Bolesti uzrokovane kršenjem sinteze funkcioniranja proteina. Humoralne promjene kod epilepsije

Poznato je da se proteini hidrolizuju pod utjecajem endo- i egzopeptidaza koje nastaju u želucu, gušterači i crijevima. Endopeptidaze (pepsin, tripsin i kimotripsin) uzrokuju cijepanje proteina u njegovom središnjem dijelu na albumozu i peptone. Egzopeptidaze (karbopeptidaze, aminopeptidaze i dipeptidaze), koje se formiraju u gušterači i tankom crijevu, osiguravaju cijepanje terminalnih dijelova proteinskih molekula i njihovih proizvoda raspadanja na aminokiseline, čija se apsorpcija događa u tankom crijevu uz sudjelovanje ATP.

Kršenje hidrolize proteina može biti uzrokovano mnogim razlozima: upala, tumori želuca, crijeva, gušterače; resekcija želuca i crijeva; opći procesi kao što su groznica, pregrijavanje, hipotermija; s pojačanom peristaltikom zbog poremećaja neuroendokrine regulacije. Svi gore navedeni uzroci dovode do nedostatka hidrolitičkih enzima ili ubrzanja peristaltike, kada peptidaze nemaju vremena osigurati razgradnju proteina.

Nerazdijeljeni proteini ulaze u debelo crijevo, gdje pod utjecajem mikroflore započinju procesi truljenja koji dovode do stvaranja aktivnih amina (kadaverin, tiramin, putrescin, histamin) i aromatskih spojeva kao što su indol, skatol, fenol, krezol. Te se otrovne tvari neutraliziraju u jetri spajanjem sa sumpornom kiselinom. U uvjetima oštrog porasta procesa truljenja moguća je opijenost tijela.

Poremećaji apsorpcije uzrokovani su ne samo poremećajima cijepanja, već i nedostatkom ATP-a povezanim s inhibicijom konjugacije disanja i oksidativne fosforilacije i blokadom ovog procesa u stijenci tankog crijeva tijekom hipoksije, trovanja floridzinom, monojodoacetatom.

Poremećaji razgradnje i apsorpcije proteina, kao i nedovoljan unos proteina u organizam, dovode do proteinskog gladovanja, poremećene sinteze proteina, anemije, hipoproteinemije, sklonosti edemima i nedostatka imuniteta. Kao rezultat aktivacije hipotalamus-hipofizno-nadbubrežne žlijezde i hipotalamo-hipofizno-štitnjače sustava, povećava se stvaranje glukokortikoida i tiroksina koji stimuliraju tkivne proteaze i razgradnju proteina u mišićima, gastrointestinalnom traktu i limfoidnom sustavu. U ovom slučaju aminokiseline mogu poslužiti kao energetski supstrat i, osim toga, intenzivno se izlučuju iz tijela, osiguravajući stvaranje negativne ravnoteže dušika. Mobilizacija proteina jedan je od uzroka distrofije, uključujući mišiće, limfne čvorove i gastrointestinalni trakt, što pogoršava razgradnju i apsorpciju proteina.

Uz apsorpciju necijepljenog proteina moguća je alergizacija tijela. Dakle, umjetno hranjenje djece često dovodi do alergizacije tijela u odnosu na proteine ​​kravljeg mlijeka i druge proteinske proizvode. Uzroci, mehanizmi i posljedice poremećaja razgradnje i apsorpcije proteina prikazani su u shemi 8.

Shema 8. Povrede hidrolize i apsorpcije proteina
	Poremećaji hidrolize	Malapsorpcija
Razlozi	Upale, tumori, resekcije želuca i crijeva, pojačana peristaltika (živčani utjecaji, smanjena kiselost želuca, uzimanje nekvalitetne hrane)
Mehanizmi	Nedostatak endopeptidaza (pepsin, tripsin, kimotripsin) i egzopeptidaza (karbo-, amino- i dipeptidaza)	Nedostatak ATP-a (apsorpcija aminokiselina je aktivan proces i odvija se uz sudjelovanje ATP-a)
Efekti	Proteinsko gladovanje -> hipoproteinemija edem, anemija; oslabljen imunitet -> osjetljivost na zarazne procese; proljev, poremećaj transporta hormona. Aktivacija katabolizma proteina -\u003e atrofija mišića, limfnih čvorova, gastrointestinalnog trakta, praćena pogoršanjem kršenja procesa hidrolize i apsorpcije ne samo proteina, vitamina, već i drugih tvari; negativna ravnoteža dušika. Apsorpcija necijepljenog proteina -> alergizacija tijela. Kada necijepljene bjelančevine uđu u debelo crijevo, ubrzavaju se procesi bakterijskog cijepanja (raspadanja) uz stvaranje amina (histamin, tiramin, kadaverin, putrescin) i aromatskih toksičnih spojeva (indol, fenol, krezol, skatol)

Ova vrsta patoloških procesa uključuje insuficijenciju sinteze, povećanu razgradnju proteina i poremećaje u pretvorbi aminokiselina u tijelu.

• Kršenje sinteze proteina.

  Biosinteza proteina odvija se na ribosomima. Uz sudjelovanje prijenosne RNA i ATP, na ribosomima se formira primarni polipeptid, u kojem je sekvenca uključivanja aminokiselina određena DNA. U jetri se odvija sinteza albumina, fibrinogena, protrombina, alfa i beta globulina; gama globulini nastaju u stanicama retikuloendotelnog sustava. Poremećaji sinteze proteina opažaju se tijekom gladovanja proteina (kao rezultat gladovanja ili poremećene cijepanja i apsorpcije), s oštećenjem jetre (poremećaji cirkulacije, hipoksija, ciroza, toksično-infektivne lezije, nedostatak anaboličkih hormona). Važan razlog je nasljedno oštećenje B-sustava imuniteta, pri čemu je u dječaka blokirano stvaranje gamaglobulina (nasljedna agamaglobulinemija).

  Nedostatak sinteze proteina dovodi do hipoproteinemije, oslabljenog imuniteta, distrofičnih procesa u stanicama, mogućeg usporavanja zgrušavanja krvi zbog smanjenja fibrinogena i protrombina.

  Povećanje sinteze proteina je zbog prekomjerne proizvodnje inzulina, androgena, somatotropina. Dakle, s tumorom hipofize koji uključuje eozinofilne stanice, formira se višak somatotropina, što dovodi do aktivacije sinteze proteina i povećanih procesa rasta. Ako u organizmu s nedovršenim rastom dolazi do prekomjernog stvaranja somatotropina, tada se ubrzava rast tijela i organa, što se očituje u obliku gigantizma i makrosomije. Ako se kod odraslih javlja povećanje lučenja somatotropina, tada povećanje sinteze proteina dovodi do rasta izbočenih dijelova tijela (šake, stopala, nos, uši, supercilijarni lukovi, donja čeljust itd.). Taj se fenomen naziva akromegalija (od grčkog acros - vrh, megalos - velik). Kod tumora retikularne zone kore nadbubrežne žlijezde, urođenog defekta u stvaranju hidrokortizona, kao i kod tumora testisa, pojačava se stvaranje androgena i aktivira se sinteza proteina, što se očituje povećanjem mišićne mase. volumen i rano formiranje sekundarnih spolnih obilježja. Povećanje sinteze proteina uzrok je pozitivne ravnoteže dušika.

  Tijekom alergijskih i autoalergijskih procesa dolazi do povećanja sinteze imunoglobulina.

  U nekim slučajevima moguća je perverzija sinteze proteina i stvaranje proteina koji se inače ne nalaze u krvi. Taj se fenomen naziva paraproteinemija. Paraproteinemija se opaža kod multiplog mijeloma, Waldenströmove bolesti, nekih gamopatija.

  Kod reume, teških upalnih procesa, infarkta miokarda, hepatitisa sintetizira se novi, tzv. C-reaktivni protein. Nije imunoglobulin, iako je njegov izgled posljedica reakcije tijela na proizvode oštećenja stanica.

• Povećana razgradnja proteina.

  S proteinskim gladovanjem dolazi do izoliranog povećanja stvaranja tiroksina i glukokortikoida (hipertireoza, Itsenko-Cushingov sindrom i bolest), aktiviraju se tkivni katepsini i razgradnja proteina, prvenstveno u stanicama poprečno-prugastih mišića, limfnih čvorova i gastrointestinalnog trakta. Nastale aminokiseline se u prekomjernoj količini izlučuju mokraćom, što pridonosi stvaranju negativne ravnoteže dušika. Prekomjerna proizvodnja tiroksina i glukokortikoida također se očituje u oslabljenom imunitetu i povećanoj osjetljivosti na infektivne procese, distrofiji različitih organa (poprečno-prugasti mišići, srce, limfni čvorovi, gastrointestinalni trakt).

  Promatranja pokazuju da se u tri tjedna u tijelu odrasle osobe proteini obnavljaju napola korištenjem aminokiselina iz hrane, te zbog raspadanja i resinteze. Prema McMurrayu (1980), uz ravnotežu dušika dnevno se sintetizira 500 g bjelančevina, odnosno 5 puta više nego što se unese hranom. To se može postići ponovnom upotrebom aminokiselina, uključujući one nastale tijekom razgradnje proteina u tijelu.

  Procesi pospješivanja sinteze i razgradnje proteina i njihove posljedice u organizmu prikazani su na shemama 9 i 10.

  Shema 10. Kršenje ravnoteže dušika
  	pozitivna ravnoteža dušika	Negativna ravnoteža dušika
  Razlozi	Povećanje sinteze i, kao rezultat toga, smanjenje izlučivanja dušika iz tijela (tumori hipofize, retikularna zona kore nadbubrežne žlijezde).	Prevladavanje razgradnje proteina u tijelu i, kao rezultat toga, oslobađanje dušika u većoj količini u odnosu na unos.
  Mehanizmi	Povećana proizvodnja i izlučivanje hormona koji osiguravaju sintezu proteina (inzulin, somatotropin, androgeni hormoni).	Povećanje proizvodnje hormona koji stimuliraju katabolizam proteina aktiviranjem tkivnih kateina (tiroksin, glukokortikoidi).
  Efekti	Ubrzanje procesa rasta, preuranjeni pubertet.	Distrofija, uključujući gastrointestinalni trakt, oslabljen imunitet.

• Povrede transformacije aminokiselina.

  Tijekom intermedijarne izmjene, aminokiseline prolaze kroz transaminaciju, deaminaciju, dekarboksilaciju. Transaminacija je usmjerena na stvaranje novih aminokiselina prijenosom amino skupine na keto kiselinu. Akceptor amino skupina većine aminokiselina je alfa-ketoglutarna kiselina, koja se pretvara u glutaminsku kiselinu. Potonji opet može donirati amino skupinu. Ovaj proces kontroliraju transaminaze, čiji je koenzim piridoksal fosfat, derivat vitamina B 6 (piridoksin). Transaminaze se nalaze u citoplazmi i mitohondrijima. Donator amino skupina je glutaminska kiselina koja se nalazi u citoplazmi. Iz citoplazme glutaminska kiselina ulazi u mitohondrije.

