BAR su nedovoljno proučeni, ali učinkoviti antihipertenzivni lijekovi. Antagonisti receptora angiotenzina II

Antagonisti receptora angiotenzina II: novi izgledi za kliničku upotrebu

I. G. Bereznjakov
Harkovska medicinska akademija poslijediplomskog obrazovanja

Antagonisti receptora angiotenzina II (ARA II) uvedeni su u kliničku praksu ranih 1990-ih. Već 1997. godine u SAD-u su uvršteni na popis esencijalnih antihipertenzivnih lijekova. Dvije godine kasnije, Svjetska zdravstvena organizacija (WHO) i Međunarodno društvo za proučavanje hipertenzije (ISHI) pridružili su se mišljenju američkih stručnjaka. Popis indikacija za primjenu ARA II nastavlja se širiti. Godine 2001. FDA (Američka agencija za hranu i lijekove) odobrila je upotrebu losartana za usporavanje nastanka terminalnog kroničnog zatajenja bubrega, te valsartana u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca (u slučaju intolerancije na inhibitore angiotenzin-konvertirajućeg enzima). U Ukrajini su registrirana 4 lijeka ove skupine, a to, očito, nije granica. Stoga postoji svaki razlog da ih pomnije pogledamo.

Renin-angiotenzinski sustav (RAS)

RAS je aktivno uključen u regulaciju krvnog tlaka (BP). Ključni element ovog sustava je angiotenzin II (A II), koji nastaje iz neaktivnog angiotenzina I ili čak angiotenzinogena pod djelovanjem različitih enzima (shema). Glavni učinci A II usmjereni su na povećanje krvnog tlaka. Ima izravan vazokonstrikcijski učinak, stimulira aktivnost simpatičko-adrenalnog sustava, povećava osjetljivost vaskularnih glatkih mišićnih stanica na cirkulirajuće kateholamine, stimulira stvaranje aldosterona (najjači mineralokortikoid), potiče zadržavanje natrijevih iona u tijelu. . Otkriće angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE), pod čijim utjecajem nastaje A II iz neaktivnog angiotenzina I u krvnoj plazmi, omogućilo je identificiranje nove mete za farmakološko djelovanje. Tako su se pojavili ACE inhibitori koji su označili značajan napredak u liječenju ne samo arterijske hipertenzije, već i kroničnog zatajenja srca, dijabetičke i nedijabetičke nefropatije i mnogih drugih bolesti. Upotreba ACE inhibitora, međutim, nije omogućila postizanje potpune blokade stvaranja A II u tijelu. Ubrzo je postalo jasno da se ne stvara samo u krvi pod djelovanjem ACE, već iu tkivima, pod utjecajem drugih enzima. Tijekom proučavanja učinaka A II bilo je moguće utvrditi da se u organima i tkivima veže na specifične receptore, a svi glavni presorski (povećanje krvnog tlaka) učinci ostvaruju se vezanjem na receptore tipa 1 (AT1).

Trenutno su opisane još 3 vrste receptora, ali njihove funkcije tek treba proučiti. Konkretno, stimulacija receptora tipa 2 (AT2) uzrokuje niz učinaka koji su suprotni onima koji se razvijaju stimulacijom receptora tipa 1. Stoga je stvaranje lijekova koji blokiraju AT1 receptore atraktivna alternativa ACE inhibitorima, jer omogućuje suzbijanje štetnih učinaka A II, bez obzira na to je li nastao u krvi ili u tkivima. Dodatne mogućnosti otvaraju se istovremenom stimulacijom AT2 receptora. Osim toga, ACE inhibitori produljuju cirkulaciju bradikinina u krvi, što je povezano s nekim nuspojavama kod primjene ovih lijekova, posebice suhim kašljem. Specifična blokada AT1 receptora ne utječe na metabolizam bradikinina u tijelu, što omogućuje predviđanje najbolje tolerancije takvih lijekova. Navedeno je poslužilo kao teorijska osnova za razvoj i uvođenje u kliničku praksu specifične ARA II.

ARA II: komparativne karakteristike

Prema kemijskoj strukturi razlikuju se ARA II:

• bifeniltetrazoli (losartan, irbesartan, kandesartan);
• ne-bifenil tetrazoli (telmisartan, eprosartan);
• neheterociklički spojevi (valsartan).

Losartan (kozaar) i kandesartan su prolijekovi (odnosno, pretvaraju se u aktivne spojeve izravno u ljudskom tijelu). U procesu metabolizma oba lijeka nastaju tvari s farmakološkim djelovanjem. Za razliku od losartana i kandesartana, valsartan (diovan) u početku ima farmakološku aktivnost i nema aktivnih metabolita. Osim toga, valsartan je nekompetitivni (nepremostivi) antagonist A II i ima najveći afinitet za AT1 receptore. To znači da visoke koncentracije A II nisu u stanju istisnuti valsartan s veznih mjesta s AT1 receptorima, a stimulacija deblokiranih AT2 receptora cirkulirajućim A II može izazvati dodatne pozitivne učinke.

Primjena ARA II u arterijskoj hipertenziji

Epidemiološke studije pokazuju da je arterijska hipertenzija (AH) registrirana u 15-30% odrasle populacije planeta. Postoje neke geografske razlike u prevalenciji ove bolesti. Tako se u nekim afričkim zemljama povišeni krvni tlak otkriva kod 6% odrasle populacije, dok je u skandinavskim zemljama ta brojka 5-6 puta veća. Godine 2000. u Ukrajini je registrirano 7 645 306 bolesnika s hipertenzijom, što je oko 18,8% odrasle populacije. U isto vrijeme, prevalencija hipertenzije u Ukrajini porasla je za 40% u usporedbi s 1997. i za 18% u usporedbi s 1999. godinom.

U preporukama Stručnog odbora SZO i IOHA (1999.) o dijagnostici i liječenju hipertenzije, kao lijekovi prve linije navedeno je 6 klasa antihipertenziva: diuretici, β-blokatori, antagonisti kalcija, ACE inhibitori, α-blokatori i ARA II. Pretpostavlja se da svi oni imaju jednaku sposobnost snižavanja krvnog tlaka i sprječavanja nastanka kardiovaskularnih komplikacija hipertenzije. Tada dovršene kliničke studije pokazale su da ni antagonisti kalcija ni ACE inhibitori nisu inferiorni u odnosu na diuretike i β-blokatore (ali ne i superiorni u odnosu na njih) u sposobnosti smanjenja rizika od smrti od kardiovaskularnih uzroka i pojave teških kardiovaskularnih događaja u hipertenzivnih pacijenata.vaskularne bolesti (kao što su infarkt miokarda i moždani udar). Diuretici i β-blokatori odabrani su kao komparatori jer je njihova korist u liječenju hipertenzije uvjerljivo dokazana u velikim i dobro osmišljenim kliničkim ispitivanjima.

