Czynniki wpływające na metabolizm leków. Biotransformacja leków - farmakologia kliniczna Interakcje metaboliczne leków
Biotransformacja
Rodzaje:
Transformacja metaboliczna - przemiany substancji poprzez utlenianie, redukcję i hydrolizę.
Koniugacja - jest to proces biosyntetyczny, któremu towarzyszy dodatek wielu substancji chemicznych do substancji leczniczych lub ich metabolitów.
Usuwanie leków z organizmu:
Eliminacja - usuwanie leków z organizmu w wyniku biotransformacji i wydalania.
Przedukładowy - przeprowadza się, gdy lek przechodzi przez ścianę jelita, wątrobę, płuca, zanim dostanie się do układu krążenia (przed jego działaniem).
Ogólnoustrojowe - usuwanie substancji z układu krążenia (po jej działaniu).
Wydalanie - wydalanie leków (z moczem, kałem, wydzielinami gruczołów, wydychanym powietrzem).
Do ilościowej charakterystyki eliminacji stosuje się następujące parametry:
Stała szybkości eliminacji (Kelimit) - odzwierciedla szybkość usuwania substancji z organizmu.
« Pół życia„(T50) – odzwierciedla czas potrzebny do obniżenia stężenia substancji w osoczu krwi o 50%
Luz- odzwierciedla szybkość oczyszczania osocza krwi z leków (ml / min; ml / kg / min).
Farmakodynamika
Farmakodynamika- dział farmakologii zajmujący się badaniem lokalizacji, mechanizmu działania leków i ich skutków biochemicznych (wpływ leku na organizm).
Aby manifestować działanie leku, musi on oddziaływać z biologicznymi substratami.
Cele:
Chwytnik
błony komórkowe
Enzymy
Systemy transportowe
Typy receptorów:
Receptory, które bezpośrednio kontrolują funkcję kanałów jonowych. (HXR…).
Receptory sprzężone z białkiem G (R i G - kanały białkowo - jonowe) (MXR).
Receptory, które bezpośrednio kontrolują funkcję enzymów komórkowych (R-insulina).
Receptory kontrolujące transkrypcję DNA (receptory wewnątrzkomórkowe).
W odniesieniu do receptorów leków posiadają powinowactwo i wewnętrzną aktywność.
Powinowactwo (powinowactwo)- zdolność leku do tworzenia kompleksu z receptorem.
Aktywność wewnętrzna- zdolność do wywoływania pojawienia się odpowiedzi komórkowej po związaniu z receptorem.
W zależności od nasilenia powinowactwa i obecności aktywności wewnętrznej leki dzielą się na:
Agoniści (mimetyki - substancje o powinowactwie i dużej aktywności wewnętrznej).
Częściowy
Atogoniści (blokery - substancje o dużym powinowactwie, ale pozbawione wewnętrznej aktywności (zamykają swoje receptory i zapobiegają działaniu endogennych ligandów lub agonistów).
Konkurencyjny
Niekonkurencyjny
Agonista - antagonista (wpływa na jeden podtyp receptora jako agonista i inny podtyp receptora jako antagonista).
Rodzaje działania leku:
odruch
pośredni
odwracalny
nieodwracalny
wyborczy
Niewybredny
strona
Lokalny (aplikacja na miejscu)
Resorpcyjne (z odsysaniem - na system)
Ogólna charakterystyka wpływu leków na organizm (według N.V. Vershininn).
Tonowanie (działa normalnie)
Wzbudzenie (funkcje powyżej normy)
Działanie uspokajające (↓ zwiększona funkcja do normy).
Depresja (↓ funkcje poniżej normy)
Paraliż (zaprzestanie funkcji)
Główna akcja LP
Skutki uboczne leków
Pożądany
niepożądany
Działania niepożądane leku:
1 typ:
Związane z przedawkowaniem
związane z zatruciem
2 rodzaje:
Związane z właściwościami farmakologicznymi leków
2 rodzaje:
Bezpośrednie reakcje toksyczne
Neurotoksyczność (OUN)
Hepatotoksyczność (funkcja wątroby)
Nefrotoksyczność (czynność nerek)
Działanie wrzodziejące (błona śluzowa jelit i żołądka)
Hematotoksyczność (krew)
Wpływ na zarodek i płód:
Działanie embriotoksyczne
Działanie teratogenne (wady rozwojowe)
Efekt fetotoksyczny (śmierć płodu)
Mutagenność(zdolność leku do spowodowania trwałego uszkodzenia komórki rozrodczej i jej aparatu genetycznego, co objawia się zmianą genotypu potomstwa).
Rakotwórczość(zdolność leków do powodowania rozwoju nowotworów złośliwych).
Niepożądane reakcje mogą być związane ze zmianą wrażliwości organizmu:
reakcje alergiczne
Idiosynkrazja (nietypowa reakcja organizmu na lek związana z defektem genetycznym)
Czynniki wpływające na działanie leków:
Właściwości fizyczne i chemiczne leków oraz warunki ich stosowania (dawki, wielokrotne stosowanie, interakcje z innymi lekami).
Indywidualne możliwości organizmu pacjenta (wiek, płeć, kondycja ciała).
Czynniki środowiskowe.
Dawki leków
Codziennie
zajęcia
Minimalna efektywna (próg)
Średnio terapeutyczny
Wyższy terapeutyczny
toksyczny
śmiertelnie
Szok (podwójna dawka)
Wspierający
Zakres działania terapeutycznego - zakres dawek, od średnich terapeutycznych do toksycznych.
Im więcej STP, tym mniejsze niebezpieczeństwo farmakoterapii.
Rodzaje interakcji lekowych:
Farmaceutyczny (występuje poza organizmem pacjenta, w wyniku reakcji fizycznych i chemicznych, przed wprowadzeniem do organizmu).
Farmakologiczny
Farmakodynamiczny (jeden lek wpływa na realizację efektu farmakologicznego innego leku)
Farmakokinetyka (pod wpływem jednego leku zmienia się stężenie we krwi innego leku).
Fizjologiczny (leki mają niezależny wpływ na różne narządy i tkanki, stanowią część tego samego układu fizjologicznego).
Farmakodynamiczne interakcje leków:
Synergizm - jednokierunkowe działanie leków:
Podsumowanie (dodatek)
Wzmocniony (łączny efekt przewyższa sumę efektów obu funduszy).
Uczulenie (jeden lek w małej dawce wzmacnia działanie innego w ich kombinacji)
Antagonizm to osłabienie działania jednego leku przez inny (fizyczne, chemiczne, fizjologiczne, pośrednie (różna lokalizacja działania), bezpośrednie (kompetycyjne i niekompetycyjne)
Ponowne użycie narkotyków
Wzmocnienie efektu (kumulacja materiałowa i funkcjonalna)
Zmniejszenie efektu (zmniejszenie wrażliwości receptorów - uzależnienie lub teleleracja) (proste, krzyżowe, wrodzone, nabyte, tafilaksja - szybkie uzależnienie).
Uzależnienie od narkotyków (psychiczne, fizyczne)
Uczulenie (reakcje alergiczne typu 4)
Rodzaje terapii lekowej
Zapobiegawczy
Etiotropowy - zniszczenie przyczyny
Substytucja - eliminacja braku substancji
Objawowe - eliminacja objawów
Patogenetyczny - o patogenezie choroby
Algorytm charakteryzowania leków
Przynależność do grupy
Farmakodynamika
Farmakokinetyka
Zasada powołania
Wskazania do stosowania
Dawki, postaci i drogi podania
Skutki uboczne i środki zapobiegające im
Przeciwwskazania do wizyty
Większość substancji leczniczych w organizmie ulega przemianom (biotransformacji). Występują przemiany metaboliczne (utlenianie, redukcja, hydroliza) i koniugacja (acetylacja, metylacja, tworzenie związków z kwasem glukuronowym itp.). W związku z tym produkty transformacji nazywane są metabolitami i koniugatami. Zwykle substancja przechodzi najpierw przemianę metaboliczną, a następnie koniugację. Metabolity z reguły są mniej aktywne niż związki macierzyste, ale czasami są bardziej aktywne (bardziej toksyczne) niż substancje macierzyste. Koniugaty są zwykle nieaktywne.
