Faze razvoja novih lijekova. Principi stvaranja novih lijekova

Glavni zadaci farmakologije su traženje i proučavanje mehanizama djelovanja novih lijekova za njihovo naknadno uvođenje u široku medicinsku praksu. Proces stvaranja lijekova prilično je kompliciran i uključuje nekoliko međusobno povezanih faza. Treba naglasiti da su uz farmakologe u stvaranje i proučavanje lijekova izravno uključeni sintetički kemičari, biokemičari, biofizičari, morfolozi, imunolozi, genetičari, toksikolozi, procesni inženjeri, farmaceuti i klinički farmakolozi. Po potrebi u njihovu izradu sudjeluju i drugi stručnjaci. U prvoj fazi stvaranja lijekova počinju raditi sintetički kemičari koji sintetiziraju nove kemijske spojeve s potencijalnom biološkom aktivnošću. Obično sintetički kemičari provode ciljanu sintezu spojeva ili modificiraju kemijsku strukturu već poznatih endogenih (proizvedenih u tijelu) biološki aktivnih tvari ili lijekova. Ciljana sinteza ljekovitih tvari podrazumijeva stvaranje biološki aktivnih tvari s unaprijed određenim farmakološkim svojstvima. U pravilu se takva sinteza provodi u nizu kemijskih spojeva, u kojima su prethodno identificirane tvari sa specifičnim djelovanjem. Na primjer, poznato je da alifatski derivati ​​fenotiazina (promazin, klorpromazin i dr.) pripadaju skupini lijekova učinkovitih u liječenju psihoza. Sinteza alifatskih derivata fenotiazina sličnih njima po kemijskoj strukturi upućuje na to da novosintetizirani spojevi imaju antipsihotičko djelovanje. Tako su sintetizirani i potom uvedeni u široku medicinsku praksu antipsihotici kao što su alimemazin, levomepromazin itd. U nekim slučajevima kemičari sintetici modificiraju kemijsku strukturu već poznatih lijekova. Na primjer, 70-ih godina. 20. stoljeće u Rusiji je sintetiziran i u široku medicinsku praksu uveden antiaritmički lijek moratsizin, koji je, prema vodećem američkom kardiologu B. Lownu, prepoznat kao najperspektivniji antiaritmijski lijek tog vremena. Zamjena morfolinske skupine u molekuli moracizina dietilaminom omogućila je stvaranje novog, originalnog, visoko učinkovitog antiaritmika etacizina. Također je moguće stvoriti nove visoko učinkovite lijekove sintetiziranjem egzogenih analoga (dobivenih umjetnim putem) endogenih (postojećih u tijelu) biološki aktivnih tvari. Na primjer, dobro je poznato da makroergički spoj kreatin fosfat ima važnu ulogu u prijenosu energije u stanici. Trenutno je u kliničku praksu uveden sintetski analog kreatin fosfata - lijek Neoton, koji se uspješno koristi za liječenje nestabilne angine pektoris, akutnog infarkta miokarda itd. U nekim slučajevima ne sintetizira se potpuni strukturni analog endogene biološke tvari, već kemijski spoj koji joj je blizak strukturom. U ovom slučaju, ponekad se molekula sintetiziranog analoga modificira na takav način da mu se daju neka nova svojstva. Na primjer, strukturni analog endogene biološki aktivne tvari norepinefrina, lijeka fenilefrina, ima sličan vazokonstriktorski učinak, međutim, za razliku od norepinefrina, fenilefrin u tijelu praktički nije uništen od strane enzima katehol-O-metiltransferaze, stoga, djeluje duže vrijeme. Moguć je i drugi način ciljane sinteze lijekova - promjena njihove topljivosti u mastima ili vodi, tj. promjene u lipofilnosti ili hidrofilnosti lijekova. Na primjer, dobro poznata acetilsalicilna kiselina je netopljiva u vodi. Vezanje za molekulu acetilsalicilne kiseline lizina (lijek acetilsalicilat lizin) čini ovaj spoj lako topljivim. Kada se apsorbira u krv, ovaj lijek se hidrolizira u acetilsalicilnu kiselinu i lizin. Mogu se navesti mnogi primjeri ciljane sinteze lijekova. Biološki aktivni spojevi mogu se dobiti i iz mikroorganizama, biljnih i životinjskih tkiva, tj. biotehnološki način. Biotehnologija - grana biološke znanosti u kojoj se različiti biološki procesi koriste za proizvodnju materijala, uključujući lijekove. Na primjer, proizvodnja prirodnih antibiotika temelji se na sposobnosti niza gljivica i bakterija da proizvode biološki aktivne tvari koje imaju bakteriolitičko (uzrokuju smrt bakterija) ili bakteriostatsko (uzrokuju gubitak sposobnosti bakterijskih stanica da se razmnožavaju). ) djelovanje. Također, uz pomoć biotehnologije moguće je uzgojiti stanične kulture ljekovitog bilja, koje su po biološkoj aktivnosti bliske prirodnim biljkama. Važna uloga u stvaranju novih visoko učinkovitih lijekova pripada takvom smjeru biotehnologije kao Genetski inženjering. Najnovija otkrića u ovom području koja su pokazala da se ljudski geni kloniraju (kloniranje je proces umjetnog dobivanja stanica željenih svojstava, npr. prijenosom ljudskog gena u bakterije, nakon čega one počinju proizvoditi biološki aktivne tvari željenih svojstava ), omogućili su prelazak na široku industrijsku proizvodnju hormona, cjepiva, interferona i drugih