Sam ću postaviti pitanje i sam ću odgovoriti. :rolleyes: Mislim da je ovo korisna informacija
Zamjena antiretrovirusne terapije: zašto, kada i kako
U pravilu, jednom započeta antiretrovirusna terapija se ne prekida. Često se njegov režim mora mijenjati zbog akutnih i dugotrajnih nuspojava, komorbiditeta i nemogućnosti suzbijanja reprodukcije HIV-a. Međutim, u svakom pojedinačnom slučaju, taktika ovisi o nizu okolnosti, uključujući zašto je potrebno promijeniti režim ART-a, koje je antiretrovirusne lijekove pacijent prethodno uzimao i koje su mogućnosti liječenja preostale. Na primjer, ako je lijek u prvom režimu ART-a izazvao nuspojavu, lako ga je zamijeniti drugim. Situacija je sasvim drugačija kod bolesnika s uznapredovalom HIV infekcijom, kod kojih je potreban novi režim jer su mnogi režimi već iscrpljeni zbog nuspojava, virološkog neuspjeha i rezistencije na lijekove. Opisuje okolnosti koje zahtijevaju zamjenu ART-a, podatke iz kliničkih studija i taktike prelaska na nove režime.
Akutne nuspojave
Nuspojave ART-a su česte i ponekad dovode do promjene lijeka. Rijetko su opasni po život, ali mogu uzrokovati mnogo neugodnosti pacijentima, što negativno utječe na njihovu želju da se pridržavaju režima liječenja. Niz studija pokazalo je da nuspojave češće uzrokuju promjene u režimima ART-a nego virološki neuspjeh liječenja. U tim studijama većina promjena lijeka zbog nepodnošenja lijeka dogodila se tijekom prva 3 mjeseca ART-a. Velika većina pacijenata u tim studijama primala je režime koji su se temeljili na inhibitorima proteaze.
Ne postoje nedvosmislene preporuke o tome kada promijeniti režim ART-a u slučaju nuspojava. S obzirom na to da se kod mnogih bolesnika nuspojave povlače unutar nekoliko tjedana ART-a, liječnici često propisuju kratkotrajne simptomatske tretmane (npr. loperamid za proljev i proklorperazin ili metoklopramid za mučninu). Smetnje središnjeg živčanog sustava izazvane efavirenzom obično nestaju same od sebe nakon nekoliko tjedana, a obično je dovoljno to objasniti bolesniku i umiriti ga. Ako se pojavi akutna nuspojava karakteristična za određeni lijek, taj se lijek obično zamijeni drugim lijekom iste klase koji ne uzrokuje takvu nuspojavu (npr. kod gastrointestinalnih smetnji uzrokovanih zidovudinom, on se mijenja abakavirom ili tenofovir).
Odluka o promjeni antiretrovirusnih lijekova temelji se na težini nuspojava, učinkovitosti simptomatske terapije, mogućnostima zamjene i povezanom riziku. Nuspojave nepovoljno utječu na adherenciju, a ako pacijent izjavi da je počeo propuštati lijekove zbog nuspojava, liječnik bi trebao razmisliti o promjeni terapijskog režima. Prema dostupnim podacima, promjena početnog režima ART-a zbog nuspojava ne dovodi do daljnjeg virološkog neuspjeha liječenja.
Dugotrajne nuspojave
Neke se nuspojave razvijaju mjesecima ili čak godinama nakon početka antiretrovirusne terapije. To uključuje neuropatiju, promjene u sastavu tijela (lipodistrofiju) i metaboličke poremećaje koji povećavaju rizik od kardiovaskularnih bolesti (osobito dislipoproteinemije i inzulinske rezistencije). Stoga se pri odlučivanju koji lijek zamijeniti s razvojem dugotrajnih nuspojava oslanjaju na epidemiološke podatke koji ukazuju na povezanost nuspojave s određenim lijekom.
