Histohematska i krvno-moždana barijera mozga. Krvno-moždana barijera - Metabolička sigurnost Krvno-moždanu barijeru lako probija
Nikome nije tajna da tijelo mora održavati postojanost svog unutarnjeg okruženja, odnosno homeostaze, trošeći energiju za to, inače se neće razlikovati od nežive prirode. Dakle, koža štiti naše tijelo od vanjskog svijeta na razini organa.
No pokazalo se da su važne i druge barijere koje se stvaraju između krvi i nekih tkiva. Zovu se histohematski. Te su prepreke neophodne iz raznih razloga. Ponekad je potrebno mehanički ograničiti prodiranje krvi u tkiva. Primjeri takvih prepreka su:
- hematoartikularna barijera - između krvi i zglobnih površina;
- hemato-oftalmološka barijera – između krvi i svjetlovodnih medija očne jabučice.
Svatko iz vlastitog iskustva zna da je prilikom rezanja mesa jasno da je površina zglobova uvijek lišena dodira s krvlju. U slučaju da se krv izlije u zglobnu šupljinu (hemartroza), onda to pridonosi njenom prekomjernom rastu, odnosno ankilozi. Jasno je zašto je potrebna krvno-oftalmološka barijera: unutar oka postoje prozirni mediji, na primjer, staklasto tijelo. Njegova je zadaća što manje apsorbirati propuštenu svjetlost. U slučaju da ta barijera ne postoji, tada će krv prodrijeti u staklasto tijelo, a mi ćemo biti lišeni mogućnosti da vidimo.
Što je BBB?
Jedna od najzanimljivijih i najtajnovitijih krvno-tkivnih barijera je krvno-moždana barijera, odnosno barijera između kapilarne krvi i neurona središnjeg živčanog sustava. Govoreći suvremenim, informativnim jezikom, između kapilara i moždane tvari postoji potpuno "sigurna veza".
Značenje krvno-moždane barijere (skraćenica – BBB) je da neuroni ne dolaze u izravan kontakt s kapilarnom mrežom, već preko „posrednika“ stupaju u interakciju s opskrbnim kapilarama. Ti posrednici su astrociti, odnosno neuroglijalne stanice.
Neuroglia je pomoćno tkivo središnjeg živčanog sustava koje obavlja mnoge funkcije, poput potpore, potpore neuronima i trofičke, njegujući ih. U tom slučaju astrociti direktno uzimaju sve što je potrebno neuronima iz kapilare i to im prosljeđuju. Istodobno kontroliraju da štetne i strane tvari ne dospiju u mozak.
Dakle, ne samo razni toksini, nego i mnogi lijekovi ne prolaze kroz krvno-moždanu barijeru, a to je predmet istraživanja moderne medicine, jer svakim danom raste sve više lijekova koji se registriraju za liječenje bolesti mozga, npr. kao i antibakterijskih i antivirusnih lijekova, raste. .
Malo povijesti
Slavni liječnik i mikrobiolog Paul Ehrlich postao je svjetska slava zahvaljujući izumu salvarsana, odnosno pripravka br. 606, koji je postao prvi, doduše otrovan, ali učinkovit lijek za liječenje kroničnog sifilisa. Ovaj lijek sadrži arsen.
No Ehrlich je puno eksperimentirao i s bojama. Bio je siguran da kao što se boja čvrsto lijepi za tkaninu (indigo, ljubičasta, karmin), tako će se lijepiti i za patogen ako se pronađe takva tvar. Naravno, ne samo da mora biti čvrsto fiksiran na mikrobnoj stanici, već mora biti i smrtonosan za mikrobe. Nedvojbeno je “ulje na vatru” dolila činjenica da je oženio kćer poznatog i bogatog proizvođača tekstila.
I Ehrlich je počeo eksperimentirati s raznim i vrlo otrovnim bojama: anilinom i tripanom.
Otvarajući laboratorijske životinje, uvjerio se da je boja prodrla u sve organe i tkiva, ali nije mogla difundirati (prodrijeti) u mozak, koji je ostao blijed.
U početku su njegovi zaključci bili pogrešni: sugerirao je da sama boja ne boji mozak zbog činjenice da ima puno masti i odbija boju.
A onda su otkrića koja su prethodila otkriću krvno-moždane barijere pljuštala kao iz roga izobilja, a sama ideja počela se postupno oblikovati u glavama znanstvenika. Sljedeći pokusi bili su od najveće važnosti.:
- ako se boja ubrizgava intravenozno, tada najviše što može obojiti je koroidni vaskularni pleksus ventrikula mozga. Nadalje, “put mu je zatvoren”;
- ako je boja utisnuta u cerebrospinalnu tekućinu izvođenjem lumbalne punkcije, mozak je bio obojen. Međutim, boja nije "izašla" iz tekućine, a ostatak tkiva ostao je bezbojan.
Nakon toga se sasvim logično pretpostavilo da je likvor tekućina koja se nalazi “s druge strane” barijere, čija je glavna zadaća zaštita središnjeg živčanog sustava.
Pojam BBB prvi put se pojavio 1900. godine, prije sto šesnaest godina. U medicinskoj literaturi na engleskom jeziku naziva se "krvno-moždana barijera", au ruskom se naziv ukorijenio u obliku "krvno-moždana barijera".
Kasnije je ovaj fenomen dovoljno detaljno proučavan. Prije Drugog svjetskog rata pojavili su se podaci da postoji krvno-moždana i krvno-likvorna barijera, a postoji i hematoneuralna varijanta, koja nije smještena u središnjem živčanom sustavu, već je smještena u perifernim živcima.
Struktura i funkcije barijere
Naš život ovisi o neprekidnom radu krvno-moždane barijere. Uostalom, naš mozak troši petinu ukupne količine kisika i glukoze, a pritom njegova težina nije 20% ukupne tjelesne težine, već oko 2%, odnosno potrošnja hranjivih tvari i kisika od strane mozga 10 puta veći od aritmetičke sredine.
Za razliku od, primjerice, jetrenih stanica, mozak radi samo “na kisik”, a aerobna glikoliza je jedini mogući način postojanja svih neurona bez iznimke. U slučaju da unutar 10-12 sekundi prestane prehrana neurona, tada osoba gubi svijest, a nakon zastoja cirkulacije, u stanju kliničke smrti, šanse za potpunu obnovu funkcije mozga postoje samo 5-6 minuta .
To se vrijeme povećava s jakim hlađenjem tijela, no pri normalnoj tjelesnoj temperaturi konačna smrt mozga nastupa nakon 8-10 minuta, pa nam samo intenzivna aktivnost BBB omogućuje da budemo "u formi".
Poznato je da se mnoge neurološke bolesti razvijaju samo zbog činjenice da je propusnost krvno-moždane barijere oštećena, u smjeru njezina povećanja.
Nećemo ulaziti u detalje o histologiji i biokemiji struktura koje čine barijeru. Napominjemo samo da struktura krvno-moždane barijere uključuje posebnu strukturu kapilara. Poznate su sljedeće značajke koje dovode do pojave barijere:
- čvrsti spojevi između endotelnih stanica koje oblažu kapilare iznutra.
U ostalim organima i tkivima endotel kapilara je napravljen “nehajno”, a između stanica postoje veliki razmaci kroz koje se odvija slobodna izmjena tkivne tekućine s perivaskularnim prostorom. Tamo gdje kapilare tvore krvno-moždanu barijeru, endotelne stanice su vrlo čvrsto zbijene i nepropusnost nije ugrožena;
- energetske stanice - mitohondriji u kapilarama premašuju fiziološke potrebe za onima na drugim mjestima, budući da krvno-moždana barijera zahtijeva puno energije;
- visina endotelnih stanica znatno je niža nego u žilama druge lokalizacije, a broj transportnih enzima u citoplazmi stanice mnogo je veći. To nam omogućuje da dodijelimo veliku ulogu transmembranskom citoplazmatskom transportu;
- vaskularni endotel u svojoj dubini sadrži gustu, skeletnu bazalnu membranu, na koju se izvana priliježu procesi astrocita;
Uz značajke endotela, izvan kapilara postoje posebne pomoćne stanice - periciti. Što je pericit? To je stanica koja može izvana regulirati lumen kapilare, a po potrebi može imati i funkciju makrofaga, hvatati i uništavati štetne stanice.
