Leczenie hiperlipoproteinemii

Medyczna terapia obniżająca poziom lipidów

Wyróżnia się cztery główne grupy leków hipolipemizujących: inhibitory reduktazy GMC-CoA (statyny), sekwestranty kwasów żółciowych, kwas nikotynowy i fibraty. Pewne działanie ma także probukol, którego miejsce w grupie leków hipolipemizujących nie jest dobrze określone.

Sekwestranty kwasów żółciowych i statyny działają głównie obniżająco na cholesterol, fibraty głównie zmniejszają hipertriglicerydemię, a kwas nikotynowy obniża zarówno cholesterol, jak i triglicerydy (tab. 8).

Tabela 8. Wpływ leków hipolipemizujących na stężenie lipidów

Głównym celem leczenia jest obniżenie poziomu LDL-C w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia choroby wieńcowej (profilaktyka pierwotna) lub jej powikłań (profilaktyka wtórna). Jednocześnie pożądana jest również normalizacja poziomu TG, ponieważ hipertriglicerydemia jest jednym z czynników ryzyka choroby wieńcowej (choć mniej znaczącym niż hipercholesterolemia). W związku z tym jednym z ważnych czynników przy wyborze leków hipolipemizujących jest ich wpływ na poziom TG. Uważa się go za normalnego<200 мг/дл, или 2,3 ммоль/л), умеренно повышенный (от 200 мг/дл до 400 мг/дл, или 4,5 ммоль/л), высокий (от 400 мг/дл до 1000 мг/дл, или 11,3 ммоль/л) и очень высокий (>1000 mg/dl). Wskazania do powołania różnych klas leków hipolipemizujących, w zależności od rodzaju HLP, przedstawiono w tabeli. 9.

Sekwestranty kwasów żółciowych, które nie tylko nie obniżają poziomu TG, ale nawet mogą go znacznie zwiększyć, nie są przepisywane w przypadku przekroczenia górnej granicy normy TG (200 mg / dL). Statyny w umiarkowanym stopniu (o 8-10%) obniżają stężenie TG, dlatego nie są powszechnie przepisywane pacjentom z ciężką hipertriglicerydemią (>400 mg/dl). Kwas nikotynowy obniża zarówno poziom cholesterolu, jak i TG. Fibraty mają najbardziej wyraźną zdolność do korygowania hipertriglicerydemii, ale ich działanie obniżające poziom cholesterolu jest słabsze niż w przypadku innych klas leków obniżających stężenie lipidów.

Tabela 9. Wskazania do stosowania leków hipolipemizujących

Zatem sekwestranty kwasów żółciowych charakteryzują się najwęższymi wskazaniami do przepisywania, które są zalecane wyłącznie dla pacjentów z HLP typu IIa i występują u nie więcej niż 10% wszystkich pacjentów z HLP. Statyny są wskazane u pacjentów z typem HLP IIa i IIb, którzy stanowią co najmniej połowę wszystkich pacjentów z HLP. Kwas nikotynowy można podawać do brl z dowolnym typem HLP. Fibraty są przeznaczone głównie do korekcji HLP typu IIa i niezwykle rzadkiej dysbetalipoproteinemii (HLP typu III). Wskazanie medycznej terapii lipotropowej w przypadku często występującej izolowanej hipertriglicerydemii (HLP typu IV) zgodnie ze współczesnymi uwarunkowaniami jest wyjątkiem, a nie regułą i jest zalecane wyłącznie u pacjentów z bardzo wysokim poziomem trójglicerydów (>1000 mg/dl) w aby zmniejszyć ryzyko zachorowania na ostre zapalenie trzustki, a nie IBS.

Inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny)

Statyny to nowa i najskuteczniejsza grupa leków obniżających poziom cholesterolu, która radykalnie zmieniła podejście do profilaktyki choroby niedokrwiennej serca i jej powikłań, wypychając na dalszy plan tradycyjne leki hipolipemizujące – kwas nikotynowy, fibraty i żywice anionowymienne. Pierwszy inhibitor reduktazy HMG-CoA, kompaktyna, został wyizolowany w 1976 roku przez grupę japońskich badaczy pod przewodnictwem A. Endo z produktów odpadowych grzyba pleśniowego Penicillium citrinum. Compactin nie był dotychczas stosowany w klinice, jednak badania na hodowlach komórkowych i in vivo wykazały jego wysoką skuteczność, co stanowiło zachętę do poszukiwania innych statyn. W 1980 roku z grzyba glebowego Aspergillus terreus, wprowadzonego do kliniki w 1987 roku, wyizolowano silny inhibitor reduktazy HMG-CoA – lowastatynę. Wszechstronna ocena lowastatyny w licznych badaniach naukowych oraz bogate doświadczenie kliniczne pozwalają traktować ją jako punkt odniesienia lek z grupy statyn.

Lowastatyna jest lipofilowym tricyklicznym związkiem laktonowym, który uzyskuje aktywność biologiczną w wyniku częściowej hydrolizy w wątrobie. Właściwości lipofilowe lowastatyny są istotne i zapewniają selektywny wpływ na syntezę cholesterolu w tym narządzie. Maksymalne stężenie we krwi powstaje 2-4 godziny po zażyciu lowastatyny, jej okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 3 h. Lek jest wydalany z organizmu głównie z żółcią.

Działanie hipolipemizujące lowastatyny wynika z hamowania aktywności kluczowego enzymu w syntezie cholesterolu – reduktazy HMG-CoA. Spośród wszystkich dostępnych leków hipolipemizujących jedynie statyny mają podobny mechanizm działania, co tłumaczy ich znacznie wyższą skuteczność w porównaniu z innymi lekami. W wyniku wyczerpania się wątroby w cholesterol wzrasta aktywność receptorów B/E hepatocytów, które dokonują wychwytu z krwi krążącego LDL, a także (w mniejszym stopniu) - VLDL i LDL. Prowadzi to do znacznego obniżenia stężenia LDL i cholesterolu we krwi, a także umiarkowanego spadku zawartości VLDL i TG. Podczas leczenia lowastatyną w dawce 20 mg na dobę stężenie cholesterolu całkowitego zmniejsza się średnio o 20%, cholesterolu LDL o 25%, a trójglicerydów o 8-10%. Poziom cholesterolu HDL wzrasta o 7% (ryc. 4).

Działanie farmakodynamiczne lowastatyny nie ogranicza się do jej wpływu na parametry profilu lipidowego. Powoduje aktywację układu fibrynolitycznego krwi, hamując działanie jednego z inhibitorów plazminogenu. W doświadczeniach na zwierzętach oraz w doświadczeniach z hodowlą ludzkich komórek aorty wykazano, że lowastatyna hamuje proliferację komórek błony wewnętrznej w odpowiedzi na uszkodzenie śródbłonka przez różne czynniki.

Ryż. 4. Wpływ lowastatyny w dawce 20 mg na dobę na profil lipidowy

Lopastatynę przepisuje się raz dziennie, podczas kolacji, co zapewnia hamowanie syntezy cholesterolu w nocy, kiedy proces ten jest najbardziej aktywny. Zazwyczaj lowastatynę podaje się początkowo w dawce 20 mg. Następnie dzienną dawkę leku można zmniejszyć do 10 mg lub stopniowo zwiększać do 80 mg na dobę. Zależność działania obniżającego cholesterol lowastatyny (jak również innych statyn) od dawki opisuje krzywa logarytmiczna, dlatego gwałtownemu wzrostowi dawki towarzyszy stosunkowo niewielki wzrost efektu. Dlatego stosowanie dużych dawek jest zwykle nieuzasadnione. Działanie hipolipemizujące lowastatyny rozwija się w pierwszym tygodniu leczenia, osiągając maksimum po 3-4 tygodniach. i potem pozostaje bez zmian.

Przeciwmiażdżycowe właściwości lowastatyny zostały przekonująco wykazane zarówno w eksperymentalnych modelach miażdżycy, jak i u ludzi. Wpływ długotrwałego leczenia lowastatyną na zmiany miażdżycowe w tętnicach wieńcowych u pacjentów z chorobą wieńcową był szczegółowo badany w badaniach MARS, CCAIT, FATS i UCSF-SCOP. Na podstawie wielokrotnych badań koronarograficznych wykazano, że lowastatyna, zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi lekami hipolipemizującymi, znacząco spowalnia postęp miażdżycy naczyń wieńcowych, a u części pacjentów prowadzi do jej regresji. Istnieją podstawy, aby sądzić, że lowastatyna ma również zdolność wzmacniania cienkiej otoczki „wrażliwych” blaszek miażdżycowych, zmniejszając w ten sposób prawdopodobieństwo ich pęknięcia i ryzyko rozwoju zawału mięśnia sercowego i niestabilnej dławicy piersiowej.

Tolerancja lowastatyny została szczegółowo oceniona w badaniu poświęconym temu zagadnieniu: Comprehensive Clinical Evaluation of Lowastatin (EXCEL), którego wyniki opublikowano w 1991 roku. Objęło ono ponad 8000 pacjentów z umiarkowanie ciężką hipercholesterolemią, którzy otrzymywali lowastatynę w różnych dawkach. dawki przez 2 lata. Badanie EXCEL wykazało, że lowastatyna miała podobną częstość stosowania i profil działań niepożądanych jak placebo. Niewielki odsetek pacjentów odczuwał dyskomfort żołądkowo-jelitowy. Wzrost aktywności aminotransferaz trzykrotnie lub więcej niż górna granica normy, wskazujący na potencjalne działanie hepatotoksyczne leku, zarejestrowano u około 2% pacjentów leczonych lowastatyną w dawkach maksymalnych i u niespełna 1% pacjentów leczonych w dawce maksymalnej. zwykłe dawki. Toksyczne działanie leku na tkankę mięśniową, objawiające się bólem różnych grup mięśni i wzrostem poziomu fosfokinazy kreatynowej, stwierdzono u niecałych 0,2% pacjentów.

