Hormoni i njihov mehanizam djelovanja. Regulacija vitalnih funkcija tijela
Djelovanje hormona temelji se na stimulaciji ili inhibiciji katalitičke funkcije određenih enzima u stanicama ciljnih organa. Ovo se djelovanje može postići aktivacijom ili inhibicijom postojećih enzima. Štoviše, važna uloga pripada ciklički adenozin monofosfat(cAMP) koji je ovdje sekundarni posrednik(uloga primarne
medijator obavlja sam hormon). Također je moguće povećati koncentraciju enzima ubrzavanjem njihove biosinteze aktivacijom gena.
Mehanizam djelovanja peptidnih i steroidnih hormona drugačiji. Amini i peptidni hormoni ne prodiru u stanicu, već se na njezinoj površini spajaju sa specifičnim receptorima u staničnoj membrani. Receptor vezan za enzim adenilat ciklaza. Kompleks hormona s receptorom aktivira adenilat ciklazu, koja razgrađuje ATP i stvara cAMP. Djelovanje cAMP-a ostvaruje se složenim lancem reakcija koje dovode do aktivacije određenih enzima njihovom fosforilacijom, a oni ostvaruju konačni učinak hormona (slika 2.3).
|
|
|
Riža. 2.4 Mehanizam djelovanja steroidnih hormona ja- hormon ulazi u stanicu i veže se na receptor u citoplazmi; II - receptor prenosi hormon u jezgru; III - hormon reverzibilno stupa u interakciju s DNA kromosoma; IV - hormon aktivira gen na kojem nastaje matrična (informacijska) RNA (mRNA); V-mRNA napušta jezgru i započinje sintezu proteina (obično enzima) na ribosomima; enzim ostvaruje konačni hormonalni učinak; 1 - stanična membrana, 2 - hormon, 3 - receptor, 4 - nuklearna membrana, 5 - DNA, 6 - mRNA, 7 - ribosom, 8 - sinteza proteina (enzima). |
steroidni hormoni, kao i Tz i T 4(tiroksin i trijodtironin) topljivi su u mastima, pa prodiru kroz staničnu membranu. Hormon se veže na receptor u citoplazmi. Rezultirajući kompleks hormon-receptor transportira se do jezgre stanice, gdje stupa u reverzibilnu interakciju s DNA i inducira sintezu proteina (enzima) ili nekoliko proteina. Uključivanjem specifičnih gena u određenoj regiji DNA jednog od kromosoma sintetizira se matrična (informacijska) RNA (mRNA) koja prelazi iz jezgre u citoplazmu, pričvršćuje se na ribosome i ovdje inducira sintezu proteina (slika 2.4).
Za razliku od peptida koji aktiviraju enzime, steroidni hormoni uzrokuju sintezu novih enzimskih molekula. U tom smislu, učinci steroidnih hormona pojavljuju se puno sporije od djelovanja peptidnih hormona, ali obično traju duže.
Na temelju funkcionalnih kriterija postoje tri grupe hormona: 1) hormoni koji izravno utječu na ciljni organ; ti se hormoni nazivaju efektor 2) hormoni, čija je glavna funkcija regulacija sinteze i oslobađanja efektorskih hormona;
ti se hormoni nazivaju tropski 3) hormoni koje proizvode živčane stanice i reguliranje sinteze i oslobađanja hormona adenohipofize; ti se hormoni nazivaju oslobađajući hormoni, ili liberini, ako potiču te procese, ili inhibitorni hormoni, statini, ako imaju suprotan učinak. Bliska veza između središnjeg živčanog sustava i endokrinog sustava provodi se uglavnom uz pomoć ovih hormona.
U složenom sustavu hormonske regulacije tijela razlikuju se više ili manje dugi lanci regulacije. Glavna linija interakcija: CNS → hipotalamus → hipofiza → periferne endokrine žlijezde. Svi elementi ovog sustava objedinjeni su povratnim vezama. Funkcija dijela endokrinih žlijezda nije pod regulatornim utjecajem hormona adenohipofize (na primjer, paratireoidne žlijezde, gušterača itd.).
Hormoni koje luče endokrine žlijezde vežu se za transportne proteine plazme ili se, u nekim slučajevima, adsorbiraju na krvne stanice i dostavljaju u organe i tkiva, utječući na njihovu funkciju i metabolizam. Neki organi i tkiva su vrlo osjetljivi na hormone, pa su tzv ciljne organe ili tkiva–mete. Hormoni utječu doslovno na sve aspekte metabolizma, funkcije i strukture u tijelu.
Prema suvremenim shvaćanjima, djelovanje hormona temelji se na stimulaciji ili inhibiciji katalitičke funkcije određenih enzima. Taj se učinak postiže aktivacijom ili inhibicijom već postojećih enzima u stanicama ubrzavanjem njihove sinteze aktivacijom gena. Hormoni mogu povećati ili smanjiti propusnost staničnih i substaničnih membrana za enzime i druge biološki aktivne tvari, čime se olakšava ili inhibira djelovanje enzima.
Postoje sljedeće vrste mehanizma djelovanja hormona: membranski, membransko-intracelularni i intracelularni (citosolni).
Membranski mehanizam . Hormon se veže za staničnu membranu i na mjestu vezanja mijenja svoju propusnost za glukozu, aminokiseline i neke ione. U ovom slučaju, hormon djeluje kao efektor membranskih nosača. Inzulin to čini mijenjanjem transporta glukoze. Ali ova vrsta transporta hormona rijetko se odvija izolirano. Inzulin, na primjer, ima i membranski i membransko-intracelularni mehanizam djelovanja.
Membransko-intracelularni mehanizam . Prema membransko-intracelularnom tipu djeluju hormoni koji ne prodiru u stanicu i stoga utječu na metabolizam preko unutarstaničnog kemijskog posrednika. Tu spadaju proteinsko-peptidni hormoni (hormoni hipotalamusa, hipofize, gušterače i paratiroidnih žlijezda, tireokalcitonin štitnjače); derivati aminokiselina (hormoni srži nadbubrežne žlijezde - adrenalin i norepinefrin, hormoni štitnjače - tiroksin, trijodtironin).