Lipoatrofija
Lipoatrofija (osobito gubitak potkožnog tkiva na licu, udovima i stražnjici) jedna je od manifestacija lipodistrofije. Niz studija pokazalo je da je primjena analoga timidina, posebice stavudina, faktor rizika za lipoatrofiju. Iako se gubitak masnog tkiva smatra nepovratnim, brojne male studije pokazale su da zamjena stavudina zidovudinom ili abakavirom može dati dobre rezultate. Vrlo su značajni rezultati jedne studije u kojoj su bolesnici s lipoatrofijom nasumično podijeljeni u dvije skupine: jedna je nastavila primati stavudin ili zidovudin, dok su u drugoj analozi timidina zamijenjeni abakavirom. Nakon 24 tjedna, u bolesnika liječenih abakavirom, kompjutorizirana tomografija pokazala je statistički značajno povećanje volumena potkožnog tkiva na abdomenu, a dvofotonska rendgenska apsorpciometrija pokazala je isto povećanje na bedru. Iako promjene koje su se razvile tijekom tog vremena nisu bile klinički značajne, praćenje u sljedeće 2 godine pokazalo je da se volumen masnog tkiva još više povećao. To sugerira da je takva taktika opravdana u bolesnika koji nemaju kontraindikacije za takve zamjene, kao što je povijest preosjetljivosti na abakavir ili potvrđena rezistencija na njega. Osim toga, u bolesnika koji su već primili sheme s jednim ili dva nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze, rizik virološkog neuspjeha liječenja pri propisivanju abakavira je povećan, što može biti posljedica prisutnosti mutacija koje uzrokuju rezistenciju na lijekove u ovoj skupini, dakle nepoželjno je propisivati ​​abakavir takvim pacijentima.
Opažanja pokazuju da inhibitori proteaze mogu pogoršati lipoatrofiju koja se razvija tijekom liječenja nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze. Međutim, općenito, zamjena inhibitora proteaze drugim lijekom vjerojatno neće dovesti do klinički značajnih promjena u volumenu masnog tkiva, barem kratkoročno.
Pretilost trupa
Epidemiološki podaci povezuju pretilost muškog tipa (povećanje visceralnog masnog tkiva) s liječenjem inhibitorima proteaze. U jednoj studiji u muških pretilih pacijenata, nakon zamjene inhibitora proteaze s abakavirom, nevirapinom, adefovirom, volumen visceralne masti smanjio se više nego u kontrolnoj skupini, koja je nastavila primati inhibitore proteaze. Međutim, u bolesnika u kojih su inhibitori proteaze zamijenjeni drugim lijekovima, lipoatrofija se povećala. U istraživanju metaboličkih poremećaja u velikom randomiziranom ispitivanju 24 mjeseca nakon zamjene inhibitora proteaze s abakavirom, nevirapinom ili efavirenzom, nije došlo do značajnog poboljšanja u distribuciji masnog tkiva. Općenito, dobrobit zamjene inhibitora proteaze drugim lijekovima nije dokazana, pa se takva zamjena ne može preporučiti kao liječenje visceralne pretilosti. Danas se aktivno istražuju drugi načini liječenja ovog stanja.
Dislipoproteinemija
Hipertrigliceridemija i hiperkolesterolemija jasno su povezane s određenim inhibitorima proteaze i mogu se razviti tijekom prvih tjedana liječenja. Ovi se poremećaji mogu eliminirati ako se lijek koji ih je uzrokovao zamijeni drugim inhibitorom proteaze ili lijekom druge klase. Na primjer, u maloj studiji, zamjena ritonavira nelfinavirom ili kombinacija nelfinavira sa sakvinavirom poboljšala je profil lipida u plazmi. Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze također mogu uzrokovati dislipoproteinemiju kod osoba zaraženih HIV-om. U dva randomizirana kontrolirana ispitivanja, stavudin (u kombinaciji s lamivudinom i efavirenzom ili nelfinavirom) utjecao je na metabolizam lipida u većoj mjeri od zidovudina i tenofovira. U brojnim je studijama zamjena stavudina tenofovirom smanjila razinu ukupnog kolesterola i LDL-a, no učinak takve zamjene na razinu triglicerida bio je mješovit.