Oprócz lowastatyny (Rovacor, Mevacor, Medostatin) grupę inhibitorów reduktazy TMG-CoA reprezentują także inne leki (tab. 10).

Tabela 10. Nazwy i dawkowanie statyn

Farmakoterapia hipolipidemiczna. Medyczne zastosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA i współistniejący niedobór koenzymu Q10 Reduktaza HMG-CoA: 1) zwiększyć a) insulinę 2) zmniejszenie b) glukagonu c) glukokortykoidy d) mewalonian e) cholesterol WYBIERZ POPRAWNĄ ODPOWIEDŹ. Mechanizm regulacji HMG CoA – reduktazy cholesterolowej: a) aktywacja allosteryczna b) modyfikacja kowalencyjna c) indukcja syntezy d) represja syntezy e) aktywacja zabezpieczenia Próba 18. WYBIERZ POPRAWNĄ ODPOWIEDŹ. Reduktaza koenzymu HMG CoA(synteza cholesterolu) Jest: b) NADPH + H + c) NADH + H + e) biotyna Próba 19. WYBIERZ POPRAWNĄ ODPOWIEDŹ. Mechanizm regulacji syntezy receptorów B 100, E dla cholesterolu LDL: a) allosteryczna aktywacja enzymu regulatorowego b) modyfikacja kowalencyjna c) indukcja syntezy d) represja syntezy e) hamowanie enzymu regulatorowego poprzez mechanizm allosteryczny Próba 20. WYBIERZ POPRAWNĄ ODPOWIEDŹ. Synteza pośrednia cholesterol jest wykorzystywany przez organizm do syntezy: a) puryny b) pirymidyny c) koenzym Q d) ornityna e) tiamina Próba 21. DODAJ ODPOWIEDŹ. Enzym regulatorowy konwersji cholesterolu w kwasach żółciowych wynosi ________________. Próba 22. Synteza cholesterolu w wątrobie wzrasta wraz z dietą bogatą w: a) białka b) węglowodany c) tłuszcze zwierzęce d) oleje roślinne d) witaminy USTAL ŚCISŁĄ ZGODNOŚĆ. Enzym: Proces: 1) 7a hydroksylaza cholesterolowa a) synteza estrów cholesterolu w komórce 2) AChAT b) synteza estrów cholesterolu we krwi na powierzchni HDL 3) hydroksylaza 1-cholesterolowa c) synteza kwasów żółciowych w wątrobie 4) LCAT d) synteza hormonów steroidowych e) utworzenie formy aktywnej witamina D3 w nerkach WYBIERZ POPRAWNĄ ODPOWIEDŹ. Triglicerydy chylomikronów i VLDL ulegają hydrolizie: a) lipaza trzustkowa b) lipaza triacyloglicerydowa c) lipaza lipoproteinowa DODAJ ODPOWIEDŹ. DODAJ ODPOWIEDŹ. Statyny zmniejszają aktywność reduktazy HMG-CoA poprzez mechanizm ______________ ___________ hamowania. MECZ (do każdego pytania - kilka poprawnych odpowiedzi, każdą odpowiedź można wykorzystać raz) USTAW PRAWIDŁOWĄ KOLEJNOŚĆ. Przepływ cholesterolu z wątroby do tkanek obwodowych: a) powstawanie LDL b) przyłączenie we krwi Apo C do VLDL c) tworzenie się VLDL d) działanie LP-lipazy e) wychwyt lipoprotein przez specyficzne receptory tkankowe WYBIERZ WSZYSTKIE PRAWIDŁOWE ODPOWIEDZI. Funkcje HDL we krwi: a) transport cholesterolu z tkanek pozawątrobowych do wątroby b) dostarczanie apoprotein do innych leków we krwi c) funkcje przeciwutleniające w odniesieniu do modyfikowanego LDL d) zabrać wolny cholesterol i przenieść estry cholesterolu PL we krwi e) transport cholesterolu z wątroby do tkanek obwodowych WYBIERZ WSZYSTKIE PRAWIDŁOWE ODPOWIEDZI. Czynnikami ryzyka miażdżycy są: a) hipercholesterolemia b) palenie c) wysokie ciśnienie krwi d) utrata masy ciała e) hipodynamia Odpowiedzi na temat: „METABOLIZM CHOLESTEROLU. Lipoproteiny” 1. D 2 . B 3 . A 4. A 5. B 6. V 7. G 8 . D 9. B 10 .G 11 . b, c, d 12 . a, b, d, e 13. a, b, d, e 14 . 1c, 2a, 3d, 4b 15. mewalonian, reduktaza HMGCoA 16. 1a 2bcd 21. Hydroksylaza 7α-cholesterolu 22. pne 23. 1c, 2a, 3d, 4b 25. wzrasta 26 . konkurencyjne, odwracalne 27. 1ad 2bwg 28. vbgad 29. a B C D 30. a, b, c, d 1. Temat 20. Zaburzenia metabolizmu lipidów Samodzielna praca uczniów na lekcji Miejsce – Katedra Biochemii Czas trwania lekcji wynosi 180 minut. 2. Cel lekcji: nauczyć studentów samodzielnej pracy z literaturą specjalną i referencyjną na proponowany temat poprzez rozwiązywanie problemów sytuacyjnych, rozmawiać z rozsądkiem na konkretne tematy, dyskutować w gronie kolegów i odpowiadać na ich pytania; utrwalić wiedzę na temat „Chemia i metabolizm lipidów”. 3. Zadania szczegółowe: 3.1. Uczeń musi wiedzieć: 3.1.1. Struktura i właściwości lipidów. 3.1.2. Trawienie lipidów w przewodzie pokarmowym. 3.1.3. Metabolizm tkankowy kwasów tłuszczowych (utlenianie i synteza). 3.1.4. Wymiana ciał ketonowych. 3.1.5. Synteza trójglicerydów i fosfolipidów. 3.1.6. Wzajemna konwersja alkoholi azotowych. 3.1.7. Wymiana cholesterolu. Wymiana estrów cholesterolu. 3.1.8. CTC jako pojedynczy szlak metabolizmu lipidów, węglowodanów i białek. 3.2. Uczeń musi potrafić: 3.2.1. Analizuj, podsumowuj i prezentuj materiały literaturowe. 4. Motywacja: umiejętność prawidłowego dostosowania materiałów podręczników i artykułów w czasopismach jest niezbędna w pracy przyszłego specjalisty; znajomość metabolizmu lipidów, metabolizmu ciał ketonowych, cholesterolu w stanach normalnych i patologicznych jest obowiązkowa w praktycznej pracy lekarza. 5. Zadanie do samodzielnego szkolenia: Studenci powinni studiować zalecaną literaturę, korzystając z pytań do samodzielnej nauki. Główny: 5.1.1. Materiał wykładowy i materiały do ​​pracy praktycznej na temat „Lipidy”. 5.1.2. Berezow T.T., Korovkin B.F. „Chemia biologiczna”. - M., Medycyna. - 1998. - S.194-203, 283-287, 363-406. 5.1.3. Biochemia: Podręcznik / wyd. ES Severina. - M.: GEOTAR-Med., 2003. - S.405-409, 417-431, 437-439, 491. Dodatkowy: 5.1.4. Klimov A.N., Nikulcheva N.G. Metabolizm lipidów i lipoprotein oraz jego zaburzenia. Przewodnik dla lekarzy, Petersburg. - 1999. - Piotr. - 505 s. 5.2. Przygotuj się do kontroli testowej. 6. Pytania do samodzielnej nauki: 6.1. Synteza ciał ketonowych, ich wykorzystanie przez organizm jest normalne. 6.2. Pojęcie kwasicy ketonowej. Przyczyny powstawania ketozy, ochronne mechanizmy zapobiegające fatalnym konsekwencjom dla organizmu. 6.3. Co to jest b-oksydacja kwasów tłuszczowych. Warunki wstępne dla proces. 6.4. Synteza fosfolipidów. Możliwości syntezy w organizmie. 6,5. Wzajemna konwersja alkoholi azotowych. 6.6. Sfingolipidozy, gangliozydozy. Przyczyny, które do nich prowadzą występowanie. 6.7. Trawienie lipidów w przewodzie pokarmowym. 6.8. Kwasy żółciowe. Budowa i funkcje w organizmie. 6.9. Cholesterol. Przyczyny wysokiego poziomu cholesterolu we krwi. Synteza, rozkład i transport cholesterolu. 6.10. Pojęcie lipoprotein. 6.11. Przyczyny rozwoju miażdżycy 6.12. Peroksydacja lipidów i bioprzeciwutleniacze. 6.13. Przemiany kwasu arachidonowego w organizmie. 28. Opisać mechanizm działania inhibitorów reduktazy HMGCoA (np. simwastatyna, atorwastatyna). Substancje te hamują w sposób zależny od dawki reduktazę HMG-CoA, która jest niezbędna do konwersji 3-HMG-CoA do mewalonianu, prekursora cholesterolu. Ryc. 37). Zmniejsza to produkcję LDL i powstawanie blaszek miażdżycowych. 29. Omów wpływ statyn (np. prawastatyny, lowaspmtyny) na grubość błony wewnętrznej i środkowej tętnic wieńcowych. Wykazano, że substancje z tej grupy przy długotrwałym stosowaniu znacząco zmniejszają grubość wewnętrznej i środkowej wyściółki tętnic. Odpowiednio zmniejsza się częstotliwość udarów i zawałów serca oraz śmiertelność z ich powodu. 30. Omów skutki uboczne inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Skutki uboczne ograniczają się do niestrawności, zaparć i wzdęć. Opisywano także poważniejsze powikłania - niedrożność kanalików nerkowych, rabdomiolizę i krótkowzroczność. Najczęściej obserwuje się to przy jednoczesnym użyciu środków hamulca * ” Megabolizm inhibitorów reduktazy HMG-CoA (na przykład ogólnoustrojowych leków anty-®0A lub antybiotyków makroshidowych), a także po spożyciu ew. Może również wystąpić zwiększenie poziomu enzymów wątrobowych (np. środki, transaminazy). 31. Omów interakcję blokerów kanału wapniowego z inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Werapamil i diltiazem, działając na cytochrom CYP3A4, hamują metabolizm inhibitorów reduktazy HMG-CoA podczas ich pierwszego przejścia przez wątrobę. 32. Dlaczego grejpfrut jest przeciwwskazany przy stosowaniu statyn? 33. Opisz wpływ prawastatyny na stężenie HDL. Wykazano, że prawastatyna zwiększa stężenie HDL u pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i nierodzinną oraz dyslipidemią mieszaną, a także z dyslipoproteinemią typu 2a i 26 (klasyfikacja Fredericksona). Więcej na ten temat INHIBITORY REDUKTAZY HMG-CoA: C10. WYMAGANIA GIPOLIPIDEMICHNI S10A. LEKI ZMNIEJSZAJĄCE STĘŻENIE CHOLESTEROLU I TRÓJGLICERYDÓW WE KRWI SIROVATSI. C10AA. Inhibitory reduktazy HMG CoA Naruszenia mitochondrialnej β-oksydacji kwasów tłuszczowych Niedobór średniołańcuchowej dehydrogenazy acylo-CoA Statyny są strukturalnymi inhibitorami enzymu reduktazy HMG-CoA, który reguluje biosyntezę cholesterolu w hepatocytach. Pierwszą statynę (kompaktynę) zsyntetyzowano w 1976 r., lecz nie znalazła ona zastosowania klinicznego, choć wykazała wysoką skuteczność w hodowlach komórkowych i in vivo. W 1980 r. z mikroorganizmu grzybowego Aspergillus terreus wyizolowano lowastatynę, silny inhibitor reduktazy hydroksymetyloglutarylo-koenzymu-A (reduktazy HMG-CoA), która znalazła zastosowanie kliniczne w 1987 r. Oprócz działania hipolipemizującego, statyny wykazują działanie plejotropowe, poprawiając funkcję śródbłonka, zmniejszając poziom białka C-reaktywnego, będącego markerem odpowiedzi zapalnej w ścianie naczyń, hamują agregację płytek krwi i osłabiają proliferację komórki mięśni gładkich ściany naczyń. Statyny istotnie (aż do 65%) obniżają poziom cholesterolu lipoprotein o małej gęstości (LDL-C), a każde podwojenie dawki leku dodatkowo obniża poziom LDL-C o 6%. Poziom trójglicerydów (TG) statyn zmniejsza się o 10-15%, zawartość cholesterolu lipoproteinowego o dużej gęstości (cholesterolu HDL) statyn wzrasta o 8-10%. Lowastatyna ma słaby wpływ na lipidy, więc praktycznie wyszedł z użycia. Prawastatyna należy przyjmować na pusty żołądek. Lek jest przepisywany jako profilaktyka wtórna u pacjentów po zawale mięśnia sercowego z prawidłowym początkowym poziomem cholesterolu. Udowodniono, że regularne przyjmowanie prawastatyny w dawce 40 mg dziennie przez 5 lat zmniejsza ogólną (20%) śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych (20-30%), liczbę hospitalizacji, rozwój cukrzycy (30%), spowalnia postęp miażdżycy naczyń szyjnych i wieńcowych, zmniejsza ryzyko udaru niezakończonego zgonem i zakończonego zgonem (22%). Symwastatyna jest obecnie najlepiej przebadanym lekiem z grupy statyn, zmniejszającym śmiertelność ogólną (30%) i z przyczyn