visoko učinkovitih lijekova s ​​unaprijed određenim svojstvima. Na primjer, transplantacija ljudskog gena odgovornog za proizvodnju inzulina u njegovom tijelu na nepatogeni mikroorganizam - Escherichia coli (E.coli), omogućio je proizvodnju humanog inzulina u industrijskim razmjerima. Nedavno se pojavio još jedan smjer u stvaranju novih visoko učinkovitih lijekova, koji se temelji na proučavanju karakteristika njihovog metabolizma (transformacije) u tijelu. Na primjer, poznato je da se parkinsonizam temelji na nedostatku neurotransmitera dopamina u ekstrapiramidnom sustavu mozga. Prirodno bi bilo koristiti egzogeni dopamin za liječenje parkinsonizma, čime bi se nadomjestio nedostatak endogenog dopamina. Bilo je takvih pokušaja, ali se pokazalo da zbog osobitosti kemijske strukture egzogeni dopamin ne može prodrijeti kroz krvno-moždanu barijeru (pregrada između krvi i moždanog tkiva). Kasnije je sintetiziran lijek levodopa, koji za razliku od dopamina lako prodire kroz krvno-moždanu barijeru u moždano tkivo, gdje se metabolizira (dekarboksilira) i pretvara u dopamin. Drugi primjer takvih lijekova mogu biti neki inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE inhibitori) - perindopril, ramipril, enalapril itd. Dakle, biološki neaktivan enalapril, metabolizirajući se (hidrolizirajući) u jetri, tvori biološki visoko aktivan metabolit enalaprilat s hipotenzivnim (snižavanje krvnog tlaka) djelovanje. Takvi lijekovi se nazivaju prolijekovi, odn bioprekursori(metabolički prekursori). Postoji još jedan način stvaranja lijekova na temelju proučavanja njihovog metabolizma - stvaranje kompleksa "nositeljske tvari". - biološki aktivna tvar. Na primjer, poznato je da se polusintetski antibiotik iz skupine penicilina - ampicilin - slabo apsorbira u gastrointestinalnom traktu (GIT) - ne više od 30-40% količine uzetog lijeka. Da bi se povećala apsorpcija (bioraspoloživost) ampicilina, sintetiziran je polusintetski penicilin III generacije - bikampicilin, koji nema antimikrobni učinak, ali se gotovo potpuno apsorbira u crijevima (90 - 99%). Kada uđe u krv, bikampicilin se metabolizira (hidrolizira) unutar 30-45 minuta u ampicilin, koji ima izražen antimikrobni učinak. Lijekovi koji se odnose na bioprekurzore i nosive tvari dobili su opći naziv - prolijekovi. Osim proučavanja farmakološki aktivnih kemijskih spojeva dobivenih ciljanom sintezom ili modifikacijom strukture poznatih lijekova, moguće je tražiti biološki aktivne tvari među raznim klasama kemijskih spojeva ili proizvoda biljnog i životinjskog podrijetla, koji dosad nisu proučavani kao potencijalni lijekovi. U ovom slučaju, koristeći različite testove, među tim spojevima odabiru se tvari s maksimalnom biološkom aktivnošću. Takav empirijski(od grčkog. empeirija - iskustvo) pristup naziva se skrining farmakoloških lijekova. Projekcija (s engleskog. skrining) - selekcija, selekcija, sortiranje. U slučaju kada se u proučavanju spojeva procjenjuje cijeli spektar njihove farmakološke aktivnosti, govori se o full scale screening au slučaju traženja tvari s određenim farmakološkim djelovanjem, npr. antikonvulziva, govori se o usmjerenom probiru ljekovitih tvari. Nakon toga, u pokusima na životinjama (u vivo) i/ili eksperimenti provedeni izvan tijela, na primjer, u kulturi stanica (u vitro), prelazi se na sustavno proučavanje spektra i značajki farmakološke aktivnosti novosintetiziranih ili empirijski odabranih spojeva. Istodobno, proučavanje biološke aktivnosti spojeva provodi se i na zdravim životinjama iu modelnim pokusima. Na primjer, proučavanje spektra farmakološkog djelovanja tvari s antiaritmičkim djelovanjem provodi se na modelima srčanih aritmija, a antihipertenzivnih (snižavajući krvni tlak) spojeva - u pokusima na spontano hipertenzivnim štakorima (posebno uzgojena linija štakora s kongenitalnom hipertenzijom – povišen krvni tlak). Nakon otkrivanja visoke specifične aktivnosti u proučavanim spojevima, koja nije inferiorna, barem, od aktivnosti već poznatih (referentnih) lijekova, pristupa se proučavanju značajki njihovog mehanizma djelovanja, tj. proučavanju značajki utjecaja ovih spojeva na određene biološke procese u organizmu, čime se ostvaruje njihov specifičan farmakološki učinak. Na primjer, lokalno anestetičko (protiv boli) djelovanje lokalnih anestetika temelji se na njihovoj sposobnosti da smanje propusnost membrana živčanih vlakana za Na + ione i time blokiraju provođenje eferentnih impulsa kroz njih, ili učinak b-blokatora na srčani mišić je zbog njihove sposobnosti da blokiraju b 1 -adrenergičke receptore, smještene na staničnoj membrani stanica miokarda. Osim samih farmakologa, u ovim istraživanjima sudjeluju biokemičari, morfolozi, elektrofiziolozi i dr. Po završetku farmakoloških studija i nakon utvrđivanja mehanizama djelovanja proučavanih