Budowa i funkcje śródbłonka. Śródbłonek naczyniowy jako sieć hormonalna. Funkcje śródbłonka naczyniowego
Właściciele patentu RU 2309668:
Wynalazek dotyczy medycyny, a mianowicie diagnostyki funkcjonalnej i może być stosowany do nieinwazyjnego określania funkcji śródbłonka. W tym celu zmniejsza się ciśnienie przezścienne w kończynie i rejestruje się amplitudy sygnałów pletyzmograficznych przy różnych ciśnieniach. Wyznacza się ciśnienie, przy którym amplituda sygnału pletyzmograficznego jest maksymalna, następnie obniża się ciśnienie do wartości odpowiadającej zadanemu procentowi maksymalnej amplitudy i wykonuje się próbę okluzji, podczas której zakłada się mankiet proksymalnie do okolicy zlokalizowanej kończyny. Następnie wytwarza się ciśnienie przekraczające ciśnienie skurczowe pacjenta o co najmniej 50 mmHg, przy czym okluzję przeprowadza się przez co najmniej 5 minut. Urządzenie zawiera dwukanałowy czujnik, który może rejestrować krzywe tętna z tętnic obwodowych. Jednostka wytwarzająca ciśnienie skonfigurowana do stopniowego wytwarzania rosnącego ciśnienia w mankiecie. Jednostka elektroniczna skonfigurowana do określania ciśnienia w mankiecie odpowiadającego maksymalnej amplitudzie sygnału pletyzmograficznego i sterująca jednostką wytwarzającą ciśnienie w celu ustalenia ciśnienia w mankiecie odpowiadającego amplitudzie sygnału pletyzmograficznego, stanowiącego z góry określony procent wartości maksymalnej amplitudy, przy czym jednostka czujnikowa jest połączona z jednostką elektroniczną, do której wyjścia jest podłączona jednostka wytwarzająca ciśnienie. Zastrzeżony wynalazek umożliwia zwiększenie wiarygodności oceny funkcji śródbłonka, niezależnie od ciśnienia krwi pacjenta. 2 rz. i 15 pensji f-ly, 6 chory.
Wynalazek dotyczy medycyny, a mianowicie diagnostyki funkcjonalnej i umożliwia wczesne wykrywanie obecności chorób układu krążenia i monitorowanie skuteczności terapii. Wynalazek umożliwi ocenę stanu śródbłonka i na podstawie tej oceny rozwiązanie problemu wczesnej diagnostyki chorób układu krążenia. Wynalazek może znaleźć zastosowanie przy prowadzeniu badań klinicznych populacji na dużą skalę.
W ostatnim czasie coraz większego znaczenia nabiera zadanie wczesnego wykrywania chorób układu krążenia. W tym celu wykorzystuje się szeroką gamę narzędzi i metod diagnostycznych, opisanych w literaturze patentowej i naukowej. I tak, patent USA nr 5,343,867 ujawnia sposób i urządzenie do wczesnej diagnostyki miażdżycy z wykorzystaniem pletyzmografii impedancyjnej w celu identyfikacji charakterystyki fali tętna w naczyniach kończyn dolnych. Wykazano, że parametry przepływu krwi zależą od ciśnienia zewnętrznego wywieranego na badaną tętnicę. Maksymalna amplituda pletyzmogramu w dużej mierze zależy od wartości ciśnienia przezściennego, czyli różnicy pomiędzy ciśnieniem krwi wewnątrz naczynia a ciśnieniem wywieranym zewnętrznie za pomocą mankietu tonometru. Maksymalna amplituda sygnału jest określana przy zerowym ciśnieniu przezściennym.
Z punktu widzenia budowy i fizjologii naczyń tętniczych można to przedstawić następująco: ciśnienie z mankietu przekazywane jest na zewnętrzną ścianę tętnicy i równoważy ciśnienie wewnątrztętnicze z wewnętrznej ściany tętnicy. W tym przypadku podatność ściany tętnicy gwałtownie wzrasta, a przechodząca fala tętna znacznie rozciąga tętnicę, tj. wzrost średnicy tętnicy przy tym samym ciśnieniu tętna staje się duży. Zjawisko to można łatwo zaobserwować na krzywej oscylometrycznej rejestrowanej podczas rejestracji ciśnienia krwi. Na tej krzywej maksymalne oscylacje występują, gdy ciśnienie w mankiecie jest równe średniemu ciśnieniu tętniczemu.
W patencie USA nr 6322515 ujawniono sposób i urządzenie do określania szeregu parametrów układu sercowo-naczyniowego, w tym stosowanych do oceny stanu śródbłonka. Zastosowano tu fotodiody i fotodetektory jako czujnik do określenia fali tętna oraz przeprowadzono analizę krzywych fotopletyzmograficznych (PPG) zarejestrowanych na tętnicy palców przed i po badaniu z przekrwieniem odczynowym. Podczas rejestracji tych krzywych na palec zakładano mankiet nad czujnikiem optycznym, w którym wytwarzano ciśnienie 70 mm Hg.
W patencie USA nr 6,939,304 ujawniono sposób i urządzenie do nieinwazyjnej oceny funkcji śródbłonka przy użyciu czujnika PPG.
W patencie USA nr 6,908,436 ujawniono sposób oceny stanu śródbłonka poprzez pomiar prędkości propagacji fali tętna. W tym celu stosuje się dwukanałowy pletyzmograf, czujniki instaluje się na paliczku palca, a okluzję tworzy się za pomocą mankietu umieszczonego na ramieniu. Zmiany stanu ściany tętnicy ocenia się na podstawie opóźnienia propagacji fali tętna. Opóźnienie wynoszące 20 ms lub więcej uważa się za test potwierdzający prawidłową funkcję śródbłonka. Opóźnienie określa się poprzez porównanie z krzywą PPG zarejestrowaną na dłoni, na której nie wykonano badania okluzji. Jednakże wadą znanej metody jest określenie opóźnienia poprzez pomiar przemieszczenia w obszarze minimalnym bezpośrednio przed wzrostem skurczu, tj. w obszarze charakteryzującym się dużą zmiennością.
Najbliższym analogiem zastrzeganego sposobu i urządzenia jest sposób i urządzenie do nieinwazyjnego określania zmian stanu fizjologicznego pacjenta, opisane w patencie RF nr 2220653. Znana metoda polega na monitorowaniu napięcia tętniczego obwodowego poprzez założenie mankietu na czujniki tętna i zwiększenie ciśnienia w mankiecie do 75 mm Hg, następnie pomiar ciśnienia krwi wraz ze wzrostem ciśnienia w mankiecie powyżej wartości skurczowej przez 5 minut, a następnie rejestrację fali tętna metodą PPG obu rąk, po czym przeprowadza się analizę amplitudową krzywej PPG w odniesieniu do uzyskanych pomiarów przed i po zaciskaniu oraz określa się wzrost sygnału PPG. Znane urządzenie zawiera czujnik do pomiaru ciśnienia z mankietem, element grzejny do podgrzewania powierzchni zlokalizowanego obszaru ciała oraz procesor do przetwarzania mierzonych sygnałów.
Znana metoda i urządzenie nie pozwalają jednak na dużą wiarygodność wykonywanych badań ze względu na małą dokładność pomiarów i ich zależność od wahań ciśnienia pacjenta.
Do dysfunkcji śródbłonka dochodzi w obecności takich czynników ryzyka chorób układu krążenia (CVD), jak hipercholesterolemia, nadciśnienie tętnicze, palenie tytoniu, hiperhomocysteinemia, wiek i inne. Ustalono, że śródbłonek jest narządem docelowym, w którym patogenetycznie realizują się czynniki ryzyka rozwoju CVD. Ocena stanu śródbłonka jest „barometrem”, spojrzeniem pozwalającym na wczesną diagnostykę CVD. Taka diagnostyka pozwoli odejść od podejścia, w którym konieczne jest wykonanie szeregu badań biochemicznych (oznaczenie poziomu cholesterolu, lipoprotein o małej i dużej gęstości, homocysteiny itp.) w celu identyfikacji obecności czynnika ryzyka. Bardziej ekonomicznie uzasadnione jest przeprowadzenie w pierwszym etapie badania przesiewowego populacji w celu wykorzystania integralnego wskaźnika ryzyka rozwoju choroby, jakim jest ocena stanu śródbłonka. Ocena stanu śródbłonka jest również niezwykle istotna dla obiektywizacji prowadzonej terapii.
Problemem, do którego zmierzają zastrzegane wynalazki, jest stworzenie fizjologicznie opartego, nieinwazyjnego sposobu i urządzenia do wiarygodnego określania stanu funkcji śródbłonka badanego pacjenta, zapewniającego zróżnicowane podejście w zależności od stanu pacjenta i oparte na system przetwarzania, wzmacniania i rejestracji sygnału PPG pod wpływem optymalnej wartości zadanego ciśnienia lub siły miejscowo przyłożonej do zlokalizowanej tętnicy przed i po teście okluzji.
Efektem technicznym uzyskiwanym przy zastosowaniu zastrzeganego urządzenia i sposobu jest zwiększenie wiarygodności oceny funkcji śródbłonka, niezależnie od ciśnienia krwi pacjenta.
Wynik techniczny metody osiąga się poprzez zmniejszenie ciśnienia przezściennego w kończynie, rejestrację amplitudy sygnałów pletyzmograficznych przy różnych ciśnieniach, określenie ciśnienia, przy którym amplituda sygnału PG jest maksymalna, zmniejszenie ciśnienia do wartości odpowiadającej do zadanego % amplitudy maksymalnej, przeprowadzając próbę okluzji, podczas której w mankiecie założonym proksymalnie od miejsca położenia kończyny wytwarza się ciśnienie przekraczające ciśnienie skurczowe badanego o co najmniej 50 mm Hg i przeprowadza się okluzję wyjść na co najmniej 5 minut.
Wynik techniczny poprawia fakt, że ciśnienie przezścienne zmniejsza się poprzez założenie mankietu na obszar kończyny, w którym powstaje ciśnienie.
Nacisk na tkankę kończyny zwiększa się dyskretnie w odstępach co 5 mm Hg. i czasie trwania kroku 5-10 sekund, rejestrowana jest amplituda sygnału PG.
Aby zmniejszyć ciśnienie przezścienne w zlokalizowanej tętnicy, stosuje się siłę mechaniczną, przykładaną miejscowo do tkanek kończyny.
Aby zmniejszyć ciśnienie przezścienne w zlokalizowanej tętnicy, ciśnienie hydrostatyczne zmniejsza się poprzez podniesienie kończyny na zadaną wysokość w stosunku do poziomu serca.
Po wybraniu wartości ciśnienia przezściennego, przy której amplituda sygnału PG wynosi 50% maksymalnego wzrostu sygnału PG, w mankiecie okluzyjnym założonym proksymalnie od zlokalizowanej tętnicy wytwarza się ciśnienie nadskurczowe i rejestruje się sygnał pletyzmograficzny.
Po co najmniej 5 minutach ekspozycji na mankiet okluzyjny założony proksymalnie od lokalizowanej tętnicy, ciśnienie w nim spada do zera, a zmiany sygnału PG rejestrowane są jednocześnie przez dwa kanały referencyjne i testowe przez co najmniej 3 minuty.
Zarejestrowany sygnał pletyzmograficzny po teście okluzji analizowany jest za pomocą jednoczesnej analizy amplitudy i czasu na podstawie danych uzyskanych z dwóch kanałów referencyjnych i testowych.
Podczas przeprowadzania analizy amplitudy wartości amplitudy sygnału w kanale referencyjnym i testowym, szybkość wzrostu amplitudy sygnału w kanale testowym, stosunek amplitud sygnału wynikowego maksimum przy różnych wartościach ciśnienia przezściennego porównywane są z maksymalną wartością sygnału uzyskaną po teście okluzji.
Podczas analizy czasu porównuje się krzywe pletyzmograficzne uzyskane z kanału referencyjnego i testowego, przeprowadza się procedurę normalizacji sygnału, a następnie wyznacza się czas opóźnienia lub przesunięcie fazowe.
Wynik techniczny w zakresie urządzenia uzyskano dzięki temu, że urządzenie zawiera jednostkę czujnikową, wykonaną dwukanałowo i zdolną do rejestracji krzywych tętna z tętnic obwodowych, jednostkę wytwarzania ciśnienia, wykonaną z możliwością wytwarzania skokowego ciśnienia w mankiecie oraz zespół elektroniczny, wyposażony w możliwość określenia ciśnienia w mankiecie odpowiadającego maksymalnej amplitudzie sygnału PG oraz sterowanie zespołem wytwarzania ciśnienia w celu ustalenia ciśnienia w mankiecie odpowiadającego amplitudzie sygnału PG, co stanowi zadany procent wzrostu maksymalnej amplitudy, przy czym zespół czujnika jest podłączony do modułu elektronicznego, do którego wyjścia podłączony jest moduł wytwarzania ciśnienia.
Wynik techniczny poprawia fakt, że jednostka wytwarzająca ciśnienie jest zaprojektowana tak, aby wytwarzać stopniowo rosnące ciśnienie w mankiecie w odstępach co 5 mm Hg. Sztuka. i czas trwania kroku 5-10 sekund.
Zespół czujnika w każdym kanale zawiera diodę podczerwieni i fotodetektor, umieszczony z możliwością rejestracji sygnału świetlnego przechodzącego przez obszar lokalizacji.
Zespół czujnika w każdym kanale zawiera diodę podczerwieni i fotodetektor umieszczony z możliwością rejestracji sygnału światła rozproszonego odbitego od obszaru lokalizacji.
Jednostka czujnika zawiera elektrody impedancyjne, czujniki Halla lub elastyczną rurkę wypełnioną materiałem przewodzącym prąd elektryczny.
Fotodetektor podłączony jest do filtra, który ma zdolność izolowania składowej impulsu od sygnału ogólnego.
Jednostka czujnikowa zawiera środki do utrzymywania zadanej temperatury w danym obszarze ciała.
Urządzenie zawiera wyświetlacz ciekłokrystaliczny do wyświetlania wyników oceny funkcji śródbłonka i/lub interfejs podłączony do jednostki elektronicznej w celu przesyłania danych na temat funkcji śródbłonka do komputera.
Istota techniczna zastrzeganego wynalazku i możliwość osiągnięcia wyniku technicznego uzyskanego w wyniku ich zastosowania staną się bardziej jasne przy opisaniu przykładowej realizacji w odniesieniu do położeń rysunków, gdzie rysunek 1 ilustruje dynamikę wskaźników objętościowych przepływ krwi i średnica tętnicy ramiennej podczas badania okluzji, na ryc. 2 przedstawiono schemat powstawania sygnału PPG, na ryc. 3 przedstawiono krzywą PPG, na ryc. 4 przedstawiono rodzinę krzywych PPG uzyskanych przy różnych wartościach ciśnienia przezściennego u pacjentów z grupy kontrolnej, ryc. 5 przedstawia wpływ zmian ciśnienia hydrostatycznego na amplitudę sygnału PPG, a ryc. 6 przedstawia schematyczny diagram blokowy zastrzeganego urządzenia.
Jednostka elektroniczna określa ciśnienie w mankiecie 1 odpowiadające maksymalnej amplitudzie sygnału PG i steruje jednostką wytwarzającą ciśnienie w celu ustalenia ciśnienia w mankiecie 1 odpowiadającego amplitudzie sygnału PG, która jest określoną wartością procentową (50%) maksymalnego wzrostu amplitudy. Istnieje możliwość wykonania zespołu czujnikowego w kilku wariantach: w pierwszym wariancie dioda podczerwieni 2 i fotodetektor 3 umieszczone są z możliwością rejestracji sygnału świetlnego przechodzącego przez lokalizowany obszar, po przeciwnych stronach zlokalizowanego obszaru kończyna, w drugiej - dioda podczerwieni 2 i fotodetektor 3, z możliwością rejestracji odbitego od zlokalizowanego obszaru sygnału światła rozproszonego, po jednej stronie lokalizowanego naczynia.
Dodatkowo zespół czujnikowy może być wykonany w oparciu o elektrody impedancyjne, czujniki Halla lub elastyczną rurkę wypełnioną materiałem przewodzącym prąd elektryczny.
Ocena funkcji śródbłonka dokonywana jest na podstawie rejestracji sygnału PG uzyskanego za pomocą modułu sensorycznego instalowanego na kończynach górnych badanego pacjenta, a następnie elektrycznej konwersji otrzymanego sygnału podczas liniowego wzrostu ciśnienia w mankiecie 1 ( lub wielkość siły miejscowo przyłożonej do zlokalizowanej tętnicy) aż do maksymalnej amplitudy sygnału, po czym ustala się ciśnienie w mankiecie lub lokalnie przyłożoną siłę, a badanie okluzji przeprowadza się przy ustalonej wartości ciśnienia lub siła. W tym przypadku blok czujnika instaluje się po wewnętrznej stronie mankietu 1 lub znajduje się na końcu urządzenia, które wytwarza siłę w obszarze rzutu tętnicy na powierzchnię skóry. Aby automatycznie ustawić to ciśnienie, wykorzystuje się sprzężenie zwrotne na temat amplitudy sygnału PG pochodzącego z przetwornika cyfrowo-analogowego 8 przez sterownik 9 do sprężarki 11 zespołu wytwarzającego ciśnienie.