Większość substancji leczniczych ulega biotransformacji w wątrobie pod wpływem enzymów zlokalizowanych w retikulum endoplazmatycznym komórek wątroby, zwanych enzymami mikrosomalnymi (głównie izoenzymami cytochromu P-450).
Enzymy te działają na lipofilowe substancje niepolarne, przekształcając je w hydrofilowe związki polarne, które są łatwiej wydalane z organizmu. Aktywność enzymów mikrosomalnych zależy od płci, wieku, chorób wątroby i działania niektórych leków.
Tak więc u mężczyzn aktywność enzymów mikrosomalnych jest nieco wyższa niż u kobiet (synteza tych enzymów jest stymulowana przez męskie hormony płciowe). Dlatego mężczyźni są bardziej odporni na działanie wielu substancji farmakologicznych.
U noworodków układ enzymów mikrosomalnych jest niedoskonały, dlatego wiele leków (na przykład chloramfenikol) nie jest zalecanych w pierwszych tygodniach życia ze względu na ich wyraźny efekt toksyczny.
Aktywność enzymów mikrosomalnych wątroby zmniejsza się wraz z wiekiem, dlatego wiele leków przepisywanych jest osobom po 60. roku życia w mniejszych dawkach w porównaniu z osobami w średnim wieku.
W chorobach wątroby aktywność enzymów mikrosomalnych może się zmniejszać, spowalnia się biotransformacja leków, a ich działanie nasila się i wydłuża.
Znane leki indukujące syntezę mikrosomalnych enzymów wątrobowych, takie jak fenobarbital, gryzeofulwina, ryfampicyna. Indukcja syntezy enzymów mikrosomalnych za pomocą tych substancji leczniczych następuje stopniowo (w przybliżeniu w ciągu 2 tygodni). Przy jednoczesnym wyznaczaniu z nimi innych leków (na przykład glikokortykosteroidów, środków antykoncepcyjnych do podawania doustnego) działanie tych ostatnich może zostać osłabione.
Niektóre substancje lecznicze (cymetydyna, chloramfenikol itp.) zmniejszają aktywność mikrosomalnych enzymów wątrobowych i dlatego mogą nasilać działanie innych leków.
Wycofanie (wydalanie)
Większość substancji leczniczych jest wydalana z organizmu przez nerki w postaci niezmienionej lub w postaci produktów biotransformacji. Substancje mogą dostać się do kanalików nerkowych, gdy osocze krwi jest filtrowane w kłębuszkach nerkowych. Wiele substancji jest wydzielanych do światła kanalików proksymalnych. Systemy transportowe, które zapewniają tę sekrecję, nie są bardzo specyficzne, więc różne substancje mogą konkurować o wiązanie z systemami transportowymi. W takim przypadku jedna substancja może opóźnić wydzielanie innej substancji, a tym samym opóźnić jej wydalanie z organizmu. Na przykład chinidyna spowalnia wydzielanie digoksyny, zwiększa się stężenie digoksyny w osoczu krwi i możliwe jest toksyczne działanie digoksyny (arytmie itp.).
Lipofilowe substancje niepolarne w kanalikach są ponownie wchłaniane (wchłaniane) na drodze biernej dyfuzji. Hydrofilowe związki polarne są w niewielkim stopniu ponownie wchłaniane i wydalane przez nerki.
Wydalanie (wydalanie) słabych elektrolitów jest wprost proporcjonalne do stopnia ich jonizacji (zjonizowane związki są słabo wchłaniane). Dlatego w celu przyspieszenia wydalania związków kwaśnych (np. pochodnych kwasu barbiturowego, salicylanów) należy zmienić odczyn moczu na stronę zasadową, a wydalania zasad na kwaśną.
Ponadto substancje lecznicze mogą być wydalane przez przewód pokarmowy (wydalanie z żółcią), z wydzielinami gruczołów potowych, ślinowych, oskrzelowych i innych. Lotne substancje lecznicze są wydalane z organizmu przez płuca wraz z wydychanym powietrzem.
U kobiet w okresie karmienia piersią substancje lecznicze mogą być wydzielane przez gruczoły sutkowe i przedostawać się do organizmu dziecka wraz z mlekiem. Dlatego matkom karmiącym nie należy przepisywać leków, które mogą niekorzystnie wpłynąć na dziecko.
Biotransformacja i wydalanie substancji leczniczych łączy się terminem „eliminacja”. Aby scharakteryzować eliminację, stosuje się stałą eliminacji i okres półtrwania.
Stała eliminacji pokazuje, ile substancji jest eliminowane w jednostce czasu.
Okres półtrwania w fazie eliminacji to czas potrzebny do zmniejszenia stężenia substancji w osoczu krwi o połowę.
Biotransformacja leków- chemiczne przemiany leków w organizmie.
Biologiczne znaczenie biotransformacji leków: stworzenie substratu dogodnego do późniejszego wykorzystania (jako materiał energetyczny lub plastyczny) lub w przyspieszeniu wydalania leków z organizmu.
Główny nacisk na przemiany metaboliczne leków: leki niepolarne → polarne (hydrofilowe) metabolity wydalane z moczem.
Istnieją dwie fazy reakcji metabolicznych leków:
1) przemiana metaboliczna (reakcje niesyntetyczne, faza 1)- przemiany substancji w wyniku mikrosomalnego i pozamikrosomalnego utleniania, redukcji i hydrolizy
2) koniugacja (reakcje syntetyczne, faza 2)- proces biosyntezy, któremu towarzyszy dodanie szeregu grup chemicznych lub cząsteczek związków endogennych do substancji leczniczej lub jej metabolitów poprzez a) tworzenie glukuronidów b) estrów glicerolu c) sulfoestrów d) acetylację e) metylację
Wpływ biotransformacji na aktywność farmakologiczną leków:
1) najczęściej metabolity biotransformacji nie wykazują aktywności farmakologicznej lub ich aktywność jest obniżona w porównaniu z substancją macierzystą
2) w niektórych przypadkach metabolity mogą zachować aktywność, a nawet przewyższać aktywność substancji macierzystej (kodeina jest metabolizowana do bardziej aktywnej farmakologicznie morfiny)
3) czasami podczas biotransformacji powstają substancje toksyczne (metabolity izoniazydu, lidokainy)
4) czasami podczas biotransformacji powstają metabolity o przeciwnych właściwościach farmakologicznych (metabolity nieselektywnych agonistów b2-adrenergicznych mają właściwości blokerów tych receptorów)
5) szereg substancji to proleki, które początkowo nie dają efektów farmakologicznych, ale w trakcie biotransformacji przekształcają się w substancje biologicznie czynne (nieaktywna L-dopa, przenikając przez BBB, zamienia się w mózgu w aktywną dopaminę, podczas gdy nie ma ogólnoustrojowych działanie dopaminy).
Kliniczne znaczenie biotransformacji leków. Wpływ płci, wieku, masy ciała, czynników środowiskowych, palenia tytoniu, alkoholu na biotransformację leków.
Kliniczne znaczenie biotransformacji leków: ponieważ dawki i częstość podawania niezbędne do uzyskania skutecznego stężenia we krwi i tkankach mogą być różne u pacjentów ze względu na indywidualne różnice w dystrybucji, szybkości metabolizmu i wydalania leków, ważne jest ich uwzględnienie w praktyce klinicznej.
Wpływ na biotransformację leków różnych czynników:
A) Stan funkcjonalny wątroby: przy jej chorobach klirens leków zwykle maleje, a okres półtrwania wzrasta.
B) Wpływ czynników środowiskowych: palenie przyczynia się do indukcji cytochromu P450, w wyniku czego metabolizm leków jest przyspieszany podczas utleniania mikrosomalnego
C) U wegetarian biotransformacja leków jest spowolniona
D) pacjenci w podeszłym wieku i młodzi charakteryzują się zwiększoną wrażliwością na farmakologiczne lub toksyczne działanie leków (u osób starszych i dzieci poniżej 6 miesięcy aktywność utleniania mikrosomalnego jest zmniejszona)
E) u mężczyzn metabolizm niektórych leków jest szybszy niż u kobiet, ponieważ androgeny stymulują syntezę mikrosomalnych enzymów wątrobowych (etanol)
MI) Dieta wysokobiałkowa i intensywna aktywność fizyczna: przyspieszenie metabolizmu leków.
