Co to jest tsog 1 2. Niesteroidowe leki przeciwzapalne nowej generacji (NLPZ): przegląd

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ, NLPZ) znalazły zastosowanie w wielu dziedzinach medycyny. Stanowią podstawę leczenia chorób reumatologicznych. W tym artykule przyjrzymy się bliżej zaletom i wadom współczesnych przedstawicieli tej grupy leków. Szczególna uwaga zostanie poświęcona tzw. selektywnym inhibitorom COX-2.

Selektywne inhibitory COX2

Działanie NLPZ starszej generacji opiera się na blokowaniu COX 1 i COX 2 (enzymu biorącego udział w zapaleniu). Zakłócenie enzymu ochronnego COX-1 powoduje wiele skutków ubocznych. Z tego powodu chemicy postawili sobie problem opracowania nowych leków.

We współczesnej medycynie preferowane są selektywne inhibitory COX 2, które są skuteczniejsze i mają mniej skutków ubocznych.

Nowoczesne NLPZ

Nie ma całkowicie bezpiecznych NLPZ. W zależności od dawki i czasu stosowania mogą działać nefro- i hepatotoksycznie. Koksyby mogą negatywnie wpływać na układ sercowo-naczyniowy, dlatego poniższe leki stosuje się wyłącznie zgodnie z zaleceniami lekarza.

Movalis (Movasin, Melox, Melbek, )

Główną substancją jest meloksykam. Wystarczy przyjmować 1 tabletkę niezależnie od pory dnia. Zaletą leku jest możliwość stosunkowo długotrwałego stosowania bez ryzyka wystąpienia negatywnych zmian. Dostępne w postaci tabletek, maści, zastrzyków, czopków.

Celekoksyb (znany również jako Celebrex)

Forma kapsułki. Głównym efektem jest działanie przeciwbólowe i przeciwzapalne. Praktycznie nie działa drażniąco na błonę śluzową żołądka.

Waldekoksyb

Grupa koksybów, takich jak celekoksyb. Działanie przeciwbólowe, przeciwzapalne, przeciwgorączkowe. Wskazania: choroba zwyrodnieniowa stawów, reumatoidalne zapalenie stawów, pierwotne bolesne miesiączkowanie.

Tsog 2 jest lekiem dobrze tolerowanym przez organizm. Niezastąpiony w leczeniu artrozy, gdyż hamuje niszczenie włókien kolagenowych i tkanki chrzęstnej. Ostatnio pojawiły się dowody na negatywny wpływ długotrwałego stosowania doustnego na wątrobę.

Nise (nimesulid)

Umiarkowanie selektywny wobec COX 2. Klasa sulfonamidów. Przyjmowany doustnie dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Przy długotrwałym stosowaniu nie kumuluje się. Forma żelu działa miejscowo przeciwbólowo i przeciwzapalnie. Zmniejsza bóle stawów, neutralizuje poranna sztywność i obrzęki. Czas trwania leczenia wynosi 10 dni.

Etorykoksyb (Arcoxia)

Silny środek przeciwbólowy, wysoki stopień działania przeciwzapalnego. Małe dawki nie podrażniają błony śluzowej przewodu pokarmowego. Skutkiem ubocznym jest podwyższone ciśnienie krwi. Z tego powodu leczenie rozpoczyna się od małych dawek i pod nadzorem lekarza.

Xefocam

Należy do grupy oksykamów, ale jest nieselektywnym NLPZ. Wysoka zdolność przeciwbólowa, nie działa na centralny układ nerwowy i nie uzależnia. Wadą jest wysoki koszt.

Do wyceny: Nasonow E.L. Stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych i inhibitorów cyklooksygenazy-2 na początku XXI wieku //Rak piersi. 2003. nr 7. s. 375

Instytut Reumatologii RAMS w Moskwie

P Minęło ponad 30 lat, odkąd grupa badaczy pod przewodnictwem Jone Vane odkryła podstawowy mechanizm działania niesteroidowych leków przeciwzapalnych („aspirynopodobnych”) (NLPZ). Związane jest z odwracalnym hamowaniem aktywności enzymu cyklooksygenazy (COX), który reguluje syntezę prostaglandyn (PG) – ważnych mediatorów stanu zapalnego, bólu i gorączki. Umożliwiło to rozpoczęcie ukierunkowanej syntezy nowych NLPZ. Obecnie leki te słusznie należą do najpopularniejszych leków stosowanych w praktyce klinicznej. Po 20 latach dokonano nowego, ważnego kroku w kierunku udoskonalenia terapii przeciwzapalnej: odkrycie dwóch izoform COX – COX-1 i COX-2. Synteza tych izoenzymów jest regulowana przez różne geny, różnią się one budową molekularną i mają różne (choć częściowo nakładające się) aktywności funkcjonalne, co odzwierciedla ich odmienną rolę w realizacji „fizjologicznych” i „patologicznych” efektów PG. Odkrycie izoform COX miało nie tylko ważne znaczenie teoretyczne, ale także ogromne znaczenie praktyczne. Po pierwsze, pozwoliło to wyjaśnić przyczyny skuteczności i toksyczności (przede wszystkim gastroenterologicznej) „standardowych” NLPZ, która wiąże się przede wszystkim z supresją aktywności obu izoform COX. Po drugie, dostarczyło eksperymentalnych podstaw do opracowania „nowych” NLPZ, tak zwanych (selektywnych lub swoistych) inhibitorów COX-2, które mają niższą toksyczność gastroenterologiczną niż „standardowe” NLPZ. W toku tych badań częściowo rozszyfrowano mechanizm działania „prostego” leku przeciwbólowego – paracetamolu, którego punktem zastosowania była inna izoforma COX (COX-3), zlokalizowana głównie w komórkach kory mózgowej. Umożliwiło to klasyfikację nienarkotycznych leków przeciwbólowych nie według ich właściwości chemicznych, ale według farmakologicznego (zależnego od COX) mechanizmu działania (tab. 1). Należy zauważyć, że niektóre NLPZ o wyższej selektywności wobec COX-2 (meloksykam) zostały opracowane w połowie lat 80. XX wieku, przed odkryciem izoform COX. Synteza nowszych leków (tzw. koksybów) opiera się na danych dotyczących strukturalnej i funkcjonalnej heterogeniczności COX.

Wyniki licznych, zakrojonych na szeroką skalę badań kontrolowanych (spełniających kryteria kategorii A „medycyny opartej na faktach”), a także bogate doświadczenie w stosowaniu inhibitorów COX-2 w praktyce klinicznej wskazują, że głównym celem, jaki sobie wyznaczono w opracowanie inhibitorów COX-2 miało na celu zmniejszenie toksyczności gastroenterologicznej, co zostało bardzo pomyślnie rozwiązane:

• w większości przypadków inhibitory COX-2 nie są gorsze pod względem skuteczności od „standardowych” NLPZ zarówno w przypadku bólu ostrego (pierwotne bolesne miesiączkowanie, ból „chirurgiczny” itp.), jak i przewlekłego (choroba zwyrodnieniowa stawów, reumatoidalne zapalenie stawów);
• Inhibitory COX-2 rzadziej powodują ciężkie (wymagające hospitalizacji) gastroenterologiczne skutki uboczne (krwawienie, perforacja, niedrożność) niż „standardowe” NLPZ.

Nasze dotychczasowe publikacje oraz materiały innych autorów szczegółowo omawiają aktualne standardy terapii NLPZ. Jednakże doświadczenie w klinicznym stosowaniu NLPZ, a zwłaszcza inhibitorów COX-2, bardzo szybko się poszerza i udoskonala. Celem publikacji jest zwrócenie uwagi lekarzy na nowe trendy i zalecenia dotyczące racjonalnego stosowania NLPZ w medycynie.

Ogólne zasady leczenia NLPZ dobrze znane. Wybierając NLPZ należy wziąć pod uwagę:

• obecność (i charakter) czynników ryzyka skutków ubocznych;
• obecność chorób współistniejących;
• zgodność NLPZ z innymi lekami.

Podczas leczenia konieczne jest dokładne monitorowanie kliniczne i laboratoryjne działań niepożądanych:

Podstawowe badania -

Pełna morfologia krwi, kreatynina, aminotransferaza asparaginianowa, aminotransferaza alaninowa.

Jeśli istnieją czynniki ryzyka - badanie na obecność zakażenia H. pylori, gastroskopia.

Badanie kliniczne -

„Czarny” stolec, niestrawność, nudności/wymioty, ból brzucha, obrzęk, trudności w oddychaniu.

Badanie laboratoryjne -

Raz w roku wykonaj pełne badanie krwi. Testy wątrobowe, kreatynina (w razie potrzeby).

Uwaga: w przypadku leczenia diklofenakiem po 8 tygodniach należy oznaczyć aktywność aminotransferazy asparaginianowej i alaninowej. po rozpoczęciu leczenia. W przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) należy oznaczać stężenie kreatyniny w surowicy co 3 tygodnie.

Leczenie należy rozpocząć od najmniej „toksycznych” NLPZ (diklofenak, aceklofenak, ketoprofen, a zwłaszcza ibuprofen<1200 мг/сут). Поскольку побочные эффекты НПВП имеют зависимый от дозы характер, необходимо стремиться к назначению минимальной, но эффективной дозы. Частота случаев побочных реакций на фоне НПВП у пациентов старше 65 лет представлена в таблице 2.

Uszkodzenie przewodu żołądkowo-jelitowego

Pacjentom z czynnikami ryzyka wystąpienia gastroenterologicznych działań niepożądanych (przede wszystkim z wrzodami w wywiadzie) zaleca się natychmiastowe przepisanie inhibitorów COX-2. Rozszerzanie wskazań do ich stosowania jest obecnie ograniczone głównie względami „farmakoekonomicznymi” związanymi z wyższym kosztem tych leków w porównaniu do „standardowych” NLPZ. Według współczesnych zaleceń inhibitory COX-2 należy przepisać, jeśli istnieją następujące wskazania: :

Pacjentom z czynnikami ryzyka wystąpienia gastroenterologicznych działań niepożądanych (przede wszystkim z wrzodami w wywiadzie) zaleca się natychmiastowe przepisanie inhibitorów COX-2. Rozszerzanie wskazań do ich stosowania jest obecnie ograniczone głównie względami „farmakoekonomicznymi” związanymi z wyższym kosztem tych leków w porównaniu do „standardowych” NLPZ. Według współczesnych zaleceń inhibitory:

• w przypadku konieczności długotrwałego przyjmowania „standardowych” NLPZ w maksymalnych zalecanych dawkach;
• wiek pacjenta powyżej 65 lat;
• obecność powikłań wrzodziejących w wywiadzie;
• przyjmowanie leków zwiększających ryzyko powikłań (glikokortykoidy, leki przeciwzakrzepowe);
• obecność ciężkich chorób współistniejących.

Oczywiste jest, że z biegiem czasu wskazania do przepisywania inhibitorów COX-2 będą się tylko rozszerzać.

Wraz z rozwojem zmian wrzodziejących przewodu pokarmowego najlepiej jest odstawić NLPZ, co zwiększa skuteczność terapii przeciwwrzodowej i zmniejsza ryzyko nawrotu procesu wrzodziejąco-erozyjnego. U pacjentów z łagodnym bólem można spróbować przejść na paracetamol. Jednak w skutecznej dawce (około 4 g/dobę) paracetamol jest również niebezpieczny ze względu na rozwój powikłań ze strony przewodu pokarmowego i innych narządów. U pacjentów z umiarkowanym/silnym bólem, u których paracetamol jest oczywiście nieskuteczny, wskazane jest zastosowanie kombinacji diklofenaku i mizoprostolu, a zwłaszcza inhibitorów COX-2, które jak już zauważono, nie są gorsze pod względem skuteczności od „standardowych” NLPZ. bardziej uzasadnione. Kwestia wyboru optymalnej taktyki terapii przeciwwrzodowej jest szeroko badana. Obecnie nie ma wątpliwości, że leki z wyboru są Inhibitory pompy protonowej , który prawie całkowicie zastąpił blokery receptora histaminowego H2 (ze względu na niską skuteczność) i mizoprostol (ze względu na niezadowalającą tolerancję) (tab. 3). Dodatkowo, zgodnie z aktualnymi zaleceniami, u pacjentów rozpoczynających stosowanie NLPZ po raz pierwszy, eradykacja H. pylori pomaga zmniejszyć ryzyko krwawienia z wrzodu w trakcie dalszego leczenia. Kwestia taktyki postępowania u pacjentów z bardzo wysokim ryzykiem nawrotu krwawienia z wrzodu pozostaje nierozwiązana. Niedawno wykazano, że u tych pacjentów leczenie celekoksybem jest równie skuteczne w zapobieganiu nawrotom krwawień z żołądka, jak leczenie omeprazolem podczas ciągłego przyjmowania diklofenaku. Jednakże u tych pacjentów ryzyko nawrotu krwawienia było dość wysokie (odpowiednio 4,9% i 6,4%) w ciągu 6 miesięcy leczenia. Pozwala nam to wyciągnąć dwa zasadniczo istotne wnioski. Po pierwsze, o większym bezpieczeństwie stosowania inhibitorów COX-2 w porównaniu ze „standardowymi” NLPZ, nawet u pacjentów obciążonych ryzykiem poważnych gastroenterologicznych działań niepożądanych. Po drugie, niezdolność inhibitorów COX-2 do całkowitego wyeliminowania ryzyka poważnych powikłań u określonej kategorii pacjentów. Można przypuszczać, że najbardziej optymalną terapią u tych pacjentów byłoby skojarzone stosowanie inhibitorów COX-2 i inhibitorów pompy protonowej, jednak nie wiadomo, czy taka strategia całkowicie wyeliminuje ryzyko poważnych powikłań gastroenterologicznych.

Patologia układu sercowo-naczyniowego i nerek

Wszystkie NLPZ („standardowe” i inhibitory COX-2) mogą potencjalnie mieć negatywny wpływ na czynność nerek i układ krążenia. Na ogół powikłania te występują u około 1-5% pacjentów (tj. z taką samą częstością jak działania niepożądane gastroenterologiczne) i często wymagają leczenia szpitalnego. Ryzyko ich wystąpienia jest szczególnie wysokie u osób starszych i starczych (często z „ukrytą” niewydolnością serca lub nerek) (tab. 2) lub cierpiących na odpowiednie choroby współistniejące. NLPZ (w tym małe dawki kwasu acetylosalicylowego) zmniejszają skuteczność inhibitorów ACE, leków moczopędnych, beta-blokerów, zwiększają ciśnienie krwi i niekorzystnie wpływają na przeżycie całkowite pacjentów z niewydolnością serca. Inhibitory COX-2 mają niekorzystny wpływ na czynność nerek podobny do „standardowych” NLPZ. Jednak niektóre z nich (celekoksyb) w dalszym ciągu powodują destabilizację ciśnienia krwi u pacjentów ze stabilnym nadciśnieniem tętniczym w mniejszym stopniu niż „standardowe” NLPZ (ibuprofen, diklofenak, naproksen) i inny inhibitor COX-2, rofekoksyb. Nie stwierdzono wpływu celekoksybu na ambulatoryjne ciśnienie krwi u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym otrzymujących inhibitory ACE (lizynopryl). Nie jest jednak jasne, czy wyniki tych badań można ekstrapolować na całą populację pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Dlatego stosowanie jakichkolwiek NLPZ (w tym inhibitorów COX-2) u pacjentów ze współistniejącymi chorobami układu krążenia i patologią nerek należy zachować szczególną ostrożność.