Badanie okluzji przeprowadza się za pomocą mankietu zakładanego proksymalnie (ramię, przedramię, nadgarstek) w stosunku do zlokalizowanej tętnicy (ramiennej, promieniowej lub palcowej). W tym przypadku sygnałem referencyjnym jest sygnał otrzymany z drugiej kończyny, na której nie wykonuje się badania okluzji.
Zastrzegana metoda określania stanu funkcji śródbłonka badanego pacjenta obejmuje dwa główne etapy: pierwszy pozwala uzyskać serię krzywych pletyzmograficznych zarejestrowanych przy różnych ciśnieniach w mankiecie 1 (lub siłach przyłożonych do zlokalizowanej tętnicy) oraz drugim etapem jest samo badanie zgryzu. Wynikiem pierwszego etapu jest informacja o właściwościach lepkosprężystych łożyska tętniczego i wyborze ciśnienia lub siły do przeprowadzenia badania okluzji. Zmiany amplitudy sygnału PG pod wpływem przyłożonego nacisku lub siły wskazują na napięcie mięśni gładkich tętnicy i stan jej składników sprężystych (elastyny i kolagenu). Lokalnie przyłożonemu ciśnieniu lub sile towarzyszy zmiana ciśnienia przezściennego, którego wielkość jest określana na podstawie różnicy między ciśnieniem krwi a ciśnieniem lub siłą przyłożonego z zewnątrz. Wraz ze spadkiem ciśnienia przezściennego zmniejsza się napięcie mięśni gładkich, czemu towarzyszy wzrost światła tętnicy, odpowiednio wraz ze wzrostem ciśnienia przezściennego następuje zwężenie tętnicy. Jest to miogenna regulacja przepływu krwi, mająca na celu utrzymanie optymalnego ciśnienia w układzie mikrokrążenia. Tak więc, gdy ciśnienie w głównym naczyniu zmienia się ze 150 mm Hg. do 50 mm Hg w kapilarach ciśnienie pozostaje praktycznie niezmienione.
Zmiana napięcia mięśni gładkich realizuje się nie tylko w postaci zwężenia lub poszerzenia tętnicy, ale także prowadzi odpowiednio do wzrostu sztywności lub podatności ściany tętnicy. Wraz ze spadkiem ciśnienia przezściennego aparat mięśni gładkich ściany naczyń rozluźnia się w takim czy innym stopniu, co objawia się w PPG wzrostem amplitudy sygnału. Maksymalna amplituda występuje, gdy ciśnienie przezścienne wynosi zero. Pokazano to schematycznie na rysunku 4, gdzie krzywa odkształcenia w kształcie litery S pokazuje, że maksymalny przyrost objętości jest wyznaczany przy ciśnieniu przezściennym bliskim zera. Przy jednakowych falach ciśnienia pulsacyjnego przyłożonych do różnych części krzywej odkształcenia, maksymalny sygnał pletyzmograficzny obserwuje się w obszarze bliskim zerowej wartości ciśnienia przezściennego. U pacjentów z grupy kontrolnej, porównywalnej wiekiem i ciśnieniem rozkurczowym do grupy osób z klinicznymi objawami choroby niedokrwiennej, wzrost amplitudy sygnału wraz ze zmianami ciśnienia przezściennego może sięgać ponad 100% (ryc. 4). Natomiast w grupie chorych na chorobę wieńcową wzrost amplitudy nie przekracza 10-20%.
Taką dynamikę zmian amplitudy sygnału PG przy różnych wartościach ciśnienia przezściennego można powiązać jedynie z osobliwościami właściwości lepkosprężystych łożyska tętniczego u osób zdrowych i pacjentów ze zwężającą się miażdżycą o różnych lokalizacjach. Napięcie mięśni gładkich tętnic można rozpatrywać przede wszystkim jako składnik lepki, podczas gdy włókna elastyny i kolagenu stanowią czysto elastyczny składnik struktury ściany naczynia. Zmniejszając napięcie mięśni gładkich w miarę zbliżania się do zerowych wartości ciśnienia przezściennego, wydaje się, że zmniejszamy udział lepkiego składnika mięśni gładkich w krzywej deformacji. Technika ta pozwala nie tylko na bardziej szczegółową analizę krzywej odkształcenia elementów sprężystych ściany naczyń tętniczych, ale także na rejestrację zjawiska przekrwienia odczynowego w korzystniejszych warunkach po przeprowadzeniu próby okluzji.
Wielkość wzrostu średnicy tętnicy doprowadzającej jest związana z funkcjonowaniem komórek śródbłonka. Wzrost naprężenia ścinającego po teście okluzji prowadzi do wzrostu syntezy tlenku azotu (NO). Występuje tak zwane „dylatacja wywołana przepływem”. W przypadku upośledzenia funkcji komórek śródbłonka zmniejsza się zdolność wytwarzania tlenku azotu i innych związków wazoaktywnych, co prowadzi do braku zjawiska rozszerzania naczyń pod wpływem przepływu. W tej sytuacji nie występuje pełnoprawne przekrwienie reaktywne. Obecnie zjawisko to wykorzystuje się do wykrywania dysfunkcji śródbłonka, tj. dysfunkcja śródbłonka. Rozszerzenie naczyń wywołane przepływem zależy od następującej sekwencji zdarzeń: okluzji, zwiększonego przepływu krwi, wpływu naprężenia ścinającego na komórki śródbłonka, syntezy tlenku azotu (jako adaptacja do zwiększonego przepływu krwi) oraz wpływu NO na mięśnie gładkie .
Maksymalny przepływ krwi osiąga się po 1-2 sekundach od usunięcia okluzji. Należy zauważyć, że przy jednoczesnym monitorowaniu wielkości przepływu krwi i średnicy tętnicy początkowo zwiększa się ilość przepływu krwi, a dopiero później zmienia się średnica naczynia (ryc. 1). Po szybkim (kilkusekundowym) osiągnięciu maksymalnej prędkości przepływu krwi średnica tętnicy zwiększa się, osiągając maksimum po 1 minucie. Po czym w ciągu 2-3 minut powraca do pierwotnej wartości. Na przykładzie charakterystyki stanu modułu sprężystego ściany tętnicy u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym można przyjąć założenie o możliwym udziale początkowej sztywności tętnicy w manifestowaniu się odpowiedzi komórek śródbłonka na próba okluzji. Nie można wykluczyć, że przy tej samej produkcji tlenku azotu przez komórki śródbłonka, przejaw odpowiedzi komórek mięśni gładkich tętnicy będzie determinowany początkowym stanem modułu sprężystości ściany tętnicy. Aby znormalizować reakcję aparatu mięśni gładkich ściany tętnicy, pożądane jest, aby początkowa sztywność tętnic u różnych pacjentów, jeśli nie była identyczna, to jak najbardziej zbliżona. Jedną z możliwości takiego ujednolicenia stanu początkowego ściany tętnicy jest wybór takiej wartości ciśnienia przezściennego, przy której stwierdza się jego największą podatność.
Ocenę wyników próby okluzji według parametrów przekrwienia odczynowego można przeprowadzić nie tylko na tętnicy ramiennej, ale także na mniejszych naczyniach.
Do określenia dylatacji zależnej od przepływu wykorzystano metodę optyczną. Metoda polega na zwiększeniu gęstości optycznej związanej z pulsacyjnym wzrostem objętości krwi w zlokalizowanej tętnicy. Nadchodząca fala tętna rozciąga ściany tętnicy, zwiększając średnicę naczynia. Ponieważ podczas PPG czujnik optyczny nie rejestruje zmiany średnicy tętnicy, ale wzrost objętości krwi równy kwadratowi promienia, pomiar ten można przeprowadzić z większą dokładnością. Rysunek 2 przedstawia zasadę uzyskiwania sygnału PPG. Fotodioda rejestruje strumień światła przechodzący przez zlokalizowany obszar tkanki palca. Z każdą falą tętna tętnica palca rozszerza się, zwiększając objętość krwi. Hemoglobina we krwi w dużym stopniu pochłania promieniowanie podczerwone, co prowadzi do wzrostu gęstości optycznej. Fala tętna przechodząc przez tętnicę zmienia jej średnicę, co jest główną składową impulsu wzrostu objętości krwi w zlokalizowanym obszarze.
Rysunek 3 przedstawia krzywą PPG. Na krzywej widać dwa piki, z czego pierwszy związany jest ze skurczem serca, drugi z odbitą falą tętna. Krzywą tę uzyskano instalując czujnik optyczny na ostatnim paliczku palca wskazującego.
Przed rozpoczęciem pomiarów kompresor 11 na podstawie sygnału ze sterownika 9 wytwarza ciśnienie w mankiecie 1. Ciśnienie wzrasta w krokach co 5 mm Hg, czas trwania każdego kroku wynosi 5-10 sekund. Wraz ze wzrostem ciśnienia ciśnienie przezścienne maleje, a gdy ciśnienie w mankiecie zrówna się z ciśnieniem w zlokalizowanej tętnicy, staje się równe zero. Na każdym etapie rejestrowany jest PPG sygnału pochodzącego z fotodetektora 3. Sygnał z wyjścia przetwornika 4 jest wzmacniany we wzmacniaczu 5 i filtrowany w filtrze 6 w celu odcięcia zakłóceń o częstotliwości przemysłowej 50 Hz i jego harmoniczne. Wzmocnienie sygnału głównego odbywa się za pomocą skalowalnego (instrumentalnego) wzmacniacza 7. Wzmocnione napięcie podawane jest do przetwornika analogowo-cyfrowego 8, a następnie poprzez interfejs USB 10 do komputera. Sterownik 9 określa ciśnienie, przy którym amplituda sygnału jest maksymalna. Detekcja synchroniczna służy do poprawy stosunku sygnału do szumu.
Procedura oceny funkcji śródbłonka jest podzielona na dwie części:
1) zmniejszenie ciśnienia przezściennego poprzez ucisk na część palca (mankiet powietrzny, okluder elastyczny, ucisk mechaniczny) lub poprzez zmianę ciśnienia hydrostatycznego poprzez uniesienie kończyny na określoną wysokość. Ta ostatnia procedura może całkowicie zastąpić przykładanie siły zewnętrznej do ściany naczynia. W uproszczonej wersji oceny stanu śródbłonka można wyeliminować skomplikowany schemat automatyzacji i jedynie podnosząc i opuszczając rękę, określić średnie ciśnienie na podstawie maksymalnej amplitudy sygnału pletyzmograficznego, uzyskać przekrój liniowy krzywą podatności (50% maksymalnego wzrostu), a następnie przeprowadzić test okluzji. Jedyną wadą tego podejścia jest konieczność ułożenia ręki i wykonania okluzji z ręką uniesioną.
Wraz ze spadkiem ciśnienia przezściennego wzrasta składowa tętna PPG, co odpowiada wzrostowi podatności badanej tętnicy. Pod wpływem sekwencji rosnących nacisków na palec można z jednej strony zobaczyć nasilenie reakcji autoregulacyjnej, a z drugiej strony wybrać optymalne warunki (na podstawie wartości ciśnienia przezściennego). do zbierania informacji podczas przeprowadzania testu okluzji (wybór najbardziej stromego odcinka krzywej podatności tętniczej);
2) spowodowanie okluzji tętnicy poprzez zastosowanie ciśnienia suprasystolicznego (przy 30 mm Hg) przez 5 minut. Po szybkim uwolnieniu ciśnienia w mankiecie założonym na tętnicę promieniową rejestrowana jest dynamika krzywej PPG (analiza amplitudy i czasu). Rejestracja zmian sygnału PG odbywa się jednocześnie przez dwa kanały odniesienia i testowy przez co najmniej 3 minuty. Podczas analizy amplitudy porównuje się wartości amplitudy sygnału w kanale referencyjnym i testowym, szybkość wzrostu amplitudy sygnału w kanale testowym, stosunek amplitud sygnału, maksimum uzyskane przy różnych wartościach transmuralnych ciśnienia, przy maksymalnej wartości sygnału uzyskanej po badaniu okluzji. Podczas analizy czasu porównuje się krzywe pletyzmograficzne uzyskane z kanału referencyjnego i testowego, przeprowadza się procedurę normalizacji sygnału, a następnie wyznacza się czas opóźnienia lub przesunięcie fazowe.
Maksymalne amplitudy sygnałów PPG zaobserwowano przy zerowym ciśnieniu przezściennym (ciśnienie wywierane na naczynie z zewnątrz jest równe średniemu ciśnieniu tętniczemu). Obliczenia przeprowadzono w następujący sposób – ciśnienie rozkurczowe plus 1/3 ciśnienia tętna. Ta odpowiedź tętnicy na ciśnienie zewnętrzne nie jest zależna od śródbłonka. Metoda doboru ciśnienia wywieranego zewnętrznie na tętnicę pozwala nie tylko na wykonanie badania z przekrwieniem reaktywnym w oparciu o dynamikę sygnału PPG w najbardziej optymalnym obszarze podatności tętniczej, ale ma także swoją wartość diagnostyczną. Rejestracja rodziny krzywych PPG przy różnych wartościach ciśnienia przezściennego pozwala uzyskać informację o charakterystyce reologicznej tętnicy. Informacje te pozwalają odróżnić zmiany związane z działaniem autoregulacyjnym aparatu mięśni gładkich ściany tętnicy w postaci zwiększenia średnicy od właściwości sprężystych tętnicy. Zwiększenie średnicy tętnicy prowadzi do wzrostu składnika stałego), ze względu na większą objętość krwi zlokalizowanej w zlokalizowanym obszarze. Składowa tętna sygnału odzwierciedla wzrost objętości krwi podczas skurczu. Amplituda PPG zależy od podatności ściany tętnicy podczas przejścia fali ciśnienia tętna. Światło tętnicy jako takie nie wpływa na amplitudę sygnału PPG. Nie obserwuje się całkowitej równoległości wzrostu średnicy naczynia i podatności jego ściany na zmiany ciśnienia przezściennego.
Przy niskim ciśnieniu przezściennym ściana tętnicy staje się mniej sztywna w porównaniu z jej właściwościami mechanicznymi określonymi przy fizjologicznych wartościach ciśnienia krwi.
Optymalizacja testu w oparciu o ciśnienie przezścienne znacznie zwiększa jego czułość, umożliwiając wykrycie patologii już na najwcześniejszych etapach dysfunkcji śródbłonka. Wysoka czułość testu pozwoli na skuteczną ocenę terapii farmakologicznej ukierunkowanej na korekcję zaburzeń funkcji śródbłonka.
Gdy ciśnienie w mankiecie wzrośnie do 100 mm Hg. Występował stały wzrost sygnału, maksymalną amplitudę sygnału określono na poziomie 100 mmHg. Dalszy wzrost ciśnienia w mankiecie doprowadził do zmniejszenia amplitudy sygnału PPG. Obniżone ciśnienie do 75 mm Hg. towarzyszyło zmniejszenie amplitudy sygnału PPG o 50%. Ciśnienie w mankiecie zmieniło także kształt sygnału PPG (patrz ryc. 3).
Zmiana kształtu sygnału PPG polegała na gwałtownym wzroście tempa narastania wzrostu skurczowego przy jednoczesnym opóźnieniu rozpoczęcia wzrostu. Te zmiany kształtu odzwierciedlają wpływ mankietu na przejście fali ciśnienia tętna. Zjawisko to zachodzi na skutek odjęcia wartości ciśnienia mankietu od fali tętna.
Uniesienie ramienia względem „punktu równego ciśnienia” (poziomu serca) pozwala uniknąć wywierania zewnętrznego nacisku (napięcia) za pomocą mankietu. Podniesienie ręki z „punktu równego nacisku” do pozycji wyciągniętej w górę zwiększa amplitudę PPG. Późniejsze obniżenie ręki do poziomu początkowego zmniejsza amplitudę do poziomu początkowego.
Ważnym czynnikiem wpływającym na wielkość ciśnienia przezściennego jest grawitacja. Ciśnienie przezścienne w tętnicy palców uniesionej dłoni jest mniejsze niż ciśnienie w tej samej tętnicy znajdującej się na poziomie serca poprzez iloczyn gęstości krwi, przyspieszenia grawitacyjnego i odległości od „punktu równości ciśnień”:
gdzie Ptrh to ciśnienie przezścienne w tętnicy palców uniesionej ręki,
Ptrho – ciśnienie przezścienne w tętnicy palców zlokalizowanej na poziomie serca, p – gęstość krwi (1,03 g/cm), g – przyspieszenie ziemskie (980 cm/s), h – odległość od punktu równego ciśnienia do palca tętnica ręki uniesionej (90 cm). W danej odległości od „punktu równości ciśnień” ciśnienie osoby stojącej z podniesioną ręką wynosi 66 mm Hg. poniżej średniego ciśnienia w tętnicy palców mierzonego na poziomie serca.