spojeva, započinje nova faza – procjena toksičnosti potencijalnih lijekova. Toksičnost(od grčkog. toksikon - otrov) - djelovanje lijeka koje je štetno za tijelo, što se može izraziti u poremećaju fizioloških funkcija i / ili kršenju morfologije organa i tkiva do njihove smrti. Toksičnost novosintetiziranih spojeva proučava se u posebnim toksikološkim laboratorijima, gdje se osim same toksičnosti utvrđuje i mutagenost, teratogenost i onkogenost tih spojeva. Mutagenost(od lat. mutatio promjena, grč geni - generative) - vrsta toksičnosti koja karakterizira sposobnost tvari da uzrokuje promjene u genetskom spektru stanice, što dovodi do prijenosa njezinih izmijenjenih svojstava nasljeđivanjem. Teratogenost(od grčkog. terase - čudovište, nakaza, grč. geni - generativni) - vrsta toksičnosti koja karakterizira sposobnost tvari da ima štetan učinak na fetus. Onkogenost(od grčkog. onkoma - tumor, grč geni - generative) - vrsta toksičnosti koja karakterizira sposobnost tvari da uzrokuje rak. Paralelno s proučavanjem toksičnosti tvari, procesni inženjeri razvijaju oblik doziranja ispitivane tvari, određuju načine skladištenja oblika doziranja te zajedno sa sintetičkim kemičarima izrađuju tehničku dokumentaciju za industrijsku proizvodnju tvari. Supstanca(aktivna tvar, aktivni princip) - sastojak lijeka koji ima vlastiti terapeutski, profilaktički ili dijagnostički učinak. Oblik doziranja (stanje pogodno za upotrebu u kliničkoj praksi, u kojem se postiže željeni učinak) dodaje se obliku doziranja, također uključuje pomoćne tvari (šećer, kredu, otapala, stabilizatore itd.), koji nemaju farmakološku aktivnost sami. U slučajevima kada je nakon toksikoloških studija dokazana sigurnost ispitivane tvari za tijelo, rezimiraju se rezultati farmakoloških i toksikoloških studija, sastavlja se privremeni članak o farmakopeji i materijali se dostavljaju Federalnoj državnoj ustanovi "Znanstveni centar za Ekspertiza lijekova" (FGU "NTsESMP") pri Ministarstvu zdravstva i socijalnog razvoja Ruske Federacije za dobivanje dopuštenja za provođenje faze I kliničkih ispitivanja. Članak iz farmakopeje - državni standard za lijekove, koji sadrži popis pokazatelja i metoda za praćenje njihove kvalitete. Savezna državna ustanova "NTsESMP" je stručno tijelo Ministarstva zdravstva i socijalnog razvoja Ruske Federacije, koje se bavi pitanjima praktične primjene domaćih i stranih medicinskih, preventivnih, dijagnostičkih i fizioterapeutskih sredstava, kao i pomoćnih tvari. Glavno pitanje koje FGU "NTsESMP" odlučuje je priprema preporuka Ministarstvu zdravstva i socijalnog razvoja Ruske Federacije za odobrenje medicinske uporabe novih lijekova. Nakon što Federalna državna ustanova "NTsESMP" primi dokumente, sve materijale pretkliničke studije lijekova detaljno razmatra posebno stručno vijeće, koje uključuje vodeće stručnjake u zemlji (farmakolozi, toksikolozi, klinički farmakolozi, kliničari) i u slučaju pozitivne ocjene dostavljenih materijala donosi se odluka o provođenju kliničkih ispitivanja faze I. ispitivanja. U slučaju dobivanja dopuštenja od Savezne državne ustanove "NTsESMP", testirani lijek se prenosi kliničkim farmakolozima za provođenje kliničkih ispitivanja faze I, koja se provode na ograničenom broju pacijenata. U nekim zemljama klinička ispitivanja faze I provode se na zdravim ispitanicima – dobrovoljcima (20 – 80 osoba). U ovom slučaju posebna se pozornost posvećuje proučavanju sigurnosti i podnošljivosti jednokratnih i višestrukih doza ispitivanog lijeka te značajkama njegove farmakokinetike. Faza II kliničkih ispitivanja novog lijeka provodi se na pacijentima (200 - 600 ljudi) koji boluju od bolesti za čije liječenje bi se trebao koristiti ispitivani lijek. Glavni cilj kliničkih ispitivanja faze II je dokazati kliničku učinkovitost ispitivanog lijeka. U slučaju da su klinička ispitivanja faze II pokazala učinkovitost lijeka, prelazi se na studije faze III, koje se provode na većem broju (više od 2000) pacijenata. Glavni cilj kliničkih ispitivanja faze III je utvrditi učinkovitost i sigurnost ispitivanog lijeka u uvjetima što bližim onima u kojima će se koristiti u slučaju dobivanja dopuštenja za široku medicinsku uporabu lijeka. U slučaju uspješnog završetka ove faze kliničkih ispitivanja, sva dostupna dokumentacija se sažima, donosi se odgovarajući zaključak, a materijali se prenose Ministarstvu zdravstva i socijalnog razvoja Ruske Federacije kako bi se dobilo konačno dopuštenje za široku kliničku uporabu. lijeka. Posljednja faza (faza IV) kliničkih ispitivanja provodi se nakon dobivanja dopuštenja od Ministarstva zdravstva i socijalnog razvoja Ruske Federacije za kliničku uporabu novog lijeka; Klinička ispitivanja faze IV nazivaju se postmarketinškim istraživanjem. - nakon stavljanja u promet suđenja). Cilj IV. faze kliničkih ispitivanja je:

• poboljšanje shema doziranja lijeka;
• usporedna analiza učinkovitosti liječenja ispitivanim lijekovima i referentnim lijekovima koji se koriste u farmakoterapiji ove patologije;
• utvrđivanje razlika između ispitivanog lijeka i drugih lijekova ove klase;
• utvrđivanje značajki interakcije ispitivanog lijeka s hranom i/ili drugim lijekovima;
• utvrđivanje značajki uporabe ispitivanog lijeka u bolesnika različitih dobnih skupina;
• utvrđivanje dugoročnih rezultata liječenja i dr.

Protokol za provođenje kliničkih ispitivanja prilično je složen. Ocjenjuje se učinkovitost lijekova u klinici, uključujući usporedbu s placebom (od lat. placebo - poput, zadovoljiti) - oblik doziranja koji sadrži farmakološki indiferentnu (neaktivnu) tvar koja izgledom i okusom oponaša jedan ili drugi lijek, na primjer, tableta koja sadrži mješavinu šećera i krede. U kliničkoj farmakologiji placebo se koristi u kliničkim ispitivanjima novog lijeka: jednoj skupini pacijenata propisuje se ispitivani lijek, a drugoj placebo te se uspoređuju učinci liječenja. U isto vrijeme, svi pacijenti su sigurni da primaju novi učinkovit lijek, tj. placebo se koristi za otkrivanje prave farmakološke aktivnosti lijeka, a ne psihoterapijskog učinka njegovog imenovanja. Pri provođenju kliničkih ispitivanja koriste se slijepe i dvostruko slijepe metode za određivanje aktivnosti lijekova. U prvom slučaju, samo liječnik zna kojem je od pacijenata propisan testirani lijek, a to je placebo. Kod dvostruko slijepe metode, ni liječnik, pa čak ni pacijent, ne znaju što je primio: pravi lijek ili placebo. Uz dvostruko slijepu metodu, učinkovitost lijeka obično procjenjuju klinički farmakolozi koji provode studiju lijeka. Važnost kliničkih ispitivanja novih lijekova je iznimno važna: samo u kliničkim uvjetima moguće je identificirati značajke učinka lijekova na ljudski organizam, uključujući značajke apsorpcije, distribucije, vezanja na proteine ​​krvne plazme, metabolizma i izlučivanje. Osim toga, samo u kliničkom okruženju moguće je identificirati niz nuspojava, na primjer, učinak lijekova na mentalnu sferu, intelektualnu aktivnost itd. Proces stvaranja i proučavanja novih lijekova prilično je dug. U prosjeku od trenutka sinteze do dobivanja dopuštenja za široku kliničku primjenu lijeka prolazi 8-15 godina, a materijalni troškovi iznose 500-800 milijuna američkih dolara. U ovom slučaju samo troškovi rada iznose 140 - 200 čovjek-godina. Zapravo, ti su troškovi mnogo veći, jer čak i prema najoptimističnijim procjenama samo 5-7% novosintetiziranih spojeva uspješno prolazi sve faze eksperimentalnih i kliničkih studija i dobiva dopuštenje za široku kliničku uporabu. No, ni nakon prelaska lijeka u kliničku praksu, interes farmakologa i farmaceuta za njega ne jenjava, budući da se stvaraju novi, pogodniji oblici lijekova, dorađuju i optimiziraju indikacije za njegovu primjenu, au nekim slučajevima i revidiraju se indikacije za njegovu primjenu, razvijaju se novi režimi liječenja, utvrđuju se svojstva, interakcije s drugim lijekovima, stvaraju se kombinirani lijekovi itd. Na primjer, acetilsalicilna kiselina uvedena je u kliničku praksu 1899. godine kao protuupalni, antipiretik i nenarkotički analgetik. Za ove indikacije koristi se više od 60 godina. Međutim, 1970-ih otkrivena je sposobnost acetilsalicilne kiseline da potisne sintezu tromboksana i time smanji sposobnost agregacije trombocita, tj. lijek je pokazao snažan antiagregacijski učinak (sposobnost lijekova da spriječe lijepljenje, lijepljenje trombocita u lumenu krvnih žila; otuda i naziv ove skupine lijekova - "antitrombocitna sredstva"). Trenutno se acetilsalicilna kiselina naširoko koristi u kliničkoj praksi za prevenciju tromboze u raznim bolestima kardiovaskularnog sustava. Štoviše, prema nekim znanstvenicima, sustavna uporaba acetilsalicilne kiseline za više od 50% smanjuje rizik od razvoja drugog infarkta miokarda i / ili moždanog udara. Postupno se poboljšavaju i oblici doziranja acetilsalicilne kiseline. Trenutno je stvoren veliki broj oblika doziranja acetilsalicilne kiseline topljivih u vodi - topljivi acilpirin, upsarin, aspirin UPSA, itd. Poznato je da je glavna nuspojava acetilsalicilne kiseline, osobito kod produljene primjene, oštećenje sluznice membrane želuca i crijeva, što rezultira erozijom, ulceracijom sluznice i naglo se povećava rizik od razvoja gastrointestinalnog krvarenja, a kod bolesnika koji boluju od čira na želucu moguća je i perforacija čira. Za prevenciju ovih komplikacija razvijeni su i u široku kliničku praksu uvedeni posebni enterički obloženi oblici acetilsalicilne kiseline (aspirin cardio, thrombo ACC i dr.), čijom primjenom se u određenoj mjeri smanjuje rizik od nastanka ovih komplikacija.

Razvoj novih lijekova uključuje niz sukcesivnih faze.

Prva razina usmjeren na potraga za obećavajućim spojevima možda imaju ljekovito djelovanje. Glavne rute navedene su gore.

Druga faza- ovo je pretklinička studija biološke aktivnosti tvari određene za daljnje ispitivanje. Pretkliničko ispitivanje tvari dijeli se na: farmakološko i toksikološko.

Cilj farmakološka istraživanja- određivanje ne samo terapijske učinkovitosti lijeka i njegovog učinka na tjelesne sustave, već i mogućih nuspojava povezanih s farmakološkom aktivnošću.

Na toksikološke studije utvrditi prirodu i moguće štetno djelovanje na organizam pokusnih životinja. Dodijeliti tri etape toksikološke studije: 1) studija toksičnosti lijeka s jednom injekcijom; 2) određivanje kronične toksičnosti tvari pri ponovljenoj primjeni tijekom 1 godine ili više; 3) utvrđivanje specifičnog učinka spoja (onkogenost, mutagenost, djelovanje na fetus i dr.).

Treća faza - klinička ispitivanja nova ljekovita tvar. Održanog procjena terapijske ili profilaktičke učinkovitosti, podnošljivost, uspostavljanje doza i režima za uporabu lijeka, kao i usporedne karakteristike s drugim lijekovima. Tijekom kliničkih ispitivanja, četiri faze.

NA faza I odrediti podnošljivost i terapijski učinak ispitivanog lijeka na ograničen broj pacijenata (5-10 osoba), kao i kod zdravih dobrovoljaca.