Wszystkie NLPZ („standardowe” i inhibitory COX-2) mogą potencjalnie mieć negatywny wpływ na czynność nerek i układ krążenia. Na ogół powikłania te występują u około 1-5% pacjentów (tj. z taką samą częstością jak działania niepożądane gastroenterologiczne) i często wymagają leczenia szpitalnego. Ryzyko ich wystąpienia jest szczególnie wysokie u osób starszych i starczych (często z „ukrytą” niewydolnością serca lub nerek) (tab. 2) lub cierpiących na odpowiednie choroby współistniejące. NLPZ (w tym małe dawki kwasu acetylosalicylowego) zmniejszają skuteczność inhibitorów ACE, leków moczopędnych, beta-blokerów, zwiększają ciśnienie krwi i niekorzystnie wpływają na przeżycie całkowite pacjentów z niewydolnością serca. Inhibitory COX-2 mają niekorzystny wpływ na czynność nerek podobny do „standardowych” NLPZ. Jednak niektóre z nich (celekoksyb) w dalszym ciągu powodują destabilizację ciśnienia krwi u pacjentów ze stabilnym nadciśnieniem tętniczym w mniejszym stopniu niż „standardowe” NLPZ (ibuprofen, diklofenak, naproksen) i inny inhibitor COX-2, rofekoksyb. Nie stwierdzono wpływu celekoksybu na ambulatoryjne ciśnienie krwi u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym otrzymujących inhibitory ACE (lizynopryl). Nie jest jednak jasne, czy wyniki tych badań można ekstrapolować na całą populację pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Dlatego stosowanie jakichkolwiek NLPZ (w tym inhibitorów COX-2) u pacjentów ze współistniejącymi chorobami układu krążenia i patologią nerek należy zachować szczególną ostrożność.

Problem bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego NLPZ jest szczególnie istotny w chorobach reumatycznych, w których ogólnoustrojowy proces zapalny wiąże się ze zwiększonym ryzykiem incydentów naczyniowych (zawał mięśnia sercowego i udar mózgu) niezależnie od „klasycznych” czynników ryzyka zakrzepicy miażdżycowej. Uwaga na ten problem wzrosła w związku z wynikami badania WIGOR (Viox Gastrointestinal Outcomes Research), którego analiza wykazała większą częstość występowania zawału mięśnia sercowego u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych inhibitorem COX-2 rofekoksybem (0,5%) w porównaniu ze „standardowym” NLPZ (naproksenem) (0,1%) ( P<0,05) . Кроме того, было описано развитие тромбозов у 4 пациентов, страдающих системной красной волчанкой с антифосфолипидным синдромом, получавших целекоксиб . На основании мета-анализа результатов клинических испытаний рофекоксиба и целекоксиба было высказано предположение, что тромбоз является класс-специфическим побочным эффектом ингибиторов ЦОГ-2 . Теоретическим обоснованием для этого послужили данные о том, что ингибиторы ЦОГ-2 подавляют ЦОГ-2 зависимый синтез простациклина (PGI 1) клетками сосудистого эндотелия, но не влияют на продукцию тромбоцитарного тромбоксана (TxA 2) . Предполагается, что это может приводить к нарушению баланса между синтезом «протромбогенных» (тромбоксан) и «антитромбогенных» (простациклин) простагландинов в сторону преобладания первых, а следовательно, к увеличению риска тромбозов. Это послужило основанием для дискуссии о том, насколько «положительные» (с точки зрения снижения риска желудочных кровотечений) свойства ингибиторов ЦОГ-2 перевешивают «отрицательные», связанные с увеличением риска тромботических осложнений , и основанием для ужесточения требований к клиническим испытаниям новых ингибиторов ЦОГ-2. По современным стандартам необходимо доказать не только «гастроэнтерологическую», но и «кардиоваскулярную» безопасность соответствующих препаратов. К счастью, анализ очень большого числа исследований позволил установить, что риск тромбозов на фоне приема ингибиторов ЦОГ-2 (мелоксикам и др.) такой же, как при приеме плацебо или большинства «стандартных» НПВП, за исключением напроксена (именно этот препарат и применялся в исследовании VIGOR) . Предполагается, что на самом деле речь идет не об увеличении риска тромбозов на фоне приема ингибиторов ЦОГ-2, а об «аспириноподобном» действии напроксена . Действительно, напроксен в большей степени (и что самое главное - более длительно) подавляет синтез тромбоксана и аггрегацию тромбоцитов по сравнению с другими НПВП, а риск кардиоваскулярных осложнений на фоне лечения рофекоксибом не отличался от плацебо и НПВП, но был выше, чем у напроксена . Однако, по данным других авторов, прием НПВП (включая напроксен) не оказывает влияния на риск развития тромбозов . Таким образом, вопрос о том, какова связь между приемом НПВП и риском кардиоваскулярных осложнений, остается открытым.

Inny, równie ważny aspekt tego problemu z praktycznego punktu widzenia dotyczy łączne stosowanie NLPZ i kwasu acetylosalicylowego . Oczywiście zapotrzebowanie na taką terapię może być bardzo duże, biorąc pod uwagę starszy wiek pacjentów będących głównymi „konsumentami” NLPZ oraz wysokie ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych u pacjentów z zapalnymi chorobami reumatycznymi. Ponieważ samo przyjmowanie małych dawek kwasu acetylosalicylowego może powodować rozwój ciężkich powikłań ze strony przewodu pokarmowego, naturalnym pytaniem jest, jaka jest realna przewaga inhibitorów COX-2 nad „standardowymi” NLPZ u pacjentów zmuszonych do przyjmowania małych dawek kwasu acetylosalicylowego. Rzeczywiście, jak wynika z badań KLASA Znaczące zmniejszenie częstości występowania ciężkich gastroenterologicznych działań niepożądanych podczas leczenia celekoksybem (w porównaniu z „nieselektywnymi” NLPZ) stwierdzono jedynie u pacjentów, którzy nie otrzymywali małych dawek kwasu acetylosalicylowego. Jednakże niedawna metaanaliza badań celekoksybu sugeruje wyraźną tendencję w kierunku zmniejszenia zarówno objawowych skutków ubocznych, jak i poważnych powikłań żołądkowo-jelitowych podczas leczenia inhibitorami COX-2 w porównaniu ze „standardowymi” NLPZ. Częstość występowania ciężkich powikłań żołądkowo-jelitowych u pacjentów otrzymujących małe dawki kwasu acetylosalicylowego była o 51% mniejsza w przypadku stosowania celekoksybu w porównaniu z NLPZ.

Wybierając NLPZ, należy wziąć pod uwagę, że niektóre z nich (na przykład ibuprofen i indometacyna) mają zdolność niwelowania „przeciwzakrzepowego” działania małych dawek kwasu acetylosalicylowego, podczas gdy inne (ketoprofen, diklofenak) również ponieważ „selektywne” inhibitory COX-2 nie wykazują takiego działania. Niedawno odkryto, że podczas przyjmowania ibuprofenu istnieje zwiększone ryzyko wypadków sercowo-naczyniowych w porównaniu do przyjmowania innych NLPZ. Dlatego pacjentom z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego przyjmującymi NLPZ (niezależnie od ich selektywności wobec COX) należy przepisywać małe dawki kwasu acetylosalicylowego. Najbardziej optymalnymi lekami dla pacjentów przyjmujących małe dawki kwasu acetylosalicylowego są prawdopodobnie inhibitory COX-2.

Patologia płuc

U około 10-20% chorych na astmę oskrzelową występuje nadwrażliwość na kwas acetylosalicylowy i NLPZ, objawiająca się ciężkim zaostrzeniem astmy. Patologię tę nazywano wcześniej „astmą oskrzelową wrażliwą na aspirynę”, a obecnie „chorobą dróg oddechowych wywołaną aspiryną”. Ustalono, że inhibitory COX-2 (nimesulid, meloksykam, celekoksyb, rofekoksyb) nie wykazują reakcji krzyżowej z kwasem acetylosalicylowym i NLPZ w wywoływaniu zaostrzeń astmy i są lekami z wyboru w tej kategorii pacjentów.

Naprawa złamania

Ostatnie badania wykazały, że „standardowe” NLPZ i inhibitory COX-2 są równie szkodliwe dla gojenia złamań u zwierząt laboratoryjnych. Zwróciło to uwagę na problem racjonalnej analgezji u pacjentów ze złamaniami kości szkieletowych, w tym osteoporotycznymi. Dane kliniczne dotyczące wpływu NLPZ na gojenie się złamań kości szkieletowych są niezwykle skąpe. Wstępne wyniki wskazują na negatywny wpływ „standardowych” NLPZ na gojenie złamań kręgów i brak takiego wpływu w przypadku inhibitorów COX-2. Dopóki nie będzie dostępnych więcej dowodów, nadal należy zalecać, jeśli to możliwe, ograniczenie stosowania NLPZ w leczeniu bólu u pacjentów ze złamaniami kości.

Podsumowując, należy podkreślić, że leczenie NLPZ w dalszym ciągu stanowi trudny obszar farmakoterapii chorób człowieka. Pojawienie się inhibitorów COX-2 z jednej strony zwiększyło bezpieczeństwo leczenia, z drugiej zwróciło uwagę na szereg nowych aspektów terapii przeciwzapalnej i przeciwbólowej NLPZ (tab. 4). Mamy nadzieję, że przedstawione dane pozwolą lekarzom zapewnić bardziej wykwalifikowaną opiekę pacjentom z bólem o różnym charakterze i uniknąć błędów, które mogą prowadzić do niepożądanych konsekwencji dla zdrowia, a nawet życia pacjentów.

Literatura:

1. Nasonow E.L. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (perspektywy zastosowania w medycynie). Moskwa, Wydawnictwo Anko, 2000, 143 s.

2. Nasonov E.L., Tsvetkova E.S., Tov N.L. Selektywne inhibitory cyklooksygenazy 2: nowe perspektywy leczenia chorób człowieka. Terapeuta. archiwum 1998;5:8 14.

3. Nasonow E.L. Specyficzne inhibitory COX 2: problemy rozwiązane i nierozwiązane. Klin. Farmakologia i Terapia 2000; 1:57 64.

4. Crofford L.J. Specyficzne inhibitory cyklooksygenazy 2: czego się nauczyliśmy, odkąd weszły do ​​​​powszechnego zastosowania klinicznego? Aktualny Opinia. Reumatol., 2002; 13:225 230.

5. Crofford LJ, Lipsky PE, Brooks P, Abramson SB, Simon LS, van de Putte. Podstawy biologii i zastosowanie kliniczne specyficznych inhibitorów cyklooksygenazy 2. Zapalenie stawów Rheum 2000; 43: 33157 33160.

6. FitzGerald GA, Patrono C. The Coxibs, selektywne inhibitory cyklooksygenazy 2. New Engl J Med 2001; 345: 433 442.

7. Hinz B., Brune K. Cyklooksygenaza 2 10 lat później. J. Pharmacol. Do potęgi. Tam. 2002;300: 367 375.

8. Bombardier C. Oparta na dowodach ocena bezpieczeństwa koksybów ze strony przewodu pokarmowego. Am J Med 2002;89: (dodatkowy): 3D 9D.

9. Goldstein H, Silverstein FE, Agarwal NM i in. Zmniejszone ryzyko wrzodów górnego odcinka przewodu pokarmowego dzięki celexocibowi: nowym inhibitorom COX 2. Am J Gastroenterol. 2000; 95: 1681 1690.

10. Schoenfeld P. Profil bezpieczeństwa meloksykamu ze strony przewodu pokarmowego: analiza meta i systematyczny przegląd randomizowanych, kontrolowanych badań. Jestem. J. Med., 1999; 107 (6A):48S 54S.

11. Del Tacca M., Colcucci R., Formai M., Biandizzi C. Skuteczność i tolerancja meloksykamu, preferowanego niesteroidowego leku przeciwzapalnego COX2. Clin. Badanie narkotyków. www.medscape.com.

12. Wolfe F, Anderson J, Burke TA, Arguelles LM, Pettitt D. Terapia gastroprotekcyjna i ryzyko wrzodów żołądkowo-jelitowych: redukcja ryzyka przez terapię COX 2. J Reumatol. 2002; 29: 467 473.

13. Hawkey C.J. Langman M.J.S. Niesteroidowe leki przeciwzapalne: ogólne ryzyko i postępowanie. Uzupełniające role inhibitorów COX 2 i inhibitorów pompy protonowej. Gut 2003; 52: 600 808.

14. Narodowy Instytut Doskonałości Klinicznej. Wytyczne dotyczące stosowania selektywnych inhibitorów cyklooksygenazy (COX) II, celekoksybu, rofekoksybu, meloksykamu i etodolaku w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów i reumatoidalnego zapalenia stawów. Wytyczne dotyczące oceny technologii nr. 27. Publikacja rządu londyńskiego, 2001.

15. Feuba DA. Bezpieczeństwo ze strony przewodu pokarmowego i tolerancja nieselektywnych niesteroidowych środków przeciwzapalnych i selektywnych inhibitorów cyklooksygenazy 2. Cleveland Clinic J Med 2002; 69:(Suplement 10: SI 31 SI 39.

16. Nasonow E.L. Niesteroidowe leki przeciwzapalne stosowane w chorobach reumatycznych: standardy leczenia. RMJ, 2001; 9 (7 8);265 270

17. Nasonow E.L. Stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych: perspektywy terapeutyczne. RMJ, 2002, 10, 4, 206-212

18. Nasonova V.A. Racjonalne wykorzystanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych w reumatologii RMZh 2002;10(6):302 307.

19. Nasonow E.L. Terapia przeciwbólowa w reumatologii: podróż między Skyllą a Charybdą. Klin. Farmakol. Terapia 2002; 12 ust. 1: 64 69.

20. Baigent C., Patrono C. Selektywne inhibitory cyklooksygenazy 2, aspiryna i choroby sercowo-naczyniowe. Zapalenie stawów Rheum., 2003;48:12 20.

21. Abramson SB Przyszłość hamowania cyklooksygenazy: dokąd musimy zmierzać? http://www.rheuma21st.com.

22. Micklewright R., Lane S., Linley W. i in. NLPZ, ochrona żołądka i selektywne inhibitory cyklooksygenazy II. Farmacja Żywnościowa. Ther., 2003;17(3):321332.

23. Chan F. K. L., Huang L. C. T., Suen B. Y. i in. Celekoksyb w porównaniu z diklofenakiem i omeprazolem w zmniejszaniu ryzyka nawracających krwawień z wrzodów u pacjentów z zapaleniem stawów. Nowy angielski J. Med., 2002; 347: 2104 2110.

