Za citat: Isakova M.E. Novi obećavajući analgetik centralnog djelovanja "Zaldiar" u onkologiji // BC. 2004. broj 19. S. 1097

Borba protiv boli onkološke geneze jedan je od prioriteta programa SZO. Nažalost, broj oboljelih od raka raste diljem svijeta - godišnje se dijagnosticira oko 9 milijuna novih slučajeva raka. Od toga, oko 4 milijuna pacijenata trenutno pati od boli različitog intenziteta svake godine (40% pacijenata s srednjim stadijima procesa, 60-80% s generaliziranim oblikom bolesti). Neliječena i pogrešno liječena bol javlja se u 25% slučajeva u ovoj skupini bolesnika koji umiru bez odgovarajuće skrbi. Bol je jedna od strašnih posljedica za oboljelog od raka. Za kliničare je to jedan od najtežih problema dijagnostike i liječenja u onkologiji. Bol se po svojoj prirodi može klasificirati kao akutna ili kronična. Sama činjenica postojanja boli može se transformirati iz jednostavnog simptoma (bol je alarm) u kompleksan sindrom (bol je bolest). Fenomen boli ostvaruje se kroz specijalizirani sustav i višestruk je proces u koji su uključeni mnogi neurotransmiteri i receptori kako perifernog tako i središnjeg živčanog sustava. Patofiziološki mehanizmi boli dijele se na 2 vrste: nociceptivni, zbog oštećenja tkiva (kože, kostiju, zglobova, mišića itd.) i neuropatski, zbog oštećenja ili zahvaćenosti živčanih struktura na različitim razinama živčanog sustava (korijenovi pleksusa, debla, itd.). Akutna bol je normalan odgovor na oštećenje tkiva i od velike je važnosti kao akutni simptom, znak za uzbunu. Zahtijeva cijeli niz dijagnostičkih postupaka kako bi se utvrdio njezin uzrok. Kronična bol uzrokovana je stalnom iritacijom nociceptora u području postojećeg oštećenja tkiva, a njezina zaštitna uloga nije ništa manje očita. Bol koja ima patogeni učinak, uzrokujući neprilagodbu, naziva se patološka bol [G.N. Kryzhanovsky, 1997]. Izraz "kronična bol" koristi se u dva različita slučaja: bol kod raka i kronična bol koja nije uzrokovana rakom. Bol uzrokovana rakom je više nalik trajnoj "akutnoj" boli. Intenzitet onkološke boli ne ovisi izravno o vrsti ili opsegu oštećenja tkiva, već ovisi o mehanizmu održavanja simptoma boli. U slučaju onkološke bolesti treba govoriti o pravom bolnom sindromu, kod kojeg su simptomi rezultat zbroja epizoda akutne boli koja je prešla u kroničnu. Bolovi gotovo uvijek prate uznapredovale stadije bolesti, a također su posljedica antitumorske terapije, posljedica kontinuiranog rasta tumora, njegovog pronicanja u okolna tkiva, metastaza, infekcija, primjene dijagnostičkih i terapijskih postupaka. Bolovi zbog progresije osnovne bolesti zahvaćaju cijelo tijelo, ali je potrebno istaknuti nekoliko važnih simptoma ovisno o prevladavajućoj leziji. Bol može biti stalna ili se pojačati, nestati ili se pojaviti tijekom vremena, promijeniti lokalizaciju. S obzirom na raznolikost manifestacija kronične boli, uzroka i mehanizma razvoja, potrebno je koristiti integrirani pristup u svakom pojedinom slučaju za odabir odgovarajućeg ublažavanja boli. Najjednostavnija i najpristupačnija i pacijentima i liječnicima je metoda farmakoterapije. Poznavanje farmakologije analgetika može učiniti