sercowo-naczyniowych (42%) u pacjentów z wysokim stężeniem cholesterolu po przebytym zawale mięśnia sercowego i otrzymujących somwastatynę w dawkach dobowych 20–40 mg przez 5 lat. Symwastatynę przepisuje się w dawce początkowej 20 mg/dobę, następnie dawkę zwiększa się do 40 mg/dobę. Symwastatynę w dawce 80 mg/dobę przepisuje się pacjentom z ciężkim HCH z zachowaniem środków ostrożności ze względu na wysokie ryzyko miopatii. Fluwastatyna jest lekiem syntetycznym o wyraźnym działaniu obniżającym poziom cholesterolu, nieco gorszym pod względem skuteczności niż działanie innych statyn. Właściwości fluwastatyny: biologiczne wchłanianie leku nie zależy od spożycia pokarmu; ma najniższe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony mięśni (5,1%) przy dawce 80 mg/dobę; ryzyko interakcji lekowych z fibratami jest minimalne. Atorwastatyna pochodzące z metabolitów grzybów. Lek ma bardziej wyraźny wpływ na poziom lipidów w osoczu w porównaniu z innymi statynami. Terapia lekowa atorwastatyną w dawce 80 mg/dobę przez 1,5 roku ma przewagę nad angioplastyką tętnic wieńcowych w ostatecznych wynikach. W większości przypadków atorwastatynę przepisuje się w dawce 10 mg/dobę, przy wysokim ryzyku rozwoju miażdżycy, dawkę zwiększa się do 20-80 mg/dobę, natomiast pacjentów otrzymujących dawkę 80 mg/dobę należy monitorować przez specjalistom raz na 3 miesiące w celu identyfikacji ewentualnych działań niepożądanych. Najsilniejszą statyną, która może obniżyć poziom LDL-C o 63% jest rozuwastatyna, który jest wskazany u pacjentów z hipercholesterolemią pierwotną (typ IIa) lub mieszaną (typ IIb), a także u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią homozygotyczną (zalecana dawka 5-40 mg; dawka początkowa - 5-10 mg). Wskazania: hipercholesterolemia typu IIa, IIb przy braku efektu dietoterapii; hipercholesterolemia złożona z hipertriglicerydemią (hiperlipoproteinemia typu IIb); miażdżyca. Przeciwwskazania: nadwrażliwość; upośledzona czynność nerek; ciężka niewydolność wątroby; utrzymujący się wzrost poziomu transaminaz w osoczu krwi; ciąża, karmienie piersią; dzieciństwo. Skutki uboczne statyn: dysfunkcja wątroby; podwyższony poziom transaminaz; niestrawność, nudności, wymioty, zgaga, suchość w ustach, zaburzenia smaku; anoreksja, zaparcia, biegunka, zapalenie wątroby; bóle głowy i mięśni, miopatia, rabdomioliza; ogólne osłabienie, ból w klatce piersiowej, bóle stawów; bezsenność, parestezje, zawroty głowy; zaburzenia psychiczne, drgawki; zanik nerwu wzrokowego, zaćma; reakcje alergiczne. interakcje pomiędzy lekami: kwasy żółciowe wzmacniają działanie statyn; cyklosporyna zwiększa poziom aktywnych metabolitów lowastatyny; pośrednie antykoagulanty (kumaryny) zwiększają ryzyko krwawień; ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy zwiększają fibraty, niocyna, itrakonazol, erytromycyna, cyklosporyna. UWAGA! Informacje dostarczane przez witrynę strona internetowa ma charakter referencyjny. Administracja serwisu nie ponosi odpowiedzialności za ewentualne negatywne skutki stosowania jakichkolwiek leków lub zabiegów bez recepty! Statyny są najskuteczniejszą i najbardziej przebadaną grupą leków hipolipemizujących. Działanie statyn hipolipemizujące opiera się na konkurencyjnym hamowaniu kluczowego enzymu syntezy cholesterolu – reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (reduktazy HMG-CoA). Wraz z zahamowaniem syntezy cholesterolu i zmniejszeniem jego zawartości w wątrobie zwiększa się aktywność receptorów LDL w hepatocytach, które wychwytują z krwi krążący LDL oraz, w mniejszym stopniu, LPONP i LPP. Prowadzi to do obniżenia stężenia LDL i cholesterolu we krwi, a także umiarkowanego obniżenia poziomu VLDL i TG. Podczas stosowania statyn obserwuje się również poprawę ukrwienia mięśnia sercowego i zmniejszenie obciążenia następczego serca, co prawdopodobnie wiąże się z poprawą właściwości strukturalnych i funkcjonalnych błon płytek krwi na tle zmniejszenia procesów peroksydacji lipidów. Powodują także regresję procesu miażdżycowego w ścianie naczyń. Podczas leczenia lowastatyną w dawce 20 mg/dobę następuje obniżenie cholesterolu całkowitego o 8-10% i zwiększenie cholesterolu HDL o 7%. Lowastatyna aktywuje także układ fibrynolityczny krwi, hamując działanie jednego z inhibitorów plazminogenu. Lek, zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi lekami hipolipemizującymi, znacząco spowalnia postęp miażdżycy naczyń wieńcowych, a czasami prowadzi do jej regresji. Siła działania i tolerancja symwastatyny są podobne do lowastatyny. Podczas jego przyjmowania stwierdzono zmniejszenie śmiertelności z powodu niewydolności wieńcowej o 42% i śmiertelności ogólnej o 30%. Przy stosowaniu w dawce 40 mg w profilaktyce pierwotnej choroby wieńcowej, 479 spadek cholesterolu o 20%, cholesterolu LDL o 26% i zmniejszenie względnego ryzyka rozwoju choroby wieńcowej o 31%. Fluwastatyna ma nieco słabsze działanie od innych statyn pod względem działania hipolipemizującego. Atorwastatyna wykazuje wyraźniejsze działanie hipolipemizujące niż inne statyny, ponadto znacząco obniża stężenie TG. farmakokinetyka Lowastatyna, lipofilowy związek laktonu tricyklinowego, jest prolekiem, który nabywa aktywność biologiczną w wyniku częściowej hydrolizy w wątrobie. Właściwości lipofilowe lowastatyny odgrywają ważną rolę w zapewnianiu selektywnego wpływu na syntezę cholesterolu w wątrobie. Maksymalne stężenie lowastatyny we krwi osiągane jest po 2-4 godzinach po podaniu, T1/2 wynosi 3 godziny, jest wydalana głównie z żółcią. Simwastatyna jest również prolekiem. Prawastatyna i fluwastatyna są aktywne farmakologicznie na początku leczenia. Główne parametry farmakokinetyczne statyn przedstawiono w tabeli. 22-5. Tabela 22-5. Wskaźniki farmakokinetyki statyn Wskazania i schemat dawkowania Statyny są przepisywane w przypadku pierwotnych i wtórnych hiperlipidemii, są nieskuteczne w hiperlipidemiach z prawidłową zawartością cholesterolu LDL (na przykład typu V). 480 -v- Farmakologia kliniczna -O- Część II -O- Rozdział 22 Leki przepisuje się 1 raz dziennie podczas kolacji (synteza cholesterolu jest hamowana w nocy, kiedy proces ten jest najbardziej aktywny). Początkowa dawka lowastatyny wynosi 20 mg, następnie w razie potrzeby stopniowo zwiększa się ją do 80 mg lub zmniejsza do 10 mg. Symwastatynę przepisuje się w dawce 5-40 mg, prawastatynę - 10-20 mg, fluwastatynę - 20-40 mg, atorwastatynę - 10-40 mg. Lowastatyna jest stosunkowo dobrze tolerowana przez pacjentów. Niekiedy stosowany w większych dawkach może powodować zaburzenia dyspeptyczne – wzrost aktywności aminotransferaz. Toksyczne działanie leku na tkankę mięśniową (bóle mięśni, wzrost zawartości fosfokinazy kreatynowej) wykryto u mniej niż 0,2% Działania niepożądane leków hipolipemizujących przedstawiono w tabeli. 22-6. Tabela 22-6. Skutki uboczne leków obniżających poziom lipidów Biegunka, ból brzucha Ból brzucha, biegunka, anemia, leukopenia, eozynofilia Zaczerwienienie twarzy, zawroty głowy, utrata apetytu, zaburzenia dyspeptyczne, ból brzucha, zwiększona aktywność aminotransferaz wątrobowych, podwyższone stężenie bilirubiny, suchość skóry, swędzenie Zwiększona aktywność aminotransferaz wątrobowych, nudności, wymioty, bóle mięśni, miopatia, obrzęk Quinckego Zwiększona aktywność aminotransferaz wątrobowych, ból brzucha Wymioty, nudności, zaburzenia snu, zapalenie zatok, przeczulica__ Kwas nikotynowy Kwas nikotynowy jest tradycyjnym środkiem obniżającym poziom lipidów; efekt hipolipidemiczny objawia się w dawkach przekraczających zapotrzebowanie na nią jako witaminę. Środki obniżające poziom lipidów ♦ 481 Mechanizm działania i główne efekty farmakodynamiczne Kwas nikotynowy hamuje syntezę VLDL w wątrobie, co z kolei ogranicza powstawanie LDL. Zażywanie leku prowadzi do obniżenia poziomu TG (o 20-50%) i w mniejszym stopniu cholesterolu (o 10-25%) wchodzącej w ich skład apoproteiny AI. Lek jest przepisywany w przypadku hiperlipoproteinemii typu PA, IB i IV. farmacja coca netica Kwas nikotynowy wchłania się szybko z przewodu pokarmowego, spożycie pokarmu nie ma wpływu na jego wchłanianie. W wątrobie ulega przemianie do farmakologicznie aktywnego metabolitu nikotynamidu, a następnie do nieaktywnego metylonikotynamidu. Ponad 88% dawki kwasu nikotynowego jest wydalane przez nerki. T wynosi 45 minut. W osoczu krwi kwas nikotynowy wiąże się z białkami w mniej niż 20%. W dawkach stosowanych jako środek hipolipemizujący kwas nikotynowy w niewielkim stopniu ulega biotransformacji i jest wydalany przez nerki głównie w postaci niezmienionej. W niewydolności nerek klirens kwasu nikotynowego jest zaburzony. U osób w podeszłym wieku obserwuje się kumulację leku, której może towarzyszyć rozwój nadciśnienia tętniczego. Wskazania i schemat dawkowania Zwykle kwas nikotynowy przepisuje się w dawkach 1,5-3 g / dzień, rzadziej - do 6 g / dzień. Aby zapobiec skutkom ubocznym związanym z działaniem wazodylatacyjnym, na które rozwija się tolerancja, zaleca się rozpoczynanie leczenia od 0,25 g 3 razy dziennie, następnie w ciągu 3-4 tygodni zwiększanie dawki do terapeutycznej. Po przerwie w przyjmowaniu leku na 1-2 dni przywracana jest wrażliwość na niego i proces stopniowego zwiększania dawek rozpoczyna się od nowa. Działanie rozszerzające naczynia kwasu nikotynowego jest słabsze, gdy lek jest przyjmowany po posiłkach, a także w połączeniu z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego. 6 - Zamówienie nr 213. 482 -O* Farmakologia kliniczna ♦ Część II -O* Rozdział 22 Środki obniżające poziom lipidów ♦ 483 Preparaty kwasu nikotynowego o przedłużonym działaniu (np. enduracyna) są łatwiejsze w dawkowaniu i mają słabsze działanie rozszerzające naczynia. Jednak bezpieczeństwo przedłużonych form nie zostało wystarczająco zbadane. Skutki uboczne i przeciwwskazania Oprócz działań niepożądanych przedstawionych w tabeli. 