Poremećaji metabolizma proteina. Metabolizam je epileptični napadaj

(nastavna sredstva za samostalan rad studenata)

koordinacijsko metodološko vijeće Kazanskog državnog medicinskog sveučilišta

PATOLOGIJA METABOLIZMA PROTEINA (nastavno sredstvo za samostalan rad studenata). Kazan 2006. - 20 str.

Sastavljači: prof. M.M.Minnebaev, F.I.Mukhutdinova, prof. Boychuk SV, izv. prof. L.D. Zubairova, izv. prof. A.Yu.Teplov.

Recenzenti: prof. A.P. Cibulkin prof. L. N. Ivanov

Zbog raznolikosti funkcija proteina, njihove osebujne "sveprisutnosti", metabolizam proteina prilično je ranjiva karika u metabolizmu. Sukladno tome, u mnogim patološkim procesima primarni i sekundarni poremećaji u različitim dijelovima metabolizma proteina zauzimaju važno mjesto u njihovoj patogenezi i u konačnici određuju stupanj provedbe zaštitno-adaptivnih reakcija i adaptivnih mehanizama.

Metodološki priručnik sastavljen je uzimajući u obzir odgovarajući odjeljak programa patološke fiziologije.

Uvod

Svi proteini su u stanju kontinuiranog aktivnog metabolizma – raspadanja i sinteze. Metabolizam proteina osigurava cjelokupnu plastičnu stranu života tijela. Ovisno o dobi postoji pozitivna i negativna bilanca dušika. U mladoj dobi prevladava pozitivna ravnoteža dušika (pojačani rast), a u zreloj i starijoj dobi stanje dinamičke ravnoteže dušika, odnosno stabilizirajuća sinteza koja održava morfološku cjelovitost tijela. U starijoj dobi - prevlast kataboličkih procesa. Regenerativna sinteza pronađena u patologiji također je primjer pozitivne ravnoteže dušika. Tijekom tjednog vremenskog perioda, do 50% dušika se ažurira u jetri, a samo 2,5% se ažurira u skeletnim mišićima tijekom istog vremena.

Patologija metabolizma proteina je patologija korespondencije između procesa sinteze i razgradnje proteina. Glavna patologija metabolizma proteina je opći nedostatak proteina, koji je karakteriziran negativnom ravnotežom dušika. Uz mogućnost razvoja ovog općeg oblika poremećaja metabolizma bjelančevina, isti se poremećaj može javiti i kod pojedinih vrsta bjelančevina (poremećaj sinteze bilo koje vrste bjelančevina u cijelom organizmu ili nekom organu).

Srednja veza u metabolizmu proteina je kršenje metabolizma aminokiselina. Patologija metabolizma proteina također uključuje kršenje stvaranja i izlučivanja krajnjih proizvoda u metabolizmu proteina (to jest, patologija metabolizma dušika).

Opći nedostatak proteina

Može biti alimentarnog podrijetla ili zbog poremećaja neuroendokrinih mehanizama sinteze i raspadanja ili staničnih mehanizama sinteze i propadanja. Pojava alimentarnog općeg nedostatka proteina objašnjava se:

1. U tijelu nema rezervnih oblika bjelančevina (kao što je slučaj u metabolizmu ugljikohidrata i masti);

Životinjska stanica dušik apsorbira samo u obliku amino skupina, aminokiselina;

Ugljikovi kosturi neovisnih aminokiselina imaju specifičnu strukturu i ne mogu se sintetizirati u tijelu. Dakle, metabolizam proteina ovisi o unosu aminokiselina izvana s hranom. Izmjena aminokiselina povezana je s izmjenom energetskih tvari. Kao energetski materijal mogu se koristiti i proizvodi aminokiselina - to su glukogene i ketogene aminokiseline. S druge strane, sinteza proteina uvijek je povezana s utroškom energije.

Ako unos energetskih tvari ne zadovoljava potrebe organizma, tada se za energetske potrebe koriste bjelančevine. Dakle, kada se primi samo 25% cjelokupnog potrebnog energetskog materijala (glukoza, masti), sav protein primljen s hranom koristi se kao energetski materijal. U ovom slučaju, anabolička vrijednost proteina je nula. Dakle, nedovoljan unos masti, ugljikohidrata dovodi do kršenja metabolizma proteina. Vitamini B 6 , B 12 , C, A su koenzimi enzima koji provode biosintetske procese. Dakle - nedostatak vitamina uzrokuje i poremećaje u metabolizmu proteina.

Kod nedovoljnog unosa bjelančevina ili njihovog prebacivanja na energetske tračnice (kao posljedica nedovoljnog unosa masti ili ugljikohidrata) dolazi do sljedećih pojava:

1. Intenzitet anaboličkih procesa aktivnog metabolizma proteinskih struktura je oštro ograničen i količina oslobođenog dušika se smanjuje;

2. Preraspodjela endogenog dušika u tijelu. To su čimbenici prilagodbe za nedostatak proteina.

Selektivni nedostatak proteina(proteinsko gladovanje) – u tim uvjetima dolazi do izražaja ograničenje izlučivanja dušika i njegove preraspodjele u organizmu. Istodobno se otkriva heterogenost poremećaja metabolizma proteina u različitim organima: aktivnost gastrointestinalnih enzima

je oštro ograničena, a sinteza kataboličkih procesa nije poremećena. Istovremeno, proteini srčanog mišića još uvijek manje pate. Aktivnost enzima deaminacije se smanjuje, a enzimi transaminacije zadržavaju svoju aktivnost mnogo dulje. Stvaranje eritrocita u koštanoj srži dugo je očuvano, a vrlo rano dolazi do poremećaja stvaranja globina u strukturi hemoglobina. U endokrinim žlijezdama - razvijaju se atrofične promjene. U klinici se uglavnom susreće nepotpuno gladovanje proteinima.

Uzroci nepotpunog gladovanja proteina (djelomična insuficijencija) su: a) kršenje apsorpcije proteina; b) opstrukcija gastrointestinalnog trakta; c) kronične bolesti sa smanjenim apetitom. Istovremeno dolazi do poremećaja metabolizma bjelančevina, kako zbog njihovog nedovoljnog unosa, tako i zbog korištenja bjelančevina kao energetskog materijala. U tom kontekstu, adaptivni procesi u određenoj mjeri nadoknađuju nedostatak proteina, tako da se gubitak proteina ne razvija dugo, a ravnoteža dušika se održava dugo (naravno, iako na niskoj razini). Uslijed smanjenja metabolizma bjelančevina dolazi do poremećaja strukture i funkcije mnogih organa (dolazi do gubitka bjelančevina u strukturama jetre, kože, skeletnih mišića). Treba napomenuti da u ovom slučaju postoji relativna očuvanost sinteze nekih proteina, dok je sinteza drugih vrsta proteina poremećena. Sinteza proteina plazme, antitijela, enzima je ograničena (uključujući probavni trakt, što dovodi do sekundarnog kršenja apsorpcije proteina). Kao rezultat kršenja sinteze enzima metabolizma ugljikohidrata i masti, poremećeni su metabolički procesi u metabolizmu masti i ugljikohidrata. Prilagodba na nepotpuno izgladnjivanje bjelančevinama samo je relativna (osobito kod organizama koji rastu). Kod mladih organizama, adaptivno opadanje

intenzitet metabolizma proteina (metaboličko usporavanje) manje je savršen nego kod odraslih. U uvjetima regeneracije i oporavka, potpuna obnova strukture se ne promatra dugo vremena, a rane dugo ne zacjeljuju. Dakle, kod dugotrajnog nepotpunog gladovanja može doći do izražene deplecije proteina i smrti. Nepotpuno gladovanje proteina često se nalazi uz poremećenu apsorpciju

bjelančevina, što se događa s bilo kojom kombinacijom promjena u stopi hidrolize, promicanju mase hrane i apsorpciji tih proizvoda - najčešće s različitim oblicima kršenja sekretorne funkcije gastrointestinalnog trakta, aktivnosti gušterače i patologije malih organa. stijenka crijeva. Funkcija želuca u hidrolizi proteina je:

1. Endopeptidaza – pepsin – kida unutarnje peptidne veze, što rezultira stvaranjem polipeptida.

2. Rezervirajuća uloga i porcijski unos mase hrane u donje dijelove gastrointestinalnog trakta (ovaj proces je poremećen kada se peristaltika ubrzava). Ove dvije funkcije želuca poremećene su u ahiličnim stanjima, uz smanjenje aktivnosti pepsina (ili slabo lučenje pepsinogena): smanjuje se bubrenje proteina hrane, a pepsinogen se slabo aktivira. U konačnici, postoji relativna insuficijencija hidrolize proteina.

