartamu, możliwe jest zastosowanie jednego wodorowęglanu potasu jako głównego składnika musującego, dzięki czemu możliwe staje się wykluczenie jonów sodu ze składu tabletki. Ponadto ta kombinacja nie ma nieodłącznie słabej ściśliwości wodorowęglanu potasu, tj. Jej wysokiej przyczepności do powierzchni matryc i matryc, co nie pozwala na jej prasowanie przy wilgotności względnej 45% lub wyższej. Dlatego i pod tym względem wynalazek opiera się na przełamywaniu stereotypu technicznego. Potwierdza to fakt, że w literaturze w kolumnie 1, wiersze 27 - 32 znajduje się stwierdzenie: „Stosowanie samego wodorowęglanu potasu i węglanu potasu nie prowadzi do pożądanych rezultatów, gdyż po pierwsze związki potasu nadają kompozycji nieprzyjemny mydlany smak, a po drugie, duża wrażliwość na wilgoć przy wprowadzaniu soli potasu powoduje duże trudności techniczne.” Wynalazek opiera się także na fakcie, że gdy kwas jabłkowy stosuje się razem jako kwaśny składnik musujący z mannitolem, otrzymaną kompozycję można całkiem dobrze sprasować. Fakt ten jest nieoczekiwany, gdyż wiadomo, że sam kwas jabłkowy jest trudny do sprasowania i jest trudny technologicznie w obróbce, gdyż ze względu na niską temperaturę topnienia topi się po zmieleniu. Z drugiej strony ustalony przez autorów fakt umożliwia stosowanie kwasu jabłkowego w stosunkowo dużych ilościach, a jednocześnie wykorzystuje się właściwości kwasu jabłkowego polegające na poprawie smaku i możliwości optymalizacji Wartość pH za jego pomocą. Wreszcie wynalazek opiera się na fakcie, że gdy mannitol, wodorowęglan potasu, kwas jabłkowy i aspartam stosuje się razem, możliwe jest otrzymanie kompozycji o niskiej zawartości energii, która nie powoduje zaburzeń żołądkowo-jelitowych. Tabletki z tej kompozycji charakteryzują się bardzo dużą wytrzymałością na rozerwanie, szybko rozpuszczają się z utworzeniem gazu i tworzą przezroczysty roztwór, chociaż w składzie znajdują się niekompatybilne witaminy, makro- i mikroelementy oraz składniki (wodorowęglan potasu, kwas jabłkowy, sole makro- i mikroelementów o wysoka zawartość wody krystalizacyjnej), z których każdy sam w sobie ma słabą ściśliwość. Wynalazek w oparciu o powyższe fakty dotyczy tabletek i granulek musujących zawierających materiał szkieletowy, podstawowy składnik musujący, kwasowy składnik musujący i substancję słodzącą, a także makro- i mikroelementy oraz ewentualnie witaminy jako substancje aktywne. Według wynalazku tabletki i granulki musujące zawierają 20 - 50% wag., korzystnie 30 - 40% wag. mannitolu jako materiału szkieletowego, 8 - 25% wag. korzystnie 14 - 18% wag. wodorowęglanu potasu jako głównego składnika musującego, 9 - 27% wag., korzystnie 15 - 21% wag. kwasu jabłkowego jako kwaśnego składnika musującego i 0,4 - 2,2% wag., korzystnie 0,6 do 1,5 wagowych aspartamu jako substancji słodzącej, a także w razie potrzeby środków aromatyzujących, zwilżających i innych powszechnie stosowanych przy produkcji tabletek musujących, w ilościach niezbędnych do uzyskania 100% sumy składników. Wynalazek dotyczy ponadto sposobu wytwarzania tabletek lub granulek musujących. Zgodnie z wynalazkiem poprzez homogenizację i granulację wytwarza się cztery rodzaje granulatów: granulat zawierający witaminy, granulat zawierający kwaśny składnik musujący, granulat zawierający główny składnik musujący, granulat zawierający mikroelementy i homogenizat zawierający substancje fazy zewnętrznej, następnie następuje wspólna homogenizacja powstałych czterech rodzajów granulek i substancji fazy zewnętrznej oraz tabletkowanie powstałych granulek. Przy wytwarzaniu tabletek łącznie 20 - 50% wag., korzystnie 30 - 40% wag. mannitolu, 8 - 25% wag., korzystnie 14 - 18% wag. wodorowęglanu potasu, 9 - 24% wag., korzystnie Stosuje się 15 - 21.% wag. kwasu jabłkowego, 0,4 - 2,2% wag., korzystnie 0,6 - 1,5% wag. aspartamu, a także makro- i mikroelementy oraz witaminy niezbędne do podawania, ewentualnie dodatki smakowe, smarujące i inne powszechnie stosowane stosowany do produkcji tabletek musujących. Tabletki lub granulki musujące otrzymane proponowanym sposobem korzystnie zawierają kationy magnezu, cynku, żelaza (II), miedzi (II), manganu (II), chromu (III), a także aniony molibdenu (VI) i selenu (IV ). Korzystnie jony żelaza w składzie tabletki stosuje się w postaci siedmiowodnego siarczanu żelaza(II), jony cynku w postaci siedmiowodnego siarczanu cynku, jony miedzi w postaci pentahydratu siarczanu miedzi, jony manganu w postaci jednowodnego siarczanu manganu jony molibdenu w postaci tetrahydratu heptamolibdenianu amonu, jony selenu – w postaci kwasu selenowego, jony magnezu – w postaci siedmiowodnego siarczanu magnezu, jony chromu – w postaci sześciowodzianu chlorku chromu(III). Witaminy korzystnie dodaje się do kompozycji w następujących ilościach: 0,01 - 0,5% wag. witaminy B1, 0,01 - 0,25% wag. witaminy B2, 0,01 - 0,5% wag. % witamina B 6, 0,001 - 0,01% wag. Witamina B 12, 0,1 - 2% wag. nikotynamid, 0,01 - 0,5% wag. Witamina A, 0,0015 - 0,015% wag. Witamina D, 0,1 - 5% wag. Witamina C, 0,01 – 0,1% mas. kwasu foliowego, 0,1 – 0,5% mas. kwasu pantotenowego, 0,01 – 7% mas. witaminy E i 0,001 – 0,01% mas. witaminy H. Tabletki otrzymywane proponowaną metodą wraz z makro- i mikroelementami oraz witaminy, może zawierać dodatki smakowe i aromatyczne, na przykład aromaty pomarańczy, cytryny lub ananasa, środki zwilżające, na przykład glikole polietylenowe, oleje silikonowe, stearyniany lub kwas adypinowy, środki zwiększające wchłanianie, takie jak kwas winowy i glicerol oraz wszelkie inne dodatki powszechnie stosowany do produkcji tabletek musujących. Główne zalety wynalazku są następujące. 1. Tabletki są stabilne chemicznie, łatwe do sprasowania i mają doskonałe właściwości fizyczne. 2. Tabletki i granulki zawierają równomiernie rozmieszczone substancje aktywne, czyli makro- i mikroelementy oraz witaminy. 3. Po rozpuszczeniu tabletek w wodzie otrzymujemy klarowny, przyjemny w smaku napój, nie zawierający osadu. 4. W obecności mannitolu możliwe jest zastosowanie kwasu jabłkowego jako kwaśnego składnika musującego w stosunkowo dużych ilościach, wzmacniając w ten sposób korzystne działanie tego kwasu jako przeciwutleniacza, środka smakowo-zapachowego i substancji optymalizującej pH. 5. Stosując mannitol można otrzymać tabletki musujące o niskiej zawartości kalorii, wzbogacone makro- i mikroelementami oraz witaminami, tabletki te mogą stosować także osoby chore na cukrzycę. 6. W znanych dotychczas tabletkach musujących zawierających witaminy i minerały mikroelementy stosuje się w postaci niezawierającej wody krystalizacyjnej lub w postaci o niskiej jej zawartości. Z drugiej strony wynalazek stwarza możliwość stosowania substancji o dużej zawartości wody krystalizacyjnej, które same w sobie mają słabą ściśliwość lub w ogóle nie dają się sprasować, ale są najbardziej stabilnymi postaciami związków nieorganicznych i dlatego można je otrzymać lub zakupione po niższej cenie i o wysokim stopniu czystości. 