Funkcije unutarstaničnih kemijskih glasnika hormona obavljaju ciklički nukleotidi - ciklički 3 ׳ ,5׳ – adenozin monofosfat (cAMP) i ciklički 3 ׳ ,5׳ – gvanozin monofosfat (cGMP), ioni kalcija.
Hormoni utječu na stvaranje cikličkih nukleotida: cAMP - preko adenilat ciklaze, cGMP - preko gvanilat ciklaze.
Adenilat ciklaza ugrađena je u staničnu membranu i sastoji se od 3 međusobno povezana dijela: receptor (R), predstavljen skupom membranskih receptora smještenih izvan membrane, konjugirajući (N), predstavljen posebnim N-proteinom smještenim u lipidnom sloju membrana, te katalitička (C), koja je enzimski protein, odnosno zapravo adenilat ciklaza, koja pretvara ATP (adenozin trifosfat) u cAMP.
Adenilat ciklaza djeluje prema sljedećoj shemi. Čim se hormon veže za receptor (R) i nastane kompleks hormon-receptor, dolazi do stvaranja kompleksa N-protein-GTP (gvanozin trifosfat) koji aktivira katalitički (C) dio adenilat ceklaze. Aktivacija adenilat ciklaze dovodi do stvaranja cAMP unutar stanice na unutarnjoj površini ATP membrane.
Čak i jedna molekula hormona vezana za receptor uzrokuje rad adenilat ciklaze. U tom slučaju unutar stanice nastaje 10-100 cAMP molekula po molekuli vezanog hormona. Adenilat ciklaza ostaje aktivna sve dok postoji kompleks hormon-receptor. Gvanilat ciklaza djeluje na sličan način.
U citoplazmi stanice su neaktivne protein kinaze. Ciklički nukleotidi, cAMP i GMP, aktiviraju protein kinaze. Postoje cAMP-ovisne i cGMP-ovisne protein kinaze koje se aktiviraju njihovim cikličkim nukleotidom. Ovisno o membranskom receptoru koji veže određeni hormon, uključuje se ili adenilat ceklaza ili gvanilat ceklaza, te nastaje cAMP, odnosno cGMP.
Većina hormona djeluje preko cAMP-a, a samo oksitocin, tireokalcitonin, inzulin i adrenalin djeluju preko cGMP-a.
Uz pomoć aktiviranih protein kinaza provode se dvije vrste regulacije aktivnosti enzima: aktivacija već postojećih enzima kovalentnom modifikacijom, odnosno fosforilacijom; promjena količine enzimskog proteina zbog promjene brzine njegove biosinteze.
Utjecaj cikličkih nukleotida na biokemijske procese prekida se pod utjecajem posebnog enzima, fosfodiesteraze, koji uništava cAMP i cGMP. Drugi enzim - fosfoprotein fosfaza - uništava rezultat djelovanja protein kinaze, odnosno cijepa fosfornu kiselinu od enzimskih proteina, zbog čega oni postaju neaktivni.
Unutar stanice ima vrlo malo iona kalcija, ali ih je više izvan stanice. Dolaze iz izvanstaničnog okoliša kroz kalcijeve kanale u membrani. U stanici, kalcij stupa u interakciju s proteinom koji veže kalcij kalmodulinom (CM). Ovaj kompleks mijenja aktivnost enzima, što dovodi do promjene u fiziološkim funkcijama stanica. Preko iona kalcija djeluju hormoni oksitocin, inzulin, prostaglandin F 2α. Dakle, osjetljivost tkiva i organa na hormone ovisi o membranskim receptorima, a njihov specifični regulatorni učinak određuje unutarstanični posrednik.
Intracelularni (citosolni) mehanizam djelovanja . Karakterističan je za steroidne hormone (kortikosteroide, spolne hormone – androgene, estrogene i gestagene). Steroidni hormoni stupaju u interakciju s receptorima koji se nalaze u citoplazmi. Nastali kompleks hormon-receptor prenosi se u jezgru i djeluje izravno na genom, stimulirajući ili inhibirajući njegovu aktivnost, tj. djeluje na sintezu DNA mijenjajući brzinu transkripcije i količinu informacijske (matrične) RNA (mRNA). Povećanje ili smanjenje količine mRNA utječe na sintezu proteina tijekom translacije, što dovodi do promjene funkcionalne aktivnosti stanice.
4 glavna sustava regulacije metabolizma: središnji živčani sustav (zbog prijenosa signala putem živčanih impulsa i neurotransmitera); Endokrini sustav (uz pomoć hormona koji se sintetiziraju u žlijezdama i transportiraju do ciljnih stanica (na slici A); Parakrini i autokrini sustav (uz sudjelovanje signalnih molekula izlučenih iz stanica u međustanični prostor – eikozanoidi, histamini, gastrointestinalni hormoni, citokini) (na sl. B i C) Imunološki sustav (putem specifičnih proteina – antitijela, T-receptora, proteina histokompatibilnog kompleksa.) Sve razine regulacije su integrirane i djeluju kao cjelina.
Endokrini sustav regulira metabolizam putem hormona. Hormoni (grč. ὁρμάω - pobuđivati, izazivati) - - biološki aktivni organski spojevi koji se stvaraju u malim količinama u endokrinim žlijezdama, provode humoralnu regulaciju metabolizma i imaju različitu kemijsku strukturu.