Kršenje apsorpcije proteina u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta može biti: s nedostatkom soka gušterače (pankreatitis). Štoviše, kršenje aktivnosti tripsina može biti primarno ili sekundarno. Može doći do nedovoljne aktivnosti i nedovoljne količine crijevnog soka, jer sadrži enterokinazu, koja aktivira pretvorbu tripsinogena u tripsin, kimotripsinogena u kimotripsin. Nedovoljna aktivnost ili količina tripsina, pak, dovodi do poremećaja djelovanja crijevnih proteolitičkih enzima - egzopeptidaza crijevnog soka: aminopolipeptidaza i dipeptidaza, koje cijepaju pojedine aminokiseline.

Kod enterokolitisa, praćenog smanjenjem izlučivanja soka, ubrzanom pokretljivošću i malapsorpcijom sluznice tankog crijeva, razvija se kompleksna insuficijencija apsorpcije proteina. Osobito je važna ubrzana peristaltika, budući da je kontakt između himusa i crijevne stijenke poremećen (to remeti parijetalnu probavu, koja je važna za eliminaciju aminokiselina i kasniju apsorpciju). Proces apsorpcije u crijevu je aktivan proces: 1. Adsorpcija aminokiselina na površini sluznice crijeva; membrana epitelnih stanica sadrži

puno lipida, što smanjuje negativni naboj sluznice. 2. Enzimi uključeni u transport aminokiselina (fosfoamidaza, moguće i transferaza) kroz crijevni epitel vjerojatno imaju grupnu pripadnost (to jest, postoje različiti transportni sustavi za različite grupe aminokiselina, budući da se između aminokiselina stvaraju konkurentski odnosi tijekom apsorpcije). Kod enterokolitisa, edematozno stanje sluznice, ubrzanje motiliteta i slabljenje opskrbe energijom procesa apsorpcije ometaju apsorpciju u crijevu. Dakle, poremećena je kvalitativna ravnoteža dolaznih aminokiselina (neravnomjerna apsorpcija pojedinih aminokiselina u vremenu, kršenje omjera aminokiselina u krvi - neravnoteža). Do razvoja neravnoteže između pojedinih aminokiselina u patologiji asimilacije dolazi jer se apsorpcija pojedinačnih aminokiselina događa u različitim vremenima u procesu probave kako se aminokiseline eliminiraju. Na primjer, tirozin i triptofan već se cijepaju u želucu. Cijeli prijelaz na aminokiseline proteina hrane provodi se za 2 sata (za to vrijeme oni se već pojavljuju u krvi), au slučaju patologije to se razdoblje produljuje. Iz krvi aminokiseline ulaze u stanice, gdje se ili koriste za sintezu ili deaminiraju. A za odvijanje sinteze potrebno je da svi partneri aminokiselina budu zajedno u isto vrijeme iu određenim omjerima. Ako su procesi apsorpcije poremećeni, ovaj omjer je narušen i aminokiseline ne idu na sintezu proteina, već na putu deaminacije i razgradnje. Postoji neravnoteža aminokiselina. Ova pojava se također javlja kada se jede samo jedna vrsta proteinske hrane (monotona prehrana). Stanje neravnoteže i poremećene sinteze mogu se očitovati razvojem intoksikacije (kada je tijelo preopterećeno bilo kojom vrstom aminokiselina, one imaju toksični učinak ili kao rezultat prekomjerne deaminacije). Pojedinačne aminokiseline razlažu se u otrovne produkte. Na kraju dolazi do općeg nedostatka proteina kao posljedice nedovoljnog unosa ili poremećene probave i apsorpcije itd. Druga strana neravnoteže je kršenje metabolizma proteina tijekom selektivnog

nedostatak pojedinih aminokiselina (znači, nezamjenjivih) i tu je pretežno poremećena sinteza proteina u kojoj prevladava ova aminokiselina. Ovo je nedostatak aminokiselina. Dakle, prehrambeni poremećaji metabolizma bjelančevina mogu biti povezani s kvantitativnim nedostatkom, kvalitativnom ujednačenošću, kvantitativnim nedostatkom pojedinih aminokiselina, s kvantitativnom prevlašću pojedinih aminokiselina - sve se to objedinjuje u konceptu neravnoteže.

Kršenje neurohumoralnih procesa također može biti temelj kršenja procesa sinteze i razgradnje proteina. U visokorazvijenih životinja regulaciju sinteze proteina provode živčani sustav i hormoni. Živčana regulacija ide na dva načina: 1. Izravni utjecaj (trofički). 2. Putem neizravnih učinaka - putem hormona (promjene u funkciji endokrinih žlijezda čiji su hormoni izravno povezani s metabolizmom proteina).

Klasifikacija vrsta sinteze proteina i hormonske

Protein Ima važnu funkciju u tijelu, jer je plastični materijal od kojeg su građene stanice, tkiva i organi ljudskog tijela. Osim toga, protein je temelj hormona, enzima i antitijela koji obavljaju funkcije rasta organizma i štite ga od negativnih čimbenika okoliša. S normalnim metabolizmom proteina u tijelu, osoba ima visok imunitet, izvrsno pamćenje i izdržljivost. Proteini utječu na punu razmjenu vitamina i mineralnih soli. Energetska vrijednost 1 g proteina je 4 kcal (16,7 kJ).

S nedostatkom bjelančevina u tijelu nastaju ozbiljni poremećaji: usporavanje rasta i razvoja djece, promjene u jetri odraslih, rad endokrinih žlijezda, sastav krvi, slabljenje mentalne aktivnosti, smanjenje radne snage. sposobnost i otpornost na zarazne bolesti.

Metabolizam proteina igra važnu ulogu u životu organizma. Kršenje metabolizma proteina uzrokuje smanjenje aktivnosti, a otpornost na infekcije također se smanjuje. Uz nedovoljnu količinu bjelančevina u tijelu djeteta dolazi do zastoja u rastu, kao i do smanjenja koncentracije. Mora se shvatiti da su kršenja moguća u različitim fazama sinteze proteina, ali sve su opasne za zdravlje i puni razvoj tijela.

Faze sinteze proteina:

• Apsorpcija i sinteza;
• Metabolizam aminokiselina;
• Završna faza razmjene.

U svim fazama mogu postojati kršenja koja imaju svoje karakteristike. Razmotrimo ih detaljnije.

Prva faza: apsorpcija i sinteza

Glavna količina proteina koju osoba dobiva iz hrane. Stoga, kada su probava i apsorpcija poremećeni, razvija se nedostatak proteina. Za normalnu sintezu proteina potrebno je ispravno funkcioniranje sustava sinteze. Poremećaji ovog procesa mogu biti stečeni ili nasljedni. Također, smanjenje količine sintetiziranih proteina može biti povezano s problemima u imunološkom sustavu. Važno je znati da poremećaji u procesu apsorpcije proteina dovode do nutritivna insuficijencija(distrofija crijevnih tkiva, gladovanje, neuravnotežen sastav hrane u smislu aminokiselinske komponente). Također, kršenje procesa sinteze proteina najčešće dovodi do promjene količine sintetiziranog proteina ili do stvaranja proteina s promijenjenom molekularnom strukturom. Kao rezultat toga, postoje hormonalne promjene, disfunkcija živčanog i imunološkog sustava, moguće su i genomske pogreške.

Druga faza: izmjena aminokiselina

Poremećaji metabolizma aminokiselina mogu biti povezani i s nasljednim čimbenicima. Problemi u ovoj fazi najčešće se očituju u nedostatku tirozina. To posebno izaziva kongenitalni albinizam. Još strašnija bolest izazvana nedostatkom tirozina u tijelu je nasljedna tirozenemija. Kronični oblik bolesti popraćen je čestim povraćanjem, općom slabošću, bolnom mršavošću (sve do pojave anoreksije). Liječenje se sastoji u pridržavanju posebne dijete bogate vitaminom D. Poremećaji metabolizma aminokiselina dovode do neravnoteže u procesima transaminacije (stvaranje) i oksidativne razgradnje aminokiselina. Gladovanje, trudnoća, bolesti jetre i infarkt miokarda mogu utjecati na negativan razvoj ovog procesa.

Treća faza: konačna razmjena

U završnim fazama metabolizma proteina može doći do patologije procesa stvaranja dušičnih produkata i njihovog konačnog izlučivanja iz tijela. Slični poremećaji se opažaju tijekom hipoksije (izgladnjivanje tijela kisikom). Također biste trebali obratiti pozornost na takav faktor kao što je proteinski sastav krvi. Kršenje sadržaja proteina u krvnoj plazmi može ukazivati ​​na probleme s jetrom. Također, problemi s bubrezima, hipoksija, leukemija mogu biti katalizator za razvoj bolesti. Obnavljanje metabolizma proteina provodi terapeut, kao i dijetetičar.