NA faza II provode se klinička ispitivanja na grupi pacijenata (100-200 ljudi), kao i u kontrolnoj skupini. Za dobivanje pouzdanih podataka koristite "dvostruko slijepa" metoda kada ni pacijent ni liječnik, nego samo voditelj ispitivanja, ne znaju koji se lijek koristi. Učinkovitost i podnošljivost novog farmakološkog lijeka u usporedbi s placebom ili lijekom sličnog djelovanja.

cilj faza III testiranje je za dobivanje dodatnih informacija o ispitivanom farmakološkom sredstvu. Istovremeno se provode istraživanja na stotine ili čak tisuće pacijenata i u bolničkim i izvanbolničkim uvjetima. Nakon opsežnih kliničkih ispitivanja, Farmakološko povjerenstvo daje preporuku za praktičnu primjenu.

Faza IV Istraživanje proučava učinak lijeka u praksi u različitim situacijama, s posebnim osvrtom na prikupljanje i analizu podataka o nuspojavama ispitivanih lijekova.

Svaki lijek prije primjene u praktičnoj medicini mora proći određeni postupak proučavanja i registracije, što bi jamčilo, s jedne strane, učinkovitost lijeka u liječenju ove patologije, as druge strane, njegovu sigurnost.

Studija lijeka podijeljena je u dvije faze: pretkliničku i kliničku.

U pretkliničkom stadiju stvara se tvar lijeka i ispituje se na životinjama kako bi se odredio farmakološki profil lijeka, utvrdila akutna i kronična toksičnost, teratogenost (nenasljedne mane potomstva), mutagenost (nasljedne mane potomstva). ) i kancerogeni učinci (transformacija tumorskih stanica) . Klinička ispitivanja provode se na dobrovoljcima i podijeljena su u tri faze. Prva faza se provodi na manjem broju zdravih ljudi i služi za utvrđivanje sigurnosti lijeka. Druga faza se provodi na ograničenom broju pacijenata (100-300 osoba). Odrediti podnošljivost terapijskih doza kod bolesne osobe i očekivane nuspojave. Treća faza se provodi na velikom broju pacijenata (najmanje 1.000-5.000 ljudi). Određuje se stupanj ozbiljnosti terapijskog učinka, razjašnjavaju se neželjeni učinci. U ispitivanju paralelno sa skupinom koja uzima ispitivani lijek, regrutira se skupina koja prima standardni usporedni lijek (pozitivna kontrola) ili neaktivni lijek koji oponaša lijek koji se proučava (placebo kontrola). To je neophodno kako bi se eliminirao element samohipnoze u liječenju ovim lijekom. U isto vrijeme, ne samo sam pacijent, već i liječnik, pa čak i voditelj studije, možda neće znati uzima li pacijent kontrolni lijek ili novi lijek. Paralelno s početkom prodaje novog lijeka, farmaceutski koncern organizira četvrtu fazu kliničkih ispitivanja (postmarketinške studije). Svrha ove faze je identificirati rijetke, ali potencijalno opasne nuspojave lijeka. U ovoj fazi sudjeluju svi liječnici koji propisuju lijek i pacijent koji ga koristi. Ako se utvrde ozbiljni nedostaci, zabrinutost može povući lijek. Općenito, proces razvoja novog lijeka traje od 5 do 15 godina.

Pri provođenju kliničkih ispitivanja pojačan je intenzitet komunikacije i suradnje specijalista iz područja fundamentalne i kliničke farmakologije, toksikologije, kliničke medicine, genetike, molekularne biologije, kemije i biotehnologije.

Farmakokinetički i farmakodinamički parametri počeli su se određivati ​​kako u fazi pretkliničkih farmakoloških i toksikoloških studija, tako iu fazi kliničkih ispitivanja. Izbor doza počeo se temeljiti na procjeni koncentracija lijekova i njihovih metabolita u tijelu. Arsenal toksikologije uključuje istraživanja in vitro i eksperimenti na transgenim životinjama, koji su omogućili približavanje modela bolesti stvarnim ljudskim bolestima.

Domaći znanstvenici dali su veliki doprinos razvoju farmakologije. Ivan Petrovich Pavlov (1849. - 1936.) vodio je eksperimentalni laboratorij na klinici S.P. Botkina (1879. - 1890.), vodio je odjel za farmakologiju na Vojnomedicinskoj akademiji u St. Petersburgu (1890. -1895.). Prije toga, 1890. godine, izabran je za predstojnika katedre za farmakologiju na Carskom sveučilištu u Tomsku. Djelatnost I. P. Pavlova kao farmakologa odlikovala se širokim znanstvenim opsegom, briljantnim eksperimentima i dubokom fiziološkom analizom.

farmakološki podaci. Fiziološke metode koje je stvorio I. P. Pavlov omogućile su istraživanje terapeutskog učinka srčanih glikozida (đurđica, adonis, kukurijek) na srce i krvotok, utvrđivanje mehanizma antipiretičkog antipiretskog učinka, proučavanje učinka alkaloida (pilokarpin, nikotin, atropin, morfin), kiseline, lužine i gorčine za probavu.

Genijalni završetak znanstvenog rada IP Pavlova bio je rad na fiziologiji i farmakologiji više živčane aktivnosti. Metodom uvjetovanih refleksa prvi put je otkriven mehanizam djelovanja etilnog alkohola, bromida i kofeina na središnji živčani sustav. Godine 1904. istraživanje I.P. Pavlovu dodijeljena Nobelova nagrada.

Nikolaj Pavlovič Kravkov (1865. - 1924.) - općepriznati utemeljitelj moderne faze razvoja domaće farmakologije, tvorac velike znanstvene škole, šef katedre na Vojnomedicinskoj akademiji (1899. - 1924.). Otvorio je novi eksperimentalni patološki smjer u farmakologiji, u eksperimentalnu praksu uveo metodu izoliranih organa, predložio i zajedno s kirurgom S. P. Fedorovom provodio intravenoznu anesteziju hedonalom u klinici. N. P. Kravkov utemeljitelj je domaće industrijske toksikologije, evolucijske i komparativne farmakologije, prvi je proučavao učinak lijekova na endokrini sustav. Dvotomni vodič N. P. Kravkova "Osnove farmakologije" objavljen je 14 puta. U spomen na istaknutog znanstvenika ustanovljena je nagrada i medalja za radove koji su dali značajan doprinos razvoju farmakologije.