I) Alkohol i otyłość spowolnić metabolizm leków
Interakcje metaboliczne leków. Choroby wpływające na ich biotransformację.
Interakcje metaboliczne leków:
1) indukcja enzymów metabolizmu leków - bezwzględny wzrost ich liczby i aktywności w wyniku ekspozycji na niektóre leki. Indukcja prowadzi do przyspieszenia metabolizmu leków i (zwykle, ale nie zawsze) do zmniejszenia ich aktywności farmakologicznej (ryfampicyna, barbiturany – induktory cytochromu P450)
2) hamowanie enzymów metabolizmu leków - hamowanie aktywności enzymów metabolicznych pod działaniem niektórych ksenobiotyków:
A) kompetycyjne oddziaływanie metaboliczne – leki o dużym powinowactwie do niektórych enzymów zmniejszają metabolizm leków o niższym powinowactwie do tych enzymów (werapamil)
B) wiązanie się z genem indukującym syntezę niektórych izoenzymów cytochromu P450 (cymedyna)
C) bezpośrednia inaktywacja izoenzymów cytochromu P450 (flawonoidy)
Choroby wpływające na metabolizm leków:
A) choroba nerek (upośledzony przepływ krwi przez nerki, ostra i przewlekła choroba nerek, następstwa długotrwałej choroby nerek)
B) choroby wątroby (pierwotna i alkoholowa marskość wątroby, zapalenie wątroby, wątrobiaki)
C) choroby przewodu pokarmowego i narządów wydzielania wewnętrznego
C) indywidualna nietolerancja niektórych leków (brak enzymów acetylujących - nietolerancja aspiryny)
Szybkość i charakter przemian substancji leczniczych w organizmie determinuje ich budowa chemiczna. Z reguły w wyniku biotransformacji związki rozpuszczalne w tłuszczach przekształcane są w rozpuszczalne w wodzie, co poprawia ich wydalanie przez nerki, żółć i pot. Biotransformacja leków zachodzi głównie w wątrobie przy udziale enzymów mikrosomalnych, które charakteryzują się niewielką specyficznością substratową. Transformacja leków może przebiegać albo na drodze degradacji molekuł (utlenianie, redukcja, hydroliza), albo poprzez komplikację struktury związku, wiążącego się z metabolitami organizmu (koniugacja).
Jednym z wiodących szlaków konwersji jest utlenianie leków (dodatek tlenu, usuwanie wodoru, dealkilacja, deaminacja itp.). Utlenianie związków obcych (ksenobiotyków) przeprowadzane jest przez oksydazy z udziałem NADP, tlenu i cytochromu P450. Jest to tak zwany niespecyficzny układ utleniający. Histamina, acetylocholina, adrenalina i szereg innych endogennych substancji biologicznie czynnych są utleniane przez specyficzne enzymy.
Redukcja jest rzadszą drogą metabolizmu leków zachodzącą pod wpływem nitroreduktaz i azoreduktaz oraz innych enzymów. Ten szlak metaboliczny ogranicza się do przyłączenia elektronów do cząsteczki. Jest to typowe dla ketonów, azotanów, insuliny, związków azowych.
Hydroliza jest głównym sposobem inaktywacji estrów i amidów (środków miejscowo znieczulających, zwiotczających mięśnie, acetylocholiny itp.). Hydroliza zachodzi pod wpływem esteraz, fosfataz itp.
Koniugacja - wiązanie cząsteczki leku z jakimś innym związkiem będącym endogennym substratem (kwas glukuronowy, siarkowy, octowy, glicyna itp.).
W procesie biotransformacji substancja lecznicza traci swoją pierwotną strukturę – pojawiają się nowe substancje. W niektórych przypadkach są bardziej aktywne i toksyczne. Na przykład witaminy są aktywowane przez przekształcenie w koenzymy, metanol jest mniej toksyczny niż jego metabolit, aldehyd mrówkowy.
Większość leków jest przekształcana w wątrobie, a przy niewystarczającej ilości glikogenu, witamin, aminokwasów i słabego zaopatrzenia organizmu w tlen proces ten ulega spowolnieniu.
Istnieją trzy główne sposoby biotransformacji substancji leczniczych w organizmie:
- *utlenianie mikrosomalne
- *niemikrosomalne utlenianie
- * reakcje koniugacji
Istnieją następujące sposoby niemikrosomalnego utleniania substancji leczniczych:
- 1. Reakcja hydrolizy (acetylocholina, nowokaina, atropina).
- 2. Reakcja deaminacji tlenkowej (katecholaminy, tyramina) - utleniania przez MAO mitochondriów odpowiednich aldehydów.
- 3. Reakcje utleniania alkoholi. Utlenianie wielu alkoholi i aldehydów jest katalizowane przez enzymy frakcji rozpuszczalnej (cytosolu) komórki - dehydrogenazę alkoholową, oksydazę ksantynową (utlenianie alkoholu etylowego do aldehydu octowego).
Wydalanie niezmienionego leku lub jego metabolitów odbywa się przez wszystkie narządy wydalnicze (nerki, jelita, płuca, gruczoły sutkowe, ślinowe, potowe itp.).
Nerki są głównym narządem do usuwania leków z organizmu. Wydalanie leków przez nerki odbywa się na drodze filtracji oraz transportu czynnego lub biernego. Substancje rozpuszczalne w tłuszczach są łatwo filtrowane w kłębuszkach nerkowych, ale są biernie wchłaniane ponownie w kanalikach. Leki słabo rozpuszczalne w tłuszczach są szybciej wydalane z moczem, ponieważ są słabo wchłaniane w kanalikach nerkowych. Kwaśny odczyn moczu sprzyja wydalaniu związków zasadowych i utrudnia wydalanie kwaśnych. Dlatego w przypadku zatrucia lekami kwaśnymi (na przykład barbituranami) stosuje się wodorowęglan sodu lub inne związki alkaliczne, aw przypadku zatrucia alkaloidami alkalicznymi stosuje się chlorek amonu. Możliwe jest również przyspieszenie wydalania leków z organizmu poprzez powołanie silnych diuretyków, na przykład diuretyków osmotycznych lub furosemidu, na tle wprowadzenia dużej ilości płynu do organizmu (wymuszona diureza). Zasady i kwasy są wydalane z organizmu na drodze transportu aktywnego. Proces ten odbywa się z wydatkami energetycznymi i przy pomocy określonych enzymatycznych układów nośnikowych. Tworząc konkurencję dla nośnika z jakąś substancją, można spowolnić wydalanie leku (np. etamid i penicylina są wydzielane przy użyciu tych samych układów enzymatycznych, więc etamid spowalnia wydalanie penicyliny).
Leki, które są słabo wchłaniane z przewodu pokarmowego, są wydalane przez jelita i są stosowane w zapaleniu żołądka, zapaleniu jelit i zapaleniu jelita grubego (na przykład środki ściągające, niektóre antybiotyki stosowane w infekcjach jelitowych). Ponadto z komórek wątroby leki i ich metabolity dostają się do żółci i dostają się z nią do jelita, skąd są albo wchłaniane ponownie, dostarczane do wątroby, a następnie z żółcią do jelita (krążenie jelitowo-wątrobowe) lub wydalane z ciało z kałem. Nie wyklucza się bezpośredniego wydzielania wielu leków i ich metabolitów przez ścianę jelita.
Substancje lotne i gazy (eter, podtlenek azotu, kamfora itp.) są wydalane przez płuca. Aby przyspieszyć ich uwalnianie, konieczne jest zwiększenie objętości wentylacji płucnej.
Wiele leków może przenikać do mleka, zwłaszcza słabe zasady i nieelektrolity, co należy wziąć pod uwagę podczas leczenia matek karmiących.
