Mi az a tsog 1 2. Új generációs nem szteroid gyulladásgátló szerek (NSAID): áttekintés

A nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszereket (NSAID-ok, NSAID-ok) az orvostudomány számos területén alkalmazták. Ezek képezik a reumatológiai betegségek kezelésének alapját. Ebben a cikkben közelebbről megvizsgáljuk e gyógyszercsoport modern képviselőinek előnyeit és hátrányait. Különös figyelmet kell fordítani az úgynevezett szelektív COX-2 gátlókra.

Szelektív COX 2 gátlók

Az idősebb generációs NSAID-ok hatása a COX 1 és COX 2 (egy gyulladásban szerepet játszó enzim) blokkolására épül. A COX-1 védő enzim működésébe való beavatkozás számos mellékhatással jár. Ez az oka annak, hogy a vegyészek új gyógyszerek kifejlesztésének problémáját tűzték ki maguk elé.

A modern gyógyászatban a szelektív COX 2 gátlókat részesítik előnyben, amelyek hatékonyabbak és kevesebb mellékhatással járnak.

Modern NSAID-ok

Nincsenek teljesen biztonságos NSAID-ok. Az adagolástól és a használat időtartamától függően nefro- és hepatotoxikusak lehetnek. A koxibok negatívan befolyásolhatják a szív- és érrendszert, ezért a következő gyógyszereket csak az orvos által előírt módon alkalmazzák.

Movalis (Movasin, Melox, Melbek, )

A fő anyag a meloxicam. Napszaktól függetlenül elegendő 1 tablettát bevenni. A gyógyszer előnye a viszonylag hosszú távú használat lehetősége a negatív változások kialakulásának kockázata nélkül. Tabletták, kenőcsök, injekciók, kúpok formájában kapható.

Celekoxib (más néven Celebrex)

Kapszula formában. A fő hatás fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő. Gyakorlatilag nincs irritáló hatása a gyomornyálkahártyára.

Valdekoxib

Coxibok egy csoportja, mint a celekoxib. Fájdalomcsillapító, gyulladáscsökkentő, lázcsillapító hatás. Javallatok: osteoarthritis, rheumatoid arthritis, primer dysmenorrhoea.

A Tsog 2 egy olyan gyógyszer, amelyet a szervezet jól tolerál. Nélkülözhetetlen az arthrosis kezelésében, mivel gátolja a kollagénrostok és a porcszövetek pusztulását. A közelmúltban bizonyítékok merültek fel a májra gyakorolt ​​negatív hatásokról a hosszú távú orális használat során.

Nise (nimesulid)

Mérsékelten szelektív a COX 2-re. Szulfonamidok osztálya. Szájon át szedve jól felszívódik a gyomor-bél traktusból. Hosszú távú használat esetén nem halmozódik fel. A gél forma helyi fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő hatással rendelkezik. Csökkenti az ízületi fájdalmakat, semlegesíti a reggeli merevséget és duzzanatot. A kezelés időtartama 10 nap.

Etoricoxib (Arcoxia)

Erőteljes fájdalomcsillapító, magas fokú gyulladáscsökkentő hatású. Kis adagok nem irritálják a gyomor-bélrendszer nyálkahártyáját. A mellékhatás a vérnyomás emelkedése. Ez az oka annak, hogy a kezelés kis adagokkal és orvosi felügyelet mellett kezdődik.

Xefocam

Az oxicamok csoportjába tartozik, de nem szelektív NSAID. Magas fájdalomcsillapító képességű, nincs hatással a központi idegrendszerre és nem okoz függőséget. Hátránya a magas költség.

Árajánlatért: Nasonov E.L. A nem szteroid gyulladáscsökkentők és a ciklooxigenáz-2 gátlók alkalmazása a 21. század elején // Breast Cancer. 2003. 7. sz. 375. o

RAMS Reumatológiai Intézet, Moszkva

P Több mint 30 év telt el azóta, hogy a Jone Vane vezette kutatócsoport felfedezte a nem szteroid gyulladáscsökkentő („aszpirinszerű”) gyógyszerek (NSAID) alapvető hatásmechanizmusát. A ciklooxigenáz (COX) enzim aktivitásának reverzibilis gátlásával jár, amely a prosztaglandinok (PG-k) szintézisét szabályozza – a gyulladás, a fájdalom és a láz fontos közvetítői. Ez lehetővé tette az új NSAID-ok célzott szintézisének megkezdését. Jelenleg ezek a gyógyszerek joggal a klinikai gyakorlatban használt legnépszerűbb gyógyszerek közé tartoznak. 20 év után új nagy lépést tettek a gyulladáscsökkentő terápia fejlesztése felé: a COX két izoformájának – a COX-1-nek és a COX-2-nek a felfedezése. Ezeknek az izoenzimeknek a szintézisét különböző gének szabályozzák, molekulaszerkezetükben eltérőek és funkcionális aktivitásuk is eltérő (bár részben átfedő), ami tükrözi eltérő szerepüket a PG „fiziológiai” és „patológiai” hatásainak megvalósításában. A COX izoformák felfedezésének nemcsak elméleti, hanem gyakorlati jelentősége is volt. Egyrészt lehetővé tette a „standard” NSAID-ok hatékonyságának és toxicitásának (elsősorban gasztroenterológiai) okainak magyarázatát, amely elsősorban mindkét COX izoforma aktivitásának elnyomásával függ össze. Másodszor, kísérleti indoklást adott az „új” NSAID-ok, az úgynevezett (szelektív vagy specifikus) COX-2 gátlók kifejlesztéséhez, amelyek alacsonyabb gasztroenterológiai toxicitást mutatnak, mint a „szokványos” NSAID-ok. A vizsgálatok során részben megfejtésre került az „egyszerű” fájdalomcsillapító paracetamol hatásmechanizmusa, melynek alkalmazási pontja egy másik COX izoforma (COX-3) volt, amely túlnyomórészt az agykéreg sejtjeiben lokalizálódik. Ez lehetővé tette a nem kábító hatású fájdalomcsillapítók osztályozását nem kémiai tulajdonságaik, hanem farmakológiai (COX-függő) hatásmechanizmusok szerint (1. táblázat). Meg kell jegyezni, hogy néhány, a COX-2-vel szemben nagyobb szelektivitással rendelkező NSAID-t (meloxicam) a 80-as évek közepén, a COX izoformáinak felfedezése előtt fejlesztettek ki. Az újabb gyógyszerek (ún. coxibok) szintézise a COX szerkezeti és funkcionális heterogenitására vonatkozó adatokon alapul.

Számos nagyszabású kontrollos vizsgálat eredménye (amelyek megfelelnek az A kategóriás „bizonyítékon alapuló gyógyszer”) kritériumainak, valamint a COX-2 gátlók klinikai gyakorlatban történő alkalmazásában szerzett széles körű tapasztalat azt jelzi, hogy a fő cél, amelyet a a COX-2 gátlók kifejlesztése a gasztroenterológiai toxicitás csökkentését szolgálta, amelyet nagyon sikeresen oldottak meg:

• a legtöbb esetben a COX-2-gátlók hatékonysága nem alacsonyabb a „szokásos” NSAID-eknél, mind akut (elsődleges dysmenorrhoea, „műtéti” fájdalom stb.), mind krónikus (osteoarthritis, rheumatoid arthritis) fájdalom esetén;
• A COX-2 gátlók kisebb valószínűséggel okoznak súlyos (kórházi kezelést igénylő) gasztroenterológiai mellékhatásokat (vérzés, perforáció, elzáródás), mint a „szokványos” NSAID-ok.

Korábbi publikációink és más szerzők anyagai részletesen tárgyalják az NSAID-terápia jelenlegi standardjait. Az NSAID-ok, és különösen a COX-2-gátlók klinikai alkalmazásával kapcsolatos tapasztalatok azonban nagyon gyorsan bővülnek és javulnak. A kiadvány célja, hogy felhívja az orvosok figyelmét néhány új irányzatra és ajánlásra az NSAID-ok ésszerű alkalmazását illetően az orvostudományban.

Az NSAID kezelés általános elvei jól ismert. Az NSAID-ok kiválasztásakor figyelembe kell venni:

• a mellékhatások kockázati tényezőinek jelenléte (és természete);
• egyidejű betegségek jelenléte;
• az NSAID-ok kompatibilitása más gyógyszerekkel.

A kezelés során a mellékhatások gondos klinikai és laboratóriumi ellenőrzése szükséges:

Alapkutatás -

Teljes vérkép, kreatinin, aszpartát aminotranszferáz, alanin aminotranszferáz.

Ha vannak kockázati tényezők - H. pylori fertőzés jelenlétének vizsgálata, gasztroszkópia.

Klinikai vizsgálat -

„Fekete” széklet, dyspepsia, hányinger/hányás, hasi fájdalom, duzzanat, légzési nehézség.

Laboratóriumi vizsgálat -

Évente egyszer végezzen teljes vérvizsgálatot. Májvizsgálatok, kreatinin (szükség szerint).

Megjegyzés: diklofenak-kezelés esetén az aszpartát-aminotranszferáz és az alanin-aminotranszferáz szintjét 8 hét elteltével kell meghatározni. a kezelés megkezdése után. Angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlók egyidejű szedése esetén a szérum kreatinint 3 hetente kell meghatározni.

A kezelést a legkevésbé „toxikus” NSAID-okkal kell kezdeni (diclofenac, aceclofenac, ketoprofen és különösen az ibuprofen).<1200 мг/сут). Поскольку побочные эффекты НПВП имеют зависимый от дозы характер, необходимо стремиться к назначению минимальной, но эффективной дозы. Частота случаев побочных реакций на фоне НПВП у пациентов старше 65 лет представлена в таблице 2.

A gyomor-bél traktus károsodása

A gasztroenterológiai mellékhatások kockázati tényezőivel rendelkező (elsősorban fekélyes kórelőzményben szereplő) betegeknek azonnal célszerű COX-2 gátlót felírni. Alkalmazásukra vonatkozó javallatok kiterjesztését jelenleg elsősorban a „farmakoökonómiai” megfontolások korlátozzák, amelyek e gyógyszerek magasabb költségeihez kapcsolódnak a „szokványos” NSAID-okhoz képest. A modern ajánlások szerint gátlók COX-2-t kell felírni, ha a következő indikációk fennállnak: :

A gasztroenterológiai mellékhatások kockázati tényezőivel rendelkező (elsősorban fekélyes kórelőzményben szereplő) betegeknek azonnal célszerű COX-2 gátlót felírni. Alkalmazásukra vonatkozó javallatok kiterjesztését jelenleg elsősorban a „farmakoökonómiai” megfontolások korlátozzák, amelyek e gyógyszerek magasabb költségeihez kapcsolódnak a „szokványos” NSAID-okhoz képest. A modern ajánlások szerint az inhibitorok:

• ha szükséges a „szokásos” NSAID-ok hosszú ideig történő szedése a maximális ajánlott adagokban;
• beteg életkora 65 év felett;
• fekélyes szövődmények jelenléte az anamnézisben;
• olyan gyógyszerek szedése, amelyek növelik a szövődmények kockázatát (glükokortikoidok, antikoagulánsok);
• súlyos kísérő betegségek jelenléte.

Nyilvánvaló, hogy idővel a COX-2-gátlók felírására vonatkozó javallatok csak bővülni fognak.

A gyomor-bél traktus fekélyes elváltozásainak kialakulásával ideális esetben abba kell hagynia az NSAID-ok szedését, ami növeli a fekélyellenes terápia hatékonyságát és csökkenti a fekélyes-eróziós folyamat megismétlődésének kockázatát. Az enyhe fájdalomban szenvedő betegeknél megpróbálhat áttérni paracetamolra. Hatékony dózisban (körülbelül 4 g/nap) azonban a paracetamol a gyomor-bél traktusból és más szervekből származó szövődmények kialakulását illetően sem biztonságos. Mérsékelt/erős fájdalomban szenvedő betegeknél, akiknél a paracetamol nyilvánvalóan nem hatásos, a diklofenak és a misoprostol, valamint különösen a COX-2 gátlók kombinációjának alkalmazása, amelyek, mint már említettük, hatékonyságukban nem rosszabbak, mint a „szokásos” NSAID-ok. indokoltabb. A fekélyellenes terápia optimális taktikájának megválasztásának kérdését széles körben tanulmányozzák. Jelenleg nem kétséges, hogy a választott gyógyszerek azok protonpumpa-gátlók , amely szinte teljesen felváltotta a H2-hisztamin receptor blokkolókat (az alacsony hatékonyság miatt) és a misoprostolt (a nem kielégítő tolerálhatóság miatt) (3. táblázat). Ezen túlmenően a jelenlegi ajánlások szerint az első alkalommal NSAID szedését kezdő betegeknél eradikáció H. pylori segít csökkenteni a fekélyvérzés kockázatát a további kezelés során. Továbbra is megoldatlan a kezelési taktikák kérdése azon betegek esetében, akiknél nagyon magas az ismétlődő fekélyvérzés kockázata. A közelmúltban ezeknél a betegeknél a celekoxib-kezelés ugyanolyan hatékonynak bizonyult a visszatérő gyomorvérzés megelőzésében, mint az omeprazol-kezelés a folyamatos diklofenak-kezelés mellett. Azonban ezeknél a betegeknél a terápia 6 hónapja alatt továbbra is meglehetősen magas volt a visszatérő vérzés kockázata (4,9%, illetve 6,4%). Ebből két alapvetően fontos következtetést vonhatunk le. Először is, a COX-2-gátlók nagyobb biztonságáról a „szokványos” NSAID-okhoz képest, még a súlyos gasztroenterológiai mellékhatások kockázatának kitett betegeknél is. Másodszor, a COX-2-gátlók képtelenek teljesen kiküszöbölni a súlyos szövődmények kockázatát a betegek egy bizonyos kategóriájában. Feltételezhető, hogy ezeknél a betegeknél a legoptimálisabb terápia a COX-2-gátlók és protonpumpa-gátlók együttes alkalmazása lenne, de nem ismert, hogy ez a stratégia teljesen kiküszöböli-e a súlyos gasztroenterológiai szövődmények kockázatát.

A szív- és érrendszer és a vesék patológiája

Valamennyi NSAID ("standard" és COX-2 gátló) potenciálisan negatív hatással lehet a veseműködésre és a keringési rendszerre. Általában ezek a szövődmények a betegek körülbelül 1-5%-ánál fordulnak elő (azaz ugyanolyan gyakorisággal, mint a gasztroenterológiai mellékhatások), és gyakran igényelnek kórházi kezelést. A kockázatuk különösen magas idős és szenilis (gyakran „rejtett” szív- vagy veseelégtelenségben szenvedő) embereknél (2. táblázat), vagy releváns kísérő betegségben szenvedőknél. Az NSAID-ok (beleértve az alacsony dózisú acetilszalicilsavat is) csökkentik az ACE-gátlók, diuretikumok, béta-blokkolók hatékonyságát, növelik a vérnyomást és negatívan befolyásolják a szívelégtelenségben szenvedő betegek általános túlélését. A COX-2-inhibitorok a „szokványos” NSAID-okhoz hasonlóan káros hatással vannak a vesefunkcióra. De néhányuk (celekoxib) még mindig kisebb mértékben destabilizálja a vérnyomást stabil artériás magas vérnyomásban szenvedő betegeknél, mint a „szokványos” NSAID-ok (ibuprofen, diklofenak, naproxen) és egy másik COX-2-gátló, a rofekoxib. A celekoxibnak nem volt hatása az ambuláns vérnyomásra ACE-gátlót (lizinoprilt) kapó artériás hipertóniában szenvedő betegeknél. Továbbra sem világos azonban, hogy e vizsgálatok eredményei extrapolálhatók-e az artériás hipertóniában szenvedő betegek teljes populációjára. Ezért bármilyen NSAID (beleértve a COX-2 gátlókat is) egyidejű szív- és érrendszeri betegségben és vesepatológiában szenvedő betegeknél rendkívül óvatosan kell alkalmazni.