Simptomi poremećaja metabolizma proteina

Uz veliku količinu bjelančevina u tijelu, može doći do njihovog preobilja. To je prvenstveno zbog pothranjenosti, kada se pacijentova prehrana sastoji gotovo u potpunosti od proteinskih proizvoda. Liječnici identificiraju sljedeće simptome:

• Smanjen apetit;
• Razvoj zatajenja bubrega;
• Naslage soli;
• Poremećaji stolice.

Previše proteina također može dovesti do gihta i pretilosti.Čimbenik rizika za giht može biti pretjerana konzumacija velikih količina mesa, osobito uz vino i pivo. Giht je češći kod starijih muškaraca, koje karakterizira hiperurikemija povezana s dobi.

Simptomi gihta:

• oteklina i crvenilo u području prvog metatarzofalangealnog zgloba;
• hipertermija do 39 C;
• gihtični poliartritis,
• gihtični čvorovi (tofi) na laktovima, stopalima, ušima, prstima.

Simptomi pretilosti:

• česta kratkoća daha;
• značajno povećanje tjelesne težine;
• krhkost kostiju;
• hipertenzija (povećani hidrostatski tlak u krvnim žilama).

U prisutnosti gore navedenih problema, potrebno je smanjiti potrošnju proteinskih proizvoda, piti više čiste vode, baviti se sportom. Ako, naprotiv, tijelo nema dovoljno proteina za sintezu, ono reagira na situaciju na sljedeći način: javlja se opća pospanost, nagli gubitak težine, opća slabost mišića i smanjenje inteligencije. Napominjemo da u “rizičnu skupinu” spadaju vegetarijanci i vegani koji iz etičkih razloga ne konzumiraju životinjske bjelančevine. Ljudi koji se pridržavaju ovog stila prehrane moraju dodatno uzimati vitaminske komplekse. Obratite posebnu pozornost na vitamine B12 i D3.

Nasljedni poremećaji metabolizma aminokiselina

Važno je znati da s nasljednim kršenjem sinteze enzima, odgovarajuća aminokiselina nije uključena u metabolizam, već se nakuplja u tijelu i pojavljuje se u biološkim medijima: urinu, izmetu, znoju, cerebrospinalnoj tekućini. Ako pogledate kliničku sliku manifestacije ove bolesti, onda je prvenstveno određena pojavom velike količine tvari koja bi se trebala metabolizirati uz sudjelovanje blokiranog enzima, kao i nedostatkom tvari. koje je trebalo formirati.

Poremećaji metabolizma tirozina

Tirozinoza - Ovo je nasljedna bolest uzrokovana kršenjem metabolizma tirozina (neophodnog za život ljudskog i životinjskog organizma, budući da je dio molekula proteina i enzima). Ova bolest se očituje teškim oštećenjem jetre i bubrega.Razmjena tirozin u tijelu na nekoliko načina. Uz nedovoljnu konverziju parahidroksifenilpiruvične kiseline nastale iz tirozina u homogentizinsku kiselinu, prva se, kao i tirozin, izlučuju u urinu.

Poremećaji proteina u krvi

Također je vrijedno spomenuti kršenja sastava proteina u krvi. Promjene u kvantitativnom i kvalitativnom omjeru bjelančevina u krvi opažene su u gotovo svim patološka stanja koji utječu na tijelo u cjelini, kao i na kongenitalne anomalije sinteza proteina. Kršenje sadržaja proteina krvne plazme može se izraziti promjenom ukupne količine proteina (hipoproteinemija, hiperproteinemija) ili omjerom između pojedinih frakcija proteina (disproteinemija) s normalnim ukupnim sadržajem proteina.

Hipoproteinemija nastaje zbog smanjenja količine albumina i može biti stečena (tijekom gladovanja, bolesti jetre, malapsorpcije bjelančevina) i nasljedna. Oslobađanje proteina iz krvotoka (gubitak krvi, gubitak plazme) i gubitak proteina u urinu također mogu dovesti do hipoproteinemije.

Znanstvenici su otkrili da povećanje proizvodnje proteina koji je uključen u mehanizam formiranja dugoročnog pamćenja sprječava epileptične napade. Tijekom istraživanja znanstvenici su pomoću genetskog inženjeringa uspjeli značajno povećati sintezu proteina. eEF2 kod laboratorijskih miševa. Povezanost između djelovanja ovog proteina i epilepsije do sada nije bila poznata, što daje nadu za razvoj novih mogućnosti u liječenju bolesti.

Istraživanje je provedeno na Sveučilištu u Haifi (Izrael) zajedno sa znanstvenicima iz Milana i niza drugih europskih sveučilišta. Profesor Kobi Rosenblum, znanstveni direktor studije, kaže: "Promjenom genetskog koda uspjeli smo spriječiti razvoj epilepsije kod miševa koji su trebali biti rođeni s ovom bolešću, kao i izliječiti miševe koji su već bolovali od ove bolesti. bolest."

Epilepsija je neurološka bolest kod koje dolazi do iznenadne i nekontrolirane aktivnosti u živčanim stanicama moždane kore koja se izražava epileptičkim napadajima različite učestalosti i snage. Lijekovi koji se danas koriste za liječenje epilepsije mogu eliminirati ili smanjiti broj napadaja samo u podskupine pacijenata. U nekim slučajevima pribjegavaju minimalno invazivnim neurokirurškim operacijama, koje daju dobre rezultate. Međutim, ni oni možda nisu prikladni za sve pacijente.

Zanimljivo je da su u početku izraelski znanstvenici planirali provesti studiju za proučavanje mehanizama koji utječu na formiranje dugoročnog pamćenja. Cilj znanstvenika bio je proučiti molekularne mehanizme koji pridonose stvaranju dugoročnog pamćenja, a nalaze se u hipotalamusu (dijelu mozga). Kako bi to učinili, usredotočili su se na proučavanje proteina eEF2, koji sudjeluje u procesima formiranja pamćenja i stvaranja novih stanica živčanog sustava. Znanstvenici su pomoću metoda genetskog inženjeringa uspjeli postići povećanu proizvodnju proteina, što je dovelo do promjene aktivnosti živčanih stanica odgovornih za nastanak epileptičkih napadaja.

Kako bi se ispitalo kako proizvodnja ovog proteina utječe na razvoj epileptičkih napadaja, miševi su podijeljeni u dvije skupine. Prva skupina imala je mutaciju gena i, sukladno tome, intenzivno proizvodila proteine eEF2, a druga kontrolna skupina miševa bila je bez ikakvih genetskih promjena. Miševima obje skupine ubrizgana je otopina koja izaziva epileptične napadaje. To je dovelo do epileptičkih napadaja kod miševa iz kontrolne skupine, a miševi s genetskom mutacijom nisu razvili znakove epilepsije.

No, znanstvenici tu nisu stali i odlučili su ispitati učinak mutacije kod nasljedne epilepsije. Da bi to učinili, križali su miševe s mutacijom gena eEF2 s miševima koji su imali gen odgovoran za razvoj epilepsije. Prema rezultatima eksperimenta, miševi s mutacijom proteina nisu doživjeli epileptične napadaje. Tijekom istraživanja, miševi su bili izloženi različitim tekstovima koji definiraju motoričke, kognitivne i bihevioralne funkcije. Svi su ostali normalni kod miševa koji su imali mutaciju ovog proteina.

"Rezultati studije daju nam više razumijevanja o procesima ekscitacije i inhibicije u hipotalamusu, čije je kršenje povezano s različitim patologijama živčanog sustava", kaže profesor Rosenblum, "nastavljamo istraživanja u tom smjeru kako bismo bolje razumjeti uzrok razvoja epileptičkih napadaja. To će nam omogućiti stvaranje novih metoda liječenja bolesti u budućnosti.”

Toplinski šok u mozgu u razvoju i geni koji određuju epilepsiju

N. E. Čepurnova

Moskovsko državno sveučilište M.V. Lomonosov

Etiologija i patogeneza febrilnih napadaja

Svaki novi korak u rješavanju temeljnih bioloških problema pomaže u razumijevanju prastarih problema ljudskih bolesti, njihove prirode, te nas ponovno okreće nasljednim čimbenicima. "Neiscrpna nasljedna biokemijska heterogenost ne može ne povlačiti za sobom, - napisao je V.P. Efroimson, - neiscrpnu nasljednu mentalnu heterogenost ...". To vrijedi za težinu neuroloških i mentalnih bolesti.