Godine 2000. pojavile su se prve sumnje u "ravnopravnost" svih šest klasa glavnih antihipertenzivnih lijekova. Opsežna studija ALLHAT (naziv joj se prevodi kao studija o antihipertenzivnom liječenju i liječenju snižavanja lipida za prevenciju srčanog udara) uključila je 42 tisuće hipertenzivnih bolesnika s visokim rizikom od kardiovaskularnih bolesti. Glavni cilj ovog istraživanja bio je otkriti smanjuju li antagonisti kalcija (amlodipin), ACE inhibitori (lizinopril) i α1-blokatori (doksazosin) kardiovaskularni morbiditet i mortalitet u usporedbi s diuretikom (klortalidon). Godine 2000. studija je rano prekinuta u skupini pacijenata koji su primali doksazosin. Tada je u ovoj skupini na promatranju bilo 9067 bolesnika. Usporedbom rezultata liječenja hipertenzije u bolesnika liječenih doksazosinom i bolesnika liječenih klortalidonom (15268 osoba) utvrđena je podjednaka antihipertenzivna učinkovitost oba lijeka. Konkretno, sistolički krvni tlak se smanjio na 137 odnosno 134 mm Hg. Umjetnost. (razlike nisu statistički značajne). Međutim, u skupini bolesnika liječenih doksazosinom, kardiovaskularni morbiditet i mortalitet bili su 25% veći (p< 0,0001), а риск возникновения инсульта - на 19% выше (p = 0,04), чем у больных, получавших хлорталидон. Был сделан вывод, что α1-адреноблокаторы, в частности доксазозин, уступают диуретикам по способности предупреждать сердечно-сосудистые осложнения АГ и, следовательно, не должны рассматриваться в качестве средств 1-го ряда в лечении этого заболевания.

U ožujku ove godine objavljeni su rezultati studije LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study) koja će, po svemu sudeći, izazvati ozbiljnu reviziju dosadašnjih predodžbi o ulozi različitih klasa antihipertenziva u liječenju hipertenzija. Ova je studija prva pokazala da je ARA II (losartan) superioran u odnosu na β-blokatore (atenolol) u sposobnosti prevencije kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta u hipertenzivnih bolesnika. Do danas nema dokaza ove vrste za bilo koju skupinu antihipertenziva.

Studija LIFE uključila je 9193 bolesnika s hipertenzijom u dobi od 55-80 godina s tlakom u sjedećem položaju 160-200/95-115 mm Hg. Umjetnost. Preduvjet za uključivanje bila je prisutnost znakova hipertrofije lijeve klijetke na EKG-u, tj. svi su bolesnici bili pod povećanim rizikom od neželjenih ishoda. Losartan je propisan u dozi od 50-100 mg/dan. i po potrebi u kombinaciji s hidroklorotiazidom 12,5-25 mg/dan. Referentni lijek, atenolol, također je korišten u dozi od 50-100 mg/dan. Po potrebi mu je dodan hidroklorotiazid u dozi od 12,5–25 mg/dan. Svi lijekovi su propisani jednom dnevno. Prosječno razdoblje praćenja iznosilo je 4,8 ± 0,9 godina.

Cilj istraživanja bio je usporediti kardiovaskularni morbiditet i mortalitet (kardiovaskularna smrt + infarkt miokarda + moždani udar) u skupinama bolesnika liječenih losartanom i atenololom.

U skupini bolesnika liječenih losartanom utvrđeno je značajno smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta u usporedbi sa skupinom bolesnika liječenih atenololom. Ovo smanjenje postignuto je uglavnom smanjenjem broja udaraca. Osim toga, incidencija novodijagnosticiranog dijabetes melitusa u skupini koja je primala losartan bila je 25% niža, a podnošljivost losartana bila je značajno bolja od podnošljivosti atenolola.

Ako se dobiveni rezultati potvrde u drugim usporednim studijama ARA II s antihipertenzivnim lijekovima drugih klasa, strategija i taktika liječenja hipertenzije bit će radikalno revidirana. Jedna takva studija posebno je VALUE, koja je uspoređivala valsartan s amlodipinom u 15 320 visokorizičnih pacijenata s hipertenzijom. Završetak ove studije očekuje se 2004. godine.

Još jedna prednost ARA II je povoljan učinak na spolnu funkciju. Do danas je uvjerljivo dokazano da je učestalost seksualnih problema kod muškaraca s neliječenom hipertenzijom znatno veća nego kod muškaraca s normalnim vrijednostima krvnog tlaka. Štoviše, rizik od seksualne disfunkcije povećava se tijekom liječenja diureticima, središnjim simpatikoliticima (metildopa, klonidin) i β-blokatorima (osobito neselektivnim). U usporednim studijama valsartana i losartana s β-blokatorima pokazalo se da ARA II nije uzrokovala pogoršanje spolne funkcije, za razliku od komparatora, a razlike su dosegle statističku značajnost. Štoviše, valsartan se ne razlikuje od placeba u svojoj sposobnosti utjecaja na spolnu funkciju.

Primjena ARA II u dijabetes melitusu

Dijabetes melitus se s pravom može smatrati kardiovaskularnom bolešću. Prisutnost dijabetes melitusa tipa II povećava rizik od CHD-a 2-3 puta u muškaraca i 4-5 puta u žena. Dijabetes melitus gotovo 5 puta povećava rizik od štetnih ishoda (smrt, infarkt miokarda, ponovna hospitalizacija unutar 1 godine) kod akutnog koronarnog sindroma. Rizik od smrti u bolesnika s dijabetesom koji nisu preboljeli infarkt miokarda ne razlikuje se od onoga u bolesnika koji su preboljeli infarkt miokarda, ali nemaju dijabetes melitus. Udio makrovaskularnih komplikacija (prije svega, infarkta miokarda i moždanog udara) u strukturi smrtnosti u bolesnika sa šećernom bolešću tipa II doseže 65%.

Jedna od teških i stalno progresivnih komplikacija šećerne bolesti je dijabetička nefropatija. U prošlim studijama uvjerljivo je dokazana sposobnost ACE inhibitora da uspore pojavu krajnjeg stadija kroničnog zatajenja bubrega u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom. Godine 2001. objavljeni su rezultati studije RENAAL koja je uključila 1513 bolesnika sa šećernom bolešću tipa II u dobi od 31 do 70 godina koji su imali albuminuriju (gubitak više od 300 mg / dan proteina u urinu) i oštećenu funkciju bubrega. 751 osoba je primala losartan 50-100 mg/dan, 762 pacijenta su primala placebo. Razdoblje praćenja bilo je u prosjeku 3,5 godine. Tijekom tog vremena, incidencija krajnjeg stadija kroničnog zatajenja bubrega u skupini aktivnog liječenja bila je 28% niža. Očigledno, sposobnost usporavanja početka kroničnog zatajenja bubrega u krajnjem stadiju je svojstvo svojstveno svim ARA II, budući da su rezultati slični onima postignutim u RENAAL-u također dobiveni u MARVAL (s valsartanom), IDNT (s irbesartanom) i drugima .