Valamennyi NSAID ("standard" és COX-2 gátló) potenciálisan negatív hatással lehet a veseműködésre és a keringési rendszerre. Általában ezek a szövődmények a betegek körülbelül 1-5%-ánál fordulnak elő (azaz ugyanolyan gyakorisággal, mint a gasztroenterológiai mellékhatások), és gyakran igényelnek kórházi kezelést. A kockázatuk különösen magas idős és szenilis (gyakran „rejtett” szív- vagy veseelégtelenségben szenvedő) embereknél (2. táblázat), vagy releváns kísérő betegségben szenvedőknél. Az NSAID-ok (beleértve az alacsony dózisú acetilszalicilsavat is) csökkentik az ACE-gátlók, diuretikumok, béta-blokkolók hatékonyságát, növelik a vérnyomást és negatívan befolyásolják a szívelégtelenségben szenvedő betegek általános túlélését. A COX-2-inhibitorok a „szokványos” NSAID-okhoz hasonlóan káros hatással vannak a vesefunkcióra. De néhányuk (celekoxib) még mindig kisebb mértékben destabilizálja a vérnyomást stabil artériás magas vérnyomásban szenvedő betegeknél, mint a „szokványos” NSAID-ok (ibuprofen, diklofenak, naproxen) és egy másik COX-2-gátló, a rofekoxib. A celekoxibnak nem volt hatása az ambuláns vérnyomásra ACE-gátlót (lizinoprilt) kapó artériás hipertóniában szenvedő betegeknél. Továbbra sem világos azonban, hogy e vizsgálatok eredményei extrapolálhatók-e az artériás hipertóniában szenvedő betegek teljes populációjára. Ezért bármilyen NSAID (beleértve a COX-2 gátlókat is) egyidejű szív- és érrendszeri betegségben és vesepatológiában szenvedő betegeknél rendkívül óvatosan kell alkalmazni.

Az NSAID-k kardiovaszkuláris biztonságosságának problémája különösen aktuális reumás betegségekben, amelyekben a szisztémás gyulladásos folyamat az érrendszeri balesetek (szívinfarktus és stroke) fokozott kockázatával jár, függetlenül az atherothrombosis „klasszikus” kockázati tényezőitől. A vizsgálat eredményeivel összefüggésben megnőtt a figyelem erre a problémára ÉLETERŐ (Viox Gastrointestinal Outcomes Research), amelynek elemzése a COX-2 gátló, rofekoxibbal kezelt rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél magasabb incidenciát mutatott ki szívizominfarktusban (0,5%), mint a „standard” NSAID-vel (naproxen) (0,1%). p<0,05) . Кроме того, было описано развитие тромбозов у 4 пациентов, страдающих системной красной волчанкой с антифосфолипидным синдромом, получавших целекоксиб . На основании мета-анализа результатов клинических испытаний рофекоксиба и целекоксиба было высказано предположение, что тромбоз является класс-специфическим побочным эффектом ингибиторов ЦОГ-2 . Теоретическим обоснованием для этого послужили данные о том, что ингибиторы ЦОГ-2 подавляют ЦОГ-2 зависимый синтез простациклина (PGI 1) клетками сосудистого эндотелия, но не влияют на продукцию тромбоцитарного тромбоксана (TxA 2) . Предполагается, что это может приводить к нарушению баланса между синтезом «протромбогенных» (тромбоксан) и «антитромбогенных» (простациклин) простагландинов в сторону преобладания первых, а следовательно, к увеличению риска тромбозов. Это послужило основанием для дискуссии о том, насколько «положительные» (с точки зрения снижения риска желудочных кровотечений) свойства ингибиторов ЦОГ-2 перевешивают «отрицательные», связанные с увеличением риска тромботических осложнений , и основанием для ужесточения требований к клиническим испытаниям новых ингибиторов ЦОГ-2. По современным стандартам необходимо доказать не только «гастроэнтерологическую», но и «кардиоваскулярную» безопасность соответствующих препаратов. К счастью, анализ очень большого числа исследований позволил установить, что риск тромбозов на фоне приема ингибиторов ЦОГ-2 (мелоксикам и др.) такой же, как при приеме плацебо или большинства «стандартных» НПВП, за исключением напроксена (именно этот препарат и применялся в исследовании VIGOR) . Предполагается, что на самом деле речь идет не об увеличении риска тромбозов на фоне приема ингибиторов ЦОГ-2, а об «аспириноподобном» действии напроксена . Действительно, напроксен в большей степени (и что самое главное - более длительно) подавляет синтез тромбоксана и аггрегацию тромбоцитов по сравнению с другими НПВП, а риск кардиоваскулярных осложнений на фоне лечения рофекоксибом не отличался от плацебо и НПВП, но был выше, чем у напроксена . Однако, по данным других авторов, прием НПВП (включая напроксен) не оказывает влияния на риск развития тромбозов . Таким образом, вопрос о том, какова связь между приемом НПВП и риском кардиоваскулярных осложнений, остается открытым.

Ennek a problémának egy másik, gyakorlati szempontból ugyanilyen fontos aspektusa a NSAID-ok és acetilszalicilsav kombinált alkalmazása . Nyilvánvaló, hogy az ilyen terápia iránti igény nagyon nagy lehet, tekintettel az NSAID-ok fő „fogyasztói” betegek idős korára, valamint a gyulladásos reumás betegségekben szenvedő betegek szív- és érrendszeri baleseteinek magas kockázatára. Mivel maga az acetilszalicilsav kis dózisú bevétele is súlyos gyomor-bélrendszeri szövődmények kialakulását idézheti elő, természetes kérdés, hogy melyek a COX-2 gátlók valódi előnyei a „szokványos” NSAID-okkal szemben az alacsony dózisú acetilszalicilsav szedésére kényszerülő betegeknél. Valóban, a tanulmány szerint OSZTÁLY a súlyos gasztroenterológiai mellékhatások előfordulási gyakoriságának jelentős csökkenése a celekoxib-kezelés során (a „nem szelektív” NSAID-okhoz képest) csak azoknál a betegeknél volt kimutatható, akik nem kaptak alacsony dózisú acetilszalicilsavat. A celekoxib-vizsgálatok közelmúltbeli metaanalízise azonban egyértelmű tendenciát mutat a tüneti mellékhatások és a súlyos gasztrointesztinális szövődmények csökkenésének irányába a COX-2-gátlókkal végzett kezelés során, összehasonlítva a „standard” NSAID-okkal. A súlyos gasztroenterológiai szövődmények incidenciája alacsony dózisú acetilszalicilsavat kapó betegeknél 51%-kal kisebb volt celekoxibot szedve, mint NSAID-okat.

Az NSAID-ok kiválasztásakor figyelembe kell venni, hogy egyesek (például az ibuprofen és az indometacin) képesek megszüntetni az alacsony dózisú acetilszalicilsav „antitrombotikus” hatását, míg mások (ketoprofen, diklofenak) mivel a „szelektív” COX-2 inhibitorok nem mutatják ezt a hatást. A közelmúltban azt találták, hogy az ibuprofén szedése közben megnövekszik a szív- és érrendszeri balesetek kockázata, mint más NSAID-ok szedése. Ezért azoknak a betegeknek, akiknél kardiovaszkuláris kockázati tényezők állnak fenn, miközben NSAID-t szednek (függetlenül a COX-szelektivitásuktól), alacsony dózisú acetilszalicilsavat kell előírni. Az alacsony dózisú acetilszalicilsavat szedő betegek számára a legoptimálisabb gyógyszerek valószínűleg a COX-2 gátlók.

A tüdő patológiája

A bronchiális asztmában szenvedő betegek körülbelül 10-20%-a tapasztal túlérzékenységet az acetilszalicilsavra és az NSAID-okra, ami az asztma súlyos exacerbációjában nyilvánul meg. Ezt a patológiát korábban „aszpirin-szenzitív bronchiális asztmának”, jelenleg „aszpirin-indukálta légúti betegségnek” nevezték. Megállapítást nyert, hogy a COX-2-gátlók (nimesulid, meloxicam, celekoxib, rofekoxib) nem mutatnak keresztreakciót az acetilszalicilsavval és az NSAID-okkal az asztma exacerbációjának kiváltásában, és a választott gyógyszerek ebben a betegcsoportban.

Törések javítása

A legújabb tanulmányok azt találták, hogy a „szokványos” NSAID-ok és a COX-2-gátlók egyformán károsak a törések gyógyulásában laboratóriumi állatokban. Ez felhívta a figyelmet a racionális fájdalomcsillapítás problémájára a csontváz-csonttörésekben, köztük az oszteoporózisban szenvedő betegeknél. Rendkívül szűkösek a klinikai adatok az NSAID-k csontváz-csonttörések gyógyulására gyakorolt ​​hatásáról. Az előzetes eredmények azt mutatják, hogy a „szokványos” NSAID-k negatív hatással vannak a csigolyatörések gyógyulására, és a COX-2-gátlók esetében nincs ilyen hatás. Amíg további bizonyítékok nem állnak rendelkezésre, továbbra is javasolni kell az NSAID-ok fájdalomcsillapításra történő alkalmazásának korlátozását csonttöréses betegeknél.

Összefoglalva, hangsúlyozni kell, hogy az NSAID-ok kezelése továbbra is az emberi betegségek gyógyszeres kezelésének nehéz területe. A COX-2 gátlók megjelenése egyrészt biztonságosabbá tette a kezelést, másrészt felhívta a figyelmet az NSAID-ok gyulladáscsökkentő és fájdalomcsillapító terápiájának számos új szempontjára (4. táblázat). Reméljük, hogy a bemutatott adatok lehetővé teszik az orvosok számára, hogy szakképzettebb ellátásban részesítsék a különböző természetű fájdalmakkal küzdő betegeket, és elkerüljék azokat a hibákat, amelyek a betegek egészségére, sőt életére nézve nemkívánatos következményekkel járhatnak.

Irodalom:

1. Nasonov E.L. Nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek (Az orvostudományban való felhasználás kilátásai). Moszkva, Anko Kiadó, 2000, 143 pp.

2. Nasonov E.L., Tsvetkova E.S., Tov N.L. Szelektív ciklooxigenáz2 inhibitorok: új kilátások az emberi betegségek kezelésében. terapeuta. archívum 1998;5:8 14.

3. Nasonov E.L. Specifikus COX 2 gátlók: megoldott és megoldatlan problémák. Ék. Farmakológia és Terápia 2000; 1:57 64.

4. Crofford L.J. Specifikus cikloxigenáz 2 gátlók: mit tanultunk mióta széles körben elterjedtek klinikai használatukban? Curr. Opin. Rheumatol., 2002; 13:225 230.

5. Crofford LJ, Lipsky PE, Brooks P, Abramson SB, Simon LS, van de Putte. Specifikus cikloxigenáz 2 inhibitorok alapvető biológiája és klinikai alkalmazása. Arthritis Rheum 2000; 43: 33157 33160.

6. FitzGerald GA, Patrono C. The Coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase 2. New Engl J Med 2001; 345: 433 442.

7. Hinz B., Brune K. Ciklooxigenáz 2 10 évvel később. J. Pharmacol. Exp. Ott. 2002; 300: 367 375.

8. Bombardier C. A coxibok gasztrointesztinális biztonságosságának bizonyítékokon alapuló értékelése. Am J Med. 2002;89: (melléklet): 3D 9D.

9. Goldstein H, Silverstein FE, Agarwal NM et al. A felső gyomor-bélrendszeri fekélyek kockázatának csökkentése celexocibbal: új COX 2-gátlók. Am J Gastroenterol. 2000; 95: 1681 1690.

10. Schoenfeld P. A meloxicam gasztrointesztinális biztonsági profilja: a methaanalízis és a randomizált kontrollált vizsgálatok szisztematikus áttekintése. Am. J. Med., 1999; 107 (6A):48S 54S.

11. Del Tacca M., Colcucci R., Formai M., Biandizzi C. A meloxicam, egy preferenciális COX 2 nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszer hatékonysága és tolerálhatósága. Clin. Kábítószer-vizsgálat. www.medscape.com.

12. Wolfe F, Anderson J, Burke TA, Arguelles LM, Pettitt D. Gasztroprotektív terápia és a gastrointestinalis fekélyek kockázata: kockázatcsökkentés COX 2 terápiával. J Rheumatol. 2002; 29: 467 473.

13. Hawkey C.J. Langman M.J.S. Nem szteroid gyulladásgátló szerek: általános kockázat és kezelés. A COX 2-gátlók és a protonpumpa-gátlók kiegészítő szerepei. Gut 2003; 52: 600 808.

14. National Institute of Clinical Excellence. Útmutató a ciklooxigenáz (COX) II szelektív gátlóinak, a celekoxibnak, a rofekoxibnak, a meloxicamnak és az etodolaknak osteoarthritis és rheumatoid arthritis kezelésére. számú technológiaértékelési útmutató 27. Londoni kormány kiadványa, 2001.

15. Feuba DA. A nem szelektív nem szteroid gyulladásgátló szerek és a cikloxigenáz 2 szelektív gátlók gyomor-bélrendszeri biztonsága és tolerálhatósága. Cleveland Clinic J Med 2002; 69:(10. kiegészítés: SI 31 SI 39.

16. Nasonov E.L. Nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek reumás betegségekre: kezelési szabványok. RMJ, 2001; 9 (7 8); 265 270

17. Nasonov E.L. A nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek alkalmazása: terápiás perspektívák. RMJ, 2002, 10, 4, 206 212

18. Nasonova V.A. A nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek ésszerű alkalmazása a reumatológiában RMZh 2002; 10(6): 302 307.

19. Nasonov E.L. Fájdalomcsillapító terápia a reumatológiában: utazás Scylla és Charybdis között. Ék. Pharmacol. Terápia 2002; 12 (1): 64 69.

20. Baigent C., Patrono C. Szelektív cikloxigenáz 2 inhibitorok, aszpirin és szív- és érrendszeri betegségek. Arthritis Rheum., 2003; 48: 12 20.

21. Abramson SB A ciklooxigenáz gátlás jövője: merre kell mennünk? http://www.rheuma21st.com.

22. Micklewright R., Lane S., Linley W. és mtsai. NSAID-ok, gyomorprotekció és cikloxigenáz II szelektív gátlók. Alimentary Pharm. Ther., 2003;17(3):321332.

