Kombinirana antihipertenzivna terapija: stanje tehnike. Antihipertenzivi - klasifikacija, popis lijekova najnovije generacije

Što
lijekove treba propisati pri izboru antihipertenzivne terapije u
prvi red? Znanost još uvijek razvija različite metode i pristupe,
ispituju se nove skupine lijekova. Različiti liječnici mogu imati vlastitu shemu
liječenje. Međutim, postoje opći pojmovi temeljeni na statistici i istraživanju.

U početnoj fazi

U nekompliciranim slučajevima, antihipertenzivna terapija lijekovima
često započinju primjenom provjerenih "konvencionalnih" lijekova: beta-blokatora i
diuretici. U velikim studijama koje su uključivale 48 000 pacijenata,
pokazalo se da primjena diuretika, beta-blokatora smanjuje rizik od
cerebralna cirkulacija, iznenadna smrt, infarkt miokarda.

Alternativa
opcija - korištenje kaptoprila. Prema novim podacima učestalost pojavljivanja
srčani udar, moždani udar, smrt uz konvencionalno liječenje ili
kod korištenja kaptoprila, gotovo isto. Štoviše, za posebnu skupinu
bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni antihipertenzivima, kaptoprilom
pokazuje jasnu prednost u odnosu na konvencionalnu terapiju, značajno smanjujući relativnu
rizik od kardiovaskularnih događaja za 46%.

Dugotrajna primjena fosinoprila u bolesnika s dijabetesom, kao i arterijskim
hipertenzija je također povezana sa značajnim smanjenjem rizika od smrti, infarkta miokarda, moždanog udara,
pogoršanje angine pektoris.

Terapija hipertrofije lijevog
klijetka

NA
kao antihipertenzivna terapija, mnogi liječnici prakticiraju korištenje
inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE). Ovi lijekovi imaju
kardioprotektivna svojstva i dovode do smanjenja mase miokarda LV (lijeva klijetka). Na
proučavanje stupnja utjecaja različitih lijekova na miokard LV
utvrđeno je da je obrnuti stupanj razvoja njegove hipertrofije najizraženiji
nalazi se u ACE inhibitorima, budući da antiotenzin-2 kontrolira rast, hipertrofiju
kardiomiociti i njihova podjela. Osim svojih kardioprotektivnih učinaka, ACE inhibitori
imaju nefroprotektivni učinak. To je važno, jer unatoč svim uspjesima
antihipertenzivnom terapijom, broj pacijenata kod kojih se razvije terminalni
zatajenje bubrega, u porastu (u usporedbi s "osamdesetima" u
4 puta).

Terapija antagonistima kalcija

Sve se više koristi
kao antagonisti kalcija prve linije. Na primjer, kada
izolirana sistemska arterijska hipertenzija (AH) učinkovit dihidropiridin
dugotrajni blokatori
djelovanje kalcijevih kanala. Četverogodišnje istraživanje na 5000 pacijenata pokazalo je značajan učinak
nitrendipina na učestalost moždanog udara. U drugoj studiji osn
Lijek je bio dugodjelujući antagonist kalcija, felodipin. 19 000
pacijenti su praćeni četiri godine. Kako se BP smanjuje
(krvni tlak) korisni učinci su se povećali, bilo je
značajno smanjenje rizika od kardiovaskularnih događaja i
povećana učestalost iznenadne smrti. Studija "SystEur", in
koji je uključivao 10 ruskih centara, također je pokazao 42% smanjenje incidencije moždanih udara
kada se koristi nizoldipin.

Antagonisti
kalcij također su učinkoviti kod plućne arterijske hipertenzije (ovo je sistemska
hipertenzija u bolesnika s opstruktivnom bolešću pluća).
Pulmonogena hipertenzija razvija se nekoliko godina nakon pojave plućne
bolesti, a postoji jasna veza između egzacerbacije plućnog procesa i
raste pritisak. Prednosti antagonista kalcija u plućnoj hipertenziji
je da smanjuju hipoksiju posredovanu kalcijem
vazokonstrikcija. Povećava dostavu kisika u tkiva, smanjuje
hipoksija bubrega, vazomotorni centar, sniženi krvni tlak, kao i
naknadnog opterećenja i potrebe miokarda za kisikom. Osim toga, antagonisti
kalcij smanjuje sintezu histamina, kinina, serotonina u tkivima, edem sluznice
bronhija i bronhijalne opstrukcije. Dodatna korist od antagonista kalcija (osobito
isradipin) - njihova sposobnost mijenjanja metaboličkih procesa u bolesnika s hipertenzijom.
Normalizirajući ili snižavajući krvni tlak, ti ​​lijekovi mogu spriječiti razvoj
dislipidemija, tolerancija na glukozu i inzulin.

Na
antagonisti kalcija otkrili su jasan odnos između doze i koncentracije u plazmi
krvni i farmakološki hipotenzivni učinak. Povećanjem doze lijeka,
moguće je, takoreći, kontrolirati hipotenzivni učinak, povećavajući ga ili smanjujući ga. Za
dugotrajno liječenje hipertenzije, produljeni lijekovi s niskim
brzina apsorpcije (amlodipin, produljeni gastrointestinalni oblik
nifedipin ili osmoadolat, dugodjelujući oblik felodipina). Na
korištenje ovih sredstava javlja glatka vazodilatacija bez refleksa
aktivacija simpato-adrenalnog sustava, oslobađanje kateholamina, refleksna tahikardija
i povećana potreba miokarda za kisikom.

Ne preporučuje se kao lijek prvog izbora na temelju podnošljivosti
vazodilatatori miotropnog tipa djelovanja, središnji alfa-2-adrenergički
agonisti, periferni adrenergički agonisti.

Za citat: Karpov Yu.A., Starostin I.V. Kombinirana antihipertenzivna terapija: stanje tehnike // BC. 2012. broj 25. S. 1283

Povišenje krvnog tlaka (KT) rezultat je složene interakcije genetskih i okolišnih čimbenika koji dovode do aktivacije i/ili potiskivanja sustava regulacije KT. Složenost mehanizama koji osiguravaju kontrolu AT, a koju prvi spominje Irvine Page, značajno utječe na razlike u individualnoj osjetljivosti na antihipertenzivnu terapiju. Ogroman broj mogućnosti za arterijsku hipertenziju (AH) čini gotovo nemogućim, uz nekoliko iznimaka, određivanje specifične opcije za povećanje krvnog tlaka u svakodnevnoj praksi liječnika koji odlučuje o izboru liječenja.