učinkovitu terapiju za bol kod raka. Trenutačno se nenarkotički i narkotički analgetici koriste u terapiji boli prema trostupanjskoj shemi, koja se sastoji od sekvencijalne uporabe analgetika sve veće potencije u kombinaciji s adjuvantnom terapijom kako se intenzitet boli povećava. Značajan napredak u liječenju boli koji se bilježi u posljednjem desetljeću, s jedne strane, rezultat je bezuvjetnih dostignuća farmaceutske industrije, as druge strane, proučavanja mehanizama boli i selekcije lijekova s ​​određenim profilom djelovanja. Budući da je središnja regulacija prepoznata kao najspecifičnija i najpouzdanija opcija za kontrolu boli, u kompleksni pripravak najčešće se uključuju centralno djelujući analgetici. Brojne su kliničke studije koje potvrđuju dobrobit kombinacija analgetika, prvenstveno opioida s nesteroidnim protuupalnim lijekovima i paracetamolom, kao što su kodein-paracetamol, kodein-ibuprofen i dr. Jedan od načina poboljšanja kontrole boli i pridržavanja liječenje je korištenje kombinacije lijekova protiv bolova koji imaju komplementarne mehanizme i vremenska obilježja djelovanja. Glavni cilj ovog pristupa liječenju boli je osigurati snažnije analgetsko djelovanje u odnosu na svaki od lijekova uključenih u kombinaciju. Ova terapijska prednost često se postiže s nižim dozama svakog od aktivnih sastojaka, potencijalno poboljšavajući podnošljivost i učinak korištenih sigurnih analgetika. Takvi kombinirani lijekovi imaju prednosti protuupalnog i analgetskog lijeka, čija kombinacija dovodi do obostrano pojačanog farmakološkog učinka. U inozemstvu su kombinacije paracetamola s opioidima najprodavaniji kombinirani lijekovi protiv bolova, a WHO ih preporučuje za liječenje umjerene do jake boli. U Rusiji takvih lijekova praktički nema. Nedavno je popis kombiniranih analgetika nadopunjen novim lijekom, koji je kombinacija tramadola i paracetamola pod nazivom "Zaldiar" (Zaldiar). Jedna tableta sadrži 37,5 mg tramadolklorida i 325 mg paracetamola. Odabir omjera doza (1:8,67) napravljen je na temelju analize farmakoloških svojstava i dokazan je u brojnim in vitro studijama. U tom omjeru lijekovi daju odgovarajuću analgeziju. Komponente Zaldiara - tramadol i paracetamol - dva su analgetika koji su odavno dokazano učinkoviti u monoterapiji akutne i kronične boli različitog podrijetla. Tramadol je priznati sintetski lijek protiv bolova koji djeluje centralno. Poznata su dva komplementarna mehanizma njegova djelovanja: - vezanje matičnog spoja i njegovog metabolita M1 na µ-opijatne receptore boli, što dovodi do njihove aktivacije; - inhibicija ponovne pohrane norepinefrina i serotonina u živčanim sinapsama (zbog toga su nociceptivni impulsi blokirani na razini kralježnice). Učinak svakog mehanizma djelovanja je prilično slab, ali općenito, ne dolazi samo do zbrajanja, već do višestrukog povećanja ukupnog analgetskog učinka. Sinergizam dvaju mehanizama djelovanja tramadola određuje njegovu visoku učinkovitost. Afinitet tramadola i njegovog metabolita M1 prema μ receptorima znatno je slabiji od afiniteta morfija i drugih pravih opijata, stoga, iako ima opioidni učinak, tramadol spada u srednje jake