Primjena ARA II u kroničnom zatajenju srca

Kronično zatajenje srca (CHF) vrlo je ozbiljan klinički problem, prvenstveno zbog izrazito nepovoljne prognoze. Dakle, smrtnost unutar 5 godina u prisutnosti CHF iznosi 26-75%, a 34% bolesnika s CHF umire zbog moždanog udara ili infarkta miokarda.

Studije ARA II u CHF-u provedene do prošle godine bile su relativno neuspješne. Konkretno, studija ELITE II, osmišljena da dokaže superiornost losartana u odnosu na ACE inhibitor kaptopril, nije uspjela potvrditi ovu hipotezu. Studija RESOLVD, koja je uspoređivala kandesartan s enalaprilom, također je prerano prekinuta zbog većeg mortaliteta u skupinama bolesnika liječenih kandesartanom, a posebno kombinacijom ovog lijeka s enalaprilom.

U tom smislu posebnu pozornost zaslužuje Val-HeFT studija koja je uključila 5010 bolesnika s funkcionalnom klasom II–IV CHF prema klasifikaciji New York Heart Association. Svi pacijenti su primili modernu i učinkovitu terapiju CHF (ACE inhibitori - više od 90% pacijenata, β-blokatori - oko trećina). Dodatak valsartana ovoj terapiji u usporedbi s placebom doveo je do smanjenja broja hospitalizacija zbog pogoršanja CHF-a, poboljšanja kvalitete života i objektivnih simptoma (kratkoća daha, hripanje u plućima itd.). Posebno značajan učinak postignut je kod onih pacijenata koji su primali ili ACE inhibitor ili β-blokator, ili nisu uzimali nijedan od navedenih lijekova. Istodobno je dodavanje valsartana bolesnicima koji su uzimali i ACE inhibitor i β-blokator dovelo do pogoršanja tijeka bolesti. Dobiveni rezultati omogućili su FDA-u da odobri upotrebu valsartana u bolesnika s CHF-om koji ne primaju ACE inhibitore (na primjer, zbog nuspojava - kašalj, angioedem itd.).

Zaključak

Dosadašnji prikupljeni dokazi upućuju na to da antagonisti receptora angiotenzina II nisu samo sigurna alternativa ACE inhibitorima u liječenju arterijske hipertenzije. ARA II se mogu uspješno koristiti umjesto ACE inhibitora (ili zajedno s njima) u liječenju kroničnog zatajenja srca (valsartan), za usporavanje nastanka završnog stadija kroničnog zatajenja bubrega (losartan), a kod hipertenzije su možda naj učinkovita skupina antihipertenzivnih lijekova za smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.

Književnost

1. Sirenko Yu. M. Arterijska hipertenzija 2002.- Kijev: Morion, 2002.
2. Dahlxf B. i sur. Kardiovaskularni morbiditet i mortalitet u studiji Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE): randomizirano ispitivanje protiv atenolola. Lancet 2002; 359:995-1003.
3. Fogari R., Zoppi A., Poletti L., Marasi G., Mugellini A., Corradi L. Seksualna aktivnost u hipertenzivnih muškaraca liječenih valsartanom ili karvedilolom: unakrsna studija. Am. J. Hypertens. 2001.; 14 (1): 27–31
4. Američka udruga za dijabetes. Dijabetes 1996 Vital Statistics. Chicago: Am. Diab. Ass., 1996, 29.
5. Cohn J.N., Tognoni G. Randomizirano ispitivanje blokatora angiotenzin-receptora valsartana u kroničnom zatajenju srca. N. engl. J. Med. 2001.; 345(23): 1667–75.

Trenutno su najbolje proučene dvije vrste receptora angiotenzina II koji obavljaju različite funkcije - angiotenzinski receptori-1 i -2.

Angiotenzinski receptori-1 lokalizirani su u vaskularnom zidu, nadbubrežnim žlijezdama i jetri.

Učinci posredovani angiotenzinskim receptorom-1 :
• Vazokonstrikcija.
• Stimulacija sinteze i izlučivanja aldosterona.
• tubularna reapsorpcija natrija.
• Smanjeni bubrežni protok krvi.
• Proliferacija glatkih mišićnih stanica.
• Hipertrofija srčanog mišića.
• Povećano oslobađanje norepinefrina.
• Stimulacija oslobađanja vazopresina.
• Inhibicija stvaranja renina.

Angiotenzinski receptori-2 prisutni su u središnjem živčanom sustavu, vaskularnom endotelu, nadbubrežnim žlijezdama, reproduktivnim organima (jajnici, maternica). Broj angiotenzinskih receptora-2 u tkivima nije konstantan: njihov broj naglo raste s oštećenjem tkiva i aktivacijom reparativnih procesa.

Učinci posredovani angiotenzinskim receptorom-2 :
• Vazodilatacija.
• Natrijuretsko djelovanje.
• Oslobađanje NO i prostaciklina.
• antiproliferativno djelovanje.
• Stimulacija apoptoze.

Antagonisti receptora angiotenzina II odlikuju se visokim stupnjem selektivnosti za angiotenzinske receptore-1 (omjer selektivnosti prema angiotenzinskim receptorima-1 i -2 je 10 000-30 000: 1). Lijekovi ove skupine blokiraju angiotenzinske receptore-1.

Kao rezultat toga, u pozadini primjene antagonista receptora angiotenzina II, povećava se razina angiotenzina II i opaža se stimulacija receptora angiotenzina-2.

Po kemijska struktura Antagonisti receptora angiotenzina II mogu se podijeliti u 4 skupine:

• Bifenilni derivati ​​tetrazola (losartan, kandesartan, irbesartan).
• Nebifenilni derivati ​​tetrazola (telmisartan).
• Ne-bifenil netetrazoli (eprosartan).
• Neheterociklički derivati ​​(valsartan).

Većina lijekova u ovoj skupini (npr. irbesartan, kandesartan, losartan, telmisartan) su nekompetitivni antagonisti receptora angiotenzina II. Eprosartan je jedini kompetitivni antagonist čije djelovanje nadmašuju visoke razine angiotenzina II u krvi.