Hipertenzija je po definiciji hemodinamski poremećaj, a povećanje perifernog vaskularnog otpora glavna je hemodinamska značajka povišenog krvnog tlaka. Razumijevanje ove činjenice dovelo je do otkrića i razvoja posebne klase vazodilatatora s ciljanim mehanizmom djelovanja, iako su mnogi od ranije korištenih antihipertenziva imali i vazodilatacijski učinak, primjerice blokiranjem aktivnosti simpatičkog živčanog sustava. Prvi nespecifični vazodilatator bio je hidralazin, a zatim vazodilatatori koji blokiraju kalcijeve kanale vaskularnih glatkih mišićnih stanica (kalcijevi antagonisti - AA), postsinaptičke α-adrenergičke receptore perifernih neurona simpatičkog živčanog sustava (α-blokatori) i blokatori renin-angiotenzin-aldosteronski sustav (RAAS) (inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE inhibitori), blokatori angiotenzinskih receptora (ARB) i na kraju direktni inhibitori renina (RIR).
Vazodilatacijski učinak također je svojstven tiazidnim diureticima (TD), koji smanjujući sadržaj natrija u glatkim mišićnim stanicama krvnih žila, smanjuju njihovu osjetljivost na vazopresore - kateholamine itd. Kod primjene antihipertenziva u heterogenoj populaciji hipertenzivnih bolesnika, selektivnost aktivnih tvari i njihova druga svojstva dovode do nepredvidivog sniženja AT kod svakog pojedinog bolesnika. Na primjer, primjena ACE inhibitora pacijentu s hiperaktivacijom RAAS-a zbog stenoze bubrežne arterije dovest će do značajnog sniženja krvnog tlaka i oslabljene funkcije bubrega. Zauzvrat, imenovanje ACE inhibitora starijim osobama i osobama negroidne rase (koje u većini slučajeva imaju smanjenu razinu aktivnosti RAAS) dovest će samo do blagog sniženja krvnog tlaka. Najčešće "fenotip" hipertenzije kod pojedinog bolesnika ostaje neodređen.
Nedavna meta-analiza 354 placebom kontrolirana ispitivanja različitih režima antihipertenzivne monoterapije u posebno odabranih pacijenata s hipertenzijom (n=56 000) pokazala je srednje placebo prilagođeno smanjenje sistoličkog krvnog tlaka od 9,1 mmHg. i dijastolički krvni tlak - za 5,5 mm Hg. . Ove prosječne vrijednosti skrivaju širok raspon individualnih reakcija na antihipertenzivnu terapiju - od smanjenja SBP-a za 20-30 mm Hg. i dok nema učinka, a ponekad čak i neki porast krvnog tlaka.
Drugi čimbenik koji određuje individualni odgovor na monoterapiju antihipertenzivima su individualne razlike u sustavima proturegulacije AT koji se aktiviraju kao odgovor na smanjenje njegove razine. U nekim slučajevima takva reakcija može u potpunosti nadoknaditi pad krvnog tlaka. Dakle, primjena antihipertenzivne monoterapije ne daje uvijek zadovoljavajući rezultat. Što bi trebao biti sljedeći korak u takvoj situaciji? Trebam li povećati dozu, promijeniti lijek ili koristiti kombinaciju antihipertenziva?
Obrazloženje za primjenu
kombinirana antihipertenzivna terapija
Obrazloženje za korištenje kombinirane terapije za hipertenziju je dovoljno jasno. Prvo, za razliku od slijepo primijenjene monoterapije, kombinacija lijekova koji djeluju na različite sustave regulacije krvnog tlaka značajno povećava vjerojatnost njegovog učinkovitog sniženja. Drugo, imenovanje kombinacije lijekova može se smatrati pokušajem blokiranja aktivacije proturegulacijskih sustava koji suzbijaju smanjenje krvnog tlaka tijekom primjene monoterapije (slika 1).
Treće, značajan dio populacije bolesnika s hipertenzijom pati od takozvane umjerene ili teške hipertenzije (stadij 2), ova skupina uključuje bolesnike sa sistoličkim krvnim tlakom iznad 160 mm Hg. i/ili dijastolički krvni tlak veći od 100 mm Hg, što je oko 15-20% svih bolesnika s hipertenzijom. Ovi pacijenti su u najvećem riziku od kardiovaskularnih događaja. Povećanje krvnog tlaka za svakih 20 mm Hg. udvostručuje rizik od takvih događaja.
Rizik od hipertenzije raste s godinama, a povećava se i udio bolesnika sa stadijem 2 hipertenzije. Povećanje udjela bolesnika s izoliranom sistoličkom AH, koja je uzrok gubitka vaskularne elastičnosti i povećanja vaskularnog otpora, također je povezano s dobi.
Unatoč određenim razlikama u preporukama, u nekima od njih kombinirano liječenje se smatra prvom linijom terapije, ali samo pod određenim uvjetima. Takvo mjesto kombinirane terapije prirodno je s obzirom na rizike teške hipertenzije, prepoznavanje neizbježnosti korištenja dvojne (a ponekad i trostruke) terapije za postizanje ciljanih vrijednosti krvnog tlaka nižih od 140/90 mm Hg. i potreba za brzim snižavanjem krvnog tlaka na prihvatljiviju razinu kako bi se smanjili rizici.
Za sistolički KT 20 mmHg iznad cilja i/ili dijastolički KT 10 mmHg iznad cilja, Zajednički nacionalni odbor SAD-a za prevenciju, dijagnostiku i liječenje visokog krvnog tlaka (JNC-7) preporučuje početak antihipertenzivne terapije kombinacijom dvaju lijekova. Slične preporuke sadržane su iu najnovijim ruskim preporukama, s tim da se preporuka za primjenu prve linije kombinirane antihipertenzivne terapije odnosi na bolesnike s nižim razinama krvnog tlaka, više čimbenika rizika, oštećenjem ciljnih organa, šećernom bolešću, bolešću bubrega ili pridruženim kardiovaskularnim bolestima.
Postoji zabrinutost da primjena više od jednog antihipertenziva na početku liječenja može, u nekim slučajevima, izazvati klinički značajnu hipotenziju i povećati rizik od koronarnih događaja. Analiza studija o liječenju hipertenzije pružila je neke dokaze o postojanju veze u obliku slova J između sniženja krvnog tlaka i kardiovaskularnog rizika, međutim, očito se to odnosi na visokorizične pacijente, uključujući one s poznatim CAD-om, kada je izražena pad krvnog tlaka može dovesti do loše perfuzije miokarda. Bolesnici s nekompliciranom hipertenzijom zadovoljavajuće podnose nizak krvni tlak, kao, na primjer, u studiji Systolic hypertension in Elderly („Sistolička hipertenzija u starijih osoba”), gdje je u skupini koja je primala aktivno liječenje bilo moguće smanjiti sistolički krvni tlak na 60 mmHg. . Studije koje su u tijeku osmišljene za usporedbu početka antihipertenzivne terapije s dualnom i sekvencijalnom monoterapijom procijenit će sigurnost novog pristupa.
Četvrto, u usporedbi s monoterapijom, kombinirana terapija može postići smanjenje varijabilnosti krvnog tlaka. Dodatna analiza nekoliko randomiziranih studija pokazala je da je varijabilnost sistoličkog krvnog tlaka od posjeta do posjeta snažan i neovisan o srednjem tlaku prediktor infarkta miokarda i moždanog udara. Značajno je da su AK i diuretici pokazali najveću učinkovitost u smanjenju takve varijabilnosti krvnog tlaka i rizika od moždanog udara. β-blokatori su, naprotiv, povećali varijabilnost sistoličkog AT na način ovisan o dozi i pokazali su najmanju učinkovitost u prevenciji moždanog udara. Dodatak AA ili, u manjoj mjeri, diuretika inhibitoru RAAS smanjuje varijabilnost sistoličkog AT, što je dodatni argument u prilog kombiniranoj terapiji.
Kombinacije lijekova
Postoji 7 klasa antihipertenziva, od kojih svaka uključuje nekoliko predstavnika, pa postoji veliki broj kombinacija (Tablica 1). U nastavku će biti prikazane kombinacije prema njihovoj podjeli na racionalne (poželjne), moguće (prihvatljive) i neprihvatljive ili neučinkovite. Dodjeljivanje kombinacije jednoj ili drugoj skupini ovisi o podacima o ishodima, antihipertenzivnoj učinkovitosti, sigurnosti i podnošljivosti.
Racionalne (preferirane) kombinacije
RAAS inhibitori i diuretici. Trenutno se ova kombinacija najčešće koristi u kliničkoj praksi. Značajan broj studija faktorskog dizajna pokazao je dodatno smanjenje krvnog tlaka s kombinacijom TD i ACE inhibitora, ARB-a ili PIR-a. Diuretici smanjuju volumen intravaskularne tekućine, aktiviraju RAAS, koji inhibira izlučivanje soli i vode, te suzbija vazodilataciju. Dodavanje inhibitora RAAS diuretiku slabi učinak ovog proturegulacijskog mehanizma. Osim toga, primjena diuretika može uzrokovati hipokalemiju i poremećaj tolerancije glukoze, a blokatori RAAS mogu smanjiti ovaj neželjeni učinak. Dokazano je da klortalidon snižava krvni tlak učinkovitije od hidroklorotiazida, jer. ima dulje djelovanje pa klortalidonu treba dati prednost kao drugoj komponenti u kombinaciji s inhibitorom RAAS. Većina inhibitora RAAS dostupna je u fiksnoj kombinaciji s hidroklorotiazidom.
Nedavno je dovršeno istraživanje hipertenzije kod vrlo starijih osoba (HYVET), koje je procjenjivalo učinkovitost tiazidima sličnog diuretika indapamida. ACE inhibitor perindopril dodan je ovom diuretiku kako bi se pojačao antihipertenzivni učinak u 75% bolesnika. Ovom je kombinacijom u usporedbi s placebom pokazano 30% smanjenje moždanog udara i 64% smanjenje zatajenja srca.