Epilepsija se u ljudskoj populaciji manifestira u 2-4%, najveću opasnost predstavlja u dječjoj dobi. Febrilni napadaji (FS) čine do 85% svih napadaja zabilježenih u djece. Ukupan broj djece u dobi od 6 mjeseci do 6 godina s FS je od 2 do 5% (9% u Japanu), najveći broj takve djece zabilježen je u Guamu - 15%. Više od polovice napadaja FS događa se tijekom druge godine djetetova života, s najvećom incidencijom između 18. i 22. mjeseca života. Konvulzije mogu biti izazvane bolestima koje se javljaju s temperaturom iznad 39-41 ºS, ali liječnici su uvijek pretpostavljali prisutnost skrivene genetske predispozicije kod djeteta na paroksizmalna stanja ako povećanje temperature uzrokuje FS. Dječaci četiri puta češće obolijevaju od djevojčica. Iznesene su pretpostavke o autosomno dominantnom nasljeđivanju, autosomno recesivnom nasljeđivanju FS-a, ali nije isključeno poligensko ili multifaktorijalno nasljeđivanje. Genetska heterogenost epilepsije očituje se na različitim razinama. Otkriva se u različitim kliničkim značajkama fenotipa, nasljednim osobinama (obrascima), primarnim genskim produktima, među kojima mogu biti čimbenici za razvoj i diferencijaciju neurona, enzimima, receptorskim proteinima, kanalnim proteinima i konačno, produktima drugi gen. Povrede genetskog koda također nisu iste, a može biti uključeno nekoliko lokusa u različitim kromosomima.

Prema američkom Nacionalnom programu (California Comprehensive Epilepsy Program), od 2 do 2,5 milijuna Amerikanaca boluje od epilepsije. Tijekom 10 godina istraživanja američkih obitelji kod pacijenata s epilepsijom identificirano je šest različitih lokusa na različitim kromosomima. Prilikom mapiranja kromosoma, uobičajeno je da se njegov broj označi prvom znamenkom; ramena p ili q, nakon čega slijede znamenke segmenti regija (za više detalja, pogledajte). Utvrđeno je da su lokusi u kromosomima 6p i 15q odgovorni za juvenilnu miokloničku epilepsiju; za klasičnu juvenilnu epilepsiju s grand mal napadajima i pomiješanim s apsansima u kromosomu 6p (apsansi su iznenadni kratkotrajni gubici svijesti koji traju 2-15 s). Identificirana su dva lokusa za dječju apsansnu epilepsiju (piknolepsiju) koja se javlja s teškim napadajima - na 8q24 i za pretvaranje u juvenilnu miokloničnu epilepsiju - na 1p. U bolesnika u talijanskim obiteljima identificirani su i drugi lokusi: za idiopatsku (od grč. idios - vlastiti; pathos - patnja; idiopatska - prvenstveno se javlja bez vanjskih uzroka) generaliziranu epilepsiju - u kromosomu 3p, te za generaliziranu epilepsiju s febrilnim konvulzijama i absansima - također u kromosomu 8q24.

Pokazalo se da se gen koji određuje razvoj FS-a nalazi u drugim regijama 8. i 19. kromosoma nego što je prethodno utvrđeno DNA markerima. Njihov položaj ukazuje na povezanost FS s drugim genetski određenim oblicima epilepsije.

Proučavanjem obitelji s FS nasljeđem utvrđena je genetska komponenta i autosomno dominantno nasljeđe. U radovima japanskih genetičara, pregledom 6706 djece u dobi od tri godine u provinciji Fuchu u Tokiju s populacijom od oko 182.000 ljudi, pokazalo se da je 654 djece imalo FS. Do novih zanimljivih činjenica došao je S. Berkovich kao rezultat dugogodišnjeg istraživanja obitelji u Australiji. Otkriveno je da se glavni PS gen nalazi na 8q13-21 i povezan je sa sintezom proteina Na+ kanala. Značajke imunološkog statusa u egipatske djece koja su bila podvrgnuta FS-u upućuju na to da je genetski determiniran FS uočen kod djece s antigenom HLA-B5, niskim razinama IgA imunoglobulina i niskim brojem T-limfocita. Sve to nam omogućuje da govorimo o povratnim informacijama: djeca su imala ne samo predispoziciju za FS, već i povećanu osjetljivost na akutne infekcije koje se javljaju s vrućicom, što postaje fiziološki uzrok konvulzija. Kombinacija sindroma intrauterine encefalopatije s nasljednom obiteljskom poviješću epilepsije samo pogoršava ishod FS-a. Budući da je glavni uvjet za pojavu FS u djeteta povišena tjelesna temperatura, hipertermiju treba uzeti u obzir kao čimbenik epileptogeneze.

Uloga hipotalamičkog termoregulacijskog centra u nastanku febrilnih konvulzija

Zašto je dugotrajno povišenje temperature tako opasno za mozak djeteta u razvoju? Olakšavanje nastanka FS-a određeno je niskom razinom inhibitornog medijatora - gama-aminomaslačne kiseline (GABA) i nedostatkom punopravnih receptora za nju, kao i smanjenjem razine ATP-a u mozgu iz jednog razloga ili drugo, osobito pod utjecajem hipoksije. U djeteta se povećava razina proizvoda lipidne peroksidacije, mikrocirkulacija mozga je poremećena, hipertermija mozga popraćena je edemom. Svi neurokemijski sustavi neuronske inhibicije, a posebno hipotalamički, su nezreli. U mozgu se još uvijek uspostavljaju veze između moždanih stanica odgovornih za postojanost tjelesne temperature.

Središte za kontrolu temperature nalazi se u prednjem hipotalamusu. Više od trećine neurona u ovom području su termoreceptori, oni također primaju informacije od perifernih termoreceptora kože i unutarnjih organa putem živčanih putova. Otprilike jedna trećina ovih stanica su receptori topline, povećavaju učestalost pražnjenja s porastom temperature krvi (0,8 imp "s-1" °C-1), manje od 5% stanica su receptori hladnoće. Nedavno su pokusi na izoliranim dijelovima mozga pokazali da povećanje temperature krvi koja se kupa mijenja brzinu neuronske depolarizacije, koja je određena svojstvima Na+ kanala membrane, dok se u isto vrijeme smanjuju interspike intervali. , što djelomično ovisi o K+ kanalima. Kao rezultat toga, učestalost pražnjenja stanica naglo se povećava. Uz nerazvijenost inhibicijskih sustava, to dovodi do hiperekscitabilnosti, pojave paroksizmalne ekscitacije koja pokriva motorni korteks i pojave konvulzija.

Proizvodnja topline i prijenos topline dva su važna fiziološka mehanizma za održavanje temperature u optimalnom rasponu za tijelo. No, upravo su ti periferni mehanizmi kod djeteta također nezreli i ne mogu zaustaviti rastuću hipertermiju.

Simulacija febrilnih napadaja u novorođenih životinja

Razvijeni modeli PS-a na novorođenim životinjama – mladuncima štakora – pomogli su u identificiranju ranjivih, kritičnih razdoblja razvoja mozga, temperaturnih pragova pri kojima se PS javlja, proučavanju dugoročnih učinaka PS-a, te proučavanju učinka antikonvulzivnih lijekova. Radeći s Park Jin-Kyu u Daejeonu, Južna Koreja, otkrili smo da sustavna primjena specifične kombinacije ginsenozida, biološki aktivnih tvari izoliranih iz korijena ginsenga, pruža jedinstvenu priliku za sprječavanje ili smanjenje ozbiljnosti FS-a kod mladunaca štakora. Od svih metoda koje su razvili fiziolozi: endogena hipertermija, vanjsko zagrijavanje zrakom, mikrovalna pećnica, infracrvene zrake, odabrali smo jednostavno zagrijavanje žaruljom sa žarnom niti. Kako tjelesna temperatura raste, postupno se razvijaju vanjski znakovi motoričkih konvulzija, čija je težina određena prema općepriznatoj ljestvici P. Maresha i G. Kubove. Hipertermija je zaustavljena kada su se kod mladunaca štakora pojavile toničko-kloničke konvulzije s gubitkom držanja, te u odsutnosti PS-a, nakon 15 min. Za mjerenje infracrvenog zračenja s netaknute površine kože životinje korištena je termovizijska metoda - infracrveni detektor Inframetrics 522L.

Neuroendokrina regulacija febrilnih napadaja

Neurohormon arginin-vazopresin (AVP) uključen je u reakciju mozga na hipertermiju. Sljedeće činjenice govore u prilog ovoj hipotezi K. Pitmana: kod Brattleboro štakora s genetski uvjetovanim nedostatkom AVP i kod štakora pasivno imuniziranih na ovaj peptid, konvulzivni odgovor na povišenu temperaturu javlja se pri višim temperaturama nego kod životinja s normalnom razinom njegove sinteze. Električna stimulacija neurona koji sintetiziraju AVP doprinosi prestanku vrućice. S jedne strane, klinički podaci ukazuju na povećanje razine AVP u krvnoj plazmi u djece nakon konvulzivnih napadaja, s druge strane, perfuzija AVP kroz prozirni septum mozga kod životinja dovodi do sniženja povišene tjelesne temperature. Hipoteza nam omogućuje da govorimo o otkriću endogenog antipiretika (od grč. pyretos - groznica, vrućica, pyretica - lijek koji uzrokuje groznicu). Paradoksalno, pokazalo se da je funkcija antipiretika kombinirana u neurohormonu AVP s prokonvulzivnim učinkom.