Klasični hormoni imaju niz značajki: Daljina djelovanja – sinteza u endokrinim žlijezdama, te regulacija udaljenih tkiva Selektivnost djelovanja Stroga specifičnost djelovanja Kratkotrajno djelovanje Djeluju u vrlo niskim koncentracijama, pod kontrolom središnjeg živčanog sustava i regulacija njihovog djelovanja provodi se u većini slučajeva povratnom spregom. Djeluju neizravno preko proteinskih receptora i enzimskih sustava
Organizacija neurohormonalne regulacije Postoji stroga hijerarhija ili podređenost hormona. Održavanje razine hormona u tijelu u većini slučajeva osigurava mehanizam negativne povratne sprege.
Regulacija razine hormona u tijelu Promjena koncentracije metabolita u ciljnim stanicama mehanizmom negativne povratne sprege potiskuje sintezu hormona, djelujući ili na endokrine žlijezde ili na hipotalamus. Postoje endokrine žlijezde za koje ne postoji regulacija tropskih hormona - paratireoidna žlijezda, srž nadbubrežne žlijezde, renin-aldosteronski sustav i gušterača. Njima upravljaju živčani utjecaji ili koncentracija određenih tvari u krvi.
Podjela hormona prema biološkim funkcijama; prema mehanizmu djelovanja; po kemijskoj strukturi; Razlikuju se 4 skupine: 1. Protein-peptid 2. Hormoni-derivati aminokiselina 3. Steroidni hormoni 4. Eikozanoidi
1. Proteinsko-peptidni hormoni Hormoni hipotalamusa; hormoni hipofize; hormoni gušterače - inzulin, glukagon; hormoni štitnjače i paratireoidnih žlijezda - kalcitonin, odnosno paratiroidni hormon. Nastaju uglavnom ciljanom proteolizom. Hormoni imaju kratak životni vijek, imaju od 3 do 250 AMK ostataka.
Glavni anabolički hormon je inzulin, glavni katabolički hormon je glukagon
Neki predstavnici proteinsko-peptidnih hormona: tiroliberin (piroglu-gis-pro-NN HH 22), inzulin i somatostatin.
2. Hormoni – derivati aminokiselina Oni su derivati aminokiseline – tirozina. Tu spadaju hormoni štitnjače - trijodtironin (II 33) i tiroksin (II 44), kao i adrenalin i norepinefrin - kateholamini.
3. Hormoni steroidne prirode Sintetizirani iz kolesterola (na slici) Hormoni kore nadbubrežne žlijezde - kortikosteroidi (kortizol, kortikosteron) Hormoni kore nadbubrežne žlijezde - mineralokortikoidi (andosteron) Spolni hormoni: androgeni (19 "C") i estrogeni ( 18 "C")
Eikozanoidi Prekursor svih eikosanoida je arahidonska kiselina. Dijele se u 3 skupine - prostaglandini, leukotrieni, tromboksani. Eikasonoidi – medijatori (lokalni hormoni) – raširena skupina signalnih tvari koje se stvaraju u gotovo svim stanicama organizma i imaju kratki raspon djelovanja. U tome se razlikuju od klasičnih hormona sintetiziranih u posebnim stanicama endokrinih žlijezda. .
Značajke različitih skupina eikosonoida Prostaglandini (Pg) se sintetiziraju u gotovo svim stanicama, osim u eritrocitima i limfocitima. Postoje takve vrste prostaglandina A, B, C, D, E, F. Funkcije prostaglandina svode se na promjenu tonusa glatkih mišića bronha, genitourinarnog i vaskularnog sustava, gastrointestinalnog trakta, dok smjer promjena je različit ovisno o vrsti prostaglandina i stanjima. Također utječu na tjelesnu temperaturu. Prostaciklini su podvrsta prostaglandina (Pg I), ali dodatno imaju posebnu funkciju - inhibiraju agregaciju trombocita i uzrokuju vazodilataciju. Posebno se aktivno sintetizira u endotelu krvnih žila miokarda, maternice, želučane sluznice. .
Tromboksani i leukotrieni Tromboksani (Tx) nastaju u trombocitima, potiču njihovu agregaciju i uzrokuju sužavanje malih krvnih žila. Leukotrieni (Lt) se aktivno sintetiziraju u leukocitima, u stanicama pluća, slezene, mozga i srca. Postoji 6 vrsta leukotriena: A, B, C, D, E, F. U leukocitima potiču pokretljivost, kemotaksu i migraciju stanica do upalnog mjesta. Također uzrokuju kontrakciju mišića bronha u dozama 100-1000 puta manjim od histamina.
Interakcija hormona s receptorima ciljnih stanica Za biološku aktivnost, vezanje hormona na receptore mora dovesti do stvaranja signala koji izaziva biološki odgovor. Na primjer: štitnjača je meta za tireotropin, pod utjecajem kojeg se povećava broj acinarnih stanica, povećava se brzina sinteze hormona štitnjače. Ciljne stanice prepoznaju odgovarajući hormon tako što imaju odgovarajući receptor.
Opće karakteristike receptora Receptori se mogu nalaziti: - na površini stanične membrane - unutar stanice - u citosolu ili u jezgri. Receptori su proteini koji se mogu sastojati od nekoliko domena. Membranski receptori imaju domenu za prepoznavanje i vezanje hormona, transmembransku i citoplazmatsku domenu. Unutarstanične (nuklearne) domene vezanja na hormon, DNK i proteine koji reguliraju transdukciju.
Glavne faze prijenosa hormonskog signala: kroz membranske (hidrofobne) i unutarstanične (hidrofilne) receptore. Ovo su brzi i spori putevi.
Hormonski signal mijenja brzinu odgovora metaboličkih procesa tako što: - mijenja aktivnost enzima - mijenja količinu enzima. Prema mehanizmu djelovanja razlikuju se hormoni: - u interakciji s membranskim receptorima (peptidni hormoni, adrenalin, eikozanoidi) i - u interakciji s unutarstaničnim receptorima (steroidni hormoni i hormoni štitnjače).
Prijenos hormonskog signala kroz intracelularne receptore za steroidne hormone (hormoni kore nadbubrežne žlijezde i spolni hormoni), hormone štitnjače (T 3 i T 4). Spori tip prijenosa.