23. Chan F. K. L., Huang L. C. T., Suen B. Y. és társai. A celekoxib a diklofenakkal és az omeprazollal szemben a visszatérő fekélyvérzés kockázatának csökkentésében ízületi gyulladásban szenvedő betegeknél. Új angol J. Med., 2002; 347: 2104 2110.

24. Jonson AG, Nguyen TV, Day RO. A nem szteroid gyulladáscsökkentők befolyásolják a vérnyomást? Meta elemzés. Ann Intern Med 1994; 121:289 300.

25. Gurwitz JH, Avorn J, Bohn RL et al. Vérnyomáscsökkentő kezelés megkezdése nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszeres kezelés során. JAMA 1994; 272:781 786.

26. Page J, Henry D. NSAID-ok fogyasztása és a pangásos szívelégtelenség kialakulása idősebb felnőtteknél: alulismertet közegészségügyi probléma. Arch Intern Med 2000; 27:160:777,784 (1999)].

27. Heerdink ER, Leufkens HG, Herings RM, et al. A pangásos szívelégtelenség fokozott kockázatával járó NSAID-ok diuretikumokat szedő idősebb betegeknél Arch Intern Med 1998; 25: 1108 1112.

28. Feenstra J, Heerdink ER, Grobbe DE, Stricker BH. A nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek kapcsolata a szívelégtelenség első előfordulásával és a visszaeső szívelégtelenséggel: a Rotterdami tanulmány. Arch Intern Med 2002; 162: 265 270.

29. Mareev V.Yu. Gyógyszerkölcsönhatások szív- és érrendszeri betegségekben szenvedő betegek kezelésében. 1. ACE-gátlók és aszpirin. Van ok a riasztásra? Szív 2002; 1 (4): 161 168.

30. Hillis WS. A fájdalomcsillapítás új érdeklődési területei: kardiovaszkuláris szövődmények. Am J Therap 2002; 9: 259 269.

31. Weir MR. A nem szelektív NSAID-ok és a coxibok vesére gyakorolt ​​hatásai. Cleveland Clin J Med 2002;69 (1. melléklet): SI 53 SI 58.

32. Whelton A. Hagyományos és COX 2-specifikus NSAID-ok és nem NSAID fájdalomcsillapítók vese- és kapcsolódó kardiovaszkuláris hatásai. Am J Ther 2000; 7: 63 74.

33. Burke T, Pettit D, Henderson SC et al. A rofekoxib, celekoxib, ibuprofén, diklofenak és naproxen használatával összefüggő vérnyomás-destabilizáció előfordulása az Egyesült Államokban biztosított lakosság körében. 2002 EULAR Annual Congress of Reumatology, Stockholm. Svédország, SAT0338 (abszt).

34. White WB, Kent J, Taylor A és mtsai. A celekoxib hatása az ambuláns vérnyomásra hipertóniás betegekben ACE-gátlókkal. Hipertónia 2002; 39: 929 934.

35. Simon LS, Smolen JS, Abramson SB et al. Ellentmondások a COX 2 szelektív gátlásában J Rheumatol 2002;29: 1501 1510.

36. Wright JM A COX 2 szelektív NSAID-ok kétélű kardja CMAJ 2002;167;1131 1137.

37. Nasonov E.L. Az atherothrombosis problémája a reumatológiában. Az Orosz Orvostudományi Akadémia közleménye, 2003.7 (kiadásra elfogadva).

38. Bombardier C, Lane L, Reicin A és mtsai. A rofekoxib és a naproxen felső gyomor-bélrendszeri toxicitásának összehasonlítása rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél. New Engl J Med 2000; 343: 1520 1528.

39. Crofford LJ, Oates JC, McCune WI et al. Specifikus cikloxigenáz 2-gátlókkal kezelt kötőszöveti betegségben szenvedő betegek trombózisa: négy esetről szóló jelentés. Arthritis Rheum 2000; 43: 1891-1896.

40. Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ Szelektív COX 2 gátlókkal kapcsolatos kardiovaszkuláris események kockázata. JAMA 2001; 286: 954 959.

41. McAdam BF, Catella Lawson F, Mardini IA és munkatársai. A prosztaciklin szisztémás bioszintézise ciklooxigenáz (COX) 2 által: a COX 2 szelektív inhibitorainak humán farmakológiája. PNAS 1999; 96: 272 277.

42. Boers M. NSAID-ok és szelektív COX 2 gátlók: verseny a gyomor- és szívvédelem között. Lancet 2001; 357:1222 1223.

43. Bing B.J. Ciklooxigenáz 2 gátlók: Van-e összefüggés koszorúér- vagy vese eseményekkel. Curr. Érelmeszesedés. Jelentés 2003; 5: 114 117.

44. White WB, Faich G, Whelton A et al. A thromboemboliás események összehasonlítása celekoxibbal, egy ciklooxigenáz 2-specifikus gátlóval kezelt betegeknél ibuprofénnel vagy diklofenakkal kezelt betegeknél. Am J Cardiol 2002; 89: 425 430.

45. Konstam MA, Weir AR. A coxibok szív- és érrendszeri hatásainak jelenlegi perspektívája. Clev Clin J Med 2002; (1. melléklet): SI 47 SI 52.

46. ​​V. szál, Hochberg MC. Szív- és érrendszeri trombotikus események kockázata szelektív ciklooxigenáz 2-gátlókkal. Arthritis Rheum (Arthritis Care&Res) 2002; 47:349 355.

47. Reicin AS, Shapiro D, Sperlong RS et al. Rofekoxibbal kezelt osteoarthritisben szenvedő betegek kardiovaszkuláris thromboticus eseményeinek összehasonlítása a nem szelektív nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerekkel (ibuprofen, diklofenak és nabumeton) szemben. J Cardiol vagyok. 2002; 89: 204 209.

48. Singh GS, Garnier P, Hwang E. et al. A meloxicam nem növeli a szív- és érrendszeri mellékhatások kockázatát más NSAID-okhoz képest: az IMPROVE vizsgálat eredményei, egy többközpontú, randomizált párhuzamos csoportos, nyílt elrendezésű, 1309 beteg bevonásával végzett vizsgálat eredménye. EULAR Annual Congress of Reumatology, Stockholm. Svédország, THU0259 (abszt).

49. Banvarth B, Dougados M. Cardiovascularis thromboticus események és COX 2-gátlók: eredmények rofekoxibot kapó osteoarthritisben szenvedő betegeknél. J Reumatológia 2003; 30 (2): 421 422.

50. Rahme E, Pilote L, LeLorier J. A naproxenhasználat és az akut miokardiális infarktus elleni védelem közötti kapcsolat. Arch Intern Med 2002; 162; 1111 1115.

51. Solomon DH, Glynn RJ, Levone R és munkatársai. Nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek használata és akut szívinfarktus. Arch Intern Med 2002; 162: 1099 1104

52. Watson DJ, Rhodes T, Cai B, Guess HA. Alacsonyabb a thromboemboliás kardiovaszkuláris események kockázata naproxennel a rheumatoid arthritisben szenvedő betegek körében. Arch Intern Med 2002; 162: 1105 1110

53. Garcia Rodriguez LA. Az NSAID-ok hatása a szívkoszorúér-betegség kockázatára: a klinikai farmakológiai és a farmakoepidemiológiai adatok fúziója. Clin Exp. Rheumatol. 2001; 19 (25. melléklet): S41 S45.

54. Ray WA, Stein CM, Hall K és társai. Nem szteroid gyulladásgátló szerek és a súlyos szívkoszorúér-betegség kockázata: megfigyelési kohorsz vizsgálat. Lancet 2002; 359: 118 123.

55. Mamdami M., Rochon Juurlink D.N. et al. A szelektív ciklooxigenáz 2-gátlók és a naproxen hatása az akut szívinfarktus rövid távú kockázatára időseknél. Boltív. Gyakornok. Med., 2003; 163: 481 486.

56. Derry S, Loke YK. Az aszpirin hosszú távú alkalmazása esetén fennáll a gyomor-bélrendszeri vérzés kockázata. BMJ 2000; 321: 1183 1187.

57. Pickard AS, Scumock GT. Az aszpirin használata megváltoztathatja a COX 2 gátlók költséghatékonyságát. Arch Intern Med. 2002; 162: 2637 2639.

58. Fendrick AN, Garabedian Rufallo SM. A klinikus útmutatója az NSAID-terápia kiválasztásához. Pharm Ther. 2002; 27: 579 582.

59. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL et al. Gasztrointesztinális toxicitás a celekoxibbal szemben a nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerekkel osteoarthritis és rheumatoid arthritis esetén: a CLASS vizsgálat: randomizált, kontrollált vizsgálat. A Celecoxid hosszú távú arthritis biztonságossági vizsgálata. JAMA 2000; 284:1247 1255

60. Deeks JJ, Smith LA, Bradley MD. A celecocib hatékonysága, toleranciája és felső gasztrointesztinális biztonsága az osteoarthritis és a rheumatoid arthritis kezelésére: randomizált, kontrollált vizsgálatok szisztematikus áttekintése. BMJ 2002; 325:1 8

61. Catella Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC et al. Ciklooxigenáz inhibitorok és az aszpirin vérlemezke-gátló hatása. N Engl J Med 2001; 345: 1809 1817.

62. Van Solingen R. M., Rosenstein E. D., Mihailescu G. és munkatársai. A ketoprofen thrombocyta funkcióra gyakorolt ​​hatásának összehasonlítása aszpirin jelenlétében és hiányában Am. J. Med., 2001; 111:285 289

63. Ouellett M, Riendeau D, Percival D. A ciklooxigenáz 2 inhibitorok magas szintű szelektivitása az aszpirin által okozott thrombocyta ciklooxigenáz 1 inaktivációjának csökkenésével jár. PNAS 2001; 98: 14583 14588.

64. Greenberg H, Gottesdiener K, Huntington M és mtsai. Egy új ciklooxigenáz 2-gátló, a rofekoxib (VIOXX) nem változtatta meg az alacsony dózisú aszpirin vérlemezke-gátló hatását egészséges önkéntesekben. J Clin Pharm 2000; 40: 1509 1515.

65. McDonald T.M., Wei L. Az ibuprofen hatása az aszpirin kardioprotektív hatására. Lancet 2003; 361: 573 574.

66. Crofford L.J. Specifikus ciklooxigenáz 2 inhibitorok és aszpirin = súlyosbodott légúti betegség. Arthritis Res. 2003; 5:25 27.

67. Eihom T.A. A ciklooxigenáz 2 szerepe a csontjavításban. Arthritis Res. 2003; 5:5 7.

Az osteoarthritis egy multifaktoriális, krónikus progresszív betegség, amelyet az anabolikus és katabolikus folyamatok közötti egyensúlyhiány jellemez, elsősorban a hialinporcban. Az osteoarthritisben a hialinporc mellett a kóros folyamat magában foglalja a szinoviális membránt is, különböző fokú visszatérő ízületi gyulladás kialakulásával, valamint a subchondralis csontot, az ízületi tokot, az intraartikuláris szalagokat és a periartikuláris izmokat.

Az osteoarthritis bármely életkorban előfordul, de leggyakrabban 45-50 év után. 70 év felett a nők 90%-ánál és a férfiak 80%-ánál észlelik az osteoarthritis radiológiai jeleit, és 20%-uknál klinikailag manifesztálódik az osteoarthritis. A betegség okozta fájdalom és mozgáskorlátozott ízületek jelentősen rontják a betegek életminőségét, és súlyos társadalmi-gazdasági problémát jelentenek, mivel a fogyatékosság egyik fő oka.

Az osteoarthritis gyógyszeres terápiájának célja az ízületek fájdalmának csökkentése, sőt teljes megszüntetése és funkcióik helyreállítása, valamint a betegség további progressziójának megelőzése a hialinporc károsodott anyagcseréjének korrigálásával. Az osteoarthritis gyógyszeres kezelési rendje két fő gyógyszercsoportot tartalmaz:

• azonnali hatású tüneti gyógyszerek;
• olyan gyógyszerek, amelyek szerkezetileg módosítják a porcszövetet.

A második osztályú gyógyszerek lassítják a betegség progresszióját, vagyis chondroprotektív hatást fejtenek ki. Ilyen gyógyszerek elsősorban a porcszövet szerkezeti analógjai, nevezetesen a Dona gyógyszer (viartril, arthril, praxis, bioflex), amelynek hatóanyaga a glükózamin-szulfát, valamint a gyógyszerstruktúra, amely a kondroitin-szulfát. Ezek a gyógyszerek módosítják a porcsejtek alapvető funkcióit az osteoarthritis által károsodott porcokban, serkentik a fiziológiás proteoglikánokhoz hasonló szulfatált és nem szulfatált proteoglikánok szintézisét, beleértve azt a képességüket, hogy erős komplexeket képeznek hialuronsavval.

A structum és a don mellett a másodosztályú gyógyszerek közé tartozik a rumalon is, amely a borjak porcszövetéből és csontvelőjéből származó kivonat; diacerin - interleukin-1 inhibitor; nem hidrolizálható vegyületek szójából és avokádóból; hialuronsav készítmények.

A lassú hatású gyógyszerek közül sok nem csak chondroprotektív, hanem közvetlen gyulladáscsökkentő hatással is rendelkezik.

De ennek ellenére a nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID) rendelkeznek a legszembetűnőbb gyulladáscsökkentő hatással, amelyek nélkül elképzelhetetlen az osteoarthritis komplex terápiája. Felírásukat az indokolja, hogy bár az osteoarthritis degeneratív betegség, a másodlagos ízületi gyulladás vagy a periartikuláris lágyrészek gyulladásos folyamata súlyosbítja a progresszióját. Ezért fogadják el külföldön az „osteoarthritis” fogalmát. Az ebbe a csoportba tartozó gyógyszerek képesek gyorsan csökkenteni a fájdalom intenzitását az érintett ízületekben, egészen annak teljes enyhüléséig, elnyomják az exudatív jelenségeket és helyreállítják a mozgási tartományt, azaz aktívan befolyásolják az osteoarthritis fő szubjektív és objektív tüneteit. Sok ilyen betegségben szenvedő beteg szinte folyamatosan szed NSAID-okat, mivel ezek az egyetlen olyan gyógyszerek, amelyek kifejezett terápiás hatást fejtenek ki, és lehetővé teszik a betegek számára, hogy képesek legyenek gondoskodni önmagukról.

Jelenleg az NSAID-ok több csoportja jól ismert, a farmakokinetikát részletesen tanulmányozták, az alkalmazási indikációkat, az adagolási rendet és a lehetséges mellékhatások körét egyértelműen meghatározták.

Az NSAID-ok fő képviselői az arilkarbonsavak származékai (aszpirin, nátrium-szalicilát, flufenamin- és mefenaminsav), aril-alkánsavak (diklofenak, ibuprofen, flurbiprofen, naproxen, tolmetin, indometacin, szulindák), piroxikam-butonsav (piroxil-butazon). Az NSAID-ok fő hatásmechanizmusa a prosztaglandinok bioszintézisének gátlása.