7. Stosując łącznie mannitol, kwas jabłkowy i aspartam, można uzyskać równomierny rozkład makro- i mikroelementów oraz witamin, nawet jeśli ich ilość jest bardzo mała w stosunku do masy gotowej tabletki. Zapewniony jest równomierny rozkład witamin bez negatywnego wpływu na właściwości tych niestabilnych substancji podczas operacji technologicznych. 8. Wynalazek umożliwia otrzymanie tabletek musujących zawierających niezgodne ze sobą substancje aktywne, np. witaminy, a także makro- i mikroelementy. 9. Podczas produkcji tabletek makro- i mikroelementy tworzą z mannitolem kompleksy, które są korzystniejsze z punktu widzenia stabilności chemicznej tabletki, a także wchłaniania i działania biologicznego substancji aktywnych. 10. Wynalazek umożliwia wytwarzanie tabletek przy użyciu środków musujących (wodorowęglanu potasu i kwasu jabłkowego) oraz substancji nieorganicznych o dużej zawartości wody krystalizacyjnej (źródła makro- i mikroelementów), które ze względu na swoje właściwości nie mogły wcześniej być stosowany do produkcji tabletek musujących. Ponadto powstałe tabletki musujące mają wysoką wytrzymałość mechaniczną, a po rozpuszczeniu następuje szybkie wydzielanie gazu i powstaje przezroczysty roztwór. Wynalazek jest dalej zilustrowany nieograniczającymi przykładami. Przykład 1: Granulat gotowy do prasowania składa się z czterech rodzajów granulatu i tzw. fazy zewnętrznej. Granulat I Witamina B 1 - 7,29 g Witamina B 2 - 7,50 g Witamina B 6 - 10,94 g Pantotenian Ca - 38,215 g Nikotynamid - 85,00 g Mannitol - 500,00 g Po przesianiu substancje homogenizuje się i miesza z etanolem, granuluje, a następnie mokre granulki suszy się i ponownie granuluje. Granulat II Siarczan żelaza(II), siedmiowodny - 99,55 g Kwas jabłkowy - 1500,00 g
Mannitol - 1500,00 g
Po przesianiu substancje homogenizuje się, miesza z etanolem, granuluje, suszy, a następnie ponownie granuluje i suszy. Granulki III
Wodorowęglan potasu - 3800,00 g
Mannitol - 3800,00 g
Po przesianiu i homogenizacji masę miesza się z mieszaniną wody i etanolu, a następnie po wysuszeniu poddaje się ją regranulacji. Granulki dożylne
Mannitol - 3925,00 g
Siarczan magnezu siedmiowodny - 1571,50 g
Glicyna - 150,00 g
Kwas bursztynowy - 250,00 g
Mannitol - 75,00 g
Kwas selenowy - 0,1635 g
Tetrahydrat heptamolibdenatu amonu - 0,690 g
Siarczan manganu(II), jednowodny – 15,38 g
Pentahydrat siarczanu miedzi (II) - 29,47 g
Siarczan cynku siedmiowodny – 219,95 g
Po rozdrobnieniu, homogenizacji i przemyciu masę poddaje się granulacji wodą destylowaną, następnie suszy, regranuluje i na koniec suszy. Substancje fazy zewnętrznej
Witamina C - 300,00 g
Kwas jabłkowy - 3000,00 g
Glikol polietylenowy - 710,00 g
Aspartam - 200,00 g
Aromat cytrynowy - 1000,00 g
Po przesianiu i zmieleniu substancje fazy zewnętrznej poddaje się homogenizacji. Tę mieszaninę dalej miesza się z granulkami I, II, III i IV i ponownie homogenizuje. Z tak otrzymanego granulatu wyciśnięto około 5000 tabletek o średnicy 32 mm i wadze około 4,5 g. Przykład 2. Powtórzono te same czynności co w przykładzie 1, z tą różnicą, że do witamin dodano witaminę E, oraz ilości składników uległy zmianie w następujący sposób:
Składnik – ilość (g)
Siarczan żelaza (II) (FeSO 4 7H 2 O) - 99,56
Siarczan cynku (II) (ZnSO 4 7H 2 O) - 109,97
Siarczan miedzi (II) (CuSO 4 5H 2 O) - 14,74
Siarczan manganu (II) (MnSO 4 H 2 O) - 7,69
Molibdenian amonu [(NH 4) 6 Mo 7 O 24 4H 2 O] - 0,276
Kwas selenowy (H 2 SeO 3) - 0,082
Siarczan magnezu (MgSO 4 7H 2 O) - 608,34
Witamina B 1 (tiaminaHCl) - 3
Witamina B 2 (ryboflawina) - 3,5
Witamina B 6 (pirydoksynaHCl) - 4
Nikotynamid - 40
Witamina C - 175
Kwas pantotenowy (pantotenian Ca) – 15
Witamina E (DL-alfa tokoferol) – 25
Kwas bursztynowy - 100
Glicyna - 75
Kwas jabłkowy – 2750
Wodorowęglan potasu (KHCO 3) - 2300
Mannitol – 6500
Aspartam - 200
Smak ananasowy - 1000
Glikol polietylenowy - 750
Z gotowego do sprasowania granulatu otrzymano około 5000 tabletek o średnicy 25 mm i masie około 3 g. Przykład 3. Powtórzono czynności opisane w przykładzie 1, z tą różnicą, że do mikroelementów dodano chrom i witaminy B 12, Do witamin dodawano A, D, H i kwas foliowy, a ilości składników zmieniano w następujący sposób:
Składnik – ilość (g)
Siarczan żelaza (II) (FeSO 4 7H 2 O) - 373,35
Siarczan cynku (II) (ZnSO t4 7H 2 O) - 329,97
Siarczan miedzi (II) (CuSO 4 5H 2 O) - 39,29
Siarczan manganu (II) (MnSO 4 H 2 O) - 38,46
Molibdenian amonu [(NH 4) 6 Mo 7 O 24 4H 2 O] - 1,38
Kwas selenowy (H 2 SeO 3) - 0,2
Siarczan magnezu (MgSO 4 7H 2 O) - 5069,5
Chlorek chromu (III) (CrCl 3 6H 2 O) - 1,28
Witamina B 1 (tiaminaHCl) - 7,5
Witamina B 2 (ryboflawina) - 8,5
Witamina B 6 (pirydoksynaHCl) - 10
Witamina B 12 (cyjanokobalamina) - 0,01
Nikotynamid - 95
Witamina A - 5
Witamina D - 0,05
Witamina C - 450
Kwas foliowy - 1
Kwas pantotenowy (pantotenian Ca) – 35
Witamina E (DL-alfa tokoferol) – 50
Witamina H (biotyna) – 325
Kwas bursztynowy - 300
Glicyna - 180
Kwas jabłkowy – 6000
Wodorowęglan potasu (KHCO 3) - 5000
Mannitol - 11500
Aspartam - 300
Smak pomarańczowy - 1500
Glikol polietylenowy - 2000
Z gotowego do sprasowania granulatu otrzymano około 5000 tabletek o średnicy 35 mm i masie 6,6 g. Przykład 4. Powtórzono czynności opisane w przykładzie 3, z tą różnicą, że zmniejszono ilość kwasu jabłkowego do 3500 g, wodorowęglan potasu – do 2800 g, aspartam – do 150 g, a ilość mannitolu zwiększono do 16 000 g. Z gotowego do sprasowania granulatu otrzymano około 5000 tabletek o średnicy 32 mm i masie 6,6 g. Przykład 5. Powtórzono operacje opisane w przykładzie 3, z tą różnicą, że zwiększono ilość kwasu jabłkowego do 10 000 g, wodorowęglanu potasu do 9 000 g, aspartamu do 800 g, a ilość mannitolu zmniejszono do 8 000 g. Około 5000 tabletek o średnicy Z gotowego do sprasowania granulatu otrzymano o średnicy 32 mm i masie około 7,7 g. Badania stabilności składu i właściwości podczas przechowywania. Trzy partie tabletek (1, 2 i 3) zbadano pod kątem stabilności składu i właściwości podczas przechowywania przez 3 miesiące w następujących warunkach, oznaczonych (A), (B) i (C):
(A) temperatura 25 o C2 o C, względna. wilgotność 605%;
(B) temperatura 25 o C2 o C, względna. wilgotność 855%;
(B) temperatura 30 o C2 o C, względna. wilgotność 605%. Literatura
1. Farmaceutyczna postać dawkowania: Tabletki, tom 1, wydanie 2, red. A.Lieberman, 1989, Marcel Dekker, Inc. 2. Pat. USA 4725427. 3. Pat. USA 4678661. 4. Pat. USA 4704269. 5. Martindale. The Extra Pharmacopoeia, wyd. 19, Londyn, 1989, s. 15. 1274.