U našim eksperimentima izvedenim sa Sorosevim studentom A.A. Ponomarenko, dobivene su nove činjenice o proepileptičkom učinku AVP na primjeru PS u ranoj postnatalnoj ontogenezi mozga mladunaca štakora. AVP doista značajno skraćuje vrijeme pojavljivanja generaliziranih, hipertermalno induciranih konvulzija 3. i 5. dana nakon rođenja, njihovo se trajanje jasno povećava u odnosu na one u životinja kontrolne skupine. Deveti postnatalni dan, kombinacijom hipertermije i primjene AVP-a u pokusnoj skupini, febrilni epileptični status koji je trajao više od 2 sata završio je smrću svih mladunaca štakora tretiranih AVP-om. Takvi smrtonosni događaji mogu se kontrolirati na hormonalnim i neurokemijskim razinama. Bilo je potrebno otkriti koji regulatori pogoršavaju učinak visoke temperature.

AVP je antidiuretski hormon koji zadržava vodu u tijelu, pa njegovo lučenje ovisi o ravnoteži vode i soli, ali, osim toga, njegovo otpuštanje kontrolira nedavno otkriveni peptid koji aktivira adenilil ciklazu hipofize (skraćeno prvim latiničnim slovima - PACAP). Učinak potonjeg ne ovisi o povećanju ili smanjenju koncentracije soli u krvi.Tek 1999. Nomura je dokazala da PACAP stimulira transkripciju gena AVP u stanicama onih jezgri hipotalamusa koje su odgovorne za regulacija metabolizma vode i soli i ponašanja pri pijenju. Naši eksperimenti su pokazali da kada se PACAP primjenjuje na mladunčadi štakora, on može djelovati kroz lučenje AVP-a u vrijeme hipertermije (vidi sliku 2). Višesmjerne promjene u eksperimentalnim febrilnim napadajima u mladunaca štakora utvrđene su nakon primjene visokih (0,1 µg po štakoru) i niskih (0,01 µg po štakoru) doza PACAP-a. Učinak ovisi i o starosti štakora, odnosno zrelosti hipotalamusa.

Dakle, AVP kombinira funkcije endogenog antipiretika i induktora konvulzivne motoričke reakcije tijekom brzog porasta tjelesne temperature, a jedan od regulatora njegove sekrecije, PACAP, može ubrzati te procese. Čini se vjerojatnim da AVP i PACAP izravno djeluju na membrane živčanih stanica preko svojih receptora (slika 3). Ali ne mogu se isključiti ni drugi načini regulacije, na primjer, putem oslobađajućeg faktora hipotalamusa - kortikoliberina. Stanice koje sintetiziraju PACAR šalju svoje aksone u tijela neurosekretornih stanica hipotalamusa koje sintetiziraju kortikoliberin. Otpuštanje kortikoliberina u krv izaziva epileptične napadaje.

Unutarstanična zaštita neurona – proteini toplinskog šoka

U nekim slučajevima genetski uvjetovane neuropatologije, molekularni događaji su sekundarni. Febrilne konvulzije nisu iznimka. Značajan višak tjelesne temperature dovodi do ekspresije gena velikog broja proteina, nazvanih "proteini toplinskog šoka" (HSP). HSP transkripcija počinje nekoliko minuta nakon zagrijavanja. Ta se reakcija oduvijek smatrala zaštitnom od smrtnog ishoda uslijed toplinskog šoka. Najnovija potvrda ove teorije dolazi iz Instituta za rak u Kopenhagenu. U kulturi tkiva je pokazano da jaki toplinski stres uzrokuje apoptozu (od grčkog apoptosis - opadanje lišća ili latica s cvijeta - genetski

programirana smrt jedne ili više stanica, vidi detalje), ali stres srednje jakosti (a hipertermiju nazivamo stresom srednje jakosti) zbog očuvanja sposobnosti stanice da sintetizira HSP štiti ih i od apoptoze i od nekroze. Ovo svojstvo omogućit će korištenje HSP-a in vivo (u klinici) za zaštitu srca i mozga od ishemije, pluća od sepse, štoviše, mogu se koristiti u terapiji protiv raka. HSP se također može koristiti za hitnu zaštitu mozga u slučaju FS kod djece.

Sinteza HSP je nespecifična reakcija na stres. U stanicama i tkivima tijela, HSP-ove induciraju mnogi čimbenici osim hipertermije, a to su: ishemija, peroksidacija, djelovanje citokina (citokini su endogeni proteinski regulatori uključeni u najučinkovitiju manifestaciju imunološkog odgovora), mišićni stres , deprivacija glukoze, smanjene razine Ca2+ i pH. Nizozemski fiziolozi u Nijmegenu nedavno su pokazali da se zaštitne reakcije u obliku ekspresije HSP-a uočavaju kod pacijenata s parkinsonizmom u kasnoj fazi bolesti s razvojem demencije i kod Alzheimerove bolesti. Utvrđena je izravna korelacija između ekspresije HSP-a i težine Alzheimerove bolesti, osobito kod lezija hipokampusa.

Dakle, HSP geni su eksprimirani u FS, ali takva nespecifična zaštita nije uvijek dovoljna za očuvanje inhibitornih stanica, osobito u hipokampusu. Stoga postoji opasnost od dugoročnih posljedica u obliku mezijalne skleroze hipokampusa, koja uzrokuje epilepsiju temporalnog režnja. Ako se istodobno genetska predispozicija za epilepsiju temporalnog režnja kombinira sa predispozicijom za FS, prognoza bolesti je posebno teška.

Pitanje posljedica FS-a u obliku razvoja epilepsije temporalnog režnja važno je za daljnju sudbinu djeteta. Glavna rasprava u klinici odvijala se oko pitanja umiru li stanice kao posljedica FS-a ili umiru iz drugih razloga (na primjer, kao posljedica kršenja zaštitne sinteze HSP-a, razvoja apoptoze). Molekularne biološke studije u laboratoriju C. Waterline u Los Angelesu pokazale su da konvulzivni procesi u mozgu u razvoju usporavaju njegov razvoj, a posebno rast aksona, budući da konvulzije ometaju ekspresiju markerskog gena konusa rasta aksona, GAP-43. protein.

Temporalni kirurzi za epilepsiju temporalnog režnja primjećuju da su mnogi njihovi pacijenti imali epizode FS-a u djetinjstvu. Međutim, ovo je retrospektivna procjena. Najnovija istraživanja u Kanadi pokazala su da su pozitivna obiteljska anamneza i FS neodvojivi čimbenici u razvoju epilepsije temporalnog režnja. Može se pretpostaviti da što su napadi FS bili duži, generalizirani grčevi dulje su pokrivali djetetov mozak i više živčanih stanica je umrlo. Koliko god postotak takve djece bio mali (samo 1,5-4,6% djece s FS naknadno razvije epilepsiju), ona će zbog odumiranja inhibitornih stanica hipokampusa uslijed hipertermije biti osuđena na patnju i liječenje do kraja života.

Genetika kalijevih i natrijevih kanala i epilepsija

Uzroci paroksizmalnih stanja mogu biti promjene u strukturi i funkciji Na+-, Ca2+-, Cl--, K+-kanala. Kanal je jedna proteinska molekula, karakterizira ga stroga selektivnost s obzirom na vrstu iona kroz koji prolazi, ima uređaj za vrata, koji je kontroliran potencijalom na membrani (slika 4, a). Pojava i provođenje živčanih impulsa ovisi o stanju ionskih kanala. Posljednjih deset godina proučavaju se nasljedne bolesti živčanog sustava, koje su dobile novi naziv - "kanalopatija". Kršenja su povezana s lokalizacijom gena u kromosomima: 19q13.1 (Na+ kanal), 12p13, 20q13.3, 8q24 (K+ kanal), 7q (Cl kanal). Otkrivanje molekularne strukture kanala pomoglo je u razumijevanju nasljeđa epilepsije.

Živčani impuls je posljedica kretanja Na+ u stanicu kroz membranske kanale, a K+ iz stanice. Pozitivno nabijeni ioni Na+ koji ulaze duž ionskog gradijenta stvaraju struju depolarizacije membrane koja smanjuje potencijal membrane na nulu i zatim ponovno puni membranu na + 50 mV. Budući da stanje ovih kanala ovisi o predznaku naboja na membrani, pozitivan membranski potencijal potiče inaktivaciju natrijevih kanala i otvaranje kalijevih kanala. Sada ioni K+ koji napuštaju stanicu stvaraju struju koja ponovno puni membranu i vraća joj potencijal mirovanja. Poremećaji Na+ kanala dovode do promjene depolarizacije stanica, a poremećaji K+ kanala dovode do poremećaja polarizacije. Otkriće D. Browna i P. Adamsa 1980. M-struja niskog praga kroz neinaktivirajuće KCNQ2/KCNQ3-kalijeve kanale pomoglo je razumjeti prirodu sklonosti epilepsiji. M-struje mijenjaju ekscitabilnost stanice i sprječavaju pojavu epileptičke aktivnosti neurona. Kršenje gena KCNQ2/KCNQ3-kalijevih kanala dovodi do bolesti "obiteljske neonatalne konvulzije", koja se javlja kod djeteta 2-3. dana nakon rođenja. Nedavno sintetizirani lijek retigabin pomaže pacijentima s epilepsijom otvaranjem KCNQ2/KCNQ3 kanala u neuronskim membranama. Ovo je primjer kako temeljna studija kanala pomaže sintetizirati nove lijekove protiv kanalopatija.