Stoga, prije nego što dođemo do neurona, možemo vidjeti dvije linije obrane krvno-moždane barijere.: prvi su čvrsti spojevi endoteliocita i aktivni transport, a drugi je makrofagna aktivnost pericita.
Nadalje, krvno-moždana barijera uključuje veliki broj astrocita, koji čine najveću masu ove histohematološke barijere. To su male stanice koje okružuju neurone i, prema definiciji njihove uloge, mogu učiniti "gotovo sve".
Oni neprestano izmjenjuju tvari s endotelom, kontroliraju sigurnost tijesnih kontakata, aktivnost pericita i lumen kapilara. Osim toga, mozgu je potreban kolesterol, ali on ne može prodrijeti iz krvi niti u cerebrospinalnu tekućinu niti proći krvno-moždanu barijeru. Stoga astrociti preuzimaju njegovu sintezu, uz glavne funkcije.
Usput, jedan od čimbenika u patogenezi multiple skleroze je kršenje mijelinizacije dendrita i aksona. Za formiranje mijelina potreban je kolesterol. Stoga je uloga BBB disfunkcije u razvoju demijelinizirajućih bolesti dobro utvrđena i nedavno je proučavana.
Tamo gdje nema prepreka
Postoje li mjesta u središnjem živčanom sustavu gdje krvno-moždana barijera ne postoji? Čini se da je to nemoguće: toliko je rada uloženo u stvaranje nekoliko razina zaštite od vanjskih štetnih tvari. Ali ispada da na nekim mjestima BBB ne predstavlja jedan "zid" zaštite, već postoje rupe u njemu. Oni su potrebni za one tvari koje proizvodi mozak i šalje na periferiju kao naredbe: to su hormoni hipofize. Dakle, postoje slobodna područja, samo u zoni hipofize i epifize. Oni postoje kako bi omogućili hormonima i neurotransmiterima nesmetan ulazak u krvotok.
Postoji još jedna zona slobodna od BBB, koja se nalazi u području romboidne jame ili dna 4. ventrikula mozga. Postoji centar za povraćanje. Poznato je da se povraćanje može dogoditi ne samo zbog mehaničke iritacije stražnjeg zida ždrijela, već iu prisutnosti toksina koji su ušli u krvotok. Dakle, u ovom području postoje posebni neuroni koji stalno "prate" kvalitetu krvi za prisutnost štetnih tvari.
Čim njihova koncentracija dosegne određenu vrijednost, ti se neuroni aktiviraju, izazivajući osjećaj mučnine, a potom i povraćanje. Iskreno radi, mora se reći da povraćanje nije uvijek povezano s koncentracijom štetnih tvari. Ponekad, uz značajno povećanje intrakranijalnog tlaka (s hidrocefalusom, meningitisom), centar za povraćanje se aktivira zbog izravnog prekomjernog tlaka tijekom razvoja sindroma.
Relevantnost. Postojanje krvno-moždane barijere (BBB) nužan je i najvažniji uvjet za normalno funkcioniranje središnjeg živčanog sustava (SŽS), dakle, jedan od ključnih zadataka, čije rješavanje nije samo temeljno ali i primijenjeni značaj, je proučavanje mehanizama funkcioniranja BBB. Poznato je da fiziološka propusnost BBB ustupa mjesto patološkoj u različitim oblicima patologije CNS-a (ishemija, cerebralna hipoksija, traume i tumori, neurodegenerativne bolesti), a promjene propusnosti su selektivne i često uzrokuju neučinkovitu farmakoterapiju.
Krvno-moždana barijera(BBB) - aktivno djeluje između protoka krvi i središnjeg živčanog sustava, kao visoko organiziran morfo-funkcionalni sustav lokaliziran na unutarnjoj membrani cerebralnih žila i uključujući [ 1 ] cerebralni endoteliociti i [ 2 ] kompleks potpornih konstrukcija: [ 2.1 ] bazalne membrane, na koju, sa strane moždanog tkiva, [ 2.2 ] periciti i [ 2.3 ] astrociti (postoje izvještaji da neuronski aksoni, koji sadrže vazoaktivne neurotransmitere i peptide, također mogu blisko graničiti s endotelnim stanicama, ali ta stajališta ne dijele svi istraživači). Uz rijetke iznimke, BBB je dobro razvijen u svim žilama cerebralne mikrovaskulature promjera manjeg od 100 µm. Ove žile, koje uključuju same kapilare, kao i pre- i post-kapilare, kombiniraju se u koncept mikrožila.
Bilješka!
Samo mali broj moždanih tvorevina (oko 1 - 1,5%) nema BBB. Takve formacije uključuju: koroidni pleksus (glavni), epifizu, hipofizu i sivi tuberkul. Međutim, u tim strukturama postoji hematolikvorna barijera, ali drugačije strukture.
pročitajte i post: neuroglija(na web mjesto)
BBB obavlja barijerni (ograničava transport potencijalno toksičnih i opasnih tvari iz krvi u mozak: BBB je visoko selektivan filter), transportni i metabolički (osigurava transport plinova, hranjivih tvari do mozga i uklanjanje metabolita), imunološki i neurosekretorni funkcije, bez kojih je nemoguće normalno funkcioniranje središnjeg živčanog sustava.
Endoteliociti. Primarna i najvažnija struktura BBB su endoteliociti cerebralnih mikrožila (ECM), koji se značajno razlikuju od sličnih stanica u drugim organima i tkivima tijela. Njima je dano [ !!! ] glavna uloga izravne regulacije propusnosti BBB. Jedinstvene strukturne karakteristike ECM-a su: [ 1 ] prisutnost čvrstih kontakata koji povezuju membrane susjednih stanica, poput patentnog zatvarača, [ 2 ] visok sadržaj mitohondrija, [ 3 ] niske razine pinocitoze i [ 4 ] nedostatak fenestre. Ova barijerna svojstva endotela uzrokuju vrlo visoku transendotelnu rezistenciju (od 4000 do 8000 W/cm2 in vivo i do 800 W/cm2 u kokulturama endoteliocita s astrocitima in vitro) i gotovo potpunu nepropusnost barijernog endotelnog monosloja za hidrofilne tvari. Hranjive tvari potrebne za središnji živčani sustav (glukoza, aminokiseline, vitamini itd.), kao i svi proteini, aktivno se transportiraju samo kroz BBB (tj. uz potrošnju ATP-a): bilo receptorski posredovanom endocitozom ili pomoću specifičnih transportera . Glavne razlike između endoteliocita BBB i perifernih žila prikazane su u tablici:
Osim ovih svojstava, BBB ECM izlučuje tvari koje reguliraju funkcionalnu aktivnost matičnih stanica CNS-a u postnatalnom razdoblju: čimbenik inhibicije leukemije - LIF, neurotrofični faktor koji potiče iz mozga - BDNF, morfogen kosti - BMP, faktor rasta fibroblasta - FGF itd. ECM također stvara takozvani transendotelni električni otpor - barijeru polarnim tvarima i ionima.
bazalna membrana. ECM okružuje i podupire izvanstanični matriks koji ih odvaja od periendotelnih struktura. Drugi naziv za ovu strukturu je bazalna membrana (BM). Procesi astrocita koji okružuju kapilare, kao i periciti, ugrađeni su u bazalnu membranu. Izvanstanični matriks je nestanična komponenta BBB. Matrica uključuje laminin, fibronektin, razne vrste kolagena, tenascin i proteoglikane eksprimirane u pericitima i endoteliocitima. BM pruža mehaničku potporu stanicama koje ga okružuju, odvajajući endoteliocite kapilara od stanica moždanog tkiva. Osim toga, osigurava supstrat za migraciju stanica i također djeluje kao barijera za makromolekule. Adheziju stanice na BM određuju integrini – transmembranski receptori koji povezuju elemente staničnog citokseleta s izvanstaničnim matriksom. BM, koji kontinuiranim slojem okružuje endotelne stanice, posljednja je fizička prepreka transportu velikih molekularnih tvari u sastavu BBB.