  Inhibicija reakcija transaminacije javlja se tijekom hipoksije, nedostatka vitamina B6, uključujući supresiju crijevne mikroflore, koja djelomično sintetizira vitamin B6, sulfonamidima, ftivazidom, kao i kod toksično-infektivnih lezija jetre.

  S teškim oštećenjem stanica s nekrozom (srčani udar, hepatitis, pankreatitis), transaminaze iz citoplazme ulaze u krv u velikim količinama. Dakle, kod akutnog hepatitisa, prema McMurray (1980), aktivnost glutamat-alanin transferaze u krvnom serumu povećava se 100 puta.

  Glavni proces koji dovodi do razgradnje aminokiselina (njihove razgradnje) je neaminacija, pri čemu pod utjecajem enzima aminooksidaze nastaju amonijak i ketokiselina, koje se dalje transformiraju u ciklusu trikarboksilnih kiselina u CO 2 i H 2 0. Hipoksija, hipovitaminoza C, PP, B 2 , B 6 blokiraju razgradnju aminokiselina duž ovog puta, što pridonosi njihovom porastu u krvi (aminoacidemija) i izlučivanju urinom (aminoacidurija). Obično, kada je deaminacija blokirana, dio aminokiselina prolazi dekarboksilaciju uz stvaranje niza biološki aktivnih amina - histamina, serotonina, gama-aminomaslačne kiseline, tiramina, DOPA itd. Dekarboksilacija je inhibirana kod hipertireoze i viška glukokortikoida.

Kao rezultat deaminacije aminokiselina nastaje amonijak koji ima izražen citotoksični učinak, posebno za stanice živčanog sustava. U tijelu je formiran niz kompenzacijskih procesa koji osiguravaju vezanje amonijaka. U jetri se urea sintetizira iz amonijaka, koji je relativno bezopasan proizvod. U citoplazmi stanica amonijak se veže s glutaminskom kiselinom stvarajući glutamin. Taj se proces naziva amidacija. U bubrezima se amonijak spaja s vodikovim ionom i izlučuje u obliku amonijevih soli urinom. Ovaj proces, nazvan amoniogeneza, također je važan fiziološki mehanizam usmjeren na održavanje acidobazne ravnoteže.

Dakle, kao rezultat deaminacije i sintetskih procesa u jetri, nastaju krajnji produkti metabolizma dušika kao što su amonijak i urea. Tijekom transformacije u ciklusu trikarboksilne kiseline produkata intermedijarnog metabolizma proteina - acetilkoenzima-A, alfa-ketoglutarata, sukcinilkoenzima-A, fumarata i oksaloacetata - nastaju ATP, voda i CO 2 .

Krajnji proizvodi metabolizma dušika izlučuju se iz tijela na različite načine: urea i amonijak - uglavnom s urinom; voda s urinom, kroz pluća i znojenje; CO 2 - uglavnom kroz pluća i u obliku soli s urinom i znojem. Ove neproteinske tvari koje sadrže dušik čine preostali dušik. Normalno, njegov sadržaj u krvi je 20-40 mg% (14,3-28,6 mmol / l).

Glavni fenomen kršenja formiranja i izlučivanja krajnjih proizvoda metabolizma proteina je povećanje neproteinskog dušika u krvi (hiperazotemija). Ovisno o podrijetlu, hiperazotemija se dijeli na proizvodnu (hepatičnu) i retencijsku (renalnu).

Proizvodna hiperazotemija uzrokovana je oštećenjem jetre (upala, intoksikacija, ciroza, poremećaji cirkulacije), hipoproteinemija. U ovom slučaju, sinteza ureje je poremećena, a amonijak se nakuplja u tijelu, pružajući citotoksični učinak.

Retencijska hiperazotemija javlja se kod oštećenja bubrega (upala, poremećaji cirkulacije, hipoksija), poremećenog odljeva urina. To dovodi do zadržavanja i povećanja zaostalog dušika u krvi. Taj se proces kombinira s aktivacijom alternativnih putova za izlučivanje produkata dušika (kroz kožu, gastrointestinalni trakt, pluća). Kod retencijske hiperazotemije dolazi do povećanja rezidualnog dušika uglavnom zbog nakupljanja uree.

Poremećaji u stvaranju ureje i izlučivanju dušikovih produkata praćeni su poremećajem ravnoteže vode i elektrolita, disfunkcijom organa i sustava organizma, osobito živčanog sustava. Možda razvoj jetrene ili uremijske kome.

Uzroci hiperazotemije, mehanizmi i promjene u tijelu prikazani su na shemi 11.

Shema 11. Povrede formiranja i izlučivanja krajnjih proizvoda metabolizma proteina
HIPERAZOTEMIJA
	Hepatična (produktivna)	Bubrežna (retencija)
Razlozi	Oštećenje jetre (opijanje, ciroza, poremećaji cirkulacije), gladovanje proteina	Povreda stvaranja uree u jetri
Mehanizmi	Upala bubrega, poremećaji cirkulacije, poremećaji odljeva mokraće	Nedovoljno izlučivanje dušičnih produkata urinom
Promjene u tijelu	Efekti- Disfunkcija organa i sustava, osobito živčanog sustava. Možda razvoj jetrene ili uremijske kome. Mehanizmi kompenzacije- Amidacija u stanicama, amoniogeneza u bubrezima, izlučivanje dušičnih produkata alternativnim putem (kroz kožu, sluznice, gastrointestinalni trakt)

Izvor: Ovsyannikov V.G. Patološka fiziologija, tipični patološki procesi. Tutorial. ur. Sveučilište Rostov, 1987. - 192 str.

Znanstvenici su otkrili da povećanje proizvodnje proteina koji je uključen u mehanizam formiranja dugoročnog pamćenja sprječava epileptične napade. Tijekom istraživanja znanstvenici su pomoću genetskog inženjeringa uspjeli značajno povećati sintezu proteina. eEF2 kod laboratorijskih miševa. Povezanost između djelovanja ovog proteina i epilepsije do sada nije bila poznata, što daje nadu za razvoj novih mogućnosti u liječenju bolesti.

Istraživanje je provedeno na Sveučilištu u Haifi (Izrael) zajedno sa znanstvenicima iz Milana i niza drugih europskih sveučilišta. Profesor Kobi Rosenblum, znanstveni direktor studije, kaže: "Promjenom genetskog koda uspjeli smo spriječiti razvoj epilepsije kod miševa koji su trebali biti rođeni s ovom bolešću, kao i izliječiti miševe koji su već bolovali od ove bolesti. bolest."

Epilepsija je neurološka bolest kod koje dolazi do iznenadne i nekontrolirane aktivnosti u živčanim stanicama moždane kore koja se izražava epileptičkim napadajima različite učestalosti i snage. Lijekovi koji se danas koriste za liječenje epilepsije mogu eliminirati ili smanjiti broj napadaja samo u podskupine pacijenata. U nekim slučajevima pribjegavaju minimalno invazivnim neurokirurškim operacijama, koje daju dobre rezultate. Međutim, ni oni možda nisu prikladni za sve pacijente.

Zanimljivo je da su u početku izraelski znanstvenici planirali provesti studiju za proučavanje mehanizama koji utječu na formiranje dugoročnog pamćenja. Cilj znanstvenika bio je proučiti molekularne mehanizme koji pridonose stvaranju dugoročnog pamćenja, a nalaze se u hipotalamusu (dijelu mozga). Kako bi to učinili, usredotočili su se na proučavanje proteina eEF2, koji sudjeluje u procesima formiranja pamćenja i stvaranja novih stanica živčanog sustava. Znanstvenici su pomoću metoda genetskog inženjeringa uspjeli postići povećanu proizvodnju proteina, što je dovelo do promjene aktivnosti živčanih stanica odgovornih za nastanak epileptičkih napadaja.

Kako bi se ispitalo kako proizvodnja ovog proteina utječe na razvoj epileptičkih napadaja, miševi su podijeljeni u dvije skupine. Prva skupina imala je mutaciju gena i, sukladno tome, intenzivno proizvodila proteine eEF2, a druga kontrolna skupina miševa bila je bez ikakvih genetskih promjena. Miševima obje skupine ubrizgana je otopina koja izaziva epileptične napadaje. To je dovelo do epileptičkih napadaja kod miševa iz kontrolne skupine, a miševi s genetskom mutacijom nisu razvili znakove epilepsije.

No, znanstvenici tu nisu stali i odlučili su ispitati učinak mutacije kod nasljedne epilepsije. Da bi to učinili, križali su miševe s mutacijom gena eEF2 s miševima koji su imali gen odgovoran za razvoj epilepsije. Prema rezultatima eksperimenta, miševi s mutacijom proteina nisu doživjeli epileptične napadaje. Tijekom istraživanja, miševi su bili izloženi različitim tekstovima koji definiraju motoričke, kognitivne i bihevioralne funkcije. Svi su ostali normalni kod miševa koji su imali mutaciju ovog proteina.

"Rezultati studije daju nam više razumijevanja o procesima ekscitacije i inhibicije u hipotalamusu, čije je kršenje povezano s različitim patologijama živčanog sustava", kaže profesor Rosenblum, "nastavljamo istraživanja u tom smjeru kako bismo bolje razumjeti uzrok razvoja epileptičkih napadaja. To će nam omogućiti stvaranje novih metoda liječenja bolesti u budućnosti.”

Povratak na broj

Epilepsija kod urođenih grešaka metabolizma u djece

Autori: Nicole I. WOLFF, Thomas BAST, Odjel za pedijatrijsku neurologiju, Sveučilišna dječja bolnica, Heidelberg, Njemačka; Robert SURTES, stipendija za neurološka istraživanja, Institut za dječje zdravlje, Sveučilišni koledž London, UK

Sažetak

Iako su urođeni metabolički poremećaji dovoljno rijetki da se mogu smatrati uzrokom epilepsije, napadaji su uobičajeni simptomi metaboličkih poremećaja. Kod nekih od ovih poremećaja epilepsija reagira na specifično liječenje dijetom ili dodacima prehrani. Međutim, u većini slučajeva takvo liječenje ne daje rezultate, pa je potrebno propisati konvencionalnu antiepileptičku terapiju, koja je također često neučinkovita. Rijetko su tipovi napadaja specifični za određene metaboličke poremećaje i obično se ne bilježe na EEG-u. Za postavljanje dijagnoze potrebno je uzeti u obzir i druge simptome i sindrome, au nekim slučajevima i dodatne metode ispitivanja. Dajemo pregled najvažnijih simptoma epilepsije zbog urođenih poremećaja metabolizma, pamćenja, intoksikacije i poremećaja neurotransmiterskog sustava. Također razmatramo epilepsiju osjetljivu na vitamine i niz drugih metaboličkih poremećaja, vjerojatno sličnih u patogenezi, kao i važnost njihovih simptoma za dijagnozu i liječenje.

Ključne riječi

urođeni metabolički poremećaji, poremećaji pamćenja, neurotransmiteri, epilepsija osjetljiva na vitamine, epilepsija.