Inzulinska rezistencija i dijabetes
Učinak supstitucije lijeka na inzulinsku rezistenciju manje je poznat nego u slučaju dislipoproteinemije. Dobro je poznato da indinavir smanjuje osjetljivost na inzulin kod zdravih dobrovoljaca bez HIV-a. Međutim, drugi inhibitori proteaze mogu imati izravan ili neizravan učinak na inzulinsku osjetljivost. Postoje dokazi da zamjena inhibitora proteaze abakavirom, efavirenzom ili nevirapinom poboljšava otpornost na inzulin. Stoga je u bolesnika s čimbenicima rizika za dijabetes melitus (npr. pretilost, obiteljska povijest dijabetesa) razumna zamjena inhibitora proteaze drugim lijekom, iako nije jasno u kojoj mjeri ova taktika pomaže u prevenciji dijabetes melitusa. Budući da inzulinska rezistencija općenito povećava rizik od kardiovaskularnih bolesti, smanjenje inzulinske rezistencije može smanjiti rizik od dugoročnih komplikacija.
Nuspojave opasne po život
Po život opasne nuspojave su rijetke, ali su važan razlog za prelazak na ART. Teška toksidermija (npr. Stevens-Johnsonov sindrom ili multiformni eksudativni eritem) apsolutna je indikacija za zamjenu ART-a. Takva se toksidermija najčešće razvija tijekom liječenja NNRTI-ima: delavirdinom (rijetko), efavirenzom (0,1% slučajeva) i nevirapinom (1% slučajeva). Laktacidoza može biti opasna po život; najčešće se razvija tijekom liječenja stavudinom, ali može biti uzrokovan bilo kojim nukleozidnim inhibitorom reverzne transkriptaze. Retrospektivne studije pokazuju da kada se pojave klinički simptomi hiperlaktatemije i laktacidoze, sumnjivi lijek (obično stavudin ili didanozin) obično se može sigurno zamijeniti drugim nukleozidnim inhibitorom reverzne transkriptaze sa sličnim virološkim djelovanjem, ali manje mitohondrijske toksičnosti (obično abakavir). , lamivudin ili tenofovir). U pravilu, prije propisivanja novog lijeka, uzimaju pauzu u liječenju kako bi neželjeni simptomi nestali. Ostale po život opasne nuspojave su pankreatitis izazvan didanozinom i preosjetljivost na abakavir. Kada se te komplikacije dogode, lijek koji ih je uzrokovao se poništava i pacijentu se više nikada ne propisuje.
Promjena ART-a kod pacijenata s virusnom supresijom
Ako je replikacija virusa suprimirana, kada se razmatra promjena ART-a iz bilo kojeg od gore navedenih razloga, važno je saznati kako je pacijent prethodno liječen. Ako je pacijent već doživio virološki neuspjeh liječenja NNRTI (bez obzira na to je li provedeno testiranje rezistencije na lijekove ili ne), ili ako se potvrdi da je izolirani soj virusa otporan na ovu skupinu lijekova, prijelaz na režime s nevirapinom ili je efavirenz kontraindiciran u ovog bolesnika. Osim toga, prethodno liječenje s jednim ili dva nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze povećava rizik od virološkog neuspjeha pri prelasku na abakavir zbog nakupljanja mutacija koje stvaraju otpornost virusa na nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze. Također je važno da se kod zamjene inhibitora proteaze ili NNRTI-a abakavirom obično propisuje režim s tri nukleozidne reverzne transkriptaze, koji je kao početni režim inferioran u virološkom djelovanju režimima koji se temelje na efavirenzu. Kada se inhibitori proteaze zamjene abakavirom, nevirapinom ili efavirenzom, povećava se stopa virološkog neuspjeha. Stoga je prijelaz na kombinaciju triju NRTI-a bez dodavanja dodatnih lijekova moguć samo u odabranim slučajevima.