Periciti. Periciti su izdužene stanice smještene duž uzdužne osi kapilare, koje svojim brojnim procesima prekrivaju kapilare i postkapilarne venule, kontakt s endotelnim stanicama, kao i aksone neurona. Periciti prenose živčani impuls od neurona do endoteliocita, što dovodi do nakupljanja ili gubitka stanične tekućine i, kao rezultat toga, promjene u lumenu krvnih žila. Trenutno se periciti smatraju slabo diferenciranim staničnim elementima uključenim u angiogenezu, endotelnu proliferaciju i upalne odgovore. Imaju stabilizirajući učinak na novonastale krvne žile i zaustavljaju njihov rast, utječu na proliferaciju i migraciju endotelnih stanica.
Astrociti. Rad svih BBB transportnih sustava kontroliraju astrociti. Ove stanice obavijaju žile svojim završecima i izravno kontaktiraju s endoteliocitima, imaju značajan utjecaj na stvaranje tijesnih kontakata između endoteliocita i određuju svojstva BBB endoteliocita. Istodobno, endoteliociti stječu sposobnost povećanja ekstruzije ksenobiotika iz moždanog tkiva. Astrociti, kao i periciti, posrednici su u prijenosu regulatornih signala od neurona do vaskularnih endoteliocita putem kalcijem posredovanih i purinergičkih interakcija.
Neuroni. Kapilare mozga inerviraju noradrenergički, serotonin-, kolin- i GABAergički neuroni. Istovremeno, neuroni su dio neurovaskularne jedinice i imaju značajan utjecaj na funkcije BBB. Induciraju ekspresiju proteina povezanih s BBB u endoteliocitima mozga, reguliraju lumen cerebralnih žila, propusnost BBB.
Bilješka! Gore navedene strukture (1 - 5) čine prvu, [ 1 ] fizička ili strukturna komponenta BBB-a. Drugo, [ 2 ] je biokemijska komponenta koju čine transportni sustavi koji se nalaze na luminalnoj (okrenutoj prema lumenu krvne žile) i abluminalnoj (unutarnjoj ili bazalnoj) membrani endoteliocita. Transportni sustavi mogu izvršiti i prijenos tvari iz krvotoka u mozak (influks) i/ili obrnuti prijenos iz moždanog tkiva u krvotok (efluks).
Pročitajte također:
članak „Suvremene ideje o ulozi oslabljene otpornosti krvno-moždane barijere u patogenezi bolesti SŽS-a. Dio 1: Struktura i formiranje krvno-moždane barijere" Blinov D.V. N.I. Pirogov Ministarstva zdravstva Ruske Federacije, Moskva (časopis "Epilepsija i paroksizmalna stanja" br. 3, 2013.) [čitaj];
članak „Suvremene ideje o ulozi oslabljene otpornosti krvno-moždane barijere u patogenezi bolesti SŽS-a. Dio 2: Funkcije i mehanizmi oštećenja krvno-moždane barijere Blinov DV N.I. Pirogov Ministarstva zdravstva Ruske Federacije, Moskva (časopis "Epilepsija i paroksizmalna stanja" br. 1, 2014.) [čitaj];
članak "Glavne funkcije krvno-moždane barijere" A.V. Morgun, Krasnojarsko državno medicinsko sveučilište. prof. V.F. Voyno-Yasenetsky (Siberian Medical Journal, br. 2, 2012.) [čitaj];
članak "Temeljni i primijenjeni aspekti proučavanja krvno-moždane barijere" V.P. Čehonjin, V.P. Baklaušev, G.M. Yusubalieva, N.E. Volgina, O.I. Gurin; Odjel za medicinske nanobiotehnologije Ruskog nacionalnog istraživačkog medicinskog sveučilišta. N.I. Pirogov, Moskva; Savezna državna proračunska ustanova "Državni znanstveni centar za socijalnu i forenzičku psihijatriju nazvan po N.N. V.P. Srbija" Ministarstvo zdravlja Ruske Federacije (časopis "Bilten Ruske akademije medicinskih nauka" br. 8, 2012) [pročitati];
članak "Propusnost krvno-moždane barijere u normalnim uvjetima, u kršenju razvoja mozga i neurodegeneracije" N.V. Kuvacheva i sur., Krasnojarsko državno medicinsko sveučilište. profesor V.F. Voyno-Yasenetsky Ministarstvo zdravstva Ruske Federacije, Krasnojarsk (Časopis za neurologiju i psihijatriju, br. 4, 2013.) [pročitaj]
pročitajte i post: Neurovaskularna jedinica(na web stranicu)
© Laesus De Liro
Poštovani autori znanstvenih materijala koje koristim u svojim porukama! Ako ovo smatrate kršenjem "Zakona o autorskim pravima Ruske Federacije" ili želite vidjeti prezentaciju svog materijala u drugom obliku (ili u drugom kontekstu), tada mi u tom slučaju pišite (na poštanski adresa: [e-mail zaštićen]) i odmah ću ukloniti sve prekršaje i netočnosti. Ali budući da moj blog nema komercijalnu svrhu (i osnovu) [meni osobno], već ima čisto edukativnu svrhu (i u pravilu uvijek ima aktivan link na autora i njegov znanstveni rad), pa bih bio zahvalan za priliku da napravim neke iznimke za moje poruke (protiv postojećih zakonskih propisa). S poštovanjem, Laesus De Liro.
Postovi iz ovog časopisa po oznaci "Neuroanatomy".
Inervacija perineuma
PRIRUČNIK ZA NEUROLOGA Perineum je područje između [donjeg ruba] pubične simfize [točnije, arkuatnog ligamenta pubisa]…
Vaskularni pleksus mozga... ostaje jedna od najmanje proučavanih moždanih struktura, a problemi fiziološke i patološke dinamike alkohola, koji predstavljaju ...
kognitivnu rezervuNe možete biti prestari da poboljšate svoj mozak. Najnovija istraživanja pokazuju da moždana rezerva može biti...
Prodor antimikrobnih sredstava kroz krvno-moždanu barijeru
|
dobro prodrijeti |
Dobro prodire samo kada je upaljen |
Loša penetracija čak i kod upale |
Nemojte prodirati |
|
kloramfenikol Sulfonamidi: "Kotrimoksazol" Nitroimidazoli: metronidazol Lijekovi protiv tuberkuloze: izoniazid, rifampicin, etambutol itd. Antifungici: flukonazol |
Penicilini: ampicilin, amoksicilin, penicilin itd. Cefalosporini III, IV generacije Karbapenemi: imipenem Aminoglikozidi: amikacin, kanamicin Tetraciklini: doksiciklin, tetraciklin Glikopeptidi: vankomicin Fluorokinoloni: ofloksacin, pefloksacin |
Penicilini: karbanicilin Aminoglikozidi: gentamicin, netilmicin, streptomicin Makrolidi Fluorokinoloni: Norfloksacin Antifungici: ketokonazol |
Linkozamidi : klindamicin, linkomicin Polimiksini: Polimiksin B Antifungici: amfotericin B |
Kod infekcija središnjeg živčanog sustava, učinkovitost liječenja u osnovi ovisi o stupnju prodiranja antimikrobnog sredstva kroz BBB i razini njegove koncentracije u cerebrospinalnoj tekućini. U zdravih ljudi većina antimikrobnih sredstava ne prodire dobro kroz BBB, ali kod upale moždanih ovojnica povećava se stupanj prolaska mnogih lijekova.
2. Pripravci sulfonamida produljenog djelovanja.
Za dugotrajne lijekove odnositi se sulfapiridazin(sulfa-metoksipiridazin, spofadazin) i sulfadimetoksin(madribon, madroksin). Dobro se apsorbiraju iz gastrointestinalnog trakta, ali se sporo izlučuju. Njihove maksimalne koncentracije u krvnoj plazmi određuju se nakon 3-6 sati.