Učenici N. P. Kravkova Sergej Viktorovič Aničkov (1892. - 1981.) i Vasilij Vasiljevič Zakusov (1903.-1986.) proveli su temeljna istraživanja sinaptotropnih lijekova i lijekova koji reguliraju funkcije središnjeg živčanog sustava.

Progresivne trendove u farmakologiji stvorili su M. P. Nikolaev (koji je proučavao učinak lijekova u bolestima kardiovaskularnog sustava), V. I. Skvortsov (proučavao farmakologiju sinaptotropnih i hipnotičkih lijekova), N. V. Vershinin biljke i polusintetski lijevorotirajući kamfor), A. I. V. Valdman (tvorac učinkovitih psihotropnih lijekova), M. D. Mashkovsky (tvorac originalnih antidepresiva, autor popularnog vodiča za farmakoterapiju za liječnike), E. M. Dumenova (stvorio učinkovite lijekove za liječenje epilepsije), A. S. Saratikov (ponuđen za kliniku, pripravci kamfora, psihostimulansi-adaptogeni, hepatotropni lijekovi, induktori inter. feron).

Algoritam za stvaranje novog lijeka

Razvoj novog lijeka obično uključuje sljedeće korake:

1. ideja;

2. laboratorijska sinteza;

3. bioprobir;

4. klinička ispitivanja;

Potraga za novim lijekovima razvija se u sljedećim područjima:

ja Kemijska sinteza lijekova

A. Usmjerena sinteza:

1) reprodukcija hranjivih tvari;

2) stvaranje antimetabolita;

3) modificiranje molekula spojeva s poznatim biološkim djelovanjem;

4) proučavanje strukture supstrata s kojim lijek stupa u interakciju;

5) kombinacija strukturnih fragmenata dvaju spojeva s traženim svojstvima;

6) sinteza na temelju proučavanja kemijskih transformacija tvari u tijelu (prolijekovi; sredstva koja utječu na mehanizme biotransformacije tvari).

B. Empirijski način:

1) slučajni nalazi; 2) probir.

II. Dobivanje pripravaka iz ljekovitih sirovina i izolacija pojedinih supstanci:

1) životinjskog porijekla;

2) biljnog porijekla;

3) od minerala.

III. Izolacija ljekovitih tvari koje su otpadni produkti gljivica i mikroorganizama; biotehnologija (stanični i genetski inženjering)

Trenutno se lijekovi dobivaju uglavnom kemijskom sintezom. Jedan od važnih načina ciljane sinteze je reprodukcija biogenih tvari nastalih u živim organizmima ili njihovim antagonistima. Na primjer, sintetizirani su epinefrin, norepinefrin, y-aminomaslačna kiselina, prostaglandini, brojni hormoni i drugi fiziološki aktivni spojevi. Jedan od najčešćih načina pronalaska novih lijekova je kemijska modifikacija spojeva s poznatim biološkim djelovanjem. Nedavno se aktivno koristi računalno modeliranje interakcije tvari sa supstratom kao što su receptori, enzimi i tako dalje, jer je struktura različitih molekula u tijelu dobro utvrđena. Računalno modeliranje molekula, korištenje grafičkih sustava i odgovarajućih statističkih metoda omogućuju dobivanje prilično cjelovite slike trodimenzionalne strukture farmakoloških tvari i raspodjele njihovih elektroničkih polja. Takav sažetak informacija o fiziološki aktivnim tvarima i supstratu trebao bi olakšati učinkovit dizajn potencijalnih liganada s visokom komplementarnošću i afinitetom. Osim usmjerene sinteze, empirijski put dobivanja lijekova još uvijek zadržava određenu vrijednost. Jedna od varijanti empirijskog pretraživanja je probir (prilično naporan test učinka lijeka na štakorima, zatim na ljudima).

U farmakološkom proučavanju potencijalnih lijekova detaljno se proučava farmakodinamika tvari: njihovo specifično djelovanje, trajanje učinka, mehanizam i lokalizacija djelovanja. Važan aspekt istraživanja je farmakokinetika tvari: apsorpcija, distribucija i transformacija u tijelu, kao i putevi izlučivanja. Posebna pažnja posvećena je nuspojavama, toksičnosti kod jednokratne i dugotrajne primjene, teratogenosti, karcinogenosti, mutagenosti. Potrebno je usporediti nove tvari s poznatim lijekovima istih skupina. U farmakološkom vrednovanju spojeva koriste se različite fiziološke, biokemijske, biofizičke, morfološke i druge metode istraživanja.

Od velike važnosti je proučavanje učinkovitosti tvari u odgovarajućim patološkim stanjima (eksperimentalna farmakoterapija). Tako se terapeutski učinak antimikrobnih tvari ispituje na životinjama zaraženim uzročnicima određenih infekcija, antiblastomskih lijekova - na životinjama s eksperimentalnim i spontanim tumorima.

Rezultati istraživanja tvari koje obećavaju kao lijekovi dostavljaju se Farmakološkom odboru Ministarstva zdravstva Ruske Federacije, koji uključuje stručnjake različitih specijalnosti (uglavnom farmakologe i kliničare). Ako Farmakološko povjerenstvo smatra da su provedena eksperimentalna istraživanja iscrpna, predloženi spoj se prenosi klinikama s potrebnim iskustvom u proučavanju ljekovitih tvari.

Kliničko ispitivanje - znanstveno istraživanje učinkovitosti, sigurnosti i podnošljivosti medicinskih proizvoda (uključujući lijekove) kod ljudi. Postoji međunarodni standard "Dobra klinička praksa". Nacionalni standard Ruske Federacije GOSTR 52379-2005 "Dobra klinička praksa" sadrži puni sinonim za ovaj pojam - kliničko ispitivanje, koji je, međutim, manje poželjan zbog etičkih razloga.