Uz primjenu kombinacije ACE inhibitora i diuretika, projekt EPIGRAPH proveden je pod pokroviteljstvom Sveruskog znanstvenog društva za kardiologiju. Ovaj projekt sastojao se od dvije multicentrične studije - EPIGRAPH-1 i EPIGRAPH-2. Ovaj projekt je vrijedan jer je pridonio stvaranju nefiksne kombinacije Enzixa (Stada) koja sadrži dva lijeka u jednom blisteru - enalapril (ACE inhibitor) i indapamid (diuretik), što omogućuje, ako je potrebno, promjenu njihovih doza i korelirati vrijeme primjene s cirkadijalnim ritmom krvnog tlaka, imati 2 lijeka u jednom pakiranju, umjesto da koristite dva odvojena. Lijek je dostupan u tri oblika: Enziks - 10 mg enalaprila i 2,5 mg indapamida; Enziks Duo - 10 mg enalaprila i 2,5 mg indapamida + 10 mg enalaprila; Enziks Duo forte - 20 mg enalaprila i 2,5 mg indapamida + 20 mg enalaprila. Različite doze omogućuju korekciju terapije ovisno o težini i riziku od hipertenzije, toleranciji na lijekove.
U studiji provedenoj u Ukrajini proučavali smo učinak dugotrajne terapije nefiksiranom kombinacijom enalaprila i indapamida u 1 blisteru (Enzix, Enziks Duo) na dnevni profil krvnog tlaka i parametre remodeliranja LV, njegov sistolički i dijastolički funkciju, kao i kvalitetu života bolesnika sa stabilnom hipertenzijom. Rezultati istraživanja pokazali su da kod bolesnika s hipertenzijom dugotrajna primjena kombinacije enalaprila i indapamida (Enziks, Enziks Duo) značajno poboljšava veličinu i brzinu jutarnjeg porasta krvnog tlaka te pozitivno utječe na varijabilnost krvnog tlaka. Također, dobiveni podaci upućuju na to da dugotrajna primjena nefiksne kombinacije enalaprila i indapamida u 1 blisteru (Enzix, Enzix Duo) ima izrazito antihipertenzivno djelovanje, dovodi do preokreta remodeliranja LV i poboljšanja njegove dijastoličke funkcije, povećanje kvalitete života uz dobar sigurnosni profil i prenosivost.