Dugoročno očuvanje bakteriostatskih koncentracija lijekova u tijelu, očito, ovisi o njihovoj učinkovitoj reapsorpciji u bubrezima. Izraženi stupanj vezanja na proteine plazme također može biti važan (na primjer, za sulfapiridazin odgovara približno 85%).
Dakle, kada se koriste dugotrajni lijekovi, u tijelu se stvaraju stabilne koncentracije tvari. To je nedvojbena prednost lijekova u antibiotskoj terapiji. Međutim, ako se pojave nuspojave, dugoročni učinak igra negativnu ulogu, jer s prisilnim povlačenjem tvari mora proći nekoliko dana prije nego što njezin učinak prestane.
Također treba imati na umu da je koncentracija sulfapiridazina i sulfadimetoksina u cerebrospinalnoj tekućini niska (5-10% koncentracije u plazmi). U tome se razlikuju od sulfonamida srednjeg djelovanja, koji se nakupljaju u tekućini u prilično velikim količinama (50-80% koncentracije u plazmi).
Dodijelite sulfapiridazin i sulfadimetoksin 1-2 puta dnevno.
Lijek dugog djelovanja je sulfalen(kelfisin, sulfametoksipirazin), koji se u bakteriostatskim koncentracijama zadržava u organizmu do 1 tjedan.
Dugodjelujući lijekovi najprikladniji su za kronične infekcije i za prevenciju infekcija (npr. u postoperativnom razdoblju).
MI. Saveljeva, E.A. Sokova
4.1. PREGLED DISTRIBUCIJE LIJEKOVA I ODNOSA S PROTEINIMA PLAZME
Nakon što jednim od putova primjene uđu u sustavnu cirkulaciju, ksenobiotici se distribuiraju u organe i tkiva. Niz fizikalnih i fizioloških procesa koji se odvijaju istovremeno ovisi o fizikalno-kemijskim svojstvima lijekova i na taj način oblikuju različite načine njihove distribucije u tijelu. Primjeri fizičkih procesa su jednostavno razrjeđivanje ili otapanje lijeka u unutarstaničnim i izvanstaničnim tekućinama. Primjeri fizioloških procesa su vezanje za proteine plazme, dostupnost tkivnih kanala i prodiranje lijeka kroz različite tjelesne barijere. Sljedeći čimbenici mogu utjecati na distribuciju lijeka:
protok krvi;
Stupanj vezanja na proteine plazme;
Fizikalno-kemijska svojstva pripravaka;
Stupanj (dubina) i opseg prodiranja lijeka kroz fiziološke barijere;
Stupanj eliminacije, zbog kojeg se lijek kontinuirano uklanja iz tijela, a koji se natječe s fenomenom distribucije.
protok krvi
protok krvi- volumen krvi koji doseže određeno područje u tijelu u jedinici vremena. Omjer volumen/vrijeme i količina protoka krvi u različitim dijelovima tijela razlikuju se. Ukupni protok krvi je 5000 ml/min i odgovara kapacitetu srca u mirovanju. Srčani kapacitet(minutni volumen srca) - volumen krvi koju srce pumpa u jednoj minuti. Osim minutnog volumena srca, postoji tako važan čimbenik kao volumen krvi u različitim dijelovima sistemske cirkulacije. U prosjeku srce sadrži 7% ukupnog volumena krvi, plućni sustav - 9%, arterije - 13%, arteriole i kapilare - 7%, a vene, venule i cijeli venski sustav - preostalih 64%. Kroz propusne stijenke kapilara dolazi do izmjene lijekova, hranjivih i drugih tvari s intersticijalnom tekućinom organa/tkiva, nakon čega se kapilare spajaju s venulama, koje postupno konvergiraju u velike vene. Kao rezultat transkapilarne izmjene, lijek se prenosi kroz stijenku kapilare u tkivo zbog razlike u tlaku (osmotski i hidrostatski tlak) unutarnjeg i vanjskog dijela kapilare ili koncentracijskog gradijenta. Dostava ksenobiotika u određene dijelove tijela ovisi o brzini protoka krvi i mjestu primjene lijeka.
Protok krvi je glavni čimbenik raspodjele lijekova u ljudskom tijelu, dok koncentracijski gradijent igra neznatnu ulogu (ili uopće ne sudjeluje) u masovnoj isporuci lijeka u organe i tkiva. Protok krvi značajno određuje brzinu isporuke lijeka u određeno područje tijela i odražava relativnu stopu rasta koncentracije ksenobiotika, pri kojoj se uspostavlja ravnoteža između organa/tkiva i krvi. Količina lijekova pohranjenih ili raspoređenih u tkivu ovisi o veličini tkiva i fizikalno-kemijskim karakteristikama lijeka, faktoru razdvajanja između organa/tkiva i krvi.
Fenomen koji ograničava protok krvi(distribucija ograničena perfuzijom; fenomen ograničen transmisijom; distribucija ograničena propusnošću) - ovisnost transkapilarne izmjene
te skladištenje lijeka u tkivu od fizikalno-kemijskih karakteristika lijeka.
Transkapilarna izmjena lijekova ograničena perfuzijom
Kako bismo razlikovali dvije vrste distribucije, pretpostavimo da je kapilara šuplji cilindar duljine L i radijus r , u kojem krv teče brzinom ν u pozitivnom smjeru X. Koncentracija lijeka u tkivu oko kapilare - c tkanina, te koncentracija u krvi C krv. Lijek prolazi
kapilarna membrana zbog koncentracijskog gradijenta između krvi i tkiva. Razmotrite odjeljak ili segment smjera između x i x+dx, gdje je razlika u masi protoka lijeka između početka i kraja segmenta dx jednak masenom protoku kroz stijenku kapilare. Jednakost zapisujemo u sljedećem obliku (4-1):
onda će jednadžba (4-4) imati oblik:
Protok mase kroz stijenku kapilare u tkivo je j tkanina u izražavanju
neto masa protoka koji napušta kapilaru na određenoj duljini L(4-6):
Izvršivši transformaciju jednadžbe (4-6) pomoću jednadžbe (4-5), dobivamo:
Nađimo kapilarni zazor:
Kapilarni klirens je volumen krvi iz kojeg se ksenobiotik širi u tkivo u jedinici vremena. Distribucija omjera ekstrakcije (omjera ekstrakcije):
Jednadžba (4-9) se može pretvoriti:
Jednadžba (4-10) pokazuje da omjer povrata izražava ravnotežni udio između koncentracije lijeka u tkivu, arterijskim kapilarama, na venskoj strani kapilara. Uspoređujući jednadžbe (4-5) i (4-10) nalazimo da je kapilarni klirens jednak protoku krvi pomnoženom s omjerom oporavka.
Razmotrimo distribuciju ograničenu difuzijom (ili distribuciju ograničenu propusnošću). Na P>PS ili C arterija≈ C vena
lijek je malo lipofilan i omjer povrata je manji od jedan, a distribucija lijeka ograničena je vrlo brzom difuzijom kroz kapilarnu membranu. Odredimo prijenos mase lijeka u tkivo:
Pokretačka snaga za prijenos ksenobiotika u tkivo je koncentracijski gradijent. Razmotrite distribuciju ograničenu perfuzijom (ili distribuciju ograničenu protokom krvi). Na Q
s koncentracijom lijeka na venskoj strani kapilara, a lijek je vrlo lipofilan. Omjer povrata je jednak ili blizu jedinice, pa je stoga apsorpcija lijeka u tkivu termodinamički mnogo povoljnija od njegove prisutnosti u krvi, a distribucija je ograničena samo brzinom isporuke lijeka u tkivo. . Nakon što lijek dospije u tkivo, odmah se apsorbira. Odredimo prijenos mase lijeka u tkivo:
Vezanje lijekova za proteine
Vezanje lijekova na proteine plazme značajno utječe na njihovu distribuciju u organizmu. Male molekule lijeka povezane s proteinima mogu lako probiti barijere. U tom smislu, distribucija ksenobiotika vezanog na proteine razlikovat će se od distribucije nevezanog lijeka. Interakcija funkcionalnih skupina lijeka s membranskim ili unutarstaničnim receptorima može biti kratka. Vezanje na proteine ne utječe samo na distribuciju lijeka u tijelu, već utječe i na terapijski ishod. Stoga je za farmakokinetičku analizu, regulaciju režima doziranja i postizanje optimalnog terapijskog učinka potrebno koristiti koncentraciju slobodnog lijeka u plazmi.
