Autoantitijela na Harmonin i Villin dijagnostički su markeri u djece s IPEX sindromom. Imunodeficijencije uzrokovane oslabljenom staničnom imunošću

X-vezani sindrom imunološke disregulacije, poliendokrinopatije i enteropatije (Immunodysregiilation, Polyendocrinopathy, and Enteropathy, X-Linked - IPEX) je rijetka teška bolest. Prvi put je opisan prije više od 20 godina u velikoj obitelji u kojoj je utvrđeno nasljeđe vezano za spol.

Patogeneza X-vezanog sindroma imunološke disregulacije, poliendokrinopatije i enteropatije

Pokazalo se da se IPEX razvija kao posljedica disregulacije funkcija CD4+ stanica u obliku povećane aktivnosti T stanica i hiperprodukcije citokinona. IPEX model je "Scurfy" miš (sf). Njihova je bolest X-vezana i karakteriziraju je kožne lezije, zastoj u razvoju, progresivna anemija, trombocitopenija, leukocitoza, limfadenopatija, hipogonadizam, infekcije, proljev, crijevno krvarenje, kaheksija i rana smrt. Imunološke studije pokazale su povećanje aktivnosti CD4+ stanica, hiperprodukciju citokina (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-Y i TNF-a). Godine 2001. kod miševa je otkrivena mutacija gena f0xp3. Ovaj gen kodira protein, scurfin, koji je uključen u regulaciju transkripcije gena.

Gen f0xp3 odgovoran za razvoj IPEX-a mapiran je u Xp11.23-Xq13.3 blizu WASP gena. Specifično ga izražavaju CD4+CD25+ regulatorne T-stanice. Mutacije u ovom genu identificirane su kod pacijenata s IPEX-om.

Normalno, autoreaktivne T i B stanice prolaze kroz eliminaciju zakivanja tijekom sazrijevanja. Uz pasivne mehanizme samotolerancije, ovaj proces uključuje regulatorne CD4+ T stanice (Tm stanice), koje održavaju perifernu samotoleranciju potiskivanjem aktivacije i ekspanzije autoreaktivnih T-limfocita. Većina CD4+ Tr stanica konstitucionalno izražava CD25.

Gen f0xp3 koji kodira protein skurfina, koji inhibira transkripciju, specifično je izražen na CD25+ CD4+ r-stanicama u timusu i na periferiji. CD25+ CD4+ Tr stanice su populacija funkcionalno zrelih limfocita koji prepoznaju širok raspon "vlastitih" i "stranih" antigena. Nedostatak Tr u timusu dovodi do razvoja autoimunih bolesti. Pokazalo se da CD25+ CD4+ T stanice periferne krvi eksprimiraju f0xp3 i mogu suzbiti aktivaciju i širenje drugih T stanica. Aktivacija CD25-CD4+ T stanica preko TCR stimulacije inducira ekspresiju f0xp3, a f0xp3+ CD25-CD4+ T stanice imaju istu supresorsku aktivnost kao CD25+CD4+ Tr CD25-Tr stanice mogu postati CD25+ nakon stimulacije antigenom.

Simptomi X-vezanog sindroma imunološke disregulacije, poliendokrinopatije i enteropatije

Glavni simptomi X-vezanog sindroma imunološke disregulacije, poliendokrinopatije i enteropatije su edokrinopatija, celijakija-negativna enteropatija, ekcem, autoimuna hemolitička anemija. Kliničke manifestacije razvijaju se, u pravilu, u perinatalnom razdoblju ili u prvim mjesecima života. Opisani su izolirani slučajevi "kasnog početka" IPEX-a (nakon prve godine života, pa čak i kod odraslih).

Tipično, prvi simptomi X-vezanog sindroma imunološke disregulacije, poliendokrinopatije i enteropatije su dijabetes melitus tipa 1 i enteropatija, predstavljeni sekretornim proljevom ili ileusom. U bolesnika sa šećernom bolešću, unatoč primjeni inzulina, teško je postići stanje euglikemije. Uzrok dijabetesa kod IPEX-a je uništenje stanica otočića uslijed upale, a ne njihova ageneza, kako se dosad mislilo. Proljev se ponekad razvije prije početka hranjenja, a uvijek se pojačava tijekom hranjenja, često dovodeći do nemogućnosti primjene enteralne prehrane. Korištenje agliadinske dijete u većini je slučajeva neučinkovito. Često je proljev popraćen crijevnim krvarenjem.

Ostali klinički simptomi X-vezanog sindroma imunološke disregulacije, poliendokrinopatija i enteropatija pojavljuju se pretežno u bolesnika starijih od tri godine. Kao što je gore spomenuto, oni uključuju ekcem (eksfolijativni ili atonički dermatitis), trombocitopeniju, Coombs-pozitivnu hemolitičku anemiju, autoimunu neutropeniju, limfadenopatiju, hipotireozu. Bolesnici bez dijabetes melitusa često razviju poliartritis, astmu, ulcerozni kolitis, membransku glomerulonefropatiju i intersticijski nefritis, sarkoidozu i perifernu polineuropatiju.

Infektivne manifestacije (sepsa, uključujući sepsu povezanu s kateterom, peritonitis, upala pluća, septički artritis) nisu uvijek komplikacija imunosupresivne terapije. Glavni uzročnici infekcija su Enterococcus i Staphylococcus aureus. Imunološka disregulacija i/ili neutropenija mogu biti uzrok povećane osjetljivosti na infekcije. Prisutnost enteropatije i kožnih lezija doprinose infekciji.

Zastoj u rastu može započeti antenatalno, a kaheksija je uobičajena značajka IPEX sindroma. Oka se razvija zbog nekoliko uzroka: enteropatija, loše kontrolirani dijabetes melitus, povećano oslobađanje citokina.

Najčešći uzroci smrti bolesnika su krvarenje, sepsa, nekontrolirani proljev i komplikacije šećerne bolesti. Smrtni ishodi često su povezani s cijepljenjem, virusnim infekcijama i drugim egzogenim imunostimulacijskim učincima.

Laboratorijski pokazatelji X-vezanog sindroma imunološke disregulacije, poliendokrinopatije i enteropatije

Omjer CD4+/CD8+ subpopulacija T-limfocita periferne krvi normalan je u većine bolesnika. Povećan je broj HLA-DR+ i CD 25+ T stanica. Proliferativni odgovor limfocita na mitogene blago je smanjen ili normalan. Stimulacija limfocita mitogenima in vitro dovodi do povećane ekspresije IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 i smanjene ekspresije INF-y. U većine bolesnika koncentracije serumskih imunoglobulina IgA, IgG i IgM su normalne, samo u izoliranim slučajevima otkrivena je hipogamaglobulinemija, smanjena proizvodnja specifičnih protutijela nakon cijepljenja i smanjenje proliferativne aktivnosti T stanica. Povećana je koncentracija IgE. Često se otkriva eoeinofilija. Kod većine bolesnika nađena su autoantitijela, to su antitijela na stanice otočića gušterače, inzulin, dekarboksilazu glutaminske kiseline (GAD), glatku muskulaturu, eritrocite, crijevni epitel, gliadin, bubrežne antigene, hormone štitnjače, keratinocite.