analgetike. Nizak afinitet tramadola za opijatske receptore objašnjava činjenicu da u preporučenim dozama tramadol ne uzrokuje depresiju disanja i cirkulacije, motilitet gastrointestinalnog trakta (zatvor) i poremećaje mokraćnog sustava, a dugotrajna primjena ne dovodi do razvoja lijeka. ovisnost. S niskim potencijalom ovisnosti, tramadol je pokazao vrlo nisku stopu "zlouporabe" u velikom broju kliničkih studija provedenih do danas. Druga komponenta Zaldiara - paracetamol spada u poznate analgetike i antipiretike centralnog djelovanja. Njegov mehanizam djelovanja nije točno utvrđen. Vjeruje se da je analgezija uzrokovana povećanjem praga boli, inhibicijom otpuštanja spinalnog prostaglandina E2 i inhibicijom sinteze dušikovog oksida posredovane neurotransmiterskim receptorima (NMDA i tvar P). Farmakološke i farmakodinamičke karakteristike tramadola (vršna aktivnost nakon 2-3 sata, poluvijek i trajanje analgezije oko 6 sati) ukazale su na mogućnost njegove kombinacije s analgetikom koji ima brz početak i kratkotrajan analgetski učinak. Paracetamol je bio prikladan za ulogu takvog drugog dodatnog sredstva. Djelovanje paracetamola počinje brzo (nakon 0,5 sati, a vrhunac aktivnosti - nakon 30-36 minuta), ali trajanje njegovog djelovanja je relativno kratko (oko 2 sata). Usporedba farmakokinetičkih parametara tramadola i paracetamola potvrđuje zadovoljavajuće kvalitete njihove kombinacije. Bitno je da se oba lijeka metaboliziraju u jetri, ali se svaka komponenta pretvara na svoj način. Paracetamol se podvrgava N-hidroksioksidaciji preko citokroma P450, što dovodi do stvaranja visoko aktivnog metabolita (N-acetil-benzokinon-imin). Visoke doze paracetamola koje prelaze preporučenu dnevnu dozu mogu premašiti sposobnost jetre da metabolizira i veže konjugate glutationa. Akumulacija metabolita može dovesti do njihovog vezanja na proteine ​​jetre, popraćeno nekrozom potonjih. Apsorpcija tramadola je sporija od apsorpcije paracetamola. Identificirano je 11 metabolita, od kojih mono-o-dezmetiltramadol ima farmakološku aktivnost. Prosječno poluvrijeme metabolita tramadola bilo je 4,7-5,1 sat, a paracetamola 2-3 sata. Njegova najveća koncentracija u plazmi postiže se unutar 1 sata i ne mijenja se kada se koristi zajedno s tramadolom. Bioraspoloživost tramadola je? 75%, uz ponovnu upotrebu povećava se na 90%. Vezanje za proteine ​​plazme? dvadeset%. Volumen distribucije je oko 0,9 l/kg. Relativno mali dio? 20% paracetamola veže se na proteine ​​plazme. Tramadol i njegovi metaboliti izlučuju se iz tijela uglavnom putem bubrega. Paracetamol se većinom metabolizira u jetri, a njegovi se metaboliti izlučuju putem bubrega. Dakle, kombinacija tramadola i paracetamola predstavlja racionalnu kombinaciju komplementarnih lijekova za ublažavanje boli s dugim kliničkim obrazloženjem. Zaldiar ima izraženo analgetsko djelovanje zahvaljujući kombinaciji tri različita mehanizma djelovanja od kojih svaki pridonosi smanjenju boli. Kompleks tramadol/paracetamol preporučuje se za liječenje umjerene do jake boli u dozi prilagođenoj potrebi u slučajevima kada je poželjna kombinacija brzog početka i dugotrajnog analgetskog djelovanja. Takve