Antagonisti receptora angiotenzina II imaju hipotenzivno, antiproliferativno i natrijuretsko djelovanje .

Mehanizam hipotenzivno djelovanje antagonista receptora angiotenzina II je eliminirati vazokonstrikciju uzrokovanu angiotenzinom II, smanjiti tonus simpatičko-nadbubrežnog sustava, povećati izlučivanje natrija. Gotovo svi lijekovi u ovoj skupini pokazuju hipotenzivni učinak kada se uzimaju 1p / dan i omogućuju vam kontrolu krvnog tlaka tijekom 24 sata.

Dakle, početak hipotenzivnog učinka valsartana zabilježen je unutar 2 sata, maksimalno - 4-6 sati nakon ingestije. Nakon uzimanja lijeka, antihipertenzivni učinak traje više od 24 sata.Maksimalni terapeutski učinak razvija se nakon 2-4 tjedna. od početka liječenja i traje dugotrajnom terapijom.

Početak antihipertenzivnog učinka kandesartana javlja se unutar 2 sata nakon prve doze.Tijekom nastavka terapije lijekom u fiksnoj dozi, maksimalno sniženje krvnog tlaka obično se postiže unutar 4 tjedna i održava se tijekom liječenja.

U pozadini uzimanja telmisartana, maksimalni hipotenzivni učinak obično se postiže 4-8 tjedana nakon početka liječenja.

Farmakološki gledano, antagonisti receptora angiotenzina II razlikuju se po stupnju afiniteta za receptore angiotenzina, što utječe na trajanje njihova djelovanja. Dakle, za losartan, ova brojka je otprilike 12 sati, za valsartan - oko 24 sata, za telmisartan - više od 24 sata.

Antiproliferativno djelovanje antagonista receptora angiotenzina II uzrokuje organoprotektivne (kardio- i renoprotektivne) učinke ovih lijekova.

Kardioprotektivni učinak ostvaruje se regresijom hipertrofije miokarda i hiperplazije mišića vaskularnog zida, kao i poboljšanjem funkcionalnog stanja vaskularnog endotela.

Renoprotektivni učinak ove skupine lijekova na bubrege sličan je učinku ACE inhibitora, ali postoje neke razlike. Dakle, antagonisti receptora angiotenzina II, za razliku od ACE inhibitora, imaju manje izražen učinak na tonus eferentnih arteriola, povećavaju bubrežni protok krvi i ne utječu na brzinu glomerularne filtracije.

Na glavno razlike u farmakodinamici antagonisti receptora angiotenzina II i ACE inhibitori uključuju:

• S primjenom antagonista receptora angiotenzina II uočena je izraženija eliminacija bioloških učinaka angiotenzina II u tkivima nego kod primjene ACE inhibitora.
• Stimulacijski učinak angiotenzina II na receptore angiotenzina II pojačava vazodilatacijske i antiproliferativne učinke antagonista receptora angiotenzina II.
• Sa strane antagonista receptora angiotenzina II, postoji blaži učinak na bubrežnu hemodinamiku nego u pozadini primjene ACE inhibitora.
• Kod propisivanja antagonista receptora angiotenzina II nema nuspojava povezanih s aktivacijom kininskog sustava.

Renoprotektivni učinak ove skupine lijekova očituje se i smanjenjem mikroalbuminurije u bolesnika s arterijskom hipertenzijom i dijabetičkom nefropatijom.

Renoprotektivni učinci antagonista angiotenzin II receptora uočeni su kada se koriste u nižim dozama od doza koje daju hipotenzivni učinak. Ovo može biti od dodatne kliničke važnosti u bolesnika s teškim kroničnim zatajenjem bubrega ili zatajenjem srca.

Natrijuretsko djelovanje antagonista receptora angiotenzina II povezan je s blokadom receptora angiotenzina-1, koji reguliraju reapsorpciju natrija u distalnim tubulima bubrega. Stoga, u pozadini uporabe lijekova ove skupine, povećava se izlučivanje natrija u urinu.

Usklađenost s dijetom s niskim udjelom natrijevog klorida pojačava bubrežne i neurohumoralne učinke antagonista receptora angiotenzina II: razina aldosterona se značajnije smanjuje, razina renina u plazmi raste, a natriureza se stimulira u pozadini nepromijenjene brzine glomerularne filtracije. S povećanim unosom soli u organizam ti učinci slabe.

Farmakokinetički parametri antagonista receptora angiotenzina II posredovani su lipofilnošću ovih lijekova. Losartan je najhidrofilniji, a telmisartan najlipofilniji među lijekovima iz ove skupine.

Ovisno o lipofilnosti, volumen distribucije antagonista angiotenzin II receptora se mijenja. Kod telmisartana, ova brojka je najveća.

Antagonisti receptora angiotenzina II razlikuju se po svojim farmakokinetičkim karakteristikama: bioraspoloživosti, poluživotu, metabolizmu.

Valsartan, losartan, eprosartan karakterizira niska i promjenjiva bioraspoloživost (10-35%). U antagonistima angiotenzin II receptora najnovije generacije (kandesartan, telmisartan), bioraspoloživost (50-80%) je veća.

Nakon uzimanja lijekova antagonista receptora angiotenzina II, maksimalne koncentracije ovih lijekova u krvi postižu se nakon 2 sata, a kod dugotrajne redovite primjene, stacionarne ili ravnotežne, koncentracija se uspostavlja nakon 5-7 dana.

Antagonisti receptora angiotenzina II karakterizirani su visokim stupnjem vezanja na proteine ​​plazme (više od 90%), uglavnom albumin, dijelom s α1-kiselim glikoproteinom, γ-globulinom i lipoproteinima. Međutim, jaka povezanost s proteinima ne utječe na klirens iz plazme i volumen distribucije lijekova u ovoj skupini.

Antagonisti receptora angiotenzina II imaju dugi poluživot - od 9 do 24 sata.Zbog ovih značajki, učestalost primjene lijekova u ovoj skupini je 1 r / dan.

Lijekovi u ovoj skupini prolaze djelomični (manje od 20%) metabolizam u jetri pod djelovanjem glukuronil transferaze ili mikrosomalnog sustava jetre uz sudjelovanje citokroma P450. Potonji je uključen u metabolizam losartana, irbesartana i kandesartana.

Put eliminacije antagonista angiotenzin II receptora je pretežno ekstrarenalni – više od 70% doze. Manje od 30% doze izlučuje se putem bubrega.