Histološkim pregledom nalazi se atrofija crijevne sluznice, infiltracija lamine proprije i submukoznog sloja upalnim stanicama. Upalna infiltracija prisutna je u mnogim organima. U gušterači - žarišta upale i smanjenje broja ili odsutnost stanica otočića; u jetri - kolestaza i masna degeneracija; u koži - infiltracija imunološkim stanicama i promjene karakteristične za psorijaformnu displaziju; u bubrezima - tubulointersticijski nefritis, žarišna tubularna aplazija, membranska glomerulopatija i granularni imunološki depoziti u bazalnim membranama glomerula i tubula.

Liječenje X-vezanog sindroma imunološke disregulacije, poliendokrinopatije i enteropatije

Dugotrajna imunosupresivna terapija, uključujući ciklosporin A, takrolimus, kortikosteroide, infliksimab i rituksimab, ima pozitivan učinak u nekih bolesnika. Dugotrajna primjena takrolimusa ograničena je zbog toksičnosti. U većini slučajeva, unatoč liječenju, bolest nastavlja postojano napredovati.

Transplantacija matičnih stanica provedena je u samo nekoliko pacijenata, a dostupni rezultati ne dopuštaju nam prosuditi njezinu učinkovitost u IPEX sindromu.

IPEX sindrom je sindrom imunološke disregulacije, poliendokrinopatije i enteropatije s X-vezanim recesivnim nasljeđivanjem (imunodisregilacija, poliendokrinopatija i enteropatija, X-vezana).

Simptomi: poliendokrinopatija (kršenje endokrinih žlijezda), koja se očituje razvojem dijabetes melitusa tipa 1. U ovom tipu dijabetesa, imunološke stanice napadaju i uništavaju stanice gušterače koje proizvode inzulin, hormon uključen u metabolizam (izmjenu) glukoze (šećera) u tijelu. Bolesnici s IPEX-om ne proizvode inzulin i razvijaju stanje hiperglikemije - visoku razinu šećera u krvi. Moguć je i razvoj autoimunog tireoiditisa - upale štitnjače uzrokovane napadom vlastitog imunološkog sustava, štitnjača više ne može ispravno obavljati svoje funkcije (npr. poremećen je metabolizam kalcija u organizmu). Enteropatija (oštećenje gastrointestinalnog trakta) očituje se upornim proljevom koji počinje prije ili tijekom jela, moguće je crijevno krvarenje. Hemolitička anemija - hemoliza (uništavanje) crvenih krvnih stanica i smanjenje količine hemoglobina. Kožni osip poput ekcema (kožni osip praćen svrbežom i ljuštenjem). Artritis (upala zglobova), limfadenopatija (povećanje i bol u limfnim čvorovima), oštećenje bubrega. Kaheksija (ekstremna iscrpljenost). Povećana osjetljivost na infekcije zbog prisutnosti imunološke disregulacije (poremećene interakcije stanica imunološkog sustava jedne s drugom i s drugim stanicama) i/ili neutropenije (smanjenje broja neutrofila – stanica imunološkog sustava čija je glavna funkcija zaštita od infekcije): pneumonija (upala pluća), peritonitis (gnojna upala potrbušnice), sepsa (otrovanje krvi), septični artritis (gnojna upala zglobova).

IPEX sindrom povezan je s mutacijama u genu FOXP3

Metoda istraživanja: sekvenciranje gena FOXP3

Autoimuna enteropatija je bolest uzrokovana imunološkim oštećenjem crijeva. Klinički se očituje dugotrajnim proljevom koji počinje unutar 1. godine života. Karakterizira ga atrofija resica i prodiranje aktiviranih T-limfocita u laminu propriju sluznice. Dojenčad s autoimunom enteropatijom imaju cirkulirajuća sistemska antitijela protiv enterocita. Za razliku od dojenčadi s bolešću inkluzije mikrovilusa i fascikularnom enteropatijom, djeca s autoimunom enteropatijom često imaju izvanintestinalne manifestacije autoimunosti. Osim toga, djeca s autoimunom enteropatijom rijetko imaju obiteljsku povijest teškog infantilnog proljeva. Proljev često počinje nakon prvih osam tjedana života i ima očigledan klinički odgovor na snažnu imunosupresiju.

Morfološki autoimunu enteropatiju karakterizira zamjetan prodor aktiviranih T-limfocita u laminu propriju tankog i debelog crijeva. Histopatologija je slična celijakiji, osim relativnog nedostatka intraepitelnih limfocita. Osim toga, većina bolesnika ne uzima gluten prije pojave proljeva. U tipičnoj autoimunoj enteropatiji, materijal duodenalne biopsije pokazuje potpunu atrofiju vilosa, hiperplaziju kripte i gusti infiltrat limfocita i plazma stanica u lamini propriji. Intraepitelni limfociti prisutni su i u površinskim epiteliocitima i u epitelu kripte. Apscesi kripti nalaze se u teškim slučajevima. Oštećenje nije ograničeno na tanko crijevo; u neke djece slične promjene mogu se naći na želucu i debelom crijevu. Imunohistokemija otkriva do deseterostruko povećanje broja CD3-pozitivnih limfocita unutar epitela i u lamini propriji. Vilozna atrofija i hiperplazija kripti su sekundarne značajke autoimuno izazvane ozljede crijeva.

Ako se sumnja na autoimunu enteropatiju, mora se isključiti primarna imunodeficijencija. Na primjer, mutacije u genu koji kodira CD3 gama podjedinicu T stanica opisane su kod djece s dugotrajnim proljevom u djetinjstvu i znakovima autoimunosti.

IPEX sindrom

IPEX sindrom (imunosna disregulacija, poliendokrinopatija, enteropatija, X-vezan obrazac nasljeđivanja) ima mnoge intestinalne manifestacije slične autoimunoj enteropatiji, uključujući atrofiju resica s izraženom infiltracijom aktiviranih T stanica u laminu propriju.