Zatem ciśnienie przezścienne można zmniejszyć poprzez zwiększenie ciśnienia wywieranego z zewnątrz lub zmniejszenie ciśnienia w naczyniu. Zmniejszenie ciśnienia w tętnicy palców jest dość łatwe. Aby to zrobić, musisz podnieść rękę powyżej poziomu serca. Stopniowo podnosząc rękę zmniejszamy ciśnienie przezścienne w tętnicy palców. W tym przypadku amplituda sygnału PPG gwałtownie wzrasta. W uniesionej dłoni średnie ciśnienie w tętnicy palców może spaść do 30 mm Hg, natomiast gdy dłoń znajduje się na wysokości serca wynosi 90 mm Hg. Ciśnienie przezścienne w tętnicach nogi może być czterokrotnie większe niż w tętnicach uniesionego ramienia. Wpływ ciśnienia hydrostatycznego na wartość ciśnienia przezściennego można wykorzystać w badaniu funkcjonalnym do oceny właściwości lepkosprężystych ściany tętnicy.
Zastrzegane wynalazki mają następujące zalety:
1) ciśnienie do wykonania badania okluzji dobierane jest indywidualnie dla każdego pacjenta,
2) podaje się informację o właściwościach lepkosprężystych łożyska tętniczego (na podstawie zależności amplitudy sygnału PG od ciśnienia (siły)),
3) poprawia się stosunek sygnału do szumu,
4) badanie okluzji przeprowadza się w najbardziej optymalnym obszarze podatności tętniczej,
5) wynalazki umożliwiają uzyskanie informacji o charakterystyce reologicznej tętnicy poprzez rejestrację rodziny krzywych PPG przy różnych wartościach ciśnienia przezściennego,
6) wynalazki zwiększają czułość testu, a co za tym idzie wiarygodność oceny funkcji śródbłonka,
7) umożliwiają identyfikację patologii już na najwcześniejszych etapach dysfunkcji śródbłonka,
8) pozwalają wiarygodnie ocenić skuteczność farmakoterapii.
1. Metoda nieinwazyjnego określenia funkcji śródbłonka, polegająca na wykonaniu próby okluzji, podczas której w mankiecie umieszczonym proksymalnie od miejsca położenia kończyny wytwarza się ciśnienie przekraczające ciśnienie skurczowe badanego i przeprowadza się okluzję 5 minut, charakteryzujący się tym, że w pierwszym etapie następuje zmniejszenie ciśnienia przezściennego w kończynie, rejestracja amplitud sygnałów pletyzmograficznych przy różnych ciśnieniach, określenie ciśnienia, przy którym amplituda sygnału pletyzmograficznego jest maksymalna, następnie zmniejszenie ciśnienia do wartości odpowiadającej do zadanego procentu amplitudy maksymalnej, w drugim etapie przeprowadza się próbę okluzji, w wyniku której wytwarza się ciśnienie przewyższające ciśnienie skurczowe osoby badanej o co najmniej 50 mm Hg, następnie po badaniu okluzji rejestrowany jest sygnał pletyzmograficzny analizowane za pomocą jednoczesnej analizy amplitudy i czasu z wykorzystaniem danych uzyskanych z kanału referencyjnego i testowego.
2. Sposób według zastrzeżenia 1, znamienny tym, że ciśnienie przezścienne zmniejsza się poprzez założenie mankietu, w którym wytwarzany jest ucisk na okolicę kończyny.
3. Sposób według zastrzeżenia 1, znamienny tym, że nacisk na tkanki kończyny zwiększa się dyskretnie w odstępach co 5 mm Hg. i czasie trwania kroku 5-10 s, jednocześnie rejestruje się amplitudę sygnału pletyzmograficznego.
4. Sposób według zastrzeżenia 1, znamienny tym, że w celu zmniejszenia ciśnienia przezściennego w zlokalizowanej tętnicy zmniejsza się ciśnienie hydrostatyczne poprzez podniesienie kończyny na zadaną wysokość w stosunku do poziomu serca.
5. Sposób według zastrzeżenia 1, znamienny tym, że po dobraniu wartości ciśnienia przezściennego, przy której amplituda sygnału pletyzmograficznego wynosi 50% maksymalnej możliwej wartości, w mankiecie okluzyjnym założonym proksymalnie od zlokalizowanej tętnicy wytwarza się ciśnienie nadskurczowe. i rejestruje się sygnał pletyzmograficzny.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że po co najmniej 5 minutach ekspozycji mankietu okluzyjnego zakładanego proksymalnie od zlokalizowanej tętnicy, ciśnienie w nim spada do zera i następuje rejestracja zmian sygnału pletyzmograficznego jednocześnie w dwóch kanałach referencyjnym i testowym przez co najmniej 3 minuty.
7. Sposób według zastrzeżenia 1, znamienny tym, że podczas analizy amplitudy porównuje się wartości amplitudy sygnału w kanale referencyjnym i testowym, szybkość narastania amplitudy sygnału w kanale testowym, stosunek sygnału amplitudy, maksimum uzyskane przy różnych wartościach ciśnienia przezściennego przy maksymalnej wartości sygnału, uzyskanej po wykonaniu testu okluzji.
8. Sposób według zastrzeżenia 1, znamienny tym, że podczas analizy czasu porównuje się krzywe pletyzmograficzne uzyskane z kanału odniesienia i testowego, przeprowadza się procedurę normalizacji sygnału, a następnie wyznacza się czas opóźnienia lub przesunięcie fazowe.
9. Urządzenie do nieinwazyjnego określania funkcji śródbłonka, składające się z dwukanałowego modułu czujnikowego umożliwiającego rejestrację krzywych tętna z tętnic obwodowych, modułu wytwarzającego ciśnienie zdolnego do stopniowego wytwarzania ciśnienia w mankiecie oraz modułu elektronicznego zdolnego do określania ciśnienie w mankiecie, odpowiadające maksymalnej amplitudzie sygnału pletyzmograficznego, oraz sterowanie zespołem wytwarzającym ciśnienie w celu ustalenia ciśnienia w mankiecie odpowiadającego amplitudzie sygnału pletyzmograficznego, stanowiącego z góry określony procent maksymalnej amplitudy, przy czym zespół czujnikowy jest podłączony do modułu elektronicznego, do którego wyjścia podłączony jest moduł wytwarzający ciśnienie.
10. Urządzenie według zastrzeżenia 9, znamienne tym, że jednostka wytwarzająca ciśnienie jest skonfigurowana do wytwarzania stopniowo rosnącego ciśnienia w mankiecie ze skokiem 5 mm Hg i czasem trwania kroku 5-10 s.
11. Urządzenie według zastrzeżenia 9, znamienne tym, że w każdym kanale jednostki czujnikowej znajduje się dioda podczerwieni oraz fotodetektor umieszczony z możliwością rejestracji sygnału świetlnego przechodzącego przez lokalizowany obszar.
12. Urządzenie według zastrzeżenia 9, znamienne tym, że każdy kanał jednostki czujnikowej zawiera diodę podczerwieni i fotodetektor umieszczony z możliwością rejestracji sygnału światła rozproszonego odbitego od obszaru lokalizacji.
13. Urządzenie według zastrzeżenia 9, znamienne tym, że jednostka czujnikowa zawiera elektrody impedancyjne lub czujniki Halla, albo elastyczną rurkę wypełnioną materiałem przewodzącym prąd elektryczny.
14. Urządzenie według zastrz. 11, znamienne tym, że fotodetektor jest połączony filtrem zdolnym do izolowania składowej impulsu od sygnału ogólnego.
Wynalazek dotyczy medycyny i fizjologii i może być stosowany do kompleksowej oceny poziomu wydolności fizycznej praktycznie zdrowych osób w wieku powyżej 6 lat, o różnym stopniu sprawności i nie mających ograniczeń zdrowotnych.
Wynalazek dotyczy medycyny, a mianowicie diagnostyki funkcjonalnej i może być stosowany do nieinwazyjnego określania funkcji śródbłonka
Śródbłonek naczyń ma zdolność syntezy i wydzielania czynników powodujących rozkurcz lub rozkurcz mięśni gładkich naczyń w odpowiedzi na różnego rodzaju bodźce. Całkowita masa jednowarstwowych komórek śródbłonka wyścielających naczynia krwionośne od wewnątrz (intima) u człowieka sięga 500 g. Masa całkowita i duża zdolność wydzielnicza komórek śródbłonka pozwala uznać tę „tkankę” za rodzaj narządu dokrewnego (gruczołu). Śródbłonek, rozmieszczony w całym układzie naczyniowym, ma oczywiście spełniać swoje funkcje bezpośrednio w mięśniach gładkich naczyń krwionośnych. Okres półtrwania hormonu wydzielanego przez komórki śródbłonka jest bardzo krótki - 6-25 s (ze względu na szybką przemianę w azotany i azotyny), ale jest on w stanie kurczyć i rozluźniać mięśnie gładkie naczyń, nie wpływając na formacje efektorowe innych narządów (jelita, oskrzela, macica).
Czynniki relaksacyjne (ERF) wydzielane przez śródbłonek naczyń to związki niestabilne, a jednym z nich jest tlenek azotu (NO). W komórkach śródbłonka naczyń NO powstaje z a-argininy przy udziale enzymu syntetazy tlenku azotu.
NO jest uważany za ogólny szlak przekazywania sygnału ze śródbłonka do mięśni gładkich naczyń. Uwalnianie NO ze śródbłonka jest hamowane przez hemoglobinę i wzmacniane przez enzym dysmutazę.
Powszechnie przyjmuje się udział śródbłonka w regulacji napięcia naczyń. Dla wszystkich głównych tętnic wykazano wrażliwość komórek śródbłonka na prędkość przepływu krwi, która wyraża się w uwalnianiu przez nie czynnika rozluźniającego mięśnie gładkie naczyń krwionośnych, co prowadzi do zwiększenia światła tych tętnic. W ten sposób tętnice w sposób ciągły regulują swoje światło w zależności od prędkości przepływu przez nie krwi, co zapewnia stabilizację ciśnienia w tętnicach w fizjologicznym zakresie zmian wielkości przepływu krwi. Zjawisko to ma ogromne znaczenie w warunkach rozwoju przekrwienia roboczego narządów i tkanek, gdy następuje znaczny wzrost przepływu krwi, a także ze wzrostem lepkości krwi, powodując wzrost oporu przepływu krwi w naczyniach sieć. Uszkodzenie wrażliwości mechanicznej komórek śródbłonka naczyń może być jednym z czynników etiologicznych (patogenetycznych) rozwoju zarostowego zapalenia wsierdzia i nadciśnienia tętniczego.
Rola palenia
Powszechnie przyjmuje się, że nikotyna i tlenek węgla wpływają na funkcje układu sercowo-naczyniowego i powodują zmiany w metabolizmie, wzrost ciśnienia krwi, tętna, zużycia tlenu, poziomu katecholamin i karboksyhemoglobiny w osoczu, miażdżycę itp. Wszystko to przyczynia się do rozwoju i przyspieszenie wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych -układ naczyniowy
Nikotyna zwiększa poziom cukru we krwi i być może dlatego palenie pomaga zaspokoić głód i uczucie euforii. Po wypaleniu każdego papierosa tętno wzrasta, a objętość wyrzutowa maleje podczas wysiłku fizycznego o różnym natężeniu.
Palenie dużej liczby papierosów o niskiej zawartości nikotyny powoduje takie same zmiany, jak palenie mniejszej liczby papierosów o wysokiej zawartości nikotyny. To bardzo istotny fakt, wskazujący, że palenie bezpiecznych papierosów jest iluzoryczne.
Tlenek węgla, który jest wdychany jako gaz z dymem tytoniowym, odgrywa ważną rolę w rozwoju uszkodzeń układu sercowo-naczyniowego podczas palenia. Tlenek węgla sprzyja rozwojowi miażdżycy, wpływa na tkankę mięśniową (częściowa lub całkowita martwica) i czynność serca u pacjentów z dławicą piersiową, w tym działa inotropowo ujemnie na mięsień sercowy
Ważne jest, aby palacze mieli wyższy poziom cholesterolu we krwi w porównaniu do osób niepalących, co powoduje zablokowanie naczyń wieńcowych.
Palenie ma znaczący wpływ na chorobę niedokrwienną serca (CHD), a prawdopodobieństwo rozwoju choroby wieńcowej wzrasta wraz z liczbą wypalanych papierosów; prawdopodobieństwo to również wzrasta wraz z czasem palenia, ale maleje u osób, które rzuciły palenie.
Palenie ma również wpływ na rozwój zawału mięśnia sercowego. Ryzyko zawału serca (w tym nawrotowego) wzrasta wraz z liczbą wypalanych dziennie papierosów, a w starszych grupach wiekowych, szczególnie po 70. roku życia, palenie papierosów o niższej zawartości nikotyny nie zmniejsza ryzyka rozwoju zawału mięśnia sercowego. Wpływ palenia tytoniu na rozwój zawału mięśnia sercowego wiąże się zwykle z występowaniem miażdżycy naczyń wieńcowych, skutkującej niedokrwieniem mięśnia sercowego i następczą martwicą. Zarówno papierosy zawierające nikotynę, jak i niezawierające nikotyny, zwiększają zawartość tlenku węgla we krwi i zmniejszają wchłanianie tlenu przez mięsień sercowy.
Palenie tytoniu ma istotny wpływ na choroby naczyń obwodowych, w szczególności na rozwój zapalenia wsierdzia kończyn dolnych (chromanie przestankowe lub zarostowe zapalenie wsierdzia), szczególnie w cukrzycy. Po wypaleniu jednego papierosa skurcz naczyń obwodowych trwa około 20 minut, dlatego istnieje duże ryzyko rozwoju zarostowego zapalenia wsierdzia.
Pacjenci chorzy na cukrzycę, którzy palą, są obarczeni większym (50%) ryzykiem rozwoju obturacyjnej choroby naczyń obwodowych niż osoby niepalące.
Palenie jest także czynnikiem ryzyka rozwoju miażdżycowego tętniaka aorty, który rozwija się 8 razy częściej u palaczy w porównaniu z osobami niepalącymi. U palaczy śmiertelność z powodu tętniaka aorty brzusznej jest 2-3 razy większa.
Skurcz obwodowych naczyń krwionośnych, który występuje pod wpływem nikotyny, odgrywa rolę w rozwoju nadciśnienia (podczas palenia szczególnie silnie wzrasta ciśnienie krwi).
Nadciśnienie tętnicze (samoistne nadciśnienie). Patogeneza. Czynniki ryzyka.
Nadciśnienie tętnicze- utrzymujący się wzrost ciśnienia krwi. Ze względu na pochodzenie nadciśnienie tętnicze dzieli się na pierwotne i wtórne. Wtórny wzrost ciśnienia krwi jest jedynie objawem (nadciśnienie objawowe), konsekwencją innej choroby (kłębuszkowe zapalenie nerek, zwężenie łuku aorty, gruczolak przysadki lub kory nadnerczy itp.).
Nadciśnienie pierwotne nadal nazywane jest nadciśnieniem pierwotnym, co wskazuje, że jego pochodzenie nie jest jasne
Nadciśnienie tętnicze jest jedną z odmian pierwotnego nadciśnienia tętniczego. W nadciśnieniu pierwotnym głównym objawem choroby jest podwyższone ciśnienie krwi.
Nadciśnienie pierwotne stanowi 80% wszystkich przypadków nadciśnienia tętniczego. Pozostałe 20% to wtórne nadciśnienie tętnicze, z czego 14% wiąże się z chorobami miąższu nerek lub jego naczyń.
Etiologia. Przyczyny pierwotnego nadciśnienia tętniczego mogą być różne i wiele z nich nie zostało jeszcze ostatecznie ustalonych. Nie ulega jednak wątpliwości, że przeciążenie wyższej aktywności nerwowej pod wpływem wpływów emocjonalnych ma pewne znaczenie w występowaniu nadciśnienia tętniczego. Świadczą o tym częste przypadki rozwoju nadciśnienia pierwotnego u osób, które przeżyły oblężenie Leningradu, a także u osób wykonujących „stresujące” zawody. Szczególne znaczenie mają w tym przypadku emocje negatywne, zwłaszcza te, które nie ulegają reakcji w akcie motorycznym, gdy cała siła ich patogennego oddziaływania spada na układ krwionośny. Na tej podstawie G. F. Lang nazwał nadciśnienie „chorobą nieprzereagowanych emocji”.
Nadciśnienie tętnicze to „choroba występująca jesienią życia człowieka, która pozbawia go możliwości przeżycia do zimy” (A. A. Bogomolets). To podkreśla rolę wieku w powstawaniu nadciśnienia. Jednak nawet w młodym wieku nadciśnienie pierwotne nie jest tak rzadkie. Należy zauważyć, że przed 40. rokiem życia mężczyźni chorują częściej niż kobiety, a po 40. roku życia proporcje stają się odwrotne.