24. Jonson AG, Nguyen TV, Day RO. Czy niesteroidowe leki przeciwzapalne wpływają na ciśnienie krwi? Metaanaliza. Ann Intern Med 1994;121:289 300.

25. Gurwitz JH, Avorn J, Bohn RL i in. Rozpoczęcie leczenia hipotensyjnego w trakcie terapii niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi. JAMA 1994;272:781 786.

26. Strona J, Henry D. Zużycie NLPZ i rozwój zastoinowej niewydolności serca u osób starszych: niedoceniany problem zdrowia publicznego. Arch Stażysta Med 2000; 27:160:777,784.

27. Heerdink ER, Leufkens HG, Herings RM i in. NLPZ związane ze zwiększonym ryzykiem zastoinowej niewydolności serca u starszych pacjentów przyjmujących leki moczopędne Arch Intern Med 1998; 25: 1108 1112.

28. Feenstra J, Heerdink ER, Grobbe DE, Stricker BH. Związek niesteroidowych leków przeciwzapalnych z pierwszym wystąpieniem niewydolności serca i nawracającą niewydolnością serca: badanie w Rotterdamie. Arch-stażysta medyczny 2002; 162: 265 270.

29. Mareev V.Yu. Interakcje leków w leczeniu pacjentów z chorobami układu krążenia. 1. Inhibitory ACE i aspiryna. Czy jest powód do niepokoju? Serce 2002; 1 (4): 161 168.

30. Hillis WS. Obszary rosnącego zainteresowania analgezją: powikłania sercowo-naczyniowe. Am J.Therap 2002; 9: 259 269.

31. Weir MR. Wpływ na nerki nieselektywnych NLPZ i koksybów. Cleveland Clin J Med 2002;69 (supp. 1): SI 53 SI 58.

32. Whelton A. Nerki i pokrewne skutki sercowo-naczyniowe konwencjonalnych i specyficznych dla COX 2 NLPZ oraz leków przeciwbólowych innych niż NLPZ. Am J Ther 2000; 7: 63 74.

33. Burke T, Pettit D, Henderson SC i in. Częstość występowania destabilizacji ciśnienia krwi związanej ze stosowaniem rofekoksybu, celekoksybu, ibuprofenu, diklofenaku i naproksenu wśród ubezpieczonej populacji w USA. Doroczny Kongres Reumatologii EULAR 2002, Sztokholm. Szwecja, SAT0338 (abst).

34. White WB, Kent J., Taylor A i in. Wpływ celekoksybu na ambulatoryjne ciśnienie krwi u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym przyjmujących inhibitory ACE. Nadciśnienie 2002; 39: 929 934.

35. Simon LS, Smolen JS, Abramson SB i in. Kontrowersje dotyczące selektywnego hamowania COX 2 J Rheumatol 2002;29: 1501 1510.

36. Wright JM Miecz obosieczny selektywnych NLPZ COX 2 CMAJ 2002;167;1131 1137.

37. Nasonow E.L. Problem zakrzepicy miażdżycowej w reumatologii. Biuletyn Rosyjskiej Akademii Nauk Medycznych, 2003.7 (zaakceptowany do publikacji).

38. Bombardier C, Lane L, Reicin A i in. Porównanie toksyczności górnego odcinka przewodu pokarmowego rofekoksybu i naproksenu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. New Engl J Med 2000; 343: 1520 1528.

39. Crofford LJ, Oates JC, McCune WI i in. Zakrzepica u pacjentów z chorobą tkanki łącznej leczonych specyficznymi inhibitorami cyklooksygenazy 2: opis czterech przypadków. Zapalenie stawów Rheum 2000; 43: 1891 1896.

40. Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ Ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych związanych z selektywnymi inhibitorami COX 2. JAMA 2001; 286: 954 959.

41. McAdam BF, Catella Lawson F, Mardini IA i in. Biosynteza ogólnoustrojowa prostacykliny przez cyklooksygenazę (COX) 2: farmakologia człowieka selektywnych inhibitorów COX 2. PNAS 1999; 96: 272 277.

42. Boers M. NLPZ i selektywne inhibitory COX 2: konkurencja między ochroną żołądka i kardioprotekcją. Lancet 2001; 357:1222 1223.

43. Bing B.J. Inhibitory cyklooksygenazy 2: Czy istnieje związek ze zdarzeniami wieńcowymi lub nerkowymi. Aktualny Miażdżyca. Raport 2003; 5: 114 117.

44. White WB, Faich G, Whelton A i in. Porównanie zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentów leczonych celekoksybem, inhibitorem specyficznym cyklooksygenazy 2, z ibuprofenem lub diklofenakiem. Am J. Cardiol 2002; 89: 425 430.

45. Konstam MA, Weir AR. Aktualne spojrzenie na wpływ koksybów na układ sercowo-naczyniowy. Clev Clin J Med 2002; (dodatek 1):SI 47 SI 52.

46. ​​​​Strand V, Hochberg MC. Ryzyko zdarzeń zakrzepowych w układzie sercowo-naczyniowym przy stosowaniu selektywnych inhibitorów cyklooksygenazy 2. Arthritis Rheum (Arthritis Care&Res) 2002;47:349 355.

47. Reicin AS, Shapiro D, Sperlong RS i in. Porównanie zdarzeń zakrzepowych w układzie sercowo-naczyniowym u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów leczonych rofekoksybem w porównaniu z nieselektywnymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (ibuprofen, diklofenak i nabumeton). Jestem J Cardiol. 2002; 89: 204 209.

48. Singh GS, Garnier P, Hwang E. i in. Meloksykam nie zwiększa ryzyka wystąpienia zdarzeń niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego w porównaniu z innymi NLPZ: wyniki badania IMPROVE, wieloośrodkowego, randomizowanego, równoległego badania, otwartego badania z udziałem 1309 pacjentów w kontrolowanym przypadku. Doroczny Kongres Reumatologii EULAR w Sztokholmie. Szwecja, THU0259 (abst).

49. Banvarth B, Dougados M. Zdarzenia zakrzepowe układu sercowo-naczyniowego i inhibitory COX 2: wyniki u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów otrzymujących rofekoksyb. J Reumatologia 2003; 30 (2): 421 422.

50. Rahme E, Pilote L, LeLorier J. Związek między stosowaniem naproksenu a ochroną przed ostrym zawałem mięśnia sercowego. Arch-stażysta medyczny 2002; 162; 1111 1115.

51. Solomon DH, Glynn RJ, Levone R i in. Stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych i ostry zawał mięśnia sercowego. Arch-stażysta medyczny 2002; 162: 1099 1104

52. Watson DJ, Rhodes T, Cai B, Guess HA. Niższe ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych przy stosowaniu naproksenu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Arch-stażysta medyczny 2002; 162: 1105 1110

53. Garcia Rodriguez Los Angeles. Wpływ NLPZ na ryzyko choroby niedokrwiennej serca: połączenie farmakologii klinicznej i danych farmakoepidemiologicznych. Clin Exp. Reumatol. 2001; 19 (suppl. 25): S41 S45.

54. Ray WA, Stein CM, Hall K i in. Niesteroidowe leki przeciwzapalne i ryzyko poważnej choroby niedokrwiennej serca: obserwacyjne badanie kohortowe. Lancet 2002; 359: 118 123.

55. Mamdami M., Rochon Juurlink D.N. i in. Wpływ selektywnych inhibitorów cyklooksygenazy 2 i naproksenu na krótkotrwałe ryzyko ostrego zawału mięśnia sercowego u osób starszych. Łuk. Stażysta. Med., 2003; 163: 481 486.

56. Derry S., Loke YK. Ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego podczas długotrwałego stosowania aspiryny. BMJ 2000; 321: 1183 1187.

57. Pickard AS, Scumock GT. Stosowanie aspiryny może zmienić efektywność kosztową inhibitorów COX 2. Arch stażysta med. 2002;162: 2637 2639.

58. Fendrick AN, Garabedian Rufallo SM. Przewodnik dla klinicysty dotyczący wyboru terapii NLPZ. Farmacja Ther. 2002; 27: 579 582.

59. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL i in. Toksyczność żołądkowo-jelitowa celekoksybu w porównaniu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi na chorobę zwyrodnieniową stawów i reumatoidalne zapalenie stawów: badanie CLASS: randomizowane badanie kontrolowane. Długoterminowe badanie bezpieczeństwa stosowania leku Celecox na zapalenie stawów. JAMA 2000; 284:1247 1255

60. Deeks JJ, Smith LA, Bradley MD. Skuteczność, tolerancja i bezpieczeństwo górnego odcinka przewodu pokarmowego celecocibu w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów i reumatoidalnego zapalenia stawów: przegląd systematyczny randomizowanych badań kontrolowanych. BMJ 2002; 325:1 8

61. Catella Lawson F., Reilly MP, Kapoor SC i in. Inhibitory cyklooksygenazy i działanie przeciwpłytkowe aspiryny. N Engl J Med 2001; 345: 1809 1817.

62. Van Solingen R.M., Rosenstein E.D., Mihailescu G. i in. Porównanie wpływu ketoprofenu na czynność płytek krwi w obecności i nieobecności aspiryny Am. J. Med., 2001; 111: 285 289

63. Ouellett M, Riendeau D, Percival D. Wysoki poziom selektywności inhibitora cyklooksygenazy 2 jest powiązany ze zmniejszoną interferencją inaktywacji cyklooksygenazy płytkowej 1 przez aspirynę. PNAS 2001; 98: 14583 14588.

64. Greenberg H., Gottesdiener K., Huntington M. i in. Nowy inhibitor cyklooksygenazy 2, rofekoksyb (VIOXX), nie zmienił działania przeciwpłytkowego aspiryny w małych dawkach u zdrowych ochotników. J Clin Pharm 2000; 40: 1509 1515.

65. McDonald T.M., Wei L. Wpływ ibuprofenu na kardioprotekcyjne działanie aspiryny. Lancet 2003; 361: 573 574.

66. Crofford L.J. Specyficzne inhibitory cyklooksygenazy 2 i aspiryna = zaostrzenie choroby układu oddechowego. Zapalenie stawów Res. 2003; 5:25 27.

67. Eihom T.A. Rola cyklooksygenazy 2 w naprawie kości. Zapalenie stawów Res. 2003; 5:5 7.

Choroba zwyrodnieniowa stawów jest wieloczynnikową, przewlekle postępującą chorobą, która charakteryzuje się zaburzeniem równowagi pomiędzy procesami anabolicznymi i katabolicznymi, przede wszystkim w chrząstce szklistej. Oprócz chrząstki szklistej w chorobie zwyrodnieniowej stawów proces patologiczny obejmuje błonę maziową z rozwojem nawracającego zapalenia błony maziowej o różnym stopniu nasilenia, a także kość podchrzęstną, torebkę stawową, więzadła śródstawowe i mięśnie okołostawowe.

Choroba zwyrodnieniowa stawów występuje w każdym wieku, ale najczęściej po 45-50 latach. W wieku powyżej 70 lat radiologiczne objawy choroby zwyrodnieniowej stawów stwierdza się u 90% kobiet i 80% mężczyzn, a u 20% z nich choroba zwyrodnieniowa stawów ma objawy kliniczne. Ból i ograniczona ruchomość stawów spowodowane tą chorobą znacznie pogarszają jakość życia pacjentów i stanowią poważny problem społeczno-ekonomiczny, będąc jedną z głównych przyczyn niepełnosprawności.

Celem farmakoterapii choroby zwyrodnieniowej stawów jest zmniejszenie, a nawet całkowite zatrzymanie dolegliwości bólowych stawów i przywrócenie ich funkcji, a także zapobieganie dalszemu postępowi tej choroby poprzez korekcję zaburzonego metabolizmu chrząstki szklistej. Schemat leczenia choroby zwyrodnieniowej stawów obejmuje dwie główne klasy leków:

• leki objawowe o natychmiastowym działaniu;
• leki modyfikujące strukturalnie chrząstkę.

Leki drugiej klasy spowalniają postęp choroby, to znaczy mają działanie chondroprotekcyjne. Do takich leków zaliczają się przede wszystkim strukturalne analogi tkanki chrzęstnej, a mianowicie lek Dona (viatril, arthril, praxis, bioflex), którego substancją czynną jest siarczan glukozaminy, a także lek structum, którym jest siarczan chondroityny. Leki te modulują podstawowe funkcje chondrocytów w chrząstce uszkodzonej w chorobie zwyrodnieniowej stawów, stymulując syntezę siarczanowanych i niesiarczanowanych proteoglikanów porównywalną z proteoglikanami fizjologicznymi, w tym ich zdolność do tworzenia silnych kompleksów z kwasem hialuronowym.

Do leków drugiej kategorii, oprócz structum i don, zalicza się także rumalon, będący wyciągiem z tkanki chrzęstnej i szpiku kostnego cieląt; diaceryna - inhibitor interleukiny-1; niehydrolizujące związki z soi i awokado; preparaty kwasu hialuronowego.

Wiele wolno działających leków ma nie tylko działanie chondroprotekcyjne, ale także bezpośrednie działanie przeciwzapalne.

Jednak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) mają najbardziej uderzające działanie przeciwzapalne, bez którego kompleksowa terapia choroby zwyrodnieniowej stawów jest nie do pomyślenia. Ich przepisywanie jest uzasadnione faktem, że chociaż choroba zwyrodnieniowa stawów jest chorobą zwyrodnieniową, objawy wtórnego zapalenia błony maziowej lub procesu zapalnego w okołostawowych tkankach miękkich pogarszają jej postęp. Dlatego koncepcja „choroby zwyrodnieniowej stawów” jest akceptowana za granicą. Leki z tej grupy są w stanie szybko zmniejszyć intensywność bólu w dotkniętych stawach, aż do jego całkowitego ustąpienia, zahamować zjawiska wysiękowe i przywrócić zakres ruchu, czyli aktywnie wpływać na główne subiektywne i obiektywne objawy choroby zwyrodnieniowej stawów. Wielu pacjentów z tą chorobą niemal stale przyjmuje NLPZ, ponieważ są to jedyne leki, które mają wyraźny efekt terapeutyczny i pozwalają pacjentom zachować zdolność do samoopieki.

Obecnie znanych jest kilka grup NLPZ, szczegółowo zbadano farmakokinetykę, jasno określono wskazania do stosowania, sposób dawkowania i zakres możliwych działań niepożądanych.

Głównymi przedstawicielami NLPZ są pochodne kwasów arylokarboksylowych (aspiryna, salicylan sodu, kwasy flufenamowy i mefenamowy), kwasów aryloalkanowych (diklofenak, ibuprofen, flurbiprofen, naproksen, tolmetyna, indometacyna, sulindak), kwasu enolikonowego (fenylobutazon, piroksykam, meloksykam). Głównym mechanizmem działania NLPZ jest hamowanie biosyntezy prostaglandyn.