Glavna genetska osnova za IPEX sindrom je mutacija u genu FOXP3. FOXP3, koji se naziva i skurfin, transkripcijski je faktor uključen u proliferaciju CD4+ T stanica. Djecu s autoimunom enteropatijom, šećernom bolešću ovisnom o inzulinu, bolešću štitnjače, ekcematoznom ihtiozom ili hemolitičkom anemijom, ili one koji imaju brata ili sestru sa sličnim manifestacijama, treba pažljivo pregledati na mutaciju FOXP3.

Mekonij i srodni poremećaji

Mekonij je sadržaj debelog i distalnog tankog crijeva novorođenčeta. Ima sluzavu konzistenciju, boju - od tamno zelene do crne. U sastavu mekonija dominira voda (75%), koja je pomiješana sa mukoznim glikoproteinima, progutanim rožnatim ljuskama, gastrointestinalnim sekretima, žuči, pankreasnim enzimima, proteinima plazme, mineralima i lipidima. Više od 90% zdrave donošene novorođenčadi izlučuje mekonij unutar prva 24 sata nakon rođenja, u prosjeku, u količini od 200 ml, a gotovo sva - unutar 48 sati. fibroza) ili poremećaja u motilitetu crijeva (npr. Hirschsprungov bolest).

Mekonealni ileus

Mekonijalni ileus - opstrukcija vrlo viskoznog i zadebljanog mekonija u novorođenčadi. Gotovo svi slučajevi početna su manifestacija cistične fibroze (10% bolesnika s cističnom fibrozom rađa se s njom). Rijetko, dojenčad s kongenitalnim malformacijama gušterače ili pankreasnog kanala bez cistične fibroze imaju mekonijski ileus, ali oni čine manje od 5% slučajeva. Dijagnoza cistične fibroze trebala bi se postaviti na temelju serijskih (serijskih) testova znojenja u svakog dojenčeta s mekonijalnim ileusom. U klasičnom slučaju, distalna trećina ileuma ima gotovo normalan promjer, ali je lumen ispunjen gustim sivim čvrstim mekonijem. Srednja trećina ileuma, proksimalno od mekonijeve opstrukcije, proširena je i ispunjena tamnim želatinoznim ili katranastim mekonijem. Debelo crijevo kod mekonijalnog ileusa je prazno tijekom embrionalnog života, pa mu je promjer manji od normalnog.

Mikroskopski: distalni lumen ispunjen hipereozinofilnim, žarišno kalcificiranim mekonijem. Crijevne žlijezde su proširene i ispunjene hipereozinofilnim sekretom, koji je povezan s mekonijem u lumenu. Ako do perforacije crijeva dođe in utero, dojenče će također imati mekonealni peritonitis. Otprilike polovica bolesnika s mekonealnim ileusom razvije peritonitis ili neku od drugih komplikacija, koje uključuju intestinalnu atreziju i membrane.

Mekonealni peritonitis

Intestinalna perforacija koja se događa in utero dovodi do otpuštanja mekonija u trbušnu šupljinu s razvojem kemijski posredovanog peritonitisa sa sterilnom upalom, fibrozom i karakterističnom kalcifikacijom. Između 33 i 50% bolesnika s mekonealnim peritonitisom ima mekonealni ileus i cističnu fibrozu. U polovice pacijenata perforacija u razvoju je sekundarna intrauterina intestinalna opstrukcija uzrokovana atrezijom, poremećenom rotacijom crijeva s membranama, mezenteričnim hernijama. U ostalom, vjeruje se da je uzrok intestinalne perforacije intrauterina vaskularna insuficijencija. Općenito, peritonitis je obično organiziran s kalcifikacijom i često gustim crijevnim priraslicama. Ponekad postoji mekonealna pseudocista - nakupina mekog mekonija, omeđena peritonealnom fibrozom. Mikroskopski: prisutnost žučnog pigmenta u peritonealnom prostoru, obojena fibroza i kalcifikacija. Upala je obično kronična u obliku produktivne reakcije na strano tijelo i kalcifikacije. Budući da je crijevo fetusa sterilno, stupanj upale je znatno manji nego u slučajevima postpartalnog peritonitisa.

Mecone pluto

Mekonijalni čep je sindrom neonatalne opstrukcije debelog crijeva zbog prisutnosti zbijenog mekonija, obično u lijevom debelom crijevu, ili se javlja u novorođenčadi vrlo male porođajne težine, u ileumu ili proksimalnom debelom crijevu. Ovo je mnogo manje ozbiljno stanje od mekonealnog ileusa, ali može imati sličnu kliničku prezentaciju.Čep se obično odvoji nakon klistira. Sindrom mekonskog čepa rijetko se može vidjeti u bolesnika s cističnom fibrozom. Značajno je da je isključena i Hirschsprungova bolest. Međutim, većina dojenčadi s mekonskim čepom nema nijedno od ovih stanja.

Beam enteropatija

Enteropatija snopa (displazija crijevnog epitela) očituje se u prvih nekoliko mjeseci života kroničnim vodenastim proljevom i tjelesnom retardacijom.

Neki pacijenti imaju znakove facijalne dismorfije. Uzrok bolesti je nepoznat. Možda postoji genetski defekt.

Pod svjetlosnim mikroskopom, tipične promjene u biopsijama jejunuma dojenčadi s enteropatijom snopa uključuju potpunu ili djelomičnu atrofiju resica, hiperplaziju kripti i normalne ili blago povećane upalne stanice u lamini propriji. Za razliku od celijakije ili autoimune enteropatije, broj intraepitelnih limfocita kod enteropatije snopa nije značajno povećan. Karakteristična značajka je prisutnost žarišnih epitelnih "snopova" sastavljenih od gusto zbijenih enterocita sa zaobljenjem apikalne citoplazmatske membrane, što dovodi do kapljikaste konfiguracije zahvaćene epitelne stanice. Ove morfološke promjene mogu trajati mnogo godina, s određenim promjenama u arhitekturi resica tijekom vremena. Za razliku od inkluzijske bolesti mikrovilusa, PAS reakcija u slučajevima fascikularne enteropatije pokazuje tanko linearno bojenje površine apikalne membrane bez bojenja u citoplazmi enterocita. Pod elektronskom mikroskopijom očuvane su citoplazmatske organele. Mikrovili četkastog ruba mogu biti skraćeni, ali nema inkluzija mikrovila ili vezikularnih tijela. Zabilježeno je povećanje broja i duljine dezmosoma između snopova enterocita.

Dugoročna prognoza bolesti je promjenjiva. U najtežim slučajevima bolesnici trebaju parenteralnu prehranu kako bi dobili dovoljno kalorija za normalan rast i razvoj.