Prawo

1. Tabletka lub granulka musująca zawierająca materiał szkieletowy, podstawowy składnik musujący, kwasowy składnik musujący, substancję słodzącą oraz makro- i mikroelementy oraz ewentualnie witaminy jako substancje czynne, znamienna tym, że zawiera 20 - 50% wag. mannitol jako materiał szkieletowy, 8–25% wag. wodorowęglanu potasu jako główny składnik musujący, 9–27% wag. kwasu jabłkowego jako kwaśny składnik musujący, 0,4–2,2% wag. aspartamu jako słodzik i ewentualnie aromat, smary i inne dodatki powszechnie stosowane przy produkcji tabletek musujących, w ilościach niezbędnych do uzyskania 100% sumy składników. 2. Tabletka lub granulka musująca według zastrzeżenia 1, znamienna tym, że zawiera 30 - 40% wagowych mannitolu, 14 - 18% wagowych wodorowęglanu potasu, 15 - 21% wagowych kwasu jabłkowego i 0,6 - 1,5% wagowych aspartamu. 3. Tabletka lub granulka musująca według zastrzeżenia 1, znamienna tym, że zawiera kationy magnezu, cynku, żelaza (II), miedzi (II), manganu (II), chromu ((III) oraz aniony jako makro- i mikroelementy molibden (VI) i selen (IV). 4. Tabletka lub granulka musująca według zastrzeżenia 1, znamienna tym, że zawiera jony żelaza w postaci siedmiowodnego siarczanu żelazawego, jony cynku w postaci siedmiowodnego siarczanu cynku, jony miedzi w postaci pięciowodnego siarczanu miedzi, jony manganu – w postaci jednowodnego siarczanu manganu, jony molibdenu – w postaci czterowodnego heptamolibdenatu amonu, jony selenu – w postaci kwasu selenowego, jony magnezu – w postaci siedmiowodnego siarczanu magnezu, jony chromu - w postaci sześciowodzianu chlorku chromu (III) 5. Tabletka lub granulka musująca według zastrzeżenia 1, znamienna tym, że zawiera witaminy w następujących ilościach w przeliczeniu na masę kompozycji: 0,01 - 0,5% wag. witaminy B 1, 0,01 - 0,25% wag. Witamina B 2 , 0,01 - 0,5% wag. Witamina B 6 , 0,001 - 0,01% wag. Witamina B 12 , 0,1 - 2% wag. Nikotynamid, 0,01 - 0,5% wag. Witamina A, 0,0015 - 0,015% .% witaminy D, 0,1 - 5% wag. witaminy C, 0,01 - 0,1% wag. kwasu foliowego, 0,1 - 0,5% wag. kwasu pantotenowego, 0,01 - 7% wag. witaminy E i 0,001 - 0,01% wag. witaminy H 6. Sposób wytwarzania tabletek lub granulek musujących, znamienny tym, że przez homogenizację i granulację wytwarza się cztery rodzaje granulek: granulki zawierające witaminy zawierające kwaśny składnik musujący, granulki zawierające główny składnik musujący, granulki zawierające pierwiastki śladowe i homogenizat zawierające substancje fazy zewnętrznej, a następnie wspólną homogenizację powstałych czterech rodzajów granulek i substancji fazy zewnętrznej oraz tabletkowanie otrzymanych granulek. 7. Sposób według zastrzeżenia 6, znamienny tym, że przy wytwarzaniu tabletek stosuje się ogółem 20 - 50% wag., korzystnie 30 - 40% wag., mannitolu, 8 - 25% wag., korzystnie 14 - 18% wag. stosuje się wodorowęglan potasu, 9 - 24% wag. korzystnie 15 - 21% wag., kwas jabłkowy, 0,4 - 2,2% wag., korzystnie 0,6 - 1,5% wag., aspartam oraz wprowadzone makro- i mikroelementy, witaminy i ewentualnie dodatki smakowe, smarujące i inne powszechnie stosowany do produkcji tabletek musujących.

Ważna rola substancji pomocniczych w realizacji potencjalnego działania substancji czynnych w postaciach dawkowania, a także w procesie technologicznym, wyznacza szereg wymagań wobec nich. Muszą posiadać niezbędną czystość chemiczną, stabilność właściwości fizycznych i obojętność farmakologiczną. Podsumowując, muszą zapewniać optymalność procesu technologicznego, posiadać resztkową bazę produkcyjną i przystępny koszt. Każdy przypadek użycia określonych substancji pomocniczych i ich ilości wymaga specjalnych badań i uzasadnienia naukowego, gdyż muszą one zapewniać wystarczającą stabilność leku, maksymalną biodostępność i związane z nim spektrum działania farmakologicznego.

postać dawkowania tabletka musująca

Wszystkie surowce stosowane do produkcji tabletek musujących muszą charakteryzować się dobrą rozpuszczalnością w wodzie.

Środki spulchniające.

Kwasy organiczne.

Ilość kwasów organicznych odpowiednich do produkcji tabletek musujących jest ograniczona. Najlepszym wyborem jest kwas cytrynowy: kwas karboksylowy zawierający trzy funkcjonalne grupy karboksylowe, który zwykle wymaga trzech równoważników wodorowęglanu sodu. Do produkcji tabletek musujących powszechnie stosuje się bezwodny kwas cytrynowy. Jednakże połączenie kwasu cytrynowego i wodorowęglanu sodu jest bardzo higroskopijne i ma tendencję do wchłaniania wody i utraty reaktywności, dlatego konieczna jest ścisła kontrola poziomu wilgotności w miejscu pracy. Alternatywnymi kwasami organicznymi są kwas winowy, fumarowy i adypinowy, ale nie są one tak popularne i stosuje się je, gdy kwas cytrynowy nie jest odpowiedni.