Već smo spomenuli dva lokusa odgovorna za FS. Nove studije pokazale su uključenost druge regije 19q13.1 odgovorne za sintezu b1 podjedinice Na+ kanala. Mutacije u ovoj regiji određuju pojavu febrilnih napadaja u kombinaciji s generaliziranom epilepsijom. Na+ kanal se sastoji od jedne a- (tvori poru) i dvije b-podjedinice, pri čemu potonja modulira proces inaktivacije kanala, odnosno rad a-podjedinice (vidi sliku 4a). Učinak a-podjedinice na portalni sustav ovisi o strukturi izvanstanične domene b1-podjedinice. Gen SCN1B odgovoran za podjedinicu b1 razumno je odabran za istraživanje, budući da je djelovanje glavnih antikonvulziva fenitoina i karbamazepina inaktivacija natrijevih kanala. Štoviše, već je poznato da mutacije ovog gena u mišićnoj stanici dovode do paroksizmalne ekscitacije (miotonija, periodična paraliza), au srčanim stanicama do povećanja QT intervala u EKG-u. Upravo u području disulfidnog mosta dolazi do mutacije koja dovodi do njegove destrukcije i promjene u strukturi izvanstanične domene b1 (slika 4b). Prijenos gena u oocitu Xenopus laevis i indukcija sinteze defektnog kanala omogućili su elektrofiziološko proučavanje mutantnog kanala i dokazali da se inaktivira sporije (vidi sliku 4b). Vrlo je važno da u takvih bolesnika nema promjena u stanicama srčanog mišića i skeletnih mišića, a mutacija se uočava samo za neuronsku izoformu Na+ kanala. Ova je mutacija identificirana kao rezultat istraživanja australskih genetičara. Proučavano je šest generacija obitelji (378 osoba), koje su uglavnom živjele u Tasmaniji i imale obiteljsku povijest FS-a u kombinaciji s generaliziranom epilepsijom. Ovi su radovi otvorili novi put za proučavanje idiopatskih oblika epilepsije, koji mogu biti rezultat još nepoznatih oblika kanalopatija.

Ne manje važni su i poremećaji u sintezi receptorskih proteina za medijatore. Autosomno dominantno nasljeđe noćne frontalne epilepsije povezano je s kromosomom 20 (lokalizacija gena u q13.2 - q13.3), a manifestacija ovog oblika epilepsije povezana je s mutacijom S248F genetskog koda a4 podjedinice H - kolinergički receptor. “Zid” proteina kanala, njegov transmembranski 2. segment, u kojem je aminokiselina serin zamijenjena fenilalaninom, prolazi kroz promjenu. Utvrđeni su i poremećaji u regulaciji ekspresije gena b-podjedinice proteina NMDA receptora na ekscitatorni medijator glutamat, čije otpuštanje iz moždanih stanica inicira epileptični napadaj. Ako se, tijekom uređivanja mRNA, glutamin zamijeni argininom u domeni membrane, rezultirajuće kršenje alternativnog spajanja (za više detalja, vidi ) već je dovoljno da značajno poveća ekscitabilnost neurona hipokampusa.

Nasljeđivanje "epilepsije vruće vode"

U jednom od posterskih izlaganja indijskih neurologa na kongresu o epilepsiji u Oslu 1993. iznenada smo vidjeli nešto što je podsjećalo na srednjovjekovno kinesko pogubljenje: vrela voda kapala se na glavu nepokretnog štakora dok nije nastupio jak epileptični napadaj. Nepristrano proučavanje ovog izvješća pokazalo je da je muka koju stvaraju štakori uzrokovana željom da se razumije teška bolest, koja u mnogoljudnoj Indiji pokriva gotovo 7% svih pacijenata s epilepsijom i iznosi 60 slučajeva na 100 tisuća bolesti. Ovaj fenomen je blizak konvulzijama izazvanim hipertermijom o kojima smo raspravljali gore.

Slučaj epileptičnog napadaja pri pranju glave vrućom vodom prvi put je opisan na Novom Zelandu 1945. godine. Bolesna osoba je prilikom pranja glave (a u tradiciji hindusa taj se postupak ponavlja svakih 3-15 dana) vrućom vodom vode na temperaturi od 45-50 ° C, doživljava auru , halucinacije koje završavaju djelomičnim ili generaliziranim konvulzijama s gubitkom svijesti (muškarci su 2-2,5 puta vjerojatniji od žena). Najpobliže je moguće izmjeriti temperaturu mozga umetanjem posebnog elektrotermometra u zvukovod blizu bubnjića. Ispostavilo se da kod pacijenata temperatura mozga na početku pranja glave raste vrlo brzo (svake 2 minute za 2-3 °C) i vrlo sporo.

smanjuje nakon prestanka pranja. Njihov se mozak polako (10-12 min) "hladi", dok se kod zdravih dobrovoljaca koji sudjeluju u takvim eksperimentima mozak "hladi" gotovo trenutno nakon prestanka kupanja. Prirodno se postavilo pitanje: koja su odstupanja u termoregulaciji uzrok bolesti i jesu li genetski uvjetovana? Pravi uzrok otkriven je studijama blizanaca i podacima obiteljske analize. Pokazalo se da se u Indiji do 23% svih slučajeva "vruće vodene epilepsije" ponavlja u sljedećim generacijama.

PS su, kao što smo već rekli, rezultat autosomno dominantnog nasljeđivanja u jednom lokusu kromosoma - 8q13-21. Kod "epilepsije vruće vode" promjene u jednom lokusu nisu dovoljne da objasne čitav kompleks bolesti. Pojava bolesnog fenotipa (oba spola) može biti povezana s autosomnom recesivnom mutacijom koja dovodi do ove bolesti. Praćenje pet generacija nekoliko obitelji u Indiji pokazalo je da se bolest javlja kod djece bliskih roditelja, na primjer, u braku između nećaka. U južnoj Indiji sačuvane su tradicije takvih blisko povezanih brakova, što, očito, može objasniti visok postotak pacijenata u usporedbi s drugim državama.

Zaključak

Neurogenetički pristup omogućio je konačno utvrđivanje genetske predispozicije za febrilne konvulzije. Zato nema motoričke konvulzije svako dijete koje je dulje vrijeme na vrlo visokoj temperaturi (40-41°C). Glavni PS gen povezan je s membranskim mehanizmima ekscitabilnosti neurona, s kontrolom sinteze proteinskog kanala kroz koji prolaze ioni Na+. Stvara se depolarizacijska ekscitacija neurona. Nije iznenađujuće da se "geni" ovih poremećaja povezanih s FS-om donekle "stoje odvojeno" od specifičnih gena odgovornih za druge oblike epilepsije. Vanjski uzrok FS je pregrijavanje, koje nastaje ili pod utjecajem endogenih piretika (na primjer, kod zarazne bolesti), ili zapravo pod utjecajem povećanja temperature okoline. Kao odgovor na hipertermiju prva se uključuje fiziološka obrana – funkcionalni sustav za održavanje temperature u optimalnom rasponu. Usmjeren je na snižavanje tjelesne temperature. Do vegetativnih centara idu živčani signali – naredbe usmjerene na oslobađanje topline i smanjenje proizvodnje topline. Stanice hipotalamusa, koje imaju sposobnost mjerenja temperature krvi, same prate rezultate ovih naredbi putem mehanizama povratne sprege. Budući da su neurosekretorni i izlučuju liberine i statine, mogu istovremeno potaknuti složene biokemijske promjene regulacijom lučenja hormona hipofize. Endokrini mehanizmi i bihevioralne obrambene reakcije gotovo su istodobno povezani s autonomnom regulacijom. Oslobađanje sinaptičkog AVP-a kao antipiretičke tvari dovodi do povećanja konvulzivnog odgovora. Izlučivanje AVP-a pojačava neuropeptid PACAP, koji aktivira energiju stanica hipofize. Nažalost, ovaj obrambeni pokušaj snižavanja tjelesne temperature završava izazivanjem napadaja. Genetska predispozicija, niski konvulzivni prag dovode do nepovratnog razvoja događaja. Postoji paroksizmalna patološka konvulzivna aktivnost neurona, prvo u hipokampusu, amigdali, asocijativnim dijelovima korteksa, a zatim u motornom korteksu. U svim vrstama napadaja glavni uzrok je kršenje omjera oslobađanja ekscitatornih (glutamata) i inhibitornih (GABA) medijatora. Ovo kršenje je mehanizam okidača. Neograničena ekscitacija u živčanim mrežama pokriva područja mozga odgovorna za tonus i pokrete i dovodi do konvulzija. Prije toga dolazi do gubitka svijesti, budući da patološka ekscitacija zahvaća strukture moždanog debla i talamusa. Naravno, mozak ima i druge obrambene mehanizme, poput kompenzacijske ekspresije ranih onkogena (c-fos, c-jun), nakupljanja cAMP-a, lučenja tiroliberina i produljenog oslobađanja inhibitornog medijatora. Međutim, pitanje zašto su ti mehanizmi neučinkoviti u slučaju genetske predispozicije za FS zahtijeva daljnje istraživanje.