Stanja uzrokovana oštećenjem stanične imunosti (defekt T stanica) su teški kombinirani sindromi imunodeficijencije. Kod nekih pacijenata ovi oblici imunodeficijencije mogu uzrokovati razvoj izuzetno opasnih bolesti (sve do opasnih po život), dok kod drugih - samo manje zdravstvene probleme. Osvrnimo se detaljnije na bolesti koje se razvijaju kršenjem stanične imunosti.

Kronična kandidijaza kože i sluznica

Kandidijaza (soor) se razvija kada su koža i sluznice zahvaćene gljivičnom infekcijom. U rijetkim slučajevima infekcija se može proširiti na unutarnje organe.

Predispozicija za razvoj kandidijaze postoji kod selektivne insuficijencije T-stanica. Liječenje kandidijaze zahtijeva korištenje posebnih antifungalnih lijekova (neki pacijenti moraju biti podvrgnuti doživotnoj terapiji održavanja).

Metafizna hondrodisplazija

Ova bolest je autosomno recesivna imunodeficijencija. Čest u krvnom srodstvu. Pacijenti koji boluju od metafizne hondrodisplazije imaju tanku lomljivu kosu i vrlo su osjetljivi na virusne infekcije. U nekim slučajevima bolest se može izliječiti transplantacijom koštane srži.

X-vezani limfoproliferativni sindrom

X-vezani limfoproliferativni sindrom karakterizira povećana ranjivost na Epstein-Barr virus. Epstein-Barr virus može uzrokovati razvoj opasnih bolesti (infektivna mononukleoza, aplastična anemija, rak limfnih čvorova, vodene kozice, vaskulitis, herpes).

Treba napomenuti da ovu bolest nasljeđuju samo muškarci.

IPEX sindrom

IPEX-sindrom (X-vezana imunodisregulacija) može uzrokovati razvoj raznih autoimunih bolesti (osobito dijabetesa), kao i kroničnog proljeva i ekcema. IPEX sindrom pogađa samo muškarce. Terapija za IPEX sindrom sastoji se od uzimanja imunosupresiva nakon čega slijedi transplantacija koštane srži. Rezultati liječenja su obično povoljni.

Venska okluzivna bolest jetre

Venookluzivna bolest jetre iznimno je rijedak oblik imunodeficijencije koji se nasljeđuje autosomno recesivno s oštećenjem i T-stanica i B-stanica. Pacijenti koji pate od ove imunodeficijencije skloni su razvoju gljivičnih infekcija. Također mogu imati nizak broj trombocita i povećanu jetru. Liječenje je transplantacija jetre.

Kongenitalna diskeratoza

Ovaj sindrom uzrokuje razvoj mikrocefalije i pancitopenije. Nažalost, terapija ove bolesti je izuzetno teška i često ne pomaže u postizanju izlječenja bolesnika.

ICF sindrom

ICF sindrom (sindrom imunodeficijencije, nestabilnost centromera i abnormalnosti lica) nasljeđuje se od oba roditelja zbog defekata u DNK. Bolesnici imaju abnormalne crte lica (makroglosija) i povećanu osjetljivost na bakterijske bolesti. Moguće liječenje je alogena transplantacija matičnih stanica.

Nethertonov sindrom

Nethertonov sindrom je vrlo rijedak poremećaj s autosomno recesivnim nasljeđivanjem. Bolesnici imaju normalan broj T stanica, ali im je broj B stanica smanjen. Pacijenti su predisponirani za bolest

sindromski protein), koji ima važnu ulogu u funkcioniranju citoskeleta. Regulira polimerizaciju aktina. Normalna funkcija ovog proteina neophodna je za punu pokretljivost stanica, njihovu polarizaciju, stvaranje filopodija tijekom kemotaksije, staničnu adheziju i stvaranje imunološke sinapse tijekom interakcije stanica imunološkog sustava.

Ovisno o mjestu mutacija i duljini genske regije koja je njima zahvaćena, razvijaju se tri kliničke varijante bolesti: potpuni Wiskott-Aldrichov sindrom (posljedica delecija) i varijante s izoliranom manifestacijom trombocitopenije ili neutropenije. Klasična slika Wiskott-Aldrichovog sindroma karakterizirana je trombocitopenijom s malim trombocitima, ekcemom i rekurentnim infekcijama.

Wiskott-Aldrichov sindrom karakteriziraju višestruki poremećaji u imunološkom sustavu, koji uglavnom utječu na fagocitnu i citolitičku aktivnost stanica urođene imunosti, tj. funkcije koje najviše ovise o kretanju stanica i aktivnom sudjelovanju citoskeleta. Kršenje formiranja imunološke sinapse između T-limfocita i APC utječe na sve manifestacije adaptivne imunosti.

Ataksija-telangiektazija (Louis-Bar sindrom)

Nasljedna bolest uzrokovana defektom u ATM genu (Ataxia telangiectasia mutated). Odnosi se na bolesti koje se temelje na sindromu kromosomskih kvarova. Bolest se razvija kao posljedica mutacija koje se javljaju u bilo kojem dijelu ATM gena. Posljedica mutacija može biti potpuni izostanak ili slabljenje sinteze proteina ATM, kao i sinteza funkcionalno neispravnog proteina.

ATM protein - serin-treonin protein kinaza. Njegova je glavna funkcija inicirati signale popravka za lomove dvolančane DNA koji se javljaju u fiziološkim uvjetima (tijekom mejoze, preraspodjelom V-gena receptora za prepoznavanje antigena, itd.) i inducirani vanjskim čimbenicima (na primjer, ionizirajuće zračenje) . Kada se DNA razbije, ATM kinaza je autofosforilirana i mijenja se iz dimernog u monomerni oblik. ATM kinaza osigurava fosforilaciju proteina MRN kompleksa i srodnih čimbenika koji izravno provode popravak DNA. U slučaju malog broja pauza, oni uspješno obavljaju tu funkciju. Ako uspješan popravak nije moguć, razvija se apoptoza, potaknuta faktorom p53. Nedostatak potpunog popravka DNA uzrokuje nestabilnost genoma, što rezultira povećanjem radioosjetljivosti stanica i učestalošću malignih tumora, posebice limfoma i leukemija.

Najkarakterističniji klinički znak ataksije-telangiektazije je progresivna ataksija, koja se očituje promjenom hoda. Uzrokovana je neurodegeneracijom s cerebelarnom atrofijom. Razvoj neurodegenerativnih procesa je zbog činjenice da se tijekom sazrijevanja moždanih neurona javljaju procesi rekombinacije DNA, popraćeni njegovim dvostrukim prekidima. Drugi simptom koji je odredio naziv bolesti, teleangiektazija, je uporna dilatacija oka i krvnih žila lica.