Węglowodany

Wodorowęglan sodu (NaHCO 3) występuje w 90% preparatów w postaci tabletek musujących. W przypadku stosowania NaHCO3 należy dokładnie określić stechiometrię w zależności od charakteru substancji aktywnej oraz innych kwasów lub zasad wchodzących w skład kompozycji. Na przykład, jeśli substancja czynna tworzy kwas, wówczas normę NaHCO3 można przekroczyć, aby poprawić rozpuszczalność tabletki. Jednak prawdziwym problemem związanym z NaHCO 3 jest jego wysoka zawartość sodu, która jest przeciwwskazana dla osób z wysokim ciśnieniem krwi i chorobami nerek.

Jako środki rozsadzające szeroko stosowane są wysoce skuteczne środki rozsadzające, takie jak usieciowany poliwinylopirolidon (PVP, krospowidon) marek Kolidon CL, Poliplasdon XL, karboksymetyloceluloza sodowa (NaCMC) marek Ac - Di-Sol, Primellose; glikolan skrobi sodowej, reprezentowany przez marki Primelose, Explotab, Vi - Vastarar P 134. Te superdensentegranty można dodawać przed granulacją (wewnątrz granulek) lub po granulacji (pylenie). Dodaje się je w małych ilościach 0,5-5%.

Najczęściej stosowanymi wypełniaczami (do produkcji tabletek o dawce substancji czynnej do 10 mg) są skrobia ziemniaczana wprowadzona do granulatu, a także sacharoza, laktoza, glukoza, węglan magnezu, węglan wapnia, mocznik, mannitol, celuloza mikrokrystaliczna itp.

Przy prasowaniu złożonych proszków i granulatów szczególne znaczenie mają spoiwa, które służą poprawie płynności, zwiększeniu dokładności dozowania sproszkowanego materiału oraz zapewnieniu niezbędnych właściwości granulatów i tabletek. Dobór spoiw i ich ilość uzależniona jest od właściwości fizykochemicznych prasowanych materiałów, co wyklucza zastosowanie celulozy mikrokrystalicznej lub sproszkowanej, dwuzasadowego fosforanu wapnia itp. Do produkcji można stosować głównie dwa rozpuszczalne w wodzie spoiwa – cukry (dekstrany lub glukoza) i poliole (sorbitol, mannitol). Ponieważ wielkość tabletki musującej jest stosunkowo duża (2-4 g), decydującym momentem w produkcji tabletki jest wybór wypełniacza. W celu uproszczenia receptury i zmniejszenia ilości substancji pomocniczych wymagany jest wypełniacz o dobrych właściwościach wiążących. Deksraty i sorbitol są szeroko stosowanymi substancjami pomocniczymi. W tabeli porównano obie substancje pomocnicze.

Porównanie deksratów i sorbitolu w tabletkach musujących

Sorbitol nadaje się do produkcji tabletek bezcukrowych, chociaż poliol ten może powodować wzdęcia i dyskomfort w dużych ilościach. Przyczepność do stempli tabletkarki jest wyzwaniem związanym ze stosowaniem sorbitolu, ale dobra ściśliwość sprawia, że ​​ta zaróbka nadaje się do preparatów, które są trudne w produkcji. Higroskopijność sorbitolu może ograniczać jego zastosowanie w tabletkach musujących ze względu na dużą wrażliwość tych tabletek na wilgoć. Mimo to sorbitol pozostaje jednym z najczęściej stosowanych wśród polioli w produkcji tabletek musujących.

Deksraty to dekstroza krystalizowana przez natryskiwanie, zawierająca niewielkie ilości oligosacharydów. Deksraty są produktem o wysokiej czystości, składającym się z białych, sypkich, wielkoporowatych kulek (ryc. 1).

Ryż. 1.

Materiał ten charakteryzuje się dobrą płynnością, ściśliwością i zdolnością do kruszenia. Doskonała rozpuszczalność w wodzie zapewnia szybki rozpad i wymaga użycia mniejszej ilości smaru. Dekstraty charakteryzują się dobrą płynnością, co pozwala na produkcję tabletek grawerowanych, eliminując problem przyklejania się materiału do stempli.

Aby zapewnić produkcję tabletek wysokiej jakości, zwiększyć sypkość granulatu, zapobiec sklejaniu się masy tabletkowej, ułatwić wyrzucanie tabletki z matrycy, zmniejszyć energochłonność procesu prasowania i zwiększyć odporność prasy na zużycie narzędziem, szeroko stosowana jest grupa pomocniczych substancji przeciwciernych. Dzielą się na trzy podgrupy:

• · poślizgowe (skrobia, talk, kaolin, aerosil, odtłuszczone mleko w proszku, politlenek etylenu-4000);
• środki smarne (kwas stearynowy i jego sole, olej wazelinowy, Tween, tlenek polietylenu-400, węgle krzemu);
• · substancje zapobiegające sklejaniu (talk, skrobia, kwas stearynowy i jego sole).

Jednakże niektóre powszechnie stosowane substancje przeciwcierne, takie jak talk, kwas stearynowy i jego sole, stosowane są wyłącznie w dyspergowalnych granulkach i tabletkach musujących, ponieważ są nierozpuszczalne w wodzie i nie mogą być stosowane w technologii wytwarzania leków przeznaczonych do uzyskania klarownego rozwiązania.

Do konserwantów stosowanych przy produkcji i przechowywaniu granulatów i tabletek zaliczają się benzoesany, sole kwasu sorbinowego i estry kwasu p-hydroksybenzoesowego. Aktywność przeciwdrobnoustrojowa benzoesanów i soli kwasu sorbinowego zależy od wartości pH i szybko maleje przy pH powyżej 4,0; p-hydroksybenzoesany nie mają tej wady. Na działanie parabenów wpływa sposób ich wprowadzania do tabletek: mieszanie na sucho z granulatem, mieszanie na mokro roztworu konserwującego z granulatem, rozpylanie wodnego roztworu konserwantu na granulat, rozpylanie alkoholowego roztworu konserwantu (ostatni dwie metody dają najlepsze rezultaty).

Zgodnie z klasyfikacją substancji pomocniczych wyróżnia się następujące rodzaje środków aromatyzujących: kolor, smak i zapach. Barwniki i pigmenty przy produkcji stałych postaci leku, w tym tabletek, wykorzystywane są w celu poprawy prezentacji gotowego produktu, a także jako markery wskazujące na szczególne właściwości danego leku: przynależność do określonej grupy farmakoterapeutycznej (leki nasenne, narkotyki). ; wysoki poziom toksyczności (trujący) i inne. Wśród krajowych barwników farmaceutycznych stosuje się indygokarmin (niebieski); tropeolina 0 (żółta); czerwień kwasowa 2C (czerwony); dwutlenek tytanu (biały) itp. Za granicą barwniki należące do grupy pigmentów służą do barwienia stałych postaci dawkowania.

W kompozycjach mogą znajdować się substancje poprawiające smak i zapach „gazowanego” napoju: olejki cynamonowe, miętowe, anyżowe, laurowe, eukaliptusowe, goździkowe, tymiankowe, cytrusowe (cytryna, pomarańcza, grejpfrut), cedrowe, gałka muszkatołowa, szałwia itp. Jako substancje zapachowe wykorzystuje się także wanilinę i esencje owocowe.

Wymagania dotyczące substancji pomocniczych:

• 1. Czystość chemiczna.
• 2. Stabilność.
• 3. Obojętność farmakologiczna.
• 4. Musi zapewnić optymalny proces technologiczny.
• 5. Musi posiadać pozostałą bazę produkcyjną.
• 6. Przystępna cena.

Technologia wytwarzania tabletek musujących.