Napadaji su čest simptom velikog broja metaboličkih poremećaja koji se javljaju u neonatalnom razdoblju iu djetinjstvu. Ponekad se napadaji javljaju samo dok se ne odredi adekvatno liječenje ili su posljedica akutnog dekompenziranog metaboličkog poremećaja, kao što je, na primjer, hiperamonijemija ili hipoglikemija. U drugim slučajevima, napadaji su glavna manifestacija bolesti i mogu dovesti do epilepsije otporne na lijekove, kao, na primjer, u jednom od sindroma nedostatka kreatinina i nedostatka gvanidin acetat metiltransferaze (GAMT). U nekim slučajevima metaboličkih poremećaja, epilepsija se može spriječiti ranim započinjanjem individualno prilagođenog "metaboličkog" liječenja, koje je u nekim zemljama usvojeno nakon probira novorođenčadi s fenilketonurijom (PKU) ili nedostatkom biotinidaze. Za neke poremećaje, kao što je celijakija acidurija tip 1 (GA 1), "metaboličku" terapiju treba davati zajedno s konvencionalnim antiepileptičkim lijekovima; međutim, za mnoge metaboličke poremećaje, monoterapija antiepilepticima jedini je način za ublažavanje napadaja.

Epilepsija u kongenitalnim metaboličkim poremećajima može se klasificirati na različite načine. Jedna od točnih opcija je korištenje patogenetskih mehanizama za klasifikaciju: napadaji mogu biti posljedica nedostatka energije, intoksikacije, poremećaja pamćenja, oštećenja neurotransmiterskih sustava sa slučajevima ekscitacije ili nedostatka inhibicije ili mogu biti povezani s malformacijama cerebralnih posude (tablica 1). Ostale klasifikacije uzimaju u obzir kliničke manifestacije s naglaskom na semiotiku napadaja, epileptičke sindrome i njihove manifestacije na EEG-u (tablica 2), odnosno dob u kojoj je nastupila bolest (tablica 3). Narediti ove vrste epilepsije znači identificirati one koje jesu i one koje nisu podložne istom liječenju kao metabolički poremećaji (tablica 4). U ovom pregledu usredotočit ćemo se na patogenezu i njezinu ulogu u dijagnostici i liječenju.

Epilepsija zbog urođenih poremećaja energetskog metabolizma

Mitohondrijski poremećaji

Mitohondrijski poremećaji često se javljaju zajedno s epilepsijom, iako postoji malo konačnih podataka u ovom području, s tek nekoliko publikacija na tu temu. U neonatalnom razdoblju i djetinjstvu epilepsija se otkriva u 20-60% slučajeva svih mitohondrijskih poremećaja. U općoj podskupini, s Leigovim sindromom, epilepsija se otkriva u polovici svih pacijenata. Prema našem iskustvu, epilepsija je česta bolest s ranim početkom i izraženom psihomotornom retardacijom, koja je rjeđa u blažim oblicima bolesti, kod koje su na MRI pretežno prisutne bijele inkluzije. Svi su napadaji klinički manifestirani.

Smanjenje proizvodnje ATP-a, glavnog biokemijskog nasljednika poremećenog respiratornog lanca, može uzrokovati nestabilan membranski potencijal i konvulzivnu spremnost živčanog sustava, jer oko 40% neurona zahtijeva Na-K-ATPazu u procesu proizvodnje ATP-a. te za održavanje membranskog potencijala. Jedna od mutacija mitohondrijske DNA (mtDNA) uzrokuje miokloničnu epilepsiju s povremenim crvenim valovima (MEPLE), s poremećenim metabolizmom kalcija koji dovodi do povećane spremnosti za napadaje. Drugi mogući mehanizam o kojem se trenutno raspravlja pokazao je važnost mitohondrijskog glutamata u izazivanju rane mioklone encefalopatije (EME), koja također može biti posljedica neravnoteže ekscitacijskih neurotransmitera. Jedan od prvih opisanih mitohondrijskih poremećaja, MEPKV, nastaje zbog mutacije mitohondrijske tRNA za lizin koja je prisutna u drugom desetljeću ili kasnije kao progresivna mioklona epilepsija s tipičnim EEG promjenama somatosenzornih potencijala visoke amplitude i fotosenzitivnosti. Klinički, bolesnici imaju kortikalne mioklonuse, kao i druge vrste napadaja. Drugi mitohondrijski poremećaj uzrokovan mutacijom mitohondrijske tRNA za leucin, mitohondrijska encefalopatija s laktacidozom i epizodama sličnim moždanom udaru (MELIE), također često dovodi do napadaja, posebno tijekom akutnih epizoda sličnih moždanom udaru, kada se javljaju žarišni napadaji u zahvaćenim područjima mozga. korteksu (slika 1) što dovodi do žarišnog epistatusa. Ova izražena epileptička aktivnost također je odgovorna za širenje oštećenja koje se bilježi u nekim akutnim epizodama.

S pojavom mitohondrijske encefalopatije u neonatalnom razdoblju ili u djetinjstvu česti su mioklonički napadaji, ponekad s rijetkim pojedinačnim kliničkim manifestacijama (drhtanje kapaka) i teškom mentalnom retardacijom. EEG uzorci variraju od supresivnih burstova do nepravilnih paroksizama polišiljastih valova tijekom mioklonusa. Međutim, mogu se pojaviti i druge vrste napadaja, poput toničkih, toničko-kloničkih, parcijalnih, hipo- i hipermotornih napadaja ili infantilnih grčeva. Jedno je istraživanje pokazalo da 8% sve djece s infantilnim grčevima ima mitohondrijske poremećaje. Epistatus je također primijećen sa ili bez napadaja. Dugotrajna parcijalna epilepsija, kao što je žarišna epilepsija, česta je u Alpersovoj bolesti, od kojih su neki slučajevi posljedica mutacije u mitohondrijskoj DNA polimerazi-gama uzrokovanoj deplecijom mitohondrija. U djece s ovim simptomom treba posumnjati na Alpersovu bolest i razlikovati je od Ramussenovog encefalitisa.

Nekonvulzivni epistatus ili razvoj hipoaritmije mogu dovesti do postupno razvijajuće demencije, koja se može zamijeniti s nepromijenjenim i neizlječivim napredovanjem osnovne bolesti, ali se moraju liječiti.

Poremećaji metabolizma kreatina

Poremećaji metabolizma kreatina uključuju tri različita oštećenja: poremećen transport kreatina do mozga zbog oštećenja u povezanom prijenosniku kreatina, poremećenu sintezu kreatina zbog oštećenja GAMT (gvanidin acetat metiltransferaza) i AGAT (arginin glicin amidin transferaza). Samo je nedostatak GAMT-a dosljedno povezan s epilepsijom, koja je otporna na konvencionalno liječenje (slika 2). Propisivanje dodataka kreatina često rezultira poboljšanjem. Međutim, kod nekih bolesnika smanjenje toksičnih sastojaka gvanidinoacetata ograničavanjem upotrebe arginina i dodataka koji sadrže ornitin omogućilo je postizanje sposobnosti kontrole epilepsije. Osim toga, preventivno liječenje omogućuje sprječavanje pojave neuroloških simptoma. Postoji mnogo vrsta napadaja, oni su raznoliki. Novorođenčad karakterizira Westov sindrom s atipičnim apsansima, astatičnim i generaliziranim toničko-kloničkim napadajima, nakon kojih slijedi opća generalizacija. Takvi nalazi mogu biti normalni čak i kod odraslih bolesnika, no kod nekih se bolesnika detektira abnormalni signal iz bazalnih ganglija. Dijagnoza nedostatka GAMT-a može biti upitna kada se biokemijski otkrije povećano izlučivanje gvanidinskih sastojaka mokraćom; sva tri poremećaja su dopuštena kada spektroskopija protonske magnetske rezonancije mozga ili SMPS otkriva odsutnost slobodnog kreatina ili kreatin fosfata.

Nedostatak GLUT-1

Kršenje transporta glukoze u mozak kroz krv uzrokovano je mutacijom dominantnog gena transportera glukoze 1 (GLUT-1). Mutacija se obično javlja de novo, iako je u nekim obiteljima opisano autosomno dominantno nasljeđivanje. Kliničke manifestacije epilepsije rezistentne na lijekove počinju u prvoj godini života i nadopunjuju se razvojem mikrocefalije i intelektualnog oštećenja. Ataksija je čest nalaz, a javljaju se i poremećaji kretanja poput distonije. Simptomi se mogu brzo razviti, EEG može pokazati pojačane generalizirane ili lokalizirane epileptiformne promjene koje se povlače nakon jela. Cerebralna slika je normalna. Na ovu dijagnozu treba posumnjati ako se utvrdi niska razina glukoze u krvi (< 0,46). Диагноз должен быть подтвержден исследованием транспорта глюкозы через мембрану эритроцита (эритроциты переносят также транспортер глюкозы) и анализом генных мутаций. Лечение целесообразно и включает в себя кетогенную диету, так как кетоновые тела являются альтернативной энергетических субстратов для мозга. Различные антиконвульсанты, особенно фенобарбитал, хлоргидрат и диазепам, могут в дальнейшем снижать ГЛУТ-1 и не должны использоваться при этом заболевании.

hipoglikemija

Hipoglikemija je čest i lako ispravljiv metabolički poremećaj koji dovodi do napadaja i stoga je treba isključiti u svih bolesnika s napadajima. Dugotrajni napadaji uzrokovani hipoglikemijom mogu uzrokovati sklerozu hipokampusa i potom epilepsiju parijetalnog režnja; u novorođenčadi dominira lezija temporalnog režnja. Hipoglikemija također može uzrokovati određene metaboličke bolesti, kao što su defekti u glukoneogenezi, pa su potrebna dodatna testiranja. Svakom djetetu s hipoglikemijom treba dati testove za glukozu u krvi, beta-hidroksibutirat, aminokiseline, acilkarnitin, amonij, inzulin, hormon rasta, kortizol, ketonska tijela u mozgu i organske kiseline.

Disfunkcija živčanog sustava uzrokovana oštećenjem pamćenja

Mnogi poremećaji pamćenja povezani su s epilepsijom i teško ih je liječiti. Epilepsija je vodeći simptom Tay-Sachsove bolesti s mioklonusom, atipičnim apsansnim napadajima i motoričkim napadajima.

Sialidoza tipa 1 dovodi do razvoja progresivne mioklone epilepsije, karakterističan simptom je retinalni simptom "trešnjine koštice". Kod raznih neuronskih seroidnih lipofuscinoza (NSL, Battenova bolest) u većini slučajeva javlja se epilepsija. U infantilnim oblicima (NSL-1) napadaji počinju i završavaju u prvoj godini života i manifestiraju se kao mioklonički, atopijski i toničko-klonički napadaji. Na EEG-u se bilježi rana duboka depresija. Dijagnoza se potvrđuje brzo progresivnom demencijom i razvojem kompleksa poremećaja kretanja gotovo neposredno nakon pojave epilepsije. MRI u NSL otkriva atrofiju korteksa, cerebeluma i bijele tvari te sekundarni patološki signal iz bijele tvari (Slika 3). Elektroretinogrami su vrlo oskudni, a evocirani potencijali brzo nestaju. Blaže varijante slične su juvenilnim oblicima bolesti s kasnim početkom.