Kršenje popravka prekida DNA koje se javljaju tijekom sazrijevanja T- i B-limfocita također je u osnovi imunodeficijencije opažene u ataksiji-telangiektaziji. Imunodeficijencija se manifestira kroničnim rekurentnim bakterijskim i virusnim zaraznim bolestima bronhopulmonalnog aparata, što obično uzrokuje smrt bolesnika.

Nijmegenov sindrom

Nijmegen je grad u Nizozemskoj u kojem je prvi put opisan sindrom. Ova nasljedna bolest naziva se sindromima kromosomskih kvarova, praćenih stvaranjem nestabilnosti genoma. Razvoj ove bolesti povezan je s mutacijom gena NBS1, čiji je produkt, nibrin, uključen u popravak DNA kao dio MRN kompleksa, koji je supstrat za fosforilaciju pomoću ATM protein kinaze. U tom smislu, i patogeneza i kliničke manifestacije Nijmegenovog sindroma praktički se podudaraju s onima u ataksiji-telangiektaziji. U oba slučaja razvijaju se neurodegenerativne promjene, međutim kod Nijmegenovog sindroma prevladavaju fenomeni mikrocefalije, budući da se procesi rekombinacije DNA događaju i tijekom sazrijevanja moždanih neurona.

Autoimuni limfoproliferativni sindrom

Bolest je karakterizirana poremećenom apoptozom i povezanom nemalignom limfoproliferacijom, hiperimunoglobulinemijom, autoimunim procesima i povećanjem sadržaja CD3+ CD4-CD8- stanica u krvi. Mutacije u podlozi sindroma najčešće su lokalizirane u genu TFRRSF6 koji kodira Fas receptor (CD95). Samo mutacije koje uzrokuju promjene u intracelularnom području molekule CD95 dovode do kliničkih manifestacija. Rjeđe, mutacije utječu na Fas ligand i gene kaspaze 8 i 10 (vidjeti odjeljak 3.4.1.5). Mutacije se očituju oslabljenom ekspresijom molekula kodiranih odgovarajućim genom te slabljenjem ili potpunim izostankom prijenosa apoptotičkog signala.

X-vezani limfoproliferativni sindrom

Rijetka imunodeficijencija karakterizirana izopačenim antivirusnim, antitumorskim i imunološkim odgovorom. Uzročnik X-vezanog limfoproliferativnog sindroma je Epstein-Barr virus. Virus ulazi u B stanice interakcijom gp150 molekule virusne ovojnice s CD21 receptorom na staničnoj membrani. U bolesnika s X-vezanim limfoproliferativnim sindromom dolazi do poliklonske aktivacije B stanica i nesmetane replikacije virusa.

Infekcija Epstein-Barr virusom u X-vezanom limfoproliferativnom sindromu rezultat je mutacije u genu SH2D1A koji kodira SAP adapterski protein [ Protein povezan s signalnom limfocitnom aktivacijskom molekulom (SLAM).]. SH2 domena proteina SAP prepoznaje tirozinski motiv u citoplazmatskom dijelu SLAM-a i nizu drugih molekula. Procesi koji se razvijaju u stanicama imunološkog sustava nakon aktivacije posredovane preko SLAM receptora imaju vodeću ulogu u antivirusnom imunitetu. SLAM receptor se eksprimira na timocitima, T-, B-dendritičnim stanicama i makrofagima. Ekspresija se pojačava nakon aktivacije stanica. Regulatorno djelovanje SAP proteina povezano je sa supresijom aktivnosti tirozin fosfataze u

4.7. Imunodeficijencije

u vezi SLAM-a. U nedostatku SAP-a, SH-2 fosfataza se slobodno veže na SLAM receptor, defosforilira ga i potiskuje transdukciju signala. Ne dolazi do aktivacije glavnih efektora antivirusne zaštite - T- i NK-stanica, što dovodi do nekontroliranog razmnožavanja Epstein-Barr virusa. Osim toga, SAP olakšava interakciju tirozin kinaze Fyn sa SLAM receptorom, što olakšava prijenos aktivacijskog signala.

U različitim kliničkim manifestacijama X-vezanog limfoproliferativnog sindroma najkonstantnije su fulminantna infektivna mononukleoza, benigni i maligni limfoproliferativni poremećaji, kao i disgamaglobulinemija ili hipogamaglobulinemija. Među lokalnim lezijama prevladava oštećenje jetre uzrokovano infiltracijom B stanicama inficiranim Epstein-Barr virusom i aktiviranim T stanicama, što dovodi do nekroze jetrenog tkiva. Zatajenje jetre jedan je od glavnih uzroka smrti u bolesnika s X-vezanim limfoproliferativnim sindromom.

IPEX sindrom

X-vezani sindrom imunološke disregulacije, poliendokrinopatije i enteropatije ( Imunološka disregulacija, poliendokrinopatija, enteropatija X-linked syndrome) razvija se kao rezultat mutacije gena FOXP3 koji se nalazi na X kromosomu. FOXP3 je "glavni gen" odgovoran za razvoj regulatornih T stanica fenotipa CD4+CD25+. Ove stanice igraju središnju ulogu u inhibiciji aktivnosti autospecifičnih klonova T-limfocita na periferiji. Defekt u genu FOXP3 povezan je s nedostatkom ili nedostatkom ovih stanica i dezinhibicijom različitih autoimunih i alergijskih procesa.

IPEX sindrom manifestira se razvojem višestrukih autoimunih lezija endokrinih organa, probavnog trakta i reproduktivnog sustava. Ova bolest počinje u ranoj dobi i karakterizirana je oštećenjem niza endokrinih organa (dijabetes melitus tipa I, tireoiditis) s visokom razinom autoantitijela, teškom enteropatijom, kaheksijom, niskim rastom, alergijskim manifestacijama (ekcem, alergija na hranu, eozinofilija, povišene razine IgE), kao i hematološke promjene (hemolitička anemija, trombocitopenija). Bolesna djeca (dječaci) umiru tijekom prve godine života od ponovljenih teških zaraznih bolesti.

APECED sindrom

Autoimuna poliendokrinopatija, kandidijaza, ektodermalna distrofija ( Autoimuna poliendokrinopatija, kandidijaza, ektodermalna distrofija) je autoimuni sindrom uzrokovan defektom u negativnoj selekciji timocita. Njegov uzrok su mutacije u genu AIRE odgovornom za ektopičnu ekspresiju proteina specifičnih za organe u epitelnim i dendritskim stanicama medule timusa odgovornih za negativnu selekciju (vidi odjeljak 3.2.3.4). Autoimuni proces zahvaća uglavnom paratireoidne žlijezde i nadbubrežne žlijezde, kao i otočiće gušterače (razvija se dijabetes tipa I), štitnjaču i spolne organe.