Technologia tabletek musujących jest zdeterminowana specyfiką ich składu, a także właściwościami fizykochemicznymi i technologicznymi składników. Z reguły są to niepowlekane tabletki wieloskładnikowe o dużej średnicy (do 50 mm) i dużej masie (do 5000 mg), zawartość wilgoci w nich nie powinna przekraczać 1%, a czas rozpadu nie powinien przekraczać 5 minut. w 200 ml wody.

Główną trudnością w tworzeniu musujących postaci dawkowania jest zapobieganie oddziaływaniom chemicznym wchodzących w ich skład kwasów organicznych i soli metali alkalicznych podczas produkcji i przechowywania leków. Nawet niewielka ilość wilgoci w masie tabletkowej może wywołać interakcję pomiędzy tymi składnikami. Podczas reakcji chemicznej tworzy się woda, która może znacząco wpłynąć na jakość tabletek, prowadząc do ich dalszego zniszczenia. Aby otrzymać standardowe tabletki spełniające wymagania trwałości, masy tabletkowe często wytwarza się metodą granulacji na mokro lub na sucho albo przez bezpośrednie prasowanie.

Produkcja tabletek musujących poprzez bezpośrednie prasowanie składników masy tabletkowej sprowadza się do tego, że mieszaninę suchego proszku prasuje się na tabletkarce bez granulacji. Według wielu autorów przy wytwarzaniu tabletek musujących metodą bezpośredniego prasowania należy stosować szybkie tabletkarki ze stemplami i matrycami sproszkowanymi drobnym proszkiem stearynianu magnezu. Technologia bezpośredniej kompresji jest nowoczesną, najbardziej akceptowalną technologią wytwarzania stałych postaci leku. Proszek w postaci tabletek musujących jest bardzo wrażliwy na wilgoć i obecność nawet niewielkiej ilości wody może wywołać reakcję chemiczną. Prasowanie bezpośrednie to opłacalna technologia, która pozwala zaoszczędzić czas produkcji i zmniejszyć liczbę cykli produkcyjnych. Technologia bezpośredniego prasowania nie wymaga specjalnego sprzętu i jest odpowiednia dla materiałów wrażliwych na wodę. Głównymi zaletami bezpośredniego tłoczenia są prostota i niski koszt technologii. Urządzenia do bezpośredniego tłoczenia składają się z mniejszej liczby elementów, wymagają mniej miejsca, a ich konserwacja jest tańsza finansowo i czasowo. Zmniejszenie liczby etapów samego procesu prowadzi do bardziej opłacalnej produkcji.

Udział masowy mieszaniny gazotwórczej w tabletkach musujących wynosi 25-95%. W procesie przygotowania do prasowania należy wykluczyć kontakt masy tabletkowej z wodą, aby nie spowodować reakcji tworzenia się gazu i utraty dwutlenku węgla. Bezpośrednie prasowanie mieszanki proszkowej uważane jest zatem za technologię pierwszego wyboru, gdyż nie wymaga stosowania granulacji na mokro. Wiadomo jednak, że w fazie stałej, przy powierzchniowym kontakcie składników kwasowych i zasadowych, dochodzi do ich wzajemnego oddziaływania i utraty dwutlenku węgla. Przykładowo przy przechowywaniu mieszaniny bezwodnego kwasu cytrynowego i wodorowęglanu sodu przez 50 godzin strata sięgała 1% masy i była odwrotnie proporcjonalna do wielkości cząstek proszków. Aby zmniejszyć takie straty, przed prasowaniem należy wysuszyć składniki w akceptowalnej, łagodnej temperaturze i rozpocząć tabletkowanie natychmiast po wymieszaniu na sucho, unikając przestojów procesu.

W przypadku bezpośredniego prasowania etap mieszania proszku ma kluczowe znaczenie dla jakości tabletki. Aby uzyskać równomierny rozkład wszystkich składników mieszaniny, zapobiec defektom wyglądu tabletek (marmurkowatość lub mozaika) i równomiernym dozowaniu substancji czynnej, należy zastosować drobne mielenie proszków. Wpływa to negatywnie na właściwości technologiczne mieszanin tabletkowych niezbędnych do prasowania, takie jak sypkość, ściśliwość i poślizg. Nowoczesna gama substancji pomocniczych i nowoczesne konstrukcje tabletkarek pozwalają czasami na rozwiązanie pojawiających się problemów technologicznych i technicznych, ale w innych przypadkach konieczne jest zastosowanie wstępnej granulacji na mokro mieszanki proszkowej. W technologii tabletek musujących konieczne jest zapewnienie stabilności zarówno mieszaniny gazotwórczej, jak i substancji czynnej. W jakich przypadkach technologia bezpośredniego tłoczenia nie ma zastosowania?

• * w przypadku dużej różnicy gęstości nasypowych zastosowanych materiałów, co może prowadzić do desegregacji tabletkowanego proszku;
• *substancje aktywne o małych cząsteczkach stosuje się w małych dawkach. W tym przypadku może pojawić się problem związany z jednorodnością składu, jednak można tego uniknąć rozdrobniwszy część wypełniacza i wstępnie mieszając go z substancją czynną;
• * Substancje lepkie lub wrażliwe na tlen wymagają substancji pomocniczych o bardzo dobrym przepływie, rozpuszczalności w wodzie i właściwościach absorpcyjnych, takich jak dekstraty o porowatych, okrągłych cząsteczkach. Substancja pomocnicza, stosowana w technologii bezpośredniego prasowania, nadaje się do złożonych receptur i nie wymaga dodatkowych środków wiążących ani antyspoiwowych.

Oczywiście technologia bezpośredniego prasowania nie może być stosowana w każdym przypadku, ale powinna być wyborem numer jeden przy produkcji tabletek musujących, ale w innych przypadkach należy zastosować metodę granulacji na mokro.

Powszechnie stosowane są trzy metody:

Oddzielna granulacja. Mieszankę proszkową dzieli się na dwie części, przy czym składniki kwasowe i zasadowe wprowadza się do różnych części. Jako ciecze granulujące stosuje się wodne roztwory substancji o dużej masie cząsteczkowej. Ta metoda jest wygodna do wprowadzania ADV zawierających wilgoć (hydraty krystaliczne, substancje higroskopijne, płynne, gęste, suche ekstrakty roślinne itp.) Do składu ST. Wysuszone granulaty łączy się, proszkuje i tabletkuje.

Wspólna granulacja. Proszkową mieszaninę składników granuluje się przy użyciu 96% alkoholu etylowego lub alkoholowych roztworów wkładek domacicznych (collicut, collidons, powidon, szelak itp.) jako cieczy granulującej. Wysuszony granulat proszkuje się i tabletkuje.

Granulacja kombinowana. Mieszaninę tworzącą gaz granuluje się przy użyciu 96% alkoholu etylowego lub alkoholowego roztworu wkładki domacicznej jako cieczy granulującej. Mieszaninę pozostałych składników granuluje się z wodnym roztworem wkładki domacicznej. Wysuszone granulaty łączy się, proszkuje i tabletkuje.

Dzięki pierwszej metodzie uzyskuje się fragmentację składników, zmniejszenie powierzchni właściwej kontaktu i reaktywności; zastosowanie drugiej i trzeciej metody zmniejsza również reaktywność substancji czynnej i substancji pomocniczych leku. Z punktu widzenia prostoty technologii i trwałości otrzymywanych leków, bardziej korzystna jest metoda granulacji połączonej. Jednakże mieszanina reakcyjna składników tworzących gaz może wpływać na stabilność substancji leczniczej. Dlatego tę metodę można zalecić tylko w przypadku obojętnych substancji suchych, które są stabilne pod wpływem słabych kwasów i zasad. Metoda oddzielnej granulacji jest bardziej uniwersalna i pozwala na wprowadzenie do składu tabletek lub granulatu musującego składników zawierających wilgoć (płynne, gęste i suche ekstrakty roślinne, hydraty krystaliczne, substancje higroskopijne), a także substancji trwałych w środowisku naturalnym. środowisko kwaśne lub zasadowe. Dodatkowo oddzielnie przygotowane granulaty nie wymagają specjalnych warunków przechowywania (niska wilgotność powietrza) przed zmieszaniem. Wadami oddzielnej granulacji są: schemat podwójnego przepływu, czas trwania procesu, mniejsza stabilność granulatów po wymieszaniu, możliwa mozaika lub marmurkowatość powierzchni tabletek.