Farmakokinetički parametri antagonista angiotenzin II receptora

Droga	Bioraspoloživost (%)	Vezanje za proteine ​​plazme (%)	Najveća koncentracija (h)	Poluživot (h)	Volumen distribucije (l)	Izlučivanje (%)
						Hepatična	bubrežni
Valsartan	23	94-97	2-4	6-7	17	70	30
Irbesartan	60-80	96	1,5-2	11-15	53-93	Preko 75	20
Kandesartan	42	Preko 99	4	9	10	68	33
Losartan	33	99	1-2	2 (6-7)	34 (12)	65	35
Telmisartan	42-58	Više od 98	0,5-1	24	500	Više od 98	Manje od 1
Eprosartan	13	98	1-2	5-9	13	70	30

U bolesnika s teškom insuficijencijom jetre može doći do povećanja bioraspoloživosti, maksimalne koncentracije i površine ispod krivulje koncentracija-vrijeme (AUC) losartana, valsartana i telmisartana.

Podskupina lijekova isključen. Upaliti

Opis

Antagonisti angiotenzin II receptora ili blokatori AT 1 receptora jedna su od novih skupina antihipertenziva. Kombinira lijekove koji moduliraju funkcioniranje renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kroz interakciju s angiotenzinskim receptorima.

RAAS ima važnu ulogu u regulaciji krvnog tlaka, patogenezi arterijske hipertenzije i kroničnog zatajenja srca (CHF), kao i niza drugih bolesti. Angiotenzin (iz angio- vaskularni i tensio- napetost) - peptidi koji nastaju u tijelu iz angiotenzinogena, koji je glikoprotein (alfa 2-globulin) krvne plazme, sintetiziran u jetri. Pod utjecajem renina (enzim koji nastaje u jukstaglomerularnom aparatu bubrega), polipeptid angiotenzinogena, koji nema presorsku aktivnost, hidrolizira se, stvarajući angiotenzin I, biološki neaktivan dekapeptid, koji se lako podvrgava daljnjim transformacijama. Pod djelovanjem angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE), koji se stvara u plućima, angiotenzin I se pretvara u oktapeptid - angiotenzin II, koji je visoko aktivan endogeni presorski spoj.

Angiotenzin II je glavni efektorski peptid RAAS. Ima snažan vazokonstriktorski učinak, povećava OPSS, uzrokuje brzi porast krvnog tlaka. Osim toga, potiče izlučivanje aldosterona, au visokim koncentracijama pojačava izlučivanje antidiuretskog hormona (pojačana reapsorpcija natrija i vode, hipervolemija) te uzrokuje aktivaciju simpatikusa. Svi ti učinci doprinose razvoju hipertenzije.

Angiotenzin II se brzo metabolizira (vrijeme poluraspada - 12 minuta) uz sudjelovanje aminopeptidaze A uz stvaranje angiotenzina III, a zatim pod utjecajem aminopeptidaze N - angiotenzina IV, koji imaju biološku aktivnost. Angiotenzin III stimulira proizvodnju aldosterona u nadbubrežnim žlijezdama, ima pozitivnu inotropnu aktivnost. Smatra se da je angiotenzin IV uključen u regulaciju hemostaze.

Poznato je da osim RAAS sistemske cirkulacije, čija aktivacija dovodi do kratkotrajnih učinaka (uključujući vazokonstrikciju, povišen krvni tlak, lučenje aldosterona), postoje lokalni (tkivni) RAAS u različitim organima i tkivima. , uklj. u srcu, bubrezima, mozgu, krvnim sudovima. Povećana aktivnost tkivnog RAAS uzrokuje dugotrajne učinke angiotenzina II, koji se očituju strukturnim i funkcionalnim promjenama u ciljnim organima i dovode do razvoja patoloških procesa kao što su hipertrofija miokarda, miofibroza, aterosklerotsko oštećenje cerebralnih žila, oštećenje bubrega itd. .

Sada je pokazano da kod ljudi, uz ACE-ovisni put pretvorbe angiotenzina I u angiotenzin II, postoje alternativni putovi koji uključuju kimaze, katepsin G, tonin i druge serinske proteaze. Kimaze, ili proteaze slične kimotripsinu, glikoproteini su molekularne težine od oko 30 000. Himaze imaju visoku specifičnost za angiotenzin I. U različitim organima i tkivima prevladavaju ACE-ovisni ili alternativni putovi stvaranja angiotenzina II. Tako su srčana serin proteaza, njezina DNA i mRNA pronađene u tkivu ljudskog miokarda. Najveća količina ovog enzima nalazi se u miokardu lijeve klijetke, gdje na kimazni put otpada više od 80%. Stvaranje angiotenzina II ovisno o kimazi prevladava u intersticiju miokarda, adventiciji i vaskularnom mediju, dok se o ACE-u ovisno o stvaranju događa u krvnoj plazmi.

Angiotenzin II također može nastati izravno iz angiotenzinogena reakcijama kataliziranim tkivnim aktivatorom plazminogena, toninom, katepsin G itd.

Vjeruje se da aktivacija alternativnih putova za stvaranje angiotenzina II ima važnu ulogu u procesima kardiovaskularnog remodeliranja.

Fiziološki učinci angiotenzina II, kao i drugih biološki aktivnih angiotenzina, ostvaruju se na staničnoj razini preko specifičnih angiotenzinskih receptora.

Do danas je utvrđeno postojanje nekoliko podtipova angiotenzinskih receptora: AT 1, AT 2, AT 3 i AT 4 itd.

Kod ljudi su identificirane i najtemeljitije istražene dvije podvrste receptora angiotenzina II povezanih s G-proteinom, podvrste AT 1 i AT 2.

AT 1 receptori su lokalizirani u različitim organima i tkivima, uglavnom u glatkim mišićima krvnih žila, srcu, jetri, kori nadbubrežne žlijezde, bubrezima, plućima iu nekim područjima mozga.

Većina fizioloških učinaka angiotenzina II, uključujući one štetne, posredovana je AT1 receptorima:

Arterijska vazokonstrikcija, uklj. vazokonstrikcija arteriola bubrežnih glomerula (osobito eferentnih), povišen hidraulički tlak u bubrežnim glomerulima,

Povećana reapsorpcija natrija u proksimalnim bubrežnim tubulima,

Izlučivanje aldosterona iz kore nadbubrežne žlijezde

Izlučivanje vazopresina, endotelina-1,

oslobađanje renina,

Povećano oslobađanje norepinefrina iz simpatičkih živčanih završetaka, aktivacija simpatičko-nadbubrežnog sustava,

Proliferacija vaskularnih glatkih mišićnih stanica, hiperplazija intime, hipertrofija kardiomiocita, stimulacija procesa vaskularne i srčane remodelacije.

U arterijskoj hipertenziji na pozadini prekomjerne aktivacije RAAS, učinci angiotenzina II posredovani AT1 receptorima izravno ili neizravno doprinose povećanju krvnog tlaka. Osim toga, stimulacija ovih receptora popraćena je štetnim učinkom angiotenzina II na kardiovaskularni sustav, uključujući razvoj hipertrofije miokarda, zadebljanje stijenki arterija itd.