Mint ismeretes, a prosztaglandinokat biológiai hatások széles skálája jellemzi. Gyulladásos reakciók közvetítői, hozzájárulnak az ödéma és a váladék kialakulásához, érzékenyítik a receptorokat a fájdalom mediátoraira (hisztaminok és bradikinin), valamint csökkentik a fájdalomérzékenység küszöbét, növelik a hipotalamusz központjainak érzékenységét a pirogének hatására. A prosztaglandinok számos élettani folyamatot is szabályoznak, beleértve a bélmozgást, a vérlemezke-aggregációt, az értónust, a veseműködést, a gyomornedv-elválasztást és a gyomornyálkahártya trofizmusát. Ez világossá teszi, hogy az NSAID-ok miért nem csak terápiás gyulladáscsökkentő, fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatással bírnak, hanem számos nemkívánatos mellékhatással is rendelkeznek.

A leggyakoribb mellékhatások a gasztrointesztinális traktusból (GIT) jelentkeznek, amelyek gyomor- vagy bélrendszeri diszpepsziában, eróziók és fekélyek kialakulásában nyilvánulnak meg a gyomorban és a nyombélben. Érdekes módon az Egyesült Államokban a hagyományos NSAID-okkal összefüggő gyomor-bélrendszeri szövődmények miatti halálozások száma meghaladja a méhnyakrák, a bronchiális asztma vagy a melanoma okozta halálozások számát.

A kisebb mellékhatás-spektrumú és jó tolerálhatóságú NSAID-ok új osztályainak kifejlesztésének ösztönzője a ciklooxigenáz (COX) két izoformájának – a COX-1 és a COX-2 – 1991-es felfedezése volt. J. Vane még korábban felfedezte, hogy az NSAID-ok gyulladáscsökkentő hatása összefügg a COX, a prosztaglandinok bioszintézisében kulcsfontosságú enzim elnyomásával. 1995-ben terjesztették elő azt a koncepciót, hogy a COX-1 egy konstitutív védő enzim, amely citoprotektív hatással rendelkezik, és természetesen jelen van a szervezet számos szövetében, míg a COX-2 gyulladást elősegítő aktivitással rendelkezik, és csak bizonyos területeken halmozódik fel nagy koncentrációban. a gyulladástól. Ugyanakkor világossá vált, hogy az NSAID-ok mellékhatásai a COX-1 gátlásával, gyulladáscsökkentő hatásuk pedig a COX-2 gátlásával függ össze. Így az NSAID-ok hatékonysága és biztonságossága összefügg a COX-2 szelektív szuppressziójával (b).

Az NSAID-ok modern patogenetikai osztályozása az egyes COX izofermákra gyakorolt ​​hatásukon alapul. Így a legtöbb, egészen a közelmúltig használt NSAID (indol-származékok, diklofenak-nátrium, ibuprofen, piroxikám stb.) nem szelektív COX-gátló. A meloxicam és a nimesulid COX-2 szelektív gyógyszerek. Bizonyos gyulladáscsökkentő hatást fejtenek ki olyan dózisokban, amelyek gátolják a COX-2-t, és mégis jelentős COX-1 gátlást okoznak. A specifikus COX-2 inhibitorok új osztálya a celekoxib (Celebrex) és a rofekoxib. Amint az a definícióból látható, a specifikus COX-2 inhibitorok csak a COX-2-re hatnak, és nem befolyásolják a COX-1-et.

A Celebrexet csak 1998 decemberében fogadták el klinikai használatra. Ez a gyógyszer az első specifikus COX-2 gátló, amelyet kifejezetten a mellékhatások számának csökkentésére terveztek (más NSAID-okhoz képest). A Celebrex farmakokinetikai tulajdonságait egészséges embereken vizsgálták. Szájon át történő bevétel esetén a maximális plazmakoncentráció 3 óra múlva jelenik meg. A gyógyszeradag 90%-a a májban metabolizálódik, és az epével választódik ki. Ennek az NSAID-nak a fehérjekötő képessége eléri a 97%-ot, felezési ideje 10-12 óra. A Celebrex hatásideje 11 óra. A gyógyszer vízben rosszul oldódik, ezért csak belsőleg alkalmazzák. Az antacidumok csökkentik a gyógyszer biohasznosulását, a táplálékfelvétel pedig 10-20%-kal növeli. A farmakokinetika nem függ az életkortól, ami különösen fontos, tekintettel az osteoarthritisben szenvedő betegek idős korára. Az osteoarthritis kezelésében a Celebrex napi adagja általában nem haladja meg a 200-400 mg-ot, de gyakrabban naponta egyszer 200 mg-ot vagy kétszer 100 mg-ot írnak fel. A gyógyszert a legjobb étkezés közben bevenni, bár a Celebrex-et gyártó cég ajánlásai azt mutatják, hogy a beadása nem függ a táplálékfelvételtől.

Placebo-kontrollos és összehasonlító vizsgálatok (más NSAID-okkal) a Celebrex magas terápiás hatékonyságát mutatták ki térd- és csípőízületi osteoarthritisben szenvedő betegeknél. Kiderült, hogy ez a gyógyszer napi 200 vagy 400 mg-os dózisban gyulladáscsökkentő és fájdalomcsillapító hatásában 1000 mg naproxenhez, 150 mg diklofenakhoz vagy 2400 mg ibuprofénhez hasonlítható. Pozitív hatással volt a kóros folyamat olyan mutatóira, mint az ízületi fájdalom súlyossága, a reggeli merevség súlyossága és időtartama, az orvos és a beteg által értékelt általános betegségaktivitás, valamint a WOMAC index és az érintett funkciója. ízületek. Ugyanakkor a gyógyszer megbízhatóan megváltoztatta értékeiket. A másodlagos synovitisben szenvedő betegek túlnyomó többségében a térdízületekben exudatív jelenségek feloldódását figyelték meg.

Ellentétben a hagyományos NSAID-okkal, amelyek gátolják a proteoglikánok szintézisét az ízületi porcokban, és ezáltal tovább járulnak a porcok progresszív degenerációjához, a Celebrex kondrosemleges hatással rendelkezik, sőt, esetleg megakadályozza a chondrocyták lízisét, és részt vesz a porc károsodás utáni helyreállításában. . Ebből az következik, hogy szükség esetén hosszú ideig (több hétig vagy akár hónapig) is használható anélkül, hogy az érintett ízület szövetét negatívan befolyásolná.

A többi nem szteroid gyulladáscsökkentővel azonos terápiás hatású Celebrexre a nagyobb tolerálhatóság és a használat biztonságossága jellemző. A gyógyszer szedése során olyan mellékhatások léphetnek fel, mint a hasi fájdalom, hasmenés, hányinger, fejfájás, szédülés, rhinitis, sinusitis. Ezeknek a reakcióknak a gyakorisága azonban nem statisztikailag szignifikáns a placebóhoz képest.

Azokban az esetekben, amikor ezt a gyógyszert egy hétig használták nagy és ultramagas dózisokban, az endoszkópos monitorozás szerint nem észleltek gasztrointesztinális toxicitást. A gyomor- és nyombélfekély előfordulási gyakorisága 200 mg Celebrex, 1000 mg naproxen és 2400 mg ibuprofén három hónapon át folyamatosan adagolva 7,5%, 36,4% és 23,3% volt.

A specifikus COX-2 gátlók osteoarthritisben szenvedő betegeknél történő alkalmazását az a tény is indokolja, hogy kompatibilisek más gyógyszerekkel. Ez lehetővé teszi az idősebb emberekben természetesen előforduló egyidejű betegségek megfelelő és időben történő kezelését.

Irodalom

1. Nasonov E. L. A ciklooxigenáz-2 és a gyulladás specifikus inhibitorai: a Celebrex gyógyszer alkalmazásának kilátásai // Orosz reumatológia. 1999. 4. sz. 1-8.
2. Tsvetkova E. S. Az osteoarthritis modern farmakoterápiája // Consilium medicum. 1999. 1. C 205-206.
3. Kaplan-Machlis B., Klostermeyer B., S. A ciklooxigenáz-2 inhibitorok: biztonság és hatékonyság // Ann. Farmakoterápia. 33, 979-988 (1999).
4. Termék információ. Celebrex (celekoxib kapszula). New York: Gd Searl and Co., 1998.
5. F szál: A COX-2-specifikus gátlás hatékonysága mozgásszervi fájdalomban és gyulladásban: klinikai frissítés. COX-2 specifikus gátlás. Műholdas szimpózium a 2000-es National Scene Mitting ACR-en. Philadelphia, 2000, 8.
6. Vane J. R., Botting R. M. Az NSAID terápia jövője: szelektív COX-2 gátlók // Clinical Practice. 2000. 54: 7-9.

jegyzet

• Az osteoarthritis egy multifaktoriális, krónikus progresszív betegség.
• Az osteoarthritis gyógyszeres terápiájának célja az ízületi fájdalmak csökkentése vagy megszüntetése és az ízületi funkciók helyreállítása.
• Az osteoarthritis terápiájának alapja a porc szerkezetét módosító gyógyszerek és az NSAID-k
• Az NSAID-ok hatékonysága és biztonságossága a COX-2 szelektív gátlásával függ össze.
• A Celebrex az első specifikus COX-2 inhibitor.

HOGY SEGÍTSÜNK A GYAKORLÓNAK

© KARATEEV A.E., 2014 UDC 615.276.036.06

SZELEKTÍV CIKLOOXIGENÁZ-2-GÁTLÓK ÉS „VÉDETT” NEM SZTEROID GYULLADÁSGÁTLÓ GYÓGYSZEREK: KÉT MÓDSZER A GYÓGYSZERSZÖVŐDÉSEK MEGELŐZÉSÉRE

Karateev A.E.

FSBI Reumatológiai Kutatóintézet névadója. V.A. Nasonova" RAMS, Moszkva

A nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID-ok) nélkülözhetetlen eszközök az akut és krónikus fájdalom kezelésében. Széles körben alkalmazzák a mozgásszervi rendszer betegségeinél, valamint sérülések és sebészeti beavatkozások utáni fájdalomcsillapításra. Sajnos az NSAID-ok számos osztályspecifikus mellékhatást okozhatnak, elsősorban a gyomor-bél traktusra (GIT) és a kardiovaszkuláris rendszerre (CVS) hatnak. A legismertebb szövődmény az NSAID gasztropátia, amely gyomor- és/vagy nyombélfekély kialakulásában, vérzésben, perforációban és gyomor-bél traktus elzáródásában nyilvánul meg. Az NSAID gasztropátia megelőzése 2 fő módszeren alapul: új, biztonságosabb gyógyszerekre való átállás vagy NSAID-okkal együtt erős fekélyellenes gyógyszerek felírása.

A coxibok alkalmazása a gyomor-bélrendszeri szövődmények megelőzésének módszereként. A „coxibok” (az angol COX rövidítésből) - a ciklooxigenáz (COX) aktivitás gátlói - fő előnye a COX különböző formáira gyakorolt ​​hatás szelektivitása: terápiás dózisokban gyakorlatilag nincs hatással a COX-1 fiziológiás enzimre. , amely csak a COX-2 indukálható változatát szünteti meg. Ez csökkenti az NSAID-ok negatív hatását a gasztrointesztinális nyálkahártya védőpotenciáljára, és csökkenti annak károsodásának valószínűségét.

Oroszországban a coxib családot két gyógyszer – a celekoxib és az etorikoxib – képviseli, amelyek komoly teszteken estek át, hogy igazolják, hogy jobbak a nem szelektív COX-2 gátlókkal (n-NSAID) szemben.

A celekoxib biztonságosságát 2 nagy, randomizált, kontrollos vizsgálat (RCT) – CLASS és SUCCESS-1 – igazolja. Az elsőben a celekoxibot (800 mg/nap), valamint a komparátorokat - diklofenakot (150 mg/nap) és ibuprofént (2400 mg/nap) - írtak fel 6 hónapig körülbelül 8000 rheumatoid arthritisben (RA) szenvedő betegnek. és osteoarthritis (OA). A jelzések szerint alacsony dózisú aszpirint - LDA (325 mg/nap vagy kevesebb) lehetett felírni, amit végül a résztvevők körülbelül 20%-a kapott. Összesen

Súlyos gyomor-bélrendszeri szövődmények a celekoxibot kapó betegek 0,76%-ánál, az aktív kontrollcsoportban pedig a betegek 1,45%-ánál fordultak elő. Ez a különbség statisztikailag jelentéktelennek bizonyult, de szignifikáns volt azoknál az egyéneknél, akik nem kaptak NDA-t: 0,44% versus 1,27% (p< 0,05). В 3-месячное РКИ SUCCESS-1 были включены только больные ОА, которые получали целекоксиб в дозе 200 или 400 мг (n = 8800), а также диклофенак (100 мг) или напроксен (1000 мг) (n = 4394). НДА применяли гораздо реже (7,1%), поэтому результаты были однозначны: желудочно-кишечные кровотечения и перфорации язв были выявлены у 2 и 7 больных (р = 0,008).

A celekoxib alkalmazása során a gyomor-bélrendszeri szövődmények alacsony kockázatát 31 RCT (összesen 39 605 beteg) metaanalízise igazolja: a veszélyes gyomor-bélrendszeri szövődmények a gyógyszer szedése során több mint 2-szer ritkábban fordultak elő, mint a kontroll csoportban (0,4% és 0,9). % illetve) .

A celekoxib előnyeit 2 RCT (3 és 6 hónap, n = 1059) mutatta ki, amelyek a felső gyomor-bél traktus endoszkópos képének dinamikáját vizsgálták a gyógyszer (400 mg), a naproxen (1000 mg) és a diklofenak szedése közben. 150 mg/nap). Ennek eredményeként gyomor/nyombélfekély 4 és 25%-ban (p = 0,001), illetve 4 és 15%-ban (p = 0,001) fordult elő.

Az utóbbi időben az NSAID-k gyomor-bél traktusra gyakorolt ​​negatív hatásának értékelése során egyre nagyobb figyelmet fordítanak a vékonybél patológiájának kialakulásának kockázatára, amelynek permeabilitása megnövekszik, és krónikus gyulladások alakulnak ki, amelyek a baktériumok vagy azok összetevőinek behatolásával járnak. a bélfalba való behatolás (NSAID enteropathia). Ez a szövődmény súlyos vérzéssel, perforációval és szűkülettel jelentkezhet; legjellemzőbb tünete azonban a szubklinikai vérveszteség, ami krónikus vashiányos vérszegénység (IDA) kialakulásához vezet. Ez utóbbi jelentősen rontja a betegek állapotát, csökkenti a vér oxigénkapacitását és a stresszel szembeni ellenálló képességét, ami végső soron meghatározza a szív- és érrendszeri balesetek fokozott kockázatát.

G. Singh és munkatársai átfogó megközelítést alkalmaztak a gyomor-bélrendszeri szövődmények felmérésére.

aki 52 RCT metaanalízisét végezte el (n = 51 048), a celekoxibot placebóval és n-NSAID-okkal összehasonlítva. A gyomor-bélrendszeri vérzés, a perforáció, a gyomor- és nyombélfekély, valamint az IDA összincidenciája 1,8% volt a celekoxib szedése alatt. Ez az arány nem volt szignifikánsan magasabb, mint a placebónál (1,2%), de sokkal alacsonyabb, mint az n-NSAID-eknél (5,3%, p.< 0,0001) .