se situacije mogu dogoditi s akutnom boli u bolesnika s kroničnim bolestima koje karakteriziraju periodična pogoršanja boli. Na ljestvici analgetika WHO-a, Zaldiar se može definirati kao lijek druge linije za pacijente kojima je potrebna veća učinkovitost od lijekova prve linije (sam paracetamol, nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID)), ali još nisu potrebni jači opioidi. Takvi pacijenti često imaju kroničnu bol koja se epizodno pogoršava ili karakterizira značajna varijabilnost intenziteta. Nuspojave uočene tijekom liječenja najčešće su se manifestirale na probavnom traktu, SŽS-u ili u obliku psihičkih poremećaja, a sastojale su se od mučnine, pospanosti, vrtoglavice i glavobolje. Ozbiljnost nuspojava obično je bila blaga do umjerena. Nije bilo niti jednog slučaja anafilaktoidnih reakcija, iako su zabilježene alergijske reakcije kao što su svrbež, osip, kontaktni dermatitis, urtikarija itd. Simptomatska terapija bolnog sindroma zadržava svoju važnost u kompleksnoj farmakoterapiji u slučajevima kada nije moguće adekvatno kontrolirati sindrom boli, koji se koristi u već razvijenim režimima liječenja. Primjena kombiniranih analgetika nadopunit će paletu simptomatskih lijekova u kompleksnoj terapiji kronične boli u onkoloških bolesnika. S obzirom na indikacije, lijek Zaldiar može ublažiti patnju pacijenta i pružiti mu pristojnu kvalitetu života. Na temelju literaturnih podataka koji potvrđuju visoku učinkovitost Zaldiara, lijek smo koristili ambulantno u 16 bolesnika u dobi od 32 do 70 godina s različitom lokalizacijom tumorskog procesa (9 žena i 7 muškaraca). Prema lokalizaciji bolesti bolesnici su raspoređeni na sljedeći način: mliječna žlijezda - 6, prsni koš - 4, pleksitis - 3, rektum - 2, glava i vrat - 1. Kod svih bolesnika izvor boli bili su relapsi bolest, metastaze na kostima kostura, zahvaćenost živčanih struktura u tumorski proces. Uglavnom, to su bili pacijenti nakon kirurških intervencija, ponovljenih tečajeva kemozračenja. Trajanje sindroma boli ostalo je unutar 2 tjedna - 1 mjesec. Jačina boli određivana je na ljestvici verbalnih procjena i kretala se od 2,6 do 3,0 boda. Svi su pacijenti uzimali oralne nesteroidne protuupalne lijekove kao i slabe opioide prije nego što im je propisana nova Zaldiara za ublažavanje boli. Učinkovitost je procijenjena subjektivno na ljestvici bodova (0 - bez boli, 1 - umjerena, 2 - slaba, 3 - jaka, 4 - vrlo jaka). Dobar analgetski učinak zabilježen je uglavnom kod bolesnika s umjerenim i blagim intenzitetom boli - 9 osoba, zadovoljavajući - kod 4 bolesnika s jakim bolovima, kada je bilo potrebno povećati dozu lijeka na 10 tableta dnevno, kao i kod 2 bolesnika liječena tramadolom (injekcije noću 200 mg). Nezadovoljavajući učinak zabilježen je kod 3 bolesnika koji su prestali uzimati lijek nakon 3 dana primjene zbog razvoja nuspojava, koje su se manifestirale u obliku pospanosti, vrtoglavice, glavobolje, suhih usta. Tako se kombinirani lijek Zaldiar po svom analgetskom potencijalu može pripisati slabim opioidima režima Svjetske zdravstvene organizacije, čime se proširuju mogućnosti farmakoterapije kronične boli u bolesnika s rakom.