Poznato je da se proteini hidrolizuju pod utjecajem endo- i egzopeptidaza koje nastaju u želucu, gušterači i crijevima. Endopeptidaze (pepsin, tripsin i kimotripsin) uzrokuju cijepanje proteina u njegovom središnjem dijelu na albumozu i peptone. Egzopeptidaze (karbopeptidaze, aminopeptidaze i dipeptidaze), koje se formiraju u gušterači i tankom crijevu, osiguravaju cijepanje terminalnih dijelova proteinskih molekula i njihovih proizvoda raspadanja na aminokiseline, čija se apsorpcija događa u tankom crijevu uz sudjelovanje ATP.

Kršenje hidrolize proteina može biti uzrokovano mnogim razlozima: upala, tumori želuca, crijeva, gušterače; resekcija želuca i crijeva; opći procesi kao što su groznica, pregrijavanje, hipotermija; s pojačanom peristaltikom zbog poremećaja neuroendokrine regulacije. Svi gore navedeni uzroci dovode do nedostatka hidrolitičkih enzima ili ubrzanja peristaltike, kada peptidaze nemaju vremena osigurati razgradnju proteina.

Nerazdijeljeni proteini ulaze u debelo crijevo, gdje pod utjecajem mikroflore započinju procesi truljenja, što dovodi do stvaranja aktivnih amina (kadaverin, tiramin, putrescin, histamin) i aromatskih spojeva kao što su indol, skatol, fenol, krezol. Te se otrovne tvari neutraliziraju u jetri spajanjem sa sumpornom kiselinom. U uvjetima oštrog porasta procesa truljenja moguća je opijenost tijela.

Poremećaji apsorpcije uzrokovani su ne samo poremećajima cijepanja, već i nedostatkom ATP-a povezanim s inhibicijom konjugacije disanja i oksidativne fosforilacije i blokadom ovog procesa u stijenci tankog crijeva tijekom hipoksije, trovanja floridzinom, monojodoacetatom.

Poremećaji razgradnje i apsorpcije proteina, kao i nedovoljan unos proteina u organizam, dovode do proteinskog gladovanja, poremećene sinteze proteina, anemije, hipoproteinemije, sklonosti edemima i nedostatka imuniteta. Kao rezultat aktivacije hipotalamus-hipofizno-nadbubrežne žlijezde i hipotalamo-hipofizno-štitnjače sustava, povećava se stvaranje glukokortikoida i tiroksina koji stimuliraju tkivne proteaze i razgradnju proteina u mišićima, gastrointestinalnom traktu i limfoidnom sustavu. U ovom slučaju aminokiseline mogu poslužiti kao energetski supstrat i, osim toga, intenzivno se izlučuju iz tijela, osiguravajući stvaranje negativne ravnoteže dušika. Mobilizacija proteina jedan je od uzroka distrofije, uključujući mišiće, limfne čvorove i gastrointestinalni trakt, što pogoršava razgradnju i apsorpciju proteina.

Uz apsorpciju necijepljenog proteina moguća je alergizacija tijela. Dakle, umjetno hranjenje djece često dovodi do alergizacije tijela u odnosu na proteine ​​kravljeg mlijeka i druge proteinske proizvode. Uzroci, mehanizmi i posljedice poremećaja razgradnje i apsorpcije proteina prikazani su u shemi 8.

Shema 8. Povrede hidrolize i apsorpcije proteina
	Poremećaji hidrolize	Malapsorpcija
Razlozi	Upale, tumori, resekcije želuca i crijeva, pojačana peristaltika (živčani utjecaji, smanjena kiselost želuca, uzimanje nekvalitetne hrane)
Mehanizmi	Nedostatak endopeptidaza (pepsin, tripsin, kimotripsin) i egzopeptidaza (karbo-, amino- i dipeptidaza)	Nedostatak ATP-a (apsorpcija aminokiselina je aktivan proces i odvija se uz sudjelovanje ATP-a)
Efekti	Proteinsko gladovanje -> hipoproteinemija edem, anemija; oslabljen imunitet -> osjetljivost na zarazne procese; proljev, poremećaj transporta hormona. Aktivacija katabolizma proteina -> atrofija mišića, limfnih čvorova, gastrointestinalnog trakta, praćena pogoršanjem kršenja procesa hidrolize i apsorpcije ne samo proteina, vitamina, već i drugih tvari; negativna ravnoteža dušika. Apsorpcija necijepljenog proteina -> alergizacija tijela. Kada necijepljene bjelančevine uđu u debelo crijevo, ubrzavaju se procesi bakterijskog cijepanja (raspadanja) uz stvaranje amina (histamin, tiramin, kadaverin, putrescin) i aromatskih toksičnih spojeva (indol, fenol, krezol, skatol)

Ova vrsta patoloških procesa uključuje insuficijenciju sinteze, povećanu razgradnju proteina i poremećaje u pretvorbi aminokiselina u tijelu.

• Kršenje sinteze proteina.

  Biosinteza proteina odvija se na ribosomima. Uz sudjelovanje prijenosne RNA i ATP, na ribosomima se formira primarni polipeptid, u kojem je sekvenca uključivanja aminokiselina određena DNA. U jetri se odvija sinteza albumina, fibrinogena, protrombina, alfa i beta globulina; gama globulini nastaju u stanicama retikuloendotelnog sustava. Poremećaji sinteze proteina opažaju se tijekom gladovanja proteina (kao rezultat gladovanja ili poremećene razgradnje i apsorpcije), s oštećenjem jetre (poremećaji cirkulacije, hipoksija, ciroza, toksično-infektivne lezije, nedostatak anaboličkih hormona). Važan razlog je nasljedno oštećenje B-sustava imuniteta, pri čemu je u dječaka blokirano stvaranje gamaglobulina (nasljedna agamaglobulinemija).

  Nedostatak sinteze proteina dovodi do hipoproteinemije, oslabljenog imuniteta, distrofičnih procesa u stanicama, mogućeg usporavanja zgrušavanja krvi zbog smanjenja fibrinogena i protrombina.

  Povećanje sinteze proteina je zbog prekomjerne proizvodnje inzulina, androgena, somatotropina. Dakle, s tumorom hipofize koji uključuje eozinofilne stanice, formira se višak somatotropina, što dovodi do aktivacije sinteze proteina i povećanih procesa rasta. Ako u organizmu s nedovršenim rastom dolazi do prekomjernog stvaranja somatotropina, tada se ubrzava rast tijela i organa, što se očituje u obliku gigantizma i makrosomije. Ako se kod odraslih javlja povećanje lučenja somatotropina, tada povećanje sinteze proteina dovodi do rasta izbočenih dijelova tijela (šake, stopala, nos, uši, supercilijarni lukovi, donja čeljust itd.). Taj se fenomen naziva akromegalija (od grčkog acros - vrh, megalos - velik). Kod tumora retikularne zone kore nadbubrežne žlijezde, urođenog defekta u stvaranju hidrokortizona, kao i kod tumora testisa, povećava se stvaranje androgena i aktivira se sinteza proteina, što se očituje povećanjem volumena mišića. i rano formiranje sekundarnih spolnih obilježja. Povećanje sinteze proteina uzrok je pozitivne ravnoteže dušika.

  Tijekom alergijskih i autoalergijskih procesa dolazi do povećanja sinteze imunoglobulina.

  U nekim slučajevima moguća je perverzija sinteze proteina i stvaranje proteina koji se inače ne nalaze u krvi. Taj se fenomen naziva paraproteinemija. Paraproteinemija se opaža kod multiplog mijeloma, Waldenströmove bolesti, nekih gamopatija.

  Kod reume, teških upalnih procesa, infarkta miokarda, hepatitisa sintetizira se novi, tzv. C-reaktivni protein. Nije imunoglobulin, iako je njegov izgled posljedica reakcije tijela na proizvode oštećenja stanica.