A CONDOR RCT-ben összefoglaló értékelést végeztek az NSAID-k gyomor-bél traktusra gyakorolt ​​hatásáról. Ebben a vizsgálatban 4481 RA-ban vagy OA-ban szenvedő, az NSAID gasztropátia magas kockázatának kitett, Helicobacter pylorival nem fertőzött beteg celekoxibot (400 mg) vagy diklofenakot (150 mg/nap) és omeprazolt (20 mg/nap) kapott 6 hónapig. A súlyos gasztrointesztinális szövődmények száma a diklofenak és omeprazol kombináció alkalmazásakor szignifikánsan magasabb volt, mint a celekoxib alkalmazásakor: gyomor-/nyombélfekély 20 és 5 betegnél, IDA - 77 és 15 betegnél fordult elő, valamint a kezelés szövődmények miatti leállítása a betegek 8%-ánál, illetve 6%-ánál van szükség rá< 0,001) .

A celekoxib relatív biztonságosságát a vékonybél állapotára vonatkozóan J. Goldstein és munkatársai erősítették meg. , videó kapszula endoszkópos technikák alkalmazása alapján. Ebben a vizsgálatban 356 önkéntes kapott celekoxibot (400 mg), naproxent (1000 mg) plusz omeprazolt (20 mg) vagy placebót 2 hétig. A felső gasztrointesztinális traktus állapotára gyakorolt ​​hatásban nem volt különbség a csoportok között, de a vékonybél károsodását illetően eltérő volt a helyzet. A celekoxib csoportban a vékonybél nyálkahártya károsodását szenvedő betegek száma szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a naproxen csoportban (16 és 55%, p.< 0,001), хотя и больше, чем в группе плацебо (7%) .

A celekoxib előnyeinek új megerősítése volt a GI-REASONS vizsgálat, amelynek során 4035 OA-s betegen értékelték a gyógyszer biztonságosságát, akik 6 hónapig kapták azt. A kontrollcsoport 4032 OA-s betegből állt, akiket eltérően írtak fel

Celecoxib H. pylori -

Rizs. 1. Súlyos gasztrointesztinális szövődmények előfordulása, beleértve a hemoglobinszint 20 g/l feletti csökkenését, 6 hónapos celekoxib és hagyományos NSAID-kezelés alatt, a H. pylori fertőzéstől függően: GI-REASONS RCT (n = 8067).

személyes n-NSAID-ok. E munka jellemzői közé tartozott a H. pylori fertőzés figyelembevétele (ezt a mikroorganizmust a résztvevők körülbelül 33,6%-ánál mutatták ki), a protonpumpa-gátlók (PPI-k) és a H2-receptor-blokkolók használatának engedélyezését (a betegek 22,4%-a és 23,8%-a kapta ezeket) és az NDA felvételének kizárása. A fő biztonságossági kimenetel a gyomor-bélrendszeri szövődmények előfordulása volt, beleértve a 2 g/dl-nél nagyobb hemoglobinszint-csökkenést, amely összefüggésbe hozható a gyomor-bél traktus nyálkahártyájának károsodásával. Klinikailag jelentős gyomor-bélrendszeri szövődmények szignifikánsan ritkábban fordultak elő celekoxib alkalmazásakor (1,3%, illetve 2,4%, p.< 0,001) (рис. 1).

A GI-REASONS tanulmány a CONDOR-hoz hasonlóan egyértelműen alátámasztja a celekoxib jobb biztonságosságát a hagyományos NSAID-okhoz képest, beleértve a valós klinikai gyakorlatot szimuláló helyzeteket is.

Az etorikoxibot a celekoxibhoz hasonlóan az NSAID-kezelés biztonságosságának javítására fejlesztették ki. Mára ez lett a szelektív COX-2 gátlók koncepciójának kidolgozásának végpontja: a COX-1/COX-2 gátló koncentrációinak aránya etorikoxib esetében körülbelül 100, míg a celecoxib esetében csak körülbelül 6.

Az első vizsgálatok egyértelműen megerősítették az etorikoxib magas szintű biztonságosságát. Így az RCT-k 2003-ra elkészült metaanalízise, ​​amely az etorikoxibot és az n-NSAID-okat hasonlította össze (n = 5441), a veszélyes gyomor-bélrendszeri szövődmények szignifikánsan alacsonyabb előfordulását mutatta ki az új gyógyszer alkalmazásakor. A vérzés, a perforáció és a klinikailag jelentős fekélyek összesített incidenciája etorikoxib (60-120 mg) szedése közben 1,24% volt, összehasonlító szerek (diklofenak, naproxen, ibuprofen) esetén - 2,48% (p< 0,001) .

Az etorikoxib nagyobb biztonságosságára komoly bizonyítékot szolgáltatott két nagyszabású, 12 hetes RCT (n = 742 és n = 680), amelyek a felső gyomor-bél traktus endoszkópos fekélyeinek előfordulását értékelték etorikoxibot szedő RA-ban és OA-ban szenvedő betegeknél. 120 mg), ibuprofén (2400 mg), naproxen (1000 mg) vagy placebo. Ezt a szövődményt az etorikoxib szedése során a betegek 8,1 és 7,4%-ánál figyelték meg, azaz több mint 2-szer ritkábban, mint n-NSAID-ok szedésekor (17 és 25,3%, p.< 0,001), хотя и чаще, чем при использовании плацебо (1,9 и 1,4%) .

Az etori-coxib előnyeire vonatkozó bizonyítékok egyértelmű sorát azonban megzavarta a MEDAL, az NSAID eddigi legnagyobb RCT eredményeinek közzététele. A tanulmány kifejezett célja az volt, hogy bebizonyítsa, hogy az etorikoxib nem veszélyesebb a szív- és érrendszeri betegségekre, mint a hagyományos NSAID-ok. A MEDAL résztvevői között 34 701 OA és RA beteg vett részt, akik etorikoxibot (60 vagy 90 mg) vagy diklofenakot (150 mg/nap) kaptak legalább 1,5 évig. Ugyanakkor a betegek, ha szükséges, használhatnak PPI-ket és LDA-kat. benne-

A fő eredményt sikerült elérni: az etorikoxib és a diklofenak alkalmazásakor a szív- és érrendszeri balesetek száma (beleértve a haláleseteket is) közel azonosnak bizonyult.

A súlyos gyomor-bélrendszeri szövődmények előfordulási gyakoriságára vonatkozó adatok azonban kellemetlen meglepetést okoztak a MIDAL szervezőinek. Bár ezek teljes gyakorisága az etorikoxib alkalmazásakor szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a diklofenak alkalmazásakor (1 és 1,4%, p.< 0,001), число эпизодов желудочно-кишечных кровотечений оказалось фактически равным - 0,3 и 0,32 эпизода на 100 пациентов в год. При этом одинаковая частота желудочно-кишечных кровотечений наблюдалась независимо от сопутствующего приема НДА и ИПП . Столь же трудно объяснить другой результат MEDAL. Оказалось, что частота побочных эффектов в дистальных отделах ЖКТ (таких, как кишечное кровотечение) при приеме эторикоксиба и ди-клофенака практически не различалась - 0,32 и 0,38 эпизода на 100 пациентов в год .

Mindazonáltal nem mondható, hogy a MEDAL eredmények teljesen kitörölnék a korábbi vizsgálatok adatait, de azt igen, hogy nem ismerjük az NSAID-ok használatával összefüggő gasztrointesztinális szövődmények kialakulásának minden aspektusát, és hogy azok hosszú távú időtartamú használat esetén patogenetikai tényezők kezdhetnek hatni, viszonylag rövid távú használatuk szempontjából nem jelentősek.

Így jó bizonyítékok állnak rendelkezésre a súlyos gyomor-bélrendszeri szövődmények kockázatának jelentős csökkenésére és a coxibok (celekoxib és etorikoxib) jobb tolerálhatóságára az n-NSAID-okhoz képest. A celekoxib előnyeire vonatkozó bizonyítékok világosabbnak tűnnek; a gyógyszer biztonságosabbnak bizonyult nemcsak a gyomor-bél traktus felső, hanem az alatta lévő szakaszaiban fellépő szövődmények esetén is.

A celekoxib alkalmazása során a gyomor-bélrendszeri szövődmények alacsony kockázatát populációs vizsgálatokból származó adatok igazolják. 2012 végén 28 (1980-tól 2011-ig végzett) epidemiológiai vizsgálat metaanalízise jelent meg, amely a különböző NSAID-ok alkalmazásával járó gyomor-bélrendszeri szövődmények kialakulását értékelte. A celekoxib 1,45-ös minimális relatív kockázatot (RR) mutatott a gyomor-bélrendszeri szövődmények tekintetében; a veszély egyértelműen nagyobb volt az ibuprofén (1,84), a diklofenak (3,34), a meloxicam (3,47), a nimesulid (3,83), a ketoprofen (3,92), a naproxen (4,1) és az indometacin (4,14) esetében. A tanulmány szerzői a hagyományos NSAID-ok egyik képviselője, az aceclofenac esetében a gyomor-bélrendszeri szövődmények ugyanolyan alacsony kockázatát azonosították, mint a celekoxib esetében (1,43).

A celekoxib azonban minden előnye ellenére messze nem ideális. Magas kockázatú körülmények között (különösen azoknál a betegeknél, akiknek bonyolult fekélyük volt, vagy NDA-t szednek) súlyos gyomor-bélrendszeri szövődményeket okozhat. Ebben a tekintetben nagyon

F. Chen és munkatársai tájékoztató jellegűek. . Ebben a vizsgálatban 441 reumás betegségben szenvedő beteg vett részt, akiknek a kórelőzményében NSAID-használat következtében fellépő, felső gyomor-bélrendszeri fekélyekből eredő súlyos vérzés szerepelt. A fekélyek sikeres gyógyulása és a H. pylori eradikációja után minden beteg celekoxibot (400 mg/nap) kapott vagy további profilaxis nélkül, vagy ezomeprazollal (20 mg) kombinálva 12 hónapon keresztül. A megfigyelési időszak alatt a celekoxibot önmagában kapó betegek 8,9%-ánál fordult elő újravérzés, és a celekoxibot ezomeprazollal együtt kapó betegek egyikénél sem.

A celekoxib és az etorikoxib fő hátránya, hogy a rendkívül szelektív COX-2 gátlók közé tartoznak – ez az NSAID típus, amelynek köszönhetően a világ orvostársadalma megtanulta, hogy az NSAID-ok szív- és érrendszeri szövődményeket okozhatnak.

Így a MEDAL vizsgálat eredményei, bár nem mutattak növekedést a szív- és érrendszeri balesetek számában az etorikoxib alkalmazásával, egyértelműen negatív hatást mutattak az artériás hipertónia progressziójára. Ezenkívül a populáció-alapú tanulmányok és az RCT-k metaanalízise jelentős kardiovaszkuláris kockázatot jelez a gyógyszer használatával kapcsolatban.

Meg kell jegyezni, hogy sok szakértő úgy véli, hogy a celekoxib, más coxibokkal ellentétben, meglehetősen biztonságos a szív- és érrendszeri betegségekben. Ezt a tényt megerősíti egy sor populáció-alapú tanulmány, amelyeket P. McGettigan és D. Henry egy jól ismert szisztematikus áttekintésben (beleértve a metaanalízist is) ismertetett. A szerzők 30 eset-kontroll vizsgálat adatait értékelték, amelyek között 184 946 szív- és érrendszeri szövődményben szenvedő beteg vett részt, és 21 kohorszvizsgálat (összesen több mint 2,7 millió beteg részvételével) 2011-ig. A cardiovascularis szövődmények teljes kockázata (RR) a celekoxib 1,17 (1,08-1,27); ez valamivel több volt, mint a naproxennél - 1,09 (1,02-1,16), és megegyezik az ibuprofenéval - 1,18 (1,11-1,25). Más NSAID-ok alkalmazásakor ez a szám rosszabb volt - 1,20 (1,07-1,33) a meloxicam, 1,30 (1,19-1,41) az indometacin, 1,40 (1,27-1,55) a diklofenak és 2,05 (1,45-2,88) az etoricoxib esetében.

Nem szabad azonban figyelmen kívül hagyni számos komoly tanulmányt, amelyek arra utalnak, hogy a celekoxib növelheti a szív- és érrendszeri balesetek kockázatát. Így 2011-ben S. Trelle et al. közzétette 31 RCT (összesen 116 429 beteg) metaanalízisének eredményeit, amely a celekoxib, etorocoxib, lumirocoxib és rofekoxib biztonságosságát vizsgálta; Különféle n-NSAID-ok és placebo szolgáltak kontrollként. Az értékelési kritérium a szívinfarktus, a stroke és a szív- és érrendszeri szövődmények miatti halálozás kockázata volt. A kapott adatok szerint a szívinfarktus kialakulásának kockázata a háttérben

a celekoxib magasabb volt, mint az etorikoxib (OR 1,35 és 0,75), valamint az összehasonlító diklofenak (0,82) és a naproxen (0,82), de alacsonyabb, mint az ibuproféné (1,61). A legfontosabb, hogy a celekoxib fokozott halálozási kockázattal járt (2,07), különösen a naproxenhez képest (0,98). Igaz, valamivel alacsonyabb volt, mint az ibuprofen (2,39), és jelentősen alacsonyabb, mint a diklofenak (3,98) és az etorikoxib (4,07) alkalmazásakor.

Egyes RCT-kben a thromboemboliás szövődmények valamivel magasabb előfordulását mutatták ki celekoxib szedése közben. Így a fent említett SUCCESS-1 vizsgálatban 10 szívizominfarktus esetet észleltek a celekoxibot kapó betegeknél (0,55/100 beteg/év), a naproxent vagy diklofenakot kapóknál pedig csak 1 (0,11/100 beteg/év). ; a különbség nem szignifikáns (p = 0,11). A GI-REASONS vizsgálatban a szív- és érrendszeri szövődmények incidenciája nem különbözött a celekoxib és az n-NSAID szedése közben: 0,4 és 0,3%, azonban csak a celekoxibot kapóknál fordult elő kardiovaszkuláris szövődmények miatti halálozás (3 eset) és a koszorúér-betegség súlyosbodása. revaszkularizációt igénylő szívbetegség (4 eset).

A celekoxib szív- és érrendszerre gyakorolt ​​lehetséges negatív hatásának másik bizonyítéka G. Gislason és munkatársai nagyszabású populációs vizsgálata volt. . A szerzők az NSAID-ok szedése és a szívinfarktuson átesett betegek halálozási kockázata közötti összefüggést vizsgálták. A vizsgálati csoport 58 432 betegből állt, akik sikeres kezelésen estek át az első szívinfarktus után 1995 és 2002 között. Ezt követően 9 773 beteg szenvedett második miokardiális infarktust, és 16 573 beteg halt meg. Amint az elemzés kimutatta, bármely NSAID szedése jelentős halálozási kockázattal járt a betegeknél. A celekoxib alkalmazásakor volt a legnagyobb a veszély (a rofekoxib kivételével) - HR 2,57; a diklofenak esetében ez az érték 2,40, az ibuprofen esetében pedig 1,50 volt.