Učinci angiotenzina II posredovani AT 2 receptorima otkriveni su tek posljednjih godina.

Veliki broj AT 2 receptora nalazi se u tkivima fetusa (uključujući i u mozgu). U postnatalnom razdoblju smanjuje se broj AT 2 receptora u ljudskim tkivima. Eksperimentalne studije, posebice na miševima kod kojih je gen koji kodira AT 2 receptore uništen, sugeriraju njihovo sudjelovanje u procesima rasta i sazrijevanja, uključujući staničnu proliferaciju i diferencijaciju, razvoj embrionalnih tkiva i formiranje istraživačkog ponašanja.

AT 2 receptori nalaze se u srcu, krvnim žilama, nadbubrežnim žlijezdama, bubrezima, nekim područjima mozga, reproduktivnim organima, uklj. u maternici, atrezirovannyh folikula jajnika, kao iu kožnim ranama. Dokazano je da se broj AT 2 receptora može povećati s oštećenjem tkiva (uključujući krvne žile), infarktom miokarda i zatajenjem srca. Pretpostavlja se da bi ti receptori mogli biti uključeni u procese regeneracije tkiva i programirane stanične smrti (apoptoza).

Nedavna istraživanja pokazuju da su kardiovaskularni učinci angiotenzina II, posredovani AT 2 receptorima, suprotni onima uzrokovanim ekscitacijom AT 1 receptora i relativno su blagi. Stimulacija AT 2 receptora popraćena je vazodilatacijom, inhibicijom rasta stanica, uklj. supresija stanične proliferacije (endotelne i glatke mišićne stanice vaskularne stijenke, fibroblasti itd.), inhibicija hipertrofije kardiomiocita.

Fiziološka uloga receptora angiotenzina II tipa II (AT 2) kod ljudi i njihov odnos s kardiovaskularnom homeostazom trenutno nije u potpunosti shvaćen.

Sintetizirani su visoko selektivni antagonisti AT 2 receptora (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319) koji se koriste u eksperimentalnim studijama RAAS-a.

Ostali angiotenzinski receptori i njihova uloga kod ljudi i životinja malo su proučavani.

Podtipovi AT 1 receptora, AT 1a i AT 1b, izolirani su iz stanične kulture mezangija štakora, koji se razlikuju po afinitetu za peptidne agoniste angiotenzina II (ovi podtipovi nisu pronađeni kod ljudi). Podtip AT 1c receptora izoliran je iz placente štakora, čija fiziološka uloga još nije jasna.

AT 3 receptori s afinitetom za angiotenzin II nalaze se na neuronskim membranama, njihova je funkcija nepoznata. AT 4 receptori nalaze se na endotelnim stanicama. U interakciji s tim receptorima, angiotenzin IV stimulira otpuštanje inhibitora aktivatora plazminogena tipa 1 iz endotela. AT 4 receptori se također nalaze na membranama neurona, uklj. u hipotalamusu, vjerojatno u mozgu, posreduju kognitivne funkcije. Uz angiotenzin IV, angiotenzin III također ima tropizam za AT 4 receptore.

Dugogodišnja istraživanja RAAS-a ne samo da su otkrila važnost ovog sustava u regulaciji homeostaze, u razvoju kardiovaskularne patologije, utjecaju na funkcije ciljnih organa među kojima su najvažniji srce, krvne žile, bubrezi i mozga, ali i dovela do stvaranja lijekova, ciljano djelujući na pojedine dijelove RAAS-a.

Znanstvena osnova za stvaranje lijekova koji djeluju blokiranjem angiotenzinskih receptora bilo je proučavanje inhibitora angiotenzina II. Eksperimentalne studije pokazuju da su antagonisti angiotenzina II koji mogu blokirati njegovo stvaranje ili djelovanje i tako smanjiti aktivnost RAAS inhibitori stvaranja angiotenzinogena, inhibitori sinteze renina, inhibitori stvaranja ili aktivnosti ACE, antitijela, antagonisti angiotenzinskih receptora, uključujući sintetske nepeptidne spojeve, posebno blokiranje AT1 receptora itd.

Prvi blokator receptora angiotenzina II uveden u terapijsku praksu 1971. godine bio je saralazin, peptidni spoj po strukturi sličan angiotenzinu II. Saralazin blokira presorsko djelovanje angiotenzina II i snižava tonus perifernih žila, smanjuje sadržaj aldosterona u plazmi, snižava krvni tlak. Međutim, do sredine 1970-ih, iskustvo korištenja saralazina pokazalo je da ima svojstva djelomičnog agonista iu nekim slučajevima daje nepredvidljiv učinak (u obliku prekomjerne hipotenzije ili hipertenzije). Istodobno, dobar hipotenzivni učinak očituje se u stanjima povezanim s visokom razinom renina, dok se u pozadini niske razine angiotenzina II ili s brzim ubrizgavanjem krvnog tlaka povećava. Zbog prisutnosti agonističkih svojstava, kao i zbog složenosti sinteze i potrebe za parenteralnom primjenom, saralazin nije dobio široku praktičnu primjenu.

Početkom 1990-ih sintetiziran je prvi nepeptidni selektivni antagonist AT1 receptora, učinkovit kada se uzima oralno, losartan, koji je dobio praktičnu primjenu kao antihipertenziv.

Trenutačno se u svjetskoj medicinskoj praksi koristi nekoliko sintetskih nepeptidnih selektivnih blokatora AT1 ili su podvrgnuti kliničkim ispitivanjima - valsartan, irbesartan, kandesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoksomil, azilsartan medoksomil, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan i tazosartan nisu još registriran u Rusiji).

Postoji nekoliko klasifikacija antagonista receptora angiotenzina II: prema kemijskoj strukturi, farmakokinetičkim značajkama, mehanizmu vezanja na receptore itd.

Prema kemijskoj strukturi, nepeptidni blokatori AT 1 receptora mogu se podijeliti u 3 glavne skupine:

Bifenilni derivati ​​tetrazola: losartan, irbesartan, kandesartan, valsartan, tazosartan;

Spojevi bifenil netetrazola - telmisartan;

Spojevi nebifenil netetrazola - eprosartan.

Prema prisutnosti farmakološke aktivnosti, blokatori AT1 receptora dijele se na aktivne oblike doziranja i prolijekove. Dakle, sami valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan imaju farmakološku aktivnost, dok kandesartan cileksetil postaje aktivan tek nakon metaboličkih transformacija u jetri.