• Povećana razgradnja proteina.

  S proteinskim gladovanjem dolazi do izoliranog povećanja stvaranja tiroksina i glukokortikoida (hipertireoza, Itsenko-Cushingov sindrom i bolest), aktiviraju se tkivni katepsini i razgradnja proteina, prvenstveno u stanicama poprečno-prugastih mišića, limfoidnih čvorova i gastrointestinalnog trakta. Nastale aminokiseline se u prekomjernoj količini izlučuju mokraćom, što pridonosi stvaranju negativne ravnoteže dušika. Prekomjerna proizvodnja tiroksina i glukokortikoida također se očituje u oslabljenom imunitetu i povećanoj sklonosti infektivnim procesima, distrofiji različitih organa (poprečno-prugasti mišići, srce, limfni čvorovi, gastrointestinalni trakt).

  Promatranja pokazuju da se u tri tjedna u tijelu odrasle osobe proteini obnavljaju napola korištenjem aminokiselina iz hrane, te zbog raspadanja i resinteze. Prema McMurrayu (1980), uz ravnotežu dušika dnevno se sintetizira 500 g bjelančevina, odnosno 5 puta više nego što se unese hranom. To se može postići ponovnom upotrebom aminokiselina, uključujući one nastale tijekom razgradnje proteina u tijelu.

  Procesi pospješivanja sinteze i razgradnje proteina i njihove posljedice u organizmu prikazani su na shemama 9 i 10.

  Shema 10. Kršenje ravnoteže dušika
  	pozitivna ravnoteža dušika	Negativna ravnoteža dušika
  Razlozi	Povećanje sinteze i, kao rezultat toga, smanjenje izlučivanja dušika iz tijela (tumori hipofize, retikularna zona kore nadbubrežne žlijezde).	Prevladavanje razgradnje proteina u tijelu i, kao rezultat toga, oslobađanje dušika u većoj količini u odnosu na unos.
  Mehanizmi	Povećana proizvodnja i izlučivanje hormona koji osiguravaju sintezu proteina (inzulin, somatotropin, androgeni hormoni).	Povećanje proizvodnje hormona koji stimuliraju katabolizam proteina aktiviranjem tkivnih kateina (tiroksin, glukokortikoidi).
  Efekti	Ubrzanje procesa rasta, preuranjeni pubertet.	Distrofija, uključujući gastrointestinalni trakt, oslabljen imunitet.

• Povrede transformacije aminokiselina.

  Tijekom intermedijarne izmjene, aminokiseline prolaze kroz transaminaciju, deaminaciju, dekarboksilaciju. Transaminacija je usmjerena na stvaranje novih aminokiselina prijenosom amino skupine na keto kiselinu. Akceptor amino skupina većine aminokiselina je alfa-ketoglutarna kiselina, koja se pretvara u glutaminsku kiselinu. Potonji opet može donirati amino skupinu. Ovaj proces kontroliraju transaminaze, čiji je koenzim piridoksal fosfat, derivat vitamina B 6 (piridoksin). Transaminaze se nalaze u citoplazmi i mitohondrijima. Donator amino skupina je glutaminska kiselina koja se nalazi u citoplazmi. Iz citoplazme glutaminska kiselina ulazi u mitohondrije.

  Inhibicija reakcija transaminacije javlja se tijekom hipoksije, nedostatka vitamina B6, uključujući supresiju crijevne mikroflore, koja djelomično sintetizira vitamin B6, sulfonamidima, ftivazidom, kao i kod toksično-infektivnih lezija jetre.

  S teškim oštećenjem stanica s nekrozom (srčani udar, hepatitis, pankreatitis), transaminaze iz citoplazme ulaze u krv u velikim količinama. Dakle, kod akutnog hepatitisa, prema McMurray (1980), aktivnost glutamat-alanin transferaze u krvnom serumu povećava se 100 puta.

  Glavni proces koji dovodi do destrukcije aminokiselina (njihove razgradnje) je neaminacija, pri čemu pod utjecajem enzima aminooksidaze nastaju amonijak i ketokiselina, koje se dalje u ciklusu trikarboksilnih kiselina pretvaraju u CO 2 i H 2 0. Hipoksija, hipovitaminoza C, PP, B 2 , B 6 blokiraju razgradnju aminokiselina duž ovog puta, što pridonosi njihovom porastu u krvi (aminoacidemija) i izlučivanju urinom (aminoacidurija). Obično, kada je deaminacija blokirana, dio aminokiselina prolazi dekarboksilaciju uz stvaranje niza biološki aktivnih amina - histamina, serotonina, gama-aminomaslačne kiseline, tiramina, DOPA, itd. Dekarboksilacija je inhibirana kod hipertireoze i viška glukokortikoida .

Kao rezultat deaminacije aminokiselina nastaje amonijak koji ima izražen citotoksični učinak, posebno za stanice živčanog sustava. U tijelu je formiran niz kompenzacijskih procesa koji osiguravaju vezanje amonijaka. U jetri se urea sintetizira iz amonijaka, koji je relativno bezopasan proizvod. U citoplazmi stanica amonijak se veže s glutaminskom kiselinom stvarajući glutamin. Taj se proces naziva amidacija. U bubrezima se amonijak spaja s vodikovim ionom i izlučuje u obliku amonijevih soli urinom. Ovaj proces, nazvan amoniogeneza, također je važan fiziološki mehanizam usmjeren na održavanje acidobazne ravnoteže.

Dakle, kao rezultat deaminacije i sintetskih procesa u jetri, nastaju krajnji produkti metabolizma dušika kao što su amonijak i urea. Tijekom pretvorbe u ciklusu trikarboksilne kiseline produkata intermedijarnog metabolizma proteina - acetilkoenzima-A, alfa-ketoglutarata, sukcinilkoenzima-A, fumarata i oksaloacetata - nastaju ATP, voda i CO 2 .

Krajnji proizvodi metabolizma dušika izlučuju se iz tijela na različite načine: urea i amonijak - uglavnom s urinom; voda s urinom, kroz pluća i znojenje; CO 2 - uglavnom kroz pluća i u obliku soli s urinom i znojem. Ove neproteinske tvari koje sadrže dušik čine preostali dušik. Normalno, njegov sadržaj u krvi je 20-40 mg% (14,3-28,6 mmol / l).

Glavni fenomen kršenja stvaranja i izlučivanja krajnjih proizvoda metabolizma proteina je povećanje neproteinskog dušika u krvi (hiperazotemija). Ovisno o podrijetlu, hiperazotemija se dijeli na proizvodnu (hepatičnu) i retencijsku (renalnu).

Proizvodna hiperazotemija uzrokovana je oštećenjem jetre (upala, intoksikacija, ciroza, poremećaji cirkulacije), hipoproteinemija. U ovom slučaju, sinteza ureje je poremećena, a amonijak se nakuplja u tijelu, pružajući citotoksični učinak.

Retencijska hiperazotemija javlja se kod oštećenja bubrega (upala, poremećaji cirkulacije, hipoksija), poremećenog odljeva urina. To dovodi do zadržavanja i povećanja zaostalog dušika u krvi. Taj se proces kombinira s aktivacijom alternativnih putova za izlučivanje produkata dušika (kroz kožu, gastrointestinalni trakt, pluća). Kod retencijske hiperazotemije dolazi do povećanja rezidualnog dušika uglavnom zbog nakupljanja uree.

Poremećaji stvaranja uree i oslobađanja dušikovih produkata popraćeni su poremećajima ravnoteže vode i elektrolita, disfunkcijom organa i sustava tijela, osobito živčanog sustava. Možda razvoj jetrene ili uremijske kome.

Uzroci hiperazotemije, mehanizmi i promjene u tijelu prikazani su na shemi 11.

Shema 11. Povrede formiranja i izlučivanja krajnjih proizvoda metabolizma proteina
HIPERAZOTEMIJA
	Hepatična (produktivna)	Bubrežna (retencija)
Razlozi	Oštećenje jetre (opijanje, ciroza, poremećaji cirkulacije), gladovanje proteina	Povreda stvaranja uree u jetri
Mehanizmi	Upala bubrega, poremećaji cirkulacije, poremećaji odljeva mokraće	Nedovoljno izlučivanje dušičnih produkata urinom
Promjene u tijelu	Efekti- Disfunkcija organa i sustava, osobito živčanog sustava. Možda razvoj jetrene ili uremijske kome. Mehanizmi kompenzacije- Amidacija u stanicama, amoniogeneza u bubrezima, izlučivanje dušičnih produkata alternativnim putem (kroz kožu, sluznice, gastrointestinalni trakt)

Izvor: Ovsyannikov V.G. Patološka fiziologija, tipični patološki procesi. Tutorial. ur. Sveučilište Rostov, 1987. - 192 str.