Így nyilvánvaló, hogy a celekoxib ma a gasztrointesztinális tolerálhatóság elismert aranystandardja. Ennek ellenére a celekoxib alkalmazása természetesen nem tekinthető megoldásnak az NSAID-ok biztonságos használatának problémájára.

Nem szelektív, nem szteroid gyulladáscsökkentő és fekélyellenes szerek fix kombinációja. Az NSAID gasztropátia megelőzésének második módja a gyomorvédő szerek alkalmazása, amelyek célja a gyomor-bél traktus védelme az NSAID-ok szedésének negatív következményeitől. Ezek közül az első a PGE2 szintetikus analógja, a misoprostol volt, amely kiküszöbölte a COX-1 blokád káros hatásait, és ezáltal megakadályozta az NSAID-ok szedésével összefüggő gyomor-bélrendszeri szövődmények kialakulását. Hatékonyságának fő bizonyítéka a 12 hónapos RCT MUCOSA volt, amely 8843 RA-ban szenvedő beteget vont be, akik NSAID-t kaptak mi-

zoprostol (200 mikrogramm 4-szer naponta) vagy placebo. A misoprostol szignifikánsan csökkentette a gyomor-bélrendszeri szövődmények kockázatát: például az aktív terápiás csoportban a betegek 0,76%-ánál, a kontrollcsoportban pedig 1,5%-nál fordult elő vérzés és perforáció (p< 0,05) .

Ezt követően ennek a gyomorvédőnek az alapján „védett” NSAID-okat hoztak létre, mint például az arthro-tek, amelyek 50 mg diklofenak-nátriumot és 200 mcg misoprostolt tartalmaztak.

Sajnos a misoprostol rosszul tolerálható, és gyakran dyspepsiát és hasmenést okoz. A mellékhatások és a kényelmetlen adagolás jelentősen korlátozta a gyakorlatban való alkalmazását, különösen a szelektív COX-2 gátlók megjelenése és a PPI-k széles körű alkalmazása után.

A PPI-k gyorsan népszerűvé váltak, mint hatékony és kényelmes gyomorvédő szerek. Egy sor nagyszabású RCT egyértelműen megerősítette hatékonyságát az NSAID-gasztropátia kezelésében és megelőzésében, ennek ellenére az NSAID-gasztropátia problémája még nem oldódott meg teljesen, és ennek egyik fő oka az, hogy a betegek nem ragaszkodnak a kezeléshez. terápia.

Sajnos a gyomor-bélrendszeri szövődmények súlyos kockázati tényezőivel rendelkező, rendszeresen NSAID-okat használó betegek jelentős része nem szedi a nekik felírt gyomorvédő gyógyszereket. Ennek oka lehet a betegeket érintő bizonyos kényelmetlenség („egy tabletta helyett kettőt vegyen be”), a kezelési költségek növekedése, valamint a motiváció hiánya abban az esetben, ha az NSAID-ok szedését nem kísérik kellemetlen tünetek ( "miért vegyek gyomorvédőt?", ha nem fáj a hasam?"). Ezenkívül az idősebb betegek egyszerűen elfelejthetik és kihagyhatják a megelőző gyógyszerek szedését.

Ezt a problémát jól szemlélteti J. Goldstein és munkatársai amerikai tudósok munkája. akik 144 203 reumás betegségben szenvedő, NSAID-t szedő betegből álló kohorszban értékelték a gyomorvédő terápia betartását. PPI-t vagy H2-blokkolót a betegek 1,8%-ánál kifejezetten javasoltak a gyomor-bélrendszeri szövődmények súlyos kockázata miatt, de a betegek közel harmadánál (32%) tapasztalták, hogy rendszertelenül vagy egyáltalán nem használtak gyomorvédő szereket. És ez vezetett a legkellemetlenebb következményekhez: a gyomor-bélrendszeri vérzés kockázata azoknál az embereknél, akik nem tartották be a gyomorvédő terápiát, 2,5-szer magasabb volt, mint azoknál a betegeknél, akik gondosan követték az orvos előírásait.

A betegek fokozott adherenciájának problémájának megoldásának kulcsa az NSAID-okat és fekélyellenes szert tartalmazó kombinációs gyógyszerek alkalmazása lehet. A „védett NSAID” gondolatának újjáéledése 20 évvel az arthro-tek létrehozása után következett be, és ennek fő oka az volt, hogy a „coxib-válság” után csökkent az érdeklődés a szelektív COX-2-gátlók iránt.

Manapság sok szakértő nem a gyomor-bél traktus patológiáját, hanem a szív- és érrendszeri balesetek veszélyét tekinti az NSAID-ok alkalmazását korlátozó fő tényezőnek. Végtére is, sajnos még nem dolgoztak ki hatékony módszert az NSAID-okkal kapcsolatos kardiovaszkuláris szövődmények megelőzésére. Az egyetlen hatékony módszer a tromboembóliás szövődmények megelőzésére az antitrombotikus gyógyszerek, például az NDA felírása, amely jelentősen megnöveli a gyomor-bélrendszeri szövődmények valószínűségét.

Bár a szív- és érrendszerre gyakorolt ​​negatív hatás az NSAID-ok egyik osztály-specifikus mellékhatása, az utóbbiak között vannak olyan gyógyszerek, amelyeknél e szövődmény kialakulásának kockázata meglehetősen alacsony. Ezek hagyományos (nem szelektív) NSAID-k, és számos populációs és klinikai vizsgálat szerint elismert vezető köztük a naproxen. Ezt a gyógyszert az ibuprofén és a ketoprofen követi, amelyek használata a szív- és érrendszeri szövődmények meglehetősen alacsony előfordulásával is jár.

Ezeket a gyógyszereket a legcélszerűbb kombinált termékek létrehozásához használni. A PPI-k a legelfogadhatóbbak gyomorvédőként: hatékonyak, könnyen használhatók és jól tolerálhatók. Igaz, a PPI-knek lehetnek saját mellékhatásai, például a bélfertőzések gyakoriságának bizonyos növekedése, a közösségben szerzett tüdőgyulladás, a klopidagrel és a metotrexát metabolizmusának megváltozása. Ezen túlmenően az elmúlt években megvitatták a PPI-k hosszú távú alkalmazásának a posztmenopauzális csontritkulás progressziójára gyakorolt ​​lehetséges negatív hatását és az oszteoporetikus törések fokozott kockázatát. Ugyanakkor a veszélyes gyomor-bélrendszeri szövődmények megelőzésében nyújtott nagy hatékonyságuk teljes mértékben kompenzálja a maguk PPI-k által okozott lehetséges mellékhatások viszonylag alacsony kockázatát.

A „kardiobiztos” n-NSAID és a PPI kombinált alkalmazásának ötlete, amely kiküszöbölné az első gyógyszer bevételének negatív következményeit a gyomor-bél traktusban, a naproxen és ezomeprazol fix kombinációjának (FCNE, Vimovo™).

A gyomor-bélrendszeri szövődmények előfordulási gyakoriságának az új gyógyszer alkalmazásával történő csökkenésének igazolására 2 nagyszabású, 6 hónapos RCT-t végeztünk (n = 854). Ezek a vizsgálatok az FKNE-t és a hagyományos enterális naproxent hasonlították össze. A kapott eredmények szerint az FKNE szedése közben fellépő gyomor- és nyombélfekély előfordulási gyakorisága az első vizsgálatban 4,6%, a másodikban 8,1% volt. A csak naproxent kapó betegeknél többször gyakrabban észleltek fekélyt (28,2, illetve 30%, p.< 0,001). При этом у пациентов, получавших ФКНЭ в сочетании с НДА, язвы желудка развились лишь у 3%, а у получавших напроксен вместе с НДА - у 28,4% (р < 0,001) .

Szignifikánsan jobbnak bizonyult az új gyógyszer általános tolerálhatósága is, amelyet nagymértékben meghatároz a dyspepsia kialakulása. A nemkívánatos gyomor-bélrendszeri hatások miatti megvonások száma FKNE-t szedő betegeknél 3,2 és 4,8%, a csak naproxent kapó betegeknél 12% és 11,9% volt (p< 0,001) .

Az FCNE érdemeinek tanulmányozásának második szakasza a celekoxibbal való összehasonlítás volt, egy olyan gyógyszerrel, amely, mint fentebb megjegyeztük, joggal tekinthető a legbiztonságosabbnak az összes NSAID között a mellékhatások kialakulásának kockázata szempontjából.

Az FCNE és a celekoxib összehasonlítását két, egyformán tervezett 12 hetes RCT-ben végezték el (n = 619 és n = 610). A vizsgálati csoportok OA-s betegekből álltak, akiknek FKNE-t (napi kétszer 1 tabletta), celekoxibot (200 mg/nap) vagy placebót írtak fel. Az új gyógyszer hatékonyságában nem volt rosszabb, mint az összehasonlító gyógyszer. Ami a tolerálhatóságot illeti, jobb (nem szignifikáns) volt a kombinációs gyógyszer alkalmazásakor. Így a gyomor-bélrendszeri szövődmények miatti megvonások száma FKNE, celekoxib és placebo szedése közben 1,2, 1,6 és 2,4% volt az első vizsgálatban, és 0,8, 3,7 és 2, a második vizsgálatban 5%.

Az FKNE-vel egyidejűleg egy másik kombinációs gyógyszer is megjelent, amely ketoprofént (100, 150 és 200 mg-os dózisban) omeprazollal kombinálva tartalmazott. Összességében ez a projekt ígéretesnek mondható, figyelembe véve azt a tényt, hogy a ketoprofen hatékony fájdalomcsillapító, és a hatóanyag lassú felszabadulásával járó sikeres adagolási forma lehetővé teszi a napi egyszeri bevételt, azonban komoly klinikai vizsgálatok ami az új gyógyszer biztonságosságát mutatná, még nem végeztek nem, így továbbra is nehéz megítélni annak érdemeit.

A PPI-k gasztroprotektorként való egyetlen alternatívája a H2 receptor blokkoló famotidin. Hatékonyságát egy 6 hónapos RCT bizonyította, amelyben 285 NSAID-t szedő beteg kapott famotidint (80 mg, 40 mg) vagy placebót. A megfigyelési időszak végére a gyomor/nyombélfekélyek száma 10, 17 és 33% volt. Ez a különbség azonban csak a 80 mg-os famotidin esetében bizonyult szignifikánsnak (^< 0,05) .

Úgy tűnik, hogy nincs olyan nagy RCT, amely közvetlenül összehasonlította volna a famotidint és a PPI-ket az NSAID-gasztropátia megelőzésében. Ennek ellenére hatékonyságuk összehasonlítható E N és munkatársai tanulmányának eredményei alapján. . A vizsgálati csoport 311 szívkoszorúér-betegségben szenvedő betegből állt, akiknek az NDA és a clopid-Grel kombinációját írták fel; Ezenkívül az akut koszorúér-szindróma kialakulása során enoxiparint vagy trombolízist alkalmaztak. A gyomor-bélrendszeri szövődmények elkerülése érdekében a vérlemezke-gátló kezelés teljes időtartama alatt (4-52 hét) a betegek famotidint (40 mg/nap) vagy ezomeprazolt (20 mg/nap) írtak elő. Ennek eredményeként a gyomor

naproxen kombinációban ibuprofén és ezomeprazol és famotidin kombinációban

Rizs. 2. NSAID-ok és gyomorvédő szerek fix kombinációival végzett 6 hónapos klinikai vizsgálatok eredményei: 500 mg naproxen és ezomeprazol 20 mg naponta kétszer (n = 854) és ibuprofen 800 mg famotidinnel 26,6 mg naponta háromszor n = 1382) .

9 famotidint kapó betegnél (6,1%) és csak 1 (0,6%) ezomeprazolt kapó betegnél alakult ki bélvérzés^< 0,001) .

Így a famotidin egyértelműen gyengébb a PPI-knél az LDA-k szedésével összefüggő szövődmények elleni megelőző hatás tekintetében. Az NSAID gasztropátiával kapcsolatban a helyzet nem teljesen tiszta, de ebben az esetben a famotidin valószínűleg nem jár semmilyen előnnyel. Ugyanakkor számos szakértő a famotidin fontos előnyének tartja a PPI-kben rejlő szövődmények hiányát, és legfőképpen a klopidagrel metabolizmusára gyakorolt ​​negatív hatását, amely a komplex thrombocyta-aggregáció ellenes terápia legfontosabb összetevője.

A közelmúltban jelent meg az amerikai gyógyszerpiacon az eredeti Duexis® gyógyszer, amely 800 mg ibuprofént és 26,6 mg famotidint tartalmaz. A gyógyszert naponta háromszor kell bevenni, azaz az ibuprofén maximális napi adagját - 2400 mg -, nagyon nagy adag famotidinnel kombinálva - 80 mg / nap.

A közelmúltban közzétett adatok 6 hónapos REDUCE-1 és 2 RCT-kből (összesen 1382 beteg), megerősítve a gyógyszer előnyeit. Meg kell jegyezni, hogy az FCNE-vizsgálatokhoz képest ezekben a vizsgálatokban a betegeknél kezdetben valamivel alacsonyabb volt a gyomor-bélrendszeri szövődmények kockázata: átlagéletkor 55 év, fekélytörténet 6,2%, NDA-használat 15%. A kapott adatok szerint a gyomorfekélyek száma a kombinált gyógyszer hátterében 12,5%, a kontrollban - 20,7%, a nyombélfekélyek - 1,1% és 5,1%.

Bár a fekélyek előfordulási gyakoriságában szembetűnő a különbség, ezek gyakrabban fordultak elő ibuprofen és famotidin kombináció alkalmazásakor, mint FKNE esetén (2. ábra). Bár egy ilyen összehasonlítás nem teljesen helytálló, mégis egyértelműen önmagát sugallja, hiszen ezek a művek hasonló szerkezettel, betegek számmal és jellemzőkkel bírtak.

A Duexis egyik fontos hátránya lehet az ibuprofén összetétele. Erős bizonyítékok vannak

jelezve, hogy csökkenti az NDA antitrombotikus hatását, amelynek alkalmazása sok magas kardiovaszkuláris kockázatú beteg számára javasolt. Az NDA-val való negatív interakció jelentősen korlátozhatja az ibuprofen és famotidin kombináció alkalmazását idős betegeknél, mivel legtöbbjük szív- és érrendszeri betegségben szenved, és antitrombotikus terápiát igényel.

Általánosságban elmondható, hogy bár a kombinált gyógyszerek fogalma nagyon érdekes, vannak bizonyos hátrányai. Ezért ezek a gyógyszerek kényelmetlenek rövid tanfolyamokon vagy igény szerint történő használatra. Például a bélben oldódó naproxen az FKNE-ben csak a beadás után 3 órával kezd hatni, ami azt jelenti, hogy ez a gyógyszer alkalmas a krónikus fájdalom csillapítására, de nem vészhelyzeti enyhítésére.

További probléma, hogy a PPI-k és a famotidin csak a felső gasztrointesztinális traktusban nyújtanak védelmet, anélkül, hogy befolyásolnák az NSAID enteropathia kialakulását. És ennek a patológiának, amint fentebb látható, nagyon komoly klinikai jelentősége lehet.