Glavno mjesto u liječenju sindroma kronične boli onkološke geneze zauzimaju analgetici centralnog djelovanja, jer samo u rijetkim slučajevima bol se ne pojačava nakon pojave i ostaje na razini slabih, izlječivih nenarkotičkih analgetika.

U velike većine bolesnika progresija bolesti praćena je pojačanjem boli na umjerenu, jaku ili vrlo jaku, što zahtijeva dosljednu primjenu centralno djelujućih analgetika s rastućim analgetskim potencijalom.

Pravi opijati. Klasični predstavnik pravih opijata (agonista opioidnih μ-receptora) je morfin, kojeg stručnjaci nazivaju „zlatnim standardom“.

U tradicionalnoj verziji, prema preporuci Stručnog odbora WHO-a za ublažavanje boli kod raka, kada se bol poveća od blage do umjerene (2. faza terapije sindroma kronične boli), prelazi se na imenovanje slabog opijata - kodeina, a za jaka bol (3. stadij) prepisati moćan opijat morfij.

Morfin i njegovi analozi su pravi derivati ​​opijuma.

Snažan analgetski učinak opijata njihovo je glavno svojstvo i prednost, naširoko se koristi u medicini, uključujući i liječenje kronične boli raka. Opioidi nisu selektivni u svom djelovanju. Osim analgezije, imaju brojne inhibitorne i ekscitatorne učinke na središnji živčani sustav i periferne organe, što se susreće pri njihovoj primjeni za liječenje boli.

Glavni predstavnici opijatnih analgetika srednje i jake potencije su kodein i morfin. Najopasnija nuspojava morfija je depresija vitalnih centara produljene moždine, čiji je stupanj proporcionalan dozi lijeka. U slučaju predoziranja razvija se bradipneja, praćena apnejom, bradikardijom i hipotenzijom. Oni koji koriste pripravke morfija u specijaliziranim jedinicama palijativne skrbi i hospicijima smatraju da se pomno odabranom početnom dozom, a zatim pažljivom ravnotežom doza, može postići željena analgezija bez respiratorne depresije i drugih nuspojava.

U kućnom okruženju, gdje je većina ovih pacijenata, nije moguća pažljiva ravnoteža doza lijeka, a opasnost od relativnog predoziranja opijatom je vrlo vjerojatna.

Poznato je da je bol antagonist središnjeg depresivnog djelovanja opijata i dok traje, bolesniku ne prijeti depresija disanja, krvotoka i mentalne aktivnosti, već potpuna analgezija, medikamentozna depresija mozga. središnji živčani sustav može se manifestirati kao pospanost i respiratorna depresija, koja, uz uvođenje ponovljenih doza lijeka može doseći opasnu razinu i dovesti do postupnog povećanja hipoksije i smrti pacijenta "u snu".

Među središnjim nuspojavama morfija, aktivacija centra za povraćanje je od kliničke važnosti. Mučnina i povraćanje često se pojavljuju tijekom početnog imenovanja opijata pacijentima, stoga je uobičajeno profilaktički propisivati ​​antiemetike: metoklopramid i, ako je potrebno, haloperidol, koji se, kako se razvija tolerancija na emetički učinak lijeka, može poništiti nakon 1-2 tjedna. Morfin također ima niz stimulativnih i inhibitornih učinaka na periferne organe. Glavno mjesto zauzimaju spastični poremećaji motiliteta šupljih glatkih mišićnih organa, što rezultira spastičnom konstipacijom, retencijom mokraće, bilijarnom diskinezijom. S najvećom postojanošću u anesteziji s morfinom, opaža se zatvor, što zahtijeva obvezno propisivanje laksativa. Antispazmodici se koriste za sprječavanje i uklanjanje spastičnih poremećaja izlučivanja mokraće i žuči, u nekim slučajevima potrebna je kateterizacija mjehura.

Stoga terapija morfinom i njegovim analozima zahtijeva istovremenu primjenu dodatnih korektivnih (laksativa, antiemetika, antispazmodika) sredstava.

Specifična svojstva opijata su tolerancija, te fizička i psihička ovisnost (ovisnost).

Tolerancija (ovisnost) se razvija tijekom dugotrajne terapije morfinom ili njegovim analozima, a tiče se njegovih središnjih (uglavnom inhibitornih) učinaka, prvenstveno analgezije, koja se očituje smanjenjem kvalitete i trajanja analgezije te zahtijeva postupno povećanje inicijalno propisanih učinkovitu dozu analgetika.

U bolesnika s rakom i sindromom kronične boli potreba za povećanjem početno učinkovite doze morfija javlja se nakon 2-3 tjedna. Uz dugotrajnu terapiju morfinom, njegova se doza može udeseterostručiti u odnosu na početnu i doseći 1-2 g dnevno. U tom slučaju potrebno je razlikovati uzrok povećanja doze analgetika: tolerancija ili povećanje boli zbog progresije tumorskog procesa. Tolerancija na morfin razvija se neovisno o načinu primjene. Također se razvija tolerancija na sedativne i emetičke učinke morfija, koji se smanjuju nakon 1-2 tjedna terapije, ali se mogu ponovno povećati s povećanjem doze analgetika. Najstabilniji, neosjetljiv na toleranciju, je grčeviti učinak opijata na glatke mišiće gastrointestinalnog trakta, što dovodi do trajnog poremećaja peristaltike i trajnog zatvora. Dakle, tolerancija na opijate manifestira se selektivno u odnosu na različita svojstva droga.