Popratne bolesti
Često je potreba za promjenom ART-a diktirana promjenama u stanju bolesnika. Na primjer, neki antiretrovirusni lijekovi nepoželjni su tijekom trudnoće. Efavirenz se pokazao teratogenim kod životinja, a zabilježeno je nekoliko slučajeva urođenih mana kod ljudi, pa ako dođe do trudnoće, lijek treba zamijeniti nevirapinom ili ženi treba dati odgovarajući režim liječenja inhibitorom proteaze. Nevirapin treba primjenjivati ​​s oprezom u trudnica, jer one imaju povećan rizik od fatalnog hepatitisa. Rizik od ove komplikacije posebno je visok u žena s višim brojem CD4 stanica, pa se ženama s brojem CD4 stanica većim od 250 mikrolitara nevirapin općenito ne propisuje. Amprenavir otopina za oralnu primjenu kontraindicirana je u trudnica jer sadrži veliku količinu polietilen glikola. Hiperbilirubinemija uzrokovana atazanavirom i indinavirom teoretski je opasna za novorođenče.
Lijekovi koji se koriste za liječenje komorbiditeta često imaju interakcije s antiretrovirusnim lijekovima. Najbolji primjer su interakcije rifampicina (lijek prve linije za liječenje tuberkuloze) s NNRTI-ima i inhibitorima proteaze. Kako bi se izbjegle ove interakcije, moguće je zamijeniti nevirapin efavirenzom, promijeniti dozu efavirenza ili, u slučaju liječenja inhibitorima proteaze, zamijeniti rifampicin rifabutinom. Druge važne interakcije lijekova uključuju interakcije sredstava za snižavanje lipida (inhibitori HMG-CoA reduktaze) s inhibitorima proteaze, oralnih kontraceptiva s NNRTI-ima i inhibitorima proteaze te ergot alkaloida s inhibitorima proteaze. Djelovanje tenofovira, emtricitabina i lamivudina protiv virusa hepatitisa B potiče uključivanje ovih lijekova u režime ART-a za bolesnike s kroničnim hepatitisom B.
Nedovoljan imunološki odgovor
Neki pacijenti na ART-u nemaju značajno povećanje broja CD4 limfocita, unatoč supresiji reprodukcije virusa. U švicarskoj kohortnoj studiji, 38% sudionika koji su postigli supresiju reprodukcije HIV-a dulje od 5 godina na ART-u nije uspjelo postići povećanje broja CD4 limfocita čak ni do 500 µl. Obično uzroci ove pojave ostaju nepoznati, kao i njezino kliničko značenje, iako zabrinjava i pacijenta i liječnika. Nema naznaka da pojačanje režima (dodavanje antiretrovirusnih lijekova) poboljšava imunološki odgovor kada nema dovoljnog rasta CD4 limfocita.
Komplikacije HIV infekcije
Pacijenti kod kojih ART suprimira reprodukciju virusa rijetko razvijaju komplikacije kao što su oportunističke infekcije i maligne bolesti koje definiraju AIDS. Malo se zna o promjeni ART režima u slučaju bolesti koja definira AIDS. Bez sumnje, režim treba promijeniti ako je bolesnik viremičan i ako postoji dobra alternativa za maksimalno suzbijanje reprodukcije HIV-a i obnovu imuniteta. Ostale infekcije, kao što su recidivi herpesa, herpes zoster, upala pluća i infekcija ljudskim papiloma virusom koja uzrokuje displaziju i rak cerviksa i anusa, mogu se razviti u pacijenata s perzistentnom virusnom supresijom i nisu indikacija za promjenu ART-a.