22-6, kwas nikotynowy może również powodować zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi (i zaostrzenie dny moczanowej), a także ginekomastię. Przeciwwskazania - wrzód trawienny żołądka i dwunastnicy w ostrej fazie, dna moczanowa (lub bezobjawowa hiperurykemia), choroby wątroby, cukrzyca, ciąża i laktacja. interakcje pomiędzy lekami Kwas nikotynowy może nasilać działanie leków przeciwnadciśnieniowych, co może prowadzić do nagłego, gwałtownego spadku ciśnienia krwi. Pochodne kwasu fibrynowego (fibraty) Mechanizm działania i główne efekty farmakodynamiczne Fibraty zwiększają aktywność lipazy lipoproteinowej, która sprzyja katabolizmowi VLDL, zmniejszają syntezę LDL w wątrobie i zwiększają wydalanie cholesterolu z żółcią. W wyniku dominującego wpływu na metabolizm VLDL, fibraty zmniejszają zawartość trójglicerydów w osoczu krwi (o 20-50%); zawartość cholesterolu i cholesterolu LDL spada o 10-15%, a HDL - nieznacznie wzrasta. Ponadto podczas leczenia fibratami zwiększa się aktywność fibrynolityczna krwi, zmniejsza się zawartość fibrynogenu i agregacja płytek krwi. Brak danych dotyczących wzrostu przeżywalności chorych na chorobę wieńcową w związku z długotrwałym stosowaniem fibratów, co ogranicza ich powszechne stosowanie w pierwotnej i wtórnej profilaktyce choroby wieńcowej. farmakokinetyka Gemfibrozyl dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego; biodostępność wynosi 97% i nie zależy od spożycia pokarmu. Lek tworzy cztery metabolity. T równa 1,5 godziny przy regularnym użytkowaniu. W osoczu gemfibrozyl nie wiąże się z białkami, jest wydalany przez nerki (70%) w postaci koniugatów i metabolitów, a także w postaci niezmienionej (2%). W jelitach wydalono 6% dawki. W niewydolności nerek i u osób w podeszłym wieku gemfibrozyl może się kumulować. W przypadku zaburzeń czynności wątroby biotransformacja gemfibrozylu jest ograniczona. Fenofibrat jest prolekiem przekształcanym w tkankach do kwasu fifibrynowego. Największy T1/2 ma cyprofibrat (według różnych źródeł 48-80-120 godzin). Stężenie stacjonarne we krwi osiągane jest po 1 miesiącu regularnego przyjmowania. Jest wydalany głównie przez nerki w postaci glukuronidu. Stwierdzono korelację pomiędzy stężeniem cyprofibratu we krwi a działaniem hipolipemizującym. W niewydolności nerek i u osób w podeszłym wieku T wzrasta. Wskazania i schemat dawkowania Fibraty są lekami z wyboru w hipolipoproteinemii typu III, a także typu IV z dużą zawartością trójglicerydów; z hipolipoproteinemią typu PA i IV fibraty uważa się za rezerwę. Gemfibrozil jest przepisywany 600 mg 2 razy dziennie, bezafibrat - 200 mg 3 razy dziennie, fenofibrat - 200 mg 1 raz dziennie, cyprofibrat - 100 mg 1 raz dziennie. Skutki uboczne i przeciwwskazania Fibraty są na ogół dobrze tolerowane (patrz Tabele 22-6). Przeciwwskazania - niewydolność nerek i wątroby, karmienie piersią. interakcje pomiędzy lekami Fibraty czasami nasilają działanie pośrednich antykoagulantów, dlatego zaleca się zmniejszenie ich dawek o połowę. 484 ♦ Farmakologia kliniczna ■♦ Część II -f- Rozdział 22 Leki obniżające poziom lipidów 485 funtów Probukol Probukol ma podobną budowę chemiczną do hydroksytoluenu, związku o silnych właściwościach przeciwutleniających. Mechanizm działania i główne efekty farmakodynamiczne Probukol ma działanie obniżające poziom lipidów poprzez aktywację niereceptorowych szlaków ekstrakcji LDL z krwi. Obniża zawartość cholesterolu całkowitego (o 10%). W przeciwieństwie do innych leków hipolipemizujących, probukol zmniejsza zawartość HDL (o Z koki netica Probukol wchłania się w niewielkim stopniu z przewodu pokarmowego. Biodostępność wynosi jedynie 2-8% i zależy od spożycia pokarmu. 95% dawki leku wiąże się z białkami krwi. T waha się od 12 do 500 h. Jest wydalany głównie z żółcią (jelita) i częściowo (2%) przez nerki. W przypadku naruszenia czynności wątroby lek kumuluje się. Wskazania i schemat dawkowania Probukol jest wskazany w przypadku hiperlipidemii typu HA i PB. Lek jest przepisywany doustnie 0,5 g 2 razy dziennie w trakcie lub po posiłku zawierającym oleje roślinne. Po 1-1,5 miesiącu przyjmowania dawkę zmniejsza się o 50%, a przy dłuższym stosowaniu - o 80%. Skutki uboczne i przeciwwskazania Probukol jest na ogół dobrze tolerowany. Skutki uboczne patrz tabela. 22-6. Ponadto probukol może wydłużyć odstęp Q-i> co prowadzi do ciężkich komorowych zaburzeń rytmu, dlatego podczas jego stosowania konieczne jest uważne monitorowanie EKG. Przeciwwskazania - ostry okres zawału mięśnia sercowego, komorowe zaburzenia rytmu, a także wzrost Q-Ton EKG w 15. górnej granicy normy. Łączne stosowanie leków obniżających stężenie lipidów Terapię skojarzoną hiperlipoproteinemii przeprowadza się w celu wzmocnienia działania obniżającego poziom cholesterolu w ciężkiej hipercholesterolemii, a także w celu normalizacji współistniejących zaburzeń (wzrost zawartości TG i spadek cholesterolu HDL). Zazwyczaj połączenie stosunkowo małych dawek dwóch leków o różnych mechanizmach działania jest nie tylko skuteczniejsze, ale i lepiej tolerowane niż przyjmowanie dużych dawek jednego leku. W tabeli przedstawiono różne kombinacje leków hipolipemizujących. 22-7. Przy niewystarczającej skuteczności połączenia dwóch leków hipolipemizujących w najcięższych, opornych na leczenie przypadkach (na przykład z heterozygotyczną hipercholesterolemią) przepisuje się kombinację trzech leków. Jednak w przypadku stosowania kilku leków hipolipemizujących ryzyko wystąpienia działań niepożądanych również znacznie wzrasta. Na przykład połączenie statyn i fibratów zwiększa ryzyko rozwoju miopatii, a statyny i kwasu nikotynowego - miopatii i uszkodzenia wątroby. Koenzym i proces, w którym bierze udział Pirofosforan tiaminy jest koenzymem katalizującym reakcję dekarboksylacji cc-ketokwasów (aktywnego nośnika grup aldehydowych) Preparaty witaminowo-koenzymowe Jak wiadomo, witaminy są substancjami organicznymi o niskiej masie cząsteczkowej, niezbędnymi do zapewnienia prawidłowego funkcjonowania organizmu. Preparaty witaminowe dzielą się na następujące grupy. 1. Jednoskładnikowy. Rozpuszczalne w wodzie. Rozpuszczalny w tłuszczach. 2. Wieloskładnikowy. Kompleksy witamin rozpuszczalnych w wodzie. Kompleksy witamin rozpuszczalnych w tłuszczach. Kompleksy witamin rozpuszczalnych w wodzie i tłuszczach. Preparaty witaminowe zawierające makro- i/lub mikroelementy. Kompleksy witamin z makroelementami. Kompleksy witamin z mikroelementami. Kompleksy witamin z makro- i mikroelementami. Preparaty witaminowe na bazie składników ziołowych pochodzenie. 3. Kompleks witamin rozpuszczalnych w wodzie i tłuszczach ze składnikami pochodzenia roślinnego. 4. Kompleks witamin rozpuszczalnych w wodzie i tłuszczach z pierwiastkami śladowymi i składnikami pochodzenia roślinnego. 5. Fitopreparaty o wysokiej zawartości witamin. Mechanizm działania i główne efekty farmakodynamiczne Witaminy nie pełnią roli tworzywa sztucznego ani źródła energii, gdyż są gotowymi koenzymami lub zamieniają się w nie i uczestniczą w różnych procesach biochemicznych (Tabela 23-1). Ryboflawina (B 2) Kwas nikotynowy (B, PP) Kwas pantotenowy (B 5) Pirydoksyna (B 6) Kwas foliowy (Vc) Cyjanokobalamina (B | 2), kobamamid Kwas askorbinowy (C) Pangamat wapnia (B 5) Retinol (A) Tokoferole (E) Slot Qi Jęczmienia Koenzymy flawiny (FAD, FMN), biorące udział w oddychaniu komórkowym, katalizują transfer elektronów z NADH+ Koenzymy nikotynowe (NAD, NADP) - uczestniczą w procesach redoks (nośniki elektronów z substratu do 0 2) Koenzym acetylo-CoA bierze udział w procesach glikolizy, syntezy TG, rozszczepiania i syntezy kwasów tłuszczowych (przeniesienie grup acetylowych) Fosforan pirydoksalu jest grupą prostetyczną transaminaz i innych enzymów, które katalizują reakcje z udziałem a-aminokwasów (nośnik grupy aminowej). Zaliczany do karboksylazy pirogronianowej (uczestniczy w tworzeniu szczawiooctanu) i innych karboksylazy Kwas tetrahydrofoliowy bierze udział w syntezie kwasów nukleinowych (nośnik grup metylowych, formylowych) Enzymy kobamidowe biorą udział w syntezie deoksyrybozy, nukleotydów tyminy i innych nukleotydów (nośników grup alkilowych) Bierze udział w reakcjach hydroksylacji, katalizuje procesy redoks, przyspiesza syntezę DNA, prokolagenu Bierze udział w reakcji transmetylacji, jest donatorem grup metylowych, zwiększa wchłanianie tlenu przez tkanki Transretinal zapewnia wzbudzenie pręcików siatkówki. Korzystnie wpływa na wzrost komórek nabłonkowych Blokują udział 0 2 w utlenianiu wielonienasyconych kwasów tłuszczowych, przyczyniają się do akumulacji witaminy A, uczestniczą w procesach fosforylacji Grupa prostetyczna transacetylazy dihydrolipoilowej (lipoamid) bierze udział w przemianie pirogronianu do acetylo-CoA i CO, 488 ♦ Farmakologia kliniczna ♦ Część II ♦ Rozdział 23 Koniec stołu. 23-1 Witaminy. Środki aktywujące i korygujące... -0> 489 Koniec stołu. 23-2 Karnityna Niezbędne fosfolipidy Metionina, cysteina, cholina Uczestniczy w przenoszeniu reszt kwasów tłuszczowych przez narząd wewnętrzny wczesna błona mitochondrialna do włączenia w proces sy powstał energia ________ Niezbędne lipidy, takie jak fosfatydyloinozytol, fiti nowe kwasy wchodzą w strukturę błon komórkowych, mi tochondria i t kanarki mózgu ______________________ _____ Aktywna forma metioniny jest donorem grup metylowych, niezbędny do syntezy aminokwasów _____________ żelazo, fosfor Jod Magnez Witaminy B ]2, B c, B 6, A, E, K, B 5 mają dominujący wpływ na metabolizm białek; dla metabolizmu węglowodanów - witaminy B p B, C, B 5 , A i kwas liponowy; dla metabolizmu lipidów - witaminy B 6, B PP, B 5, cholina, karnityna i kwas liponowy. Witaminy są potrzebne organizmowi człowieka w stosunkowo małych ilościach. Dostają się do organizmu głównie z pożywieniem; endogenna synteza niektórych witamin przez mikroflorę jelitową nie pokrywa zapotrzebowania organizmu na nie (tab. 23-2). Tabela 23-2. Dzienne zapotrzebowanie na witaminy, makro- i mikroelementy te„™,.„ tt „„ „ i „ Dorośli i dzieci W czasie ciąży Witamina Dzieci poniżej 4 lat F . w Do Ponad 4 lata Ciąża i laktacja 1_________ _____ 2 3 _______ 4 Witamina A 2500 jm 5000 jm 8000ME Witamina D ______________ 400ME 400ME 400ME Witamina E 10 j.m. 30 j.m 30ME Witamina C 40 mg 60 mg 60 mg Witamina Bj 0,7 mg 1,5 mg 1,7 mg Witamina B2 0,8 mg 1,7 mg 2,0 mg Witamina B 6 0,7 mg 2 mg 2,5 mg Witamina B 12 3 mcg 6 mcg 8 mcg Kwas foliowy 0,2 mg 0,4 mg 0,8 mg Kwas nikotynowy 9 mg 20 mg 20 mg_^_ Kwas pantotenowy 5mg 10mg 10mg^___ Biotyna 0,15 mg 0,3 mg Q^J^____^- Wapń 0,8 g 1 g _JbLL--- Wskazania i schemat dawkowania Przy niedostatecznym zaopatrzeniu organizmu w witaminy rozwijają się specyficzne stany patologiczne – hipo- i beri-beri (Tabela 23-3). Tabela 23-3. Przyczyny rozwoju hipo- i awitaminozy