Kliničke manifestacije kasnih infantilnih oblika (LTS-2) obično se javljaju u drugoj godini života. Razvija se prolazno usporavanje govorne funkcije, ali ovaj razvoj napadaja potaknuo je daljnja istraživanja. Napadaji mogu biti generalizirani, toničko-klonički, atonički i mioklonički; djeca mogu imati kliniku mioklono-astatske epilepsije. EEG otkriva šiljke sa sporom fotostimulacijom (slika 4). Otkrivaju se potencijali visoke amplitude s vizualno izazvanim i somatosenzornim odgovorima. Napadaji su često otporni na liječenje. Rani klinički dijagnostički simptom je prisutnost aktivnog mioklonusa, koji se može zamijeniti s cerebelarnom ataksijom.

Dijagnoza HSL-1 i HSL-2 trenutno se temelji na određivanju aktivnosti enzima kao što su palmiteil protein tioesteraza (HSL-1) ili tripeptidil peptidaza (NSL-2) u kapima krvi ili leukocitima ili u testovima mutacije gena ( NSL-1, NSL-2, te u kasnim infantilnim varijantama SLN-5, SLN-6, SLN-8). Juvenilni oblik (NSL-3) također uzrokuje razvoj epilepsije, iako se ne razvija odmah i ne spada u rane kliničke simptome.

Toksični učinci

Poremećaj ciklusa ureje

Tijekom ranog razvoja hiperamonijemije, prije nego što nastupi duboka koma, često se razvijaju napadaji, osobito u novorođenčadi. Uz dobru metaboličku kontrolu, epilepsija je rijedak simptom ovih poremećaja.

Poremećaji metabolizma aminokiselina

Uz neliječenu fenilketonuriju, epilepsija se razvije u otprilike četvrtine ili polovice svih bolesnika. Westov sindrom s hipsaritmijom i infantilnim napadajima je najčešći sindrom u novorođenčadi, koji se simptomatskom terapijom potpuno povlači. Napadaji mogu biti popraćeni bolešću javorovog sirupa u neonatalnom razdoblju; EEG otkriva "grebenski" ritam, sličan ritmu u središnjim regijama mozga. Uz imenovanje odgovarajuće prehrane, epilepsija se ne razvija. Kod nekih rijetkih poremećaja metabolizma aminokiselina epilepsija može biti jedan od glavnih simptoma.

Metabolički poremećaji organskih kiselina

Razne organske acidurije mogu dovesti do napadaja ili epizoda akutne dekompenzacije. Najvažnije su metilmalonska acidemija i propionska acidemija. Uz odgovarajuće liječenje, napadaji su rijetki i odražavaju trajno oštećenje mozga. Kod glutarne acidurije tipa 1 napadaji se mogu razviti u akutnom slučaju, ali nestaju nakon početka odgovarajućeg liječenja. Kod nedostatka 2-metil-3-hidroksibutirat-CoA dehidrogenaze, koji je nedavno opisan kao kongenitalni poremećaj kiseline odgovorne za brahiocefaličnu pretilost i poremećaj metabolizma izoleucina, teška epilepsija je česta.

Poremećaji metabolizma purina i pirimidina

Uz manjak adenil sukcinata, čiji de novo učinci induciraju sintezu purina, epilepsija se često razvija u prvoj godini života ili u neonatalnom razdoblju. Bolesnici dodatno pokazuju teške psihomotorne poremećaje i autizam. Za ispitivanje urina koristi se modificirani Bratton-Marshall test. Za ovu bolest ne postoji adekvatno liječenje, pa je prognoza u većini slučajeva loša. Napadaji se također razvijaju u polovice svih bolesnika s nedostatkom dihidropirimidin dehidrogenaze.

Poremećaji neurotransmiterskog sustava

Neketotička hiperglikemija

Obično se ovaj poremećaj nedovoljne probave glicina manifestira rano u neonatalnom razdoblju letargijom, hipotenzijom, štucanjem (koje je prisutno prije rođenja), oftalmoplegijom i autonomnim poremećajima. S pogoršanjem kome razvijaju se apneja i česti žarišni mioklonični konvulzivni trzaji. Tijekom sljedećih 5 mjeseci (obično više od 3) razvija se teška epilepsija koja se teško liječi s miokloničkim napadajima, u većini slučajeva uključujući infantilne spazme ili parcijalne motoričke napadaje. Također je dokazan razvoj teške mentalne retardacije i tetraplegije. U prvim danima i tjednima EEG pokazuje normalnu pozadinsku aktivnost, ali se pojavljuju područja epileptičkih akutnih valova (tzv. depresivni bljeskovi), nakon kojih slijedi spora aktivnost visoke amplitude, a zatim hipsaritmija tijekom 3 mjeseca ako novorođenče preživi. Dijagnoza se postavlja na temelju visoke koncentracije glicina u svim tjelesnim tekućinama i cerebrospinalnoj tekućini (>0,08), što potvrđuje smanjena aktivnost jetrenog sustava za razgradnju glicina. MRI može pokazati normalnu sliku ili agenezu ili hipoplaziju corpus callosuma. Glicin je jedan od glavnih inhibitora neurotransmitera u mozgu i leđnoj moždini. Prekomjerna inhibicija struktura mozga i leđne moždine daje pojavu prvih simptoma u klinici bolesti. Međutim, glicin također može biti ko-antagonist egzotoksičnog NMDA glutamatnog receptora. U fiziološkim uvjetima koantagonist nije potpuno lociran na NMDA receptoru, a njegovo vezanje je preduvjet za prolaz iona kroz receptor. Pretpostavlja se da višak glicina zasiti mjesto vezanja koantagonista NMDA receptora, uzrokujući pretjeranu ekscitaciju neurotransmisije i postsinaptičku toksičnost. Ekscitacijski toksični učinak preaktivnog NMDA receptora očito je uzrok epilepsije i, djelomice, tetraplegije i mentalne retardacije. Specifično liječenje nije preporučljivo, iako snižavanje razine glicina natrijevim benzoatom osigurava preživljavanje. Neki su pacijenti predstavili terapijska ispitivanja antagonista NMDA s nekim EEG nalazima i čestim napadajima. Teška epilepsija u preživjelih pacijenata obično se liječi konvencionalnim antiepileptičkim lijekovima. Valproična kiselina se teoretski ne koristi jer inhibira sustav razgradnje glicina u jetri.

Poremećaji metabolizma GABA

Nedostatak GABA transaminaze prilično je rijetka patologija, opisana u samo 3 bolesnika. Napadaji se bilježe od rođenja. Povećava se razina GABA u likvoru i plazmi. Samo su 2 pacijenta preživjela do odrasle dobi. Do sada ne postoji režim liječenja ove bolesti. Nedostatak sukcinat semialdehid dehidrogenaze uzrokuje tešku mentalnu retardaciju. Gotovo polovica bolesnika razvije epilepsiju i druge neurološke simptome, uglavnom ataksiju. Biokemijski znak je nakupljanje 4-hidroksibutirata u tjelesnim tekućinama. Antiepileptik vagabatrin, koji nepovratno inhibira GABA transaminazu, učinkovit je kod mnogih pacijenata, ali kod nekih može pogoršati stanje.

Malformacije u mozgu

Među peroksisomalnim poremećajima, teški Zellwegerov sindrom karakteriziraju malformacije cerebralnog korteksa. Česta je polimikrogirija frontalne i operkularne regije, a povremeno se vidi i pahigirija. Tipične su kongenitalne ciste u kaudotalamičkim čvorovima (slika 5). Epilepsija u Zellwegerovom sindromu obično uključuje parcijalne motoričke napadaje koji se mogu liječiti standardnim antiepileptičkim lijekovima i pokazuju u kojem je dijelu mozga malformacija prisutna. Kršenje O-glikozilacije (Walker-Warburgov sindrom, bolest mišića očiju, mozga, Fukuyama mišićna distrofija) dovodi do malformacija mozga, uključujući lisencefaliju (slika 6). Bolesnici često imaju napadaje koji se ne mogu liječiti. EEG pokazuje abnormalnu beta aktivnost.

Epilepsija ovisna o vitaminima

Epilepsija ovisna o piridoksinu i nedostatak piridoks(am)infosfat-oksigenaze

Fenomen epilepsije ovisne o piridoksinu poznat je od 1954. godine, no njegovu molekularnu osnovu tek je trebalo razjasniti. Čini se da je mogući metabolički marker za ovu bolest pipekolinska kiselina u plazmi i likvoru, koja se povećala prije primjene piridoksina i smanjila tijekom liječenja, iako još uvijek nije dosegnula normalne razine. Prilikom proučavanja genetike u nekim obiteljima identificiran je lanac koji uključuje kromosom 5q-31.

U klasifikaciji piridoksin-ovisne epilepsije razlikuju se tipična, rana pojava, koja se javlja u prvim danima života, i atipična, kasna pojava, koja se manifestira do 34. godine života. S ranim početkom, mogu postojati prenatalni napadaji koji se javljaju oko 20. tjedna trudnoće. Često se nalazi (u 1/3 slučajeva) neonatalna encefalopatija s povećanom anksioznošću, razdražljivošću i osjetljivošću na vanjske podražaje. Može biti popraćena sustavnom zahvaćenošću poput sindroma respiratornog distresa, mučnine, abdominalnih smetnji i metaboličke acidoze. Mnogi napadaji počinju u prvim danima života i nisu podložni standardnom liječenju. Mogu postojati strukturni poremećaji mozga kao što je hipoplazija stražnjeg corpus callosuma, cerebralna hipoplazija ili hidrocefalus i drugi poremećaji kao što su krvarenja ili organske lezije bijele tvari mozga. Određuje se jasna (do minuta) reakcija u obliku prestanka konvulzivne aktivnosti na intravensku primjenu 100 mg piridoksina. Međutim, u 20% novorođenčadi s piridoksin-ovisnom epilepsijom prva doza piridoksina može izazvati depresiju: ​​novorođenčad postaje hipotonična i spava nekoliko sati, rjeđe se razvija apneja, disfunkcija kardiovaskularnog sustava i izoelektrična slika na EEG-u. Cerebralna depresija od prve doze piridoksina je češća kada se novorođenčadi daju antikonvulzivi.

Naprotiv, s kasnom pojavom epilepsije ovisne o piridoksinu, encefalopatija i strukturni poremećaji mozga se ne razvijaju. U djece starije od 3 godine napadaji se razvijaju u bilo kojoj godini života. Često se razvijaju u kontekstu febrilnih stanja i mogu se transformirati u epistatus. Obično antiepileptički lijekovi imaju pozitivan učinak, ali tada je još uvijek teško kontrolirati te napade. Piridoksin u dnevnoj dozi od 100 mg per os osigurava prestanak konvulzivne aktivnosti tijekom 2 dana. S epilepsijom ovisnom o piridoksinu s kasnim početkom, ne opaža se cerebralna depresija.