W występowaniu nadciśnienia pierwotnego pewną rolę odgrywają czynniki dziedziczne. W niektórych rodzinach choroba występuje kilka razy częściej niż w pozostałej części populacji. O wpływie czynników genetycznych świadczy także duża zgodność występowania nadciśnienia u bliźniąt jednojajowych, a także istnienie szczepów szczurów predysponowanych lub opornych na niektóre postaci nadciśnienia.
Ostatnio, w związku z obserwacjami epidemiologicznymi prowadzonymi w niektórych krajach i wśród narodowości (Japonia, Chiny, czarna populacja Bahamów, niektóre obszary regionu Zakarpacia), ustalono ścisły związek pomiędzy poziomem ciśnienia krwi a ilością spożywanej soli. Uważa się, że długotrwałe spożywanie więcej niż 5 g soli dziennie przyczynia się do rozwoju nadciśnienia pierwotnego u osób z dziedziczną predyspozycją do niego.
Udane eksperymentalne modelowanie „nadciśnienia solnego” potwierdza znaczenie nadmiernego spożycia soli. Dane kliniczne dotyczące korzystnego efektu terapeutycznego diety niskosolnej w niektórych postaciach pierwotnego nadciśnienia tętniczego są zgodne z powyższymi obserwacjami.
W związku z tym zidentyfikowano kilka czynników etiologicznych nadciśnienia. Nie jest jasne, który z nich jest przyczyną, a który pełni rolę warunku w wystąpieniu choroby.
Przedwłośniczkowe i pokapilarne typy nadciśnienia w krążeniu płucnym. Powoduje. Konsekwencje.
Nadciśnienie płucne (BP powyżej 20/8 mmHg) może mieć charakter przedwłośniczkowy lub powłośniczkowy.
Forma przedkapilarna nadciśnienie płucne charakteryzuje się wzrostem ciśnienia (a tym samym oporu) w małych naczyniach tętniczych układu pnia płucnego. Przyczynami przedwłośniczkowej postaci nadciśnienia są skurcz tętniczek i zatorowość gałęzi tętnicy płucnej.
Możliwe przyczyny skurczu tętniczek:
stres, stres emocjonalny;
wdychanie zimnego powietrza;
odruch von Eulera-Lillestranda (reakcja zwężająca naczynia płucne, która występuje w odpowiedzi na spadek pO2 w powietrzu pęcherzykowym);
niedotlenienie.
Możliwe przyczyny zatorowości gałęzi tętnicy płucnej:
zakrzepowe zapalenie żył;
zaburzenia rytmu serca;
nadkrzepliwość krwi;
czerwienica.
Gwałtowny wzrost ciśnienia krwi w pniu płucnym podrażnia baroreceptory i poprzez aktywację odruchu Shvachki-Parina prowadzi do obniżenia ogólnoustrojowego ciśnienia krwi, spowolnienia akcji serca, zwiększenia dopływu krwi do śledziony i mięśni szkieletowych , zmniejszenie powrotu żylnego krwi do serca i zapobieganie obrzękowi płuc. To jeszcze bardziej zakłóca funkcjonowanie serca, aż do jego zatrzymania i śmierci organizmu.
Nadciśnienie płucne wzrasta w następujących przypadkach:
obniżenie temperatury powietrza;
aktywacja SAS;
czerwienica;
zwiększona lepkość krwi;
napady kaszlu lub przewlekły kaszel.
Postkapilarna postać nadciśnienia płucnego spowodowane jest zmniejszeniem odpływu krwi przez układ żylny płuc. Charakteryzuje się przekrwieniem płuc, które pojawia się i nasila w przypadku ucisku żył płucnych przez guz, bliznami tkanki łącznej, a także w różnych chorobach, którym towarzyszy niewydolność lewej komory serca (zwężenie zastawki mitralnej, nadciśnienie, zawał mięśnia sercowego, miażdżyca, itp.).
Należy zauważyć, że postać postkapilarna może komplikować formę przedkapilarną, a postać przedkapilarna może komplikować formę postkapilarną.
Naruszenie odpływu krwi z żył płucnych (wraz ze wzrostem ciśnienia w nich) prowadzi do włączenia odruchu Kitaeva, co prowadzi do wzrostu oporu przedwłośniczkowego (z powodu zwężenia tętnic płucnych) w krążeniu płucnym, zamierzonym aby rozładować to drugie.
Niedociśnienie płucne rozwija się z hipowolemią spowodowaną utratą krwi, zapaścią, wstrząsem, wadami serca (z wypływem krwi od prawej do lewej). To ostatnie występuje na przykład w przypadku tetralogii Fallota, gdy znaczna część nisko natlenionej krwi żylnej dostaje się do tętnic ogólnoustrojowych, omijając naczynia płucne, w tym omijając naczynia włosowate płuc. Prowadzi to do rozwoju przewlekłego niedotlenienia i wtórnych zaburzeń oddechowych.
W tych warunkach, którym towarzyszy przetaczanie płucnego przepływu krwi, wdychanie tlenu nie poprawia procesu utlenowania krwi i utrzymuje się hipoksemia. Zatem ten test funkcjonalny jest prostym i niezawodnym testem diagnostycznym umożliwiającym identyfikację tego typu zaburzeń przepływu krwi w płucach.
Objawowe nadciśnienie tętnicze. Rodzaje, patogeneza. Eksperymentalne nadciśnienie.
Catad_tema Nadciśnienie tętnicze - artykuły
Dysfunkcja śródbłonka jako nowa koncepcja profilaktyki i leczenia chorób układu krążenia
Koniec XX wieku to nie tylko intensywny rozwój podstawowych koncepcji patogenezy nadciśnienia tętniczego (AH), ale także krytyczna rewizja wielu poglądów na temat przyczyn, mechanizmów rozwoju i leczenia tej choroby.
Obecnie nadciśnienie tętnicze uważane jest za złożony zespół czynników neurohumoralnych, hemodynamicznych i metabolicznych, których wzajemne relacje ulegają w czasie przemianom, co determinuje nie tylko możliwość przejścia od jednego wariantu przebiegu nadciśnienia tętniczego do drugiego u tego samego pacjenta, ale także celowe uproszczenie pomysłów na temat podejścia monoterapeutycznego, a nawet zastosowanie co najmniej dwóch leków o specyficznym mechanizmie działania.
Tzw. teoria „mozaiki” Page’a, będąca odzwierciedleniem utrwalonego tradycyjnego podejścia koncepcyjnego do badania nadciśnienia tętniczego, które opierało nadciśnienie na konkretnych naruszeniach mechanizmów regulacji ciśnienia krwi, może być po części argumentem przeciwko stosowaniu jednego leku hipotensyjnego do leczenia nadciśnienia. Jednocześnie rzadko bierze się pod uwagę tak ważny fakt, że nadciśnienie w fazie stabilnej występuje przy normalnej lub nawet zmniejszonej aktywności większości układów regulujących ciśnienie krwi.
Obecnie poważną uwagę w poglądach na temat nadciśnienia tętniczego zaczęto zwracać na czynniki metaboliczne, których liczba jednak wzrasta wraz z gromadzeniem wiedzy i możliwości diagnostyki laboratoryjnej (glukoza, lipoproteiny, białko C-reaktywne, tkankowy aktywator plazminogenu, insulina , homocysteina i inne).
Możliwości całodobowego monitorowania ciśnienia krwi, których szczyt wdrożenia w praktyce klinicznej przypadły na lata 80. XX wieku, wykazały istotny patologiczny udział zaburzeń dobowej zmienności ciśnienia krwi i cech rytmu dobowego ciśnienia krwi, w szczególności wyraźnego przedoperacyjnego wschodem słońca, wysokimi dziennymi gradientami ciśnienia krwi i brakiem nocnego spadku ciśnienia krwi, co w dużej mierze jest związane z wahaniami napięcia naczyniowego.
Jednak na początku nowego stulecia wyraźnie wykrystalizował się kierunek, który w dużej mierze obejmował z jednej strony nagromadzone doświadczenia fundamentalnych zmian, a skupiał uwagę klinicystów na nowym obiekcie – śródbłonku – jako narządzie docelowym nadciśnienia tętniczego , jako pierwszy mający kontakt z substancjami biologicznie czynnymi i najszybciej ulega zniszczeniu przy nadciśnieniu.
Z drugiej strony śródbłonek realizuje wiele ogniw w patogenezie nadciśnienia, bezpośrednio uczestnicząc we wzroście ciśnienia krwi.
Rola śródbłonka w patologii układu krążenia
W znanej ludzkiej postaci śródbłonek jest narządem o masie 1,5-1,8 kg (porównywalnej z masą np. wątroby) lub ciągłą monowarstwą komórek śródbłonka o długości 7 km lub zajmującym powierzchnię boisko do piłki nożnej czy sześć kortów tenisowych. Bez tych przestrzennych analogii trudno byłoby sobie wyobrazić, że cienka półprzepuszczalna membrana oddzielająca przepływ krwi od głębokich struktur naczynia w sposób ciągły wytwarza ogromną ilość najważniejszych substancji biologicznie czynnych, będąc tym samym gigantycznym narządem parakrynnym rozmieszczonym w całym organizmie. całe terytorium ludzkiego ciała.
Barierowa rola śródbłonka naczyniowego jako narządu aktywnego determinuje jego główną rolę w organizmie człowieka: utrzymanie homeostazy poprzez regulację stanu równowagi przeciwstawnych procesów - a) napięcie naczyniowe (rozszerzenie/zwężenie naczyń); b) budowa anatomiczna naczyń krwionośnych (synteza/hamowanie czynników proliferacyjnych); c) hemostaza (synteza i hamowanie czynników fibrynolizy i agregacji płytek krwi); d) miejscowy stan zapalny (wytwarzanie czynników pro- i przeciwzapalnych).
Należy zaznaczyć, że każda z czterech funkcji śródbłonka, decydujących o trombogenności ściany naczyń, zmianach zapalnych, reaktywności naczyń i stabilności blaszki miażdżycowej, jest bezpośrednio lub pośrednio związana z rozwojem i progresją miażdżycy, nadciśnienia tętniczego i jego powikłań. komplikacje. Rzeczywiście, ostatnie badania wykazały, że pęknięcia blaszki prowadzące do zawału mięśnia sercowego nie zawsze występują w obszarze maksymalnego zwężenia tętnicy wieńcowej, wręcz przeciwnie, często występują w obszarach o niewielkim zwężeniu - według angiografii poniżej 50%. .
Zatem badanie roli śródbłonka w patogenezie chorób sercowo-naczyniowych (CVD) doprowadziło do zrozumienia, że śródbłonek reguluje nie tylko obwodowy przepływ krwi, ale także inne ważne funkcje. Dlatego też koncepcja śródbłonka jako obiektu docelowego w profilaktyce i leczeniu procesów patologicznych prowadzących do lub prowadzących do CVD stała się koncepcją jednoczącą.
Zrozumienie wieloaspektowej roli śródbłonka na jakościowo nowym poziomie ponownie prowadzi do dość dobrze znanej, choć dobrze zapomnianej formuły: „zdrowie człowieka zależy od stanu jego naczyń krwionośnych”.
Faktycznie już pod koniec XX w., czyli w 1998 r., po otrzymaniu Nagrody Nobla w dziedzinie medycyny przez F. Murada, Roberta Furshgota i Luisa Ignarro, ukształtowały się teoretyczne podstawy dla nowego kierunku badań podstawowych i klinicznych w zakresie nadciśnienia tętniczego i innych chorób układu krążenia – rozwój udziału śródbłonka w patogenezie nadciśnienia i innych chorób układu krążenia oraz sposobów skutecznej korekcji jego dysfunkcji.
Uważa się, że interwencje lekowe lub nielekowe we wczesnych stadiach (przed chorobą lub we wczesnych stadiach choroby) mogą opóźnić jej początek lub zapobiec postępowi i powikłaniom. Wiodąca koncepcja kardiologii prewencyjnej opiera się na ocenie i korekcie tzw. czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Jednoczącą zasadą wszystkich tych czynników jest to, że prędzej czy później, bezpośrednio lub pośrednio, wszystkie one powodują uszkodzenie ściany naczynia, a przede wszystkim jego warstwy śródbłonka.
Można więc przypuszczać, że jednocześnie są one również czynnikami ryzyka dysfunkcji śródbłonka (ED), jako najwcześniejszej fazy uszkodzenia ściany naczyń, zwłaszcza miażdżycy i nadciśnienia tętniczego.
DE to przede wszystkim brak równowagi pomiędzy wytwarzaniem czynników rozszerzających naczynia, angioprotekcyjnych i antyproliferacyjnych z jednej strony (NO, prostacyklina, tkankowy aktywator plazminogenu, peptyd natriuretyczny typu C, śródbłonkowy czynnik hiperpolaryzujący) a czynnikami zwężającymi naczynia, prozakrzepowymi i proliferacyjnymi, z drugiej strony (endotelina, anion ponadtlenkowy, tromboksan A2, inhibitor tkankowego aktywatora plazminogenu). Jednocześnie niejasny jest mechanizm ich ostatecznej realizacji.
Jedno jest oczywiste – czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego prędzej czy później zaburzają delikatną równowagę pomiędzy najważniejszymi funkcjami śródbłonka, co ostatecznie skutkuje progresją miażdżycy i incydentami sercowo-naczyniowymi. Dlatego podstawą jednego z nowych kierunków klinicznych stała się teza o konieczności korygowania dysfunkcji śródbłonka (czyli normalizacji funkcji śródbłonka) jako wskaźnika trafności terapii hipotensyjnej. Ewolucję celów terapii hipotensyjnej określono nie tylko koniecznością normalizacji poziomu ciśnienia krwi, ale także normalizacji funkcji śródbłonka. W rzeczywistości oznacza to, że obniżenie ciśnienia krwi bez skorygowania dysfunkcji śródbłonka (ED) nie może być uważane za pomyślnie rozwiązany problem kliniczny.
Wniosek ten jest fundamentalny także dlatego, że głównym czynnikom ryzyka miażdżycy, takim jak hipercholesterolemia, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, palenie tytoniu, hiperhomocysteinemia, towarzyszą zaburzenia rozszerzenia naczyń zależnego od śródbłonka – zarówno w krwiobiegu wieńcowym, jak i obwodowym. I choć udział każdego z tych czynników w rozwoju miażdżycy nie został do końca poznany, nie zmienia to jeszcze panujących poglądów.
Wśród obfitości substancji biologicznie czynnych wytwarzanych przez śródbłonek najważniejszy jest tlenek azotu – NO. Odkrycie kluczowej roli NO w homeostazie układu krążenia zostało uhonorowane Nagrodą Nobla w 1998 roku. Obecnie jest to najlepiej zbadana cząsteczka zaangażowana w patogenezę nadciśnienia i ogólnie chorób sercowo-naczyniowych. Dość powiedzieć, że zakłócony związek między angiotensyną II i NO może w dużym stopniu determinować rozwój nadciśnienia.
Normalnie funkcjonujący śródbłonek charakteryzuje się ciągłą, podstawową produkcją NO poprzez śródbłonkową syntetazę NO (eNOS) z L-argininy. Jest to konieczne, aby utrzymać normalne podstawowe napięcie naczyniowe. Jednocześnie NO ma właściwości angioprotekcyjne, hamując proliferację mięśni gładkich i monocytów naczyń, zapobiegając w ten sposób patologicznej restrukturyzacji ściany naczyń (przebudowie) i postępowi miażdżycy.
NO ma działanie przeciwutleniające, hamuje agregację i adhezję płytek krwi, interakcje śródbłonek-leukocyty i migrację monocytów. Zatem NO jest uniwersalnym kluczowym czynnikiem angioprotekcyjnym.
W przewlekłej CVD z reguły następuje zmniejszenie syntezy NO. Istnieje wiele powodów. Podsumowując, oczywiste jest, że spadek syntezy NO wiąże się zwykle z upośledzoną ekspresją lub transkrypcją eNOS, w tym pochodzenia metabolicznego, zmniejszeniem dostępności rezerw L-argininy dla śródbłonkowych NOS, przyspieszonym metabolizmem NO (ze zwiększonym powstawanie wolnych rodników) lub ich kombinację.
Przy całej wszechstronności działania NO, Dzau i Gibbons byli w stanie schematycznie sformułować główne konsekwencje kliniczne przewlekłego niedoboru NO w śródbłonku naczyń, pokazując w ten sposób, wykorzystując model choroby niedokrwiennej serca, rzeczywiste konsekwencje DE i zwracając uwagę na wyjątkowe znaczenie jego korekty na jak najwcześniejszym etapie.
Ze Schematu 1 wynika ważny wniosek: NO odgrywa kluczową rolę angioprotekcyjną nawet we wczesnych stadiach miażdżycy.