Symwastatyna jest półsyntetycznym analogiem lowastatyny, otrzymywanym poprzez modyfikację jednej z aktywnych grup chemicznych jej cząsteczki. Podobnie jak lowastatyna, symwastatyna jest lipofilowym prolekiem laktonowym, który jest metabolizowany w wątrobie do aktywnego leku. Skuteczność symwastatyny w prewencji wtórnej choroby niedokrwiennej serca badano w znanym badaniu skandynawskim (4S), w którym wzięło udział 4444 pacjentów. Połowa z nich otrzymywała symwastatynę przez 5,5 roku, a druga połowa otrzymywała placebo. Głównym wynikiem badania było zmniejszenie o 42% śmiertelności z powodu chorób wieńcowych i zmniejszenie śmiertelności ogólnej o 30%.

Prawastatyna ma bardzo podobną budowę chemiczną do lowastatyny i symwastatyny, jednak nie jest prolekiem, ale aktywnym lekiem farmakologicznym. Ponadto prawastatyna jest związkiem hydrofilowym i dlatego należy ją przyjmować na pusty żołądek. Skuteczność prawastatyny w pierwotnej profilaktyce choroby wieńcowej potwierdzają wyniki badania Western Scottish Study (WOSCOPS), w którym wzięło udział 6595 osób w wieku 45-64 lat z hipercholesterolemią. Leczenie prawastatyną w dawce 40 mg na dobę przez 5 lat spowodowało zmniejszenie poziomu cholesterolu o 20%, zmniejszenie stężenia LDL-C o 26% i zmniejszenie względnego ryzyka rozwoju choroby wieńcowej o 31% w porównaniu z grupą placebo.