Jak wiadomo, prostaglandyny charakteryzują się szerokim spektrum działania biologicznego. Są mediatorami reakcji zapalnych i przyczyniają się do rozwoju obrzęków i wysięków, uwrażliwiają receptory na mediatory bólu (histaminy i bradykinina), a także obniżają próg wrażliwości na ból, zwiększają wrażliwość ośrodków podwzgórza na działanie pirogenów. Prostaglandyny regulują także wiele procesów fizjologicznych, w tym motorykę jelit, agregację płytek krwi, napięcie naczyń, czynność nerek, wydzielanie soku żołądkowego i trofizm błony śluzowej żołądka. To wyjaśnia, dlaczego NLPZ mają nie tylko terapeutyczne działanie przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgorączkowe, ale także liczne niepożądane skutki uboczne.

Najczęstsze działania niepożądane pochodzą ze strony przewodu pokarmowego (GIT), które objawiają się niestrawnością żołądka lub jelit, powstawaniem nadżerek i wrzodów żołądka i dwunastnicy. Co ciekawe, w Stanach Zjednoczonych liczba zgonów z powodu powikłań żołądkowo-jelitowych związanych ze stosowaniem tradycyjnych NLPZ przewyższa liczbę zgonów z powodu raka szyjki macicy, astmy oskrzelowej czy czerniaka.

Impulsem do opracowania nowych klas NLPZ o mniejszym spektrum działań niepożądanych i dobrej tolerancji było odkrycie w 1991 roku dwóch izoform cyklooksygenazy (COX) – COX-1 i COX-2. Jeszcze wcześniej J. Vane odkrył, że przeciwzapalne działanie NLPZ jest związane z supresją COX, kluczowego enzymu w biosyntezie prostaglandyn. W 1995 roku wysunięto koncepcję, że COX-1 jest konstytutywnym enzymem ochronnym, mającym działanie cytoprotekcyjne i naturalnie występującym w wielu tkankach organizmu, natomiast COX-2 ma działanie prozapalne i gromadzi się w wysokich stężeniach tylko w obszarach zapalenia. Jednocześnie stało się jasne, że skutki uboczne NLPZ są związane z hamowaniem COX-1, a ich działanie przeciwzapalne jest związane z hamowaniem COX-2. Zatem skuteczność i bezpieczeństwo NLPZ są powiązane z selektywną supresją COX-2 (b).

Współczesna klasyfikacja patogenetyczna NLPZ opiera się na ich wpływie na poszczególne izofermy COX. Zatem większość stosowanych do niedawna NLPZ (pochodne indolu, diklofenak sodowy, ibuprofen, piroksykam itp.) to nieselektywne inhibitory COX. Meloksykam i nimesulid są lekami selektywnymi wobec COX-2. Mają pewne działanie przeciwzapalne w dawkach, które hamują COX-2, a jednocześnie powodują znaczne hamowanie COX-1. Nowa klasa specyficznych inhibitorów COX-2 obejmuje celekoksyb (Celebrex) i rofekoksyb. Jak wynika z definicji, specyficzne inhibitory COX-2 działają tylko na COX-2 i nie wpływają na COX-1.

Celebrex został dopuszczony do użytku klinicznego dopiero w grudniu 1998 r. Lek ten jest pierwszym swoistym inhibitorem COX-2 zaprojektowanym specjalnie w celu zmniejszenia liczby działań niepożądanych (w porównaniu do innych NLPZ). Właściwości farmakokinetyczne leku Celebrex badano u zdrowych osób. Po podaniu doustnym maksymalne stężenie w osoczu pojawia się po 3 godzinach. 90% dawki leku jest metabolizowane w wątrobie i wydalane z żółcią. Zdolność wiązania białek tego NLPZ sięga 97%, a okres półtrwania wynosi 10-12 godzin. Czas działania Celebrexu wynosi 11 godzin. Lek jest słabo rozpuszczalny w wodzie i dlatego stosuje się go wyłącznie wewnętrznie. Leki zobojętniające zmniejszają biodostępność leku, a spożycie pokarmu zwiększa ją o 10-20%. Farmakokinetyka nie zależy od wieku, co jest szczególnie istotne ze względu na podeszły wiek pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów. W leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów dzienna dawka Celebrexu zwykle nie przekracza 200-400 mg, ale częściej przepisuje się ją 200 mg raz dziennie lub 100 mg dwa razy dziennie. Lek najlepiej przyjmować podczas posiłku, chociaż zalecenia firmy produkującej Celebrex wskazują, że jego przyjmowanie nie jest zależne od spożycia pokarmu.

Badania kontrolowane placebo i badania porównawcze (z innymi NLPZ) wykazały wysoką skuteczność terapeutyczną leku Celebrex u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów kolanowych i biodrowych. Okazało się, że lek ten w dawce 200 lub 400 mg na dzień jest porównywalny pod względem działania przeciwzapalnego i przeciwbólowego z 1000 mg naproksenu, 150 mg diklofenaku czy 2400 mg ibuprofenu. Korzystnie wpływało na takie wskaźniki procesu patologicznego, jak nasilenie bólu stawów, nasilenie i czas trwania sztywności porannej, ogólną aktywność choroby ocenianą przez lekarza i pacjenta, a także wskaźnik WOMAC i funkcję chorego. stawy. Jednocześnie lek wiarygodnie zmienił swoje wartości. U zdecydowanej większości pacjentów z wtórnym zapaleniem błony maziowej zaobserwowano ustąpienie zjawisk wysiękowych w stawach kolanowych.

W przeciwieństwie do standardowych NLPZ, które hamują syntezę proteoglikanów w chrząstce stawowej i tym samym dodatkowo przyczyniają się do postępującej degeneracji chrząstki, Celebrex działa chondroneutralnie, a być może nawet zapobiega lizie chondrocytów i bierze udział w naprawie chrząstki po uszkodzeniu . Wynika z tego, że w razie potrzeby można go stosować przez długi czas (kilka tygodni, a nawet miesięcy) bez negatywnego wpływu na tkankę chorego stawu.

Celebrex, który ma taką samą skuteczność terapeutyczną jak inne NLPZ, charakteryzuje się wyższą tolerancją i bezpieczeństwem stosowania. Podczas przyjmowania leku mogą wystąpić takie działania niepożądane, jak ból brzucha, biegunka, nudności, ból głowy, zawroty głowy, nieżyt nosa, zapalenie zatok. Jednakże częstość występowania tych reakcji nie jest istotna statystycznie w porównaniu z placebo.

W przypadkach, gdy lek ten był stosowany przez tydzień w dużych i bardzo wysokich dawkach, jak wynika z monitoringu endoskopowego, nie wykryto toksycznego działania na przewód pokarmowy. Częstość występowania wrzodów żołądka i dwunastnicy po podaniu leku Celebrex w dawce 200 mg, 1000 mg naproksenu i ibuprofenu w dawce 2400 mg w sposób ciągły przez trzy miesiące wynosiła odpowiednio 7,5%, 36,4% i 23,3%.

Stosowanie swoistych inhibitorów COX-2 u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów jest uzasadnione także tym, że są one kompatybilne z innymi lekami. Pozwala to na odpowiednie i terminowe leczenie chorób współistniejących, które naturalnie występują u osób starszych.

Literatura

1. Nasonov E. L. Specyficzne inhibitory cyklooksygenazy-2 i stanu zapalnego: perspektywy stosowania leku Celebrex // Russian Rheumatology. 1999. Nr 4. s. 1-8.
2. Tsvetkova E. S. Nowoczesna farmakoterapia choroby zwyrodnieniowej stawów // Consilium medicum. 1999. 1. C 205-206.
3. Kaplan-Machlis B., Klostermeyer B., S. Inhibitory cyklooksygenazy-2: bezpieczeństwo i skuteczność // Ann. Farmakoterapia. 1999. 33: 979-988.
4. Informacje o produkcie. Celebrex (kapsułki celekoksybu). Nowy Jork: Gd Searl and Co., 1998.
5. Część F. Skuteczność specyficznego hamowania COX-2 w bólu i zapaleniu układu mięśniowo-szkieletowego: aktualizacja kliniczna. Hamowanie specyficzne dla COX-2. Sympozjum satelitarne w 2000 National Scene Mitting ACR. Filadelfia, 2000, 8.
6. Vane J. R., Botting R. M. Przyszłość terapii NLPZ: selektywne inhibitory COX-2 // Praktyka kliniczna. 2000. 54: 7-9.

notatka

• Choroba zwyrodnieniowa stawów jest wieloczynnikową, przewlekłą chorobą postępującą.
• Celem terapii lekowej w chorobie zwyrodnieniowej stawów jest zmniejszenie lub wyeliminowanie bólu stawów i przywrócenie funkcji stawów.
• Podstawą terapii choroby zwyrodnieniowej stawów są leki modyfikujące strukturalnie chrząstkę oraz NLPZ
• Skuteczność i bezpieczeństwo NLPZ wiąże się z selektywnym hamowaniem COX-2.
• Celebrex jest pierwszym swoistym inhibitorem COX-2.

ABY POMÓC PRAKTYKU

© KARATEEV A.E., 2014 UDC 615.276.036.06

SELEKTYWNE INHIBITORY CYKLOOKSYGENAZY-2 I „CHRONIONE” NIESTEROIDOWE LEKI PRZECIWZAPALNE: DWIE METODY ZAPOBIEGANIA POWIĄZANIOM LEKU

Karateev A.E.

Instytut Badawczy Reumatologii FSBI nazwany imieniem. VA Nasonova” RAMS, Moskwa

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) są niezbędnym narzędziem w leczeniu bólu ostrego i przewlekłego. Są szeroko stosowane w chorobach układu mięśniowo-szkieletowego, a także w łagodzeniu bólu po urazach i interwencjach chirurgicznych. Niestety, NLPZ mogą powodować szereg specyficznych dla tej klasy działań niepożądanych, przede wszystkim wpływających na przewód pokarmowy (GIT) i układ sercowo-naczyniowy (CVS). Najbardziej znanym powikłaniem jest gastropatia po NLPZ, która objawia się rozwojem wrzodów żołądka i/lub dwunastnicy, krwawieniem, perforacją i niedrożnością przewodu pokarmowego. Zapobieganie gastropatii NLPZ opiera się na 2 głównych metodach: przejściu na nowe, bezpieczniejsze leki lub przepisywania silnych leków przeciwwrzodowych razem z NLPZ.

Zastosowanie koksybów jako metody zapobiegania powikłaniom ze strony przewodu pokarmowego. Główną zaletą „koksybów” (od angielskiego skrótu COX) - inhibitorów aktywności cyklooksygenazy (COX) - jest selektywność działania na różne formy COX: w dawkach terapeutycznych praktycznie nie mają one wpływu na fizjologiczny enzym COX-1 , tłumiąc jedynie jego indukowalną odmianę COX-2 . Zmniejsza to negatywny wpływ NLPZ na potencjał ochronny błony śluzowej przewodu pokarmowego i zmniejsza prawdopodobieństwo jej uszkodzenia.

W Rosji rodzinę koksybów reprezentują dwa leki - celekoksyb i etorykoksyb, które przeszły poważne testy w celu udowodnienia ich wyższości w porównaniu z nieselektywnymi inhibitorami COX-2 (n-NLPZ).

Bezpieczeństwo celekoksybu potwierdzają 2 duże, randomizowane, kontrolowane badania (RCT) – CLASS i SUCCESS-1. W pierwszym z nich celekoksyb (800 mg/d.), a także leki porównawcze – diklofenak (150 mg/d.) i ibuprofen (2400 mg/d.) przepisano na okres 6 miesięcy około 8000 pacjentom z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS). i choroba zwyrodnieniowa stawów (OA). Według wskazań można było przepisać aspirynę w małych dawkach – LDA (325 mg/dzień lub mniej), którą ostatecznie przyjęło około 20% uczestników. Całkowita se-

Poważne powikłania ze strony przewodu pokarmowego wystąpiły u 0,76% pacjentów otrzymujących celekoksyb i u 1,45% pacjentów w aktywnej grupie kontrolnej. Różnica ta okazała się nieistotna statystycznie, jednak w przypadku osób, które nie otrzymywały NDA, była istotna: 0,44% vs 1,27% (p.< 0,05). В 3-месячное РКИ SUCCESS-1 были включены только больные ОА, которые получали целекоксиб в дозе 200 или 400 мг (n = 8800), а также диклофенак (100 мг) или напроксен (1000 мг) (n = 4394). НДА применяли гораздо реже (7,1%), поэтому результаты были однозначны: желудочно-кишечные кровотечения и перфорации язв были выявлены у 2 и 7 больных (р = 0,008).

Niskie ryzyko powikłań ze strony przewodu pokarmowego podczas stosowania celekoksybu potwierdza metaanaliza 31 RCT (w sumie 39 605 pacjentów): niebezpieczne powikłania ze strony przewodu pokarmowego podczas stosowania tego leku występowały ponad 2 razy rzadziej niż w grupie kontrolnej (0,4% i 0,9 odpowiednio %).

Korzyści ze stosowania celekoksybu wykazano w 2 RCT (3 i 6 miesięcy, n = 1059), w których badano dynamikę obrazu endoskopowego górnego odcinka przewodu pokarmowego podczas przyjmowania tego leku (400 mg), naproksenu (1000 mg) i diklofenaku ( 150 mg/dzień). W rezultacie wrzody żołądka/dwunastnicy wystąpiły odpowiednio u 4 i 25% (p = 0,001) oraz 4 i 15% (p = 0,001).

Ostatnio, oceniając negatywny wpływ NLPZ na przewód pokarmowy, coraz większą uwagę zwraca się na ryzyko rozwoju patologii jelita cienkiego ze wzrostem jego przepuszczalności i przewlekłym stanem zapalnym związanym z wnikaniem bakterii lub ich składników zawartych w treść pokarmowa do ściany jelita (enteropatia NLPZ). Powikłanie to może objawiać się ciężkim krwawieniem, perforacją i zwężeniami; jednak jej najbardziej charakterystycznym objawem jest subkliniczna utrata krwi, prowadząca do rozwoju przewlekłej niedokrwistości z niedoboru żelaza (IDA). To ostatnie znacznie pogarsza stan pacjentów, zmniejszając pojemność tlenową krwi i odporność na stres, co ostatecznie decyduje o podwyższonym ryzyku wystąpienia wypadków sercowo-naczyniowych.

Kompleksowe podejście do oceny powikłań żołądkowo-jelitowych zastosowali G. Singh i wsp.,

który przeprowadził metaanalizę 52 RCT (n = 51 048) porównujących celekoksyb z placebo i n-NLPZ. Całkowita częstość występowania krwawień z przewodu pokarmowego, perforacji, wrzodów żołądka i dwunastnicy oraz IDA wyniosła 1,8% podczas stosowania celekoksybu. Odsetek ten nie był znacząco wyższy niż w przypadku placebo (1,2%), ale znacznie niższy niż w przypadku n-NLPZ (5,3%, p.< 0,0001) .