Vezanje na proteine lijekova koji se koriste zajedno s drugim lijekovima može se razlikovati od onih koji se uzimaju sami. Promjene u vezivanju proteina rezultat su zamjene jednog lijeka drugim u kombinaciji s proteinima plazme. Slična se supstitucija također može dogoditi na staničnoj razini s drugim proteinima i tkivnim enzimima. Supstitucija uzrokuje povećanje slobodne frakcije lijeka u plazmi i njegovo nakupljanje na receptorskim mjestima proporcionalno koncentraciji lijeka. Važno je prilagoditi režim doziranja lijekova kada se istodobno primjenjuju. Promjena vezanja lijekova na proteine važno je pitanje, posebno za lijekove s uskim terapeutskim rasponom.
Proteini plazme koji su uključeni u interakciju između proteina i lijeka
bjelančevina- glavni protein plazme i tkiva odgovoran za vezanje lijekova, koji se sintetizira isključivo hepatocitima jetre. Molekularna težina albumina je 69 000 Da; poluživot je otprilike 17-18 dana. Protein se uglavnom distribuira u krvožilnom sustavu i, unatoč velikoj molekularnoj veličini, dodatno se može distribuirati u ekstravaskularnoj zoni. Albumin ima negativno i pozitivno nabijene regije. Lijek stupa u interakciju s albuminom zahvaljujući vodikovim vezama (hidrofobno vezanje) i van der Waalsovim silama. Neki čimbenici koji imaju značajan učinak na tijelo, kao što su trudnoća, operacija, dob, etničke i rasne razlike, mogu utjecati na interakciju lijekova s albuminom. Bubrezi ne filtriraju albumin, pa se stoga lijekovi koji se vežu na albumin također ne filtriraju. Stupanj vezanja ne utječe samo na distribuciju lijeka, već i na bubrežnu eliminaciju i metabolizam lijeka. Hepatociti jetre mogu preuzeti samo slobodni lijek. Stoga, što je veći postotak lijeka vezanog za proteine, to je manja apsorpcija u jetri i brzina metabolizma lijeka. Kao što je ranije spomenuto, stupanj vezanja lijeka na albumin u plazmi također se može značajno promijeniti primjenom drugih lijekova koji zamjenjuju glavni lijek, što rezultira povećanjem koncentracije slobodnog lijeka u plazmi.
Ostali proteini plazme su fibrinogen, globulini (γ- i β 1 -globulin – transferin), ceruloplazmin te α- i β-lipoproteini. Fibrinogen i njegov polimerizirani oblik fibrin sudjeluju u stvaranju krvnih ugrušaka. Globulini, odnosno γ-globulini, su antitijela koja stupaju u interakciju s određenim antigenima. Transferin je uključen u transport željeza, ceruloplazmin je uključen u prijenos bakra, a α- i β-lipoproteini su glasnici komponenti topivih u mastima.
Procjena parametara vezanja proteina
Vezanje lijekova na proteine plazme obično se određuje in vitro u fiziološkim uvjetima pH i tjelesne temperature. Metode određivanja - ravnotežna dijaliza, dinamička dijaliza, ultrafiltracija, gel filtracijska kromatografija, ultracentri-
fuzije, mikrodijalize i nekoliko novih metodologija koje se brzo razvijaju za eksperimente visoke propusnosti. Cilj je procijeniti koncentraciju slobodnog lijeka u ravnoteži s kompleksom protein-lijek. Odabrana metodologija i eksperimentalni uvjeti trebaju biti takvi da se održavaju stabilnost i ravnoteža kompleksa i da koncentracija slobodnog lijeka nije precijenjena zbog prebrze degradacije kompleksa tijekom mjerenja. Nakon toga, većina kompleksa lijek-protein se drži zajedno slabom kemijskom interakcijom, elektrostatskog tipa (van der Waalsova sila), a vodikova veza ima tendenciju razdvajanja pri povišenoj temperaturi, osmotskom tlaku i nefiziološkom pH.
Uobičajena metoda dijalize plazme, odnosno otopine proteina s pH 7,2-7,4, nije učinkovita pri različitim koncentracijama lijeka. Smjesa nakon dijalize postaje izotonična s NaCl [na 37°C kroz dijaliznu membranu s molekularnim kontrakcijama od približno 12 000-14 000 Da u odnosu na ekvivalentni volumen fosfatnih pufera (≈67, pH 7,2-7,4)]. Dijalizna membrana u obliku vrećice koja sadrži protein i lijek stavlja se u pufersku otopinu. Prefabricirana modificirana verzija vrećice ima dva odjeljka koja su odvojena dijaliznom membranom. Ravnoteža slobodnog lijeka koji prolazi kroz membranu obično se postiže za oko 2-3 sata.Koncentracija slobodnog lijeka mjeri se na strani pufera, tj. izvan vrećice ili odjeljka, odvojene membranom, koja bi trebala biti jednaka koncentraciji slobodnog lijeka unutar vrećice ili odjeljka; koncentracija slobodnog lijeka u vrećici mora biti u ravnoteži s lijekom vezanim za protein. U dijalizi se koristi otopina albumina ili uzorak čiste plazme koji sadrži albumin. Parametri vezanja lijeka su slobodni udio ili pridružena konstanta, koja se može odrediti korištenjem zakona djelovanja mase:
gdje K a- konstanta asocijacije; C D- koncentracija slobodnog lijeka u molekulama; C Pr- koncentracija proteina sa slobodnim pričvrsnim mjestima; CDP- koncentracija kompleksa lijek-protein; k 1 i k 2 - konstante razine izravnih i obrnutih reakcija,
odnosno. Recipročne veze su trajne i poznate su kao konstante disocijacije (4-14):
Vrijednost pridružene konstante K a predstavlja stupanj vezanja lijeka na proteine. Lijekovi koji se intenzivno vežu na proteine plazme obično imaju veliku konstantu asocijacije. Na temelju jednadžbe (4-14) može se odrediti koncentracija kompleksa lijek-protein:
Ako je poznata koncentracija ukupnih proteina (C) na početku pokusa u epruveti, a koncentracija kompleksa lijek-protein (C) eksperimentalno procijenjena, tada se može odrediti koncentracija slobodnih proteina. (C Pr), u ravnoteži sa kompleksom:
Zamjena jednadžbe (4-15) s jednadžbom (4-16) za C Pr vodi:
Transformirajmo jednadžbu (4-18):
Prilikom uspostavljanja CDP/ S PT(broj molova vezanog lijeka po molu proteina za ravnotežu) jednak je r, tj. r = CDP/ C PT , tada će se jednadžba (4-19) promijeniti:
Pri množenju jednadžbe (4-20) sa n(n je broj mjesta vezanja po molu proteina), dobivamo Langmuirovu jednadžbu:
Langmuirova jednadžba (4-21) i graf r protiv C D rezultira hiperboličkom izotermom (slika 4-1). Pojednostavite jednadžbu (4-21). Uzmimo Langmoorovu jednadžbu (4-21) u obrnutom obliku. Dvostruka recipročna jednadžba (4-22) pokazuje da je dijagram 1/r prema 1/C D linearan s nagibom jednakim 1/nK a i sjecišnu točku duž y-osi 1/ n(Slika 4-2):
Riža. 4-1. Langmoorova izoterma. Na y-osi - broj molova lijeka vezanog po molu proteina; na apscisnoj osi – koncentracija slobodnog lijeka
Transformacijom jednadžbe (4-21) mogu se dobiti dvije verzije linearne jednadžbe:
Scatchardov zaplet opisuje odnos između r/C D i r kao ravna linija s nagibom jednakim asocijativnoj konstanti K a(Slika 4-3). Sjecište s osi x jednak je broju spojenih odsječaka n, točki presjeka s osi na jednako je pK a ..