Niektóre substancje lecznicze są częściowo wydalane przez gruczoły błony śluzowej jamy ustnej, wywierając miejscowy (np. drażniący) wpływ na drogi wydalania. Tak więc metale ciężkie (rtęć, ołów, żelazo, bizmut) wydzielane przez ślinianki powodują podrażnienie błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej i dziąseł. Ponadto powodują pojawienie się ciemnej obwódki wzdłuż brzegu dziąsła, szczególnie w okolicy zębów próchniczych, co jest spowodowane oddziaływaniem metali ciężkich z siarkowodorem w jamie ustnej i powstawaniem praktycznie nierozpuszczalnych siarczków. Taka „granica” jest diagnostycznym objawem przewlekłego zatrucia metalami ciężkimi.
Większość substancji leczniczych w organizmie ulega biotransformacji - jest metabolizowana. Z tej samej substancji może powstać nie jeden, ale kilka metabolitów, czasem dziesiątki, jak pokazano na przykład dla chloropromazyny. Biotransformacja substancji leczniczych odbywa się z reguły pod kontrolą enzymów (chociaż możliwa jest również ich przemiana nieenzymatyczna, np. przemiana chemiczna na drodze hydrolizy). Zasadniczo enzymy metabolizujące są zlokalizowane w wątrobie, chociaż enzymy płuc, jelit, nerek, łożyska i innych tkanek mogą również odgrywać ważną rolę w metabolizmie leków. Regulując czynniki farmaceutyczne, takie jak rodzaj postaci dawkowania (czopki zamiast tabletek, wstrzyknięcie dożylne zamiast doustnych postaci dawkowania), można w dużym stopniu uniknąć początkowego przejścia substancji przez wątrobę, a tym samym regulować biotransformację.
Tworzenie toksycznych metabolitów można również znacznie ograniczyć poprzez regulację czynników farmaceutycznych. Na przykład podczas metabolizmu amidopiryny w wątrobie powstaje substancja rakotwórcza, dimetylonitrozoamina. Po doodbytniczym podaniu odpowiednich postaci dawkowania tej substancji obserwuje się intensywne wchłanianie, przewyższające o 1,5 - 2,5 nasilenie po podaniu doustnym, co umożliwia zmniejszenie dawki substancji przy zachowaniu efektu terapeutycznego i obniżeniu poziomu toksyczny metabolit.
Biotransformacja zwykle prowadzi do zmniejszenia lub zaniku aktywności biologicznej, do inaktywacji leku. Biorąc jednak pod uwagę czynnik farmaceutyczny – prostą modyfikację chemiczną, w niektórych przypadkach możliwe jest uzyskanie bardziej aktywnych lub mniej toksycznych metabolitów. W ten sposób lek przeciwnowotworowy ftorafur odszczepia resztę glikozydową w organizmie, uwalniając aktywny antymetabolit przeciwnowotworowy - fluorouracyl. Ester lewomycetyny i kwasu stearynowego jest bez smaku, w przeciwieństwie do gorzkiego chloramfenikolu. W przewodzie pokarmowym dochodzi do enzymatycznej hydrolizy nieaktywnego estru, a uwolniony chloramfenikol jest wchłaniany do krwi. Słabo rozpuszczalny w wodzie chloramfenikol przekształca się w ester z kwasem bursztynowym (bursztynianem) w dobrze rozpuszczalną sól - nowa modyfikacja chemiczna stosowana już do podawania domięśniowego i dożylnego. W organizmie, w wyniku hydrolizy tego estru, sama lewomycetyna jest szybko oddzielana.
Aby zmniejszyć toksyczność i poprawić tolerancję, zsyntetyzowano prostą modyfikację chemiczną izoniazydu, ftivazid (hydrazon izoniazydu i waniliny). Stopniowe uwalnianie w wyniku biotransformacji przeciwgruźliczej aktywnej części cząsteczki ftivazydu - izoniazydu, zmniejsza częstość i nasilenie działań niepożądanych charakterystycznych dla czystego izoniazydu. To samo dotyczy saluzydu (hydrazon izoniazydu otrzymywany przez jego kondensację z 2-karboksy-3,4-dimetylobenzaldehydem), który w przeciwieństwie do izoniazydu może być podawany pozajelitowo.
Wydalanie (usuwanie) leków i ich metabolitów
Głównymi drogami wydalania substancji leczniczych i ich metabolitów jest wydalanie z moczem i kałem, a ponadto substancje mogą być wydalane z organizmu z wydychanym powietrzem, z wydzielaniem gruczołów sutkowych, potu, śliny i innych.
Odpowiednio regulując czynniki farmaceutyczne dla szeregu substancji leczniczych, można również regulować procesy wydalania. Tak więc, zwiększając pH moczu (jednoczesne podawanie składników alkalicznych, takich jak wodorowęglan sodu i inne istotne substancje pomocnicze, z substancjami leczniczymi - słabymi kwasami), możliwe jest znaczne zwiększenie wydalania (wydalania) kwasu acetylosalicylowego, fenobarbital, probenecid przez nerki. W przypadku substancji leczniczych – słabych zasad (nowokaina, amfetamina, kodeina, chinina, morfina itp.) występuje odwrotny obraz – słabe zasady organiczne są lepiej jonizowane przy niskich wartościach pH (kwaśny mocz), natomiast słabo wchłaniają się w stanie zjonizowanym przez nabłonek kanalików i szybko wydalane z moczem. Ich wprowadzenie wraz z substancjami pomocniczymi obniżającymi pH moczu (np. chlorkiem glinu) przyczynia się do ich szybkiego wydalania z organizmu.
Wiele substancji leczniczych przenika z krwi do komórek miąższowych wątroby. Ta grupa substancji obejmuje lewomycetynę, erytromycynę, oleandomycynę, sulfonamidy, szereg substancji przeciwgruźliczych itp.
W komórkach wątroby substancje lecznicze częściowo ulegają biotransformacji i niezmienione lub w postaci metabolitów (w tym koniugatów) są wydalane z żółcią lub zawracane do krwi. Wydalanie leków z żółcią zależy od wielu czynników, takich jak masa cząsteczkowa, łączne stosowanie substancji zwiększających wydalanie żółci - siarczan magnezu, pituitryna, czy wydzielnicza funkcja wątroby - salicylany, ryboflawina.
Inne drogi wydalania substancji leczniczych - z potem, łzami, mlekiem - mają mniejsze znaczenie dla całego procesu wydalania.
Badania wchłaniania, dystrybucji, biotransformacji i wydalania wielu leków wykazały, że zdolność leku do działania terapeutycznego jest jedynie jego potencjalną właściwością, która może się znacznie różnić w zależności od czynników farmaceutycznych.
Przy użyciu różnych surowców, różnych substancji pomocniczych, operacji technologicznych i sprzętu można zmienić nie tylko szybkość uwalniania substancji leczniczej z postaci dawkowania, ale także szybkość i kompletność jej wchłaniania, cechy biotransformacji i uwalniania oraz ostatecznie jego skuteczność terapeutyczną.
Tak więc różne czynniki farmaceutyczne wpływają na poszczególne ogniwa transportu substancji leczniczych w organizmie. A ponieważ skuteczność terapeutyczna i skutki uboczne leków zależą od stężenia wchłoniętej substancji leczniczej we krwi, narządach i tkankach, od czasu przebywania substancji w nich, od charakterystyki jej biotransformacji i wydalania, to dokładne badanie wpływ czynników farmaceutycznych na te procesy, profesjonalna, naukowa regulacja tych czynników na wszystkich etapach tworzenia i badań leków przyczyni się do optymalizacji farmakoterapii – zwiększenia jej skuteczności i bezpieczeństwa.
WYKŁAD 5
KONCEPCJA BIOLOGICZNEJ DOSTĘPNOŚCI LEKÓW. METODY ICH BADANIA.
Biofarmacja wraz z testem dostępności farmaceutycznej proponuje ustanowienie swoistego kryterium oceny wpływu czynników farmaceutycznych na wchłanianie leku – biodostępność – stopień, w jakim substancja lecznicza jest wchłaniana z miejsca wstrzyknięcia do krążenia ogólnoustrojowego oraz tempo, w jakim ten proces zachodzi.
Początkowo kryterium stopnia wchłaniania substancji leczniczej był względny poziom we krwi, który powstaje, gdy substancja jest podawana w badanej i standardowej postaci. W porównaniu z reguły maksymalne stężenie leku. Jednak takie podejście do oceny wchłaniania substancji jest z wielu powodów nieodpowiednie.