Temelj za provođenje kliničkih ispitivanja (testova) je dokument međunarodne organizacije „International Conference on Harmonization“ (ICG). Ovaj dokument se zove "Smjernice za dobru kliničku praksu" ("Opis GCP standarda"; Good Clinical Practice prevodi se kao "Dobra klinička praksa").

Osim liječnika, obično postoje i drugi stručnjaci za klinička istraživanja koji rade na području kliničkih istraživanja.

Klinička istraživanja moraju se provoditi u skladu s temeljnim etičkim načelima Helsinške deklaracije, GCP standardom i primjenjivim regulatornim zahtjevima. Prije početka kliničkog ispitivanja potrebno je napraviti procjenu odnosa između predvidljivog rizika i očekivane koristi za ispitanika i društvo. U prvom planu je načelo prioriteta prava, sigurnosti i zdravlja subjekta nad interesima znanosti i društva. Ispitanik može biti uključen u studiju samo na temelju dobrovoljnog informiranog pristanka (IC), dobivenog nakon detaljnog upoznavanja s materijalima studije. Ovaj pristanak pacijent (ispitanik, volonter) ovjerava svojim potpisom.

Kliničko ispitivanje mora biti znanstveno opravdano te detaljno i jasno opisano u protokolu ispitivanja. Procjena omjera rizika i koristi, kao i pregled i odobravanje protokola ispitivanja i ostale dokumentacije vezane uz provođenje kliničkih ispitivanja, u nadležnosti su Stručnog vijeća Organizacije/Neovisnog etičkog povjerenstva (IEC/IEC ). Nakon što IRB/IEC odobri, kliničko ispitivanje se može nastaviti.

U većini zemalja klinička ispitivanja novih lijekova obično prolaze kroz 4 faze.

1. faza. Provodi se na maloj skupini zdravih dobrovoljaca. Uspostavljene su optimalne doze koje daju željeni učinak. Također se preporučuju farmakokinetičke studije koje se odnose na apsorpciju tvari, njihov period poluživota i metabolizam. Preporuča se da takve studije provode klinički farmakolozi.

2. faza. Provodi se na malom broju pacijenata (obično do 100-200) s bolešću za koju se lijek nudi. Detaljno se proučava farmakodinamika (uključujući placebo) i farmakokinetika tvari, a bilježe se nuspojave koje se javljaju. Ovu fazu ispitivanja preporučuje se provesti u specijaliziranim kliničkim centrima.

3. faza. Kliničko (randomizirano kontrolirano) ispitivanje na velikom kontingentu pacijenata (do nekoliko tisuća). Detaljno se proučava učinkovitost (uključujući "dvostruko slijepu kontrolu") i sigurnost tvari. Posebna pozornost posvećena je nuspojavama, uključujući alergijske reakcije i toksičnost lijeka. Provodi se usporedba s drugim lijekovima ove skupine. Ako su rezultati studije pozitivni, materijali se predaju službenoj organizaciji koja daje dopuštenje za registraciju i puštanje lijeka u praktičnu upotrebu. U našoj zemlji to je Farmakološko povjerenstvo Ministarstva zdravstva Ruske Federacije, čije odluke odobrava ministar zdravstva.

4. faza. Opsežna studija lijeka na najvećem mogućem broju pacijenata. Najvažniji su podaci o nuspojavama i toksičnosti, koji zahtijevaju posebno dugotrajno, pažljivo i opsežno praćenje. Osim toga, procjenjuju se dugoročni rezultati liječenja. Dobiveni podaci sastavljaju se u obliku posebnog izvješća koje se šalje organizaciji koja je dala dopuštenje za puštanje lijeka u promet. Ovaj podatak je važan za daljnju sudbinu lijeka (njegovu primjenu u širokoj medicinskoj praksi).

Kvaliteta lijekova proizvedenih u kemijsko-farmaceutskoj industriji obično se ocjenjuje kemijskim i fizikalno-kemijskim metodama propisanim Državnom farmakopejom. U nekim slučajevima, ako je struktura djelatnih tvari nepoznata ili kemijske metode nisu dovoljno osjetljive, pribjegava se biološkoj standardizaciji. To se odnosi na određivanje djelovanja lijekova na biološke objekte (po najtipičnijim učincima).

Prema svjetski poznatom izvoru informacija "Wikipedia", u Rusiji se trenutno novi lijekovi uglavnom istražuju u području liječenja raka, a na drugom mjestu je liječenje bolesti endokrinog sustava. Tako je u naše vrijeme stvaranje novih lijekova potpuno kontrolirano od strane države i institucija kojima ona upravlja.

Razvoj novih lijekova odvija se zajedničkim naporima mnogih grana znanosti, a glavnu ulogu imaju stručnjaci iz područja kemije, farmakologije i farmacije. Stvaranje novog lijeka niz je uzastopnih faza, od kojih svaka mora zadovoljiti određene odredbe i standarde koje su odobrile državne institucije - Farmakopejski odbor, Farmakološki odbor, Odjel Ministarstva zdravstva Ruske Federacije za uvođenje novi lijekovi.

Proces stvaranja novih lijekova provodi se u skladu s međunarodnim standardima GLP (Good Laboratory Practice Good Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice Good Manufacturing Practice) i GCP (Good Clinical Practice Good Clinical Practice).

Znak usklađenosti novog lijeka koji se razvija s ovim standardima je službeno odobrenje IND (Investigation New Drug) procesa za njihovo daljnje istraživanje.

Dobivanje nove djelatne tvari (aktivne tvari ili kompleksa tvari) ide u tri glavna smjera.

Načini stvaranja novih lijekova I. Kemijska sinteza usmjerena sinteza lijekova; empirijski put. II. Dobivanje pripravaka iz ljekovitih sirovina i izolacija pojedinih tvari: životinjskog podrijetla; biljnog porijekla; od minerala. III. Izolacija ljekovitih tvari koje su otpadni produkti mikroorganizama i gljivica. Biotehnologija.