Schemat 1. MECHANIZMY DYSfunkcji śródbłonka
NA CHOROBY SERCA
Tym samym udowodniono, że NO zmniejsza adhezję leukocytów do śródbłonka, hamuje przezśródbłonkową migrację monocytów, utrzymuje prawidłową przepuszczalność śródbłonka dla lipoprotein i monocytów oraz hamuje utlenianie LDL w podśródbłonku. NO jest w stanie hamować proliferację i migrację komórek mięśni gładkich naczyń, a także ich syntezę kolagenu. Podawanie inhibitorów NOS po angioplastyce balonowej naczyń lub w stanach hipercholesterolemii prowadziło do rozrostu błony wewnętrznej i odwrotnie, zastosowanie L-argininy lub dawców NO zmniejszało nasilenie indukowanego rozrostu.
NO ma właściwości przeciwzakrzepowe, hamuje adhezję płytek krwi, ich aktywację i agregację, aktywując tkankowy aktywator plazminogenu. Pojawiają się dowody na to, że NO jest ważnym czynnikiem modulującym odpowiedź zakrzepową na pęknięcie blaszki miażdżycowej.
I oczywiście NO jest silnym środkiem rozszerzającym naczynia, który moduluje napięcie naczyniowe, prowadząc do rozluźnienia naczyń pośrednio poprzez wzrost poziomu cGMP, utrzymanie podstawowego napięcia naczyniowego i rozszerzenie naczyń w odpowiedzi na różne bodźce - stres ścinający krew, acetylocholinę, serotoninę.
Szczególne znaczenie kliniczne dla rozwoju niedokrwienia mięśnia sercowego w warunkach stresu psychicznego i fizycznego lub stresu związanego z zimnem nabiera upośledzenie zależnego od NO rozszerzenia naczyń i paradoksalnego zwężenia naczyń nasierdziowych. Biorąc pod uwagę, że perfuzja mięśnia sercowego jest regulowana przez oporne tętnice wieńcowe, których napięcie zależy od zdolności śródbłonka naczyń wieńcowych do rozszerzania naczyń, nawet przy braku blaszek miażdżycowych, niedobór NO w śródbłonku wieńcowym może prowadzić do niedokrwienia mięśnia sercowego.
Ocena funkcji śródbłonka
Głównym czynnikiem rozwoju DE jest spadek syntezy NO. Wydawałoby się zatem, że nie ma nic prostszego niż pomiar NO jako markera funkcji śródbłonka. Jednak niestabilność i krótki czas życia cząsteczki znacznie ograniczają zastosowanie tego podejścia. Badanie stabilnych metabolitów NO w osoczu lub moczu (azotanów i azotynów) nie może być rutynowo stosowane w klinice ze względu na niezwykle wysokie wymagania związane z przygotowaniem pacjenta do badania.
Ponadto jest mało prawdopodobne, aby badanie samych metabolitów tlenku azotu dostarczyło cennych informacji na temat stanu systemów wytwarzających azotany. Dlatego też, jeśli nie jest możliwe jednoczesne badanie aktywności syntetaz NO i dokładnie kontrolowany proces przygotowania pacjenta, najbardziej realistycznym sposobem oceny stanu śródbłonka in vivo jest badanie zależnego od śródbłonka rozszerzenia naczyń tętnicy ramiennej za pomocą wlew acetylocholiny lub serotoniny, czy też pletyzmografię żylno-okluzyjną, a także zastosowanie najnowocześniejszych technik – badań z przekrwieniem reaktywnym i wykorzystaniem ultradźwięków wysokiej rozdzielczości.
Oprócz tych metod, za potencjalne markery DE, których wytwarzanie może odzwierciedlać funkcję śródbłonka, uważa się kilka substancji: tkankowy aktywator plazminogenu i jego inhibitor, trombomodulina, czynnik von Willebranda.
Strategie terapeutyczne
Ocena DE jako zaburzenia zależnego od śródbłonka rozszerzenia naczyń na skutek zmniejszonej syntezy NO wymaga z kolei rewizji strategii terapeutycznych ukierunkowanych na śródbłonek w celu zapobiegania lub ograniczania uszkodzeń ściany naczyń.
Wykazano już, że poprawa funkcji śródbłonka poprzedza regresję strukturalnych zmian miażdżycowych. Wpływ na złe nawyki – rzucenie palenia – prowadzi do poprawy funkcji śródbłonka. Tłuste pokarmy przyczyniają się do pogorszenia funkcji śródbłonka u pozornie zdrowych osób. Przyjmowanie przeciwutleniaczy (witaminy E, C) pomaga w prawidłowej funkcji śródbłonka i hamuje pogrubienie błony wewnętrznej tętnicy szyjnej. Aktywność fizyczna poprawia stan śródbłonka nawet przy niewydolności serca.
Poprawa kontroli glikemii u chorych na cukrzycę sama w sobie jest już czynnikiem korygującym DE, a normalizacja profilu lipidowego u chorych z hipercholesterolemią doprowadziła do normalizacji funkcji śródbłonka, co znacząco zmniejszyło częstość występowania ostrych incydentów sercowo-naczyniowych.
Jednocześnie takie „specyficzne” działanie mające na celu poprawę syntezy NO u pacjentów z chorobą wieńcową lub hipercholesterolemią, takie jak terapia zastępcza L-argininą, substratem syntetazy NOS, prowadzi również do korekcji DE. Podobne dane uzyskano stosując najważniejszy kofaktor syntetazy NO – tetrahydrobiopterynę – u pacjentów z hipercholesterolemią.
Aby ograniczyć degradację NO, zastosowanie witaminy C jako przeciwutleniacza poprawiło również funkcję śródbłonka u pacjentów z hipercholesterolemią, cukrzycą, paleniem tytoniu, nadciśnieniem tętniczym i chorobą wieńcową. Dane te wskazują na realną możliwość oddziaływania na układ syntezy NO, niezależnie od przyczyn, które spowodowały jego niedobór.
Obecnie niemal wszystkie grupy leków są badane pod kątem ich aktywności w odniesieniu do układu syntezy NO. Pośredni wpływ na DE w chorobie niedokrwiennej serca wykazano już dla inhibitorów ACE, które pośrednio poprawiają funkcję śródbłonka poprzez pośrednie zwiększenie syntezy i zmniejszenie degradacji NO.
Pozytywne wyniki na śródbłonek uzyskano także w badaniach klinicznych antagonistów wapnia, jednak mechanizm tego działania jest niejasny.
Za nowy kierunek rozwoju farmaceutyków najwyraźniej należy uznać utworzenie specjalnej klasy skutecznych leków, które bezpośrednio regulują syntezę śródbłonkowego NO i tym samym bezpośrednio poprawiają funkcję śródbłonka.
Podsumowując, chciałbym jeszcze raz podkreślić, że zaburzenia napięcia naczyń i przebudowy układu sercowo-naczyniowego prowadzą do uszkodzeń narządów docelowych i powikłań nadciśnienia tętniczego. Staje się oczywiste, że substancje biologicznie czynne, regulujące napięcie naczyń, modulują jednocześnie szereg ważnych procesów komórkowych, takich jak proliferacja i wzrost mięśni gładkich naczyń, wzrost struktur mezanginalnych i stan macierzy pozakomórkowej, determinując w ten sposób tempo postępu choroby. nadciśnienie i jego powikłania. Dysfunkcja śródbłonka, jako najwcześniejsza faza uszkodzenia naczyń, wiąże się przede wszystkim z niedoborem syntezy NO – najważniejszego czynnika regulującego napięcie naczyniowe, ale jeszcze ważniejszego czynnika, od którego zależą zmiany strukturalne w ścianie naczyń.
Dlatego korekcja DE w nadciśnieniu tętniczym i miażdżycy powinna być rutynowym i obowiązkowym elementem programów leczniczych i profilaktycznych, a także rygorystycznym kryterium oceny ich skuteczności.
Literatura
1. Yu.V. Po listopadzie Do początków nadciśnienia pierwotnego: podejście z perspektywy bioenergetyki. Kardiologia, 1998, N 12, s. 11-48.
2. Furchgott R.F., Zawadszki J.V. Obowiązkowa rola komórek śródbłonka w rozluźnianiu mięśni gładkich tętnic przez acetylocholinę. Natura. 1980: 288: 373-376.
3. Vane J.R., Anggard E.E., Batting R.M. Funkcje regulacyjne śródbłonka naczyniowego. New England Journal of Medicine, 1990: 323: 27-36.
4. Hahn A.W., Resink T.J., Scott-Burden T. i in. Stymulacja mRNA endoteliny i wydzielanie w komórkach mięśni gładkich naczyń szczura: nowa funkcja autokrynna. Regulacja komórek. 1990; 1: 649-659.
5. Lusher T.F., Barton M. Biologia śródbłonka. Clin. Cardiol, 1997; 10 (suplement 11), II - 3-II-10.
6. Vaughan D.E., Rouleau J.L., Ridker P.M. i in. Wpływ ramiprylu na równowagę fibrynolityczną osocza u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego przedniego. Nakład, 1997; 96: 442-447.
7. Cooke J.P., Tsao P.S. Czy NO jest endogenną cząsteczką przeciwmiażdżycową? Tętniak. Throm. 1994; 14: 653-655.
8. Davies M.J., Thomas A.S. Pęknięcie blaszki miażdżycowej - przyczyna ostrego zawału mięśnia sercowego, nagłej śmierci niedokrwiennej i dławicy piersiowej crescendo. Brytyjczyk. Heart Journ., 1985: 53: 363-373.
9. Fuster V., Lewis A. Mechanizmy prowadzące do zawału mięśnia sercowego: spostrzeżenia z badań biologii naczyń. Cyrkulacja, 1994: 90: 2126-2146.
10. Falk E., Shah PK, Faster V. Uszkodzenie blaszki wieńcowej. Nakład, 1995; 92: 657-671.
11. Ambrose JA, Tannenhaum MA, Alexopoulos D i in. Angiograficzna progresja choroby wieńcowej i rozwój zawału mięśnia sercowego. J. Amera. Kol. Kardiol. 1988; 92: 657-671.
12. Hacket D., Davies G., Maseri A. Istniejące wcześniej zwężenie naczyń wieńcowych u pacjentów z pierwszym zawałem mięśnia sercowego nie musi być ciężkie. Europa. Serce J 1988, 9: 1317-1323.
13. Little WC, Constantinescu M, Applegate RG i in. Czy koronarografia może przewidzieć miejsce kolejnego zawału mięśnia sercowego u pacjentów z chorobą wieńcową o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu? Obieg 1988: 78: 1157-1166.
14. Giroud D., Li JM, Urban P, Meier B, Rutishauer W. Związek miejsca ostrego zawału mięśnia sercowego z najcięższym zwężeniem tętnicy wieńcowej we wcześniejszej angiografii. Amera. J. Cardiol. 1992; 69: 729-732.
15. Furchgott RF, premier Vanhoutte. Czynniki rozluźniające i kurczące pochodzące ze śródbłonka. FASEB J. 1989; 3: 2007-2018.
16. Łopatka JR. Anggard EE, odbijający RM. Funkcje regulacyjne śródbłonka naczyniowego. Nowy angielski J. Med. 1990; 323: 27-36.
17. Premier Vanhoutte, Mombouli JV. Śródbłonek naczyniowy: mediatory wazoaktywne. Wałówka. Kardiowaza. Dis., 1996; 39: 229-238.
18. Stroes ES, Koomans NA, de Bmin TWA, Rabelink TJ. Czynność naczyń w przedramieniu u pacjentów z hipercholesterolemią nie przyjmujących i przyjmujących leki hipolipemizujące. Lancet, 1995; 346:467-471.
19. Chowieńczyk PJ, Watts GF, Cockroft JR, Ritter JM. Upośledzone śródbłonkowe rozszerzenie naczyń oporowych przedramienia w hipercholesterolemii. Lancet, 1992; 340: 1430-1432.
20. Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA, Hoeg JM, Panza JA. Rola tlenku azotu w zależnym od śródbłonka rozszerzeniu naczyń u pacjentów z hipercholesterolemią, Circulation, 1993, 88: 2541-2547.
21. Panza JA, Quyyumi AA, Brush JE, Epstein SE. Nieprawidłowe rozluźnienie naczyń zależne od śródbłonka u pacjentów z nadciśnieniem pierwotnym. Nowy angielski J. Med. 1990; 323: 22-27.
22. Skarb CB, Manoukian SV, Klem JL. i in. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym reakcja nasierdziowych tętnic wieńcowych na acetylkliolinę jest osłabiona. Okr. Badania 1992; 71: 776-781.
23. Johnstone MT, Creager SL, Scales KM i in. Upośledzone rozszerzenie naczyń zależne od śródbłonka u pacjentów z cukrzycą insulinozależną. Nakład, 1993; 88: 2510-2516.
24. Ting HH, Timini FK, Boles KS i in. Witamina C poprawia zależne od enooteliozy rozszerzenie naczyń u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną. J. Clin. Dochodzenie. 1996: 97: 22-28.
25. Zeiher AM, Schachinger V., Minnenf. Długotrwałe palenie papierosów upośledza niezależną od śródbłonka funkcję rozszerzającą naczynia wieńcowe. Cyrkulacja, 1995: 92: 1094-1100.
26. Heitzer T., Via Herttuala S., Luoma J. i in. Palenie papierosów nasila rozwarstwienie śródbłonka naczyń oporowych przedramienia u pacjentów z hipercholesterolemią. Rola utlenionego LDL. Krążenie. 1996, 93: 1346-1353.
27. Tawakol A, Ornland T, Gerhard M i in. Hiperhomocysteinemia jest powiązana z upośledzoną funkcją rozszerzenia naczyń zależną od enaothcliurnu u ludzi. Cyrkulacja, 1997: 95: 1119-1121.
28. Valence P., Coller J., Moncada S. Infekcje tlenku azotu pochodzącego ze śródbłonka na napięcie tętniczek obwodowych u człowieka. Lancet. 1989; 2: 997-999.
29. Mayer V., Werner ER. W poszukiwaniu funkcji tetrahydrobioptkryny w biosyntezie tlenku azotu. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1995: 351: 453-463.
30. Drexler H., Zeiher AM, Meinzer K, Just H. Korekcja dysfunkcji śródbłonka w mikrokrążeniu wieńcowym u pacjentów z hipercholesterolemią przez L-argininę. Lancet, 1991; 338: 1546-1550.
31. Ohara Y, Peterson TE, Harnson DG. Hipercholesterolemia zwiększa wytwarzanie anionu ponadtlenkowego eiidotelium. J. Clin. Inwestować. 1993, 91: 2546-2551.
32. Harnson DG, Ohara Y. Fizjologiczne konsekwencje zwiększonego stresu oksydacyjnego naczyń w hipercholesterolemii i miażdżycy: Implikacje dla upośledzonego ruchu naczyń. Amera. J. Cardiol. 1995, 75: 75B-81B.
33. Dzau VJ, Gibbons GH. Śródbłonek i czynniki wzrostu w przebudowie naczyń w nadciśnieniu tętniczym. Nadciśnienie, 1991: 18 suppl. III: III-115-III-121.
34. Gibbons GH., Dzau VJ. Pojawiająca się koncepcja przebudowy naczyń. Nowy angielski J Med 1994, 330: 1431-1438.
35. Ignarro LJ, Byrns RE, Buga GM, Wood KS. Czynnik rozkurczający pochodzący ze śródbłonka z tętnicy i żyły płucnej ma właściwości farmakologiczne i chemiczne identyczne z rodnikiem tlenku azotu. Okrągły. Badania. 1987; 61: 866-879.
36. Palmer RMJ, Femge AG, Moncaila S. Uwalnianie tlenku azotu odpowiada za aktywność biologiczną czynnika rozkurczającego pochodzącego ze śródbłonka. Natura. 1987, 327: 524-526.
37. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL i in. Paradoksalne zwężenie naczyń wywołane przez acetylocholinę w miażdżycowo-stwardnieniowych tętnicach wieńcowych. Nowy angielski J. Med. 1986, 315: 1046-1051.
38. Esther CRJr, Marino EM, Howard TE i in. Krytyczna rola tkankowego enzymu konwertującego angiotensynę ujawniona przez celowanie genowe u myszy. J. Clin. Inwestować. 1997: 99: 2375-2385.
39. Lasher TF. Angiotensyna, inhibitory ACE i śródbłonkowa kontrola napięcia naczynioruchowego. Podstawowe badania. Kardiol. 1993; 88(SI): 15-24.
40. Vaughan DE. Funkcja śródbłonka, fibrynoliza i hamowanie enzymu konwertującego angiotensynę. Clin. Kardiologia. 1997; 20 (SII): II-34-II-37.
41. Vaughan DE, Lazos SA, Tong K. Angiotensyna II reguluje ekspresję inhibitora aktywatora plazminogenu-1 w hodowanych komórkach śródbłonka. J. Clin. Inwestować. 1995; 95:995-1001.