Prijenos hormonskog signala kroz membranske receptore Prijenos informacija od primarnog glasnika hormona odvija se preko receptora. Receptori pretvaraju ovaj signal u promjenu koncentracije sekundarnih glasnika, koji se nazivaju sekundarni glasnici. Spajanje receptora s efektorskim sustavom provodi se preko GG-proteina. Opći mehanizam putem kojeg se ostvaruju biološki učinci je proces „fosforilacije – defosforilacije enzima“ Postoje različiti mehanizmi prijenosa hormonskih signala preko membranskih receptora – adenilat ciklaza, gvanilat ciklaza, inozitol fosfatni sustavi i drugi.
Signal iz hormona pretvara se u promjenu koncentracije sekundarnih glasnika – c. AMF, c. GTP, IP 3, DAG, SA 2+, BR.
Najčešći sustav za prijenos hormonskih signala kroz membranske receptore je sustav adenilat ciklaze. Kompleks hormon-receptor povezan je s G proteinom koji ima 3 podjedinice (α, β i γ). U nedostatku hormona, α podjedinica je vezana za GTP i adenilat ciklazu. Kompleks hormon-receptor dovodi do cijepanja βγ dimera od α GTP. α GTP podjedinica aktivira adenilat ciklazu, koja katalizira stvaranje cikličkog AMP (cAMP). c. AMP aktivira protein kinazu A (PKA), koja fosforilira enzime koji mijenjaju brzinu metaboličkih procesa. Protein kinaze razlikuju A, B, C itd.
Adrenalin i glukagon preko hormonskog signalnog sustava adenilat ciklaze aktiviraju hormonski ovisnu adipocitnu TAG lipazu. Javlja se pri stresu organizma (gladovanje, produljeni rad mišića, hlađenje). Inzulin blokira ovaj proces. Protein kinaza A fosforilira TAG lipazu i aktivira je. TAG lipaza cijepa masne kiseline od triacilglicerola u glicerol. Masne kiseline se oksidiraju i daju tijelu energiju.
Prijenos signala od adrenoreceptora. AC, adenilat ciklaza, Pk. A, protein kinaza A, Pk. C - protein kinaza C, Fl. C - fosfolipaza C, Fl. A 2 - fosfolipaza A 2, Fl. D, fosfolipaza D; PC, fosfatidilkolin; PL, fosfolipidi; FA, fosfatidna kiselina; Ax. K - arahidonska kiselina, PIP 2 - fosfatidilinozitol bifosfat, IP 3 - inozitol trifosfat, DAG - diacilglicerol, Pg - prostaglandini, LT - leukotrieni.
Adrenoreceptori svih vrsta ostvaruju svoje djelovanje preko Gs-proteina. α-podjedinice ovog proteina aktiviraju adenilat ciklazu, koja osigurava sintezu c. AMP iz ATP-a i aktivacija c. AMP ovisna protein kinaza A. ββ γ podjedinica proteina Gs aktivira Ca 2+ kanale L-tipa i maxi-K+ kanale. Pod utjecajem c. AMP-ovisna protein kinaza A je fosforilirana i kinaza lakog lanca miozina postaje neaktivna, nesposobna fosforilirati lake lance miozina. Fosforilacija lakog lanca prestaje i glatke mišićne stanice se opuštaju.
Američki znanstvenici Robert Lefkowitz i Brian Kobilka 2012. godine dobili su Nobelovu nagradu za razumijevanje mehanizama interakcije između adrenalinskih receptora i G-proteina. Interakcija beta-2 receptora (označeno plavom bojom) s G-proteinima (označeno zelenom bojom). Receptori povezani s G-proteinom vrlo su lijepi ako arhitektonske molekularne ansamble stanice smatramo remek-djelima prirode. Nazivaju se "sedam spirala" jer su spiralno upakirane u staničnu membranu na način serpentine božićnog drvca i "prodiru" u nju sedam puta, izlažući "rep" površini, sposoban primiti signal i prenijeti konformacijske promjene na cijeloj molekuli.
G-proteini (eng. G proteins) su porodica proteina srodnih GTPazama i funkcioniraju kao posrednici u unutarstaničnim signalnim kaskadama. G proteini su nazvani tako jer u svom signalnom mehanizmu koriste zamjenu GDP-a (plavo) s GTP-om (zeleno) kao molekularni funkcionalni "prekidač" za regulaciju staničnih procesa.
G-proteini se dijele u dvije glavne skupine - heterotrimerne ("velike") i "male". Heterotrimerni G-proteini su proteini kvaterne strukture, koji se sastoje od tri podjedinice: alfa (α), beta (β) i gama (γ). Mali G-proteini su proteini iz jednog polipeptidnog lanca, imaju molekularnu težinu od 20-25 k. Da, i pripadaju Ras superfamiliji malih GTPaza. Njihov pojedinačni polipeptidni lanac homologan je α podjedinici heterotrimernih G proteina. Obje skupine G proteina uključene su u unutarstaničnu signalizaciju.
Ciklički adenozin monofosfat (ciklički AMP, c. AMP, c. AMP) je ATP derivat koji djeluje kao sekundarni glasnik u tijelu, koristi se za unutarstanično širenje signala određenih hormona (na primjer, glukagona ili adrenalina) koji ne mogu proći kroz stanična membrana. .
Svaki od hormonskih sustava prijenosa signala odgovara određenoj klasi protein kinaza.Aktivnost protein kinaza tipa A regulirana je c. AMP, protein kinaza G - c. HMF. Ca 2+ - protein kinaze ovisne o kalmodulinu su pod kontrolom koncentracije CA 2+. Protein kinaze tipa C regulira DAG. Povećanje razine bilo kojeg drugog glasnika dovodi do aktivacije određene klase protein kinaza. Povremeno, podjedinica membranskog receptora može imati enzimsku aktivnost. Na primjer: inzulinski receptor tirozin protein kinaza, čiju aktivnost regulira hormon.