Toleranciju treba smatrati jednom od manifestacija fizičke ovisnosti organizma o djelovanju opijata, a težina tih pojava ne ovisi toliko o dozi odgovarajućeg lijeka, koliko o trajanju njegove uporabe.

Tjelesna ovisnost o opijatima karakterizirana je razvojem kompleksa tjelesnih poremećaja kada se droga prestane uzimati – tzv. apstinencijski sindrom. Najpatognomoničniji znakovi sindroma ustezanja od morfija su naježenost, zimica, hipersalivacija, mučnina (povraćanje), bol u mišićima i spastična bol u abdomenu.

Gotovo je nemoguće uhvatiti značajke ovisnosti u pozadini redovitog uzimanja doza održavanja lijeka. Mora se pretpostaviti da se ovisnost o opijatima (barem fizička) razvija neizbježno - to je priroda droga, posebno kada se uzimaju velike doze dulje od 2-4 tjedna.

U slučaju nestanka sindroma kronične boli nakon tijeka antitumorske terapije (zračenje ili kemoterapija), ne može se odmah prekinuti, već se doza treba postupno smanjivati ​​kako bi se izbjegao sindrom ustezanja. Također treba biti oprezan pri zamjeni opijata drugim opioidnim lijekom, s obzirom na antagonistička svojstva nekih od njih, o čemu će biti više riječi u nastavku.

Psihološka ovisnost ili ovisnost je stanje organizma koje karakterizira patološka potreba za uzimanjem opijata kako bi se izbjegli psihički poremećaji i nelagode koje nastaju kada se prestane uzimati droga koja je uzrokovala ovisnost. Psihička ovisnost može se razvijati usporedno s tjelesnom ovisnošću ili se dominantno manifestira jedna od ovih vrsta ovisnosti. Izvor razvoja mentalne ovisnosti je emocionalno pozitivan (euforičan) učinak droge, koji je posebno proučavan u odnosu na morfin. Euforični učinak morfija neki autori smatraju prednošću u liječenju kronične boli kod neizlječivih bolesnika. Međutim, opijatska euforija kod ovih bolesnika gotovo da i ne postoji. Češće je stanje sedacije, pospanost.

Valja naglasiti da mogućnost razvoja ovisnosti o nekom lijeku ne može biti razlog za odbijanje njegovog propisivanja neizlječivom bolesniku, ako je to potrebno za ublažavanje njegove patnje.

Poseban etički i psihološki problem predstavljaju situacije u kojima se čak i osuđeni pacijenti s jakim kroničnim bolnim sindromom boje postati ovisni o drogama i to psihički ne prihvaćaju.

U takvim slučajevima može se odlučiti za propisivanje snažnog opioida s najmanjim potencijalom ovisnosti (primjerice, buprenorfin), a po potrebi i za propisivanje morfija, pronaći uvjerljive argumente pojedinačno za svakog pojedinog bolesnika. Kao što pokazuje praksa, takvi se pacijenti nalaze uglavnom među visoko inteligentnim ljudima.

Dakle, pri korištenju opijata treba uzeti u obzir cijeli niz njihovih farmakoloških učinaka.

Tablica: opijati srednje i visoke jačine.

Analiza literaturnih podataka i vlastita iskustva s primjenom različitih pripravaka morfija ukazuju na potrebu pridržavanja određene taktike propisivanja pripravaka morfija u svrhu lakšeg odabira optimalne doze, bolje procjene kvalitete analgezije i nuspojava bolesnika. na morfij. Liječenje započinje primjenom pripravaka morfijklorida čije je djelovanje dobro poznato, podnošljivije i lakše predvidljivo. Nakon toga prelaze na dugodjelujući morfij sulfat.