Sumaryczną ocenę wpływu NLPZ na przewód pokarmowy przeprowadzono w badaniu CONDOR RCT. W tym badaniu 4481 pacjentów z RZS lub OA z wysokim ryzykiem gastropatii po NLPZ, niezakażonych Helicobacter pylori, przyjmowało celekoksyb (400 mg) lub diklofenak (150 mg/dobę) i omeprazol (20 mg/dobę) przez 6 miesięcy. Liczba poważnych powikłań ze strony przewodu pokarmowego podczas stosowania kombinacji diklofenaku i omeprazolu okazała się istotnie większa niż przy stosowaniu celekoksybu: wrzody żołądka/dwunastnicy wystąpiły u 20 i 5 chorych, IDA u 77 i 15, a przerwanie leczenia z powodu powikłań wymagane odpowiednio u 8% i 6% pacjentów (str< 0,001) .

Kolejnym potwierdzeniem względnego bezpieczeństwa celekoksybu dla stanu jelita cienkiego była praca J. Goldsteina i wsp. , w oparciu o wykorzystanie technik wideoendoskopii kapsułowej. W tym badaniu 356 ochotników otrzymywało celekoksyb (400 mg), naproksen (1000 mg) plus omeprazol (20 mg) lub placebo przez 2 tygodnie. Nie stwierdzono różnic w działaniu na stan górnego odcinka przewodu pokarmowego pomiędzy grupami, natomiast w zakresie uszkodzenia jelita cienkiego sytuacja była odmienna. W grupie celekoksybu liczba chorych z uszkodzeniem błony śluzowej jelita cienkiego była istotnie mniejsza niż w grupie naproksenu (16 i 55%, p.< 0,001), хотя и больше, чем в группе плацебо (7%) .

Nowym potwierdzeniem korzyści stosowania celekoksybu było badanie GI-REASONS, podczas którego oceniano bezpieczeństwo stosowania tego leku u 4035 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów, którzy otrzymywali go przez 6 miesięcy. Grupę kontrolną stanowiło 4032 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów, którym przepisano różne leki

Celekoksyb H. pylori -

Ryż. 1. Występowanie poważnych powikłań żołądkowo-jelitowych, w tym zmniejszenie stężenia hemoglobiny o ponad 20 g/l, podczas 6 miesięcy stosowania celekoksybu i tradycyjnych NLPZ, w zależności od zakażenia H. pylori: GI-REASONS RCT (n = 8067).

osobiste n-NLPZ. Cechy tej pracy obejmowały uwzględnienie zakażenia H. pylori (mikroorganizm ten wykryto u około 33,6% uczestników), pozwolenie na stosowanie inhibitorów pompy protonowej (PPI) i blokerów receptora H2 (otrzymało je 22,4% i 23,8% pacjentów) oraz wykluczenie zawarcia NDA. Głównym punktem końcowym dotyczącym bezpieczeństwa stosowania była częstość występowania powikłań ze strony przewodu pokarmowego, w tym epizodów obniżenia poziomu hemoglobiny o więcej niż 2 g/dl, co mogło wiązać się z uszkodzeniem błony śluzowej przewodu pokarmowego. Klinicznie istotne powikłania ze strony przewodu pokarmowego występowały istotnie rzadziej podczas stosowania celekoksybu (odpowiednio 1,3% i 2,4% p.< 0,001) (рис. 1).

Badanie GI-REASONS, podobnie jak CONDOR, wyraźnie potwierdza większe bezpieczeństwo celekoksybu w porównaniu z tradycyjnymi NLPZ, także w sytuacjach symulujących rzeczywistą praktykę kliniczną.

Etorykoksyb, podobnie jak celekoksyb, został opracowany w celu poprawy bezpieczeństwa terapii NLPZ. Stanowi to obecnie punkt końcowy rozwoju koncepcji selektywnych inhibitorów COX-2: stosunek stężeń hamujących COX-1/COX-2 dla etorykoksybu wynosi około 100, natomiast dla celekoksybu zaledwie około 6.

Pierwsze badania jednoznacznie potwierdziły wysoki poziom bezpieczeństwa etorykoksybu. Zatem metaanaliza RCT przeprowadzona do 2003 roku, porównująca etorykoksyb i n-NLPZ (n = 5441), wykazała istotnie mniejszą częstość występowania niebezpiecznych powikłań żołądkowo-jelitowych podczas stosowania nowego leku. Ogólna częstość występowania krwawień, perforacji i klinicznie istotnych owrzodzeń podczas stosowania etorykoksybu (60–120 mg) wyniosła 1,24%, podczas stosowania leków porównawczych (diklofenak, naproksen, ibuprofen) – 2,48% (p< 0,001) .

Poważnych dowodów na większe bezpieczeństwo etorykoksybu dostarczyły dwie duże, 12-tygodniowe badania RCT (n = 742 i n = 680), w których oceniano częstość występowania endoskopowych owrzodzeń górnego odcinka przewodu pokarmowego u pacjentów z RZS i OA przyjmujących etorykoksyb ( 120 mg), ibuprofen (2400 mg), naproksen (1000 mg) lub placebo. Powikłanie to podczas stosowania etorykoksybu obserwowano u 8,1 i 7,4% chorych, czyli ponad 2 razy rzadziej niż przy stosowaniu n-NLPZ (17 i 25,3%, p.< 0,001), хотя и чаще, чем при использовании плацебо (1,9 и 1,4%) .

Wyraźne dowody na korzyść etorykoksybu zostały jednak zakłócone przez publikację wyników badania MEDAL, największego jak dotąd RCT dotyczącego NLPZ. Wyraźnym celem tego badania było wykazanie, że etorykoksyb nie jest bardziej niebezpieczny dla chorób układu krążenia niż tradycyjne NLPZ. Do badania MEDAL włączono 34 701 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów i RZS, którzy otrzymywali etorykoksyb (60 lub 90 mg) lub diklofenak (150 mg/dobę) przez co najmniej 1,5 roku. Jednocześnie pacjenci, jeśli są wskazania, mogą stosować IPP i LDA. w tym-

Główny wynik został osiągnięty: liczba wypadków sercowo-naczyniowych (w tym zgonów) podczas stosowania etorykoksybu i diklofenaku okazała się prawie taka sama.

Jednak niemiłą niespodzianką dla organizatorów MIDAL były dane dotyczące częstości występowania poważnych powikłań żołądkowo-jelitowych. Choć ich łączna częstość przy stosowaniu etorykoksybu była istotnie niższa niż przy stosowaniu diklofenaku (1 i 1,4%, p.< 0,001), число эпизодов желудочно-кишечных кровотечений оказалось фактически равным - 0,3 и 0,32 эпизода на 100 пациентов в год. При этом одинаковая частота желудочно-кишечных кровотечений наблюдалась независимо от сопутствующего приема НДА и ИПП . Столь же трудно объяснить другой результат MEDAL. Оказалось, что частота побочных эффектов в дистальных отделах ЖКТ (таких, как кишечное кровотечение) при приеме эторикоксиба и ди-клофенака практически не различалась - 0,32 и 0,38 эпизода на 100 пациентов в год .

Nie można jednak powiedzieć, że wyniki MEDAL całkowicie wymazują dane z poprzednich badań, dają jednak do myślenia, że ​​nie znamy wszystkich aspektów rozwoju powikłań żołądkowo-jelitowych związanych ze stosowaniem NLPZ i że przy ich długotrwałym działaniu długotrwałego stosowania, mogą zacząć działać czynniki patogenetyczne, nieistotne przy ich stosunkowo krótkotrwałym stosowaniu.

Istnieją zatem dobre dowody sugerujące istotne zmniejszenie ryzyka poważnych powikłań żołądkowo-jelitowych i lepszą tolerancję koksybów (celekoksybu i etorykoksybu) w porównaniu z n-NLPZ. Dowody na korzyść celekoksybu wydają się wyraźniejsze; lek okazał się bezpieczniejszy w odniesieniu do powikłań nie tylko w górnym, ale także w dolnych odcinkach przewodu żołądkowo-jelitowego.

Dane z badań populacyjnych potwierdzają niskie ryzyko powikłań ze strony przewodu pokarmowego podczas stosowania celekoksybu. Pod koniec 2012 roku opublikowano metaanalizę 28 badań epidemiologicznych (przeprowadzonych w latach 1980–2011), w których oceniano rozwój powikłań żołądkowo-jelitowych podczas stosowania różnych NLPZ. Celekoksyb wykazał minimalne ryzyko względne (RR) powikłań żołądkowo-jelitowych wynoszące 1,45; zagrożenie było wyraźnie większe w przypadku ibuprofenu (1,84), diklofenaku (3,34), meloksykamu (3,47), nimesulidu (3,83), ketoprofenu (3,92), naproksenu (4,1) i indometacyny (4,14). Autorzy tego badania stwierdzili tak samo niskie ryzyko powikłań żołądkowo-jelitowych jak w przypadku celekoksybu w przypadku jednego z przedstawicieli tradycyjnych NLPZ, aceklofenaku (1,43).

Celekoksyb, pomimo wszystkich swoich zalet, jest jednak daleki od ideału. W sytuacjach wysokiego ryzyka (szczególnie u pacjentów z powikłanymi wrzodami lub przyjmujących NDA) może powodować poważne powikłania żołądkowo-jelitowe. Pod tym względem bardzo

Dane F. Chena i wsp. mają charakter orientacyjny. . Do badania włączono 441 pacjentów z chorobami reumatycznymi, u których w wywiadzie występowały poważne krwawienia z wrzodów górnego odcinka przewodu pokarmowego w związku ze stosowaniem NLPZ. Po pomyślnym wygojeniu wrzodów i eradykacji H. pylori wszyscy pacjenci otrzymywali celekoksyb (400 mg/dobę) bez dodatkowej profilaktyki lub w skojarzeniu z ezomeprazolem (20 mg) przez 12 miesięcy. W okresie obserwacji ponowne krwawienia wystąpiły u 8,9% pacjentów otrzymujących sam celekoksyb i u żadnego pacjenta otrzymującego celekoksyb z esomeprazolem.

Główną wadą celekoksybu i etorykoksybu jest to, że należą one do wysoce selektywnych inhibitorów COX-2 – tego rodzaju NLPZ, dzięki czemu światowa społeczność medyczna dowiedziała się, że NLPZ mogą powodować powikłania sercowo-naczyniowe.

Tym samym wyniki badania MEDAL, choć nie wykazały wzrostu liczby wypadków sercowo-naczyniowych podczas stosowania etorykoksybu, to jednak ujawniły jego zdecydowanie negatywny wpływ na progresję nadciśnienia tętniczego. Ponadto badania populacyjne i metaanalizy RCT wskazują na istotne ryzyko sercowo-naczyniowe związane ze stosowaniem tego leku.

Należy zauważyć, że wielu ekspertów uważa celekoksyb, w przeciwieństwie do innych koksybów, za całkiem bezpieczny w leczeniu chorób układu krążenia. Fakt ten potwierdza szereg badań populacyjnych, które zostały omówione w znanym przeglądzie systematycznym (w tym metaanalizie) autorstwa P. McGettigan i D. Henry. Autorzy ocenili dane z 30 badań kliniczno-kontrolnych, obejmujących 184 946 pacjentów z powikłaniami sercowo-naczyniowymi oraz 21 badań kohortowych (łącznie ponad 2,7 mln pacjentów) przeprowadzonych do 2011 roku. Całkowite ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych (RR) podczas stosowania celekoksybu wynosił 1,17 (1,08-1,27); było to nieco więcej niż w przypadku naproksenu – 1,09 (1,02-1,16) i tyle samo, co w przypadku ibuprofenu – 1,18 (1,11-1,25). W przypadku stosowania innych NLPZ odsetek ten był gorszy – 1,20 (1,07–1,33) dla meloksykamu, 1,30 (1,19–1,41) dla indometacyny, 1,40 (1,27–1,55) dla diklofenaku i 2,05 (1,45–2,88) dla etorykoksybu.

Nie można jednak ignorować szeregu poważnych badań wskazujących, że celekoksyb może zwiększać ryzyko wystąpienia wypadków sercowo-naczyniowych. I tak w 2011 roku S. Trelle i in. opublikowali wyniki metaanalizy 31 RCT (w sumie 116 429 pacjentów), w których badano bezpieczeństwo celekoksybu, etorokoksybu, lumirokoksybu i rofekoksybu; Jako kontrole służyły różne n-NLPZ i placebo. Kryterium oceny było ryzyko rozwoju zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu oraz zgonu z powodu powikłań sercowo-naczyniowych. Według uzyskanych danych ryzyko rozwoju zawału mięśnia sercowego na tle

celekoksyb był wyższy niż etorykoksyb (OR 1,35 i 0,75), a także komparatorów diklofenak (0,82) i naproksen (0,82), ale niższy niż ibuprofen (1,61). Co najważniejsze, celekoksyb wiązał się ze zwiększonym ryzykiem zgonu (2,07), zwłaszcza w porównaniu z naproksenem (0,98). Co prawda był on nieco niższy niż przy stosowaniu ibuprofenu (2,39) i znacznie niższy niż przy stosowaniu diklofenaku (3,98) i etorykoksybu (4,07).

W niektórych RCT wykazano nieco większą częstość występowania powikłań zakrzepowo-zatorowych podczas stosowania celekoksybu. I tak we wspomnianym badaniu SUCCESS-1 odnotowano 10 przypadków zawału mięśnia sercowego u pacjentów otrzymujących celekoksyb (0,55 na 100 pacjentów/rok), a u pacjentów otrzymujących naproksen lub diklofenak tylko 1 (0,11 na 100 pacjentów/rok). ; różnica nie jest istotna (p = 0,11). W badaniu GI-REASONS częstość występowania powikłań sercowo-naczyniowych podczas przyjmowania celekoksybu i n-NLPZ nie różniła się: 0,4 i 0,3%, przy czym jedynie u osób otrzymujących celekoksyb występowały epizody zgonów z powodu powikłań sercowo-naczyniowych (3 przypadki) i zaostrzenia choroby wieńcowej choroba serca wymagająca rewaskularyzacji (4 przypadki).

Kolejnym dowodem na możliwy negatywny wpływ celekoksybu na układ sercowo-naczyniowy było szeroko zakrojone badanie populacyjne przeprowadzone przez G. Gislasona i wsp. . Autorzy badali związek pomiędzy przyjmowaniem NLPZ a ryzykiem zgonu u pacjentów po zawale mięśnia sercowego. Grupę badaną stanowiło 58 432 pacjentów, którzy w latach 1995–2002 przeszli pomyślnie leczenie po pierwszym zawale mięśnia sercowego. Następnie 9 773 pacjentów przeszło drugi zawał mięśnia sercowego, a 16 573 pacjentów zmarło. Jak wykazała analiza, przyjmowanie jakichkolwiek NLPZ wiązało się ze znacznym ryzykiem zgonu pacjentów. W przypadku stosowania celekoksybu ryzyko było największe (z wyjątkiem rofekoksybu) – HR 2,57; dla diklofenaku wartość ta wyniosła 2,40, a dla ibuprofenu – 1,50.

Jest zatem oczywiste, że celekoksyb jest dziś uznanym złotym standardem w zakresie tolerancji leku ze strony przewodu pokarmowego. Niemniej jednak stosowania celekoksybu nie można oczywiście uważać za rozwiązanie problemu bezpiecznego stosowania NLPZ.