Osim toga, blokatori AT 1 razlikuju se ovisno o prisutnosti ili odsutnosti aktivnih metabolita u njima. Aktivni metaboliti nalaze se u losartanu i tazosartanu. Na primjer, aktivni metabolit losartana, EXP-3174, ima jači i dugotrajniji učinak od losartana (po farmakološkom djelovanju EXP-3174 premašuje losartan 10-40 puta).

Prema mehanizmu vezanja na receptore, blokatori AT 1 receptora (kao i njihovi aktivni metaboliti) dijele se na kompetitivne i nekompetitivne antagoniste angiotenzina II. Stoga se losartan i eprosartan reverzibilno vežu za AT1 receptore i kompetitivni su antagonisti (tj. pod određenim uvjetima, na primjer, s povećanjem razine angiotenzina II kao odgovor na smanjenje BCC-a, mogu se pomaknuti s veznih mjesta) dok valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan i aktivni metabolit losartana EXP-3174 djeluju kao nekompetitivni antagonisti i nepovratno se vežu za receptore.

Farmakološko djelovanje ove skupine lijekova je zbog uklanjanja kardiovaskularnih učinaka angiotenzina II, uklj. vazopresor.

Smatra se da se antihipertenzivni učinak i drugi farmakološki učinci antagonista angiotenzin II receptora ostvaruju na više načina (jedan izravni i nekoliko neizravnih).

Glavni mehanizam djelovanja lijekova ove skupine povezan je s blokadom AT1 receptora. Svi oni su visoko selektivni antagonisti AT1 receptora. Pokazalo se da njihov afinitet za AT 1 - premašuje afinitet za AT 2 receptore tisućama puta: za losartan i eprosartan više od 1 tisuću puta, za telmisartan - više od 3 tisuće, za irbesartan - 8,5 tisuća, za aktivni metabolit losartan EXP-3174 i kandesartan - 10 tisuća puta, olmesartan - 12,5 tisuća puta, valsartan - 20 tisuća puta.

Blokada AT1 receptora sprječava razvoj učinaka angiotenzina II posredovanih ovim receptorima, čime se sprječava nepovoljan učinak angiotenzina II na vaskularni tonus i prati smanjenje povišenog krvnog tlaka. Dugotrajna primjena ovih lijekova dovodi do slabljenja proliferativnih učinaka angiotenzina II u odnosu na vaskularne glatke mišićne stanice, mezangijske stanice, fibroblaste, smanjenje hipertrofije kardiomiocita itd.

Poznato je da AT1 receptori u stanicama jukstaglomerularnog aparata bubrega sudjeluju u regulaciji oslobađanja renina (po principu negativne povratne sprege). Blokada AT1 receptora uzrokuje kompenzacijsko povećanje aktivnosti renina, povećanje proizvodnje angiotenzina I, angiotenzina II itd.

U uvjetima povećanog sadržaja angiotenzina II na pozadini blokade AT1 receptora, očituju se zaštitna svojstva ovog peptida, koja se ostvaruju stimulacijom AT2 receptora i izražavaju se u vazodilataciji, usporavanju proliferativnih procesa itd. .

Osim toga, u pozadini povećane razine angiotenzina I i II, formira se angiotenzin-(1-7). Angiotenzin-(1-7) nastaje iz angiotenzina I pod djelovanjem neutralne endopeptidaze i iz angiotenzina II pod djelovanjem prolil endopeptidaze i još je jedan RAAS efektorski peptid koji ima vazodilatacijski i natriuretski učinak. Učinci angiotenzina-(1-7) posredovani su takozvanim, još neidentificiranim, AT x receptorima.

Nedavna istraživanja endotelne disfunkcije u hipertenziji sugeriraju da kardiovaskularni učinci blokatora angiotenzinskih receptora također mogu biti povezani s endotelnom modulacijom i učincima na proizvodnju dušikovog oksida (NO). Dobiveni eksperimentalni podaci i rezultati pojedinih kliničkih studija prilično su kontradiktorni. Možda se u pozadini blokade AT1 receptora povećava sinteza ovisna o endotelu i oslobađanje dušikovog oksida, što doprinosi vazodilataciji, smanjenju agregacije trombocita i smanjenju proliferacije stanica.

Dakle, specifična blokada AT1 receptora omogućuje izražen antihipertenzivni i organoprotektivni učinak. U pozadini blokade AT 1 receptora, inhibiran je negativan učinak angiotenzina II (i angiotenzina III, koji ima afinitet za angiotenzin II receptore) na kardiovaskularni sustav i, vjerojatno, manifestira se njegov zaštitni učinak (stimulacijom AT 2 receptore), a djelovanje se također razvija.angiotenzin-(1-7) stimulacijom AT x receptora. Svi ti učinci pridonose vazodilataciji i slabljenju proliferativnog djelovanja angiotenzina II u odnosu na vaskularne i srčane stanice.

Antagonisti AT1 receptora mogu prodrijeti kroz krvno-moždanu barijeru i inhibirati aktivnost medijatorskih procesa u simpatičkom živčanom sustavu. Blokirajući presinaptičke AT 1 receptore simpatičkih neurona u CNS-u, oni inhibiraju oslobađanje norepinefrina i smanjuju stimulaciju adrenoreceptora vaskularnih glatkih mišića, što dovodi do vazodilatacije. Eksperimentalne studije pokazuju da je ovaj dodatni mehanizam vazodilatacijskog djelovanja karakterističniji za eprosartan. Podaci o učinku losartana, irbesartana, valsartana itd. na simpatički živčani sustav (koji se manifestirao pri dozama većim od terapijskih) vrlo su kontradiktorni.

Svi blokatori receptora AT 1 djeluju postupno, antihipertenzivni učinak se razvija glatko, unutar nekoliko sati nakon uzimanja pojedinačne doze, i traje do 24 sata. Redovitom primjenom izraženi terapijski učinak obično se postiže nakon 2-4 tjedna (do 6 tjedana) liječenja.

Farmakokinetičke značajke ove skupine lijekova olakšavaju ih pacijentima. Ovi lijekovi se mogu uzimati sa ili bez hrane. Dovoljna je jedna doza za dobar hipotenzivni učinak tijekom dana. Jednako su učinkoviti u bolesnika različitog spola i dobi, uključujući i bolesnike starije od 65 godina.

Kliničke studije pokazuju da svi blokatori angiotenzinskih receptora imaju visok antihipertenzivni i izražen organoprotektivni učinak, dobru podnošljivost. To im omogućuje da se zajedno s drugim antihipertenzivnim lijekovima koriste za liječenje bolesnika s kardiovaskularnom patologijom.

Glavna indikacija za kliničku primjenu blokatora receptora angiotenzina II je liječenje arterijske hipertenzije različite težine. Moguća monoterapija (za blagu arterijsku hipertenziju) ili u kombinaciji s drugim antihipertenzivima (za srednje teške i teške oblike).