Morfin sulfat s produljenim oslobađanjem (MCT-continus) dostupan je u tabletama od 10, 30, 60, 100, 200 mg radi lakšeg doziranja. Djelovanje analgetske doze MCT continusa je 2-3 puta dulje od morfin hidroklorida (10-12 sati u odnosu na 4).

Uz MCT-continus tablete, razvijen je i farmakokinetički povoljniji oblik morfija s duljim djelovanjem - kapsule s analgetičkim mikrogranulama u polimernoj ovojnici (primjerice capanol, skenan pripravci).

U rijetkim slučajevima, kada je oralna primjena lijekova nemoguća (disfagija, stomatitis, faringitis, parcijalna intestinalna opstrukcija), postoje indikacije za parenteralnu terapiju morfij hidrokloridom ili drugim morfiju sličnim lijekovima. Lijek se primjenjuje supkutano, intramuskularno ili intravenozno sporom infuzijom, uključujući metodu koju pacijent kontrolira dozatorom. Omjer doza morfija u oralnoj i parenteralnoj terapiji obično odgovara 2-3:1. U domaćoj praksi, uz morfij, često se koriste promedol ili omnopon (kompleks alkaloida opijuma), čiji je analgetski potencijal manji od morfija (1/6 odnosno 1/2).

Niz inozemnih autora smatra da je terapiju najpoželjnije započeti oralnom primjenom otopine morfin hidroklorida. Ova otopina se priprema u količini od 1200 mg morfin hidroklorida na 240 ml destilirane vode (1 ml otopine sadrži 5 mg morfija) i daje se u početnoj dozi od 2-4 ml (10-20 mg) svakih 4 sata Rok trajanja takve otopine je 28 dana. Doza se postupno povećava u koracima s nedovoljnom analgezijom ili smanjuje s teškim nuspojavama. Početna pojedinačna doza morfin hidroklorida obično je 30-50 mg i primjenjuje se svaka 4 sata.Kada se postigne optimalan učinak morfin hidroklorida, može se prijeći na terapiju tabletama - morfin sulfat retard. Dnevna doza potonjeg ostaje ista, a intervali između injekcija povećavaju se 2-3 puta. Na primjer, pri dozi morfin hidroklorida od 40 mg svaka 4 sata, MCT-continu se propisuje 120 mg svakih 12 sati.S produljenjem trajanja terapije i razvojem tolerancije na morfin, njegova doza se povećava i može prijeći 2 g dnevno. Spominju se i znatno veće doze – više od 7 g dnevno. U nizu opažanja dnevna doza MCT-continua povećana je gotovo 2 puta nakon 2 tjedna terapije, dok je trajanje djelovanja svake doze također približno prepolovljeno.

Primjena monoterapije morfinom u velikim dozama na sadašnjoj razini znanja ne može se smatrati prihvatljivom. Želja da se pod svaku cijenu postigne ublažavanje boli povećanjem doze morfija je neopravdana, jer ne daje željeni učinak. U takvim je slučajevima nužna kombinacija morfija s posebnim neopioidnim lijekovima protiv bolova, koji su često učinkovitiji od samih opijata (blokatori kalcijevih kanala, agonisti adrenergičkih receptora, antagonisti ekscitatornih aminokiselina itd.).

Kako bi se uklonila ovisnost o opioidima, propisan je poseban režim liječenja s uzastopnom primjenom tijekom 2 dana intravenske infuzije nesteroidnih protuupalnih lijekova aspidola (3 g / dan) i antikininogena trasilola (500 000 IU / dan), a zatim oralne primjene verapamila, sirdaluda, amitriptilin u terapijskim dozama omogućuje već u prvom tjednu smanjiti dozu opijata za polovicu, a nakon 2 tjedna smanjiti je na minimum i potom potpuno ukinuti.

Valja napomenuti da je kod intenzivnog somatskog i visceralnog kroničnog bolnog sindroma onkološke geneze također gotovo uvijek potrebna kombinirana farmakoterapija koja uključuje, osim opioida, i određene pomoćne tvari prema indikacijama.