Po pierwsze dlatego, że o sile działania biologicznego wielu substancji leczniczych decyduje nie tylko ich maksymalny poziom, ale także czas, w którym stężenie substancji przekracza minimalny poziom niezbędny do realizacji efektu farmakologicznego. Po drugie, empiryczne oszacowanie momentu maksymalnego stężenia substancji we krwi może być błędne. Po trzecie, oszacowanie to może nie być dokładne z powodu błędów w definicji. Wszystko to skłoniło naukowców do scharakteryzowania stopnia wchłaniania nie za pomocą pojedynczych punktów, ale krzywej farmakokinetycznej.
C = f (t) ogólnie.
A ponieważ łatwiej jest uzyskać integralną reprezentację krzywej, mierząc obszar ograniczony tą krzywą z osią odciętych, zaproponowano scharakteryzowanie stopnia wchłaniania leku przez pole pod odpowiednią krzywą farmakokinetyczną.
Stosunek powierzchni pod krzywymi uzyskany po wprowadzeniu leku w postaci badanej i standardowej nazywa się stopniem biodostępności:
S x jest polem pod krzywą PK dla badanej substancji w badanej postaci dawkowania;
S c jest polem pod krzywą PK dla tej samej substancji w standardowej postaci dawkowania;
Dc i Dx to odpowiednio dawki substancji w badanej i standardowej postaci dawkowania.
Badania biodostępności przeprowadza się w formie eksperymentów porównawczych „in vivo”, w których lek porównuje się ze standardową (najbardziej dostępną) postacią dawkowania tej samej substancji czynnej.
Istnieje bezwzględna i względna biodostępność. Jako standardową postać dawkowania przy określaniu „bezwzględnej” biodostępności stosuje się roztwór do podawania dożylnego. Iniekcja dożylna daje najbardziej wyraźne wyniki, ponieważ dawka wchodzi do dużego krążenia, a biodostępność leku jest w tym przypadku najbardziej kompletna - prawie sto procent.
Jednak bardziej powszechne i być może bardziej odpowiednie jest określenie względnej biodostępności. W tym przypadku standardową postacią dawkowania jest z reguły roztwór doustny i tylko w przypadkach, gdy substancja jest nierozpuszczalna lub nietrwała w roztworze wodnym, można zastosować inną doustną postać dawkowania, która jest dobrze scharakteryzowana i dobrze wchłaniana, np. , zawiesina mikronizowanej substancji lub mikronizowanego leku zamknięta w żelatynowej kapsułce.
Doświadczenie biofarmacji pokazało, że scharakteryzowanie wchłaniania substancji leczniczej stopniem jej wchłaniania jest niewystarczające. Faktem jest, że nawet przy całkowitym wchłonięciu substancji leczniczej jej stężenie we krwi może nie osiągnąć minimalnego skutecznego poziomu, jeśli szybkość wchłaniania jest niska w porównaniu z szybkością wydalania (eliminacji) tej substancji z organizmu. na ryc. (Rysunek 5.1.) przedstawia niektóre z możliwych sytuacji, jakie mogą wystąpić w przypadku podawania leków A, B, C, zawierających tę samą dawkę tej samej substancji leczniczej, różniących się czynnikami farmaceutycznymi zastosowanymi w procesie ich tworzenia.
Rycina 5.1
Zmiana stężenia leku w płynie biologicznym po wprowadzeniu postaci dawkowania różniących się czynnikami farmaceutycznymi.
Po wprowadzeniu leku A i B stężenie leku we krwi przekracza minimalne skuteczne stężenie (MEC) w pierwszym przypadku bardziej niż w drugim, a po wprowadzeniu leku C stężenie leku nie osiągnąć minimalne skuteczne stężenie, chociaż pole powierzchni pod krzywymi FC jest takie samo we wszystkich 3 przypadkach. Tak więc widoczne różnice w farmakokinetyce leku po jego podaniu w formach A, B, C wynikają z nierównomiernego wchłaniania. Dlatego też przy określaniu biodostępności od 1972 r. (Riegelman L.) wprowadzono również obowiązek ustalenia wskaźników wchłaniania, tj. szybkość, z jaką substancja wchodzi do krążenia ogólnoustrojowego z miejsca podania.
Zatem integralne (stopień wchłaniania) i kinetyczne (szybkość wchłaniania) aspekty oceny procesu wchłaniania znajdują odzwierciedlenie w definicji biodostępności.
Przy określaniu biodostępności przeprowadza się sekwencyjne pobieranie próbek niezbędnych płynów (krew, mocz, ślina, limfa itp.) Przez ściśle określony czas i określa się w nich stężenie substancji (patrz podręcznik Muravyov I.A., 1960, część 1. 1, str.295, I i 2 akapity - definicja ChAD u zdrowych ochotników).
Próbki biodostępności pobierane są z różnych miejsc w zależności od terapeutycznego zastosowania substancji leczniczych. Zwykle wykorzystuje się do tego krew żylną i tętniczą lub mocz. Istnieją jednak leki, których biodostępność lepiej określa się w miejscu rzeczywistej ekspozycji na lek. Na przykład leki działające w przewodzie pokarmowym lub postacie dawkowania do stosowania na skórę.
Uzyskane dane o zawartości substancji (lub ich metabolitów) w biopłynach wprowadza się do tabel, na podstawie których budowane są wykresy zależności stężenia substancji leczniczej w biopłynach od czasu jej wykrycia - (FK- krzywe) C = f (t).
Tak więc każda różnica w biodostępności porównywanych leków znajduje odzwierciedlenie w krzywej stężenia substancji we krwi lub w wydalaniu z moczem. Jednocześnie należy wziąć pod uwagę, że na stężenie substancji leczniczej we krwi wpływają również inne czynniki zmienne: fizjologiczne, patologiczne (endogenne) i egzogenne.
Dlatego w celu zwiększenia dokładności badań konieczne jest uwzględnienie wszystkich zmiennych. Wpływ czynników takich jak wiek, płeć, różnice genetyczne na metabolizm leków, a także obecność stanów patologicznych można w dużej mierze kontrolować metodą „eksperymentu krzyżowego”.
Wpływ czynników, które badacz może bezpośrednio kontrolować (spożycie pokarmu, jednoczesne podawanie lub przyjmowanie innych leków, ilość wypijanej wody, pH moczu, aktywność fizyczna itp.) jest minimalizowany poprzez ścisłą standaryzację warunków eksperymentu.
METODY OCENY DOSTĘPNOŚCI BIOLOGICZNEJ. OCENA STOPNIA SSANIA. BADANIA JEDNORAZOWEJ DAWKI.
Stopień wchłaniania jest często określany na podstawie wyników badania zawartości substancji we krwi po jednej wizycie.
Zaletą tej metody jest to, że zdrowi ludzie są mniej narażeni na lek podawany w pojedynczych dawkach.
Stężenie substancji leczniczej należy jednak monitorować przez minimum trzy półokresy jej obecności w organizmie (lub dłużej). Przy pozanaczyniowych metodach podawania leku konieczne jest ustalenie czasu (t max .) do osiągnięcia maksymalnego stężenia - C max .
Aby wykreślić krzywą C = f (t) zależności stężenia substancji we krwi od czasu, konieczne jest uzyskanie co najmniej trzech punktów na rosnących i tej samej liczbie na opadających gałęziach krzywej. W związku z tym wymagana jest duża liczba próbek krwi, co stanowi pewną niedogodność dla osób biorących udział w eksperymencie.
S x i Dx to pole pod krzywą i dawka badanej substancji w badanej postaci dawkowania;
S c i D C - pole pod krzywą i dawka tej samej substancji w standardowej postaci dawkowania.
 |
Rycina 5.2
Zależność stężenia substancji we krwi od czasu.
W badaniach stopnia biodostępności z zastosowaniem pojedynczej dawki bezwzględnie konieczne są specyficzne i bardzo czułe metody analityczne. Wymagana jest również szczegółowa znajomość właściwości farmakokinetycznych substancji leczniczej. Ta metoda może nie być odpowiednia w przypadkach, gdy substancja lecznicza ma złożone właściwości farmakokinetyczne. Na przykład, gdy wydalaniu z żółcią towarzyszy reabsorpcja leku, co prowadzi do jego krążenia w wątrobie.