Stała kombinacja nieselektywnych niesteroidowych leków przeciwzapalnych i leków przeciwwrzodowych. Drugim sposobem zapobiegania gastropatii NLPZ jest stosowanie gastroprotektorów mających na celu ochronę przewodu żołądkowo-jelitowego przed negatywnymi konsekwencjami przyjmowania NLPZ. Pierwszym z nich był syntetyczny analog PGE2, mizoprostol, który eliminował niekorzystne skutki blokady COX-1, a tym samym zapobiegał rozwojowi powikłań żołądkowo-jelitowych związanych z przyjmowaniem NLPZ. Głównym dowodem jego skuteczności było 12-miesięczne badanie RCT MUCOSA, do którego włączono 8843 pacjentów z RZS, którzy otrzymywali NLPZ w skojarzeniu z mi-

zoprostol (200 mcg 4 razy dziennie) lub placebo. Mizoprostol znacząco zmniejszał ryzyko powikłań żołądkowo-jelitowych: np. krwawienie i perforacja wystąpiły u 0,76% pacjentów w grupie leczonej aktywnie i u 1,5% w grupie kontrolnej (p< 0,05) .

Następnie na bazie tego gastroprotektora stworzono „chronione” NLPZ, takie jak artro-tek, zawierający 50 mg diklofenaku sodu i 200 mcg mizoprostolu.

Niestety mizoprostol jest słabo tolerowany i często powoduje niestrawność i biegunkę. Skutki uboczne i niewygodne podawanie znacznie ograniczyły jego zastosowanie w rzeczywistej praktyce, zwłaszcza po pojawieniu się selektywnych inhibitorów COX-2 i powszechnym stosowaniu IPP.

IPP szybko zyskały popularność jako skuteczne i wygodne środki gastroprotekcyjne. Seria RCT na dużą skalę jednoznacznie potwierdziła ich skuteczność w leczeniu i zapobieganiu gastropatii po NLPZ, niemniej jednak problem gastropatii po NLPZ nie został całkowicie rozwiązany, a jedną z głównych przyczyn tego stanu jest nieprzestrzeganie przez pacjentów zaleceń terapia.

Niestety, znaczna część pacjentów obciążonych poważnymi czynnikami ryzyka powikłań ze strony przewodu pokarmowego, regularnie stosujących NLPZ, nie przyjmuje przepisanych im leków chroniących żołądek. Może to wynikać z pewnych niedogodności dla pacjenta („weź dwie tabletki zamiast jednej”), wzrostu kosztów leczenia, a także braku motywacji w przypadku, gdy zażywaniu NLPZ nie towarzyszą żadne nieprzyjemne objawy ( „po co brać gastroprotektor?”, skoro brzuch nie boli?”). Ponadto starsi pacjenci mogą po prostu zapomnieć i pominąć przyjmowanie leków profilaktycznych.

Problem ten dobrze ilustrują prace amerykańskich naukowców J. Goldsteina i in. którzy ocenili przestrzeganie leczenia chroniącego żołądek w kohorcie 144 203 pacjentów z chorobami reumatycznymi przyjmujących NLPZ. U 1,8% pacjentów zdecydowanie zalecano IPP lub H2-adrenolityki ze względu na poważne ryzyko powikłań żołądkowo-jelitowych, ale u prawie jednej trzeciej (32%) pacjentów stwierdzono, że leki gastroprotekcyjne stosują nieregularnie lub wcale. A to doprowadziło do najbardziej nieprzyjemnych konsekwencji: ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego u osób, które nie stosowały terapii gastroprotekcyjnej, było 2,5 razy większe niż u pacjentów, którzy ściśle przestrzegali zaleceń lekarza.

Kluczem do rozwiązania problemu zwiększenia przestrzegania zaleceń przez pacjenta może być zastosowanie leków skojarzonych zawierających NLPZ i lek przeciwwrzodowy. Ożywienie idei „chronionego NLPZ” nastąpiło 20 lat po powstaniu Arthro-tek, a głównym powodem był spadek zainteresowania selektywnymi inhibitorami COX-2 po „kryzysie koksybowym”.

Obecnie wielu ekspertów za główny czynnik ograniczający stosowanie NLPZ uważa nie patologię przewodu żołądkowo-jelitowego, ale niebezpieczeństwo wypadków sercowo-naczyniowych. Przecież nie opracowano jeszcze skutecznej metody zapobiegania powikłaniom sercowo-naczyniowym związanym ze stosowaniem NLPZ. jedyną skuteczną metodą zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym jest przepisywanie leków przeciwzakrzepowych, takich jak NDA, które znacznie zwiększają prawdopodobieństwo powikłań żołądkowo-jelitowych.

Chociaż jednym z charakterystycznych dla tej klasy skutków ubocznych NLPZ jest niekorzystny wpływ na układ sercowo-naczyniowy, wśród tych ostatnich znajdują się leki, w przypadku których ryzyko wystąpienia tego powikłania jest dość niskie. Są to tradycyjne (nieselektywne) NLPZ, a uznanym liderem wśród nich, według licznych badań populacyjnych i klinicznych, jest naproksen. W następnej kolejności po tym leku plasują się ibuprofen i ketoprofen, których stosowanie wiąże się również z dość małą częstością występowania powikłań sercowo-naczyniowych.

To właśnie te leki są najbardziej wskazane do tworzenia produktów kombinowanych. IPP są najbardziej akceptowalne jako leki gastroprotekcyjne: są skuteczne, łatwe w użyciu i dobrze tolerowane. To prawda, że ​​IPP mogą mieć własne skutki uboczne, takie jak pewien wzrost częstości infekcji jelitowych, pozaszpitalne zapalenie płuc, zmiany w metabolizmie klopidagrelu i metotreksatu. Ponadto w ostatnich latach poruszana jest kwestia możliwego negatywnego wpływu długotrwałego stosowania IPP na progresję osteoporozy pomenopauzalnej i zwiększone ryzyko złamań osteoporetycznych. Jednocześnie ich wysoka skuteczność w zapobieganiu groźnym powikłaniom ze strony przewodu pokarmowego w pełni rekompensuje stosunkowo niskie ryzyko ewentualnych skutków ubocznych powodowanych przez same IPP.

Pomysł łącznego stosowania „kardiobezpiecznego” n-NLPZ i PPI, który wyeliminuje negatywne skutki zażywania pierwszego leku na przewód pokarmowy, został wdrożony podczas tworzenia stałej kombinacji naproksenu i esomeprazolu (FCNE, Vimovo™).

W celu potwierdzenia zmniejszenia częstości występowania powikłań żołądkowo-jelitowych podczas stosowania nowego leku przeprowadzono 2 duże 6-miesięczne RCT z randomizacją (n = 854). W badaniach tych porównywano FKNE i konwencjonalny naproksen dojelitowy. Z uzyskanych wyników wynika, że ​​w pierwszym badaniu częstość występowania wrzodów żołądka i dwunastnicy podczas stosowania FKNE wynosiła 4,6%, a w drugim 8,1%. U pacjentów otrzymujących wyłącznie naproksen owrzodzenia wykrywano kilkukrotnie częściej (odpowiednio 28,2 i 30% p.< 0,001). При этом у пациентов, получавших ФКНЭ в сочетании с НДА, язвы желудка развились лишь у 3%, а у получавших напроксен вместе с НДА - у 28,4% (р < 0,001) .

Ogólna tolerancja nowego leku, która w dużej mierze zależy od rozwoju niestrawności, również okazała się znacznie lepsza. Liczba odstawień z powodu działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego u pacjentów przyjmujących FKNE wyniosła 3,2 i 4,8%, a u przyjmujących wyłącznie naproksen – 12% i 11,9% (p< 0,001) .

Drugim etapem badania zalet FCNE było porównanie go z celekoksybem, lekiem, który jak wskazano powyżej, słusznie uważany jest za najbezpieczniejszy spośród wszystkich NLPZ pod względem ryzyka wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego.

Porównanie FCNE i celekoksybu przeprowadzono w dwóch identycznie zaprojektowanych 12-tygodniowych RCT (n = 619 i n = 610). Grupę badaną stanowili pacjenci z chorobą zwyrodnieniową stawów, którym przepisano FKNE (1 tabletka 2 razy dziennie), celekoksyb (200 mg/dzień) lub placebo. Nowy lek nie był gorszy pod względem skuteczności od leku porównawczego. Jeśli chodzi o tolerancję, była ona lepsza (nieistotna) w przypadku stosowania leku skojarzonego. Zatem liczba odstawień z powodu powikłań żołądkowo-jelitowych podczas przyjmowania FKNE, celekoksybu i placebo wyniosła w pierwszym badaniu 1,2, 1,6 i 2,4%, a w drugim badaniu 0,8, 3,7 i 2,5%.

Równolegle z FKNE wypuszczono kolejny lek skojarzony zawierający ketoprofen (w dawkach 100, 150 i 200 mg) w połączeniu z omeprazolem. Ogólnie projekt ten można ocenić jako obiecujący, biorąc pod uwagę fakt, że ketoprofen jest skutecznym lekiem przeciwbólowym, a skuteczna postać dawkowania o powolnym uwalnianiu substancji czynnej pozwala na przyjmowanie go raz dziennie; jednak poważne badania kliniczne które wykazałyby bezpieczeństwo nowego leku, nie zostały jeszcze przeprowadzone, dlatego nadal trudno jest ocenić jego zalety.

Jedyną alternatywą dla IPP jako środka gastroprotekcyjnego może być famotydyna, bloker receptora H2. Dowody na jego skuteczność pochodziły z 6-miesięcznego RCT, w którym 285 pacjentów przyjmujących NLPZ otrzymywało famotydynę (80 mg, 40 mg) lub placebo. Na koniec okresu obserwacji liczba wrzodów żołądka/dwunastnicy wynosiła odpowiednio 10, 17 i 33%. Różnica ta okazała się jednak istotna jedynie dla famotydyny w dawce 80 mg (^< 0,05) .

Wydaje się, że nie ma dużych RCT, w których bezpośrednio porównywanoby famotydynę i IPP w zapobieganiu gastropatii po NLPZ. Niemniej jednak ich skuteczność można porównać na podstawie wyników badania EN i wsp. . Grupa badana składała się z 311 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, którym przepisano połączenie NDA i klopidu-Grel; Ponadto w okresie rozwoju ostrego zespołu wieńcowego zastosowano cykl enoksyparyny lub trombolizy. Aby zapobiec powikłaniom ze strony przewodu pokarmowego przez cały czas trwania terapii przeciwpłytkowej (od 4 do 52 tygodni), pacjentom przepisywano famotydynę (40 mg/d) lub esomeprazol (20 mg/d). W rezultacie żołądek

w połączeniu naproksen w połączeniu ibuprofen z esomeprazolem i famotydyną

Ryż. 2. Wyniki 6-miesięcznych badań klinicznych stałych kombinacji NLPZ i gastroprotektorów: naproksen 500 mg w skojarzeniu z esomeprazolem 20 mg 2 razy dziennie (n = 854) i ibuprofen 800 mg w skojarzeniu z famotydyną 26,6 mg 3 razy dziennie ( n = 1382) .

krwawienie jelitowe wystąpiło u 9 pacjentów otrzymujących famotydynę (6,1%) i tylko u 1 (0,6%) pacjenta otrzymującego esomeprazol^< 0,001) .

Zatem famotydyna jest wyraźnie gorsza od IPP pod względem działania zapobiegawczego przeciwko powikłaniom związanym z przyjmowaniem LDA. Jeśli chodzi o gastropatię po NLPZ, sytuacja nie jest do końca jasna, ale jest mało prawdopodobne, aby famotydyna w tym przypadku przyniosła jakiekolwiek korzyści. Jednocześnie wielu ekspertów za istotną zaletę famotydyny uważa brak powikłań charakterystycznych dla IPP, a co najważniejsze, negatywny wpływ na metabolizm klopidagrelu, najważniejszego składnika złożonej terapii przeciwpłytkowej.

Niedawno na amerykańskim rynku farmakologicznym pojawił się oryginalny lek Duexis®, zawierający 800 mg ibuprofenu i 26,6 mg famotydyny. Lek należy przyjmować 3 razy na dobę, czyli należy stosować maksymalną dobową dawkę ibuprofenu – 2400 mg, w połączeniu z bardzo dużą dawką famotydyny – 80 mg/dobę.

Niedawno opublikowane dane z 6-miesięcznych RCT REDUCE-1 i 2 (łącznie 1382 pacjentów) potwierdzają korzyści ze stosowania tego leku. Należy zauważyć, że w porównaniu z badaniami FCNE, u pacjentów w tych badaniach początkowo występowało nieco mniejsze ryzyko powikłań żołądkowo-jelitowych: średni wiek 55 lat, choroba wrzodowa w wywiadzie 6,2%, stosowanie NDA 15%. Według uzyskanych danych liczba wrzodów żołądka na tle leku złożonego wynosiła 12,5%, w grupie kontrolnej - 20,7%, wrzody dwunastnicy - 1,1% i 5,1%.

Choć różnica w częstości występowania owrzodzeń jest wyraźna, częściej występowały one przy stosowaniu skojarzenia ibuprofenu z famotydyną niż przy stosowaniu FKNE (ryc. 2). Choć takie porównanie nie jest w pełni uzasadnione, to jednak nasuwa się wyraźnie, gdyż prace te miały podobną strukturę, liczbę i charakterystykę pacjentów.

Istotną wadą Duexisu może być włączenie do jego składu ibuprofenu. Istnieją mocne dowody

co wskazuje, że zmniejsza przeciwzakrzepowe działanie NDA, którego stosowanie jest wskazane u wielu pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. Negatywna interakcja z NDA może znacząco ograniczyć stosowanie skojarzenia ibuprofenu i famotydyny u pacjentów w podeszłym wieku, ponieważ większość z nich cierpi na choroby układu krążenia i wymaga leczenia przeciwzakrzepowego.

Ogólnie rzecz biorąc, chociaż koncepcja leków skojarzonych jest bardzo interesująca, ma ona pewne wady. Dlatego leki te są niewygodne w stosowaniu w krótkich kursach lub na żądanie. Na przykład dojelitowy naproksen w FKNE zaczyna działać już po 3 godzinach od podania, co oznacza, że ​​lek ten nadaje się do zwalczania przewlekłego bólu, ale nie do jego łagodzenia w nagłych przypadkach.

Kolejnym problemem jest to, że IPP i famotydyna zapewniają ochronę jedynie w górnym odcinku przewodu pokarmowego, nie wpływając na rozwój enteropatii po NLPZ. A ta patologia, jak pokazano powyżej, może mieć bardzo poważne znaczenie kliniczne.

Częstość występowania tej patologii potwierdzają wyniki prac M. Doherty i wsp. . Autorzy ocenili skuteczność ibuprofenu i paracetamolu (w monoterapii lub w skojarzeniu) u 892 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów. Uczestnikom badania podzielono na 4 grupy: w grupie I przepisano paracetamol (1 g), w grupie II – ibuprofen (400 mg), w grupie III – paracetamol (0,5 g) i ibuprofen (200 mg), w 4 -th - paracetamol (1 g) i ibuprofen (400 mg); Pacjenci przyjmowali wszystkie leki 3 razy dziennie. Na tle takiego leczenia po 3 miesiącach stwierdzono zmniejszenie stężenia hemoglobiny o 1 g/l u 20,3, 19,6, 28,1 i 38,4% chorych.