Trenutno je jedina potvrda dijagnoze epilepsije ovisne o piridoksinu prestanak napadaja s imenovanjem piridoksina. Liječenje je doživotno, a dnevna doza piridoksina je 15-500 mg/kg. Stalni simptom epilepsije ovisne o piridoksinu su poteškoće s učenjem, osobito kod učenja jezika. Prekid liječenja od nekoliko mjeseci ili godina uzrokuje razvoj teških poremećaja kretanja, poteškoća u učenju i senzornih poremećaja. Svakom novorođenčetu s napadajima, čak i s dijagnosticiranom perinatalnom asfiksijom ili sepsom, treba propisati piridoksin.

Piridoks(am)infosfat oksidaza (PPO) katalizira pretvorbu piridoksin fosfata u aktivni kofaktor, piridoksal fosfat. Nedostatak PFO uzrokuje neonatalne napadaje slične onima kod epilepsije s nedostatkom piridoksina s ranim početkom, ali se ne mogu liječiti piridoksinom, već se liječe piridoksal fosfatom u dnevnoj dozi od 10-50 mg/kg. Piridoksal fosfat je kofaktor za razne enzime u procesu sinteze neurotransmitera i razgradnje treonina i glicina. Biokemijski biljeg bolesti je smanjenje koncentracije homovanilne kiseline i 5-hidroksiindol acetata (razgradni produkt dopamina i serotonina) te povećanje koncentracije 3-metoksitirozina, glicina i treonina u cerebrospinalnoj tekućini. Prognoza za liječenje nedostatka PFO nije razjašnjena. Pretpostavlja se da ako se ne liječi, nastupa smrt.

Napadaji ovisni o folatu

Ovo je rijetka bolest koja se liječi folnom kiselinom. Molekularna osnova ove patologije nije jasna. U svim slučajevima u likvoru je do sada pronađena neidentificirana tvar. Novorođenčad s epilepsijom ovisnom o folatu treba probati folnu kiselinu ako piridoksin i piridoksal fosfat ne daju rezultate.

Nedostatak biotinidaze i holokarboksilaze sintaze

Biotinidaza je kofaktor za razne karboksilaze. U mokraći se nakupljaju različiti metaboliti i često se razvija laktacidoza. S nedostatkom biotinidaze razvijaju se endogeni poremećaji metabolizma biotina. Epilepsija obično počinje nakon 3-4 mjeseca starosti, a česti su infantilni spazmi, atrofija vidnog živca i gubitak sluha. Ključ dijagnoze je prisutnost alopecije i dermatitisa. Napadi se obično zaustavljaju imenovanjem biotina u dozi od 5-20 mg / dan. S nedostatkom holokarboksilaze sintaze simptomi se pojavljuju u neonatalnom razdoblju. Napadaji se opažaju samo u 25-50% pacijenata. Biotin je učinkovit u gore opisanoj dozi, iako će kod neke djece biti potrebne veće doze.

Mješovita kršenja

Deficijencija kofaktora molibdena i sulfit oksidaze

Ove rijetke urođene pogreške metabolizma obično se javljaju u neonatalnom razdoblju s encefalopatijom, teško podnošljivim napadajima (često miokloničnim) i pomakom leće. MRI otkriva ciste u bijeloj tvari mozga i tešku atrofiju. Svjetlosni test skrininga jednostavan je test pomoću sulfitnih traka koje se ubacuju u uzorak svježe prikupljenog urina. Fibroblastima nedostaje raznih enzima. Još nema režima liječenja ove patologije.

Menkesova bolest

Djeca s ovim recesivnim defektom X uvijek pate od epilepsije, često s infantilnim grčevima otpornim na liječenje. Dijagnoza se potvrđuje otkrivanjem niske razine bakra i ceruloplazmina u krvnom serumu. Imenovanje supkutane primjene bakrenog histidinata može uzrokovati prestanak napadaja i zaustaviti razvoj bolesti.

Nedostatak biosinteze serina

Biosinteza serina je oštećena nedostatkom dvaju enzima: 3-fosfat glicerat dehidrogenaze i 3-fosfoserin fosfataze. Opisan je samo jedan slučaj ove patologije u starijoj dobnoj skupini. Općenito, ovo je prilično rijetka bolest. Djeca s ovom patologijom rađaju se s mikrocefalijom. U prvoj godini života razvijaju napadaje, češće je to Westov sindrom. Napadaji se povlače kada se propisuju suplementi sa serinom per os. Ključ ispravne dijagnoze je otkrivanje niske razine serina u likvoru. MRI otkriva atrofiju bijele tvari i demijelinizaciju.

Kongenitalni poremećaji procesa glikozilacije (CNG)

U djece s CNH tip 1a (deficijencija fosfomanmutaze) epilepsija je rijetka, ponekad samo u obliku akutnih epizoda sličnih moždanom udaru. Međutim, to je čest sindrom kod CNH tipa 1. Bolesnici s drugim podtipovima CNH tipa 1 opisani su u izoliranim slučajevima napadaja. Klinička slika napadaja varira ovisno o podskupinama. Liječenje standardnim antiepilepticima provodi se ovisno o kliničkoj slici napadaja. Dijagnoza se postavlja na temelju izoelektričnog fokusiranja transferina koji je uključen u kompleksno ispitivanje djece s nespecificiranom epilepsijom i mentalnom retardacijom.

Kongenitalni poremećaji ekscitabilnosti mozga

Koncept urođenih metaboličkih poremećaja je da ovo ime podrazumijeva kršenje protoka tvari kroz stanične membrane. Neuronska ekscitabilnost završava pojavom membranskog potencijala, koji se održava pomoću ionske pumpe ovisne o energiji (Na-K-ATPaza i K/Cl-transporter) i modulira protokom iona kroz proteinske kanale. Stalno su zatvoreni i otvoreni (i tako omogućuju protok iona kroz membranu) kao odgovor na djelovanje liganada (kao što su neurotransmiteri) ili promjene membranskog potencijala. Genetski defekti ionskih kanala mogu biti uzrok raznih epileptičkih sindroma. Tako se u nekim slučajevima, kao što je posljedica metaboličkih poremećaja, može razviti primarna epilepsija.

Genetski defekti u alfa-2 podjedinici Na-K-ATPaze 1 jedan su od uzroka obiteljske migracijske hemiplegije u djece. U oba slučaja velika je vjerojatnost epilepsije. Jedna je obitelj pokušala saznati jesu li obiteljski grčevi izolirana bolest ili su povezani s migracionom hemiplegijom. Genetski defekti K/Cl transportera 3 jedan su od uzroka Andermannova sindroma (Charlevoxova bolest ili agenezija corpus callosuma u kombinaciji s perifernom neuropatijom). Uz ovu bolest često se razvija i epilepsija.

Poremećaji liganda zatvorenog ionskog kanala također se mogu manifestirati episindromom. Genetski defekti u neuronskim nikotinskim acetilkolinskim receptorima (alfa-4 ili beta-2 podjedinice) jedan su od uzroka autosomno dominantne frontalne epilepsije. Nasljedni defekti alfa-1 podjedinice GABA-A receptora jedan su od uzroka juvenilne mioklone epilepsije. Mutacije u genskom kodu za gama-2 podjedinicu ovog receptora uzrokuju generalizirane epileptičke febrilne konvulzije (GEFS+), tešku miokloničnu epilepsiju novorođenčadi (SMEN) i apsansne napadaje u djece.

Druge kongenitalne kanalopatije također se mogu prezentirati episindromima. Defekti u naponskim kanalima kalija jedan su od uzroka obiteljskih neonatalnih grčeva. Poremećaji u naponskim kloridnim kanalima jedan su od uzroka juvenilnih absansnih napadaja, juvenilne mioklone epilepsije i generalizirane epilepsije s grand-mal napadajima. Mutacije u genima koji kodiraju različite alfa podjedinice naponski upravljanih moždanih kalijevih kanala uzrokuju neonatalne infantilne grčeve (tip II alfa podjedinica), GEPS+ i TMEN. Budući da su HEPS+ i TMEN alelni poremećaji na dva različita lokusa, a oba oblika epilepsije mogu se pojaviti u članova iste obitelji, TMEN se smatra najtežim fenotipom u spektru HEPS+ epilepsije.

Zaključak

Urođeni metabolički poremećaji rijetko se očituju epilepsijom. Međutim, epileptički sindrom često je karakterističan i za druge metaboličke poremećaje. Kakvim je pacijentima potreban probirni pregled i kod kojih metaboličkih poremećaja? Odgovor na ovo pitanje, naravno, nije jednostavan. Na metaboličke poremećaje treba posumnjati ako je epilepsija otporna na standardno liječenje i ako su prisutni simptomi poput mentalne retardacije i poremećaja kretanja. Povremeno su nalazi s pregleda pacijenata karakteristični za određeni metabolički poremećaj, kao što je tipični MRI obrazac kod mitohondrijskih poremećaja. Ako se prvi napadaj dogodi u odrasloj dobi bolesnika, spektar metaboličkih poremećaja je uži u odnosu na dječji.

Kod djece se ovisno o dobi koriste određene dijagnostičke metode. U neonatalnom razdoblju, piridoksin- ili piridoksal fosfat treba dati svima u dijagnostičke svrhe, čak i ako su napadi posljedica sepse ili perinatalne asfiksije. Ako napadaji ne reagiraju na standardne antiepileptike, treba pokušati s folnom kiselinom. U prisutnosti kongenitalne mioklone encefalopatije često se pretpostavlja kongenitalni metabolički poremećaj, iako ponekad nije moguće razjasniti njegovu prirodu. Dodatni pregledi propisani su ako se otkrije pogoršanje na EEG-u prije obroka (nedostatak GLUT-1), poremećaji kretanja (nedostatak kreatina), promjene na koži i kosi (Menkesova bolest i nedostatak biotinidaze), dismorfološki simptomi (Zelwegerov sindrom), drugi poremećaji (mitohondrijske bolesti). Bolesnike s parcijalnom epilepsijom (osim ako se ne radi o Ramussenovom sindromu) i epilepsijom rezistentnom na antiepileptike treba procijeniti na mitohondrijske poremećaje, osobito depleciju mitohondrijske DNA, što je uobičajeno kod Alpersove bolesti. Osnovni metabolički pregledi trebaju uključivati ​​pretrage kao što su razine glukoze u serumu i cerebrospinalnoj tekućini, laktat u krvi i cerebrospinalnoj tekućini, razine amonijaka i aminokiselina te razine mokraćne kiseline.

Dijagnoza metaboličkog poremećaja kod bolesnika s napadajima omogućuje odabir odgovarajućeg liječenja i time poboljšanje stanja bolesnika. Često se, unatoč svemu, moraju propisati i antiepileptici. Ako nije moguće propisati specifično liječenje, propisuju se nespecifični antiepileptici; u nekim varijantama napadaja preporučljivo je propisati bilo koji od antiepileptika, osim valproične kiseline. Ne koristi se kod mitohondrijskih poremećaja, poremećaja ciklusa uree, a propisuje se s oprezom kod mnogih drugih metaboličkih poremećaja. Pojašnjenje dijagnoze pomaže ne samo u određivanju taktike liječenja, već također omogućuje članovima pacijentove obitelji reći što je najvažnije u promjeni stanja pacijenta.