BADANIA Z POWTARZANIEM DAWKI.
W niektórych przypadkach, w szczególności w celu prawidłowej oceny stopnia biodostępności leków przeznaczonych do długotrwałego stosowania, przeprowadza się badanie z wielokrotnymi dawkami.
Ta metoda jest preferowana w klinice, gdzie prowadzone są badania na pacjentach otrzymujących regularnie leki zgodnie z tokiem leczenia. Zasadniczo pacjent jest leczony lekiem, którego skuteczność jest kontrolowana przez jego zawartość w biopłynach.
Próbki do analizy tą metodą można pobrać dopiero po osiągnięciu stabilnego stężenia substancji we krwi. Osiąga się to zwykle po 5-10 dawkach i zależy od okresu półtrwania substancji w organizmie. Po osiągnięciu stabilnego stężenia substancji we krwi, czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia staje się stały. W takim przypadku określa się maksymalne stężenie dla standardowej postaci dawkowania, a następnie po ustalonym przedziale czasu przepisuje się substancję w badanej postaci dawkowania i określa się również jej maksymalne stężenie we krwi.
Obliczenie stopnia biodostępności przeprowadza się według wzoru:
, Gdzie:
Cx to maksymalne stężenie badanego leku;
C st - maksymalne stężenie standardowego leku;
Dx i Dc to dawki odpowiednich leków;
T x i T s - czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia po wyznaczeniu badania i standardowej postaci dawkowania.
Stopień biodostępności można tutaj również obliczyć za pomocą wartości pola pod krzywą lub wartości maksymalnych stężeń. W tym przypadku pole pod krzywą mierzy się tylko w jednym przedziale dawki, po osiągnięciu stanu ustalonego.
Pozytywną stroną metody przepisywania powtarzalnych dawek substancji jest stosunkowo wysoka zawartość substancji we krwi, co ułatwia analityczne oznaczenia i zwiększa ich dokładność.
BADANIA OKREŚLAJĄCE ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI WYDALANEJ Z MOCZEM LUB JEGO METABOLITAMI.
Określenie stopnia biodostępności na podstawie zawartości substancji wydalanej z moczem przewiduje spełnienie szeregu warunków:
1) uwolnienie przynajmniej części substancji w postaci niezmienionej;
2) całkowite i dokładne opróżnienie pęcherza przy każdym pobraniu próbki;
3) Czas pobierania moczu z reguły wynosi 7-10 okres półtrwania leku w organizmie. To właśnie w tym okresie 99,9% podanej substancji leczniczej udaje się wydostać z organizmu. Pożądane jest najczęstsze pobieranie próbek do analizy, ponieważ pozwala to dokładniej określić stężenie substancji, obliczenie stopnia biodostępności przeprowadza się zgodnie ze wzorem:
, Gdzie:
B - ilość niezmienionej substancji wydalanej z moczem po podaniu badanych (x) i standardowych (c) postaci dawkowania;
Dx i Dc to dawki odpowiednich leków.
OKREŚLANIE SZYBKOŚCI WCHŁANIANIA SUBSTANCJI LECZNICZYCH. ELEMENTY MODELOWANIA FARMAKOKINETYKI.
Istniejące metody oceny szybkości wchłaniania leków opierają się na założeniu liniowości kinetyki wszystkich procesów przyjmowania, przenoszenia i eliminacji leków w organizmie.
Najprostszą metodą wyznaczania stałej szybkości wchłaniania jest metoda Dosta (1953), oparta na stosunku stałych eliminacji i absorpcji oraz czasu maksymalnego stężenia na krzywej farmakokinetycznej.
, Gdzie:
e - podstawa logarytmu naturalnego = 2,71828...;
t max - czas do osiągnięcia maksymalnego poziomu stężenia substancji w organizmie.
Do tej formuły zestawiana jest specjalna tabela zależności produktu K el t max i funkcji E, która jest następnie obliczana według wzoru:
Stąd K słońce \u003d K el E
Fragment tabeli i przykład obliczeń.
Tak więc, jeśli K el \u003d 0,456, a t max \u003d 2 godziny, to ich iloczyn \u003d 0,912. Zgodnie z tabelą odpowiada to wartości funkcji E 2,5. Podstawiając tę wartość do równania: K słońce \u003d K el · E \u003d 0,456 2,5 \u003d 1,1400 h -1;
Zaproponowano również następujący wzór do obliczania stałej ssania (na podstawie modelu jednoczęściowego; Saunders, Natunen, 1973)
, Gdzie:
C max - stężenie maksymalne, ustawione po czasie t max ;
C o to stężenie substancji w organizmie w chwili zerowej, przy założeniu, że cała substancja (dawka) dostaje się do organizmu i jest natychmiast rozprowadzana we krwi, narządach i tkankach.
Obliczenie tych wielkości, zwanych parametrami farmakokinetycznymi, odbywa się za pomocą prostej metody graficznej. W tym celu budowana jest krzywa farmakokinetyczna w tzw. semilogarytmicznym układzie współrzędnych. Na osi rzędnych naniesiono wartości lgС t – ustalone eksperymentalnie wartości stężenia substancji w płynie biologicznym w czasie t, a na osi odciętych – czas do osiągnięcia tego stężenia w środowisku naturalnym warunki (s, min lub godziny). Odcinek osi rzędnych odcięty kontynuacją (na wykresie jest to linia przerywana) krzywej zlinearyzowanej daje wartość C o , a wartość tangensa nachylenia krzywej zlinearyzowanej do osi odciętych wynosi liczbowo równa stałej eliminacji. tgω=Kel 0,4343
Na podstawie znalezionych wartości stałej eliminacji i wartości C o możliwe jest obliczenie szeregu innych parametrów farmakokinetycznych dla modelu jednoczęściowego.
Objętość dystrybucji V jest warunkową objętością cieczy potrzebną do rozpuszczenia całej dawki podanej substancji do uzyskania stężenia równego C o. Wymiar - ml, dł.
Całkowity klirens (klirens osocza) CI t , jest parametrem charakteryzującym szybkość „oczyszczania” organizmu (osocza krwi) z substancji leczniczej na jednostkę czasu. Jednostki - ml/min, l/godz.
Okres półtrwania (okres półtrwania) T1 / 2 lub t 1/2 - czas eliminacji z organizmu połowy podanej i wchłoniętej dawki substancji.
Pole pod krzywą farmakokinetyczną AUC 0-¥
Lub 
Jest to obszar figury na wykresie, ograniczony krzywą farmakokinetyczną i osią x.
Prawdziwy poziom maksymalnego stężenia C max substancji w organizmie i czas potrzebny do jego osiągnięcia t max oblicza się z równania:
Z równania tego wynika, że czas do osiągnięcia maksymalnego poziomu substancji w organizmie nie zależy od dawki, a jedynie od stosunku stałych wchłaniania i eliminacji.
Wartość maksymalnego stężenia można znaleźć za pomocą równania:
W toku farmakoterapii uwzględnia się określenie parametrów farmakokinetycznych, a w szczególności stałych szybkości wchłaniania dla modelu dwuczęściowego
Określenie parametrów PD, DB i farmakokinetyki przeprowadza się zwykle w procesie opracowywania lub ulepszania leku, z oceną porównawczą tego samego leku wytwarzanego w różnych przedsiębiorstwach, w celu stałego monitorowania jakości i stabilności leków.
Ustalenie biodostępności leków ma ogromne znaczenie farmaceutyczne, kliniczne i ekonomiczne.
Rozważmy materiały dotyczące wpływu różnych czynników zmiennych na parametry dostępności farmaceutycznej i biologicznej.
FORMY DAWKOWANIA I ICH ZNACZENIE W ZWIĘKSZANIU DOSTĘPNOŚCI FARMACEUTYCZNEJ I BIOLOGICZNEJ
Roztwory wodne w postaci mieszanin, syropów, eliksirów itp. z reguły charakteryzują się najwyższą dostępnością farmaceutyczną i biologiczną składników aktywnych. Aby zwiększyć bazę danych niektórych rodzajów płynnych postaci dawkowania, ilość i charakter wprowadzanych stabilizatorów, korektorów smaku, koloru i zapachu są ściśle regulowane.