Inhibitori RAAS i antagonisti kalcija. Kombinacija AK s ACE inhibitorom, ARB ili PIR omogućuje dodatno sniženje krvnog tlaka. Periferni edem česta je nuspojava ovisna o dozi koja se opaža kod monoterapije dihidropiridinskim AK. Ozbiljnost ovog nepoželjnog fenomena može se oslabiti dodavanjem inhibitora RAAS uz AK. Prema nedavnoj meta-analizi, ACE inhibitori su u tom smislu učinkovitiji od ARB-a. Prema rezultatima studije ACCOMPLISH (The Avoiding Cardiovascular Events Through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension Trial, Studija o korištenju kombinirane terapije za prevenciju kardiovaskularnih događaja u bolesnika sa sistoličkom hipertenzijom), fiksna kombinacija ACE inhibitora benazeprila s AK amlodipin učinkovitiji je u smanjenju morbiditeta i mortaliteta od fiksne kombinacije ACE inhibitora s hidroklorotiazidom. Sveukupno, ACE inhibitori i ARB-i pokazali su slična smanjenja u krajnjim točkama, iako je sugerirano da su ACE inhibitori malo bolje kardioprotektivni, a ARB-i bolji u zaštiti od moždanog udara.
Međunarodna studija INVEST uspoređivala je dva antihipertenzivna režima: verapamil, kojemu je po potrebi dodan trandolapril, i atenolol, kojemu je po potrebi dodan hidroklorotiazid. Studija je obuhvatila 22 576 bolesnika s hipertenzijom s dijagnosticiranom koronarnom arterijskom bolešću, promatranje je provedeno 2,7 godina. Glavna kompozitna završna točka, predstavljena kardiovaskularnim događajima, postignuta je u obje skupine s istom učestalošću. Čini se da se to može objasniti činjenicom da su nedostaci režima liječenja, koji je uključivao β-blokator u hipertenziji, kompenzirani prednostima β-blokatora u CAD.
b-blokatori i diuretici. Ne smatraju svi stručnjaci ovu kombinaciju racionalnom. Istodobno je pokazano da dodatak diuretika β-blokatorima uzrokuje povećanje antihipertenzivnog učinka u populaciji s niskoreninskom AH. Iako obje skupine lijekova imaju slične nuspojave u smislu smanjene tolerancije glukoze, razvoja dijabetes melitusa i seksualne disfunkcije, međutim, pravi klinički značaj "metaboličkih" nuspojava je uvelike preuveličan, a studije krajnjih točaka pokazale su da uporaba takvih kombinacija dovodi do smanjenja kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.
Moguće (prihvatljive) kombinacije
Blokatori kalcijevih kanala i diuretici. Većina liječnika ne kombinira uvijek AK s diureticima. Međutim, u studiji VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation Trial), hidroklorotiazid je dodan amlodipinu, s njegovom nedovoljnom učinkovitošću, te su ovu kombinaciju bolesnici dobro podnosili, iako je rizik od otkrivanja šećerne bolesti i hiperkalijemije povećan u usporedbi s skupinu valsartana. Međutim, u skupini koja je primala amlodipin, smanjenje morbiditeta i mortaliteta nije bilo manje nego u skupini koja je primala valsartan.
Blokatori kalcijevih kanala i β-blokatori. Kombinacija β-blokatora s dihidropiridinskim AK dodatno djeluje na snižavanje krvnog tlaka i općenito se dobro podnosi. Nasuprot tome, β-blokatori se ne smiju kombinirati s nedihidropiridinskim AK-ima kao što su verapamil i diltiazem. Kombinacija negativnog kronotropnog učinka obje klase lijekova može dovesti do razvoja bradikardije ili srčanog bloka, sve do potpunog transverzalnog, i smrti bolesnika.
Dvostruka blokada kalcijevih kanala. Nedavna meta-analiza pokazala je da kombinacija dihidropiridinskih AK s verapamilom ili diltiazemom dovodi do dodatnog sniženja krvnog tlaka bez značajnog povećanja učestalosti nuspojava. Takva kombinirana terapija može se koristiti u bolesnika s dokazanim angioedemom tijekom uzimanja inhibitora RAAS, kao i u bolesnika s teškom insuficijencijom bubrega, praćenu rizikom od hiperkalijemije. Međutim, trenutno nisu dostupni podaci o dugoročnoj sigurnosti i ishodima u odnosu na takvu terapiju.
Dvostruka blokada RAAS-a. Primjena ove kombinacije temelji se na povećanju učinka snižavanja krvnog tlaka, što je dokazano nizom studija. Međutim, važnost ove kombinacije smanjena je zbog nedostatka dokaza o sigurnosti u dugoročnim studijama. U studiji ONTARGET, bolesnici koji su primali kombiniranu terapiju telmisartanom i ramiprilom imali su više nuspojava, a broj kardiovaskularnih događaja, unatoč određenom dodatnom smanjenju krvnog tlaka, nije se smanjio u usporedbi s monoterapijom. Dakle, u takvoj kombinaciji kod pacijenata s visokim rizikom od nuspojava, malo je smisla. Međutim, zbog činjenice da blokada RAAS-a ACE inhibitorima ili ARB-ima povećava aktivnost renina u plazmi, smatra se da je učinkovit dodatak izravnog inhibitora renina. U dvostruko slijepoj studiji kombinacije aliskirena i ARB-a provedenoj na 1797 pacijenata, pronađeno je malo, ali statistički značajno smanjenje krvnog tlaka. Naime, u otvorenoj prospektivnoj presječnoj studiji pacijenata s rezistentnom hipertenzijom, antagonist aldosterona spironolakton bio je učinkovitiji u snižavanju krvnog tlaka od dvostruke blokade RAAS. Upotreba PIR-a plus ACE inhibitora ili ARB-a u studiji ALTITUDE (Aliskiren Trialin Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease End Points) koja se temelji na međuanalizi iz 2012. pokazala se neprikladnom zbog povećanog rizika od nuspojava, a studija je bila preuranjena prekinuti. Čini se da je preporučljivo kombinacije ACE inhibitora s ARB-ima prebaciti u skupinu kombinacija koje se ne preporučuju.
Neprihvatljive i neučinkovite kombinacije