Bibliografija

1. Applegarth D.A., Toone J.R. Glicinska encefalopatija (neketotička hiperglikemija): pregled i ažuriranje // J Inherit Metab Dis, 2004; 27:417-22.

2. Barkovich A.J., Peck W.W. MR Zellwegerovog sindroma // AJNR, 1997.; 18:1163-70.

3. Baxter P. Epidemiologija napadaja ovisnih o piridoksinu i napadaja koji reagiraju na piridoksin u Ujedinjenom Kraljevstvu // Arch. Dis. Dijete., 1999.; 81:431-3.

4. Baxter P., Griffiths P., Kelly T., Gardner-Medwin D. Napadaji ovisni o piridoksinu: demografske, kliničke, MRI i psihometrijske značajke i učinak doze na kvocijent inteligencije // Dev Med Child Neurol., 1996.; 38:998-1006.

5. Berković S.F., Heron S.E., Giordano L. et al. Benigni obiteljski neonatalno-infantilni napadaji: karakterizacija nove natrijeve kanalopatije // Ann Neurol, 2004.; 55:550-7.

6. Brautigam C., Hyland K., Wevers R. et al. Klinički i laboratorijski nalazi u blizanaca s neonatalnom epileptičnom encefalopatijom koja oponaša nedostatak dekarboksilaze aromatske L-aminokiseline // Neuropediatrics, 2002.; 33:113-7.

7. Brini M., Pinton P., King M.P., Davidson M., Schon E.A., Rizzuto R. Defekt signalizacije kalcija u patogenezi nasljednog nedostatka oksidativne fosforilacije mitohondrijske DNA // Nat Med 1999; 5:951-4.

8. Brockmann K., Wang D., Korenke C.G. et al. Autosomno dominantni sindrom nedostatka glut-1 i obiteljska epilepsija // Ann Neurol, 2001.; 50:476-85.

9. Castro M., Perez-Cerda C., Merinero B. et al. Probir na nedostatak adenilosukcinat liaze: klinički, biokemijski i molekularni nalazi u četiri bolesnika // Neuropediatrics, 2002.; 33:186-9.

10. Charlier C., Singh N.A., Ryan S.G. et al. Mutacija pora u novom genu kalijevog kanala sličnog KQT-u u obitelji idiopatske epilepsije // Nat Genet, 1998.; 18:53-5.

11. Claes L., Ceulemans B., Audenaert D. et al. De novo mutacije SCN1A glavni su uzrok teške mioklone epilepsije u dojenčadi // Hum Mutat, 2003.; 21:615-21.

12. Claes L., Del Favero J., Ceulemans B., Lagae L., Van Broeckhoven C., De Jonghe P. De novo mutacije u genu natrijevog kanala SCN1A uzrokuju tešku miokloničku epilepsiju u djetinjstvu // Am J Hum Genet ., 2001.; 68:1 322-7.

13. Clayton P.T., Surtees R.A., DeVile C., Hyland K., Heales S.J. Neonatalna epileptička encefalopatija // Lancet, 2003.; 361:1614.

14. Collins J.E., Nicholson N.S., Dalton N., Leonard J.V. Nedostatak biotinidaze: rana neurološka prezentacija // Dev Med Child Neurol 1994; 36: 268-70.

15. Cooper J.D. Napredak prema razumijevanju neurobiologije Battenove bolesti ili neuronske ceroidne lipofuscinoze // Curr Opin Neurol, 2003.; 16:121-8.

16. Cormier-Daire V., Dagoneau N., Nabbout R. et al. Gen za epilepsiju ovisnu o piridoksinu preslikava se na kromosom 5q31 // Am J Hum Genet, 2000.; 67:991-3.

17. Cossette P., Liu L., Brisebois K. et al. Mutacija GABRA1 u autosomno dominantnom obliku juvenilne mioklone epilepsije // Nat Genet, 2002.; 31:184-9.

18. Darin N., Oldfors A., Moslemi A.R., Holme E., Tulinius M. Učestalost mitohondrijskih encefalomiopatija u djetinjstvu: kliničke značajke i morfološke, biokemijske i abnormalnosti DNA // Ann Neurol, 2001.; 49: 377-83.

19. De Fusco M., Becchetti A., Patrignani A. et al. Beta 2 podjedinica nikotinskog receptora je mutantna kod noćne epilepsije frontalnog režnja // Nat Genet, 2000.; 26:275-6.

20. de Koning T.J., Klomp L.W. Sindromi nedostatka serina // Curr Opin Neurol, 2004.; 17:197-204.

21. Dupre N., Howard H.C., Mathieu J. et al. Nasljedna motorna i senzorna neuropatija s agenezom corpus callosutn // Ann Neurol., 2003.; 54:9-18.

22. Escayg A., MacDonald B.T., Meisler M.H. et al. Mutacije SCN1A, koji kodira neuronski natrijev kanal, u dvije obitelji s GEFS+2 // Nat Genet, 2000; 24:343-5.

23. Ferrari G., Lamantea E., Donati A. et al. Infantilni hepatocerebralni sindromi povezani s mutacijama u mitohondrijskoj DNA polimerazigA // Mozak, 2005.; 128: 723-31.

24. Coutieres F., Aicardi J. Atipične prezentacije napadaja ovisnih o piridoksinu: izlječivi uzrok nepopustljive epilepsije u dojenčadi // Ann Neurol, 1985.; 17:117-20.

25. Grewal P.K., Hewitt J.E. Defekti glikozilacije: novi mehanizam za mišićnu distrofiju? // Hum Mol Genet 2003; 1 2: R259-R264.

26. Gropman A. Vigabatrin i novije intervencije kod nedostatka sukcinske semialdehid dehidrogenaze // Ann Neurol, 2003.; 54 (Dodatak 6): S66-S72.

27 Grunewald S., Imbach T., Huijben K. et al. Kliničke i biokemijske karakteristike kongenitalnog poremećaja glikozilacije tipa Ic, prvog prepoznatog defekta endoplazmatskog retikuluma u sintezi N-glikana // Ann Neurol, 2000.; 47:776-81.

28. Hamosh A., Maher J.F., Bellus G.A., Rasmussen S.A., Johnston M.V. Dugotrajna primjena visokih doza benzoata i dekstrometorfana za liječenje nekatotičke hiperglicinemije // J Pediatr, 1998.; 1 32:709-13.

29. Harkin L.A., Bowser D.N., Dibbens L.M. et al. Skraćivanje podjedinice GABA(A)-receptora γ2 u obitelji s generaliziranom epilepsijom s febrilnim napadajima plus // Am J Hum Genet., 2002.; 70:530-6.

30. Haug K., Warnstedt M., Alekov A.K. et al. Mutacije u CLCN2 koji kodira naponski kloridni kanal povezane su s idiopatskim generaliziranim epilepsijama // Nat Genet, 2003.; 33: 527-32.

31. Howard H.C., Mount D.B., Rochefort D. et al. K-CI cotrans-porter KCC3 je mutant u teškoj perifernoj neuropatiji povezanoj s agenezom corpus callosuma // Nat Genet, 2002.; 32:384-92.

32. Hunt Jr. A.D., Stokes Jr. J., McCrory W.W., Stroud H.H. Ovisnost o piridoksinu: izvješće o slučaju neukrotivih konvulzija kod dojenčeta kontroliranih piridoksinom // Pediatrics, 1954.; 13:140-5.

33. Lizuka T., Sakai F., Kan S., Suzuki N. Sporo progresivno širenje lezija sličnih moždanom udaru u MELAS-u // Neurologija, 2003.; 61:1238-44.

34. Lizuka T., Sakai F., Suzuki N. et al. Neuronska hiperekscitabilnost u epizodama MELAS sindroma sličnim moždanom udaru // Neurologija, 2002.; 59: 816-24.

35. Stavka C.B., Stockler-lpsiroglu S., Stromberger C. et al. Nedostatak arginin:gly-cine amidinotransferaze: treća urođena pogreška metabolizma kreatina kod ljudi // Am J Hum Genet, 2001.; 69:1127-33.

36. Jaeken J. Genetski poremećaji gama-aminomaslačne kiseline, glicina i serina kao uzroci epilepsije // J Child Neurol, 2002.; 17 (Dodatak 3): 3S84-3S87.

37. Jaeken J. Komrower predavanje. Kongenitalni poremećaji glikozilacije (CDC): sve je u tome! // J Inherit Metab Dis., 2003; 26: 99-118.

38. Jaeken J., Corbeel L., Casaer P., Carchon H., Eggermont E., Eeckels R. Dipropilacetat (valproat) i metabolizam glicina // Lancet 1977; 2:617.

39. Klepper J., Fischbarg J., Vera J.C., Wang D., De Vivo D.C. Nedostatak GLUT1: barbiturati potenciraju haploinsuficijenciju in vitro // Pediatr. Res., 1999.; 46: 677-83.

40. Kunz W.S. Uloga mitohondrija u epileptogenezi // Curr. Opin. Neurol., 2002.; 15:179-84.

41. Kuo M.F., Wang H.S. Epilepsija koja reagira na piridoksal fosfat s rezistencijom na piridoksin // Pediatr Neurol., 2002.; 26:146-7.

42. MacDermot K., Nelson W., Weinberg J.A., Schulman J.D. Valproat u neketotičkoj hiperglicinemiji // Pediatrics, 1980; 65:624.

43. Mitchison H.M., Hofmann S.L., Becerra C.H. et al. Mutacije u genu palmitoil-protein tioesteraze (PPT; CLN1) koje uzrokuju juvenilnu neuronalnu ceroidnu lipofuscinozu sa granularnim osmiofilnim naslagama // Hum Mol Genet, 1998.; 7:291-7.

44. Molinari F., Raas-Rothschild A., Rio M. et al. Poremećen mitohondrijski transport glutamata u autosomno recesivnoj neonatalnoj miokloničkoj epilepsiji // Am J Hum Genet., 2004.; 76:334-9.

45. Naviaux R.K., Nguyen K.V. POLC mutacije povezane s Alp-ersovim sindromom i deplecijom mitohondrijske DNA // Ann Neurol., 2004; 55: 706-12.

46. ​​​​Pearl P.L., Gibson K.M., Acosta M.T. et al. Klinički spektar nedostatka sukcinske semialdehid dehidrogenaze // Neurologija, 2003.; 60:1413-7.

47. Plecko B., Stockler-lpsiroglu S., Paschke E., Erwa W., Struys E.A., Jakobs C. Povišenje pipekolinske kiseline u plazmi i cerebrospinalnoj tekućini dvaju pacijenata s epilepsijom ovisnom o piridoksinu // Ann Neurol., 2000.; 48:121-5.

48. Rahman S., Blok R.B., Dahl H.H. et al. Leighov sindrom: kliničke značajke i biokemijske i DNA abnormalnosti // Ann Neurol., 1996.; 39:343-51.

49. Sadleir L.G., Connolly M.B., Applegarth D. et al. Spazmi u djece s sigurnom i vjerojatnom mitohondrijskom bolešću // Eur J Neurol., 2004.; 11:103-10.