Można zauważyć, że nawet przy stosowaniu ibuprofenu w dawce zaledwie 1200 mg/dobę u co piątego pacjenta wystąpiła subkliniczna utrata krwi jelitowej. A stosowanie Duexisu wiąże się z długotrwałym przyjmowaniem 2400 mg ibuprofenu!

Prawdopodobnie te same problemy mogą pojawić się podczas przyjmowania naproksenu: w końcu, jak wynika z cytowanego powyżej badania J. Goldsteina i wsp. U większości ochotników, którzy otrzymywali naproksen z omeprazolem przez 2 tygodnie, wystąpiły zmiany nadżerkowe w błonie śluzowej jelita cienkiego.

Jednocześnie tylko prawdziwe doświadczenie kliniczne pozwala ocenić znaczenie konkretnego problemu medycznego. W tym względzie warto zauważyć, że J. Goldstein i in. , którzy badali wpływ NLPZ na stan jelita cienkiego i byli jednymi z organizatorów 6-miesięcznego RCT (n = 854), porównującego bezpieczeństwo FKNE i konwencjonalnego naproksenu. Nie ma jednak wzmianki o rozwoju anemii wśród uczestników tych badań. Podobnie nie stwierdzono znaczących problemów z patologią jelita cienkiego u pacjentów leczonych FCNE w porównaniu z celekoksybem. I tak łącznie w dwóch RCT (n = 1229) na tle 3 miesięcy stosowania kombinacji naproksenu i esomeprazolu poziom hemoglobiny obniżył się o ponad

Zalety i wady koksybów oraz ustalonej kombinacji n-NLPZ i gastroprotektora jako środka zapobiegania gastropatii NLPZ

Indeks

Koksyby (celekoksyb, etorykoksyb)

n-NSAID + gastroprotektor (Vimovo™, Duexis®, Axorid®)*

Zalety

Wady

Grupa docelowa pacjentów

Szybka akcja

Zmniejszenie ryzyka rozwoju patologii dalszego odcinka przewodu pokarmowego, w tym przewlekłej utraty krwi związanej z enteropatią NLPZ (sprawdzone dla celekoksybu)

Większe ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych w porównaniu z n-NLPZ (przynajmniej naproksenem i ibuprofenem) Połączenie z NDA zwiększa ryzyko powikłań żołądkowo-jelitowych

Stosunkowo młodzi pacjenci z ostrym i przewlekłym bólem, u których występują czynniki ryzyka rozwoju powikłań żołądkowo-jelitowych, bez współistniejącej patologii sercowo-naczyniowej

Niska częstość powikłań z górnego odcinka przewodu pokarmowego

Niska częstość występowania wrzodów żołądka w połączeniu z aspiryną

Lepsza tolerancja w porównaniu do tradycyjnych NLPZ

n-NLPZ wchodzące w skład leków skojarzonych uważane są za najmniej niebezpieczne pod względem rozwoju wypadków sercowo-naczyniowych (zwłaszcza naproksen)

Nie nadaje się do łagodzenia ostrego bólu (Vimovo™)

Nie zmniejsza ryzyka rozwoju patologii dalszego odcinka przewodu pokarmowego

Możliwość wystąpienia działań niepożądanych związanych z lekiem chroniącym żołądek** Może osłabiać przeciwzakrzepowe działanie aspiryny (ibuprofen)

Starsi pacjenci z przewlekłym bólem związanym z chorobami reumatycznymi, obarczeni umiarkowanym ryzykiem powikłań ze strony przewodu pokarmowego i układu sercowo-naczyniowego

Notatka. * - Leki Duexis® i Axorid® nie są zarejestrowane w Rosji; ** - IPP mogą zwiększać ryzyko rozwoju infekcji jelitowych, zapalenia płuc, zmniejszać skuteczność klopidogrelu, a przy długotrwałym (wieloletnim) stosowaniu zwiększać ryzyko progresji osteoporozy pomenopauzalnej.

o 20 g/l zaobserwowano jedynie u 3 pacjentów (wśród przyjmujących celekoksyb – u jednego). W badaniach REDUCE-1 i 2 odnotowano jedynie 2 epizody spadku stężenia hemoglobiny o więcej niż 20 g/l – oba u pacjentów otrzymujących lek skojarzony.

Podsumowując, należy stwierdzić, że profilaktyka poważnych powikłań ze strony przewodu pokarmowego u pacjentów wymagających stosowania NLPZ nie jest zadaniem łatwym i wymaga zindywidualizowanego podejścia oraz wnikliwej oceny najważniejszych czynników ryzyka. Obecnie w arsenale rosyjskiego lekarza

Karateev Andrey Evgenievich – dr med. nauka, głowa laboratorium. [e-mail chroniony]

LITERATURA (REFERENCJE)

1. Karateev A.E., Yakhno N.N., Lazebnik L.B. itp. Stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Zalecenia kliniczne. M.: IMA-PRESS; 2009.

2. Silverstein F., Faich G., Goldstein J. i in. Toksyczność żołądkowo-jelitowa celekoksybu w porównaniu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi na chorobę zwyrodnieniową stawów i reumatoidalne zapalenie stawów: badanie CLASS: randomizowane badanie kontrolowane. Długoterminowe badanie bezpieczeństwa stosowania leku Celecox na zapalenie stawów. JAMA 2000; 84: 1247-55.

3. Singh G., Fort J., Goldstein J. i in. Celekoksyb w porównaniu z naproksenem i diklofenakiem u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów: badanie SUCCESS-1. Jestem. J. Med. 2006; 119: 255-66.

4. Moore R., Derry S., Makinson G., McQuay H. Tolerancja i zdarzenia niepożądane w badaniach klinicznych celekoksybu w chorobie zwyrodnieniowej stawów i reumatoidalnym zapaleniu stawów: przegląd systematyczny i metaanaliza informacji z raportów klinicznych firmy. Artr. Rozdzielczość Tam. 2005; 7: 644-65.

5. Simon L., Weaver A., ​​​​Graham D. Działanie przeciwzapalne i górnego odcinka przewodu pokarmowego celekoksybu w reumatoidalnym zapaleniu stawów: randomizowane badanie kontrolne. JAMA 1999; 282; 1921-8.

6. Emery P., Zeidler H., Kvien T. i in. Celekoksyb w porównaniu z diklofenakiem w długotrwałym leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów: randomizowane porównanie z podwójnie ślepą próbą. Lancet. 1999; 354:2106-11.

Istnieją 2 skuteczne narzędzia poprawy bezpieczeństwa terapii NLPZ: selektywne inhibitory COX-2 (koksyby) oraz stała kombinacja naproksenu i esomeprazolu. Leki te mają pewne zalety i wady (patrz tabela), których analiza pozwala zidentyfikować grupy docelowe pacjentów, u których ich zastosowanie byłoby najwłaściwsze. Nie należy ich postrzegać jako konkurentów; raczej koksyby i Vimovo™ będą się uzupełniać, poszerzając możliwości leczenia przewlekłego bólu.

7. Sands G., Shell B., Zhang R. Zdarzenia niepożądane u pacjentów z utratą krwi: zbiorcza analiza 51 badań klinicznych z bazy danych badań klinicznych celekoksybu. Otwórz Reumatol. J. 2012; 6:44-9.

8. Singh G., Agrawal N., Makinson G. i in. Bezpieczeństwo bez granic: bezpieczeństwo celekoksybu w górnym i dolnym odcinku przewodu pokarmowego w zbiorczej analizie 52 prospektywnych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych badań klinicznych w grupach równoległych. EULAR-2010 CZW0437.

9. Chan F., Lanas A., Scheiman J. i in. Celekoksyb w porównaniu z omeprazolem i diklofenakiem u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów i reumatoidalnym zapaleniem stawów (CONDOR): randomizowane badanie. Lancet. 2010; 376: 173-9.

10. Goldstein J., Eisen G., Lewis B. i in. Wideoendoskopia kapsułkowa w celu prospektywnej oceny uszkodzenia jelita cienkiego za pomocą celekoksybu, naproksenu z omeprazolem i placebo. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005: 3-13.

11. Cryer B., Li C., Simon L. i in. GI-REASONS: Nowatorska, 6-miesięczna, prospektywna, randomizowana, otwarta próba z zaślepionym punktem końcowym (PROBE). Jestem. J. Gastroenterol. 2012; 108 (3): 392-400.

12. Schwartz J., Dallob A., Larson P. i in. Porównanie aktywności hamującej etorykoksybu, celekoksybu i diklofenaku na COX-2 w porównaniu z COX-1 u zdrowych osób. J. Clin. Farmakol. 2008, 48 (6): 745-54.

13. Ramey D., Watson D., Yu C. i in. Częstość występowania działań niepożądanych ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego w badaniach klinicznych etorykoksybu w porównaniu z nie wybrać

problemy gastroenterologiczne w chorobach reumatycznych; e-mail:

tywne NLPZ: zaktualizowana analiza łączna. Aktualny Med. Rozdzielczość Opinia. 2005, 21(5): 715-22.

14. Hunt R., Harper S., Watson D. i in. Bezpieczeństwo żołądkowo-jelitowe selektywnego inhibitora COX-2 etorykoksybu oceniane zarówno za pomocą endoskopii, jak i analizy zdarzeń z górnego odcinka przewodu pokarmowego. Jestem. J. Gastroenterol. 2003, 98(8): 1725-33.

15. Cannon C., Curtis S., FitzGerald G. i in. Wyniki leczenia układu sercowo-naczyniowego etorykoksybem i diklofenakiem u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów i reumatoidalnym zapaleniem stawów w długoterminowym programie MEDAL dotyczącym wielonarodowego zapalenia stawów dotyczącym etorykoksybu i diklofenaku: porównanie randomizowane. Lancet. 2006; 368(9549): 1771-81.

16. Laine L., Curtis S.P., Cryer B. i in. Ocena bezpieczeństwa stosowania etorykoksybu i diklofenaku w górnym odcinku przewodu pokarmowego u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów i reumatoidalnym zapaleniem stawów w międzynarodowym długoterminowym programie dotyczącym etorykoksybu i diklofenaku stawów (MEDAL): porównanie randomizowane. Lancet. 2007; 369: 465-73.

17. Laine L., Curtis S., Langman M. i in. Zdarzenia dolnego odcinka przewodu pokarmowego w podwójnie ślepej próbie selektywnego inhibitora cyklooksygenazy-2, etorykoksybu i tradycyjnego niesteroidowego leku przeciwzapalnego diklofenaku. Gastroenterologia. 2008; 135 (5): 1517-25.

18. Castellsague J., Riera-Guardia N., Calingaert B. i in. Poszczególne NLPZ a powikłania ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego: przegląd systematyczny i metaanaliza badań obserwacyjnych (projekt SOS). Lek. Bezpieczny 2012; 35 (12): 1127-46.

19. Chan F., Wong V., Suen B. i in. Połączenie inhibitora cyklooksygenazy-2 i inhibitora pompy protonowej w zapobieganiu nawracającym krwawieniom z wrzodów u pacjentów z bardzo wysokim ryzykiem: randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą. Lancet. 2007; 369: 1621-6.

20. McGettigan P., Henry D. Ryzyko sercowo-naczyniowe związane z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi: systematyczny przegląd kontrolowanych badań obserwacyjnych populacyjnych. PLoSMed. 2011; 8(9):e1001098.

21. Trelle S., Reichenbach S., Wandel S. i in. Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe niesteroidowych leków przeciwzapalnych: metaanaliza sieci. br. Med. J. 2011; 342: 70-86.

22. Gislason G., Jacobsen S., Rasmussen J. i in. Ryzyko zgonu lub ponownego zawału związane ze stosowaniem selektywnych inhibitorów cyklooksygenazy-2 i nieselektywnych niesteroidowych leków przeciwzapalnych po ostrym zawale mięśnia sercowego. Krążenie. 2006; 113 (25): 2906-13.

23. Silverstein F., Graham D., Senior J. i in. Mizoprostol zmniejsza poważne powikłania żołądkowo-jelitowe u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów otrzymujących niesteroidowe leki przeciwzapalne. Randomizowane, podwójnie ślepe badanie kontrolowane placebo. Anna. Stażysta. Med. 1995; 123: 241-9.

24. Acevedo E., Castaneda O., Ugaz M. i in. Profile tolerancji rofekoksybu (Vioxx) i Arthrotec. Porównanie sześciotygodniowego leczenia pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów. Zeskanuj. J. Reumatol. 2001; 30: 19-24.

25. Saccar C. Farmakologia esomeprazolu i jego rola w chorobach związanych z kwasem żołądkowym. Do potęgi. Opinia. Metab. leków. Toksyk. 2009; 5 (9): 1113-24.

26. Lanas A., Polo-Tomás M., Roncales P. i in. Przepisywanie i przestrzeganie niesteroidowych leków przeciwzapalnych i środków gastroprotekcyjnych u pacjentów z grupy ryzyka ze strony przewodu pokarmowego. Jestem. J. Gastroenterol. 2012; 107 (5): 707-14.

27. Goldstein J., Howard K., Walton S. i in. Wpływ przestrzegania jednoczesnego leczenia gastroprotekcyjnego na powikłania wrzodów żołądka i dwunastnicy związane ze stosowaniem niesteroidów. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2006; 4 (11): 1337-45.

28. Burmester G., Lanas A., Biasucci L. i in. Właściwe stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych w chorobie reumatycznej: opinia

prace multidyscyplinarnego europejskiego panelu ekspertów. Anna. Katar. Dis. 2011, 70 (5): 818-22.

29. Leonard J., Marshall J., Moayyedi P. Systematyczny przegląd ryzyka infekcji jelitowych u pacjentów stosujących supresję kwasu. Jestem. J. Gastroenterol. 2007; 102(9):2047-56.

30. Giuliano C., Wilhelm S., Kale-Pradhan P. Czy inhibitory pompy protonowej są powiązane z rozwojem pozaszpitalnego zapalenia płuc? Metaanaliza. Do potęgi. Obrót silnika. Clin. Farmakol. 2012; 5 (3): 337-44.

31. Drepper M., Spahr L., Frossard J. Klopidogrel i inhibitory pompy protonowej – gdzie jesteśmy w 2012 roku? Świat J. Gastroenterol. 2012; 18 (18): 2161-71.

32. Bezabeh S., Mackey A., Kluetz P. i in. Gromadzenie dowodów na interakcję lekową między metotreksatem i inhibitorami pompy protonowej. Onkolog. 2012; 17 (4): 550-4.

33. Ngamruengphong S., Leontiadis G., Radhi S. i in. Inhibitory pompy protonowej i ryzyko złamań: przegląd systematyczny i metaanaliza badań obserwacyjnych. Jestem. J. Gastroenterol. 2011; 106 (7): 1209-18.