Ennek a patológiának az elterjedtségét M. Doherty és mtsai. . A szerzők 892 OA-s betegen értékelték az ibuprofen és a paracetamol hatékonyságát (monoterápiában vagy kombinációban). A vizsgálatban résztvevők 4 csoportból álltak: az 1. csoportban 1 g paracetamolt, a 2. csoportban ibuprofént (400 mg), a 3. csoportban paracetamolt (0,5 g) és ibuprofént (200 mg) írtak fel. 4. - paracetamol (1 g) és ibuprofen (400 mg); A betegek minden gyógyszert naponta háromszor vettek be. Az ilyen kezelés hátterében 3 hónap elteltével a hemoglobinszint 1 g/l-es csökkenését észlelték a betegek 20,3, 19,6, 28,1 és 38,4% -ánál.

Látható, hogy már csak 1200 mg/nap dózisú ibuprofén alkalmazásakor is minden ötödik betegnél szubklinikai bélrendszeri vérveszteség alakult ki. A Duexis alkalmazása pedig 2400 mg ibuprofén hosszú távú alkalmazását jelenti!

Valószínűleg ugyanezek a problémák merülhetnek fel a naproxen szedése közben: végül is, ahogyan a fent idézett J. Goldstein et al. Azon önkéntesek többsége, akik 2 hétig naproxent és omeprazolt kaptak, erozív elváltozásokat tapasztaltak a vékonybél nyálkahártyájában.

Ugyanakkor csak a valós klinikai tapasztalat teszi lehetővé egy adott egészségügyi probléma jelentőségének felmérését. Ezzel kapcsolatban érdekes megjegyezni, hogy J. Goldstein et al. , akik az NSAID-ok hatását tanulmányozták a vékonybél állapotára, és egy 6 hónapos RCT (n = 854) szervezői közé tartoztak, amely az FKNE és a hagyományos naproxen biztonságosságát hasonlította össze. Azonban ezekben a vizsgálatokban nem esik szó anémia kialakulásáról. Hasonlóképpen, nem volt jelentős probléma a vékonybél patológiájával az FCNE-vel kezelt betegeknél, összehasonlítva a celekoxibbal. Így összesen két RCT-n (n = 1229) a naproxen és ezomeprazol kombinációjának 3 hónapos szedésének hátterében a hemoglobinszint csökkenése több mint

A coxibok és az n-NSAID-ok és a gyomorvédő fix kombináció előnyei és hátrányai az NSAID-gasztropátia megelőzésének eszközeként

Index

Coxibok (celekoxib, etorikoxib)

n-NSAID + gyomorvédő (Vimovo™, Duexis®, Axorid®)*

Előnyök

Hibák

Betegek célcsoportja

Gyors cselekvés

Csökkenti a disztális gasztrointesztinális traktus patológiáinak kialakulásának kockázatát, beleértve az NSAID enteropátiával összefüggő krónikus vérveszteséget (celekoxib esetében bizonyított)

A szív- és érrendszeri szövődmények magasabb kockázata az n-NSAID-okhoz képest (legalább naproxen és ibuprofen) Az NDA-val való kombináció növeli a gyomor-bélrendszeri szövődmények kockázatát

Viszonylag fiatal akut és krónikus fájdalomban szenvedő betegek, akiknél fennáll a gastrointestinalis szövődmények kialakulásának kockázati tényezője, egyidejű kardiovaszkuláris patológia nélkül

A felső gyomor-bélrendszeri szövődmények alacsony előfordulása

A gyomorfekélyek alacsony előfordulása aszpirinnel kombinálva

Jobb tolerálhatóság a hagyományos NSAID-okhoz képest

A kombinált gyógyszerekben található n-NSAID-ket tartják a legkevésbé veszélyesnek a szív- és érrendszeri balesetek kialakulása szempontjából (különösen a naproxen)

Nem alkalmas akut fájdalomcsillapításra (Vimovo™)

Nem csökkenti a disztális gyomor-bél traktus patológiáinak kialakulásának kockázatát

Gyomorvédő szerrel kapcsolatos mellékhatások kialakulásának lehetősége** Csökkentheti az aszpirin (ibuprofen) antitrombotikus hatását

Reumás betegségekhez kapcsolódó krónikus fájdalomban szenvedő idős betegek, akiknél mérsékelt a gyomor-bélrendszeri és kardiovaszkuláris szövődmények kialakulásának kockázata

Jegyzet. * - A Duexis® és az Axorid® gyógyszerek nincsenek bejegyezve Oroszországban; ** - A PPI-k növelhetik a bélfertőzések, tüdőgyulladás kialakulásának kockázatát, csökkenthetik a klopidogrél hatékonyságát, és hosszú távú (sok éves) használat esetén növelhetik a posztmenopauzális csontritkulás progressziójának kockázatát.

20 g/l-rel csak 3 betegnél figyeltek meg (a celekoxibot szedők közül egynél). A REDUCE-1-ben és a 2-ben csak 2 olyan epizódot figyeltek meg, amikor a hemoglobinszint 20 g/l-nél nagyobb mértékben csökkent – ​​mindkettő a kombinációs gyógyszert kapó betegeknél.

Összegzésképpen meg kell jegyezni, hogy a súlyos gyomor-bélrendszeri szövődmények megelőzése NSAID-kezelést igénylő betegeknél nem könnyű feladat, és személyre szabott megközelítést és a legfontosabb kockázati tényezők gondos felmérését igényli. Jelenleg az orosz orvos fegyvertárában

Karateev Andrey Evgenievich - Dr. med. tudományok, fej labor. [e-mail védett]

IRODALOM (SZAKIRODALOM)

1. Karateev A.E., Yakhno N.N., Lazebnik L.B. stb. Nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek alkalmazása. Klinikai ajánlások. M.: IMA-PRESS; 2009.

2. Silverstein F., Faich G., Goldstein J. et al. Gasztrointesztinális toxicitás a celekoxibbal szemben a nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerekkel osteoarthritis és rheumatoid arthritis esetén: a CLASS vizsgálat: randomizált, kontrollált vizsgálat. A Celecoxid hosszú távú arthritis biztonságossági vizsgálata. J.A.M.A. 2000; 84, 1247-1255.

3. Singh G., Fort J., Goldstein J. et al. Celekoxib versus naproxen és diklofenak osteoarthritises betegekben: SUCCESS-1 vizsgálat. Am. J. Med. 2006; 119, 255-66.

4. Moore R., Derry S., Makinson G., McQuay H. Tolerálhatóság és nemkívánatos események a celekoxib klinikai vizsgálataiban osteoarthritisben és rheumatoid arthritisben: szisztematikus áttekintés és metaanalízis a vállalati klinikai jelentések adataiból. Arthr. Res. Ott. 2005; 7, 644-65.

5. Simon L., Weaver A., ​​Graham D. A celekoxib gyulladásgátló és felső gyomor-bélrendszeri hatásai rheumatoid arthritisben: randomizált kontroll vizsgálat. J.A.M.A. 1999; 282; 1921-8.

6. Emery P., Zeidler H., Kvien T. et al. Celekoxib és diklofenak a rheumatoid arthritis hosszú távú kezelésében: randomizált kettős vak összehasonlítás. Gerely. 1999; 354:2106-11.

Két hatékony eszköz létezik az NSAID-terápia biztonságosságának javítására: a szelektív COX-2-gátlók (coxibok), valamint a naproxen és ezomeprazol fix kombinációja. Ezeknek a gyógyszereknek vannak bizonyos előnyei és hátrányai (lásd a táblázatot), melyek elemzése lehetővé teszi, hogy azonosítsuk azokat a betegek célcsoportjait, akiknél alkalmazásuk a legmegfelelőbb lenne. Nem szabad versenytársnak tekinteni őket; inkább a coxibok és a Vimovo™ kiegészítik egymást, bővítve a krónikus fájdalom kezelési lehetőségeit.

7. Sands G., Shell B., Zhang R. Nemkívánatos események vérveszteségben szenvedő betegeknél: 51 klinikai vizsgálat összevont elemzése a celekoxib klinikai vizsgálati adatbázisából. Nyissa meg a Rheumatolt. J. 2012; 6:44-9.

8. Singh G., Agrawal N., Makinson G. et al. Biztonság határok nélkül: a celekoxib felső és alsó gyomor-bélrendszeri biztonsága 52 prospektív, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos klinikai vizsgálat összesített elemzésében. EULAR-2010 THU0437.

9. Chan F., Lanas A., Scheiman J. et al. Celekoxib versus omeprazol és diklofenak osteoarthritisben és rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél (CONDOR): randomizált vizsgálat. Gerely. 2010; 376, 173-9 (1999)].

10. Goldstein J., Eisen G., Lewis B. et al. Videokapszula endoszkópia a vékonybél sérülésének prospektív értékelésére celekoxibbal, naproxennel, omeprazollal és placebóval. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005: 3-13.

11. Cryer B., Li C., Simon L. et al. GI-OKOK: Újszerű 6 hónapos, leendő, véletlenszerű, nyílt címkés, vak végpont (PROBE) próba. Am. J. Gastroenterol. 2012; 108 (3): 392-400.

12. Schwartz J., Dallob A., Larson P. et al. Az etorikoxib, a celekoxib és a diklofenak COX-2 és COX-1 összehasonlító gátló hatása egészséges alanyokban. J. Clin. Pharmacol. 2008, 48 (6): 745-54.

13. Ramey D., Watson D., Yu C. et al. A felső gasztrointesztinális mellékhatások előfordulása az etorikoxib klinikai vizsgálataiban vs. nem kiválasztható

gasztroenterológiai problémák reumás betegségekben; email:

tív NSAID-ok: frissített kombinált elemzés. Curr. Med. Res. Opin. 2005, 21(5): 715-22.

14. Hunt R., Harper S., Watson D. et al. A COX-2 szelektív gátló etorikoxib gasztrointesztinális biztonságossága mind endoszkópiával, mind a felső gasztrointesztinális események elemzésével értékelve. Am. J. Gastroenterol. 2003, 98(8): 1725-33.

15. Cannon C., Curtis S., FitzGerald G. et al. Az etorikoxib és a diklofenak kardiovaszkuláris kimenetele osteoarthritisben és rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél a Multinacionális Etoricoxib és Diclofenac Arthritis Hosszú távú (MEDAL) programban: randomizált összehasonlítás. Gerely. 2006; 368(9549): 1771-81.

16. Laine L., Curtis S.P., Cryer B. et al. Az etorikoxib és a diklofenak felső gasztrointesztinális biztonságosságának értékelése osteoarthritisben és rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél a Multinacionális Etoricoxib and Di-Clofenac Arthritis Hosszú távú (MEDAL) programban: randomizált összehasonlítás. Gerely. 2007; 369, 465-73.

17. Laine L., Curtis S., Langman M. et al. Alsó gasztrointesztinális események a ciklo-oxigenáz-2 szelektív gátló etorikoxib és a hagyományos nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszer, a diklofenak kettős-vak vizsgálatában. Gasztroenterológia. 2008; 135 (5): 1517-25.

18. Castellsague J., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. Egyéni NSAID-ok és felső gasztrointesztinális szövődmények: megfigyelési vizsgálatok szisztematikus áttekintése és metaanalízise (SOS projekt). Drog. Saf. 2012; 35 (12): 1127-46.

19. Chan F., Wong V., Suen B. et al. Ciklooxigenáz-2-gátló és protonpumpa-gátló kombinációja a visszatérő fekélyvérzés megelőzésére nagyon magas kockázatú betegeknél: kettős vak, randomizált vizsgálat. Gerely. 2007; 369, 1621-16.

20. McGettigan P., Henry D. Kardiovaszkuláris kockázat nem szteroid gyulladáscsökkentő szerekkel: populáció-alapú kontrollált megfigyelési vizsgálatok szisztematikus áttekintése. PLoSMed. 2011; 8(9):e1001098.

21. Trelle S., Reichenbach S., Wandel S. et al. A nem szteroid gyulladásgátló szerek szív- és érrendszeri biztonsága: hálózati metaanalízis. Br. Med. J. 2011; 342, 70-86.

22. Gislason G., Jacobsen S., Rasmussen J. et al. A szelektív ciklooxigenáz-2 gátlók és nem szelektív nem szteroid gyulladáscsökkentők akut szívinfarktus utáni halálozás vagy reinfarktus kockázata. Keringés. 2006; 113 (25): 2906-13.

23. Silverstein F., Graham D., Senior J. et al. A misoprostol csökkenti a súlyos gyomor-bélrendszeri szövődményeket rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél, akik nem szteroid gyulladáscsökkentő szereket kapnak. Véletlenszerű, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat. Ann. Gyakornok. Med. 1995; 123, 241-9 (1999)].

24. Acevedo E., Castaneda O., Ugaz M. et al. A rofekoxib (Vioxx) és az Arthrotec tolerálhatósági profilja. Hat hetes kezelés összehasonlítása osteoarthritisben szenvedő betegeknél. Scand. J. Rheumatol. 2001; 30: 19-24.

25. Saccar C. Az ezomeprazol farmakológiája és szerepe a gyomorsavval összefüggő betegségekben. Exp. Opin. Drug Metab. Toxicol. 2009; 5 (9): 1113-1124.

26. Lanas A., Polo-Tomás M., Roncales P. et al. Nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek és gyomorvédő szerek felírása és betartása veszélyeztetett gyomor-bélrendszeri betegeknél. Am. J. Gastroenterol. 2012; 107 (5): 707-14.

27. Goldstein J., Howard K., Walton S. et al. Az egyidejű gasztroprotektív terápia betartásának hatása a nem szteroiddal összefüggő gyomor-nyombélfekély szövődményekre. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2006; 4 (11): 1337-45.

28. Burmester G., Lanas A., Biasucci L. et al. A nem szteroid gyulladáscsökkentők megfelelő alkalmazása reumás betegségekben: vélemény

egy multidiszciplináris európai szakértői testület tagjai. Ann. Nyálka. Dis. 2011, 70 (5): 818-22.

29. Leonard J., Marshall J., Moayyedi P. A bélfertőzés kockázatának szisztematikus áttekintése savszuppressziót szedő betegeknél. Am. J. Gastroenterol. 2007; 102(9):2047-56.

30. Giuliano C., Wilhelm S., Kale-Pradhan P. Összefüggenek-e a protonpumpa-gátlók a közösségben szerzett tüdőgyulladás kialakulásával? Egy metaanalízis. Exp. Fordulat. Clin. Pharmacol. 2012; 5 (3): 337-44.

31. Drepper M., Spahr L., Frossard J. Clopidogrel és protonpumpa-gátlók – hol tartunk 2012-ben? World J. Gastroenterol. 2012; 18 (18): 2161-71.

32. Bezabeh S., Mackey A., Kluetz P. et al. Egyre gyűlnek a bizonyítékok a metotrexát és a protonpumpa-gátlók közötti gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásra. Onkológus. 2012; 17 (4): 550-4.

33. Ngamruengphong S., Leontiadis G., Radhi S. et al. Protonpumpa-gátlók és a törés kockázata: a megfigyelési vizsgálatok szisztematikus áttekintése és metaanalízise. Am. J. Gastroenterol. 2011; 106 (7): 1209-18.