Istnieją 2 główne problemy w technologii wytwarzania tabletek musujących.

• 1. Przy otrzymywaniu granulatów składników gazotwórczych i ich późniejszym suszeniu rozwiązuje się kwestię dopuszczalnej wilgotności resztkowej granulek. Z jednej strony granulki o niskiej zawartości wilgoci są słabo sprasowane, z drugiej strony wysoka wilgotność granulatu lub tabletki aktywuje interakcję składników gazotwórczych podczas przechowywania, a tym samym przyczynia się do rozkładu leku. Z reguły wartość tego wskaźnika uważa się za optymalną w przedziale 0,5-2%. Jednakże wzrost wilgotności resztkowej powyżej 1,5-2% nie wyklucza możliwości wystąpienia reakcji pomiędzy składnikami podczas przechowywania. Wilgoć, która może uwolnić się z części musującej podczas przechowywania granulatu lub tabletki, może zostać wchłonięta przez specjalny adsorbent umieszczony w opakowaniu, np. żel krzemionkowy. W związku z tym znaczna część produkowanych leków musujących jest pakowana w specjalne polipropylenowe kanistry, których wieczka zawierają żel krzemionkowy. W technologii tabletek musujących wykorzystuje się także substancje (repelenty wody), które równomiernie rozłożone pomiędzy cząstkami sprasowanego materiału mogą w pewnym stopniu zapobiegać oddziaływaniu niekompatybilnych składników w środowisku o dużej wilgotności, a także częściowo lokalizować obszary masa, w której zaszła reakcja chemiczna. Stosowane do cząstek granulatu, np. w postaci roztworu w niewodnych, bardzo lotnych rozpuszczalnikach, substancje te tworzą na powierzchni cząstek granulatu kilkucząsteczkowe warstewki, uniemożliwiające wnikanie wilgoci i reakcję pomiędzy składnikami tworzącymi gaz . Na przykład w tym charakterze stosuje się pochodne celulozy, parafinę i inne.
• 2. Granulki i tabletki musujące wymagają szybkiego rozpuszczenia lub dyspersji po dodaniu wody. W związku z tym substancje pomocnicze (spoiwa, rozcieńczalniki, środki poślizgowe itp.) nie powinny zakłócać szybkiego zwilżania, wnikania wody w głąb tabletki i reakcji musowania w całej objętości leku.

Wśród trudności w uzyskaniu musujących postaci dawkowania czasami wymienia się przyczepność ich składników, przyczepność do metalowych powierzchni formy, co prowadzi do wytwarzania tabletek o niskiej jakości. Eliminację takich zjawisk osiąga się poprzez wprowadzenie niewielkich ilości substancji przeciwciernych, które zapobiegają przywieraniu materiałów do powierzchni stempli.

Pomimo wymienionych trudności w tworzeniu musujących granulatów i tabletek, te postacie dawkowania są skuteczne i łatwe w użyciu, co wyraźnie ilustruje ich szeroką i stale rosnącą gamę na współczesnym rynku farmaceutycznym.

Rysunek 2 - Główne etapy rozwoju technologii tabletek i granulatów musujących (schemat blokowy).

Normalizacja.

Kontrolę jakości tabletów przeprowadza się zwykle według następujących wskaźników: opis, autentyczność; oznaczanie wytrzymałości mechanicznej tabletek; zawartość dwutlenku węgla; wilgoć resztkowa; Czystość mikrobiologiczna; oznaczenie ilościowe; średnia waga i odchylenie średniej masy tabletek; czas rozpuszczania.

Opis. Wygląd tabletek ocenia się oglądając 20 tabletek gołym okiem. Podano opis kształtu i koloru tabletek. Powierzchnia tabletki powinna być gładka i jednolita, chyba że uzasadniono inaczej. Na powierzchni tabliczki mogą być nanoszone kreski, podziałki, napisy i inne oznaczenia. Tabletki o średnicy 9 mm lub większej muszą być ryzykowne.

Autentyczność, materia obca. Badania przeprowadzane są zgodnie z wymogami prywatnej monografii farmakopealnej.

Oznaczanie wytrzymałości mechanicznej tabletek. Wyznaczanie wytrzymałości mechanicznej tabletek odbywa się za pomocą przyrządów, z których niektóre pozwalają określić wytrzymałość na ściskanie (rozszczepianie), inne - wytrzymałość na ścieranie. Obiektywną ocenę właściwości mechanicznych tabletek można uzyskać poprzez określenie ich wytrzymałości obiema metodami. Wyjaśnia to fakt, że wiele preparatów tabletkowych, spełniając wymagania dotyczące kompresji, ma łatwo ścierające się krawędzie i z tego powodu jest złej jakości. Należy zaznaczyć, że oznaczanie wytrzymałości na ściskanie nie jest metodą farmakopealną.

Średnia waga i odchylenia w masie poszczególnych tabletek. Odważyć 20 tabletek z dokładnością do 0,001 g i otrzymany wynik podzielić przez 20. Masę poszczególnych tabletek określa się poprzez odważenie 20 tabletek oddzielnie z dokładnością do 0,001 g; odchylenia masy poszczególnych tabletek (z wyjątkiem tabletek powlekanych metoda narastania) są dozwolone w następujących granicach:

• · dla tabletek o masie 0,1 g i mniejszej ±10%;
• · o masie większej niż 0,1 g i mniejszej niż 0,3 g ±7,5%;
• · o masie 0,3 i większej ±5%;
• · masa poszczególnych tabletek powlekanych uzyskanych metodą rozciągania nie powinna odbiegać od średniej masy o więcej niż ±15%.

Tylko dwie tabletki mogą wykazywać odchylenia od średniej masy przekraczające określone limity, ale nie więcej niż dwukrotnie.

Współczynniki powstawania i nasycenia gazu. Współczynnik tworzenia gazu to stosunek udziału masowego uwolnionego dwutlenku węgla M E do teoretycznie możliwego MT:, charakteryzuje stopień przereagowania mieszaniny gazotwórczej podczas produkcji i przechowywania. Współczynnik nasycenia gazem - stosunek udziału masowego dwutlenku węgla w powstałym roztworze M P do jego udziału masowego w tabletce musującej M e: charakteryzuje rzeczywiste nasycenie roztworu dwutlenkiem węgla. Aby oznaczyć dwutlenek węgla w musujących postaciach dawkowania, można zastosować metodę Chitticka, zgodnie z którą rejestruje się jego objętość wypartą z postaci dawkowania pod wpływem roztworu kwasu siarkowego, a następnie oblicza się udział masowy dwutlenku węgla w postaci dawkowania przy użyciu specjalnych tabel.

Rozpuszczenie. Wymagany jest test rozpuszczania. Prowadzi się to w 200-400 ml wody o temperaturze 37°C, bez mieszania. Maksymalny dopuszczalny czas rozpuszczania wynosi 3 minuty.

Wilgoć resztkowa. Test ten jest obowiązkowy, ponieważ zawartość wody może wpływać na właściwości substancji czynnej, stabilność leku itp. Oznaczenie przeprowadza się zgodnie z wymaganiami ogólnych artykułów farmakopei „Utrata masy podczas suszenia” lub „Oznaczanie wody”

Czystość mikrobiologiczna. Badanie czystości przeprowadza się zgodnie z Monografią Farmakopei Ogólnej „Czystość mikrobiologiczna”.