Fluwastatyna w przeciwieństwie do powyższych leków nie jest pochodną metabolitów grzybów. Otrzymywany jest syntetycznie. Podstawą cząsteczki fluwastatyny jest pierścień indolowy. Biodostępność fluwastatyny jest niezależna od spożycia pokarmu. Fluwastatyna ma wyraźne działanie obniżające poziom cholesterolu, które jednak jest nieco gorsze od działania innych statyn.

Syntetyczny lek ceriwastatyna był mało badany i nie był szeroko stosowany klinicznie.

Nowy inhibitor reduktazy HMG-CoA, atorwastatynę, podobnie jak bardziej znane leki z tej serii, lowastatyna, simwastatyna i prawastatyna, otrzymywany jest z metabolitów grzybów. Ma nieco wyraźniejszy wpływ na poziom lipidów w osoczu niż inne statyny.

Zatem grupa statyn jest reprezentowana przez wiele leków otrzymywanych zarówno z produktów odpadowych flory grzybowej, jak i syntetycznie. Część leków z tej grupy to proleki, inne to aktywne związki farmakologiczne. Pomimo pewnych różnic, działanie hipolipemizujące wszystkich statyn w zalecanych dawkach jest w przybliżeniu takie samo. Przeciwmiażdżycowe działanie statyn zostało potwierdzone w kontrolowanych badaniach koronarograficznych. W badaniach prowadzonych na wysokim poziomie naukowym przekonująco wykazano zdolność statyn do zapobiegania rozwojowi choroby wieńcowej, zmniejszania ryzyka jej powikłań i zwiększania przeżywalności pacjentów. Najcenniejsze są leki, których skuteczność i bezpieczeństwo została potwierdzona wieloletnią praktyką kliniczną.

Środki maskujące kwasy żółciowe

Sekwestranty (lub sorbenty) kwasów żółciowych, cholestyramina i kolestypol, są stosowane w leczeniu HLP od ponad 30 lat i są żywicami anionowymiennymi (polimerami), które są nierozpuszczalne w wodzie i nie wchłaniane w jelitach. Głównym mechanizmem działania FFA jest wiązanie cholesterolu i kwasów żółciowych, które są syntetyzowane z cholesterolu w wątrobie. Około 97% kwasów żółciowych jest wchłanianych ponownie ze światła jelita i przez układ żył wrotnych dostaje się do wątroby, a następnie jest ponownie wydalane z żółcią. Proces ten nazywa się krążeniem jelitowo-wątrobowym. FFA „przerwają” krążenie jelitowo-wątrobowe, co prowadzi do dodatkowego tworzenia się kwasów żółciowych i wyczerpania wątroby z cholesterolu. Konsekwencją tego jest kompensacyjny wzrost aktywności receptorów V/E wychwytujących LDL i obniżenie poziomu cholesterolu we krwi. Podczas terapii FFA poziom cholesterolu całkowitego obniża się o 10-15%, a cholesterolu LDL - o 15-20%. Jednocześnie następuje niewielki (3-5%) wzrost poziomu cholesterolu HDL. Zawartość TG albo się nie zmienia, albo wzrasta, co tłumaczy się kompensacyjnym wzrostem syntezy VLDL. Wymaga to dużej ostrożności podczas przepisywania cholestyraminy i kolestypolu pacjentom ze współistniejącą hipertriglicerydemią. Idealnymi kandydatami do leczenia FFA są pacjenci z „czystą” hipercholesterolemią, czyli HLP typu IIa, która występuje rzadko (u około 10% pacjentów z HLP). Umiarkowana hipertriglicerydemia (TG>200 mg/dl) jest względna, a ciężka (TG>400 mg/dl) stanowi bezwzględne przeciwwskazanie do ich stosowania.

FFA nie wchłaniają się w jelicie i dlatego nie powodują ogólnoustrojowych skutków toksycznych. Dzięki temu można je przepisywać młodym pacjentom, dzieciom i kobietom w ciąży. Ze względu na wchłanianie kwasów żółciowych i enzymów trawiennych, FFA mogą powodować skutki uboczne, takie jak zaparcia, wzdęcia, uczucie ciężkości w okolicy nadbrzusza. Głównym czynnikiem ograniczającym spożycie FFA w dużych dawkach są dolegliwości żołądkowo-jelitowe.

Cholestyramina i kolestypol są dostępne w postaci granulatu pakowanego w saszetki odpowiednio 4 i 5 g. Skuteczność i tolerancja leków w tych (i ich wielokrotnościach) dawkach jest taka sama. Zawartość saszetki należy rozpuścić w szklance wody lub soku owocowego i przyjmować z posiłkiem. Początkowa dawka kolestyraminy wynosi 4 g, a kolestypolu 5 g, przyjmowana dwa razy na dobę. Przy niewystarczającej skuteczności zwiększa się dawkę leków, zwiększając częstotliwość podawania do trzech razy dziennie. Z reguły dawka cholestyraminy nie przekracza 24 g (kolestypol – 30 g) na dobę ze względu na występowanie działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego.

FFA zmniejszają wchłanianie digoksyny, pośrednich antykoagulantów, diuretyków tiazydowych, beta-blokerów i wielu innych leków, w szczególności inhibitorów reduktazy HMC-CoA (lowastatyna, symwastatyna i inne). Dlatego leki te przepisuje się na 1 godzinę przed zażyciem lub 4 godziny po zażyciu FFA. Podczas leczenia FFA zmniejsza się wchłanianie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach: A, D, E, K, ale zwykle nie pojawia się potrzeba ich dodatkowego spożycia.

Problemy związane ze słabą tolerancją FFA wykazano nie tylko w praktyce klinicznej, ale także w wynikach szeroko zakrojonych, wieloośrodkowych, długoterminowych badań kontrolowanych placebo. Najważniejszym z nich było badanie Lipid Clinics Primary Prevention of IHD (LRC), które rozpoczęło się w połowie lat 70. i zakończyło w połowie lat 80. W badaniu wzięło udział 3806 mężczyzn w wieku 35–59 lat z hipercholesterolemią (CS>265 mg/dl). Na tle stosunkowo łagodnej diety hipolipemizującej (spożycie cholesterolu nie więcej niż 400 mg dziennie, stosunek tłuszczów wielonienasyconych do tłuszczów nasyconych 0,8) pacjenci otrzymywali cholestyraminę (grupa główna) lub placebo (grupa kontrolna) przez 7,5 lata. Planowano przepisać cholestyraminę w dawce 24 g dziennie, która miała obniżyć poziom cholesterolu całkowitego o około 28%. Jednak ze względu na dużą częstotliwość występowania skutków ubocznych faktyczna dawka cholestyraminy wynosiła średnio jedynie 14 g na dzień.

W grupie kontrolnej poziom cholesterolu całkowitego obniżył się średnio o 5%, cholesterolu LDL o 8%, a w grupie głównej odpowiednio o 13% i 20%. Zatem terapia cholestyraminą w połączeniu z dietą hipolipemizującą doprowadziła do dodatkowego obniżenia cholesterolu całkowitego jedynie o 8%, a cholesterolu LDL o 12%. Niemniej jednak w głównej grupie pacjentów stwierdzono statystycznie istotny spadek częstości występowania zawałów mięśnia sercowego i umieralności z powodu choroby wieńcowej o 19%. Natomiast w podgrupie pacjentów (32%), u których działanie cholestyraminy hipolipemizujące było maksymalne i wyrażało się zmniejszeniem stężenia LDL-C o ponad 25%, śmiertelność z powodu choroby wieńcowej oraz częstość występowania nie- liczba śmiertelnych zawałów mięśnia sercowego spadła bardzo znacząco – o 64%.

LRC – CPPT było klasycznym badaniem, które jako pierwsze potwierdziło hipotezę lipidową dotyczącą aterogenezy. Pozwoliło nam to wyciągnąć szereg ważnych wniosków, w szczególności, że spadek poziomu cholesterolu o 1% oznacza zmniejszenie ryzyka wystąpienia katastrof wieńcowych o 2-3%. Wykazano także, że rzeczywistą redukcję ryzyka choroby wieńcowej można osiągnąć jedynie przy bardzo znaczącym obniżeniu poziomu cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL. Jednym z wyników badania był wniosek, że FFA mogą rozwiązać problem zapobiegania chorobie wieńcowej jedynie u niewielkiej części pacjentów. Ze względu na słabą tolerancję leki z tej serii są obecnie przepisywane rzadko i zwykle nie w monoterapii, ale w połączeniu z innymi lekami hipolipemizującymi, w szczególności ze statynami i kwasem nikotynowym.

Kwas nikotynowy (NA)

Podobnie jak środki maskujące kwasy żółciowe, NK jest tradycyjnym lekiem obniżającym poziom lipidów i jest stosowany od około 35 lat. Łączy je także duża częstotliwość występowania skutków ubocznych. NK należy do witamin z grupy B. Działanie obniżające poziom lipidów NK objawia się w dawkach znacznie przekraczających zapotrzebowanie na nią jako witaminę. Blisko NC, nikotynamid nie ma działania hipolipidemicznego. Mechanizm działania NK polega na hamowaniu syntezy VLDL w wątrobie, a także ograniczaniu uwalniania wolnych kwasów tłuszczowych z adipocytów, z których syntetyzowany jest VLDL. W rezultacie następuje wtórne zmniejszenie tworzenia się LDL. Najbardziej wyraźny wpływ NC ma na zawartość TG, która spada o 20-50%. Spadek poziomu cholesterolu nie jest tak znaczący (10-25%).