Nadalje, jednadžba (4-21) može se preurediti kako bi se osigurao pravocrtni odnos u smislu slobodnih i vezanih koncentracija lijeka:
Riža. 4-2. Dualni recipročni Klotzov dijagram
Jednadžba (4-21) pokazuje odnos između recipročnih r(molovi vezanog lijeka po molu proteina) i C D
Riža. 4-3. Linijski dijagram CDP/CD (omjer vezanih mjesta i slobodnog lijeka) u odnosu na CDP (koncentracija vezanog lijeka)
(koncentracija slobodnog lijeka). Sjecište s osi na je recipročna vrijednost broja vezanih mjesta po molu proteina i omjera nagiba prema točki presjeka na- asocijativna konstanta ravnoteže.
Raspored c dp / c d protiv c dp -
linija s nagibom jednakim -K a i sjecište duž y-osi nKC PT . Ova se jednadžba koristi kada je koncentracija proteina nepoznata. Procjena K a temelji se na koncentraciji lijeka izmjerenoj u odjeljku pufera. Određivanje lijeka vezanog na proteine temelji se na procjeni slobodne frakcije
Scatchard dijagram (Slika 4-4) je ravna linija (za jednu vrstu povezanih parcela).
Langmoorova jednadžba za nekoliko vrsta povezanih parcela:
gdje n 1 i K a1 - parametri iste vrste identično povezanih odjeljaka; n 2 i K a2 - parametri druge vrste identično povezanih odjeljaka, i tako dalje. Na primjer, ostatak asparaginske ili glutaminske kiseline, -COO -, može biti jedan tip mjesta vezivanja, a -S - ostatak cisteina ili -NH 2± - ostatak histidina - drugi tip mjesta vezivanja. Kada lijek ima afinitet za dvije vrste veznih mjesta, tada je zaplet
Riža. 4-4. Scatchardov zaplet
Scatchard r/d protiv r ne predstavlja ravnu liniju, već krivulju (sl. 4-5). Ekstrapolacija početnih i krajnjih segmenata krivulje rezultira ravnim linijama koje odgovaraju jednadžbama:
Riža. 4-5. Scatchardov zaplet
Scatchardov dijagram predstavlja vezanje proteina dviju različitih klasa regija. Krivulja predstavlja prva dva elementa
jednadžbe (4-26), koje su definirane kao ravne linije - nastavci linearnih segmenata početnog i završnog dijela krivulje. Linija 1 predstavlja visok afinitet (afinitet) i nizak kapacitet veznih mjesta, a linija 2 - nizak afinitet i visok kapacitet veznih mjesta.
Kada su afinitet i kapacitet dvaju veznih mjesta različiti, tada linija s većom točkom sjecišta na i manja sjecišna točka x definira visok afinitet i nizak kapacitet mjesta, dok linija s manjom sjecišnom točkom na i veća točka sjecišta x određuje nizak afinitet i visok kapacitet veznih mjesta.
4.2. PRODOR LIJEKOVA KROZ HISTOHEMATSKE BARIJERE
Većina lijekova nakon apsorpcije i ulaska u krv neravnomjerno se raspoređuje po različitim organima i tkivima te nije uvijek moguće postići željenu koncentraciju lijeka u ciljnom organu. Značajan utjecaj na prirodu distribucije lijekova imaju histohematske barijere koje se javljaju na putu njihove distribucije. Godine 1929. akademik L.S. Stern je prvi put na Međunarodnom kongresu fiziologije u Bostonu izvijestio o postojanju
tijelo fizioloških zaštitnih i regulacijskih histohematskih barijera (HGB). Dokazano je da je fiziološka histohematska barijera kompleks najsloženijih fizioloških procesa koji se odvijaju između krvi i tkivne tekućine. GGB regulira protok tvari potrebnih za njihovu aktivnost iz krvi u organe i tkiva i pravovremeno izlučivanje krajnjih produkata staničnog metabolizma, osigurava stalnost optimalnog sastava tkivne (izvanstanične) tekućine. Istodobno, HGB sprječava ulazak stranih tvari iz krvi u organe i tkiva. Značajka GGB-a je njegova selektivna propusnost, tj. sposobnost prolaska nekih tvari i zadržavanja drugih. Većina istraživača prepoznaje postojanje specijaliziranih fizioloških HGB-a koji su važni za normalno funkcioniranje pojedinih organa i anatomskih struktura. Tu spadaju: hematoencefalna (između krvi i središnjeg živčanog sustava), hematooftalmička (između krvi i intraokularne tekućine), hematolabirintska (između krvi i endolimfe labirinta), barijera između krvi i spolnih žlijezda (hematoovarijalna, hematotestikularna). Posteljica također ima "zaštitna" svojstva koja štite fetus u razvoju. Glavni strukturni elementi histohematskih barijera su endotel krvnih žila, bazalna membrana, koja uključuje veliki broj neutralnih mukopolisaharida, glavnu amorfnu tvar, vlakna itd. Struktura HGB-a u velikoj je mjeri određena strukturnim značajkama organa i varira ovisno o morfološkim i fiziološkim karakteristikama organa i tkiva.
Prodor lijekova kroz krvno-moždanu barijeru
Glavna sučelja između CNS-a i periferne cirkulacije su krvno-moždana barijera (BBB) i hematolikvorne barijere. Površina BBB je približno 20 m 2 i tisućama puta veća od površine hematolikvorne barijere, tako da je BBB glavna barijera između CNS-a i sistemske cirkulacije. Prisutnost u moždanim strukturama BBB-a, koji odvaja cirkulaciju od intersticijalnog prostora i sprječava ulazak niza polarnih spojeva izravno u moždani parenhim, određuje karakteristike medikamentozne terapije.
PII neurološke bolesti. Propusnost BBB određena je endotelnim stanicama moždanih kapilara, koje imaju epitelne, vrlo otporne uske spojeve, što isključuje paracelularne putove za fluktuacije tvari kroz BBB, a prodiranje lijekova u mozak ovisi o transcelularnom prijevoz. Glijalni elementi koji oblažu vanjsku površinu endotela i, očito, igraju ulogu dodatne lipidne membrane, također su od neke važnosti. Lipofilni lijekovi uglavnom lako difundiraju kroz BBB, za razliku od hidrofilnih lijekova, čiji je pasivni transport ograničen visokorezistentnim tijesnim spojevima endotelnih stanica. Koeficijent topljivosti u mastima je od odlučujućeg značaja za prodiranje kroz krvno-moždanu barijeru. Tipičan primjer su opći anestetici - brzina njihovog narkotičkog djelovanja izravno je proporcionalna koeficijentu topljivosti u mastima. Ugljični dioksid, kisik i lipofilne tvari (u koje spada većina anestetika) lako prolaze kroz BBB, dok je za većinu iona, proteina i velikih molekula (npr. manitol) on praktički nepropustan. U kapilarama mozga praktički nema pinocitoze. Postoje i drugi načini prodiranja spojeva kroz BBB, neizravno preko receptora, uz sudjelovanje specifičnih nosača. Pokazalo se da se specifični receptori za neke od cirkulirajućih peptida i proteina plazme eksprimiraju u endotelu kapilara mozga. Peptidni receptorski sustav BBB uključuje receptore za inzulin, transferin, lipoproteine itd. Prijevoz velikih proteinskih molekula osigurava se njihovim aktivnim hvatanjem. Utvrđeno je da se prodiranje lijekova i spojeva u mozak može izvršiti aktivnim transportom uz sudjelovanje aktivnih transportnih sustava "upumpavanja" i "ispumpavanja" (slika 4.6). To omogućuje kontrolu selektivnog transporta droga kroz BBB i ograničava njihovu neselektivnu distribuciju. Otkriće "pumping" prijenosnika - glikoproteina-P (MDR1), prijenosnika obitelji proteina povezanih s višestrukom rezistencijom na lijekove (MRP), proteina otpornosti na rak dojke (BCRP) dalo je značajan doprinos razumijevanju transporta lijekova kroz BBB. Pokazalo se da P-glikoprotein ograničava transport niza tvari u mozak. Nalazi se na apikalnom dijelu endotelnih stanica i vrši izlučivanje pretežno hidrofilnih kationa iz mozga u lumen krvnih žila.