Kwantowanie. Do analizy należy pobrać próbkę pokruszonych tabletek (co najmniej 20 tabletek). Jeżeli rozdrobnienie tabletki może spowodować rozkład substancji czynnej lub utrudni uzyskanie równomiernie rozdrobnionego proszku, należy przeprowadzić test na całej tabletce lub tabletkach. W takim przypadku zaleca się stosować co najmniej 10 tabletek.

Jako wynik oznaczenia ilościowego można przyjąć średnią wartość uzyskaną w teście jednorodności dawki.

Cechowanie. Opakowanie tabletek rozpuszczalnych, musujących i dyspergujących musi zawierać ostrzeżenie informujące o konieczności wstępnego rozpuszczenia tabletek przed użyciem.

Opakowania tabletek musujących.

Ze względu na właściwości fizyczne materiałów pomocniczych opakowanie tabletek musujących musi chronić je możliwie najskuteczniej przed wilgocią zewnętrzną oraz wilgocią resztkową, która może wydzielać się podczas przechowywania. Najpopularniejszymi rodzajami opakowań są opakowania paskowe z wykorzystaniem papieru laminowanego lub folii kompozytowych (buflen, poliflen, multifol) oraz piórniki. Objętość opakowania paskowego powinna być na tyle duża, aby pomieścić tabletki bez obciążania folii i możliwie mała, aby zminimalizować ilość powietrza w „pokoju”, które może działać jak pułapka na tabletki. Biorąc pod uwagę bardzo niską wilgotność powietrza podczas pracy z tabletkami musującymi, wilgotność resztkowa w nich jest tak niska, że ​​nawet 10% wilgotność względna jest dość wysoka dla bliskiego kontaktu w zamkniętym opakowaniu. Piórniki wykonane są z tworzywa sztucznego, szkła lub wytłaczanego aluminium z wbudowanymi zakrętkami zawierającymi środki osuszające (granulowany żel krzemionkowy, bezwodny siarczan sodu), które mogą zatrzymać tę wilgoć.

Nowoczesną maszyną pakującą tabletki musujące jest Romaco Siebler HM 1E/240, w której produkty podawane do linii poziomej w celu pakowania rozpuszczalnych tabletek musujących można kontrolować z poziomu oczu. Cały proces tworzenia opakowań listwowych odbywa się w płaszczyźnie poziomej na wygodnej wysokości roboczej 90 cm Inteligentny system separacji umieszcza produkty precyzyjnie w sekcjach zgrzewających zgrzewarki.

Tabletki musujące podawane są specjalnie do tego przeznaczonymi przenośnikami taśmowymi do czterech poziomych kanałów doprowadzających. W kolejnym kroku produkty umieszczane są w gniazdach za pomocą ruchów sterowanych serwomechanizmami. Szybkość pakowania znacznie wzrasta dzięki bezpośredniemu podawaniu tabletek do poziomej sekcji zgrzewającej.

Kolejną zaletą jest to, że tabletki musujące, które są wrażliwe na zmiany wilgotności i temperatury, nie są już wystawione na działanie ciepła i oparów wytwarzanych przez sekcję zgrzewania, gdy są pakowane poziomo. Dzięki temu ilość odpadów ulega znacznemu zmniejszeniu. Zintegrowanie poziomej sekcji zgrzewania w linii ma tę zaletę, że produkt nie musi już być transportowany z tabletkarki na górę maszyny, jak ma to miejsce w przypadku podawania pionowego. W związku z tym poziome odcinki linii Romaco Siebler są krótsze, co pozwala zaoszczędzić czas, miejsce i pieniądze.

Pozioma linia do pakowania rozpuszczalnych tabletek musujących Romaco Siebler HM 1E/240.

Zrobotyzowaną stację transferową można szybko dostosować do nowych formatów opakowań. Po zamknięciu tabletek musujących w powlekanej folii aluminiowej opakowanie taśmowe jest perforowane i przycinane na wymiar. Stacja transferowa Siebler FlexTrans FT 400 przenosi gotowe opakowania tabletek do maszyny przerywanej Romaco Promatic P 91 w celu umieszczania produktów w kartonach. Roboty ładujące przenoszą zapieczętowane opakowania z przenośnika taśmowego na specjalne tace z prędkością do 400 opakowań na minutę. Ułożone w stos opakowania przekazywane są bezpośrednio do maszyny pakującej. Zrobotyzowana stacja transferowa eliminuje w ten sposób skomplikowane sekcje układania.

Oparte na zasadzie sterowania serwomotorem, zrobotyzowane chwytaki mogą obsługiwać opakowania paskowe w różnych rozmiarach i formatach – od 10 pasków do użytku klinicznego po pojedyncze opakowania przeznaczone na rynek azjatycki. Po raz pierwszy na linii do pakowania rozpuszczalnych tabletek musujących możliwa jest szybka zmiana formatu dzięki wbudowanej w linię robotyce. Same systemy robotyczne praktycznie nie wymagają konserwacji i działają bez narzędzi do zmiany formatu, co skutkuje niższymi kosztami operacyjnymi. Ta innowacyjna technologia Siebler zapewnia nowy poziom wszechstronności i przystępności cenowej linii pakujących, spełniając kluczowe wymagania producentów opakowań kontraktowych.

Wysoce zautomatyzowana linia Romaco Siebler umożliwia stałe monitorowanie procesu produkcyjnego. Paczki posiadające wady są błyskawicznie wykrywane i indywidualnie usuwane z linii. Obowiązkowe oddzielanie całych cykli cięcia należy już do przeszłości. Ponad dwadzieścia serwomechanizmów gwarantuje dokładność i wydajność procesu. Czterorzędowa linia Siebler HM 1E/240 do pakowania rozpuszczalnych tabletek musujących zapewnia maksymalną prędkość pakowania 1500 sztuk. w minutę. Odpowiada to w przybliżeniu wydajności ośmiorzędowej pionowej maszyny zgrzewającej do tabletek musujących. Linia ta ma długość zaledwie 14 mi szerokość 2,5 m i jest kompaktowa. Ogólnie rzecz biorąc, pozioma linia pakująca zapewnia wysoki poziom ogólnej wydajności sprzętu.

Jeden z największych indyjskich producentów leków generycznych zaufał technologii Romaco Siebler. W tej firmie farmaceutycznej pracują obecnie dwie poziome linie pakujące tabletki musujące.

Edmont V. Stoyanov, Reinhard Vollmer

Zasada działania tabletek musujących polega na szybkim uwalnianiu substancji czynnych i pomocniczych w wyniku reakcji organicznych kwasów karboksylowych (kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas adypinowy) z sodą oczyszczoną (NaHCO 3) w kontakcie z wodą. W wyniku tej reakcji powstaje niestabilny kwas węglowy (H 2 CO 3), który natychmiast rozkłada się na wodę i dwutlenek węgla (CO 2). Gaz tworzy pęcherzyki, które działają jak super środek spulchniający. Ta reakcja jest możliwa tylko w wodzie. Węglany nieorganiczne są praktycznie nierozpuszczalne w rozpuszczalnikach organicznych, co uniemożliwia reakcję w innych mediach. Z technologicznego punktu widzenia zachodzi szybka reakcja rozpuszczania pomiędzy stałą i płynną postacią dawkowania. Taki system podawania leku jest najlepszym sposobem na uniknięcie wad stałych postaci dawkowania (powolne rozpuszczanie i uwalnianie substancji czynnej w żołądku) i ciekłych postaci dawkowania (niestabilność chemiczna i mikrobiologiczna w wodzie). Tabletki musujące rozpuszczane w wodzie charakteryzują się szybkim wchłanianiem i działaniem terapeutycznym, nie szkodzą układowi trawiennemu i poprawiają smak składników aktywnych. Które substancje pomocnicze są najbardziej odpowiednie do produkcji tabletek musujących? Czy można uniknąć czasochłonnych i kosztownych badań laboratoryjnych w celu opracowania odpowiedniej postaci dawkowania? Jaką technologię produkcji można zastosować: bezpośrednie prasowanie czy granulację na mokro? Oto pytania, na które chcielibyśmy odpowiedzieć w tym artykule, przedstawiając skuteczne metody wytwarzania tabletek musujących.