42. Ridker PM, Gaboury CL, Conlin PR i in. Stymulacja inhibitora aktywatora plazminogenu in vivo przez wlew angiotensyny II. Krążenie. 1993; 87: 1969-1973.
43. Griendling KK, Minieri CA, Ollerenshaw JD, Alexander RW. Angiotensyna II stymuluje aktywność NADH i oksydazy NADH w hodowanych komórkach mięśni gładkich naczyń. Okr. Rozdzielczość 1994; 74: 1141-1148.
44. Griendling KK, Aleksander RW. Stres oksydacyjny i zaburzenia sercowo-naczyniowe. Krążenie. 1997; 96: 3264-3265.
45. DG Hamson. Funkcja śródbłonka i stres oksydacyjny. Clin. Kardiol. 1997; 20 (SII): II-11-II-17.
46. Kubes P, Suzuki M, Granger DN. Tlenek azotu: Endogenny modulator adhezji leukocytów. Proc. Natl. Acad. Nauka. USA., 1991; 88: 4651-4655.
47. Lefer AM. Tlenek azotu: naturalnie występujący w naturze inhibitor leukocytów, Circulation, 1997; 95: 553-554.
48. Zeiker AM, Fisslthaler B, Schray Utz B, Basse R. Tlenek azotu moduluje ekspresję białka chemoatraktanta monocytów I w hodowanych ludzkich komórkach śródbłonka. Okr. Rozdzielczość 1995; 76:980-986.
49. Tsao PS, Wang B, Buitrago R, Shyy JY, Cooke JP. Tlenek azotu reguluje białko chemotaktyczne monocytów-1. Krążenie. 1997; 97: 934-940.
50. Hogg N, Kalyanamman B, Joseph J. Hamowanie utleniania lipoprotein o małej gęstości przez tlenek azotu: potencjalna rola w aterogenezie. FEBS Lett, 1993; 334: 170-174.
51. Kubes P., Granger DN. Tlenek azotu moduluje przepuszczalność mikronaczyń. Amera. J. Physiol. 1992; 262:H611-H615.
52. Austin MA. Trójglicerydy w osoczu i choroba niedokrwienna serca. Artcrioscler. Throm. 1991; 11:2-14.
53. Sarkar R., Meinberg EG, Stanley JC i in. Odwracalność tlenku azotu hamuje migrację hodowanych komórek mięśni gładkich naczyń. Okr. Rozdzielczość 1996: 78: 225-230.
54. Comwell TL, Arnold E, Boerth NJ, Lincoln TM. Hamowanie wzrostu komórek mięśni gładkich przez tlenek azotu i aktywacja kinazy białkowej zależnej od cAMP przez cGMP. Amera. J. Physiol. 1994; 267:C1405-1413.
55. Kolpakov V, Gordon D, Kulik TJ. Związki wytwarzające tlenek azotu hamują całkowitą syntezę białek i kolagenu w hodowanych komórkach gładkich naczyń. Okrągły. Rozdzielczość 1995; 76: 305-309.
56. McNamara DB, Bedi B, Aurora H i in. L-arginina hamuje rozrost błony wewnętrznej wywołany cewnikiem balonowym. Biochemia. Biofizyka. Rozdzielczość komuna. 1993; 1993: 291-296.
57. Cayatte AJ, Palacino JJ, Horten K, Cohen RA. Przewlekłe hamowanie wytwarzania tlenku azotu przyspiesza tworzenie nowej błony wewnętrznej i upośledza funkcję śródbłonka u królików z hipercholesterolemią. Zakrzep tętniczy. 1994; 14: 753-759.
58. Tarry WC, Makhoul RG. L-arginina poprawia zależne od śródbłonka rozluźnienie naczyń i zmniejsza przerost błony wewnętrznej po angioplastyce balonowej. Tętniak. Throm. 1994: 14: 938-943.
59. De Graaf JC, Banga JD, Moncada S i in. Tlenek azotu działa jako inhibitor adhezji płytek krwi w warunkach przepływu. Nakład, 1992; 85: 2284-2290.
60. Azurna H, Ishikawa M, Sekizaki S. Zależne od śródbłonka hamowanie agregacji płytek krwi. Brytyjczyk. J. Pharmacol. 1986; 88: 411-415.
61. Stamler JS. Sygnalizacja redoks: nitrozylacja i powiązane interakcje docelowe z tlenkiem azotu. Komórka, 1994; 74: 931-938.
62. Shah PK. Nowe spojrzenie na patogenezę i zapobieganie ostrym objawom wieńcowym. Amera. J. Cardiol. 1997: 79: 17-23.
63. Rapoport RM, Draznin MB, Murad F. Zależne od śródbłonka rozluźnienie aorty szczura może zachodzić za pośrednictwem cyklicznej fosforowiacji białek pochodzących z GMO, Nature, 1983: 306: 174-176.
64. Joannides R, Haefeli WE, Linder L i in. Tlenek azotu jest odpowiedzialny za zależne od przepływu rozszerzenie ludzkich tętnic obwodowych in vivo. Cyrkulacja, 1995: 91: 1314-1319.
65. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL i in. Paradoksalne zwężenie naczyń wywołane przez acetylocholinę w atliosclerotycznych tętnicach wieńcowych. Nowy angielski J.Mod. 1986, 315: 1046-1051.
66. Bruning TA, van Zwiete PA, Blauw GJ, Chang PC. Brak funkcjonalnego zaangażowania receptorów 5-hydroksytryptaininy w rozszerzenie zależne od tlenku azotu spowodowane przez serotoninę w łożysku naczyniowym ludzkiego przedramienia. J. Cardionaczyniowe Pharmacol. 1994; 24: 454-461.
67. Meredith IT, Yeung AC, Weidinger FF i in. Rola upośledzonego rozszerzenia naczyń zależnych od śródbłonka w objawach niedokrwiennych choroby wieńcowej. Cyrkulacja, 1993, 87 (SV): V56-V66.
68. Egashira K, Inou T, Hirooka Y, Yamada A. i in. Dowody na upośledzone zależne od śródbłonka rozszerzenie naczyń wieńcowych u pacjentów z dławicą piersiową i prawidłowymi naczyniami wieńcowymi. Nowy angielski J.Mod. 1993; 328:1659-1664.
69. Chilijczyk WM, Eastham CL, Marcus ML. Mikronaczyniowy rozkład oporu naczyń wieńcowych w bijącej lewej komorze. Amera. J. Physiol. 1986; 251: 11779-11788.
70. Zeiher AM, Krause T, Schachinger V i in. Upośledzone zależne od śródbłonka rozszerzenie naczyń oporowych wieńcowych jest związane z niedokrwieniem mięśnia sercowego wywołanym wysiłkiem fizycznym. Krążenie. 1995, 91: 2345-2352.
71. Blann AD, Tarberner DA. Wiarygodny marker dysfunkcji komórek śródbłonka: czy istnieje? Brytyjczyk. J. Hematol. 1995; 90: 244-248.
72. Benzuly KH, Padgett RC, Koul S i in. Poprawa funkcjonalna poprzedza strukturalną regresję miażdżycy. Nakład, 1994; 89: 1810-1818.
73. Davis SF, Yeung AC, Meridith IT i in. Wczesna dysfunkcja śródbłonka pozwala przewidzieć rozwój choroby wieńcowej po przeszczepieniu w ciągu pierwszego roku od przeszczepu. Nakład 1996; 93: 457-462.
74. Celemajer DS, Sorensen KE, Georgakopoulos D i in. Palenie papierosów wiąże się z zależnym od dawki i potencjalnie odwracalnym upośledzeniem zależnego od śródbłonka rozszerzenia u zdrowych młodych dorosłych. Nakład, 1993; 88: 2140-2155.
75. Vogel RA, Coretti MC, Ploinic GD. Wpływ pojedynczego posiłku wysokotłuszczowego na złączu śródbłonkowym u zdrowego osobnika. Amera. J. Cardiol. 1997; 79: 350-354.
76. Azen SP, Qian D, Mack WJ i in. Wpływ dodatkowego spożycia witamin przeciwutleniających na grubość błony środkowej i środkowej ściany tętnicy szyjnej w kontrolowanym badaniu klinicznym obniżania poziomu cholesterolu. Cyrkulacja, 1996: 94: 2369-2372.
77. Levine GV, Erei B, Koulouris SN i in. Kwas askorbinowy odwraca dysfunkcję naczynioruchową śródbłonka u pacjentów z chorobą wieńcową. Nakład 1996; 93: 1107-1113.
78. Homing B., Maier V, Drexler H. Trening fizyczny poprawia funkcję śródbłonka u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca. Nakład, 1996; 93: 210-214.
79. Jensen-Urstad KJ, Reichard PG, Rosfors JS i in. Wczesna miażdżyca jest opóźniana dzięki poprawie długoterminowej kontroli poziomu glukozy we krwi u pacjentów z IDDM. Cukrzyca, 1996; 45: 1253-1258.
80. Skandynawscy badacze Simvastatin Sunnval. Randomiseci badało obniżenie poziomu cholesterolu u 4444 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca: skandynawskie badanie przeżycia Sinivastatin (4S). Lancet, 1994; 344: 1383-1389.
81. Drexler H, Zeiher AM, Meinzer K, Just H. Korekta dysfunkcji śródbłonka w mikrokrążeniu wieńcowym u pacjentów z hipercholesterolemią przez L-argininę. Lancet, 1991; 338: 1546-1550.
82. Crager MA, Gallagher SJ, Girerd XJ i in. L-arginina poprawia zależne od śródbłonka rozszerzenie naczyń u ludzi z hipercholcsterolą. J. Clin. Invest., 1992: 90: 1242-1253.
83. Tienfenhacher CP, Chilian WM, Mitchel M, DeFily DV. Przywrócenie zależnego od śródbłonka rozszerzenia naczyń po uszkodzeniu reperlizy przez tetrahydrobiopterynę. Cyrkulacja, 1996: 94: 1423-1429.
84. Ting HH, Timimi FK, Haley EA, Roddy MA i in. Witamina C poprawia zależne od śródbłonka rozszerzenie naczyń w naczyniach przedramienia u ludzi z hipercholesterolemią. Cyrkulacja, 1997: 95: 2617-2622.
85. Ting HH, Timimi FK, Boles KS i in. Witamina C poprawia zależne od śródbłonka rozszerzenie naczyń u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną. J. Clin. Inwestować. 1996: 97: 22-28.
86. Heilzer T, Just H, Munzel T. Przeciwutleniająca witamina C poprawia dysfunkcję śródbłonka u chronicznych palaczy. Cyrkulacja, 1996: 94: 6-9.
87. Solzbach U., Hornig B, Jesserich M, Just H. Witamina C poprawia czynność śródbłonka nasierdziowych tętnic wieńcowych u pacjentów z nadciśnieniem. Cyrkulacja, 1997: 96: 1513-1519.
88. Mancini GBJ, Henry GC, Macaya C. i in. Badanie TREND hamowanie enzymu konwertującego angiotensynę za pomocą chinaprylu poprawia dysfunkcję śródbłonka naczynioruchowego u pacjentów z chorobą wieńcową. Cyrkulacja, 1996: 94: 258-265.
89. Rajagopalan S, Harrison DG. Odwracanie dysfunkcji śródbłonka za pomocą inhibitorów ACE. Nowy TREND? Cyrkulacja, 1996, 94: 240-243.
90. Willix AL, Nagel B, Churchill Vel al. Przeciwmiażdżycowe działanie nikardypiny i nifedypiny u królików karmionych cholesterolem. Miażdżyca 1985:5:250-255.
91. Berk VS, Aleksander RW. Biologia ściany naczyń w nadciśnieniu tętniczym. W: Renner RM, wyd. Nerka. Filadelfia: WB Saunders, 1996: 2049-2070.
92. Kagami S., Border WA, Miller DA, Nohle NA. Angiotensyna II stymuluje syntezę białek macierzy zewnątrzkomórkowej poprzez indukcję przez transformujący czynnik wzrostu B w mezangialnych komórkach kłębuszków szczura. J. Clin. Invest, 1994: 93: 2431-2437.
93. Frohlich ED, Tarazi RC. Czy ciśnienie tętnicze jest jedynym czynnikiem odpowiedzialnym za nadciśnieniowy przerost serca? Amera. J. Cardiol. 1979: 44: 959-963.
94. Frohlich ED. Przegląd czynników hemoilinicznych związanych z przerostem lewej komory. J. Mol. Komórka. Cardiol., 1989: 21: 3-10.
95. Cockcroft JR, Chowieńczyk PJ, Urett SE, Chen CP i in. Nebiwolol rozszerza naczynia krwionośne ludzkiego przedramienia, dowód na mccahanizm zależny od L-argininy/NO. J. Pharmacol. Eksp. Tam. 1995, wrzesień; 274 ust. 3: 1067-1071.
96. Brehm BR, Bertsch D, von Falhis J, Wolf SC. Beta-blokery trzeciej generacji hamują wytwarzanie mRNA uwalniającego śródbłonek I i proliferację ludzkich mięśni gładkich naczyń wieńcowych i komórek śródbłonka. J. Cardiovasc. Farmakol. 2000, listopad: 36 (5 uzupełnień): S401-403.
Zauważyliśmy wcześniej, że na skład krwi znaczący wpływ ma śródbłonek ściany naczynia. Wiadomo, że średnica przeciętnej kapilary wynosi 6-10 mikronów, jej długość wynosi około 750 mikronów. Całkowity przekrój łożyska naczyniowego jest 700 razy większy od średnicy aorty. Całkowita powierzchnia sieci kapilarnej wynosi 1000 m2. Jeśli weźmiemy pod uwagę, że w wymianie uczestniczą naczynia przed- i pokapilarne, wartość ta ulega podwojeniu. Zachodzą tu dziesiątki, a najprawdopodobniej setki procesów biochemicznych związanych z metabolizmem międzykomórkowym: jego organizacją, regulacją i realizacją. Według współczesnych koncepcji śródbłonek jest aktywnym narządem wydzielania wewnętrznego, największym w organizmie i rozproszonym we wszystkich tkankach. Śródbłonek syntetyzuje związki ważne dla krzepnięcia krwi i fibrynolizy, adhezji i agregacji płytek krwi. Reguluje pracę serca, napięcie naczyń, ciśnienie krwi, funkcję filtracyjną nerek i aktywność metaboliczną mózgu. Kontroluje dyfuzję wody, jonów i produktów przemiany materii. Śródbłonek reaguje na mechaniczne ciśnienie krwi (ciśnienie hydrostatyczne). Biorąc pod uwagę funkcje endokrynologiczne śródbłonka, brytyjski farmakolog i laureat Nagrody Nobla John Vane nazwał śródbłonek „mistrzem krążenia krwi”.
Śródbłonek syntetyzuje i wydziela dużą liczbę związków biologicznie czynnych, które są uwalniane w zależności od bieżących potrzeb. Funkcje śródbłonka zależą od obecności następujących czynników:
1. kontrolowanie skurczu i rozluźnienia mięśni ściany naczynia, co decyduje o jego napięciu;
2. uczestniczy w regulacji stanu płynnego krwi i sprzyja tworzeniu się skrzeplin;
3. kontrolowanie wzrostu komórek naczyniowych, ich naprawę i wymianę;
4. udział w odpowiedzi immunologicznej;
5. Uczestnictwo w syntezie cytomedyn czyli mediatorów komórkowych zapewniających prawidłowe funkcjonowanie ściany naczyń.
Tlenek azotu. Jedną z najważniejszych cząsteczek wytwarzanych przez śródbłonek jest tlenek azotu, substancja końcowa pełniąca wiele funkcji regulacyjnych. Tlenek azotu jest syntetyzowany z L-argininy przez enzym konstytutywny, syntazę NO. Do chwili obecnej zidentyfikowano trzy izoformy syntaz NO, z których każda jest produktem odrębnego genu, kodowanego i identyfikowanego w różnych typach komórek. W komórkach śródbłonka i kardiomiocytach występuje tzw BEZ syntazy 3 (ecNO lub NO3)
Tlenek azotu występuje we wszystkich typach śródbłonka. Nawet w stanie spoczynku komórki śródbłonka syntetyzują pewną ilość NO, utrzymując podstawowe napięcie naczyniowe.
Wraz ze skurczem elementów mięśniowych naczynia, spadkiem częściowego napięcia tlenu w tkance w odpowiedzi na wzrost stężenia acetylocholiny, histaminy, noradrenaliny, bradykininy, ATP itp., syntezą i wydzielaniem NO przez śródbłonek wzrasta. Produkcja tlenku azotu w śródbłonku zależy również od stężenia kalmoduliny i jonów Ca 2+.
Funkcja NO sprowadza się do hamowania aparatu kurczliwego elementów mięśni gładkich. W tym przypadku aktywowany jest enzym cyklaza guanylanowa i powstaje pośrednik (posłaniec) - cykliczny monofosforan 3/5/-guanozyny.