Riža. 4.6. Transporteri uključeni u transport droge kroz BBB (Ho R.H., Kim R.B., 2005.)
novih lijekova, npr. citostatika, antiretrovirusnih lijekova itd. Važnost P-glikoproteina u ograničavanju transporta lijekova kroz BBB može se pokazati na primjeru loperamida koji je potencijalni opioidni lijek po svom mehanizmu djelovanja na gastrointestinalni receptore trakta. Međutim, nema učinaka na središnji živčani sustav (euforija, respiratorna depresija), budući da loperamid, kao supstrat P-glikoproteina, ne prodire u središnji živčani sustav. U prisustvu inhibitora mdrl kinidina, pojačavaju se središnji učinci loperamida. Transporteri iz obitelji MRP nalaze se ili na bazalnom ili na apikalnom dijelu endotelnih stanica. Ovi transporteri uklanjaju glukuronizirane, sulfatirane ili glutationske konjugate lijeka. U eksperimentu je utvrđeno da je protein rezistencije na više lijekova MRP2 uključen u funkcioniranje BBB i ograničava aktivnost antiepileptika.
Neki članovi obitelji prijenosnika organskih aniona (OAT3) eksprimirani su u endoteliocitima kapilara mozga, koji također igraju važnu ulogu u distribuciji niza lijekova u CNS-u. Supstrati lijekova ovih prijenosnika su, na primjer, feksofenadin, indometacin. Ekspresija izoformi polipeptida koji prenose organske anione (OATP1A2) u BBB važna je za prodiranje lijekova u mozak. Međutim, vjeruje se da je ekspresija prijenosnika "ispumpavanja" (MDR1, MRP, BCRP) razlog ograničenog farmakološkog pristupa lijekova mozgu i drugim tkivima, kada koncentracija može biti niža od one potrebne za postizanje željeni učinak. Značajan
broj mitohondrija u endotelu moždanih kapilara ukazuje na sposobnost održavanja energetski ovisnih i metaboličkih procesa dostupnih za aktivni transport lijekova kroz BBB. U endotelnim stanicama kapilara mozga pronađeni su enzimi koji su sposobni oksidirati, konjugirati spojeve kako bi zaštitili same stanice i, sukladno tome, mozak od mogućih toksičnih učinaka. Dakle, postoje najmanje dva razloga koji ograničavaju dotok lijekova u CNS. Prvo, ovo su strukturne značajke BBB-a. Drugo, BBB uključuje aktivni metabolički sustav enzima i sustav "ispumpavanja" transportera, koji čini biokemijsku barijeru za većinu ksenobiotika. Ova kombinacija fizičkih i biokemijskih svojstava BBB endotela sprječava da više od 98% potencijalnih neurotropnih lijekova dospije u mozak.
Čimbenici koji utječu na transport lijeka do mozga
Farmakodinamički učinci endogenih tvari i bolesti utječu na funkcije BBB, što dovodi do promjena u transportu lijekova do mozga. Različita patološka stanja mogu poremetiti propusnost krvno-tkivnih barijera, na primjer, s meningoencefalitisom, propusnost krvno-moždane barijere naglo se povećava, što uzrokuje razne vrste kršenja integriteta okolnih tkiva. Povećanje propusnosti BBB uočeno je kod multiple skleroze, Alzheimerove bolesti, demencije kod pacijenata zaraženih HIV-om, encefalitisa i meningitisa, visokog krvnog tlaka, mentalnih poremećaja. Značajan broj neurotransmitera, citokina, kemokina, perifernih hormona, izloženost aktivnim oblicima O 2 mogu promijeniti funkcije i propusnost BBB. Na primjer, histamin, djelujući na H2 receptore okrenute prema lumenu endotelnih stanica, povećava propusnost barijere za tvari niske molekularne težine, što je povezano s kršenjem uskih spojeva između epitelnih stanica. Propusnost histohematskih barijera može se mijenjati usmjereno, što se koristi u klinici (npr. za povećanje učinkovitosti kemoterapijskih lijekova). Smanjenje barijernih funkcija BBB-a zbog kršenja strukture uskih spojeva koristi se za isporuku lijekova u mozak, na primjer, korištenje manitola, uree. Osmotsko "otvaranje" BBB omogućuje pacijentima s primarnim limfomom
mozga i glioblastoma pojačan transport do mozga tijekom ograničenog vremenskog razdoblja citostatika (npr. metotreksat, prokarbazin). Nježnija metoda utjecaja na BBB je njegovo "biokemijsko" otvaranje, koje se temelji na sposobnosti prostaglandina, upalnih medijatora, da povećaju poroznost cerebralnih žila. Temeljito drugačija mogućnost povećanja isporuke lijeka u mozak je uporaba prolijekova. Prisutnost u mozgu specifičnih transportnih sustava za isporuku njegovih komponenti za održavanje života (aminokiseline, glukoza, amini, peptidi) omogućuje njihovu upotrebu u svrhu usmjerenog transporta hidrofilnih lijekova u mozak. Potraga za načinima prijenosa polarnih spojeva, koje karakterizira niska propusnost kroz BBB, stalno se širi. Obećavajuće u tom smislu može biti stvaranje transportnih sustava temeljenih na prirodnim kationskim proteinima - histonima. Vjeruje se da se napredak u području stvaranja novih učinkovitih lijekova može postići poboljšanjem metoda odabira obećavajućih kemijskih spojeva i optimiziranjem putova dostave peptidnih i proteinskih lijekova, kao i genetskog materijala. Istraživanja su pokazala da određene nanočestice mogu transportirati spojeve peptidne strukture (delargin), hidrofilne tvari (tubokurarin), lijekove koje iz mozga pumpa P-glikoprotein (loperamid, doksorubicin) u mozak. Jedan od obećavajućih smjerova u stvaranju lijekova koji prodiru kroz histagematske barijere je razvoj nanosfera na bazi modificiranog silicijevog dioksida, sposobnih za učinkovitu isporuku genetskog materijala ciljnim stanicama.
Prijenos lijekova kroz hematoplacentalnu barijeru
Ranija pretpostavka da placentarna barijera pruža prirodnu zaštitu fetusa od učinaka egzogenih tvari, uključujući lijekove, točna je samo u ograničenoj mjeri. Ljudska posteljica složen je transportni sustav koji djeluje kao polupropusna barijera koja odvaja majku od fetusa. Tijekom trudnoće posteljica regulira izmjenu tvari, plinova, endogenih i egzogenih molekula, uključujući i lijekove, u kompleksu fetus-majka. Brojna istraživanja pokazala su da posteljica morfološki i funkcionalno ima ulogu organa odgovornog za transport lijekova.
Ljudska posteljica sastoji se od fetalnog tkiva (korionske ploče i korionske resice) i majčinog (decidua). Decidualne pregrade dijele organ na 20-40 kotiledona, koji predstavljaju strukturne i funkcionalne vaskularne jedinice posteljice. Svaki kotiledon predstavljen je viloznim stablom koje se sastoji od endotela fetalnih kapilara, strome vilosa i trofoblastičnog sloja, ispranog majčinom krvlju, koji se nalazi u interviloznom prostoru. Vanjski sloj svakog stabla vila formiran je od višejezgrenog sinciciotrofoblasta. Polarizirani sinciciotrofoblastični sloj, koji se sastoji od mikrovilozne apikalne membrane okrenute prema majčinoj krvi, i bazalne (fetalne) membrane hemoplacentalna je barijera za transplacentalni transport većine tvari. Tijekom trudnoće dolazi do smanjenja debljine placentarne barijere, uglavnom zbog nestanka citotrofoblastičnog sloja.