Kliničke manifestacije HIV infekcije nedugo nakon početka ART-a (unutar prva 3 mjeseca) treba tumačiti s oprezom. Tijekom tog razdoblja, pacijenti s niskim brojem CD4 (osobito <100 μl) na početku ART-a mogu razviti sindrom imunološke rekonstitucije karakteriziran neobičnim manifestacijama oportunističkih infekcija (osobito onih uzrokovanih atipičnim mikobakterijama i citomegalovirusom) i progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom. Sindrom se razvija kao rezultat poboljšanog imunološkog odgovora na latentnu infekciju; egzacerbacije infekcija ne znače neučinkovitost terapije, pa je nije potrebno mijenjati. U takvim slučajevima potrebna je antimikrobna terapija i, ako je potrebno, simptomatsko liječenje (na primjer, imenovanje glukokortikoida i drugih protuupalnih lijekova).
Zamjena ART-a za neuspjeh virološkog liječenja
Terapijske smjernice predlažu sljedeće kriterije za neuspjeh virološkog liječenja: HIV RNA >400 kopija/mL nakon 24 tjedna liječenja, HIV RNA >50 kopija/mL nakon 48 tjedana liječenja ili ponovni početak viremije nakon uspješne virusne supresije. Pojedinačno povećanje razine virusne RNA mora se potvrditi drugim mjerenjem, jer se zasebno povećanje ("splash") razvija u gotovo 40% pacijenata i ne ukazuje na virološki neuspjeh liječenja. Ako se povećanje virusnog opterećenja ponavlja ili je stabilno, povećava se rizik od virološkog neuspjeha.
Razlozi neuspjeha liječenja
Ako pacijent ne uspije suzbiti reprodukciju virusa, morate saznati što ga je uzrokovalo. Ako se mogu isključiti nepridržavanje, toksičnost i farmakokinetički uzroci, neuspjeh se može pripisati neučinkovitosti trenutnog režima. U slučaju neuspjeha liječenja, prije svega, potrebno je pažljivo analizirati koje je antiretrovirusne lijekove u kojim oblicima doziranja i kombinacijama pacijent primao, trajanje liječenja svakog od prethodnih režima, njihove nuspojave i dinamiku virusnog opterećenja i Broj limfocita CD4. Ove su informacije potrebne za procjenu vjerojatnosti mutacija koje stvaraju otpornost na pojedinačne lijekove ili cijele skupine lijekova. Važno je da pacijent nastavi s dosadašnjim režimom dok se razjašnjava uzrok neuspjeha liječenja, budući da prekid ART-a - čak i ako je virološki neučinkovit - može dovesti do brzog porasta virusnog opterećenja, smanjenja broja CD4 i pojava kliničkih manifestacija HIV infekcije.
Ispitivanje osjetljivosti na lijekove
Studija osjetljivosti pruža informacije samo o dominantnim sojevima virusa koji cirkuliraju u krvi u vrijeme uzimanja uzorka krvi za testiranje. Ako se lijek na koji se razvila rezistencija povuče, soj koji nosi mutaciju otpornosti više neće prevladavati i bit će ga teže otkriti. Stoga bi ispitivanje otpornosti trebalo provesti u pozadini liječenja režimom koji se pokazao virološki neučinkovitim. U odvojenim studijama, ART režim koji se temelji na genotipskom i fenotipskom testiranju bio je značajno učinkovitiji od režima koji se temelji samo na povijesti lijekova. Trenutačne kliničke smjernice predlažu testiranje rezistencije kod svih bolesnika koji ne uspije ART, ali nije jasno treba li se preferirati genotipska, fenotipska ili obje. Kombinacija detaljne povijesti lijekova i testiranja rezistencije na lijekove pruža najpotpuniju procjenu trenutnih i arhiviranih mutacija rezistencije i omogućuje najbolji izbor sljedećeg režima ART-a.