Ustalono, że inkubacja komórek śródbłonka w obecności jednej z cytokin prozapalnych – TNFα, prowadzi do zmniejszenia żywotności komórek śródbłonka. Ale jeśli wzrasta tworzenie tlenku azotu, wówczas reakcja ta chroni komórki śródbłonka przed działaniem TNFα. Jednocześnie inhibitor cyklazy adenylanowej 2/5/-dideoksyadenozyna całkowicie tłumi cytoprotekcyjne działanie donora NO. Dlatego jednym ze sposobów działania NO jest zależne od cGMP hamowanie rozkładu cAMP.
Co robi NIE?
Tlenek azotu hamuje adhezję i agregację płytek krwi i leukocytów, co jest związane z tworzeniem prostacykliny. Jednocześnie hamuje syntezę tromboksanu A 2 (TxA 2). Tlenek azotu hamuje aktywność angiotensyny II, co powoduje wzrost napięcia naczyniowego.
NO reguluje lokalny wzrost komórek śródbłonka. Będąc związkiem wolnorodnikowym o wysokiej reaktywności, NO stymuluje toksyczne działanie makrofagów na komórki nowotworowe, bakterie i grzyby. Tlenek azotu przeciwdziała uszkodzeniom oksydacyjnym komórek, prawdopodobnie poprzez regulację wewnątrzkomórkowych mechanizmów syntezy glutationu.
Osłabienie wytwarzania NO wiąże się z występowaniem nadciśnienia, hipercholesterolemii, miażdżycy, a także reakcji spastycznych naczyń wieńcowych. Ponadto zakłócenie wytwarzania tlenku azotu prowadzi do dysfunkcji śródbłonka w zakresie tworzenia związków biologicznie aktywnych.
Endotelina. Jednym z najbardziej aktywnych peptydów wydzielanych przez śródbłonek jest endotelina, czynnik zwężający naczynia krwionośne, którego działanie objawia się w wyjątkowo małych dawkach (jedna milionowa mg). W organizmie występują 3 izoformy endoteliny, które bardzo niewiele różnią się od siebie składem chemicznym, każda zawiera 21 reszt aminokwasowych i znacznie różnią się mechanizmem działania. Każda endotelina jest produktem odrębnego genu.
Endotelina 1 – jedyny z tej rodziny, który powstaje nie tylko w śródbłonku, ale także w komórkach mięśni gładkich, a także w neuronach i astrocytach mózgu i rdzenia kręgowego, komórkach mezangialnych nerek, endometrium, hepatocytach i komórkach nabłonkowych sutek. Głównymi bodźcami do tworzenia endoteliny 1 są niedotlenienie, niedokrwienie i ostry stres. Do 75% endoteliny 1 jest wydzielane przez komórki śródbłonka do komórek mięśni gładkich ściany naczyń. W tym przypadku endotelina wiąże się z receptorami na ich błonie, co ostatecznie prowadzi do ich zwężenia.
Endotelina 2 – Głównymi miejscami jego powstawania są nerki i jelita. Występuje w małych ilościach w macicy, łożysku i mięśniu sercowym. Jej właściwości praktycznie nie różnią się od endoteliny 1.
Endotelina 3 stale krąży we krwi, ale źródło jego powstania jest nieznane. Występuje w dużych stężeniach w mózgu, gdzie uważa się, że reguluje funkcje takie jak proliferacja i różnicowanie neuronów i astrocytów. Dodatkowo występuje w przewodzie pokarmowym, płucach i nerkach.
Biorąc pod uwagę funkcje endotelin, a także ich rolę regulacyjną w interakcjach międzykomórkowych, wielu autorów uważa, że te cząsteczki peptydowe należy klasyfikować jako cytokiny.
Syntezę endoteliny stymulują trombina, epinefryna, angiotensyna, interleukina I (IL-1) i różne czynniki wzrostu. W większości przypadków endotelina jest wydzielana ze śródbłonka do wewnątrz, do komórek mięśniowych, gdzie zlokalizowane są wrażliwe na nią receptory. Istnieją trzy rodzaje receptorów endoteliny: A, B i C. Wszystkie są zlokalizowane na błonach komórek różnych narządów i tkanek. Receptory śródbłonkowe są klasyfikowane jako glikoproteiny. Większość syntetyzowanej endoteliny oddziałuje z receptorami EtA, mniejsza część z receptorami typu EtB. W działaniu endoteliny 3 pośredniczą receptory ETS. Jednocześnie są w stanie stymulować syntezę tlenku azotu. W rezultacie za pomocą tego samego czynnika regulowane są dwie przeciwne reakcje naczyniowe - skurcz i relaksacja, realizowane przez różne mechanizmy. Należy jednak zaznaczyć, że w warunkach naturalnych, gdy stężenie endotelin powoli gromadzi się, obserwuje się działanie zwężające naczynia krwionośne na skutek skurczu mięśni gładkich naczyń.
Endotelina z pewnością ma związek z chorobą niedokrwienną serca, ostrym zawałem mięśnia sercowego, zaburzeniami rytmu serca, miażdżycowym uszkodzeniem naczyń, nadciśnieniem płucnym i sercowym, niedokrwiennym uszkodzeniem mózgu, cukrzycą i innymi procesami patologicznymi.
Właściwości trombogenne i trombooporne śródbłonka.Śródbłonek odgrywa niezwykle ważną rolę w utrzymaniu płynnego stanu krwi. Uszkodzenie śródbłonka nieuchronnie prowadzi do adhezji (sklejania) płytek krwi i leukocytów, w wyniku czego powstają białe (składające się z płytek krwi i leukocytów) lub czerwone (w tym czerwone krwinki) skrzepy krwi. W związku z powyższym możemy założyć, że funkcja endokrynna śródbłonka ogranicza się z jednej strony do utrzymywania płynnego stanu krwi, a z drugiej do syntezy i uwalniania czynników, które mogą prowadzić do zatrzymania krwawienie.
Czynniki pomagające zatrzymać krwawienie obejmują kompleks związków prowadzących do adhezji i agregacji płytek krwi, tworzenia i utrwalania skrzepu fibrynowego. Do związków zapewniających płynny stan krwi zalicza się inhibitory agregacji i adhezji płytek krwi, naturalne antykoagulanty oraz czynniki prowadzące do rozpuszczenia skrzepu fibrynowego. Zastanówmy się nad charakterystyką wymienionych związków.
Wiadomo, że do substancji wytwarzanych przez śródbłonek indukujących adhezję i agregację płytek krwi zalicza się tromboksan A2 (TxA2), czynnik von Willebranda (vWF), czynnik aktywujący płytki krwi (PAF) i kwas adenozynodifosforowy (ADP).
TxA 2, jest syntetyzowany głównie w samych płytkach krwi, ale związek ten może powstawać również z kwasu arachidonowego, który jest częścią komórek śródbłonka. Działanie TxA 2 następuje w przypadku uszkodzenia śródbłonka, co skutkuje nieodwracalną agregacją płytek krwi. Należy zaznaczyć, że TxA2 ma dość silne działanie zwężające naczynia krwionośne i odgrywa ważną rolę w występowaniu skurczu naczyń wieńcowych.
vWF jest syntetyzowany przez nienaruszony śródbłonek i jest niezbędny zarówno do adhezji, jak i agregacji płytek krwi. Różne naczynia są w stanie syntetyzować ten czynnik w różnym stopniu. Wysoki poziom transportowego RNA vWF stwierdzono w śródbłonku naczyń płuc, serca i mięśni szkieletowych, natomiast w wątrobie i nerkach jego stężenie jest stosunkowo niskie.
PAF jest wytwarzany przez wiele komórek, w tym komórki śródbłonka. Związek ten sprzyja ekspresji głównych integryn biorących udział w procesach adhezji i agregacji płytek krwi. PAF ma szerokie spektrum działania i odgrywa ważną rolę w regulacji funkcji fizjologicznych organizmu, a także w patogenezie wielu stanów patologicznych.
Jednym ze związków biorących udział w agregacji płytek krwi jest ADP. W przypadku uszkodzenia śródbłonka uwalniany jest głównie adenozynotrójfosforan (ATP), który pod wpływem komórkowej ATPazy szybko zamienia się w ADP. Ten ostatni uruchamia proces agregacji płytek krwi, który w pierwszych etapach jest odwracalny.
Działaniu związków promujących adhezję i agregację płytek krwi przeciwdziałają czynniki hamujące te procesy. Należą do nich przede wszystkim prostacyklina lub prostaglandyna I 2 (PgI 2). Synteza prostacykliny przez nienaruszony śródbłonek zachodzi stale, ale jej uwalnianie obserwuje się jedynie w przypadku działania czynników stymulujących. PgI2 hamuje agregację płytek krwi w wyniku tworzenia cAMP. Ponadto inhibitorami adhezji i agregacji płytek krwi są tlenek azotu (patrz wyżej) i ekto-ADPaza, która rozkłada ADP do adenozyny, która służy jako inhibitor agregacji.
Czynniki sprzyjające krzepnięciu krwi. To powinno obejmować czynnik tkankowy, który pod wpływem różnych agonistów (IL-1, IL-6, TNFa, adrenalina, lipopolisacharyd (LPS) bakterii Gram-ujemnych, niedotlenienie, utrata krwi) jest intensywnie syntetyzowany przez komórki śródbłonka i przedostaje się do krwioobiegu. Czynnik tkankowy (FIII) uruchamia tak zwany zewnętrzny szlak krzepnięcia. W normalnych warunkach czynnik tkankowy nie jest wytwarzany przez komórki śródbłonka. Jednak wszelkie stresujące sytuacje, aktywność mięśni, rozwój chorób zapalnych i zakaźnych prowadzą do jego powstania i stymulacji procesu krzepnięcia krwi.
DO czynniki zapobiegające krzepnięciu krwi, odnieść się naturalne antykoagulanty. Należy zaznaczyć, że powierzchnia śródbłonka pokryta jest kompleksem glikozaminoglikanów wykazujących działanie przeciwzakrzepowe. Należą do nich siarczan heparanu, siarczan dermatanu, które mogą wiązać się z antytrombiną III, a także zwiększać aktywność kofaktora II heparyny i tym samym zwiększać potencjał przeciwzakrzepowy.
Komórki śródbłonka syntetyzują i wydzielają 2 zewnętrzne inhibitory szlaku krzepnięcia (TFPI-1 I TFPI-2), blokując tworzenie protrombinazy. TFPI-1 jest w stanie wiązać czynniki VIIa i Xa na powierzchni czynnika tkankowego. TFPI-2, będąc inhibitorem proteaz serynowych, neutralizuje czynniki krzepnięcia biorące udział w zewnętrznych i wewnętrznych szlakach powstawania protrombinazy. Jednocześnie jest słabszym antykoagulantem niż TFPI-1.
Syntetyzują komórki śródbłonka antytrombina III (A-III), który podczas interakcji z heparyną neutralizuje trombinę, czynniki Xa, IXa, kalikreinę itp.
Wreszcie, naturalne antykoagulanty syntetyzowane przez śródbłonek obejmują układ trombomodulina–białko C (PtC), co obejmuje również białko S (PtS). Ten kompleks naturalnych antykoagulantów neutralizuje czynniki Va i VIIIa.
Czynniki wpływające na aktywność fibrynolityczną krwi.Śródbłonek zawiera kompleks związków, które sprzyjają i zapobiegają rozpuszczaniu skrzepu fibrynowego. Przede wszystkim należy zaznaczyć tkankowy aktywator plazminogenu (TPA)– główny czynnik przekształcający plazminogen w plazminę. Ponadto śródbłonek syntetyzuje i wydziela aktywator plazminogenu urokinazy. Wiadomo, że ten ostatni związek jest także syntetyzowany w nerkach i wydalany z moczem.
W tym samym czasie śródbłonek syntetyzuje i inhibitory tkankowego aktywatora plazminogenu (ITPA) typu I, II i III. Wszystkie różnią się masą cząsteczkową i aktywnością biologiczną. Najbardziej przebadanym z nich jest ITAP typu I. Jest stale syntetyzowany i wydzielany przez komórki śródbłonka. Inne ITAP odgrywają mniej znaczącą rolę w regulacji aktywności fibrynolitycznej krwi.
Należy zaznaczyć, że w warunkach fizjologicznych działanie aktywatorów fibrynolizy przeważa nad działaniem inhibitorów. Pod wpływem stresu, niedotlenienia i wysiłku fizycznego wraz z przyspieszeniem krzepnięcia krwi dochodzi do aktywacji fibrynolizy, co wiąże się z uwolnieniem tPA z komórek śródbłonka. Tymczasem w komórkach śródbłonka stwierdza się nadmiar inhibitorów tPA. Ich stężenie i aktywność przeważają nad działaniem tPA, chociaż przedostawanie się do krwioobiegu w warunkach naturalnych jest znacznie ograniczone. W przypadku wyczerpania się zapasów tPA, co obserwuje się podczas rozwoju chorób zapalnych, zakaźnych i onkologicznych, w patologiach układu sercowo-naczyniowego, w przebiegu ciąży prawidłowej, a szczególnie patologicznej, a także w przypadku niewydolności uwarunkowanej genetycznie, zaczyna dominować działanie ITAP, dzięki czemu wraz z przyspieszeniem krzepnięcia krwi rozwija się hamowanie fibrynolizy.
Czynniki regulujące wzrost i rozwój ściany naczyń. Wiadomo, że śródbłonek syntetyzuje czynnik wzrostu naczyń. Jednocześnie śródbłonek zawiera związek hamujący angiogenezę.
Jednym z głównych czynników angiogenezy jest tzw czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego Lub VGEF(od słów czynnik wzrostu komórek śródbłonka naczyń), który ma zdolność indukowania chemotaksji i mitogenezy EC i monocytów oraz odgrywa ważną rolę nie tylko w neoangiogenezie, ale także w waskulogenezie (wczesnym tworzeniu naczyń krwionośnych u płodu). Pod jego wpływem zwiększa się rozwój zabezpieczeń i utrzymuje się integralność warstwy śródbłonka.
Czynnik wzrostu fibroblastów (FGF) jest związana nie tylko z rozwojem i wzrostem fibroblastów, ale bierze także udział w kontroli napięcia elementów mięśni gładkich.
Jednym z głównych inhibitorów angiogenezy, wpływającym na adhezję, wzrost i rozwój komórek śródbłonka, jest trombospondyna. Jest to glikoproteina macierzy komórkowej, syntetyzowana przez różne typy komórek, w tym komórki śródbłonka. Synteza trombospondyny jest kontrolowana przez onkogen P53.
Czynniki wpływające na odporność. Wiadomo, że komórki śródbłonka odgrywają niezwykle ważną rolę w realizacji odporności zarówno komórkowej, jak i humoralnej. Ustalono, że komórki śródbłonka są komórkami prezentującymi antygen (APC), to znaczy są zdolne do przetwarzania antygenu (Ag) do postaci immunogennej i „prezentowania” go limfocytom T i B. Powierzchnia komórek śródbłonka zawiera HLA zarówno klasy I, jak i II, co stanowi niezbędny warunek prezentacji antygenu. Ze ściany naczyń, a w szczególności ze śródbłonka, wyizolowano kompleks polipeptydów, które wzmagają ekspresję receptorów na limfocytach T i B. Jednocześnie komórki śródbłonka są zdolne do wytwarzania szeregu cytokin, które przyczyniają się do rozwoju procesu zapalnego. Do takich połączeń należą IL-1 aib, TNFa, IL-6, a- i b-chemokiny i inni. Ponadto komórki śródbłonka wydzielają czynniki wzrostu, które wpływają na hematopoezę. Należą do nich czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF, G-CSF), czynnik stymulujący tworzenie kolonii makrofagów (M-CSF, M-CSF), czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF, G-MCSF) i inne . Ostatnio ze ściany naczynia wyizolowano związek o charakterze polipeptydowym, który gwałtownie wzmaga procesy erytropoezy i przyczynia się w doświadczeniu do eliminacji niedokrwistości hemolitycznej spowodowanej wprowadzeniem czterochlorku węgla.
Cytomedyny.Śródbłonek naczyniowy, podobnie jak inne komórki i tkanki, jest źródłem mediatorów komórkowych – cytomedyn. Pod wpływem tych związków, które są kompleksem polipeptydów o masie cząsteczkowej od 300 do 10 000 D, normalizuje się aktywność skurczowa elementów mięśni gładkich ściany naczyń, dzięki czemu ciśnienie krwi utrzymuje się w normalnych granicach. Cytomedyny z naczyń krwionośnych wspomagają procesy regeneracji i naprawy tkanek oraz ewentualnie zapewniają wzrost naczyń krwionośnych w przypadku ich uszkodzenia.
Liczne badania wykazały, że wszystkie biologicznie aktywne związki syntetyzowane przez śródbłonek lub powstające w procesie częściowej proteolizy, w określonych warunkach, mają zdolność przedostawania się do łożyska naczyniowego i tym samym wpływania na skład i funkcje krwi.