Podawane doustnie ciekłe zawiesiny mikrokrystaliczne (wielkość cząstek poniżej 5 mikronów) wyróżniają się również wysoką biodostępnością. Nic dziwnego, że roztwory wodne i zawiesiny mikrokrystaliczne są stosowane jako standardowe postacie dawkowania do określania stopnia wchłaniania.
Kapsułki mają przewagę nad tabletkami, ponieważ zapewniają większą dostępność farmaceutyczną i biologiczną zawartych substancji leczniczych. Duży wpływ na szybkość i stopień wchłaniania substancji z kapsułek ma wielkość cząstek składnika umieszczonego w kapsułce, rodzaj wypełniaczy (poślizgowe, barwiące itp.), zwykle stosowanych w celu ulepszenia pakowania luzem składniki w kapsułkach.
Według Zaka A.F. (1987) Kapsułki 150 mg ryfampicyny produkowane przez różne firmy różnią się szybkością przejścia antybiotyku do roztworu 2-10 razy. Porównując biodostępność kapsułek ryfampicyny wyprodukowanych przez firmy A i D stwierdzono, że ilość antybiotyku we krwi ochotników w ciągu 10 godzin obserwacji po zażyciu kapsułek firmy A była 2,2 razy większa niż po zażyciu kapsułek firmy A. D. Maksymalne stężenia ryfampicyny w pierwszym przypadku zostały określone po 117 minutach i wynosiły 0,87 μg/ml, w drugim - po 151 minutach i były równe 0,46 μg/ml.
Tabletki przygotowane przez prasowanie mogą znacznie różnić się dostępnością farmaceutyczną i biologiczną zawartych substancji, ponieważ skład i ilość substancji pomocniczych, stan fizyczny składników, cechy technologiczne (rodzaje granulacji, ciśnienie prasowania itp.) determinują właściwości fizyczne i mechaniczne właściwości tabletek mogą znacząco zmienić zarówno szybkość uwalniania i wchłaniania, jak i całkowitą ilość substancji, która dostała się do krwioobiegu.
Tak więc, przy tożsamości składu, stwierdzono, że biodostępność kwasu salicylowego i fenobarbitalu w tabletkach zależała od wielkości ciśnienia prasowania; amidopiryna, algin - od rodzaju granulacji; prednizolon, fenacetyna - z natury płynu granulującego; gryzeofulwina i chinidyna - od materiału urządzenia prasującego (narzędzia prasującego) tabletkarki i wreszcie parametry biodostępności fenylobutazonu i chinidyny w postaci tabletek zależały od szybkości tabletkarki, która kompresuje lub całkowicie wyciska powietrze z wyciśniętej masy.
Czasami trudno jest zrozumieć złożony kompleks wzajemnego oddziaływania różnych czynników na biodostępność substancji w postaci tabletek. Niemniej jednak w wielu przypadkach możliwe jest dokładne określenie wpływu określonych czynników na parametry biodostępności. Przede wszystkim dotyczy to dwóch najważniejszych etapów procesu tabletkowania – granulacji i prasowania.
Etap granulacji na mokro jest najbardziej odpowiedzialny za zmianę właściwości fizycznych i mechanicznych tabletek, stabilność chemiczną składników. Stosowanie na tym etapie zaróbek klejących, ślizgowych, rozluźniających, mieszanie, kontakt zwilżonej masy z dużą ilością powierzchni metalowych, wreszcie zmiany temperatury podczas suszenia granulek – wszystko to może powodować przemiany polimorficzne substancji leczniczych o późniejszą zmianę ich parametrów biodostępności.
Zatem szybkość i stopień wchłaniania salicylanu sodu w przewodzie pokarmowym różni się istotnie w zależności od rodzaju granulacji lub metody tabletkowania zastosowanej do produkcji tabletek. Przy granulacji na mokro kinetyka wchłaniania salicylanu sodu charakteryzuje się powolnym wzrostem stężenia salicylanów we krwi, które nie osiąga nawet minimalnego skutecznego stężenia (MEC). Jednocześnie z tabletek otrzymanych przez bezpośrednie prasowanie odnotowuje się szybkie i całkowite wchłanianie salicylanu sodu.
Jak w przypadku każdej metody granulacji w procesie granulacji na mokro możliwe są różne przemiany substancji leczniczych – reakcje hydrolizy, utleniania itp., co prowadzi do zmiany biodostępności. Przykładem jest informacja o tabletkach z alkaloidami rauwolfia. Granulacja na mokro prowadzi do częściowej degradacji, a ich biodostępność w postaci tabletek jest zmniejszona o prawie 20% w porównaniu z tabletkami otrzymanymi przez bezpośrednie prasowanie.
Ciśnienie prasowania istotnie wpływa na charakter wiązania pomiędzy cząstkami w tabletce, wielkość tych cząstek, możliwość przemian polimorficznych, a co za tym idzie może istotnie zmieniać nie tylko dostępność farmaceutyczną, ale również parametry farmakokinetyczne i biodostępność. Obecność dużych lub silnych agregatów cząstek substancji leczniczych, które są niedostępne dla treści przewodu pokarmowego ostatecznie wpływa na intensywność rozpuszczania, wchłaniania i poziom stężenia substancji we krwi.
Tak więc przy znacznych naciskach prasowania tworzą się duże aglomeraty kwasu acetylosalicylowego, zwiększa się twardość tabletek i maleje czas rozpuszczania (uwalniania) substancji. Zmniejszenie rozpuszczalności leków słabo rozpuszczalnych wpływa niekorzystnie na ich biodostępność.
Według danych (Welling, 1960) badań biofarmaceutycznych w 6 amerykańskich klinikach (stan Nowy Jork) zaobserwowano wzrost częstości udarów po rozpoczęciu stosowania tabletek fentanylu (przeciwbólowych) innego producenta. Okazało się, że zjawisko to jest związane ze zmianą biodostępności nowych tabletek na skutek zmiany charakteru substancji pomocniczej oraz ciśnienia prasowania rozdrobnionych kryształów fentanylu.
Wielu badaczy wykazało, że dostępne na rynku zagranicznym tabletki digoksyny, wytwarzane różnymi technologiami z wykorzystaniem różnych substancji pomocniczych i rodzajów granulacji, mogą znacznie różnić się biodostępnością – od 20% do 70%. Problem biodostępności tabletek digoksyny stał się tak dotkliwy, że w Stanach Zjednoczonych po badaniach biofarmaceutycznych sprzedaż tabletek została zakazana przez około 40 producentów, ponieważ ich parametry biodostępności okazały się bardzo niskie. Nawiasem mówiąc, tabletki digoksyny produkowane w WNP okazały się na poziomie najlepszych światowych próbek pod względem biodostępności (LE Kholodov i in., 1982).
Nieracjonalnie przeprowadzona selekcja zmiennych (technologicznych) czynników przy produkcji tabletek może spowodować nasilenie działań niepożądanych związanych z tą substancją leczniczą. Tak więc w przypadku kwasu acetylosalicylowego, który, jak wiadomo, powoduje krwawienie z żołądka i jelit, gdy jest przyjmowany doustnie, najbardziej znaczące krwawienie to 2; 3 ml dziennie przez 7 dni odnotowuje się po wyznaczeniu tabletek sprasowanych bez dodatków buforujących, a dla tak zwanego „buforowanego” - tylko 0,3 ml.
Dla naszego kraju problem biorównoważności preparatów w tabletkach nie jest tak istotny jak za granicą, ponieważ tabletki o tej samej nazwie są produkowane przez jedno lub rzadziej przez dwa lub trzy przedsiębiorstwa według tych samych przepisów technologicznych. Produkty są zatem jednorodne pod każdym względem, w tym pod względem biodostępności.
Wraz z udoskonalaniem technologii, zastępowaniem niektórych substancji pomocniczych innymi itp., przeprowadzane są obowiązkowe badania biodostępności substancji z tabletek. Np. przy wytwarzaniu tabletek nitrogliceryny metodą rozcierania biodostępność stała się 2,1 razy większa niż tabletek otrzymanych przy użyciu poprzedniej technologii, a czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia we krwi wynosił już 30 minut (wcześniej 3 godziny), (Lepakhin V.K. i in., 1982).