34. Roberts D., Miner P. A naproxen + esomeprazol kombináció biztonsági szempontjai és ésszerű alkalmazása a reumás betegségek kezelésében. Drog. Health Patient Saf. 2011; 3:1-8.

35. Goldstein J., Hochberg M., Fort J. et al. Klinikai vizsgálat: az NSAID-okkal összefüggő endoszkópos gyomorfekélyek előfordulási gyakorisága PN 400-zal (naproxen és ezomeprazol magnézium) kezelt betegeknél vs. bélben oldódó bevonatú naproxen önmagában. Táplálék. Pharmacol. Ott. 2010, 32(3):401-13.

36. Hochberg M., Fort J., Svensson O. et al. A bélben oldódó bevonatú naproxen és az azonnali felszabadulású esomeprazol fix dózisú kombinációja a celekoxibhoz hasonló hatékonysággal rendelkezik térdízületi osteoarthritis esetén: két randomizált vizsgálat. Curr. Med. Res. Opin. 2011; 27 (6): 1243-1253.

37. Gigante A., Tagarro I. Nem szteroid gyulladásgátló szerek és gyomorvédelem protonpumpa-gátlókkal: a hangsúly a ketoprofen/omeprazolon. Clin. Drug Invest. 2012; 32 (4): 221-33.

38. Taha A., Hudon N., Hawkey C. et al. Famotidin a nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek által okozott gyomor- és nyombélfekély megelőzésére. N.Engl. J. Med. 1996; 334:1435-9.

39. Ng F., Tunggal P., Chu W. et al. Az ezomeprazol a fa-motidinnel összehasonlítva a felső gyomor-bélrendszeri vérzés megelőzésében akut koronária szindrómában vagy miokardiális infarktusban szenvedő betegeknél Am. J. Gastroenterol. 2012; 107 (3): 389-96.

40. Humphries T. Famotidin: a gyógyszerkölcsönhatások jelentős hiánya. Scand. J. Gastroenterol. 1987; 22 (134. melléklet): 55-60.

41. Bello A. Duexis® (ibuprofen 800 mg, famotidin 26,6 mg): a gyomorprotekció új megközelítése krónikus fájdalomban és gyulladásban szenvedő betegek számára, akik nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszeres kezelést igényelnek. Ott. Adv. Mozgásszervi. Dis. 2012; 4 (5): 327-39.

42. Laine L., Kivitz A., Belo A. et al. Kettős-vak, randomizált kísérletek az egytablettában alkalmazott ibuprofén/nagy dózisú famotidin vs. Egyedül az ibuprofén a gyomor- és nyombélfekély csökkentésére. Am. J. Gastroenterol. 2012; 107, 379-86.

43. Patel T., Goldberg K. Az aszpirin és az ibuprofen alkalmazása önmagában az aszpirinnel összehasonlítva és a szívinfarktus kockázata. Boltív. Gyakornok. Med. 2004; 164:852-6.

44. Singh G., Graham D., Wang H. et al. Az aszpirin egyidejű alkalmazása csökkenti az akut szívinfarktus kockázatát a ciklooxigenáz-2 szelektív és néhány nem szelektív nem szteroid gyulladáscsökkentő szert használóknál. Ann. Nyálka. Dis. 2006; 65 (II. melléklet): 61 (0P0024).

45. Doherty M., Hawkey C., Goulder M. et al. Véletlenszerű, kontrollált vizsgálat ibuprofén, paracetamol vagy ibuprofen/paracetamol kombinációs tablettán a közösségből származó térdfájdalmakban szenvedő embereknél Ann. Nyálka. Dis. 2011; 70 (9): 1534-41.

A ciklooxigenázok (COX, COX-1, COX-2) olyan enzimek, amelyek felelősek a prosztanoidok, köztük a prosztaglandinok, prosztaciklinek és a tromboxán képződéséért. A prosztaglandinok a gyulladásos és anafilaxiás reakciók mediátorai, a tromboxánok pedig az érszűkület mediátorai. A ciklooxigenázok (COX-ok) két lépésben katalizálják a szabad zsírsavak prosztanoidokká történő átalakulását.

A COX-1 és a COX-2 ciklooxigenáz két izoformája

COX-1 normál körülmények között termelődik, és felelős a vérlemezke-aggregációért, az érrendszeri tónusért, a veseműködésért és a gyomor-bél traktus védelméért.

TsOG-2 normál körülmények között a szervezet normál szöveteiben hiányzik, és bizonyos citokinek hatására képződik, amelyek gyulladásos választ váltanak ki. A COX-2 az, amely részt vesz a gyulladás és fájdalom kialakulásában, például a sejtek metasztatikussá történő degenerációja során vagy közben.

Jellemzően a COX-2 a gyulladás gyógyszeres visszaszorításának egyik célpontja.

A COX-1 ÉS COX-2 ÜZEMELTETÉSE

COX-2: mi az?

A COX-2 egy enzim, amelyet szervezetünk a prosztaglandin nevű gyulladást okozó fehérjék egyikének előállítására használ. A COX-2 termelésének gátlása vagy elnyomása leállítja a prosztaglandin termelődését, ezáltal csökkenti a gyulladást.

A COX-2 termelési útvonal a sejtnövekedés szabályozásában is szerepet játszik, programozott sejthalált és citokin expressziót vált ki.(1)

COX-2-gátlók, MINT RÁK ELLENI GYÓGYSZEREK

COX-2 gátlás

A COX-2 termelés gátlása az a mechanizmus, amellyel a hagyományos gyógyszerek, a nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok), mint például az ibuprofén vagy az aszpirin csökkentik a duzzanat- és fájdalomérzetet.

Az NSAID-ok jellemzően gátolják mind a COX-2-t, mind a COX-1-et, egy olyan enzimet, amely segít megvédeni a gyomornyálkahártyát. Ezért Az NSAID-ok hosszú távú alkalmazása csökkenti az immunitást és növeli a gyomorfekély kialakulásának kockázatát.(2,3)

Viszonylag a közelmúltban fejlesztettek ki olyan gyógyszereket, amelyek specifikusan gátolják a COX-2-t, de ezeknek a gyógyszereknek a hosszú távú alkalmazása még mindig bizonytalan mellékhatásokkal jár.(4)

Ezenkívül a COX-2-t gátló gyógyszerek serkentik a szív- és érrendszeri stresszt, és növelik a szívinfarktus, szívelégtelenség vagy veseelégtelenség kockázatát.(5)

A nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID-ok), mint COX-2 gátlók, csökkentik a vér alvadási képességét, ami veszélyt jelent a vérzési rendellenességben szenvedők számára. Az NSAID-használat miatti fokozott vérzési hajlam a gyomorfekélyt is ronthatja.(6 7)

Az NSAID-ok közé tartoznak a gyógyszerek, mint pl ibuprofen, aszpirin diklofenak

A szelektív COX-2 inhibitorok közé tartoznak celekoxib, refokoxib,zileuton

Természetes COX-2 gátlók

A COX-2-t a szervezet csak gyulladásos reakció eredményeként termeli.(8) A gyulladásos válasz elnyomása helyett a mögöttes gyulladás – az eredeti forrás – eltávolítása (csökkentése) a legtöbb esetben csökkentheti a COX-2 termelést.

A tudósok azt javasolták, hogy néhány természetes COX-2 inhibitorok, amelyek a drogok alternatívái, jobb választás, mint az NSAID-ok.(9,10)

A COX-2-gátlók thrombosis megelőzésére gyakorolt ​​hatásának vázlata

COX-2 és különféle betegségek

Gyulladás

Mivel a COX-2 aktiválja a gyulladásos utakat, összefügg a szervezetben a különböző gyulladások kialakulásával.

A COX-2 termelés gátlása potenciális terápiás célpontnak tekinthető az agyi gyulladás kezelésében stroke.(11)

Rák

A COX-2 expressziója a fejlődés fokozott kockázatával jár gyomorrák.(12) A COX-2 elhúzódó és fokozott expressziója az agresszív bőrrák egyik formájának kialakulásához kapcsolódik.(13) Mivel a COX-2 fontos szerepet játszik a sejthalál szabályozásában, ez megmagyarázhatja ennek az enzimnek a kapcsolatát. általában rákkal.(14) )

AZ ARACHIDONSAV SZÁMOS BETEGSÉG KIFEJLŐDÉSÉRE VALÓ HATÁSÁNAK vázlata

Mi növeli a COX-2

A COX-2 termelését növelő tényezők a következő anyagok:

• Arachidonsav. Ez a sav a COX-2 prekurzora, így az arachidonsavat tartalmazó élelmiszerek vagy étrend-kiegészítők növelik a COX-2 aktivitást.(15)
• Magas tartalmú ételek Omega-6 telítetlen zsírsav segíthet több arachidonsav termelésében. Az ilyen termékek csökkenthetik a COX-2 gátlók hatékonyságát, mind a gyógyászati, mind a természetes eredetűek.(16)

AZ OMEGA-6 ÉS OMEGA-3 TÖBBSZÖRÖSSZENTELÍTETT ZSÍRSAVAK ANYAGCSEREI ÉS A GYULLADÁS- ÉS GYULLADÁSGÁTLÓ FOLYAMATOK FEJLŐDÉSE

A COX-2-t csökkentő tényezők

A tudósok azt sugallják, hogy számos természetes alternatív COX-2-gátló előnyben részesíti a hosszú távú alkalmazást az NSAID-okkal szemben(17).

Hormonok

Hormon progeszteron képes elnyomni a faktort NF-kB, amely a COX-2 gén aktiválásáért felelős. Így a progeszteron hormon csökkentheti a méh kontraktilitását.(18)

A COX-1 ÉS COX-2 NÉHÁNY NÖVÉNYEKBŐL SZÁRMAZÓ FLAVONOIDOKKAL történő gátlásának rendszere

Étel

A tudomány olyan élelmiszereket tartalmaz, amelyek csökkenthetik a COX-2 termelését:

1. . A magas polifenoltartalmú élelmiszerek jó gyulladáscsökkentő források. A polifenolok gátolhatják a COX-2 termelődését.(19)
2. Szőlő. A szőlő polifenoljai a COX-2 termelés növekedését is elnyomhatják (egereken tesztelték).(20)
3. Mangosztán (gamma mangosztán) a Garcinia-ból (21)
4. Minden bogyó gazdag antocianinokban (különösen a málna) (22)
5. Avokádó (Persenone A) (23)
6. Banán (24)
7. Citrusfélék (25)
8. Magas tartalmú élelmiszerek (26)
9. Gomba. Jó COX-2-gátlóknak tartják, általános gyulladásgátló tulajdonságokkal (27)
10. (kurkumin) képes megállítani a COX-2 termelődését, megakadályozva a transzkripciót (28)
11. A gyömbért az egyik legerősebb COX-2 szuppresszornak tartják (29)
12. Szerecsendió. A szerecsendióból származó myristinis szelektíven gátolja a COX-2-t (30)
13. Aloe vera. Az aloe verából származó aloezin gátolja a COX-2-t (31)

Anyagok vagy biológiai adalékok

Ez a lista olyan anyagokat tartalmaz, amelyek élelmiszerekben vagy biológiai adalékanyagok formájában csökkenthetik a COX-2 termelését:

1. Halolaj (32)
2. Pterostilbene (33)
3. Kávésav (34)
4. Butirát (35)
5. Resveratrol (36,37,38)
6. Pirrolokinolin-kinon (B14-vitamin) (39)
7. Retinsav (40)
8. kvercetin (41)
9. Gránátalma kivonat, gránátalma (42, 53)
10. Pycnogenol (43)
11. Rozmarinsav. Erős COX-2-gátlónak tekinthető (44)
12. Glükózamin (45,46)
13. Kínai koponyasapka (47, 48)
14. Spirulina (49)
15. asztaxantin (50)
16. Chrysin (52)
17. Fahéj (54)
18. Boswellia (55)
19. Fehérfűz (közel az aszpirin hatásához) (56)
20. Fekete kömény (57)
21. Rooibos (58)
22. Csalán (59)
23. keserű dinnye (60)
24. Az Alpinia katsumadai kardomonin (61)
25. Olívalevél kivonat (62)
26. Tulsi (63)
27. édeskömény (64)
28. Liponsav (65)
29. Salvia miltiorrhiza (Danshen) (66)
30. Astragalus (67)
31. Rehmannia ragasztó (68)
32. Berberine (69)
33. máriatövis (71)
34. Reishi (72)
35. Ágynemű (73)
36. Cink (74)
37. méz (75)
38. Szójabab (76)
39. Theanine teából (77)
40. Fokhagyma (78)
41. likopin (79)
42. Epimédium (80)
43. Emodin (81)
44. Áfonya (82)
45. Urzulsav (83)
46. Nátrium-benzoát (84)
47. paprika (85)
48. Perilla (86)
49. Fekete cohosh (87)
50. Echinacea purpurea (88)
51. Üres kivonat (89)
52. Thunder God Vine (90)
53. Andrographis (91)
54. Ginzeng (92)
55. EGCG (teából, különösen zöldből) (93)
56. kamilla (94)
57. Szelén (95)

Információs források

1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24619416
2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11566484?dopt=Abstract
3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11437391?dopt=Abstract
4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12451482?dopt=Abstract
5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12153244?dopt=Abstract
6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1526555/
7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12033810?dopt=Abstract
8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10344742?dopt=Abstract
9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15063780
10. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11962253?dopt=Abstract
11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11181455?dopt=Abstract
12. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20211601
13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4196908/
14. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11980644?dopt=Abstract
15. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0027510704001575
16. https://journal-inflammation.biomedcentral.com/articles/10.1186/1476-9255-5-9
17. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3151436/
18. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24438088
19. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17635918?dopt=Abstract
20. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19519665
21. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18714150
22. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21621527
23. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18569070
24. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15670832
25. https://academic.oup.com/carcin/article/34/12/2814/2464142
26. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4003790/
27. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2860736/
28. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2742606/
29. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15630188
30. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19140159
31. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24398147
32. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3002804/
33. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4847459/
34. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2789773/
35. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23261483
36. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26026079
37. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22327862
38. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25954974
39. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19287971
40. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19715751
41. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK92757/
42. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24993607
43. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15632379
44. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22919407
45. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17404070
46. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24762604
47. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21850441
48. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23906616
49. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24963714
50. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10751555
51. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16800776
52. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10811116
53. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3821876/
54. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3011108/
55. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21239739
56. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11113994?dopt=Abstract
57. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12396300?dopt=Abstract
58. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12115530?dopt=Abstract
59. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11592385?dopt=Abstract
60. http://scialert.net/fulltext/?doi=jas.2010.1481.1484&org=11
61. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11748375?dopt=Abstract
62. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16508969
63. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2784024/
64. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1243224

Az ezen az oldalon található információkat egyetlen egészségügyi szervezet sem értékelte. Nem törekszünk semmilyen betegség diagnosztizálására vagy kezelésére. Az oldalon található információk kizárólag oktatási célokat szolgálnak. Mielőtt az ezen az oldalon található információk alapján cselekszik, konzultáljon orvosával, különösen, ha Ön terhes, szoptat, gyógyszert szed vagy bármilyen egészségügyi problémája van.