Djelovanje inzulina na ciljne stanice počinje nakon njegovog vezanja na membranske receptore, dok unutarstanična domena receptora ima aktivnost tirozin kinaze. Tirozin kinaza pokreće procese fosforilacije unutarstaničnih proteina. Autofosforilacija receptora koja se javlja u ovom slučaju dovodi do povećanja primarnog signala. Kompleks inzulin-receptor može izazvati aktivaciju fosfolipaze C, stvaranje sekundarnih glasnika inozitol trifosfata i diacilglicerola, aktivaciju protein kinaze C, inhibiciju c. AMF. Uključivanje nekoliko sustava sekundarnih glasnika objašnjava raznolikost i razlike u učincima inzulina u različitim tkivima.
Drugi sustav je glasnički sustav gvanilat ciklaze. Citoplazmatska domena receptora ima aktivnost gvanilat ciklaze (enzim koji sadrži hem). Molekule c. GTP može aktivirati ionske kanale ili protein kinazu GG, koja fosforilira enzime. c. GMF kontrolira izmjenu vode i transport iona u bubrezima i crijevima, au srčanom mišiću služi kao signal opuštanja.
inozitol fosfatni sustav. Vezanje hormona za receptor uzrokuje konformacijsku promjenu receptora. Dolazi do disocijacije G-G proteina i GDP se zamjenjuje GTP-om. Odvojena α-podjedinica povezana s GTP molekulom dobiva afinitet za fosfolipazu C. Pod djelovanjem fosfolipaze-C, membranski lipid fosfatidilinozitol-4,5-bisfosfata (FIF 2) hidrolizira se i inozitol-1,4,5- trifosfata (IF 3 ) i diacilglicerola (DAG). DAG je uključen u aktivaciju enzima protein kinaze C (PKC). Inozitol-1,4,5-trifosfat (IF 3) veže se za specifične centre Ca 2+ kanala ER membrane, što dovodi do promjene konformacije proteina i otvaranja kanala - Ca 2+ ulazi u citosol. . U nedostatku IF3 u citosolu, kanal je zatvoren.
Hormonski putevi se razmatraju kao dvije alternativne mogućnosti:
1) djelovanje hormona s površine stanične membrane nakon što se veže na specifični membranski receptor i time pokrene lanac biokemijskih transformacija u membrani i citoplazmi (učinci peptidnih hormona i kateholamina);
2) djelovanje hormona prodiranjem membrane te vezanje na citoplazmatski receptor, nakon čega kompleks hormon-receptor prodire u jezgru i organele stanice, gdje ostvaruje svoj regulatorni učinak (steroidni hormoni, hormoni štitnjače).
Gvanilat ciklaza-cGMP sustav
Gvanilat ciklaza-cGMP sustav. Aktivacija membranske gvanilat ciklaze ne događa se pod izravnim utjecajem kompleksa hormon-receptor, već neizravno kroz ionizirani kalcij i oksidacijske sustave membrana. Tipična stimulacija aktivnosti gvanilat ciklaze acetilkolinom također je posredovana Ca++. Aktivacijom gvanilat ciklaze, atrijski natriuretski hormon, atriopeptid, također ostvaruje učinak. Aktiviranjem peroksidacije biološki aktivna tvar (tkivni hormon) vaskularne stijenke, relaksirajući endotelni čimbenik, stimulira gu-anilat ciklazu. Pod utjecajem gvanilat ciklaze, cGMP se sintetizira iz GTP, koji aktivira cGMP-ovisne protein kinaze, koje smanjuju brzinu fosforilacije lakih lanaca miozina u glatkim mišićima stijenki krvnih žila, što dovodi do njihove relaksacije. U većini tkiva biokemijski i fiziološki učinci cAMP i cGMP su suprotni. Primjeri su stimulacija srčanih kontrakcija pod utjecajem cAMP-a i njihova inhibicija cGMP-om, stimulacija kontrakcije glatkih mišića crijeva cGMP-om i supresija cAMP-a. cGMP ima ulogu u hiperpolarizaciji retinalnih receptora pod utjecajem svjetlosnih fotona. Enzimska hidroliza cGMP-a provodi se pomoću specifične fosfodiesteraze.
ULAZNICA #8
Uloga paratiroidnog hormona i kalcitonina u regulaciji razine kalcija u krvi. Kemijsko podrijetlo, mehanizmi djelovanja, ciljni organi, metabolički učinci. Patologije povezane s hiper- i hipofunkcijom ovih hormona.
parathormon- polipeptid koji se sastoji od 84 aminokiselinska ostatka, stvaraju i izlučuju paratireoidne žlijezde u obliku prohormona velike molekulske mase. Prohormon nakon izlaska iz stanica prolazi kroz proteolizu uz stvaranje paratiroidnog hormona. Proizvodnja, izlučivanje i hidrolitičko cijepanje paratiroidnog hormona regulira koncentraciju kalcija u krvi. Njegovo smanjenje dovodi do stimulacije sinteze i oslobađanja hormona, a smanjenje uzrokuje suprotan učinak. Paratiroidni hormon povećava koncentraciju kalcija i fosfata u krvi. Paratiroidni hormon djeluje na osteoblaste, uzrokujući povećanje demineralizacije kostiju. Aktivan nije samo sam hormon, već i njegov amino-terminalni peptid (1-34 aminokiseline). Nastaje tijekom hidrolize paratiroidnog hormona u hepatocitima i bubrezima i to u većoj količini što je niža koncentracija kalcija u krvi. U osteoklastima se aktiviraju enzimi koji razaraju koštani intermedijer, au stanicama proksimalnih tubula bubrega inhibira se reverzna reapsorpcija fosfata. U crijevima se pojačava apsorpcija kalcija.
kalcitonin- hormon hipokalcemijskog djelovanja, peptidne prirode, sintetizira se u C-stanicama (parafolikularne stanice) štitnjače. Neki se sintetiziraju iz pluća. Prvi put na postojanje kalcitonina, koji ima sposobnost održavanja konstantne razine kalcija u krvi, ukazao je 1962. D. Knopp, koji je pogrešno vjerovao da ovaj hormon sintetiziraju paratireoidne žlijezde.