Za granicą największe różnice w biodostępności substancji w postaci tabletek stwierdzono, oprócz digoksyny, dla chloramfenikolu, oksytetracykliny, tetracykliny, hydrochlorotiazydu, teofiliny, ryboflawiny i kilku innych.
Dlatego przy imporcie lub reprodukcji technologii tabletkowej na licencji istnieje również potrzeba ustalenia parametrów farmaceutycznych, a zwłaszcza biodostępności. Na przykład przedstawiamy wyniki badań (Kholodov L.E. i in., 1982) biodostępności przeciwmiażdżycowej substancji 2,6-pirydyno-dimetanolo-bismetylokarbaminianowej z jej analogów tabletek po 0,25 każda: parmidyny (poprawa mikrokrążenia w miażdżyca naczyń mózgu i serca) (Rosja), anginina (Japonia) i prodektyna (Węgry). Ustalono, że stężenie tej substancji w surowicy krwi podczas przyjmowania parmidyny i angininy jest w przybliżeniu takie samo, podczas gdy przyjmowanie prodektyny prowadzi do około połowy stężenia. Pozorne stężenie początkowe C 0 i pole pod krzywą „stężenie – czas” dla parmidyny i angininy nie różnią się istotnie i jest około dwukrotnie większe niż dla prodektyny. Na podstawie uzyskanych danych stwierdzono, że biodostępność bismetylokarbaminianu 2,6-pirydynodimetanolu podczas przyjmowania prodektyny (tabletki firmy VNR) jest około 2 razy mniejsza niż w przypadku tabletek parmidyny i angininy.
Formy dawkowania doodbytniczego - czopki, ZhRK, mikroclysters i inne. Dogłębne badania biofarmaceutyczne i farmakokinetyczne wykazały istotne zalety podawania doodbytniczego różnych leków z substancjami należącymi do prawie wszystkich znanych grup farmakologicznych.
Tak więc w profilaktyce pooperacyjnej choroby zakrzepowo-zatorowej zalecane są czopki butadionowe, których wprowadzenie zapewnia wyższy poziom substancji we krwi i zmniejszenie ilości skutków ubocznych tej substancji niż po doustnym podaniu tabletek (Thuele i wsp. , 1981).
Doodbytnicze podawanie indometacyny, fenylobutazonu zapewnia, oprócz wysokiej biodostępności, przedłużenie działania tych leków przeciwzapalnych (LI Tentsova, 1974; Reinicre 1984-85).
Doodbytnicze podawanie chlorowodorku morfiny w dawce 0,3 mg/kg kobietom przed operacjami ginekologicznymi nie ustępuje pod względem biodostępności i skuteczności iniekcjom domięśniowym tej substancji (Westerling 1984).
Postacie dawkowania doodbytniczego z preparatami glikozydów nasercowych są szczególnie interesujące w przypadku znacznych naruszeń funkcji układu sercowo-naczyniowego. Czopki, mikrolewatywy, doodbytnicze aerozole zapewniają nie tylko szybkość dostarczania składników aktywnych do organizmu, ale także pomagają ograniczyć ich niepożądane skutki uboczne.
Tak więc strofantyna i korglikon w czopkach doodbytniczych (Peshekhonova LL, 1982-84) mają bardzo wysokie wartości biodostępności, podczas gdy występuje znaczne zmniejszenie ich ubocznego działania niepożądanego, charakterystycznego dla leków iniekcyjnych.
Na szczególną uwagę zasługuje określenie parametrów biodostępności substancji w doodbytniczych postaciach dawkowania do indukcji znieczulenia u dzieci. Wielu autorów zwraca uwagę na wyższą biodostępność flunitrazepamu w czopkach doodbytniczych w porównaniu z iniekcją domięśniową. Ustalono, że premedykacja doodbytnicza flunitrazepamem zapewnia dobrą adaptację dzieci do znieczulenia, bez skutków ubocznych.
Przedstawiono wyniki skutecznej premedykacji dzieci kompozycjami środków uspokajających i barbituranów w postaci czopków i mikroplastrów.
Istotny wpływ ma rodzaj podłoża czopkowego, rodzaj użytego środka powierzchniowo czynnego, stan fizyczny podawanej substancji leczniczej (roztwór, zawiesina, emulsja), intensywność i rodzaj obróbki technologicznej (topienie, zalewanie, prasowanie itp.). nie tylko na szybkość i kompletność wchłaniania różnych substancji z doodbytniczych postaci dawkowania, ale także na poziom skutków ubocznych charakterystycznych dla niektórych substancji.
Istotny wpływ ma charakter podłoża czopków na farmaceutyczną i biologiczną dostępność aminofiliny, eufiliny, diprofiliny, paracetamolu i innych substancji w czopkach. Ponadto biodostępność paracetamolu w postaci czopków może wahać się od 68% do 87%, w zależności od zastosowanej technologii i bazy czopków (Feldman, 1985). W przypadku kwasu acetylosalicylowego wyraźnie obserwuje się zmniejszenie poziomu wydalania z moczem po podaniu pacjentom czopków zawierających duże kryształy tej substancji pokryte otoczką ochronną.
Maści są najczęstszą postacią dawkowania w praktyce dermatologicznej. Wprowadzając substancje lecznicze do różnych baz, stosując różne zaróbki (rozpuszczalniki, środki dyspergujące, środki powierzchniowo czynne, DMSO itp.), Można gwałtownie zwiększyć intensywność (szybkość i stopień) wchłaniania substancji leczniczych lub odwrotnie, znacznie ją zmniejszyć.
Tak więc substancje sulfanilamidowe mają największy efekt terapeutyczny, gdy są wprowadzane do baz maści emulsyjnych. Dodając Tween-80 możliwe jest zwiększenie wchłaniania norsulfazolu z bazy maści (wazeliny) od 0,3% do 16,6%. Dodatek różnych niejonowych środków powierzchniowo czynnych może radykalnie zwiększyć działanie bakteriobójcze maści z fenolem, niektórymi antybiotykami i sulfonamidami.
Badania biofarmaceutyczne maści z fenchizolem i maścią „Butamedrol” opracowane w Zakładzie Technologii Leków ZSMU potwierdziły istotną zależność biodostępności substancji czynnych z maści od rodzaju podłoża maściowego. Baza maści politlenku etylenu zapewniała nie tylko intensywne uwalnianie składników, ale także przyczyniła się do istotnie wyższego poziomu biodostępności chinazopiryny i butadionu w porównaniu z innymi bazami hydrofilowymi i hydrofobowymi. Porównując importowaną maść „Butadion” (VNR) i maść „Butamedrol” opracowaną na oddziale (L.A. Puchkan), rzetelnie ustalono, że pod względem siły działania przeciwzapalnego, ze względu na naukowo uzasadniony dobór nośnik, ten ostatni przewyższa lek importowany o 1,5 - 2,1 razy.
Stanoeva L. i in. potwierdziło istotny wpływ rodzaju podłoża maściowego na biodostępność mleczanu etakrydyny w postaci maści, wielu autorów ustaliło wpływ podłoża maściowego na biodostępność deksametazonu (Moes-Henschel 1985), kwasu salicylowego itp.
Na przykład przy tej samej dawce środka znieczulającego panakain w maści siła działania przeciwbólowego maści z nim, w zależności od rodzaju podłoża, wahała się od 10 do 30 razy.
W ten sposób w eksperymencie biofarmaceutycznym ustalono wpływ na parametry dostępności farmaceutycznej i biologicznej oraz rodzaj postaci dawkowania. Stopień wpływu postaci dawkowania na procesy uwalniania i wchłaniania zależy od jej składu, stanu fizycznego składników, cech technologicznych preparatu i innych zmiennych czynników, co jest szczególnie widoczne w przypadku symulowanych postaci dawkowania. Według Gibaldiego (1980), pod względem dostępności farmaceutycznej, wszystkie główne postacie dawkowania można uporządkować w następującej kolejności: roztwory > zawiesiny mikrokrystaliczne > RLF > kapsułki > tabletki > tabletki powlekane.