Trenutno, prema preporukama WHO / IOH (International Society for Hypertension), prednost se daje kombiniranoj terapiji. Najracionalnija za antagoniste angiotenzin II receptora je njihova kombinacija s tiazidnim diureticima. Dodatak niske doze diuretika (npr. 12,5 mg hidroklorotiazida) može poboljšati učinkovitost terapije, što je dokazano rezultatima randomiziranih multicentričnih ispitivanja. Kreirani su preparati koji uključuju ovu kombinaciju - Gizaar (losartan + hidroklorotiazid), Co-diovan (valsartan + hidroklorotiazid), Coaprovel (irbesartan + hidroklorotiazid), Atakand Plus (kandesartan + hidroklorotiazid), Micardis Plus (telmisartan + hidroklorotiazid) itd. .

Brojne multicentrične studije (ELITE, ELITE II, Val-HeFT, itd.) pokazale su učinkovitost nekih antagonista AT 1 receptora u CHF. Rezultati ovih studija su mješoviti, ali općenito govore o visokoj učinkovitosti i boljoj (u usporedbi s ACE inhibitorima) podnošljivosti.

Rezultati eksperimentalnih i kliničkih studija pokazuju da blokatori receptora AT1 podtipa ne samo da sprječavaju procese kardiovaskularnog remodeliranja, već također uzrokuju regresiju hipertrofije lijeve klijetke (LVH). Konkretno, pokazalo se da su tijekom dugotrajne terapije losartanom pacijenti pokazali tendenciju smanjenja veličine lijeve klijetke u sistoli i dijastoli, povećanje kontraktilnosti miokarda. Pri dugotrajnoj primjeni valsartana i eprosartana u bolesnika s arterijskom hipertenzijom zabilježena je regresija LVH. Utvrđeno je da neki blokatori receptora podtipa AT 1 poboljšavaju funkciju bubrega, uklj. s dijabetičkom nefropatijom, kao i pokazatelji središnje hemodinamike u CHF. Do sada je malo kliničkih opažanja o učinku ovih lijekova na ciljne organe, ali istraživanja u ovom području su u tijeku.

Kontraindikacije za primjenu blokatora receptora angiotenzina AT 1 su individualna preosjetljivost, trudnoća, dojenje.

Podaci dobiveni na životinjama sugeriraju da tvari koje djeluju izravno na RAAS mogu uzrokovati ozljede fetusa, fetalnu i neonatalnu smrt. Posebno je opasno djelovanje na fetus u II i III tromjesečju trudnoće, jer. mogući razvoj hipotenzije, hipoplazije lubanje, anurije, zatajenja bubrega i smrti fetusa. Ne postoje izravni pokazatelji razvoja takvih nedostataka pri uzimanju blokatora AT1 receptora, međutim, lijekovi ove skupine ne smiju se koristiti tijekom trudnoće, a ako se trudnoća otkrije tijekom razdoblja liječenja, treba ih prekinuti.

Nema podataka o sposobnosti blokatora AT1 receptora da prodre u majčino mlijeko žena. Međutim, u pokusima na životinjama utvrđeno je da prodiru u mlijeko štakora u laktaciji (u mlijeku štakora nalaze se značajne koncentracije ne samo samih tvari, već i njihovih aktivnih metabolita). S tim u vezi, blokatori AT1 receptora se ne koriste u dojilja, a ako je terapija potrebna majci, dojenje se zaustavlja.

Treba izbjegavati pedijatrijsku primjenu ovih lijekova jer njihova sigurnost i djelotvornost u djece nije utvrđena.

Za terapiju antagonistima angiotenzinskih receptora AT1 postoje brojna ograničenja. Potreban je oprez u bolesnika sa smanjenim BCC i / ili hiponatrijemijom (tijekom liječenja diureticima, ograničavanje unosa soli s dijetom, proljev, povraćanje), kao i u bolesnika na hemodijalizi, tk. mogući razvoj simptomatske hipotenzije. Procjena omjera rizika i koristi neophodna je u bolesnika s renovaskularnom hipertenzijom zbog bilateralne stenoze renalne arterije ili stenoze renalne arterije jednog bubrega, jer. pretjerana inhibicija RAAS-a u tim slučajevima povećava rizik od teške hipotenzije i zatajenja bubrega. Potreban je oprez kod aortne ili mitralne stenoze, opstruktivne hipertrofične kardiomiopatije. U pozadini oslabljene funkcije bubrega, potrebno je pratiti razine kalija i kreatinina u serumu. Ne preporučuje se pacijentima s primarnim hiperaldosteronizmom, tk. u ovom slučaju lijekovi koji inhibiraju RAAS su neučinkoviti. Nema dovoljno podataka o primjeni u bolesnika s teškom bolešću jetre (npr. ciroza).

Do sada prijavljene nuspojave s antagonistima receptora angiotenzina II obično su blage, prolazne i rijetko zahtijevaju prekid terapije. Ukupna učestalost nuspojava usporediva je s placebom, što dokazuju rezultati placebom kontroliranih studija. Najčešće nuspojave su glavobolja, vrtoglavica, opća slabost i dr. Antagonisti angiotenzinskih receptora ne utječu izravno na metabolizam bradikinina, supstance P i drugih peptida te zbog toga ne uzrokuju suhi kašalj koji se često javlja tijekom liječenja s ACE inhibitorima.

Kod uzimanja lijekova iz ove skupine nema učinka hipotenzije prve doze, koja se javlja kod uzimanja ACE inhibitora, a naglo povlačenje nije popraćeno razvojem povratne hipertenzije.

Rezultati multicentričnih placebom kontroliranih studija pokazuju visoku učinkovitost i dobru podnošljivost antagonista angiotenzin II AT1 receptora. Međutim, zasad je njihova uporaba ograničena nedostatkom podataka o dugoročnim učincima uporabe. Prema stručnjacima WHO / MOH, njihova uporaba za liječenje arterijske hipertenzije preporučljiva je u slučaju netolerancije na ACE inhibitore, osobito u slučaju povijesti kašlja uzrokovanog ACE inhibitorima.

Trenutno su u tijeku brojne kliničke studije, uklj. i multicentrični, posvećen proučavanju učinkovitosti i sigurnosti antagonista receptora angiotenzina II, njihovom utjecaju na mortalitet, trajanje i kvalitetu života bolesnika te usporedbi s antihipertenzivima i drugim lijekovima u liječenju arterijske hipertenzije, kroničnog zatajenja srca, ateroskleroze, itd.

Pripreme

Pripreme - 4133 ; Trgovačka imena - 84 ; Aktivni sastojci - 9