Često prati razvoj kandidijaze. Također su otkriveni nedostaci u morfogenezi derivata ektoderma.

Kada se razmatra spektar primarnih imunodeficijencija, pozornost privlači odsutnost nosoloških jedinica povezanih s patologijom NK stanica. Do danas je opisano nešto više od desetak mutacija koje utječu na funkciju ovih stanica kod pojedinaca, što nam omogućuje zaključak da su imunodeficijencije koje selektivno utječu na NK stanice izuzetno rijetke.

4.7.2. HIV infekcija i sindrom stečene imunodeficijencije

Uz primarne imunodeficijencije, jedina bolest kod koje je oštećenje imunološkog sustava osnova patogeneze i određuje simptome je sindrom stečene imunodeficijencije (AIDS); Sindrom stečene imunodeficijencije- sida). Samo se može prepoznati kao neovisna bolest stečene imunodeficijencije.

Povijest otkrića AIDS-a seže u 1981. godinu, kada je u zborniku Centra za kontrolu bolesti (SAD, Atlanta) objavljen izvještaj skupine liječnika iz New Yorka i Los Angelesa o neobičnoj bolesti registriranoj kod homoseksualnih muškaraca. Karakterizirana je teškim oblikom upale pluća uzrokovane oportunističkom gljivicom Pneumocystis carinii. U kasnijim izvješćima navedeni su podaci o proširenju skupine bolesnika i podaci o prisutnosti imunodeficijencije povezane s naglim smanjenjem sadržaja CD4+ T-limfocita u cirkulaciji, popraćeno razvojem infektivnih procesa koji mogu biti uzrokovani , osim pneumocista, i drugim fakultativnim uzročnicima. Neki pacijenti razvili su Kaposijev sarkom, koji je karakteriziran agresivnim tijekom neuobičajenim za njega. Do vremena kada su ti materijali objavljeni, 40% identificiranih pacijenata je umrlo. Kasnije se pokazalo da je epidemija bolesti već zahvatila ekvatorijalnu Afriku, gdje se bolest širi uglavnom heteroseksualnim seksualnim kontaktom. Međunarodna medicinska zajednica ne samo da je prepoznala postojanje novog nosološkog oblika - "sindroma stečene imunodeficijencije" ( Sindrom stečene imunodeficijencije), ali

i označio je početak pandemije ove bolesti. Dramatični debi AIDS-a doveo je do njega pozornost javnosti, daleko izvan profesionalnog okruženja. U medicinskoj znanosti, posebice u imunologiji, problem AIDS-a bitno je utjecao na raspodjelu napora i sredstava u razvoju znanstvenog istraživanja. Ovo je bio prvi put da se bolest povezana s dominantnom lezijom imunološkog sustava pokazala tako značajnom u znanstvenom i društvenom smislu.

Do broj s početka 2007 Broj zaraženih HIV-om iznosio je 43 milijuna, od čega je 25 milijuna umrlo, godišnji porast tog broja je 5 milijuna, a godišnja stopa smrtnosti 3 milijuna.60% zaraženih živi u subsaharskoj Africi.

Godine 1983. gotovo istovremeno u Francuskoj [L. Montagnier (L. Montagnier)]

i Sjedinjene Američke Države [R.S. Gallo ( R.C. Gallo )] je definiran

4.7. Imunodeficijencije

virusna priroda AIDS-a i njegovog uzročnika - HIV (virus humane imunodeficijencije, Virus humane imunodeficijencije - HIV). Spada u retroviruse, tj. virusi kod kojih RNA služi kao prijenosnik nasljedne informacije, a očitava se pomoću reverzne transkriptaze. Ovaj virus pripada podobitelji lentivirusa, sporodjelujućih virusa koji uzrokuju bolesti s dugim razdobljem inkubacije. Rod HIV-a uključuje tipove HIV-1, koji je uzročnik tipičnog oblika AIDS-a, i HIV-2, koji se od HIV-1 razlikuje po detaljima građe i patogenog djelovanja, ali mu je općenito sličan. HIV-2 uzrokuje blažu varijantu bolesti, koja se uglavnom nalazi u Africi. Podaci u nastavku odnose se prvenstveno na HIV-1 (osim ako nije drugačije navedeno). Postoje 3 skupine HIV-a - M, O i N, podijeljene u 34 podtipa.

Trenutačno prihvaćeno gledište je da je HIV-1 nastao iz virusa čimpanze u zapadnoj Africi (najvjerojatnije u Kamerunu, zemlji koja je endemična HIV-u) oko 1930-ih. HIV-2 je izveden iz majmunskog virusa SIVsm. Varijante HIV-1 neravnomjerno su raspoređene diljem svijeta. U razvijenim zemljama Zapada prevladava podtip B, u srednjoj Europi i Rusiji - podtipovi A, B i njihovi rekombinanti. Ostale varijante prevladavaju u Africi i Aziji, a svi poznati podtipovi HIV-a prisutni su u Kamerunu.

Morfologija, geni i proteini virusa humane imunodeficijencije

Struktura HIV-a prikazana je na sl. 4.46. Virus ima promjer od oko 100 nm. Okružen je ljuskom iz koje vire gljivasti oblici

ljuska

Proteini i enzimi nukleokapsida

Nukleokapsid

Riža. 4.46. Strukturni dijagram virusa humane imunodeficijencije 1 (HIV-1)

Poglavlje 4

Riža. 4.47. Struktura genoma virusa humane imunodeficijencije 1 (HIV-1). Naveden je položaj gena na dvije RNA molekule virusa

šiljci, čiji vanjski dio tvori protein ovojnice gp120, a dio uz membranu i transmembranski dio tvori protein gp41. Šiljci predstavljaju trimere imenovanih molekula. Ti su proteini uključeni u interakciju između virusa i stanice domaćina, a imunološki odgovor domaćina usmjeren je uglavnom protiv njih. Dublji je sloj matrice, koji djeluje kao okvir. Srednji dio virusa čini kapsida stožastog oblika koja sadrži genomsku RNK. Ovdje su također lokalizirani nukleoproteini i enzimi: reverzna transkriptaza (p66/p51), integraza (p31–32), proteaza (p10) i RNaza (p15).