Kemijska sinteza lijekova usmjerena sinteza Reprodukcija biogenih tvari Adrenalin, norepinefrin, γ-aminomaslačna kiselina, hormoni, prostaglandini i drugi fiziološki aktivni spojevi. Stvaranje antimetabolita Sinteza strukturnih analoga prirodnih metabolita sa suprotnim učinkom. Na primjer, antibakterijska sredstva sulfonamidi po strukturi su slična para-aminobenzoevoj kiselini, koja je neophodna za vitalnu aktivnost mikroorganizama, i njezini su antimetaboliti:

Kemijska sinteza lijekova usmjerena sinteza Kemijska modifikacija spojeva s poznatim djelovanjem Glavni zadatak je stvoriti nove lijekove koji se bolje razlikuju od već poznatih (aktivniji, manje toksični). 1. Na temelju hidrokortizona koji proizvodi kora nadbubrežne žlijezde sintetizirani su mnogi puno aktivniji glukokortikoidi koji imaju manji učinak na metabolizam vode i soli. 2. Poznato je na stotine sintetiziranih sulfonamida, od kojih je samo nekoliko uvedeno u medicinsku praksu. Proučavanje nizova spojeva ima za cilj razjasniti odnos između njihove strukture, fizikalno-kemijskih svojstava i biološke aktivnosti. Utvrđivanjem takvih zakonitosti moguće je svrhovitije provoditi sintezu novih lijekova. Istodobno se ispostavlja koje kemijske skupine i strukturne značajke određuju glavne učinke djelovanja tvari.

Kemijska modifikacija spojeva s poznatim djelovanjem: modifikacija tvari biljnog podrijetla Tubokurarin (otrov strijele curare) i njegovi sintetski analozi Opuštaju skeletne mišiće. Udaljenost između dva kationska centra (N+ - N+) je važna.

Kemijska sinteza lijekova usmjerena sinteza Proučavanje strukture supstrata s kojim lijek stupa u interakciju Osnova nije biološki aktivna tvar, već supstrat s kojim stupa u interakciju: receptor, enzim, nukleinska kiselina. Provedba ovog pristupa temelji se na podacima o trodimenzionalnoj strukturi makromolekula koje su mete lijeka. Suvremeni pristup računalnim modeliranjem; analiza rendgenske difrakcije; spektroskopija temeljena na nuklearnoj magnetskoj rezonanciji; statističke metode; genetski inženjering.

Kemijska sinteza lijekova usmjerena sinteza Sinteza koja se temelji na proučavanju kemijskih transformacija tvari u tijelu. Prolijekovi. 1. Kompleksi "nositelj tvari - aktivna tvar" Omogućuju usmjereni transport do ciljnih stanica i selektivnost djelovanja. Aktivna tvar se oslobađa na mjestu djelovanja pod utjecajem enzima. Funkciju prijenosnika mogu obavljati proteini, peptidi i druge molekule. Nosači mogu olakšati prolazak bioloških barijera: Ampicilin se slabo apsorbira u crijevima (~ 40%). Predlijek bacampicilin je neaktivan, ali se apsorbira 9899%. U serumu, pod utjecajem esteraza, aktivni ampicilin se cijepa.

Kemijska sinteza lijekova usmjerena sinteza Sinteza koja se temelji na proučavanju kemijskih transformacija tvari u tijelu. Prolijekovi. 2. Bioprekursori To su pojedinačne kemikalije koje su same po sebi neaktivne. U tijelu se iz njih stvaraju druge tvari - metaboliti, koji pokazuju biološku aktivnost: prontosil - sulfanilamid L-DOPA - dopamin

Kemijska sinteza lijekova usmjerena sinteza Sinteza koja se temelji na proučavanju kemijskih transformacija tvari u tijelu. Sredstva koja utječu na biotransformaciju. Na temelju poznavanja enzimskih procesa koji osiguravaju metabolizam tvari, omogućuje vam stvaranje lijekova koji mijenjaju aktivnost enzima. Inhibitori acetilkolinesteraze (prozerin) pojačavaju i produljuju djelovanje prirodnog medijatora acetilkolina. Induktori sinteze enzima uključenih u procese detoksikacije kemijskih spojeva (fenobarbital).

Kemijska sinteza lijekova empirijskim putem Slučajni nalazi. Smanjenje razine šećera u krvi utvrđeno primjenom sulfonamida dovelo je do stvaranja njihovih derivata s izraženim hipoglikemijskim svojstvima (butamid). Naširoko se koriste kod dijabetesa. Slučajno je otkriveno djelovanje teturama (antabusa) koji se koristi u proizvodnji gume. Koristi se u liječenju alkoholizma. Probir. Provjera kemijskih spojeva na sve vrste biološke aktivnosti. Naporan i neučinkovit način. Međutim, to je neizbježno kada se proučava nova klasa kemikalija, čija je svojstva teško predvidjeti na temelju strukture.

Pripravci i pojedinačne tvari iz ljekovitih sirovina Koriste se različiti ekstrakti, tinkture, više ili manje pročišćeni pripravci. Na primjer, laudanum je tinktura sirovog opijuma.

Pripravci i pojedinačne supstance iz ljekovitih sirovina Pojedinačne supstance: Digoksin - srčani glikozid iz lisičarke Atropin - M-antiholinergik iz beladone Salicilna kiselina - protuupalna tvar iz vrbe Kolhicin - alkaloid kolhikuma, koristi se u liječenju gihta.

Faze razvoja lijeka Priprema lijeka Testiranje na životinjama Prirodni izvori Učinkovitost Selektivnost Mehanizmi djelovanja Metabolizam Procjena sigurnosti ~ 2 godine Supstanca lijeka (aktivni spoj) Kemijska sinteza ~ 2 godine Klinička ispitivanja Faza 1 je li lijek siguran? Faza 2 Je li lijek učinkovit? Faza 3 Je li lijek učinkovit u dvostruko slijepoj kontroli? Metabolizam Procjena sigurnosti ~ 4 godine Marketing UVOD U LIJEKOVE 1 godina Faza 4 postmarketinški nadzor Pojava genetičara 17 godina nakon odobrenja Istek patenta