RAAS blokatori i β-blokatori. Kombinacija ovih klasa lijekova često se koristi kod pacijenata koji su imali infarkt miokarda, kao i kod pacijenata sa zatajenjem srca, jer. pokazalo se da smanjuju ponovljene srčane udare i poboljšavaju preživljenje. Međutim, ova kombinacija ne osigurava nikakvo dodatno sniženje krvnog tlaka u usporedbi s monoterapijom ovim lijekovima. Stoga nije razumno koristiti kombinaciju inhibitora RAAS i β-blokatora za liječenje hipertenzije kao takve.
β-blokatori i lijekovi sa središnjim antiadrenergičkim učinkom. Kombinacija β-blokatora s antiadrenergicima sa centralnim djelovanjem kao što je klonidin daje malo ili nimalo dodatnog sniženja krvnog tlaka. Štoviše, pri korištenju takve kombinacije čak su uočene reakcije s pretjeranim porastom krvnog tlaka.
Druge skupine lijekova u kombiniranoj terapiji: α-blokatori i spironolakton
α-adrenergički antagonisti naširoko se koriste kao pomoćna terapija za postizanje ciljanog krvnog tlaka. Pojava formulacija s produljenim otpuštanjem poboljšala je profil podnošljivosti ovih lijekova. Podaci iz opservacijske analize Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) pokazali su da doksazosin u obliku doze gastrointestinalnog terapeutskog sustava, koji se koristi kao terapija treće linije, snižava krvni tlak i uzrokuje umjereno smanjenje serumskih lipida. Za razliku od prethodnih podataka iz studije ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), uporaba doksazosina u studiji ASCOT nije pokazala povezanost s povećanjem zatajenja srca.
Terapija koja se sastoji od 4 antihipertenziva često je potrebna u bolesnika s lijekovima otpornim na liječenje u maksimalnim dozama ili trostrukom antihipertenzivnom terapijom, uključujući blokator RAAS, AK i tiazidni diuretik, AH (nemogućnost postizanja ciljnih vrijednosti<140/90 мм рт.ст.). Недавние сообщения свидетельствуют об эффективности добавления спиронолактона к тройной терапии, заключающейся в снижении АД в среднем на 22/9,5 мм рт.ст. Таким образом, спиронолактон может быть рекомендован в качестве компонента антигипертензивной терапии у больных с резистентной АГ.
Nepoželjne pojave. Postoje dokazi da se ozbiljnost edema povezana s primjenom dihidropiridinskih AK može smanjiti kada se liječenju dodaju blokatori RAAS, što također može smanjiti učestalost hipokalemije uzrokovane TD. S druge strane, primjena β-blokatora povezana je s povećanjem incidencije dijabetes melitusa (DM), a kod primjene kombinacije TD s β-blokatorima dolazi do značajnijeg povećanja učestalosti novodijagnosticiranog DM-a. vjerojatno, međutim, paradoksalno, to ne povećava učestalost kardiovaskularnih događaja povezanih s takvim dijabetesom -vaskularne krajnje točke, kao što je prikazano u studiji ALLHAT. Smjernice NICE-a pružaju podatke iz meta-analize koja je otkrila povećanje incidencije novodijagnosticiranog DM-a s upotrebom β-blokatora i TD-a u usporedbi s "novijim" lijekovima.
Nalazi se temelje na pretpostavci da nema razlika u dugoročnom morbiditetu i mortalitetu između lijekova unutar iste klase. Među AK, amlodipin ima najveću bazu dokaza. U studijama o proučavanju ACE inhibitora i ARB-a kao dijela kombinirane terapije u bolesnika s hipertenzijom i drugim kardiovaskularnim bolestima proučavani su različiti predstavnici ovih klasa, a među njima nisu pronađene razlike. Postoji mišljenje da među tiazidnim i tiazidima sličnim diureticima klortalidon u srednjim dozama (u usporedbi s drugim TD u nižim dozama) ima najveću bazu dokaza za dugoročnu korist. Nažalost, daljnje studije koje uspoređuju lijekove iz ove klase čine se malo vjerojatnim.
Najčešće korišteni β-blokator u studijama bio je atenolol, a opetovano je rečeno da bi rezultati bili drugačiji da su drugi članovi ove klase korišteni u ispitivanjima. Ovo se čini malo vjerojatnim, jer Nuspojave utvrđene u studiji ASCOT, koje su se sastojale od učinka na varijabilnost krvnog tlaka i povećanja središnjeg intraaortnog tlaka u usporedbi s amlodipinom (oboje su povezane s povećanjem kardiovaskularnog rizika), najvjerojatnije će se pojaviti s korištenje većine β-blokatora. Studije koje su ispitivale učinak terapije β-blokatorima s dodatnim farmakološkim svojstvima (na primjer, β-1, β-2 i α-blokator karvedilol) na dugoročne ishode u bolesnika s hipertenzijom nisu provedene.
Fiksne kombinacije
te njihove prednosti u utjecaju na prognozu
Nedavni pregled potencijalnih prednosti kombinacija fiksnih doza (FDC) u odnosu na odgovarajuće lijekove koji se uzimaju samostalno otkrio je da je FDC povezan sa značajnim poboljšanjem pridržavanja i skromnim produljenjem trajanja doziranja. Stupanj privrženosti liječenju pomoću FDA, prema meta-analizi 9 studija, veći je za 26% u usporedbi s uzimanjem istih lijekova zasebno.
Prema studijama koje sadrže podatke o vrijednostima krvnog tlaka, uporaba FDC-a povezana je s blagim dodatnim sniženjem sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka (4,1 odnosno 3,1 mm Hg). Ako se održavaju tijekom duljeg vremenskog razdoblja, ove razlike u krvnom tlaku mogu se pretvoriti u stvarne prednosti u kardiovaskularnim ishodima.
Zaključak
Većina bolesnika s hipertenzijom zahtijeva terapiju s dva ili više lijekova iz različitih klasa antihipertenziva kako bi se postigle ciljne vrijednosti AT. Kombinirana antihipertenzivna terapija treba se davati bolesnicima s krvnim tlakom većim od 20/10 mmHg iznad ciljnog. Treba koristiti racionalne (poželjne) i moguće (prihvatljive) kombinacije lijekova. Fiksne kombinacije povećavaju adherenciju na terapiju, što povećava učestalost postizanja ciljanog krvnog tlaka.