Glavni ciljevi hormona su kosti i bubrezi. Glavna fiziološka uloga kalcitonina je sprječavanje hiperkalcijemije, koja je moguća kada kalcij uđe u tijelo. Ova se funkcija najvjerojatnije odvija inhibicijom oslobađanja kalcija iz kostiju.
Glavna funkcija ovog hormona je antagonističko djelovanje protiv paratireoidnog hormona (hormona koji proizvode paratireoidne žlijezde, a koji je također uključen u regulaciju metabolizma kalcija i povećava sadržaj kalcija u krvi. Vidi "Paratireoidni hormon"). Djelovanje kalcitonina i parathormona na kosti uglavnom je suprotno, ali u isto vrijeme nije antiparatireoidni hormon. Najvjerojatnije ti hormoni djeluju na različite vrste stanica u kostima.
Regulacija sinteze kalcitonina kontrolirana je koncentracijom kalcija u krvi. Povećanje koncentracije kalcija potiče sintezu hormona, smanjenje dovodi do suprotnog učinka. Djelovanje kalcitonina očituje se u inhibiciji aktivnosti osteoklasta, smanjenju resorpcije kosti, sprječavanju oslobađanja kalcija iz kosti i, kao rezultat toga, smanjenju sadržaja kalcija u krvi. Kalcitonin ima izravan učinak na bubrege, povećavajući izlučivanje kalcija, fosfora i natrija potiskujući njihovu tubularnu reapsorpciju. Kalcitonin inhibira apsorpciju kalcija u tankom crijevu.
U kliničkoj praksi određivanje sadržaja kalcitonina u krvi može biti važno za dijagnozu medularnog karcinoma štitnjače, budući da se njegov sadržaj kod ovog oblika raka u krvnom serumu povećava. Treba imati na umu da se povećanje sadržaja kalcitonina u krvi može pojaviti kod raka pluća i dojke te tumora drugih lokalizacija (rak prostate). Moguće je određeno povećanje sadržaja tijekom trudnoće, liječenja estrogenom, primjene kalcija, predoziranja vitaminom D. Stoga se dijagnoza postavlja uzimajući u obzir sve moguće metode ispitivanja.
ciljne organe za PTH – kosti i bubrezi. U stanicama bubrega i koštanog tkiva lokalizirani su specifični receptori koji su u interakciji s paratiroidnim hormonom, uslijed čega se pokreće kaskada događaja koji dovode do aktivacije adenilat ciklaze. Unutar stanice raste koncentracija cAMP molekula čije djelovanje potiče mobilizaciju iona kalcija iz unutarstaničnih rezervi. Ioni kalcija aktiviraju kinaze koje fosforiliraju specifične proteine koji induciraju transkripciju specifičnih gena.
hiperparatireoza
U primarnom hiperparatireoidizmu poremećen je mehanizam supresije lučenja paratiroidnog hormona kao odgovor na hiperkalcijemiju. Ova bolest se javlja s učestalošću od 1:1000. Uzroci mogu biti tumor paratireoidne žlijezde (80%) ili difuzna hiperplazija žlijezda, u nekim slučajevima i rak paratireoidne žlijezde (manje od 2%). Pretjerano lučenje paratiroidnog hormona dovodi do povećane mobilizacije kalcija i fosfata iz koštanog tkiva, povećane reapsorpcije kalcija i izlučivanja fosfata u bubrezima. Posljedica toga je hiperkalcijemija, što može dovesti do smanjenja neuromuskularne ekscitabilnosti i mišićne hipotenzije. U bolesnika se javlja opća i mišićna slabost, umor i bolovi u pojedinim mišićnim skupinama, a povećava se rizik od prijeloma kralježnice, bedrenih kostiju i kostiju podlaktice. Povećanje koncentracije fosfatnih i kalcijevih iona u bubrežnim tubulima može uzrokovati stvaranje bubrežnih kamenaca i dovodi do hiperfosfaturije i hipofosfatemije.
Sekundarni hiperparatireoidizam javlja se u kroničnom zatajenju bubrega i nedostatku vitamina D 3 i prati ga hipokalcemija, povezana uglavnom s oštećenom apsorpcijom kalcija u crijevima zbog inhibicije stvaranja kalcitriola u zahvaćenim bubrezima. U tom slučaju povećava se lučenje paratiroidnog hormona. Međutim, povišena razina paratiroidnog hormona ne može normalizirati koncentraciju kalcijevih iona u krvnoj plazmi zbog kršenja sinteze kalcitriola i smanjenja apsorpcije kalcija u crijevima. Uz hipokalcijemiju, često se opaža hiperfostatemija. U bolesnika se razvija oštećenje kostura (osteoporoza) zbog povećane mobilizacije kalcija iz koštanog tkiva. U nekim slučajevima (s razvojem adenoma ili hiperplazije paratireoidnih žlijezda), autonomna hipersekrecija paratireoidnog hormona kompenzira hipokalcemiju i dovodi do hiperkalcemije ( tercijarni hiperparatireoidizam).
Hipoparatireoza
Glavni simptom hipoparatireoze zbog insuficijencije paratireoidnih žlijezda je hipokalcemija. Smanjenje koncentracije kalcijevih iona u krvi može uzrokovati neurološke, oftalmološke i kardiovaskularne poremećaje te oštećenje vezivnog tkiva. Bolesnik s hipoparatireozom ima pojačanu neuromuskularnu provodljivost, napadaje toničkih konvulzija, konvulzije respiratornih mišića i dijafragme, laringospazam.
Dešifriranje mehanizama djelovanja hormona u životinjskom tijelu daje priliku za bolje razumijevanje fizioloških procesa – regulacije metabolizma, biosinteze proteina, rasta i diferencijacije tkiva.