50. Salbert B.A., Pellock J.M., Wolf B. Karakterizacija napadaja povezanih s nedostatkom biotinidaze // Neurology, 1993.; 43:1351-5.

51. Salomons G.S., van Dooren S.J., Verhoeven N.M. et al. Defekt X-vezanog gena za transporter kreatina (SLC6A8): novi sindrom nedostatka kreatina // Am I Hum Genet, 2001.; 68: 1497-500.

52. Schulze A., Bachert P., Schlemmer H. et al. Nedostatak kreatina u mišićima i mozgu kod odrasle osobe s nedostatkom GAMT-a // Ann Neurol, 2003.; 53: 248-51.

53. Schulze A., Ebinger F., Rating D., Mayatepek E. Poboljšanje liječenja nedostatka gvanidinoacetat metiltransferaze: smanjenje guanidinooctene kiseline u tjelesnim tekućinama restrikcijom arginina i dodatkom ornitina // Mol Genet Metab, 2001.; 74:413-9.

54. Seidner G., Alvarez M.G., Yeh J.l. et al. Sindrom nedostatka GLUT-1 uzrokovan haploinsuficijencijom nosača heksoze krvno-moždane barijere // Nat Genet, 1998.; 18:188-91.

55. Sfaello I., Castelnau P., Blanc N., Ogier H., Evrard P., Arzimanoglou A. Infantilni spazmi i Menkesova bolest // Epileptic Disord, 2000.; 2:227-30.

56. Singh N.A., Charlier C., Stauffer D. et al. Novi gen kalijevog kanala, KCNQ2, mutiran je u nasljednoj epilepsiji novorođenčadi // Nat. Genet., 1998.; 18:25-9.

57. Singh R., Andermann E., Whitehouse W.P. et al. Teška mioklonička epilepsija dojenačke dobi: prošireni spektar GEFS+? // Epilepsija, 2001.; 42:837-44.

58. So N., Berkovic S., Andermann F., Kuzniecky R., Cendron D., Quesney L.F. Mioklonusna epilepsija i raščupana crvena vlakna (MERRF). 2. Elektrofiziološke studije i usporedba s drugim progresivnim miokloničnim epilepsijama // Brain, 1989; 112:1261-76.

59. Steinlein O.K., Mulley J.C., Propping P. et al. Misens mutacija u neuronskoj podjedinici nikotinskog acetilkolinskog receptora alfa 4 povezana je s autosomno dominantnom noćnom epilepsijom frontalnog režnja // Nat Genet 1995; 11:201-3.

60. Stockier S., Isbrandt D., Hanefeld F., Schmidt B., von Figura K. Nedostatak kuanidinoacetat metiltransferaze: prva urođena pogreška metabolizma kreatina u čovjeka // Am J. Hum Genet, 1996.; 58:914-22.

61. Swoboda K.J., Kanavakis E., Xaidara A. et al. Izmjenična hemiplegija djetinjstva ili obiteljska hemiplegija migrena? Nova mutacija ATP1A2 // Ann Neurol, 2004.; 55:884-7.

62. Takahashi Y., Suzuki Y., Kumazaki K. et al. epilepsija u peroksisomalnoj. Bolesti // Epilepsija, 1997.; 38:182-8.

63. Tharp B.R. Jedinstveni EEC uzorak (ritam poput češlja) u neonatalnoj bolesti urina javorovog sirupa // Pediatr. Neurol., 1992.; 8:65-8.

64. Thomson A.M. Glicin je koagonist u kompleksu NMDA receptor/kanal // Prog Neurobiol., 1990.; 35:53-74.

65. Torres O.A., Miller V.S., Buist N.M., Hyland K. Neonatalni napadaji koji reagiraju na folinsku kiselinu // J. Child Neurol, 1999.; 14:529-32.

66. Van den Berghe G., Vincent M.F., Jaeken J. Urođene pogreške ciklusa purinskih nukleotida: nedostatak adenilosukcinaze // J. Inherit Metab Dis., 1997.; 20:193-202.

67. Van Kuilenburg A.B., Vreken P., Abeling N.G. et al. Genotip i fenotip u bolesnika s nedostatkom dihidropirimidin dehidrogenaze // Hum Genet., 1999.; 104:1-9.

68. Vanmolkot K.R., Kors E.E., Hottenga J.J. et al. Nove mutacije u genu pumpe Na+, K+-ATPaze ATP1A2 povezane s obiteljskom hemiplegijskom migrenom i benignim obiteljskim infantilnim konvulzijama // Ann Neurol., 2003.; 54:360-6.

69. Von Moers A., Brockmann K., Wang D. et al. EEC značajke sindroma nedostatka glut-1 // Epilepsia, 2002; 43:941-5.

70. Wallace R.H., Marini C., Petrou S. et al. γ2-podjedinica mutantGABA(A) receptora u epilepsiji bez izostanka u djetinjstvu i febrilnim napadajima // Nat Genet 2001; 28:49-52.

71. Wolf N.l., Smeitink J.A. Mitohondrijski poremećaji: prijedlog konsenzusnih dijagnostičkih kriterija u dojenčadi i djece // Neurology, 2002.; 59:1402-5.

72. Yanling Y., Qiang G., Zhixiang Z., Chunlan M., Lide W., Xiru W. Kliničko istraživanje 228 pacijenata s fenilketonurijom u kontinentalnoj Kini // Southeast Asian J TropMed Public Health, 1999.; 30 (Dodatak 2): ​​58-60.

73. Zschocke J., Ruiter J.P., Brand J. et al. Progresivna infantilna neurodegeneracija uzrokovana nedostatkom 2-metil-3-hidroksibutiril-CoA dehidrogenaze: nova urođena pogreška metabolizma masnih kiselina razgranatog lanca i izoleucina // Pediatr. Res., 2000.; 48:852-5.

74. Zupanc M.L., Legros B. Progresivna mioklona epilepsija // Cerebellum, 2004.; 3:156-71.

Proteini su oni kemijski spojevi čija aktivnost dovodi do stvaranja normalnih znakova zdravog organizma. Prestanak sinteze pojedinog proteina ili promjena njegove strukture dovodi do stvaranja patoloških znakova i razvoja bolesti. Navedimo nekoliko bolesti uzrokovanih kršenjem strukture ili intenziteta sinteze proteina.

1. 
   Klasična hemofilija je uzrokovana nedostatkom u krvnoj plazmi jednog od proteina koji sudjeluju u zgrušavanju krvi; bolesni ljudi imaju pojačano krvarenje
2. 
   Anemija srpastih stanica je uzrokovana promjenom primarne strukture hemoglobina: u oboljelih ljudi crvena krvna zrnca su srpasta, broj crvenih krvnih zrnaca smanjen je zbog ubrzanog procesa njihova razaranja; hemoglobin veže i prenosi manje od normalne količine kisika.
3. 
   Gigantizam je posljedica povećane količine hormona rasta; pacijenti su previsoki.
4. 
   Sljepoća za boje je uzrokovana nedostatkom pigmenta retinalnog čunjića, koji je uključen u formiranje percepcije boja; daltonisti ne mogu razlikovati neke boje.
5. 
   Dijabetes je povezan s tzv. nedostatkom hormona inzulina, koji može biti uzrokovan različitim uzrocima: smanjenjem količine ili promjenom strukture izlučenog inzulina, smanjenjem količine ili promjenom strukture izlučenog inzulina. inzulinski receptor. Kod oboljelih osoba uočava se povećana količina glukoze u krvi i razvijaju se popratni patološki znakovi.
6. 
   Maligna kolesterolemija nastaje zbog odsutnosti normalnog receptorskog proteina u citoplazmatskoj membrani stanica koji prepoznaje transportni protein koji nosi molekule kolesterola; u tijelu bolesnika kolesterol neophodan stanicama ne prodire u stanice, već se u velikim količinama nakuplja u krvi, taloži u stijenci krvnih žila, što dovodi do njihovog sužavanja i brzog razvoja hipertenzije kod rano doba.

Progresivna kserodermija uzrokovana je kvarom enzima koji inače provode obnovu DNK oštećene UV zrakama u stanicama kože; pacijenti ne mogu biti na svjetlu, jer u tim uvjetima razvijaju brojne kožne čireve i upale.

8. Cistična fibroza nastaje promjenom primarne strukture proteina koji tvori kanal za SG ione u vanjskoj plazma membrani; kod bolesnika se u dišnim putovima nakuplja velika količina sluzi, što dovodi do razvoja bolesti dišnog sustava.

2. Proteomika

Proteklo 20. stoljeće obilježeno je pojavom i ubrzanim razvojem znanstvenih disciplina koje su biološki fenomen raščlanile na njegove sastavne komponente i nastojale objasniti fenomene života opisom svojstava molekula, prvenstveno biopolimera od kojih su izgrađeni živi organizmi. Te su znanosti bile biokemija, biofizika, molekularna biologija, molekularna genetika, virologija, stanična biologija, bioorganska kemija. Trenutno se razvijaju znanstvena područja koja pokušavaju, na temelju svojstava komponenti, dati cjelovitu sliku cjelokupnog biološkog fenomena. Ova nova, integrativna strategija za razumijevanje života zahtijeva golemu količinu dodatnih informacija. Znanosti novog stoljeća - genomika, proteomika i bioinformatika već su počele davati izvorne materijale za to.

Genomika je biološka disciplina koja proučava strukturu i mehanizam

funkcioniranje genoma u živim sustavima. Genom- ukupnost svih gena i intergenskih regija bilo kojeg organizma. Strukturna genomika proučava strukturu gena i međugenskih regija koje su od velike važnosti u regulaciji aktivnosti gena. Funkcionalna genomika proučava funkcije gena, funkcije njihovih proteinskih produkata. Predmet komparativne genomike su genomi različitih organizama čija će usporedba omogućiti razumijevanje mehanizama evolucije organizama, nepoznate funkcije gena. Genomika se pojavila ranih 1990-ih s Projektom ljudskog genoma. Cilj ovog projekta bio je odrediti slijed svih nukleotida u ljudskom genomu s točnošću od 0,01%. Do kraja 1999. u potpunosti je otkrivena struktura genoma mnogih desetaka vrsta bakterija, kvasaca, valjkastih crva, drozofila, biljaka Arabidopsis. Godine 2003. dešifriran je ljudski genom. Ljudski genom sadrži oko 30 000 gena koji kodiraju proteine. Samo 42% njih zna njihovu molekularnu funkciju. Pokazalo se da je samo 2% svih nasljednih bolesti povezano s defektima u genima i kromosomima; 98% bolesti povezano je s disregulacijom normalnog gena. Geni svoju aktivnost pokazuju u sintetiziranim proteinima koji obavljaju različite funkcije u stanici i organizmu.