Genetska struktura HIV-a i proteini koje kodiraju njegovi geni prikazani su na sl. 4.47. Dvije jednolančane molekule RNA ukupne duljine 9,2 kb sadrže 9 gena koji kodiraju 15 HIV proteina. Sekvence koje kodiraju strukturu virusa ograničene su na 5'- i 3'-krajevima dugim terminalnim ponavljanjima (LTR -Long terminal repeats) koja obavljaju regulatorne funkcije. Strukturni i regulatorni geni se djelomično preklapaju. Glavni strukturni geni su 3-gag, pol i env. Gen gag određuje stvaranje antigena jezgre specifičnih za skupinu – nukleoida i matrice. Pol gen kodira DNA polimerazu (reverzna transkriptaza) i druge nukleotidne proteine. Env gen kodira formiranje gore spomenutih proteina ovojnice. U svim slučajevima, primarni genski produkt prolazi procesiranje, tj. razloženo na manje proteine. Regulacijski geni smješteni su između pol i env gena (geni vif, vpr, vpu, vpx, rev, tat) i osim toga zauzimaju 3'-terminalni dio genoma (fragmenti gena tat i rev, gen nef) . Proteini kodirani regulatornim genima važni su za nastanak viriona i njegov odnos sa stanicom. Od njih su najvažniji proteini tat, transkripcijski transaktivator, i nef (27 kDa), njegov negativni regulator. Defektni protein nef otkriva se kod HIV-om zaraženih "dugih jetara" kod kojih bolest ne napreduje.

Proteini ovojnice gp120 i gp41 najvažniji su za imunologiju HIV infekcije, dijagnostiku i razvoj pristupa imunoterapiji AIDS-a. Iznimno velika varijabilnost HIV-a povezana je s menv genomom. Gen sadrži 5 konstantnih (C) i pet varijabilnih (V) regija; u potonjem, aminokiselinska sekvenca varira od jednog virusnog izolata do drugog za 30-90%. Varijabilna petlja V3 posebno je značajna za imunogenost. Učestalost mutacija u env genu je 10-4-10-5 događaja po genomu po ciklusu, tj. 2-3 reda veličine veća od uobičajene učestalosti genskih mutacija. Značajan dio molekule zauzimaju ostaci ugljikohidrata.

4.7. Imunodeficijencije

Infekcija stanica virusom humane imunodeficijencije

Proces infekcije ljudskih stanica HIV-om i njegova naknadna replikacija uključuje nekoliko faza. U ranoj fazi životnog ciklusa mogu se razlikovati sljedeće faze:

– vezanje HIV-a na površinu stanice (recepcija);

– spajanje membrana virusa i stanice te prodiranje virusa u stanicu (spajanje i "svlačenje");

– početak obrnute transkripcije; formiranje predintegracijskog kompleksa;

– transport predintegracijskog kompleksa u nukleoplazmu;

– integracija provirusa u genom stanice.

Do faze kasne faze životnog ciklusa HIV-a uključuju:

– transkripcija virusne RNA na integriranu provirusnu DNA šablonu;

– izvoz virusne RNA u citosol;

– translacija virusne RNA, obrada proteina;

– sklapanje virusne čestice na staničnoj membrani;

– oslobađanje novonastalog viriona.

Glavna ulazna vrata infekcije su sluznice genitourinarnog i probavnog trakta. Prodiranje virusa u tijelo znatno je olakšano u prisutnosti oštećenja sluznice, ali infekcija je moguća čak iu njihovoj odsutnosti. U ovom slučaju, virus je zarobljen procesima dendritičnih stanica koje prodiru u lumen organa. U svakom slučaju, dendritične stanice su prve u interakciji s HIV-om. Oni prenose virus u regionalni limfni čvor, gdje inficira CD4+ T stanice tijekom interakcije dendritičnih stanica s T-limfocitima tijekom prezentacije antigena.

Prijem HIV-a je posljedica međusobnog prepoznavanja trimera gp120 proteina virusa i membranskog glikoproteina CD4 stanice domaćina. Na obje molekule lokalizirana su mjesta odgovorna za njihovu interakciju. Na molekuli gp120 ova regija se nalazi u njenom C-terminalnom dijelu (ostaci 420-469), osim toga postoje još 3 regije važne za nastanak mjesta interakcije s CD4, te regija (254-274) odgovoran za prodor virusa u stanicu nakon što se veže na membranu CD4. Na molekuli CD4, vezno mjesto gp120 nalazi se u N-terminalnoj V-domeni (D1) i uključuje sekvence ostataka 31-57 i 81-94.

Budući da je receptor za HIV molekula CD4, spektar ciljnih stanica ovog virusa određen je njegovom ekspresijom (tablica 4.20). Naravno, glavne mete za njega su CD4+ T-limfociti, kao i nezreli timociti koji eksprimiraju oba ko-receptora (CD4 i CD8). Dendritičke stanice i makrofagi koji slabo izražavaju CD4 na membrani također su učinkovito zaraženi virusom i služe kao njegovi aktivni proizvođači (replikacija HIV-a u dendritskim stanicama čak je veća nego u T-limfocitima). Meta HIV-a su druge stanice koje sadrže barem male količine CD4 na površini - eozinofili, megakariociti, endotelne stanice, neke epitelne (epitel timusa, intestinalne M-stanice) i živčane stanice (neuroni, mikroglijalne stanice, astrociti, oligodendrociti), spermatozoidi , stanice horionalantoisa, poprečno-prugasti mišići.

680 4. poglavlje

Tablica 4.20. Stanje imunoloških parametara u sindromu stečene imunodeficijencije

Indeks	Predklinički	Klinički stadij
		manifestacije
Broj limfocita
	normalno ili smanjeno	Manje od 200 stanica po
		1 µl krvi
	Normalno ili povišeno	normalno ili smanjeno
		(postotak može biti
Omjer CD4+ /CD8+
Omjer Th1/Th2	normalno ili smanjeno
Citotoksično djelovanje	Povećana
iCal T stanice
Odgovor T stanica	normalno ili smanjeno	oštro potišten
za mitogene
	normalno ili smanjeno
Antigenemija	Pojavljuje se na	Nedostaje
	2.–8. tjedan
Protutijela u cirkulaciji	Obično se pojavljuju nakon	Predstaviti
Topljivi faktori u	Topivi oblici α-lanca IL-2R, CD8, TNFR,
Cirkulacija	β2 -mikroglobulin, neopterin
		Značajka smanjena
Limfno tkivo, as.	Rano smanjenje sadržaja	Snažno potiskivanje
citiran sa sluzi	potiskivanje CD4+ T stanica	T stanice, posebno sub-
ty školjke		CD4+ populacije
urođeni imunitet	normalno ili potisnuto	Depresivno