To je važno i s praktičnog gledišta, u vezi sa sve većom primjenom prirodnih i sintetskih hormonskih pripravaka u stočarstvu i veterini.
Trenutno postoji oko 100 hormona koji se stvaraju u endokrinim žlijezdama, ulaze u krv i imaju svestrani učinak na metabolizam u stanicama, tkivima i organima. Teško je odrediti takve fiziološke procese u tijelu koji ne bi bili pod regulatornim utjecajem hormona. Za razliku od mnogih enzima koji uzrokuju pojedinačne, usko usmjerene promjene u organizmu, hormoni višestruko djeluju na metaboličke procese i druge fiziološke funkcije. Istodobno, niti jedan od hormona, u pravilu, u potpunosti ne osigurava regulaciju pojedinih funkcija. Za to je potrebno djelovanje niza hormona u određenom slijedu i međudjelovanju. Tako, na primjer, somatotropin stimulira procese rasta samo uz aktivno sudjelovanje inzulina i hormona štitnjače. Rast folikula uglavnom osigurava folitropin, a njihovo sazrijevanje i proces ovulacije odvija se pod regulatornim utjecajem lutropina itd.
Većina hormona u krvi povezana je s albuminima ili globulinima, što sprječava njihovo brzo uništavanje enzimima i održava optimalnu koncentraciju metabolički aktivnih hormona u stanicama i tkivima. Hormoni imaju izravan učinak na proces biosinteze proteina. Steroidni i proteinski hormoni (spolni, trostruki hormoni hipofize) u ciljnim tkivima uzrokuju povećanje broja i volumena stanica. Drugi hormoni, kao što su inzulin, glukokortikoidi i mineralokortikoidi, utječu na sintezu proteina neizravno.
Receptori stanične membrane prva su karika u fiziološkom djelovanju hormona kod životinja. U istim stanicama postoji veliki broj nekoliko vrsta; specifične receptore, uz pomoć kojih selektivno vežu molekule različitih hormona koji cirkuliraju u krvi. Na primjer, masne stanice u svojim membranama imaju specifične receptore za glukagon, lutropin, tireotropin, kortikotropin.
Zbog velike veličine svojih molekula, većina hormona proteinske prirode ne može prodrijeti u stanice, već se nalaze na njihovoj površini i, u interakciji s odgovarajućim receptorima, utječu na metabolizam unutar stanica. Dakle, posebno je djelovanje tireotropina povezano s fiksacijom njegovih molekula na površini stanica štitnjače, pod utjecajem kojih se povećava propusnost staničnih membrana za natrijeve ione, au njihovoj prisutnosti povećava se intenzitet oksidacije glukoze. Inzulin povećava propusnost staničnih membrana u tkivima i organima za molekule glukoze, što pomaže smanjenju njezine koncentracije u krvi i prolasku u tkiva. Somatotropin također djeluje stimulativno na sintezu nukleinskih kiselina i proteina djelovanjem na stanične membrane.
Isti hormoni mogu na različite načine utjecati na metaboličke procese u stanicama tkiva. Uz promjenu propusnosti staničnih membrana i membrana unutarstaničnih struktura za različite enzime i druge kemikalije, pod utjecajem istih hormona mijenja se ionski sastav okoliša izvan i unutar stanice, kao i aktivnost različitih enzima i intenzitet metaboličkih procesa, može se promijeniti.
Hormoni utječu na aktivnost enzima i genskog aparata stanica ne izravno, već uz pomoć medijatora (posrednika). Jedan od tih medijatora je ciklički 3', 5'-adenozin monofosfat (ciklički AMP). Ciklički AMP (cAMP) nastaje unutar stanica iz adenozin trifosforne kiseline (ATP) uz sudjelovanje enzima adenil ciklaze koji se nalazi na staničnoj membrani, a koja se aktivira kada je izložena odgovarajućim hormonima. Na unutarstaničnim membranama nalazi se enzim fosfodiesteraza, koji pretvara cAMP u manje aktivnu tvar - 5'-adenozin monofosfat, a to zaustavlja djelovanje hormona.
Kada je stanica izložena nekoliko hormona koji stimuliraju sintezu cAMP u njoj, reakciju katalizira ista adenilciklaza, ali su receptori u staničnoj membrani za te hormone strogo specifični. Stoga, na primjer, kortikotropin utječe samo na stanice kore nadbubrežne žlijezde, a tireotropin - na stanice štitnjače itd.
Detaljne studije su pokazale da djelovanje većine proteinskih i peptidnih hormona dovodi do stimulacije aktivnosti adenilciklaze i povećanja koncentracije cAMP u ciljnim stanicama, što je povezano s daljnjim prijenosom informacija o hormonskim učincima uz aktivno sudjelovanje niza protein kinaze. cAMP igra ulogu intracelularnog posrednika hormona, osiguravajući povećanje aktivnosti proteinskih kinaza koje ovise o njemu u citoplazmi i jezgri stanica. Zauzvrat, cAMP-ovisne protein kinaze kataliziraju fosforilaciju ribosomskih proteina, što je izravno povezano s regulacijom sinteze proteina u ciljnim stanicama pod utjecajem peptidnih hormona.
Steroidni hormoni, kateholamini, hormoni štitnjače, zbog male veličine molekula, prolaze kroz staničnu membranu i stupaju u kontakt s citoplazmatskim receptorima unutar stanica. Nakon toga, steroidni hormoni u kombinaciji sa svojim receptorima, koji su kiseli proteini, prelaze u jezgru stanice. Pretpostavlja se da peptidni hormoni, kako se cijepaju kompleksi hormon-receptor, također utječu na specifične receptore u citoplazmi, Golgijev kompleks i jezgrinu ovojnicu.