Istotną cechą NC jest zdolność do zwiększania poziomu cholesterolu HDL o 15-30%, co wiąże się ze zmniejszeniem katabolizmu HDL i głównej apoproteiny wchodzącej w ich skład – apo A-I. Korzystny wpływ NK na główne wskaźniki spektrum lipidów pozwala na jego zastosowanie w typach HLP IIa, IIc i IV.

Zwykle stosowany zakres dawek terapeutycznych w przypadku NC wynosi od 1,5 do 3 g. Czasami stosuje się wyższe dawki (do 6 g na dzień). Jednak powołanie NC w dawkach terapeutycznych utrudnia jego działanie rozszerzające naczynia, objawiające się zaczerwienieniem twarzy, bólem głowy, świądem i tachykardią. Z biegiem czasu, przy systematycznym stosowaniu, działanie rozszerzające naczynia krwionośne NK zmniejsza się (choć nie całkowicie) - rozwija się na niego tolerancja. Dlatego terapię NC należy rozpoczynać od małych, oczywiście nieskutecznych dawek, poczekać na rozwój tolerancji, a następnie stopniowo zwiększać dawkę. Zalecana dawka początkowa NK wynosi 0,25 g 3 razy dziennie. Zwykle trwa to 3-4 tygodnie. osiągnąć poziom terapeutyczny. W przypadku, gdy pacjent przerwie przyjmowanie NK na 1-2 dni, przywraca się wrażliwość receptorów tętniczych na lek i należy rozpocząć proces stopniowego zwiększania dawek od nowa. Działanie wazodylatacyjne NK zmniejsza się w przypadku przyjmowania go z posiłkiem, a także w połączeniu z małymi dawkami aspiryny, co jest zalecane w praktyce.

Należy pamiętać, że przyjmowanie NC może nasilać działanie leków przeciwnadciśnieniowych i prowadzić do nagłego, gwałtownego spadku ciśnienia krwi u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. NC często powoduje zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wzdęcia i biegunka. Niestety, NK nie jest wolny od szeregu poważnych skutków toksycznych. Jego stosowanie może prowadzić do zaostrzenia choroby wrzodowej, zwiększenia stężenia kwasu moczowego oraz zaostrzenia dny moczanowej, hiperglikemii i toksycznego uszkodzenia wątroby. Dlatego NK jest przeciwwskazana u pacjentów z wrzodami żołądka i dwunastnicy, u pacjentów z dną moczanową lub bezobjawową ciężką hiperurykemią oraz chorobami wątroby.

Ważnym przeciwwskazaniem do powołania NC jest cukrzyca, ponieważ NC ma działanie hiperglikemiczne. Zapalenie wątroby w terapii NK występuje rzadko, zwykle ma łagodny przebieg i z reguły całkowicie odwracalne po odstawieniu leku. Możliwość ich rozwoju powoduje jednak konieczność dokładnego monitorowania poziomu transaminaz. Kontrola ta jest konieczna przed rozpoczęciem leczenia, co 12 tygodni. w pierwszym roku leczenia, a następnie nieco rzadziej.

Oprócz zwykłego krystalicznego NK znane są również jego preparaty długo działające, na przykład enduracyna. Ich zaletą jest łatwość dawkowania i mniejsze nasilenie skutków ubocznych związanych z wazodylatacyjnymi właściwościami NK. Jednak bezpieczeństwo przedłużonych postaci NC przy długotrwałym stosowaniu nie zostało wystarczająco zbadane. Uważa się, że powodują one większe ryzyko uszkodzenia wątroby niż krystaliczna NK. Dlatego opóźnione formy badań NDT nie są dopuszczone do stosowania w USA.

Skuteczność NC w prewencji wtórnej CHD badano w jednym z najsłynniejszych wczesnych, długoterminowych, randomizowanych badań kontrolowanych - Coronary Drug Project, który zakończył się w 1975 roku. Ponad 1000 pacjentów otrzymywało NC w dawce 3 g dziennie przez 5 lat . Terapia NC towarzyszyła obniżeniu poziomu cholesterolu o 10%, TG o 26% i doprowadziła do istotnego statystycznie zmniejszenia częstości występowania zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem o 27% w porównaniu z grupą placebo. Nie stwierdzono jednak istotnego zmniejszenia śmiertelności całkowitej i wieńcowej. Dopiero ponowne badanie pacjentów przeprowadzone 15 lat po zakończeniu niniejszego badania wykazało, że w grupie osób przyjmujących NC odnotowano niższą śmiertelność.

Tym samym NK jest skutecznym lekiem hipolipemizującym, którego powszechne stosowanie utrudnia duża częstość występowania objawowych działań niepożądanych, ryzyko wystąpienia działań organotoksycznych (zwłaszcza hepatotoksyczności) oraz konieczność dokładnego laboratoryjnego monitorowania poziomu transaminaz.

Pochodne kwasu fibrynowego

Przodkiem tej grupy leków jest klofibrat, który był szeroko stosowany w profilaktyce i leczeniu miażdżycy w latach 60-70-tych. Następnie, gdy uwidoczniły się jego wady, praktycznie zastąpiono go innymi fibratami – gemfibrozylem, bezafibratem, ciprofibratem i fenofibratem (tab. 11). Mechanizm działania fibratów jest dość złożony i nie do końca poznany. Zwiększają katabolizm VLDL poprzez zwiększenie aktywności lipazy lipoproteinowej. Występuje również hamowanie syntezy LDL i zwiększone wydalanie cholesterolu z żółcią. Ponadto fibraty obniżają poziom wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu krwi. Ze względu na dominujący wpływ fibratów na metabolizm VLDL, ich głównym działaniem jest obniżenie poziomu trójglicerydów (o 20-50%). Poziom cholesterolu i cholesterolu LDL zostaje obniżony o 10-15%, a zawartość cholesterolu HDL nieznacznie wzrasta.

Tabela 11. Nazwy i dawkowanie fibratów

Oprócz wpływu na poziom LP, fibraty zmieniają swój skład jakościowy. Wykazano, że gemfibrozyl i bezafibrat zmniejszają stężenie „małych gęstych” LDL, zmniejszając tym samym aterogenność tej klasy leków. Jednakże znaczenie kliniczne tego efektu nie zostało wyjaśnione. Ponadto podczas terapii fibratami następuje wzrost działania przeciwzakrzepowego i fibrynolitycznego, w szczególności zmniejszenie poziomu krążącego fibrynogenu, a także agregacja płytek krwi. Znaczenie tych potencjalnie korzystnych skutków również nie zostało ustalone.

Fibraty są lekami z wyboru u pacjentów z rzadkim HLP typu III, a także HLP typu IV z wysokim poziomem TT. W typach HLP IIa i IIc zaliczane są do grupy rezerwowej leków. Fibraty są na ogół dobrze tolerowane. Najbardziej znaczącym skutkiem ubocznym klofibratu jest wzrost litogeniczności żółci i wzrost częstości występowania kamicy żółciowej, w związku z czym praktycznie zaprzestano jego stosowania. Nie wykazano zwiększonego ryzyka kamicy żółciowej podczas leczenia gemfibrozylem, bezafibratem, cyprofibratem i fenofibratem, ale nie można wykluczyć takiej możliwości. W rzadkich przypadkach fibraty powodują miopatię, zwłaszcza w połączeniu ze statynami. Może również wystąpić nasilenie działania pośrednich antykoagulantów, dlatego zaleca się zmniejszenie ich dawek o połowę. Spośród objawowych skutków ubocznych na uwagę zasługują nudności, anoreksja, uczucie ciężkości w okolicy nadbrzusza, które występują u 5-10% pacjentów.

Jednym z czynników utrudniających powszechne stosowanie fibratów w pierwotnej i wtórnej profilaktyce choroby wieńcowej jest niespójność danych na temat ich wpływu na rokowanie długoterminowe. Pierwsze informacje na temat stosowania fibratów w pierwotnej profilaktyce choroby wieńcowej otrzymano w 1978 r., po zakończeniu wspólnego badania WHO. W badaniu wzięło udział 10 000 mężczyzn z hipercholesterolemią w wieku od 30 do 59 lat. Połowa z nich otrzymywała klofibrat w dawce 1600 mg dziennie w dawce 5,3 g, a połowa otrzymywała placebo. Terapia klofibratem towarzyszyła obniżeniu poziomu cholesterolu całkowitego o 9% i zachorowalności na chorobę wieńcową o 20%. Jednak w wyniku znacznego wzrostu zgonów z przyczyn innych niż wieńcowe, ogólna śmiertelność w głównej grupie wzrosła o 47%, co stało się powszechnie znane i doprowadziło do zakazu stosowania leku w wielu krajach. Obecnie uważa się jednak, że wynik ten był efektem błędnych obliczeń metodologicznych przy planowaniu badania i analizie uzyskanych danych.

Wpływ długotrwałej terapii klofibratem w ramach programu profilaktyki wtórnej choroby wieńcowej oceniano w znanym badaniu Coronary Drug Project, którego wyniki opublikowano w 1975 roku. Klofibrat w dawce 1800 mg na dobę dziennie przez 5 lat otrzymywało 1103 pacjentów po zawale mięśnia sercowego. Poziom cholesterolu całkowitego obniżył się o 6%, a TG – o 22%. Stwierdzono zmniejszenie o 9% częstości występowania nawrotów zawału mięśnia sercowego i śmiertelności z powodu CHD, jednak zmiany te nie były istotne statystycznie. Ogólna śmiertelność nie uległa istotnym zmianom.

Kolejną próbę zbadania skuteczności fibratów w długotrwałej terapii podjęto w badaniu helsińskim, którego wyniki opublikowano w 1987 roku. Objęło ono około 4000 mężczyzn z hipercholesterolemią w wieku od 40 do 55 lat. Terapia przez 5 lat gemfibrozylem w dawce 1200 mg na dobę doprowadziła do obniżenia cholesterolu całkowitego o 10%, cholesterolu LDL o 11%, wzrostu cholesterolu HDL o 11% i spadku TG o 35%. Głównym wynikiem badania było zmniejszenie o 26% śmiertelności z powodu CHD, ale śmiertelność ogólna nie uległa zmniejszeniu w wyniku wzrostu śmiertelności pozasercowej. Późniejsza analiza ujawniła podgrupę osób o najwyższym ryzyku choroby wieńcowej, u których terapia gemfibrozylem była najskuteczniejsza. Były to osoby ze stężeniem TG większym niż 200 mg/dl i stosunkiem LDL-C do HDL-C większym niż 5. U tych pacjentów częstość powikłań ChNS w trakcie leczenia spadła o 71%.