Oczywiście nie przedstawiliśmy pełnej listy czynników syntetyzowanych i wydzielanych przez śródbłonek. Jednak ta informacja wystarczy, aby stwierdzić, że śródbłonek jest potężną siecią endokrynną, która zapewnia regulację wielu funkcji fizjologicznych.
31 października 2017 Brak komentarzy
Śródbłonek i jego błona podstawna działają jak bariera histohematyczna, oddzielająca krew od środowiska międzykomórkowego otaczających tkanek. W tym przypadku komórki śródbłonka są połączone ze sobą gęstymi i przypominającymi szczeliny kompleksami połączeniowymi. Oprócz funkcji barierowej śródbłonek zapewnia wymianę różnych substancji między krwią a otaczającymi tkankami. Proces metaboliczny na poziomie naczyń włosowatych odbywa się za pomocą pinocytozy, a także dyfuzji substancji przez drobne i pory. Endoteliocyty dostarczają do warstwy podśródbłonkowej składniki błony podstawnej: kolagen, elastynę, lamininę, proteazy, a także ich inhibitory: trombospondynę, mukopolisacharydy, wigronektynę, fibronektynę, czynnik von Willebranda i inne białka mające ogromne znaczenie dla interakcji międzykomórkowych i powstawania bariera dyfuzyjna, która zapobiega przedostawaniu się krwi do przestrzeni pozanaczyniowej. Ten sam mechanizm pozwala śródbłonkowi regulować przenikanie biologicznie aktywnych cząsteczek do podstawowej warstwy mięśni gładkich.
Zatem wyściółka śródbłonka może przechodzić trzema ściśle regulowanymi szlakami. Po pierwsze, niektóre cząsteczki mogą dotrzeć do komórek mięśni gładkich, przenikając przez połączenia między komórkami śródbłonka. Po drugie, cząsteczki mogą być transportowane przez komórki śródbłonka za pomocą pęcherzyków (proces pinocytozy). Wreszcie cząsteczki rozpuszczalne w lipidach mogą poruszać się w dwuwarstwie lipidowej.
Komórki śródbłonka naczyń wieńcowych, oprócz funkcji barierowej, posiadają zdolność kontrolowania napięcia naczyniowego (aktywność motoryczna mięśni gładkich ściany naczyń), właściwości adhezyjnych wewnętrznej powierzchni naczyń, a także procesy metaboliczne w mięśniu sercowym Te i inne możliwości funkcjonalne komórek śródbłonka są zdeterminowane przez ich dość wysoką zdolność do wytwarzania różnych biologicznie aktywnych cząsteczek, w tym cytokin, anty- i prokoagulantów, antymitogenów itp., ze światła naczynia do podbłonka warstwy jego ściany -
Śródbłonek jest zdolny do wytwarzania i wydzielania szeregu substancji, które mają zarówno działanie zwężające, jak i rozszerzające naczynia krwionośne. Przy udziale tych substancji następuje samoregulacja napięcia naczyniowego, co znacząco uzupełnia funkcję neuroregulacji naczyniowej.
Nienaruszony śródbłonek naczyniowy syntetyzuje środki rozszerzające naczynia, a ponadto pośredniczy w działaniu różnych substancji biologicznie czynnych znajdujących się we krwi – histaminy, serotoniny, katecholamin, acetylocholiny itp. na mięśnie gładkie ściany naczyń, powodując głównie ich rozkurcz.
Najsilniejszym środkiem rozszerzającym naczynia wytwarzanym przez śródbłonek naczyń jest tlenek azotu (NO). Oprócz rozszerzenia naczyń, do jego głównych efektów należy nie tylko hamowanie adhezji płytek krwi i hamowanie migracji leukocytów poprzez hamowanie syntezy cząsteczek adhezyjnych śródbłonka, ale także proliferację komórek mięśni gładkich naczyń, a także zapobieganie utlenianiu, tj. modyfikacja i w związku z tym akumulacja aterogennych lipoprotein w podśródbłonku (działanie przeciwmiażdżycowe).
Tlenek azotu w komórkach śródbłonka powstaje z aminokwasu L-argininy pod wpływem śródbłonkowej syntazy NO. Różne czynniki, takie jak acetylocholinoesteraza, bradykinina, trombina, nukleotydy adeninowe, tromboksan A2, histamina, śródbłonek, a także wzrost tzw. Naprężenie ścinające, na przykład w wyniku zwiększonego przepływu krwi, może indukować syntezę NO w prawidłowym śródbłonku. NO wytwarzany przez śródbłonek dyfunduje przez wewnętrzną elastyczną błonę do komórek mięśni gładkich i powoduje ich rozluźnienie. Głównym mechanizmem tego działania NO jest aktywacja cyklazy guanylanowej na poziomie błony komórkowej, co zwiększa konwersję trifosforanu guanozyny (GTP) do cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP), co warunkuje rozluźnienie komórek mięśni gładkich. Aktywuje się wówczas szereg mechanizmów mających na celu redukcję cytozolowego Ca++: 1) fosforylacja i aktywacja Ca++-ATPazy; 2) fosforylacja specyficznych białek prowadząca do spadku Ca2+ w siateczce sarkoplazmatycznej; 3) Za pośrednictwem cGMP supresja trifosforanu inozytolu.
Kolejnym ważnym czynnikiem rozszerzającym naczynia, obok NO, wytwarzanym przez komórki śródbłonka, jest prostacyklina (prostaglandyna I2, РШ2). Oprócz działania rozszerzającego naczynia, PGI2 hamuje adhezję płytek krwi, ogranicza napływ cholesterolu do makrofagów i komórek mięśni gładkich, a także zapobiega uwalnianiu czynników wzrostu powodujących pogrubienie ściany naczyń. Jak wiadomo, PGI2 powstaje z kwasu arachidonowego pod wpływem cyklooksygenazy i syntazy PC12. Produkcja PGI2 jest stymulowana przez różne czynniki: trombinę, bradykininę, histaminę, lipoproteiny dużej gęstości (HDL), nukleotydy adeninowe, leukotrieny, tromboksan A2, płytki krwi. -pochodny czynnik wzrostu (PDGF) itp. PGI2 aktywuje cyklazę adenylanową, co prowadzi do wzrostu wewnątrzkomórkowego cyklicznego monofosforanu adenozyny (cAMP).
Oprócz środków rozszerzających naczynia, komórki śródbłonka tętnic wieńcowych wytwarzają szereg środków zwężających naczynia. Najważniejszym z nich jest śródbłonek I.
Śródbłonek I jest jednym z najsilniejszych czynników zwężających naczynia krwionośne, zdolnym do wywoływania długotrwałego skurczu mięśni gładkich. Śródbłonek I jest enzymatycznie wytwarzany w śródbłonku z prepropeptydu. Stymulatorami jego uwalniania są trombina, adrenalina i czynnik hipoksyczny, tj. niedobór energii. Śródbłonek I wiąże się ze specyficznym receptorem błonowym, który aktywuje fosfolipazę C i prowadzi do uwolnienia wewnątrzkomórkowych fosforanów inozytolu i diacyloglicerolu.
Trifosforan inozytolu wiąże się z receptorem w siateczce sarkoplazmatycznej, co zwiększa uwalnianie Ca2+ do cytoplazmy. Wzrost poziomu cytozolowego Ca2+ warunkuje wzmożenie skurczu mięśni gładkich.
Kiedy śródbłonek jest uszkodzony, następuje reakcja tętnic na substancje biologicznie czynne, chemikalia. acetylocholina, katecholaminy, śródbłonek I, angiotensyna II ulegają wypaczeniu, na przykład zamiast rozszerzenia tętnicy pod wpływem acetylocholiny rozwija się działanie zwężające naczynia krwionośne.
Śródbłonek jest składnikiem układu hemostazy. Nienaruszona warstwa śródbłonka ma właściwości przeciwzakrzepowe/przeciwzakrzepowe. Ujemny (o tej samej nazwie) ładunek na powierzchni komórek śródbłonka i płytek krwi powoduje ich wzajemne odpychanie, co przeciwdziała przyleganiu płytek krwi do ściany naczynia. Ponadto komórki śródbłonka wytwarzają różnorodne czynniki przeciwzakrzepowe i przeciwzakrzepowe PGI2, NO, cząsteczki heparynopodobne, trombomodulinę (aktywator białka C), tkankowy aktywator plazminogenu (t-PA) i urokinazę.
Jednakże, gdy dysfunkcja śródbłonka rozwija się w warunkach uszkodzenia naczyń, śródbłonek realizuje swój potencjał prozakrzepowy/prokoagulacyjny. Cytokiny prozapalne i inne mediatory stanu zapalnego mogą indukować komórki śródbłonka do wytwarzania substancji sprzyjających zakrzepicy/nadkrzepliwości. Podczas uszkodzenia naczyń wzrasta powierzchniowa ekspresja czynnika tkankowego, inhibitora aktywatora plazminogenu, cząsteczek adhezyjnych leukocytów i czynnika von WUlebranda(a). PAI-1 (inhibitor tkankowego aktywatora plazminogenu) jest jednym z głównych składników układu przeciwzakrzepowego krwi, hamuje fibrynolizę, a także jest markerem dysfunkcji śródbłonka.
Dysfunkcja śródbłonka może być niezależną przyczyną zaburzeń krążenia w narządzie, ponieważ często wywołuje skurcz naczyń lub zakrzepicę naczyń, co szczególnie obserwuje się w niektórych postaciach choroby niedokrwiennej serca. Ponadto regionalne zaburzenia krążenia (niedokrwienie, ciężkie przekrwienie tętnicze) mogą również prowadzić do dysfunkcji śródbłonka.
Nienaruszony śródbłonek stale wytwarza NO, prostacyklinę i inne substancje biologicznie czynne, które mogą hamować adhezję i agregację płytek krwi. Ponadto ekspresjonuje enzym ADPazę, która niszczy ADP uwalniany przez aktywowane płytki krwi, a tym samym ogranicza ich udział w procesie tworzenia skrzepliny. Śródbłonek jest zdolny do wytwarzania koagulantów i antykoagulantów oraz adsorbowania z osocza krwi licznych antykoagulantów – heparyny, białek C i S.
Kiedy śródbłonek ulega uszkodzeniu, jego powierzchnia zmienia się z przeciwzakrzepowej na prozakrzepową. Jeśli odsłonięta zostanie proadhezyjna powierzchnia macierzy podśródbłonkowej, jej składniki - białka adhezyjne (czynnik von Willebranda, kolagen, fibronektyna, trombospondyna, fibrynogen itp.) Są natychmiast włączane w proces tworzenia pierwotnej (naczyniowej) płytki krwi), skrzeplina, a następnie hemokoagulacja.
Substancje biologicznie czynne wytwarzane przez komórki śródbłonka, przede wszystkim cytokiny, mogą wywierać istotny wpływ na procesy metaboliczne poprzez działanie hormonalne, w szczególności zmieniając tolerancję tkanek na kwasy tłuszczowe i węglowodany. Z kolei zaburzenia metabolizmu tłuszczów, węglowodanów i innych rodzajów metabolizmu nieuchronnie prowadzą do dysfunkcji śródbłonka ze wszystkimi tego konsekwencjami.
W praktyce klinicznej lekarz, mówiąc w przenośni, „codziennie” ma do czynienia z takim czy innym objawem dysfunkcji śródbłonka, czy to nadciśnieniem tętniczym, chorobą niedokrwienną serca, przewlekłą niewydolnością serca itp. Należy pamiętać, że z jednej strony dysfunkcja śródbłonka przyczynia się do powstawania i postępu tej lub innej choroby sercowo-naczyniowej, z drugiej strony sama choroba często pogłębia uszkodzenie śródbłonka.
Przykładem takiego błędnego koła („circulus vitiosus”) może być sytuacja powstająca w warunkach rozwoju nadciśnienia tętniczego. Długotrwała ekspozycja na zwiększone ciśnienie krwi na ścianie naczyń może ostatecznie doprowadzić do dysfunkcji śródbłonka, co skutkuje wzrostem napięcia mięśni gładkich naczyń i zapoczątkowaniem procesów przebudowy naczyń (patrz poniżej), których jednym z przejawów jest pogrubienie błony środkowej ( warstwa mięśniowa ściany naczynia) i odpowiednie zmniejszenie średnicy naczynia. Aktywny udział komórek śródbłonka w przebudowie naczyń wynika z ich zdolności do syntezy dużej liczby różnych czynników wzrostu.
Zwężeniu światła (w wyniku przebudowy naczyń) towarzyszyć będzie znaczny wzrost oporu obwodowego, który jest jednym z kluczowych czynników powstawania i progresji niewydolności wieńcowej. Oznacza to utworzenie („zamknięcie”) błędnego koła.
Śródbłonek i procesy proliferacyjne. Komórki śródbłonka są zdolne do wytwarzania zarówno stymulatorów, jak i inhibitorów wzrostu mięśni gładkich ściany naczyń. Przy nienaruszonym śródbłonku proces proliferacji w mięśniach gładkich jest stosunkowo spokojny.
Eksperymentalne usunięcie warstwy śródbłonka (dendotelizacja) powoduje proliferację mięśni gładkich, którą można zahamować poprzez odbudowę wyściółki śródbłonka. Jak wspomniano wcześniej, śródbłonek służy jako skuteczna bariera zapobiegająca narażeniu komórek mięśni gładkich na działanie różnych czynników wzrostu krążących we krwi. Ponadto komórki śródbłonka wytwarzają substancje, które działają hamująco na procesy proliferacyjne w ścianie naczyń.
Należą do nich NO, różne glikozaminoglikany, w tym heparyna i siarczan heparyny, a także transformujący czynnik wzrostu (3 (TGF-(3). TGF-J3, będący najsilniejszym induktorem ekspresji genów kolagenu śródmiąższowego, w określonych warunkach jest w stanie hamować proliferacja naczyń poprzez mechanizm sprzężenia zwrotnego.
Komórki śródbłonka wytwarzają również szereg czynników wzrostu, które mogą stymulować proliferację komórek w ścianie naczyń: płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF, Platelet Derived Growth Factor), nazwany tak dlatego, że został po raz pierwszy wyizolowany z płytek krwi, jest niezwykle silnym mitogenem stymulujący syntezę DNA i podział komórek; śródbłonkowy czynnik wzrostu (EDGF; Endothelial-Cell-Derived Growth Factors) jest zdolny w szczególności do stymulacji proliferacji komórek mięśni gładkich w miażdżycowych zmianach naczyniowych; czynnik wzrostu fibroblastów (FGF; czynniki wzrostu pochodzące z komórek śródbłonka); śródbłonek; insulinopodobny czynnik wzrostu (IGF; insulinopodobny czynnik wzrostu); angiotensyna II (doświadczenia in vitro wykazały, że AT II aktywuje czynnik transkrypcyjny cytokin wzrostu, wzmagając w ten sposób proliferację i różnicowanie komórek mięśni gładkich i kardiomiocytów).
Oprócz czynników wzrostu, do molekularnych induktorów przerostu ścian naczyń należą: białka pośrednie lub białka G, które kontrolują sprzęganie receptorów na powierzchni komórki z cząsteczkami efekgor czynników wzrostu; białka receptorowe, które zapewniają specyficzność percepcji i wpływają na tworzenie wtórnych przekaźników cAMP i cGMP; białka regulujące transdukcję genów warunkujących przerost komórek mięśni gładkich.
Śródbłonek i emigracja leukocytów. Komórki śródbłonka wytwarzają różnorodne czynniki ważne dla uzupełniania leukocytów w obszarach uszkodzenia wewnątrznaczyniowego. Komórki śródbłonka wytwarzają cząsteczki chemotaktyczne, białko chemotaktyczne monocytów MCP-1, które przyciąga monocyty.
Komórki śródbłonka wytwarzają także cząsteczki adhezyjne, które oddziałują z receptorami na powierzchni leukocytów: 1 - międzykomórkowe cząsteczki adhezyjne ICAM-1 i ICAM-2, które wiążą się z receptorem na limfocytach B oraz 2 - cząsteczki adhezyjne komórek naczyniowych -1 - VCAM- 1 (cząsteczka adhezji komórek naczyniowych-1), połączona z receptorami na powierzchni limfocytów T i monocytów.
Śródbłonek jest czynnikiem metabolizmu lipidów. Cholesterol i trójglicerydy transportowane są przez układ tętniczy w ramach lipoprotein, czyli śródbłonek jest integralną częścią metabolizmu lipidów. Endoteliocyty mogą wykorzystywać enzym lipazę lipoproteinową do przekształcania trójglicerydów w wolne kwasy tłuszczowe. Uwolnione kwasy tłuszczowe przedostają się następnie do przestrzeni podśródbłonkowej, zapewniając źródło energii dla mięśni gładkich i innych komórek. Komórki śródbłonka zawierają receptory dla aterogennych lipoprotein o małej gęstości, co przesądza o ich udziale w rozwoju miażdżycy.