34. Roberts D., Miner P. Aspekty bezpieczeństwa i racjonalne zastosowanie kombinacji naproksen + esomeprazol w leczeniu choroby reumatoidalnej. Lek. Zdrowie pacjenta Bezpieczne. 2011; 3:1-8.

35. Goldstein J., Hochberg M., Fort J. i in. Badanie kliniczne: częstość występowania endoskopowych wrzodów żołądka związanych ze stosowaniem NLPZ u pacjentów leczonych PN 400 (naproksen plus ezomeprazol magnezowy) vs. sam naproksen z powłoką dojelitową. Pokarm. Farmakol. Tam. 2010, 32(3):401-13.

36. Hochberg M., Fort J., Svensson O. i in. Połączenie ustalonej dawki naproksenu w postaci dojelitowej i ezomeprazolu o natychmiastowym uwalnianiu ma skuteczność porównywalną do celekoksybu w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego: dwa badania z randomizacją. Aktualny Med. Rozdzielczość Opinia. 2011; 27 (6): 1243-53.

37. Gigante A., Tagarro I. Niesteroidowe leki przeciwzapalne i ochrona żołądka za pomocą inhibitorów pompy protonowej: skupienie się na ketoprofen/omeprazol. Clin. Inwestycja narkotykowa. 2012; 32 (4): 221-33.

38. Taha A., Hudon N., Hawkey C. i in. Famotydyna do zapobiegania wrzodom żołądka i dwunastnicy wywołanym niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi. N.Angielski J. Med. 1996; 334:1435-9.

39. Ng F., Tunggal P., Chu W. i in. Esomeprazol w porównaniu z fa-motydyną w zapobieganiu krwawieniom z górnego odcinka przewodu pokarmowego u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym lub zawałem mięśnia sercowego Am. J. Gastroenterol. 2012; 107 (3): 389-96.

40. Humphries T. Famotydyna: zauważalny brak interakcji lekowych. Zeskanuj. J. Gastroenterol. 1987; 22 (Suppl. 134): 55-60.

41. Bello A. Duexis® (ibuprofen 800 mg, famotydyna 26,6 mg): nowe podejście do gastroprotekcji u pacjentów z przewlekłym bólem i stanem zapalnym, którzy wymagają leczenia niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym. Tam. Adw. Układ mięśniowo-szkieletowy. Dis. 2012; 4 (5): 327-39.

42. Laine L., Kivitz A., Belo A. i in. Randomizowane badania z podwójnie ślepą próbą porównujące pojedynczą tabletkę ibuprofenu/famotydyny w dużych dawkach Ibuprofen sam w leczeniu wrzodów żołądka i dwunastnicy. Jestem. J. Gastroenterol. 2012; 107: 379-86.

43. Patel T., Goldberg K. Stosowanie aspiryny i ibuprofenu w porównaniu z samą aspiryną a ryzyko zawału mięśnia sercowego. Łuk. Stażysta. Med. 2004; 164:852-6.

44. Singh G., Graham D., Wang H. i in. Jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego zmniejsza ryzyko ostrego zawału mięśnia sercowego u osób stosujących selektywne i nieselektywne niesteroidowe leki przeciwzapalne z cyklooksygenazą-2. Anna. Katar. Dis. 2006; 65 (Załącznik II): 61 (0P0024).

45. Doherty M., Hawkey C., Goulder M. i in. Randomizowane, kontrolowane badanie ibuprofenu, paracetamolu lub tabletki złożonej ibuprofenu/paracetamolu u osób pochodzących ze społeczności lokalnej z bólem kolana Ann. Katar. Dis. 2011; 70 (9): 1534-41.

Cyklooksygenazy (COX, COX-1, COX-2) to enzymy odpowiedzialne za powstawanie prostanoidów, w tym prostaglandyn, prostacyklin i tromboksanu. Prostaglandyny są mediatorami reakcji zapalnych i anafilaktycznych, a tromboksany są mediatorami zwężenia naczyń. Cyklooksygenazy (COX) katalizują konwersję wolnych kwasów tłuszczowych do prostanoidów w dwóch etapach.

Dwie izoformy cyklooksygenazy COX-1 i COX-2

COX-1 jest wytwarzany w normalnych warunkach i odpowiada za agregację płytek krwi, napięcie naczyń, czynność nerek i ochronę przewodu żołądkowo-jelitowego.

TsOG-2 w normalnych warunkach nie występuje w normalnych tkankach organizmu i powstaje pod wpływem pewnych cytokin, które wywołują reakcję zapalną. To właśnie COX-2 bierze udział w powstaniu stanu zapalnego i bólu, na przykład podczas lub w trakcie degeneracji komórek do przerzutowych.

Zazwyczaj COX-2 jest jednym z celów leków hamujących stan zapalny.

SCHEMAT DZIAŁANIA COX-1 I COX-2

COX-2: co to jest?

COX-2 to enzym wykorzystywany przez nasz organizm do wytwarzania jednego z białek zapalnych zwanych prostaglandyną. Blokowanie lub tłumienie produkcji COX-2 zatrzymuje produkcję prostaglandyn, zmniejszając w ten sposób stan zapalny.

Szlak produkcji COX-2 bierze również udział w regulacji wzrostu komórek, wyzwalaniu programowanej śmierci komórki i ekspresji cytokin.(1)

INHIBITORY COX-2 JAKO LEKI PRZECIWNOWOROWE

Hamowanie COX-2

Hamowanie wytwarzania COX-2 to mechanizm, dzięki któremu tradycyjne leki, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), takie jak ibuprofen lub aspiryna, zmniejszają uczucie obrzęku i bólu.

Zazwyczaj NLPZ hamują zarówno COX-2, jak i COX-1, enzym pomagający chronić wyściółkę żołądka. Dlatego Długotrwałe stosowanie NLPZ powoduje obniżenie odporności i zwiększa ryzyko wystąpienia wrzodów żołądka.(2,3)

Stosunkowo niedawno opracowano leki, które mogą specyficznie hamować COX-2, lecz nadal uważa się, że długotrwałe stosowanie takich leków wiąże się z niepewnymi skutkami ubocznymi.(4)

Ponadto leki hamujące COX-2 stymulują stres sercowo-naczyniowy i zwiększają ryzyko zawału serca, niewydolności serca lub niewydolności nerek.(5)

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), jako inhibitory COX-2, zmniejszają zdolność krwi do krzepnięcia, co stanowi zagrożenie dla osób z zaburzeniami krzepnięcia. Zwiększona skłonność do krwawień w wyniku stosowania NLPZ może również pogorszyć wrzody żołądka.(6,7)

NLPZ obejmują leki takie jak ibuprofen, aspiryna diklofenak

Selektywne inhibitory COX-2 obejmują celekoksyb, refokoksyb,zileuton

Naturalne inhibitory COX-2

COX-2 jest wytwarzany przez organizm wyłącznie w wyniku odpowiedzi zapalnej.(8) Zamiast tłumić odpowiedź zapalną, w większości przypadków usunięcie (zmniejszenie) podstawowego stanu zapalnego – pierwotnego jego źródła – może zmniejszyć produkcję COX-2.

Naukowcy sugerują, że niektórzy naturalne inhibitory COX-2 które stanowią alternatywę dla leków, są lepszym wyborem niż NLPZ.(9,10)

SCHEMAT WPŁYWU INHIBITORÓW COX-2 NA ZAPOBIEGANIE ZAkrzepicy

COX-2 i różne choroby

Zapalenie

Ponieważ COX-2 aktywuje szlaki zapalne, wiąże się to z rozwojem różnych stanów zapalnych w organizmie.

Hamowanie wytwarzania COX-2 jest uważane za potencjalny cel terapeutyczny w leczeniu zapalenia mózgu podczas udar.(11)

Rak

Ekspresja COX-2 wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju rak żołądka.(12) Długotrwała i podwyższona ekspresja COX-2 jest powiązana z rozwojem , formy agresywnego raka skóry.(13) Ponieważ COX-2 odgrywa ważną rolę w regulacji śmierci komórek, może to wyjaśniać związek tego enzymu ogólnie z rakiem.(14) )

SCHEMAT WPŁYWU KWASU ARACHIDONOWEGO NA ROZWÓJ WIELU CHORÓB

Co zwiększa COX-2

Czynnikami zwiększającymi produkcję COX-2 są następujące substancje:

• Kwas arachidonowy. Kwas ten jest prekursorem COX-2, dlatego żywność lub suplementy diety zawierające kwas arachidonowy zwiększają aktywność COX-2.(15)
• Pokarmy bogate w Nienasycone kwasy tłuszczowe omega-6 może pomóc w wytwarzaniu większej ilości kwasu arachidonowego. Produkty takie mogą zmniejszać skuteczność inhibitorów COX-2, zarówno leczniczych, jak i naturalnych.(16)

SZLAKI METABOLIZMU KWASÓW TŁUSZCZOWYCH OMEGA-6 I OMEGA-3 ORAZ ROZWÓJ PROCESÓW ZAPALNYCH I PRZECIWZAPALNYCH

Czynniki redukujące COX-2

Naukowcy sugerują, że kilka naturalnych alternatywnych inhibitorów COX-2 woli długotrwałe stosowanie niż NLPZ.(17)

Hormony

Hormon progesteron zdolne do tłumienia czynnika NF-kB, który jest odpowiedzialny za aktywację genu COX-2. Zatem hormon progesteron może zmniejszać kurczliwość macicy.(18)

SCHEMAT HAMOWANIA COX-1 I COX-2 PRZEZ NIEKTÓRE FLAWONIDY Z ROŚLIN

Żywność

Nauka obejmuje produkty spożywcze, które mogą zmniejszyć produkcję COX-2:

1. . Pokarmy bogate w polifenole są dobrym źródłem przeciwzapalnym. Polifenole mogą hamować produkcję COX-2.(19)
2. Winogrono. Polifenole winogronowe mogą również hamować wzrost produkcji COX-2 (testowano na myszach).(20)
3. Mangostan (gamma mangostan) z Garcinii (21)
4. Wszystkie jagody są bogate w antocyjany (zwłaszcza maliny) (22)
5. Awokado (Persenone A) (23)
6. Banan (24)
7. Cytrusy (25)
8. Żywność o wysokiej zawartości (26)
9. Grzyby. Uważany za dobry inhibitor COX-2 o ogólnych właściwościach przeciwzapalnych (27)
10. (kurkumina) jest w stanie zatrzymać produkcję COX-2, zapobiegając transkrypcji (28)
11. Imbir jest uważany za jeden z najsilniejszych supresorów COX-2 (29)
12. Gałka muszkatołowa. Substancja miristinis z gałki muszkatołowej selektywnie hamuje COX-2 (30)
13. Aloes. Substancja aloesin z aloesu hamuje COX-2 (31)

Substancje lub dodatki biologiczne

Niniejsza lista zawiera substancje, które w żywności lub w postaci dodatków biologicznych mogą zmniejszać wytwarzanie COX-2:

1. Olej rybny (32)
2. Pterostilben (33)
3. Kwas kawowy (34)
4. Maślan (35)
5. Resweratrol (36,37,38)
6. Chinon pirolochinoliny (witamina B14) (39)
7. Kwas retinowy (40)
8. Kwercetyna (41)
9. Ekstrakt z granatu, granat (42, 53)
10. Piknogenol (43)
11. Kwas rozmarynowy. Uważany za silny inhibitor COX-2 (44)
12. Glukozamina (45,46)
13. Jarmułka chińska (47, 48)
14. Spirulina (49)
15. Astaksantyna (50)
16. Chryzyna (52)
17. Cynamon (54)
18. Boswellia (55)
19. Wierzba biała (zbliżona do działania aspiryny) (56)
20. Czarny kminek (57)
21. Rooibos (58)
22. Pokrzywa (59)
23. Gorzki melon (60)
24. Kardomonina z Alpinia katsumadai (61)
25. Ekstrakt z liści oliwnych (62)
26. Tulasi (63)
27. Koper włoski (64)
28. Kwas liponowy (65)
29. Salvia miltiorrhiza (Danshen) (66)
30. Traganek (67)
31. Klej Rehmannia (68)
32. Berberyna (69)
33. Ostropest plamisty (71)
34. Reishi (72)
35. Pościel (73)
36. Cynk (74)
37. Miód (75)
38. Soja (76)
39. Teanina z herbaty (77)
40. Czosnek (78)
41. Likopen (79)
42. Epimedium (80)
43. Emodyn (81)
44. Borówki (82)
45. Kwas ursulowy (83)
46. Benzoesan sodu (84)
47. Papryka (85)
48. Perilla (86)
49. Cohosh czarny (87)
50. Echinacea purpurowa (88)
51. Ekstrakt z piołunu (89)
52. Winorośl Boga Piorunów (90)
53. Andrografis (91)
54. Żeń-szeń (92)
55. EGCG (z herbaty, zwłaszcza zielonej) (93)
56. Rumianek (94)
57. Selen (95)

Źródła informacji

1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24619416
2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11566484?dopt=Abstract
3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11437391?dopt=Abstract
4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12451482?dopt=Abstract
5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12153244?dopt=Abstract
6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1526555/
7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12033810?dopt=Abstract
8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10344742?dopt=Abstract
9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15063780
10. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11962253?dopt=Abstract
11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11181455?dopt=Abstract
12. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20211601
13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4196908/
14. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11980644?dopt=Abstract
15. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0027510704001575
16. https://journal-inflammation.biomedcentral.com/articles/10.1186/1476-9255-5-9
17. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3151436/
18. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24438088
19. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17635918?dopt=Abstract
20. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19519665
21. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18714150
22. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21621527
23. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18569070
24. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15670832
25. https://academic.oup.com/carcin/article/34/12/2814/2464142
26. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4003790/
27. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2860736/
28. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2742606/
29. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15630188
30. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19140159
31. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24398147
32. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3002804/
33. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4847459/
34. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2789773/
35. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23261483
36. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26026079
37. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22327862
38. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25954974
39. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19287971
40. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19715751
41. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK92757/
42. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24993607
43. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15632379
44. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22919407
45. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17404070
46. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24762604
47. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21850441
48. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23906616
49. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24963714
50. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10751555
51. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16800776
52. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10811116
53. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3821876/
54. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3011108/
55. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21239739
56. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11113994?dopt=Abstract
57. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12396300?dopt=Abstract
58. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12115530?dopt=Abstract
59. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11592385?dopt=Abstract
60. http://scialert.net/fulltext/?doi=jas.2010.1481.1484&org=11
61. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11748375?dopt=Abstract
62. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16508969
63. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2784024/
64. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1243224

Informacje zawarte na tej stronie nie zostały ocenione przez żadną organizację medyczną. Nie staramy się diagnozować ani leczyć żadnej choroby. Informacje zawarte na stronie służą wyłącznie celom edukacyjnym. Powinieneś skonsultować się z lekarzem przed skorzystaniem z informacji zawartych na tej stronie, szczególnie jeśli jesteś w ciąży, karmisz piersią, zażywasz leki lub cierpisz na jakąkolwiek chorobę.