Farmakokinetika
Virološki odgovor na liječenje ovisi o koncentraciji lijekova u krvi. Osim toga, koncentracija lijeka neovisni je prediktor virološkog odgovora. Uz veći broj aktivnih lijekova (na koje nije utvrđena rezistencija) i veće koncentracije lijeka u krvi, virološki odgovor na liječenje je bolji.
Dovoljne koncentracije antiretrovirusnih lijekova, posebice inhibitora proteaze, mogu se postići i bez njihovog praćenja. Ritonavir, kao snažan inhibitor izoenzima citokroma P450, u malim dozama povećava koncentracije amprenavira, atazanavira, fosamprenavira, indinavira, lopinavira, sakvinavira i tipranavira, kao i novih inhibitora proteaze koji se još ispituju. Budući da je otpornost na lijekove relativna, povećanje koncentracije lijeka može biti dovoljno da se prevlada djelomična rezistencija na lijekove. Na primjer, u studiji na 37 pacijenata liječenih standardnim režimom baziranim na indinaviru 3 puta dnevno za viremiju, koncentracija indinavira u serumu porasla je 6 puta nakon dodavanja ritonavira, a u 58% bolesnika (21 od 36) virusno opterećenje nakon 3 tjedna smanjio se za 0,5 lg ili više ili je pao ispod 50 kopija po 1 ml. Autori su zaključili da su povećane koncentracije indinavira zbog ritonavira dovoljne za prevladavanje rezistencije na ovaj lijek.
Postoji pokazatelj koji odražava i koncentraciju lijeka i osjetljivost izoliranog soja virusa na njega - takozvani koeficijent supresije (IQ, od engleskog inhibitornog kvocijenta). To je omjer koncentracije lijeka i osjetljivosti na lijek (na primjer, koncentracija inhibitora proteaze dovoljna za suzbijanje 50% sojeva virusa izoliranih od danog pacijenta). Brojne retrospektivne studije pokazale su da je u bolesnika koji su promijenili režime ART-a, s višim omjerom supresije, virološki odgovor bio bolji i da je taj omjer bio vrjedniji prediktor odgovora na liječenje od koncentracije lijeka i podataka o rezistenciji na lijekove. lijek, uzeti odvojeno.
Odabir sljedeće sheme
Kako odabrati novi režim ART-a kada je liječenje virusološki neuspješno? Prije je taktika bila jednostavna: propisivali su lijekove koje pacijent još nije uzeo. Međutim, čak i prve kliničke studije pokazale su da je takvom taktikom maksimalno suzbijanje reprodukcije virusa postignuto samo u 30% pacijenata. Iste studije identificirale su čimbenike koji su poboljšali virološki odgovor: nisko virusno opterećenje u vrijeme promjene terapije, korištenje 2 inhibitora proteaze u novom režimu umjesto jednog i korištenje lijeka iz nove klase (na primjer, NNRTI-i) . Rane studije koje su proučavale rezistenciju na lijekove zaključile su da novi režim ART-a za postizanje dobrog virološkog odgovora kod pacijenata s neuspješnim virološkim liječenjem mora sadržavati najmanje tri aktivna antiretrovirusna lijeka (tj. lijekove čija je osjetljivost potvrđena u izoliranom soju) .
U kliničkoj praksi često je potrebno promijeniti režim ART-a kako u bolesnika s potisnutom reprodukcijom virusa tako i u bolesnika u kojih nije bilo moguće suzbiti reprodukciju virusa. Ako je reprodukcija virusa potisnuta, cilj promjene ART-a obično je uklanjanje akutnih i dugotrajnih nuspojava i poboljšanje kvalitete života bolesnika. Međutim, prelazak na ART obično je siguran ako se uzmu u obzir povijest liječenja i druga razmatranja. Dobrobit promjene ART-a treba odvagnuti u odnosu na rizik od novih nuspojava i virološkog neuspjeha.