Književnost
1. Stranica I.H. Teorija MOZAIKA // Mehanizmi hipertenzije. - New York: Grune and Stratton, 1987. P. 910-923.
2. Mimran A., Ribstein J., Du Cailar G. Inhibitori pretvaranja enzima i bubrežna funkcija u esencijalnoj i renovaskularnoj hipertenziji // Am. J. Hypertens. 1991. sv. 4 (Dodatak 1). 7S-14S.
3. Dickerson J.E., Hingorani A.D., Ashby M.J. et al. Optimizacija antihipertenzivnog liječenja unakrsnom rotacijom četiri glavne klase // Lancet. 1999 Vol. 353. Str. 2008-2013.
4. Law M.R., Wald N.J., Morris J.K., Jordan R.E. Vrijednost kombiniranog liječenja niskim dozama s lijekovima za snižavanje krvnog tlaka: analiza 354 randomizirana ispitivanja // BMJ. 2003 Vol. 326. Str. 1427-1435.
5. Attwood S., Bird R., Burch K. et al. Korelacija unutar bolesnika između antihipertenzivnih učinaka atenolola, lizinoprila i nifedepina // Hypertens. 1994. sv. 12. Str. 1053-1060.
6. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al. Zajednički nacionalni odbor za prevenciju, otkrivanje, procjenu i liječenje visokog krvnog tlaka. Nacionalni institut za srce, pluća i krv; Koordinacijski odbor Nacionalnog programa obrazovanja o visokom krvnom tlaku. Sedmo izvješće zajedničkog Nacionalnog odbora za prevenciju, otkrivanje, procjenu i liječenje visokog krvnog tlaka // Hypertens. 2003 Vol. 42. Str. 1206-1252.
7. Rusko medicinsko društvo za arterijsku hipertenziju (RMOAG), Sverusko znanstveno kardiološko društvo (VNOK). Dijagnostika i liječenje arterijske hipertenzije. Ruske preporuke (četvrta revizija) // Sistemska hipertenzija. - 2010. - Broj 3. - C. 5-26.
8. Messerli F.H., Mancia G., Conti C.R. et al. Dogma osporena: može li agresivno snižavanje krvnog tlaka kod hipertenzivnih bolesnika s arterijskom bolešću biti opasno? // Ann. intern. Med. 2006 Vol. 144. Str. 884-894.
9. SHEP Cooperative Research Group. Prevencija moždanog udara antihipertenzivnim lijekovima u starijih osoba s izoliranom sistoličkom hipertenzijom. Konačni rezultati programa sistoličke hipertenzije u starijih osoba (SHEP) // JAMA. 1991. sv. 265. Str. 3255-3264.
10. Rothwell P.M., Howard S.C., Dolan E. et al. Prognostički značaj varijabilnosti od posjeta do posjeta, maksimalnog sistoličkog krvnog tlaka i epizodne hipertenzije // Lancet. 2010 Vol. 375. Str. 895-905.
11. Lijepe smjernice. Liječenje hipertenzije u odraslih u primarnoj zdravstvenoj zaštiti. 2007. www.nice.org.uk.
12. Jamerson K., Weber M.A., Bakris G.L. et al. ACCOMPLISH Istražitelji suđenja. Benazepril plus amlodipin ili hidroklorotiazid za hipertenziju u visokorizičnih bolesnika /// NEJM. 2008 Vol. 359. P. 2417-2428.
13. Julius S., Kjeldsen S. E., Brrunner H. et al. VALUE proba. Ispitivanje VALUE: Dugoročni trendovi krvnog tlaka u 13 449 bolesnika s hipertenzijom i visokim kardiovaskularnim rizikom // Am. J. Hypertens. 2003 Vol. 7. Str. 544-548.
14. Williams B., Lacy P.S., Thom S.M. et al. CAFE Istražitelji; Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Investigators; Upravni odbor CAFE-a i Odbor za pisanje. Diferencijalni učinak lijekova za snižavanje krvnog tlaka na središnji aortalni tlak i kliničke ishode: glavni rezultati studije o procjeni funkcije provodne arterije (CAFE) // Circulation. 2006 Vol. 113. Str. 1213-1225.
15. Makani H., Bangalore S., Romero J. et al. Učinak blokade renin-angiotenzin sustava na periferni edem povezan s blokatorima kalcijevih kanala // Am. J. Med. 2011 Vol. 124. Str. 128-135.
16. Pepine C.J., Handberg E.M., Cooper-DeHoff R.M. et al. INVEST Istražitelji. Antagonist kalcija vs. strategija liječenja hipertenzije bez antagonista kalcija za bolesnike s koronarnom arterijskom bolešću. Međunarodna studija verapamil-trandolapril (INVEST): randomizirano kontrolirano ispitivanje // JAMA. 2003 Vol. 290. Str. 2805-2819.
17. Alviar C.L., Devarapally S., Romero J. et al. Učinkovitost i sigurnost dvostruke terapije blokatorom kalcijevih kanala za liječenje hipertenzije: meta-analiza // ASH. 2010.
18. Alvares-Alvares B. Liječenje rezistentne arterijske hipertenzije: uloga spironolaktona u odnosu na dvostruku blokadu sustava renin-angiotenzin-aldosteron // J. Hypertens. 2010. 21. srpnja.
19. Bailey R.R., Neale T.J. Brzo ukidanje klonidina s prekoračenjem krvnog tlaka pojačanim beta-blokadom // BMJ. 1976. sv. 6015. Str. 942-943.
20. Chapman N., Chang C.L., Dahlof B. et al. Za ASCOT istražitelje. Učinak gastrointestinalnog terapijskog sustava doksazosina kao antihipertenzivne terapije treće linije na krvni tlak i lipide u Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial // Circulation. 2008 Vol. 118. Str. 42-48.
21. Chapman N., Dobson J., Wilson S. et al. U ime ASCOT-ovih istražitelja suđenja. Učinak spironolaktona na krvni tlak u ispitanika s rezistentnom hipertenzijom // Hypertens. 2007 Vol. 49. Str. 839-845.
22. Gupta A.K., Arshad S., Poulter N.R. Sukladnost, sigurnost i učinkovitost kombinacija fiksnih doza antihipertenziva: meta-analiza // Hypertens. 2010 Vol. 55. Str. 399-407.
23. Bangalore S., Kamalakkannan G., Parkar S., Messerli F.H. Kombinacije s fiksnim dozama poboljšavaju suradljivost s lijekovima: meta-analiza // Am. J. Med. 2007 Vol. 120. Str. 713-719.