Dodatne molekule neophodne da bi HIV ušao u stanice, njegovi koreceptori su 2 kemokinska receptora: CXCR4 (receptor za kemokin CXCL12) i CCR5 (receptor za kemokine CCL4 i CCL5). U manjoj mjeri, uloga ko-receptora svojstvena je čak i više od desetak kemokinskih receptora. CXCR4 služi kao ko-receptor za sojeve HIV-1 uzgojene na linijama T stanica, a CCR5 za sojeve uzgojene na linijama makrofaga (prisutan je na makrofazima, dendritskim stanicama, a također i na CD4+ T stanicama). Oba su ova receptora klasificirana kao slična rodopsinu, prenoseći signal u stanicu preko G-proteina koji je s njima povezan (vidi odjeljak 4.1.1.2). Oba kemoreceptora međusobno djeluju

S protein gp120; vezno mjesto za te receptore otvara se u molekuli gp120 nakon interakcije s CD4 (slika 4.48). Različiti izolati HIV-a razlikuju se u svojoj selektivnosti za određene koreceptore. Sporedna uloga u recepciji HIV-2 igraju adhezijske molekule, posebno LFA-1. Nakon infekcije dendritičnih stanica u interakciji

S HIV sudjeluje u lektinskom receptoru DC SIGN.

4.7. Imunodeficijencije

Hipervarijabilne regije gp120

Riža. 4.48. Shema interakcije između virusa i ciljne stanice tijekom njezine infekcije. Ilustrirana je jedna od mogućnosti interakcije molekula T-staničnih receptora i molekula HIV-1, koja osigurava prodor virusa u stanicu.

Koreceptori igraju važnu ulogu u spajanju virusne ovojnice sa staničnom membranom. Sa strane virusa, glavnu ulogu u fuziji ima protein gp41. Nakon faza spajanja (fuzije) i "svlačenja" virusa nastaje kompleks reverzetaze koji osigurava reverznu transkripciju uz stvaranje dvolančane proviralne DNA.

Uz pomoć virusnog enzima integraze cDNA se integrira u DNA stanice tvoreći provirus. Značajka integracije gena HIV-a u stanični genom je da za njegovu implementaciju nije potrebna stanična dioba. Kao rezultat integracije nastaje latentna infekcija koja obično zahvaća memorijske T-stanice, “uspavane” makrofage koji služe kao rezerva infekcije.

Replikacija HIV-a odvija se pretežno ili isključivo u aktiviranim stanicama. Aktivacija CD4+ T stanica inducira faktor transkripcije NF-KB, koji se veže na promotore i stanične i virusne DNA. Stanična RNA polimeraza prepisuje virusnu RNA. Ranije od ostalih, transkribiraju se geni tat i rev, čiji produkti sudjeluju u replikaciji virusa.Tat je protein koji stupa u interakciju s dugim terminalnim sekvencama (LTR), što dramatično povećava brzinu virusne transkripcije. Rev je protein koji olakšava izlazak iz jezgre virusnih mRNA transkripata, spojenih i nespojenih. Virusna mRNA oslobođena iz jezgre služi kao obrazac za sintezu strukturnih i regulatornih proteina. Strukturni proteini gag, env, pol tvore virusnu česticu koja pupa iz stanice.

Stimulacija limfocita mitogenima pojačava replikaciju HIV-a i njegov citopatogeni učinak. Ovo može biti olakšano endogenim čimbenicima koji prate aktivaciju stanica, inducirani u aktiviranim limfocitima i makrofagima (NF-κB je već spomenut). Citokini, posebice TNFα i IL-6, također mogu biti takvi čimbenici. Prvi aktivira transkripciju HIV gena, drugi stimulira ekspresiju HIV-a u stanicama domaćina. Čimbenici stimulacije kolonija GM-CSF i G-CSF imaju sličan učinak. IL-1, IL-2, IL-3 i IFNγ mogu djelovati kao kofaktori aktivacije HIV-a. Glukokortikoidni hormoni nadbubrežnih žlijezda pridonose provedbi genetskog programa HIV-a. IL-4, IL-7 i IFNα imaju suprotne učinke.

Imunološki odgovor na HIV antigene

Akutnu virusnu infekciju karakterizira relativno brzo stvaranje antigen-specifičnih CD4+ i CD8+ T stanica koje sintetiziraju IFNγ. To dovodi do brzog pada sadržaja virusa u krvi, ali ne i do njegovog nestanka. Stanični odgovor na HIV infekciju sastoji se od stvaranja antigen-specifičnih CD4+ T-pomagača i CD8+ T-ubojica. Citotoksične CD8+ T stanice otkrivaju se tijekom cijelog AIDS-a osim u kasnim stadijima, dok se CD4+ T stanice specifične za virus otkrivaju samo u ranim stadijima bolesti. CD8+ T-ubojice ubijaju zaražene stanice prije nego što virus napusti stanicu, čime se prekida replikacija virusa. Postoji jasan obrnuti odnos između titra virusa u krvnoj plazmi i broja specifičnih CD8+ T-ubojica. Povećanje proliferativne aktivnosti CD4+ i CD8+ antigen specifičnih T stanica korelira s usporavanjem napredovanja bolesti. Za bolesnike koji sadrže veliki broj CD8+ T-killera karakteristično je sporo napredovanje bolesti. CD4+ T stanice također igraju važnu ulogu u eliminaciji virusa: postoji odnos između proliferativnog odgovora CD4+ T stanica na HIV antigene i razine virusa u plazmi. Primijećeno je da je ozbiljnost viremije u većoj inverznoj korelaciji s proizvodnjom IL-2 nego IFNγ. U kroničnoj virusnoj infekciji efektorske T-stanice su kvantitativno zadržane, ali se funkcionalno mijenjaju. Smanjena sposobnost CD4+ T stanica da sintetiziraju IL-2; oslabljeno je stvaranje citotoksičnih molekula od strane CD8+ T-stanica. Vjeruje se da je smanjena proliferativna aktivnost CD8+ T stanica rezultat smanjene proizvodnje IL-2 od strane CD4+ pomagača. Slabljenje antivirusne zaštite pospješuje diferencijacija CD4+ T stanica u pomagače tipa Th2. Čak i spektar citokina koje sintetiziraju CD8+ citotoksični T limfociti karakterizira prevlast Th2 citokina.

Prirodno bi bilo očekivati ​​da će imunološki procesi, koji se, iako u oslabljenom obliku, razvijaju kao odgovor na invaziju virusa, moći barem u maloj mjeri zaštititi tijelo od infekcije. Zapravo, ako se to dogodi, onda samo u početnom razdoblju bolesti. Nakon toga, unatoč prisutnosti antigen-specifičnih CD4+ i CD8+ T stanica, dolazi do intenzivne replikacije virusa. To je posljedica selekcije virusa s promjenama u epitopima koje prepoznaje