U svakoj specifičnoj stanici u određenom vremenskom trenutku funkcionira određeni skup proteina - proteom. Proteomika- znanost koja proučava ukupnost bjelančevina u stanicama u različitim fiziološkim uvjetima i u različitim razdobljima razvoja, kao i funkcije tih bjelančevina. Postoji značajna razlika između genomike i proteomike - genom je stabilan za određenu vrstu, dok je proteom individualan ne samo za različite stanice istog organizma, već i za jednu stanicu, ovisno o njezinom stanju (dioba, mirovanje, diferencijacija). , itd.). Mnoštvo proteoma karakterističnih za višestanične organizme izuzetno otežava njihovo proučavanje. Do sada se ni ne zna točan broj proteina u ljudskom tijelu. Prema nekim procjenama ima ih na stotine tisuća; samo je nekoliko tisuća proteina već izolirano, a još manje ih je detaljno proučeno. Identifikacija i karakterizacija proteina iznimno je tehnički složen proces koji zahtijeva kombinaciju bioloških i računalnih metoda analize. Međutim, metode razvijene posljednjih godina za otkrivanje produkata aktivnosti gena—molekula mRNA i proteina—daju nadu za brz napredak u ovom području. Već su stvorene metode koje omogućuju simultano otkrivanje stotina staničnih proteina istovremeno i usporedbu skupova proteina u različitim stanicama i tkivima u normalnim uvjetima iu različitim patologijama. Jedna od takvih metoda je korištenje biološki čipovi omogućujući otkrivanje tisuća različitih tvari odjednom u objektu koji se proučava: nukleinske kiseline i proteine. Otvaraju se velike mogućnosti za praktičnu medicinu: s proteomskom kartom, detaljnim atlasom cijelog proteinskog kompleksa, liječnici će konačno imati dugo očekivanu priliku liječiti samu bolest, a ne simptome.

Genomika i proteomika rade s tako golemim količinama informacija za kojima postoji hitna potreba bioinformatika- znanost koja prikuplja, sortira, opisuje, analizira i obrađuje nove informacije o genima i proteinima. Koristeći se matematičkim metodama i računalnom tehnologijom, znanstvenici grade mreže gena, modeliraju biokemijske i druge stanične procese. Za 10-15 godina genomika i proteomika doći će na takvu razinu da će se moći proučavati metabolome- složena shema međudjelovanja svih proteina u živoj stanici. Pokuse na stanicama i tijelu zamijenit će pokusi s računalnim modelima. Bit će moguće stvarati i koristiti pojedinačne lijekove, razvijati pojedinačne preventivne mjere. Nova saznanja posebno će snažno utjecati na razvojnu biologiju. Postat će moguće dobiti holističku i istovremeno dovoljno detaljnu predodžbu o pojedinačnim stanicama, počevši od jajašca i spermija pa sve do diferenciranih stanica. To će po prvi put omogućiti da se na kvantitativnoj osnovi prati interakcija pojedinih stanica u različitim fazama embriogeneze, što je oduvijek bio san znanstvenika koji proučavaju razvojnu biologiju. Otvaraju se novi horizonti u rješavanju problema poput karcinogeneze i starenja. Napredak genomike, proteomike i bioinformatike presudno će utjecati na teoriju evolucije i sistematiku organizama.
3. Proteinski inženjering
Fizikalna i kemijska svojstva prirodnih proteina često ne zadovoljavaju uvjete u kojima će te proteine ​​koristiti ljudi. Potrebna je promjena njegove primarne strukture, koja će osigurati stvaranje proteina drugačije od dosadašnje, prostorne strukture i novih fizikalno-kemijskih svojstava, koja će omogućiti obavljanje funkcija svojstvenih prirodnom proteinu u drugim uvjetima. Bavi se izgradnjom proteina proteinsko inženjerstvo. Koriste se metode za dobivanje promijenjenog proteina. kombinatorna kemija i provesti mutageneza usmjerena na mjesto- uvođenje specifičnih promjena u kodirajuće sekvence DNA, što dovodi do određenih promjena u sekvencama aminokiselina. Za učinkovit dizajn proteina sa željenim svojstvima potrebno je poznavati obrasce formiranja prostorne strukture proteina, o čemu ovise njegova fizikalno-kemijska svojstva i funkcije, odnosno potrebno je znati kako se primarna struktura proteina, svaki njegov aminokiselinski ostatak utječe na svojstva i funkcije proteina. Nažalost, za većinu proteina tercijarna struktura je nepoznata, ne zna se uvijek koju aminokiselinu ili sekvencu aminokiselina treba promijeniti da bi se dobio protein sa željenim svojstvima. Već sada znanstvenici pomoću računalne analize mogu predvidjeti svojstva mnogih proteina na temelju slijeda njihovih aminokiselinskih ostataka. Takva analiza će uvelike pojednostaviti postupak stvaranja željenih proteina. U međuvremenu, da bi dobili modificirani protein sa željenim svojstvima, idu u osnovi drugim putem: dobivaju nekoliko mutiranih gena i pronalaze proteinski produkt jednog od njih koji ima željena svojstva.

Za mutagenezu usmjerenu na mjesto koriste se različiti eksperimentalni pristupi. Nakon što je primio modificirani gen, on se ugrađuje u genetski konstrukt i unosi u prokariotske ili eukariotske stanice koje sintetiziraju protein kodiran tim genetskim konstruktom. Potencijalne mogućnosti proteinskog inženjerstva su kako slijedi.

1. 
   Promjenom snage vezanja pretvorene tvari - supstrata - s enzimom, moguće je povećati ukupnu katalitičku učinkovitost enzimske reakcije.
2. 
   Povećanjem stabilnosti proteina u širokom rasponu temperatura i kiselosti medija, može se koristiti u uvjetima u kojima izvorni protein denaturira i gubi svoju aktivnost.
3. 
   Stvaranjem proteina koji mogu funkcionirati u bezvodnim otapalima, moguće je provoditi katalitičke reakcije u nefiziološkim uvjetima.

4. Promjenom katalitičkog centra enzima moguće je povećati njegovu specifičnost i smanjiti broj neželjenih nuspojava

5. Povećanjem otpornosti proteina na enzime koji ga razgrađuju, moguće je pojednostaviti postupak njegovog pročišćavanja.

b. Promjenom proteina tako da može funkcionirati bez svoje uobičajene neaminokiselinske komponente (vitamina, metalnog atoma itd.), može se koristiti u nekim kontinuiranim tehnološkim procesima.

7. Promjenom strukture regulatornih područja enzima moguće je smanjiti stupanj njegove inhibicije produktom enzimske reakcije tipom negativne povratne sprege i time povećati prinos produkta.

8. Možete stvoriti hibridni protein koji ima funkcije dva ili više proteina. 9. Moguće je stvoriti hibridni protein, čiji jedan od odjeljaka olakšava otpuštanje hibridnog proteina iz kultivirane stanice ili njegovu ekstrakciju iz smjese.

Upoznajmo neke napredak u genetskom inženjeringu proteina.

1. Zamjenom nekoliko aminokiselinskih ostataka lizozima bakteriofaga T4 cisteinom, dobiven je enzim s velikim brojem disulfidnih veza, zbog čega je ovaj enzim zadržao svoju aktivnost na višoj temperaturi.

2. Zamjena cisteinskog ostatka sa serinskim ostatkom u molekuli humanog p-interferona sintetiziranog Escherichia coli spriječila je stvaranje intermolekularnih kompleksa, u kojima se antivirusna aktivnost ovog lijeka smanjila za oko 10 puta.

3. Zamjena ostatka treonina na položaju 51 s ostatkom prolina u molekuli enzima tirozil-tRNA sintetaze deseterostruko je povećala katalitičku aktivnost ovog enzima: počeo je brzo vezati tirozin na tRNA koja prenosi ovu aminokiselinu na ribosom tijekom prijevod.

4. Subtilizini – enzimi bogati serinom koji razgrađuju proteine. Izlučuju ih mnoge bakterije i ljudi ih naširoko koriste za biorazgradnju. Snažno vežu atome kalcija, što povećava njihovu stabilnost. Međutim, u industrijskim procesima postoje kemijski spojevi koji vežu kalcij, nakon čega subtilizini gube svoju aktivnost. Promjenom gena znanstvenici su uklonili aminokiseline uključene u vezanje kalcija iz enzima i zamijenili jednu aminokiselinu drugom kako bi povećali stabilnost subtilizina. Modificirani enzim pokazao se stabilnim i funkcionalno aktivnim u uvjetima bliskim industrijskim.

5. Pokazalo se da je moguće stvoriti enzim koji djeluje poput restrikcijskih enzima koji cijepaju DNA na točno određenim mjestima. Znanstvenici su stvorili hibridni protein čiji jedan fragment prepoznaje određeni niz nukleotidnih ostataka u molekuli DNK, a drugi cijepa DNK na tom području.

6. Aktivator tkivnog plazminogena - enzim koji se koristi u klinici za otapanje krvnih ugrušaka. Nažalost, brzo se uklanja iz krvožilnog sustava i mora se primjenjivati ​​više puta ili u velikim dozama, što dovodi do nuspojava. Uvođenjem tri usmjerene mutacije u gen ovog enzima dobiven je dugovječni enzim s povećanim afinitetom za razgradivi fibrin i s istom fibrinolitičkom aktivnošću kao izvorni enzim.

7. Zamjenom jedne aminokiseline u molekuli inzulina, znanstvenici su osigurali da kod supkutane primjene ovog hormona dijabetičarima promjena koncentracije ovog hormona u krvi bude približna fiziološkoj koja se javlja nakon jela.

8. Postoje tri klase interferona s antivirusnim i antikancerogenim djelovanjem, ali pokazuju različitu specifičnost. Bilo je primamljivo stvoriti hibridni interferon sa svojstvima tri vrste interferona. Stvoreni su hibridni geni koji uključuju fragmente prirodnih gena interferona nekoliko vrsta. Neki od tih gena, integrirani u bakterijske stanice, osigurali su sintezu hibridnih interferona s većom antikancerogenom aktivnošću od one matičnih molekula.

9. Prirodni ljudski hormon rasta veže se ne samo za receptor ovog hormona, već i za receptor drugog hormona – prolaktina. Kako bi izbjegli neželjene nuspojave tijekom liječenja, znanstvenici su odlučili eliminirati mogućnost vezivanja hormona rasta za prolaktinski receptor. To su postigli zamjenom nekih aminokiselina u primarnoj strukturi hormona rasta putem genetskog inženjeringa.

10. Dok su razvijali lijekove protiv infekcije HIV-om, znanstvenici su dobili hibridni protein, čiji je jedan fragment omogućio specifično vezanje ovog proteina samo na virusom zahvaćene limfocite, drugi fragment je prodro u hibridni protein u zahvaćenu stanicu, a drugi fragment je poremetio sintezu proteina u zahvaćenu stanicu, što je dovelo do njezine smrti.

Tako smo se uvjerili da je promjenom određenih dijelova proteinske molekule moguće dati nova svojstva već postojećim proteinima i stvoriti jedinstvene enzime.

Proteini su glavni cilj za lijekove. Sada je poznato oko 500 meta droge. U nadolazećim godinama njihov će se broj povećati na 10.000, što će omogućiti stvaranje novih, učinkovitijih i sigurnijih lijekova. Nedavno su razvijeni temeljno novi pristupi traženju lijekova: metama se ne smatraju pojedinačni proteini, već njihovi kompleksi, interakcije protein-protein i savijanje proteina.