Antihipertenzivi: principi terapije, skupine, popis predstavnika

Antihipertenzivi (antihipertenzivi) uključuju široku paletu lijekova namijenjenih snižavanju krvnog tlaka. Otprilike od sredine prošlog stoljeća počeli su se proizvoditi u velikim količinama i masovno koristiti u bolesnika s hipertenzijom. Do tog vremena liječnici su samo preporučivali dijetu, promjenu načina života i sedative.

Beta-blokatori mijenjaju metabolizam ugljikohidrata, masti, mogu izazvati debljanje, pa se ne preporučuju kod dijabetesa i drugih metaboličkih poremećaja.

Tvari s adrenoblokirajućim svojstvima uzrokuju bronhospazam i usporavaju otkucaje srca, pa su kontraindicirane kod astmatičara s teškim aritmijama, posebno atrioventrikularnim blokom II-III stupnja.

Ostali antihipertenzivni lijekovi

Uz opisane skupine farmakoloških sredstava za liječenje arterijske hipertenzije uspješno se koriste i dodatni lijekovi - agonisti imidazolinskih receptora (moksonidin), izravni inhibitori renina (aliskiren), alfa-blokatori (prazosin, cardura).

Agonisti imidazolinskih receptora djeluju na živčane centre u produljenoj moždini, smanjujući aktivnost simpatičke vaskularne stimulacije. Za razliku od lijekova drugih skupina, koji u najboljem slučaju ne utječu na metabolizam ugljikohidrata i masti, moksonidin može poboljšati metaboličke procese, povećati osjetljivost tkiva na inzulin i smanjiti trigliceride i masne kiseline u krvi. Uzimanje moksonidina u bolesnika s prekomjernom tjelesnom težinom potiče gubitak težine.

Izravni inhibitori renina predstavljen lijekom aliskiren. Aliskiren pomaže smanjiti koncentraciju renina, angiotenzina, enzima koji pretvara angiotenzin u krvnom serumu, pružajući hipotenzivne, kao i kardioprotektivne i nefroprotektivne učinke. Aliskiren se može kombinirati s antagonistima kalcija, diureticima, beta-blokatorima, ali istodobna primjena s ACE inhibitorima i antagonistima angiotenzinskih receptora prepuna je oštećenja bubrežne funkcije zbog sličnosti farmakološkog djelovanja.

Alfa blokatori ne smatraju lijekovima izbora, propisuju se kao dio kombiniranog liječenja kao treći ili četvrti dodatni antihipertenziv. Lijekovi ove skupine poboljšavaju metabolizam masti i ugljikohidrata, povećavaju protok krvi u bubrezima, ali su kontraindicirani u dijabetičkoj neuropatiji.

Farmaceutska industrija ne stoji mirno, znanstvenici stalno razvijaju nove i sigurne lijekove za smanjenje pritiska. Aliskiren (rasilez), olmesartan iz skupine antagonista angiotenzin II receptora mogu se smatrati lijekovima najnovije generacije. Među diureticima, torasemid se dobro pokazao, što je pogodno za dugotrajnu upotrebu, sigurno za starije pacijente i bolesnike sa šećernom bolešću.

Također se naširoko koriste kombinirani pripravci, uključujući predstavnike različitih skupina "u jednoj tableti", na primjer, ekvator, kombinirajući amlodipin i lizinopril.

Narodni antihipertenzivi?

Opisani lijekovi imaju postojan hipotenzivni učinak, ali zahtijevaju dugotrajnu upotrebu i stalno praćenje razine tlaka. Zbog straha od nuspojava, mnogi hipertenzivni bolesnici, osobito starije osobe koje boluju od drugih bolesti, radije koriste biljne lijekove i tradicionalnu medicinu nego uzimanje tableta.

Hipotenzivne biljke imaju pravo postojati, mnoge doista imaju dobar učinak, a njihovo djelovanje uglavnom je povezano sa sedativnim i vazodilatacijskim svojstvima. Dakle, najpopularniji su glog, motherwort, paprena metvica, valerijana i drugi.

Postoje gotove naknade koje se mogu kupiti u obliku vrećica čaja u ljekarni. Evalar Bio čaj koji sadrži matičnjak, mentu, glog i druge biljne sastojke, Traviata je najpoznatiji predstavnik biljnih antihipertenziva. Dobro se pokazao i. U početnoj fazi bolesti ima opće jačanje i umirujući učinak na pacijente.

Naravno, biljni pripravci mogu biti učinkoviti, posebno kod emocionalno labilnih osoba, ali treba naglasiti da je samoliječenje hipertenzije nedopustivo. Ako je pacijent starija osoba, pati od bolesti srca, dijabetesa, tada je učinkovitost samo tradicionalne medicine upitna. U takvim slučajevima potrebna je terapija lijekovima.