Ne potiču svi hormoni aktivnost enzima adenilciklaze i povećavaju njegovu koncentraciju u stanicama. Neki peptidni hormoni, posebno inzulin, citocin, kalcitonin, imaju inhibicijski učinak na adenilciklazu. Vjeruje se da fiziološki učinak njihova djelovanja nije posljedica povećanja koncentracije cAMP, već njezina smanjenja. Istodobno, u stanicama sa specifičnom osjetljivošću na te hormone, povećava se koncentracija drugog cikličkog nukleotida, cikličkog guanozin monofosfata (cGMP). Rezultat djelovanja hormona u stanicama tijela u konačnici ovisi o učincima oba ciklička nukleotida - cAMP i cGMP, koji su univerzalni intracelularni posrednici - posrednici hormona. S obzirom na djelovanje steroidnih hormona, koji u kombinaciji sa svojim receptorima prodiru u jezgru stanice, uloga cAMP i cGMP kao intracelularnih medijatora smatra se upitnom.
Mnogi, ako ne i svi, hormoni krajnji fiziološki učinak pokazuju neizravno – kroz promjenu biosinteze enzimskih proteina. Biosinteza proteina je složen višefazni proces koji se provodi uz aktivno sudjelovanje genskog aparata stanica.
Regulacijski učinak hormona na biosintezu proteina provodi se uglavnom stimuliranjem reakcije RNA polimeraze s stvaranjem ribosomskih i nuklearnih tipova RNA, kao i glasničke RNA, te utjecajem na funkcionalnu aktivnost ribosoma i drugih veza metabolizma proteina. Specifične protein kinaze u staničnoj jezgri stimuliraju fosforilaciju odgovarajućih proteinskih komponenti i reakciju RNA polimeraze uz stvaranje glasničkih RNA koje kodiraju sintezu proteina u stanicama i ciljnim organima. Istodobno dolazi do derepresije gena u jezgrama stanica koje se oslobađaju inhibitornog učinka specifičnih represora – nuklearnih histonskih proteina.
Hormoni poput estrogena i androgena u staničnoj jezgri vežu se na histonske proteine koji potiskuju odgovarajuće gene i time dovode genski aparat stanica u aktivno funkcionalno stanje. Istodobno, androgeni utječu na genski aparat stanica manje od estrogena, što je posljedica aktivnijeg povezivanja potonjeg s kromatinom i slabljenja sinteze RNA u jezgrama.
Zajedno s aktivacijom sinteze proteina u stanicama, odvija se stvaranje histonskih proteina, koji su represori aktivnosti gena, što sprječava metaboličke funkcije jezgri i pretjeranu manifestaciju stimulacije rasta. Posljedično, stanične jezgre imaju vlastiti mehanizam genetske i mitotičke regulacije metabolizma i rasta.
U vezi s utjecajem hormona na anaboličke procese u tijelu, zadržavanje hranjivih tvari u hrani se povećava, a time i broj supstrata za intermedijarni metabolizam, regulacijski mehanizmi biokemijskih procesa povezani s učinkovitijom upotrebom dušikovih i drugih spojeva. se aktiviraju.
Na procese sinteze proteina u stanicama utječu somatotropin, kortikosteroidi, estrogeni, a također i tiroksin. Ovi hormoni stimuliraju sintezu različitih glasničkih RNA i time pojačavaju sintezu odgovarajućih proteina. U procesima sinteze proteina važnu ulogu ima i inzulin koji potiče vezanje glasničkih RNA na ribosome i posljedično aktivira sintezu proteina. Aktiviranjem kromosomskog aparata stanica hormoni utječu na povećanje stope sinteze proteina i koncentracije enzima u stanicama jetre i drugih organa i tkiva. Međutim, mehanizam utjecaja hormona na intracelularni metabolizam još nije dovoljno proučen.
Djelovanje hormona, u pravilu, usko je povezano s funkcijama enzima koji osiguravaju biokemijske procese u stanicama, tkivima i organima. Hormoni sudjeluju u biokemijskim reakcijama kao specifični aktivatori ili inhibitori enzima, djelujući na enzime osiguravajući njihovu vezu s različitim biokoloidima.
Budući da su enzimi proteinska tijela, učinak hormona na njihovu funkcionalnu aktivnost očituje se prvenstveno utjecajem na biosintezu enzima i kataboličkih koenzima proteina. Jedna od manifestacija aktivnosti hormona je njihovo sudjelovanje u interakciji niza enzima u različitim dijelovima složenih reakcija i procesa. Kao što znate, vitamini igraju određenu ulogu u izgradnji koenzima. Vjeruje se da hormoni imaju i regulatornu ulogu u tim procesima. Na primjer, kortikosteroidi utječu na fosforilaciju određenih vitamina B skupine.
Za prostaglandine je posebno važna njihova visoka fiziološka aktivnost i vrlo niski nuspojave. Danas je poznato da prostaglandini djeluju unutar stanica poput posrednika i igraju važnu ulogu u provedbi učinka hormona. Istodobno se aktiviraju procesi sinteze cikličkog adenozin monofosfata (cAMP), koji je sposoban prenijeti usko usmjereno djelovanje hormona. Moguće je pretpostaviti da farmakološke tvari unutar stanica djeluju zahvaljujući proizvodnji specifičnih prostaglandina. Sada se u mnogim zemljama proučava mehanizam djelovanja prostaglandina na staničnoj i molekularnoj razini, budući da sveobuhvatna studija djelovanja prostaglandina može omogućiti ciljano djelovanje na metabolizam i druge fiziološke procese u tijelu životinja.
Na temelju navedenog može se zaključiti da hormoni imaju složen i svestran učinak na životinjski organizam. Složeni učinak živčane i humoralne regulacije osigurava usklađen tijek svih biokemijskih i fizioloških procesa. Međutim, u najsitnijim detaljima, mehanizam djelovanja hormona još nije dovoljno proučen. Ovaj problem zanima mnoge znanstvenike i od velikog je interesa za teoriju i praksu endokrinologije, ali i stočarstva i veterine.