Substancje pomocnicze

Wszystkie surowce stosowane do produkcji tabletek musujących muszą charakteryzować się dobrą rozpuszczalnością w wodzie, co wyklucza stosowanie celulozy mikrokrystalicznej lub sproszkowanej, dwuzasadowego fosforanu wapnia itp. Do produkcji można stosować głównie dwa rozpuszczalne w wodzie spoiwa – cukry (dekstrany lub glukoza) i poliole (sorbitol, mannitol). Ponieważ wielkość tabletki musującej jest stosunkowo duża (2-4 g), decydującym momentem w produkcji tabletki jest wybór wypełniacza. W celu uproszczenia receptury i zmniejszenia ilości substancji pomocniczych wymagany jest wypełniacz o dobrych właściwościach wiążących. Deksraty i sorbitol są szeroko stosowanymi substancjami pomocniczymi. Tabela 1 porównuje obie substancje pomocnicze.

Sorbitol nadaje się do produkcji tabletek bezcukrowych, chociaż poliol ten może powodować wzdęcia i dyskomfort w dużych ilościach. Przyczepność do stempli tabletkarki jest wyzwaniem związanym ze stosowaniem sorbitolu, ale dobra ściśliwość sprawia, że ​​ta zaróbka nadaje się do preparatów, które są trudne w produkcji. Higroskopijność sorbitolu może ograniczać jego zastosowanie w tabletkach musujących ze względu na dużą wrażliwość tych tabletek na wilgoć. Mimo to sorbitol pozostaje jednym z najczęściej stosowanych wśród polioli w produkcji tabletek musujących.

Deksraty to dekstroza krystalizowana przez natryskiwanie, zawierająca niewielkie ilości oligosacharydów. Dekstraty Emdex® to wysoce czysty produkt składający się z białych, sypkich, wielkoporowatych kuleczek (rys. 1).

Materiał ten charakteryzuje się dobrą płynnością, ściśliwością i zdolnością do kruszenia. Doskonała rozpuszczalność w wodzie zapewnia szybki rozpad i wymaga użycia mniejszej ilości smaru. Dekstraty charakteryzują się dobrą płynnością, co pozwala na produkcję tabletek grawerowanych, eliminując problem przyklejania się materiału do stempli.

Kwasy organiczne
Ilość kwasów organicznych odpowiednich do produkcji tabletek musujących jest ograniczona. Najlepszym wyborem jest kwas cytrynowy: kwas karboksylowy zawierający trzy funkcjonalne grupy karboksylowe, który zwykle wymaga trzech równoważników wodorowęglanu sodu. Do produkcji tabletek musujących powszechnie stosuje się bezwodny kwas cytrynowy. Jednakże połączenie kwasu cytrynowego i wodorowęglanu sodu jest bardzo higroskopijne i ma tendencję do wchłaniania wody i utraty reaktywności, dlatego konieczna jest ścisła kontrola poziomu wilgotności w miejscu pracy. Alternatywnymi kwasami organicznymi są kwas winowy, fumarowy i adypinowy, ale nie są one tak popularne i stosuje się je, gdy kwas cytrynowy nie jest odpowiedni.

Węglowodany
Wodorowęglan sodu (NaHCO 3) występuje w 90% preparatów w postaci tabletek musujących. W przypadku stosowania NaHCO3 należy dokładnie określić stechiometrię w zależności od charakteru substancji aktywnej oraz innych kwasów lub zasad wchodzących w skład kompozycji. Na przykład, jeśli substancja czynna tworzy kwas, wówczas normę NaHCO3 można przekroczyć, aby poprawić rozpuszczalność tabletki. Jednak prawdziwym problemem związanym z NaHCO 3 jest jego wysoka zawartość sodu, która jest przeciwwskazana dla osób z wysokim ciśnieniem krwi i chorobami nerek.

Technologia bezpośredniego prasowania czy granulacji na mokro?
Technologia bezpośredniej kompresji jest nowoczesną, najbardziej akceptowalną technologią wytwarzania stałych postaci leku. Jeżeli ta technologia nie ma zastosowania, można zastosować technologię granulacji na mokro. Jak wspomniano powyżej, proszek w postaci tabletek musujących jest bardzo wrażliwy na wilgoć i obecność nawet niewielkiej ilości wody może wywołać reakcję chemiczną. Prasowanie bezpośrednie to opłacalna technologia, która pozwala zaoszczędzić czas produkcji i zmniejszyć liczbę cykli produkcyjnych. Z naszego punktu widzenia ta technologia powinna być preferowana. Technologia bezpośredniego prasowania nie wymaga specjalnego sprzętu i jest odpowiednia dla materiałów wrażliwych na wodę.
W jakich przypadkach technologia bezpośredniego tłoczenia nie ma zastosowania?

• W przypadku gdy występuje duża różnica pomiędzy gęstościami nasypowymi zastosowanych materiałów, co może prowadzić do desegregacji tabletkowanego proszku;
• substancje czynne o małej wielkości cząstek stosuje się w małych dawkach. W tym przypadku może pojawić się problem związany z jednorodnością składu, jednak można tego uniknąć rozdrobniwszy część wypełniacza i wstępnie mieszając go z substancją czynną;
• substancje lepkie lub wrażliwe na tlen wymagają wypełniacza o bardzo dobrej rozlewności,rozpuszczalność i wchłanianie w wodzie, takie jak dekstratyich porowate, okrągłe cząstki (patrz ryc. 1). Danysubstancja pomocnicza stosowana w technologiibezpośrednie tłoczenie, odpowiednie do skomplikowanych receptur, niewymaga dodatkowych spoiw lub antyspoiw Substancje.

Oczywiście technologia bezpośredniej kompresji nie jest w stanie tego zrobićmieć zastosowanie w każdym przypadku, ale powinien być wyborem numer jeden przy produkcji tabletek musujących.

Smary
Tradycyjne wewnętrzne smarowanie tabletki musującej jest problematyczne ze względu na lipofilowość środka smarnego. Nierozpuszczalne cząstki pojawiają się na powierzchni wody po rozpadzie w postaci cienkiej warstwy przypominającej pianę. Jak zapobiec takiemu zjawisku? Sposobem zapobiegania temu problemowi może być zastosowanie lubrykantów rozpuszczalnych w wodzie – dodanie aminokwasu L-leucyny bezpośrednio do masy tabletkowej. Innym sposobem jest zastąpienie lipofilowego stearynianu magnezu bardziej hydrofilowym stearylofumaranem sodu PRUV® jako smar wewnętrzny.

Wniosek
Właściwy dobór substancji pomocniczej i technologii produkcji tabletek musujących pozwoli zaoszczędzić czas, obniżyć koszty produkcji oraz umożliwi zastosowanie w produkcji różnorodnych substancji słodzących i maskujących smak. Przedstawiamy Państwu kilka receptur wytwarzania tabletek musujących metodą bezpośredniego prasowania.