Kako bi liječenje lijekovima bilo učinkovitije, a doziranje lijekova minimalno, liječnik će pacijentima s arterijskom hipertenzijom savjetovati najprije promjenu načina života. Preporuke uključuju prestanak pušenja, normalizaciju težine i ograničavanje unosa soli, tekućine i alkohola. Važna je primjerena tjelesna aktivnost i borba protiv tjelesne neaktivnosti. Nefarmakološke mjere za smanjenje tlaka mogu smanjiti potrebu za lijekovima i povećati njihovu učinkovitost.

Video: predavanje o antihipertenzivnim lijekovima

Koje lijekove prije svega treba propisati u izboru antihipertenzivne terapije? Znanost još uvijek razvija različite metode i pristupe, testiraju se nove skupine lijekova. Različiti liječnici mogu imati vlastiti režim liječenja. Međutim, postoje opći pojmovi temeljeni na statistici i istraživanju.

U početnoj fazi

U nekompliciranim slučajevima medikamentozna antihipertenzivna terapija često započinje primjenom provjerenih "konvencionalnih" lijekova: beta-blokatora i diuretika. U opsežnim studijama u kojima je sudjelovalo 48 000 pacijenata, pokazalo se da primjena diuretika, beta-blokatora smanjuje rizik od cerebrovaskularnog inzulta, iznenadne smrti i infarkta miokarda.

Alternativna opcija je uporaba kaptoprila. Prema novim podacima, učestalost infarkta, moždanog udara, smrti s konvencionalnim liječenjem ili s kaptoprilom gotovo je ista. Štoviše, u posebnoj skupini bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni antihipertenzivima, kaptopril pokazuje jasnu prednost u odnosu na konvencionalnu terapiju, značajno smanjujući relativni rizik od kardiovaskularnih događaja za 46%.

Dugotrajna primjena fosinoprila u bolesnika s dijabetesom, kao i arterijskim dijabetesom, također je povezana sa značajnim smanjenjem rizika od smrti, infarkta miokarda, moždanog udara, egzacerbacije angine pektoris.

Terapija hipertrofije lijeve klijetke

Kao antihipertenzivnu terapiju, mnogi liječnici prakticiraju upotrebu inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE). Ovi lijekovi imaju kardioprotektivna svojstva i dovode do smanjenja mase miokarda LV (lijeva klijetka). Proučavajući stupanj utjecaja različitih lijekova na miokard LV, utvrđeno je da je obrnuti stupanj razvoja njegove hipertrofije najizraženiji kod ACE inhibitora, budući da antiotenzin-2 kontrolira rast, hipertrofiju kardiomiocita i njihovu podjelu. Osim kardioprotektivnog djelovanja, ACE inhibitori imaju i nefroprotektivni učinak. To je važno, jer usprkos svim uspjesima antihipertenzivne terapije raste broj bolesnika kod kojih se razvija terminalno zatajenje bubrega (4 puta u odnosu na "osamdesete").

Terapija antagonistima kalcija

Sve se više koriste antagonisti kalcija kao lijekovi prve linije. Na primjer, dugodjelujući dihidropiridinski blokatori kalcijevih kanala učinkoviti su kod izolirane sistemske arterijske hipertenzije (AH). Četverogodišnje istraživanje na 5000 pacijenata pokazalo je značajan učinak nitrendipina na učestalost moždanog udara. U drugoj studiji, osnovni lijek bio je dugodjelujući antagonist kalcija, felodipin. Četiri godine praćeno je 19.000 pacijenata. Snižavanjem krvnog tlaka (krvnog tlaka) povećavali su se korisni učinci, značajno se smanjivao rizik od razvoja kardiovaskularnih komplikacija, a nije se povećavala učestalost iznenadne smrti. Studija "SystEur", u kojoj je sudjelovalo 10 ruskih centara, također je pokazala 42% smanjenje incidencije moždanih udara pri korištenju nisoldipina.

Antagonisti kalcija učinkoviti su i kod plućne arterijske hipertenzije (riječ je o sistemskoj hipertenziji koja se javlja u bolesnika s opstruktivnom plućnom bolešću). Pulmonogena hipertenzija nastaje nekoliko godina nakon pojave plućne bolesti, a postoji jasna povezanost između pogoršanja plućnog procesa i porasta tlaka. Prednost antagonista kalcija u plućnoj hipertenziji je to što smanjuju hipoksičnu vazokonstrikciju posredovanu kalcijem. Povećava se doprema kisika u tkiva, smanjuje se hipoksija bubrega i vazomotornog centra, smanjuje se krvni tlak, kao i naknadno opterećenje i potreba miokarda za kisikom. Osim toga, antagonisti kalcija smanjuju sintezu histamina, kinina, serotonina u tkivima, oticanje bronhalne sluznice i bronhijalnu opstrukciju. Dodatna prednost antagonista kalcija (osobito isradipina) je njihova sposobnost promjene metaboličkih procesa u hipertenzivnih bolesnika. Normalizirajući ili snižavajući krvni tlak, ovi lijekovi mogu spriječiti razvoj dislipidemije, tolerancije glukoze i inzulina.

Antagonisti kalcija pokazali su jasan odnos između doze, koncentracije u plazmi i farmakološkog hipotenzivnog učinka. Povećanjem doze lijeka moguće je, takoreći, kontrolirati hipotenzivni učinak, povećavajući ga ili smanjujući. Za dugotrajno liječenje hipertenzije preferiraju se dugodjelujući lijekovi s niskom stopom apsorpcije (amlodipin, dugodjelujući gastrointestinalni oblik nifedipina ili osmoadolat, dugodjelujući oblik felodipina). Pri primjeni ovih lijekova dolazi do glatke vazodilatacije bez refleksne aktivacije simpatičko-nadbubrežnog sustava, oslobađanja kateholamina, refleksa i povećane potrebe miokarda za kisikom.

Miotropni vazodilatatori, središnji alfa-2-adrenergički agonisti i periferni adrenergički agonisti ne preporučuju se kao lijekovi prvog izbora, uzimajući u obzir podnošljivost.