Tym samym w chwili obecnej nie ma danych, które pozwalałyby na stwierdzenie, że długotrwała terapia fibratami prowadzi do zwiększenia przeżywalności chorych na chorobę wieńcową (z wyjątkiem wyselekcjonowanej grupy chorych) lub pacjentów w zwiększone ryzyko jego rozwoju.

Probukol

Probukol to lek przypominający budową hydroksytoluen, związek o silnych właściwościach przeciwutleniających. W rzeczywistości hipolipidemiczne działanie probukolu jest bardzo umiarkowane i charakteryzuje się obniżeniem poziomu cholesterolu całkowitego o 10% i zmniejszeniem cholesterolu HDL o 5-15%. Warto zauważyć, że w przeciwieństwie do innych leków hipolipemizujących, probukol nie zwiększa, ale obniża poziom HDL-C. Działanie probukolu obniżające poziom lipidów wynika z aktywacji niereceptorowych szlaków ekstrakcji LDL z krwi. Uważa się, że probukol ma silne właściwości przeciwutleniające i zapobiega utlenianiu LDL.

Skuteczność probukolu badano głównie w eksperymentalnych modelach miażdżycy. W szczególności wykazano, że u królików rasy Watanabe, które są modelem rodzinnej hipercholesterolemii spowodowanej brakiem receptorów B/E, probukol powoduje regresję blaszek miażdżycowych. Nie udowodniono skuteczności probukolu u ludzi, w szczególności nie wykazano jego właściwości przeciwutleniających. Nie badano wpływu długotrwałej terapii tym lekiem na częstość występowania choroby wieńcowej i częstość jej powikłań.

Lek jest zwykle dobrze tolerowany. Czasami występują działania niepożądane ze strony przewodu żołądkowo-jelitowego. Probukol powoduje wydłużenie odstępu QT, co może prowadzić do ciężkich komorowych zaburzeń rytmu.

Dlatego pacjenci przyjmujący ten lek wymagają dokładnego monitorowania EKG. Lek należy przyjmować na pusty żołądek, gdyż jest lipofilowy, a tłuste pokarmy zwiększają jego wchłanianie. Probukol jest przepisywany 500 mg 2 razy dziennie.

Skojarzona terapia lekowa w leczeniu HLP

Kombinację leków hipolipemizujących stosuje się w celu wzmocnienia efektu hipoglikemizującego u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią, a także w celu normalizacji współistniejących zaburzeń lipidowych - podwyższonego poziomu TG i niskiego poziomu cholesterolu HDL. Zazwyczaj połączenie stosunkowo małych dawek dwóch leków o różnych mechanizmach działania jest nie tylko skuteczniejsze, ale i lepiej tolerowane niż przyjmowanie dużych dawek jednego leku. Terapia skojarzona może zneutralizować potencjalnie niekorzystny wpływ monoterapii niektórymi lekami na parametry profilu lipidowego. Przykładowo u pacjentów z HLP typu II fibraty normalizując poziom cholesterolu TG i HDL mogą zwiększać zawartość LDL. W przypadku połączenia w tej sytuacji fibratów z kwasem nikotynowym lub ze statynami, to działanie niepożądane nie występuje. Klasyczne połączenie kwasu nikotynowego z żywicami anionowymiennymi jest bardzo skuteczne, jednak podobnie jak monoterapia tymi lekami charakteryzuje się dość dużą częstością występowania skutków ubocznych. Obecnie u chorych na HLP typu IIa najczęściej stosuje się połączenie statyn z żywicami anionowymiennymi lub z kwasem nikotynowym, a u chorych na HLP typu IIb – statyny z kwasem nikotynowym lub fibratami (tab. 12).

Tabela 12. Kombinacje leków hipolipemizujących

Zdolność skojarzonej terapii hipolipemizującej do zapobiegania postępowi miażdżycy tętnic wieńcowych została szczegółowo zbadana w szeregu badań z seryjną kontrolą koronarograficzną. Do badania rodzinnego dotyczącego leczenia miażdżycy tętnic (FATS) włączono 120 mężczyzn z hipercholesterolemią, podwyższonym poziomem apoproteiny B, dodatnim wywiadem rodzinnym i zwężeniem 1–3 tętnic wieńcowych udokumentowanym koronarografią. Przez 2,5 roku pacjenci otrzymywali kolestypol, lek wiążący kwasy żółciowe, w dawce 30 g na dobę w skojarzeniu z lowastatyną (40–80 mg na dobę) lub kwasem nikotynowym (4–6 g na dobę). Terapia lowastatyną i kolestypolem spowodowała u większości pacjentów zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego o 34% i cholesterolu LDL o 46% oraz zapobieganie postępowi i regresji zmian zwężających w tętnicach wieńcowych. Nieco mniej wyraźny efekt hipolipidemiczny i angioprotekcyjny zaobserwowano podczas przyjmowania kolestypolu w skojarzeniu z kwasem nikotynowym. W grupie pacjentów przyjmujących placebo progresja zmian miażdżycowych nastąpiła u 90% chorych.

Przy niewystarczającej skuteczności połączenia dwóch leków hipolipemizujących w najcięższych, opornych na leczenie przypadkach należy zastosować połączenie trzech leków, na przykład statyn z substancjami wiążącymi kwasy żółciowe i kwasem nikotynowym. Taka taktyka może zapewnić sukces na przykład u pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

Należy pamiętać, że w przypadku stosowania kombinacji leków hipolipemizujących ryzyko wystąpienia toksycznych działań niepożądanych znacznie wzrasta, co wymaga zachowania odpowiednich środków ostrożności. Terapia statynami w skojarzeniu z fibratami wiąże się z ryzykiem rozwoju miopatii, a łączne stosowanie statyn i kwasu nikotynowego wiąże się ze zwiększonym ryzykiem miopatii i uszkodzenia wątroby. Dlatego takie skojarzenia leków hipolipemizujących wymagają dość częstego monitorowania zarówno poziomu transaminaz, jak i fosfokinazy kreatynowej.

Terapia nielekowa HLP

W szczególnych przypadkach w leczeniu HLP można zastosować metody chirurgiczne, plazmaferezę, a w przyszłości opracowywane są metody inżynierii genetycznej.

W 1965 roku zaproponowano operację częściowego bajpasu krętego w celu leczenia hipercholesterolemii. Polega na wyłączeniu większej części jelita krętego z założeniem zespolenia pomiędzy jego bliższym końcem a początkowym odcinkiem jelita grubego. Jednocześnie zawartość jelita cienkiego omija obszary, w których zachodzi reabsorpcja soli żółciowych, a ich wydalanie wzrasta kilkakrotnie. W efekcie następuje znaczne obniżenie poziomu cholesterolu i cholesterolu LDL (nawet o 40%), które jest porównywalne pod względem nasilenia do tego, które występuje przy przyjmowaniu cholestyraminy w dawce 32 g dziennie. Po zabiegu czasami pojawia się ciężka biegunka, którą skutecznie leczy się cholestyraminą. Pacjenci wymagają przez całe życie zastrzyków witaminy B12 w dawce 1000 mikrogramów raz na trzy miesiące.

W przeszłości częściową operację bajpasu krętniczo-krętniczego uznawano za poważną alternatywę dla leczenia farmakologicznego u pacjentów z ciężkimi, opornymi na leczenie wariantami HLP. W 1980 r. uruchomiono, a w 1990 r. zakończono specjalne badanie – Program Chirurgicznej Kontroli HLP (POSCH), w którym wzięło udział 838 pacjentów z hipercholesterolemią po zawale mięśnia sercowego. Zgodnie z 10-letnią obserwacją i okresowo powtarzanymi badaniami koronarograficznymi, w grupie pacjentów poddanych zabiegowi chirurgicznemu zaobserwowano zmniejszenie stężenia cholesterolu o 23%, zmniejszenie częstości występowania nawrotów zawału mięśnia sercowego i częstości zgonów wieńcowych o 35% oraz spowolnienie postępu miażdżycy naczyń wieńcowych w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej otrzymującymi terapię konwencjonalną. Obecnie, wraz z uzupełnieniem arsenału terapeutycznego leków hipolipemizujących grupą statyn, częściowe przetaczanie jelita krętego praktycznie straciło na znaczeniu.

Radykalnym sposobem leczenia pacjentów z niezwykle rzadką homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną jest przeszczepienie wątroby. Ze względu na to, że wątroba dawcy zawiera prawidłową ilość receptorów V/E wychwytujących cholesterol z krwi, jego poziom spada do normy już po kilku dniach od operacji. Pierwszego udanego przeszczepu wątroby z powodu rodzinnej hipercholesterolemii dokonano w 1984 roku u 7-letniej dziewczynki. Następnie opisano kilka kolejnych udanych przypadków tej interwencji.

W leczeniu pacjentów z homozygotyczną i heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, oporną na terapię dietetyczną i leki hipolipemizujące, stosuje się aferezę LDL. Istota metody polega na ekstrakcji leków zawierających apo-B z krwi poprzez pozaustrojowe wiązanie z immunosorbentami lub dekstracelulozą. Bezpośrednio po tym zabiegu poziom cholesterolu LDL ulega obniżeniu o 70-80%. Efekt interwencji jest tymczasowy, dlatego wymagane są regularne powtarzane sesje przez całe życie w odstępach 2 tygodni - 1 miesiąca. Ze względu na złożoność i wysoki koszt tej metody leczenia, może ona być stosowana w bardzo ograniczonym kręgu pacjentów.