Transportna funkcija posteljice određena je uglavnom placentarnom membranom (hematoplacentalna barijera), debljine oko 0,025 mm, koja odvaja krvožilni sustav majke i krvožilni sustav fetusa.
U fiziološkim i patološkim uvjetima metabolizam placente treba promatrati kao aktivnu funkciju membrane posteljice koja selektivno kontrolira prolaz ksenobiotika kroz nju. Prijenos lijekova kroz placentu može se razmotriti na temelju proučavanja istih mehanizama koji funkcioniraju kada tvari prolaze kroz druge biološke membrane.
Dobro je poznato da posteljica obavlja brojne funkcije kao što su izmjena plinova, prijenos hranjivih tvari i otpadnih tvari, proizvodnja hormona, funkcioniranje kao aktivan endokrini organ vitalan za uspješnu trudnoću. Hranjive tvari poput glukoze, aminokiselina i vitamina prolaze kroz placentu posebnim transportnim mehanizmima koji se javljaju u majčinoj apikalnoj membrani i fetalnoj bazalnoj membrani sinciciotrofoblasta. Istodobno, uklanjanje metaboličkih produkata iz krvožilnog sustava fetusa kroz placentu u krvožilni sustav majke također se odvija posebnim transportnim mehanizmima. Za neke spojeve posteljica služi kao zaštitna barijera za fetus u razvoju, sprječavajući ulazak destruktivnih
osobni ksenobiotici s majke na fetus, dok drugima olakšava njihov prijelaz i do fetusa i iz fetalnog odjeljka.
Transport lijekova u placenti
Poznato je pet mehanizama transplacentarne izmjene: pasivna difuzija, olakšana difuzija, aktivni transport, fagocitoza i pinocitoza. Posljednja dva mehanizma relativno su važna u transportu lijekova kroz placentu, a većinu lijekova karakterizira aktivni transport.
Pasivna difuzija je dominantan oblik metabolizma u placenti, koji omogućuje molekuli da se kreće niz gradijent koncentracije. Količina lijeka koja prolazi kroz posteljicu pasivnom difuzijom u bilo kojem vremenskom razdoblju ovisi o njegovoj koncentraciji u krvnoj plazmi majke, njegovim fizikalno-kemijskim svojstvima i svojstvima posteljice, koja određuju koliko brzo se to događa.
Proces ove difuzije reguliran je Fickovim zakonom.
Međutim, brzina pasivne difuzije je toliko niska da se ne uspostavlja ravnotežna koncentracija u krvi majke i fetusa.
Placenta je poput dvoslojne lipidne membrane i stoga samo frakcija lijekova koja nije vezana za proteine može slobodno difundirati kroz nju.
Pasivna difuzija karakteristična je za niskomolekularne, u mastima topive, pretežno neionizirane oblike lijekova. Lipofilne tvari u neioniziranom obliku lako difundiraju kroz placentu u krv fetusa (antipirin, tiopental). Brzina prijenosa kroz placentu ovisi uglavnom o koncentraciji neioniziranog oblika određenog lijeka pri danom pH krvi, topljivosti lipida i veličini molekula. Lijekovi molekulske mase > 500 Da često ne prolaze u potpunosti placentu, a lijekovi molekularne mase > 1000 Da sporije prodiru kroz posteljičnu membranu. Na primjer, različiti heparini (3000-15000 Da) ne prolaze kroz placentu zbog svoje relativno velike molekularne težine. Većina lijekova ima molekularnu težinu > 500 Da, tako da veličina molekule rijetko ograničava njihov prolaz kroz placentu.
U osnovi, lijekovi su slabe kiseline ili baze i njihova se disocijacija događa pri fiziološkoj pH vrijednosti. U ioniziranom obliku, lijekovi obično ne mogu proći kroz lipidnu membranu.
posteljica. Razlika između pH vrijednosti fetusa i majke utječe na omjer koncentracije fetusa/majke za slobodnu frakciju lijeka. U normalnim uvjetima fetalni pH praktički je isti kao pH majke. Međutim, pod određenim uvjetima, pH vrijednost fetusa može značajno pasti, što rezultira smanjenjem transporta esencijalnih lijekova iz fetusa u odjeljak majke. Primjerice, istraživanje prijenosa lidokaina kroz placentu MEGX testom pokazalo je da je koncentracija lidokaina u fetusu viša nego u majke tijekom poroda, što može uzrokovati neželjene učinke kod fetusa ili novorođenčeta.
Olakšana difuzija
Ovaj transportni mehanizam tipičan je za mali broj lijekova. Često ovaj mehanizam nadopunjuje pasivnu difuziju, na primjer u slučaju ganciklovira. Olakšana difuzija ne zahtijeva energiju, potrebna je tvar nosač. Obično je rezultat ovakvog transporta lijekova kroz placentu ista koncentracija u krvnoj plazmi majke i fetusa. Ovaj transportni mehanizam specifičan je uglavnom za endogene supstrate (npr. hormone, nukleinske kiseline).
Aktivni transport lijeka
Istraživanja molekularnih mehanizama aktivnog transporta lijeka kroz placentnu membranu pokazala su njegovu važnu ulogu u funkcioniranju hematoplacentalne barijere. Ovaj transportni mehanizam tipičan je za lijekove koji imaju strukturnu sličnost s endogenim tvarima. U ovom slučaju, proces prijenosa tvari ne ovisi samo o veličini molekule, već io prisutnosti tvari nosača (transportera).
Aktivni transport lijekova kroz placentnu membranu pomoću proteinske pumpe zahtijeva utrošak energije, obično zbog hidrolize ATP-a ili energije transmembranskog elektrokemijskog gradijenta kationa Na+, Cl+ ili H+. Svi aktivni transporteri mogu djelovati protiv koncentracijskog gradijenta, ali također mogu postati neutralni.
Aktivni prijenosnici lijekova nalaze se ili na majčinom dijelu apikalne membrane ili na fetalnom dijelu bazalne membrane, gdje prenose lijekove u sinciciotrofoblast
ili iz njega. Posteljica sadrži transportere koji olakšavaju kretanje supstrata iz posteljice u majčinu ili fetalnu cirkulaciju („pumpanje“), kao i transportere koji pomiču supstrate i u i iz posteljice, čime se olakšava transport ksenobiotika u i iz posteljice. fetalni i majčin odjeljak ("ispumpavanje"/"ispumpavanje"). Postoje transporteri koji reguliraju kretanje supstrata samo u posteljicu („pumpanje“).
Istraživanja posljednjeg desetljeća bila su posvećena proučavanju "transportera pumpanja" kao "aktivne komponente" placentarne "barijere". To je P-glikoprotein (MDR1), obitelj proteina povezanih s otpornošću na više lijekova (MRP) i proteina otpornosti na rak dojke (BCRP). Otkriće ovih prijenosnika dalo je značajan doprinos razumijevanju transplacentalne farmakokinetike.
Glikoprotein-P, transmembranski glikoprotein kodiran ljudskim genom za otpornost na više lijekova MDR1, eksprimira se na majčinoj strani placentne membrane sinciciotrofoblasta, gdje aktivno uklanja lipofilne lijekove iz fetalnog odjeljka zahvaljujući energiji hidrolize ATP-a. Glikoprotein-P je "ispušni" transporter, koji aktivno uklanja ksenobiotike iz cirkulacije fetusa u cirkulaciju majke. P-glikoprotein ima široki supstratni spektar, nosi lipofilne lijekove, neutralne i nabijene katione koji pripadaju raznim farmakološkim skupinama, uključujući antimikrobne lijekove (npr. rifampicin), antivirusne lijekove (npr. inhibitore HIV proteaze), antiaritmike (npr. verapamil), antineoplastike (na primjer, vinkristin).
U apikalnoj membrani sinciciotrofoblasta otkrivena je ekspresija tri tipa "pumping" transportera iz obitelji MRP (MRP1-MRP3), koji su uključeni u transport mnogih supstrata lijekova i njihovih metabolita: metatreksata, vinkristina, vinblastina, cisplatin, antivirusni lijekovi, paracetamol, ampicilin itd.
Visoka aktivnost ATP-ovisnog proteina rezistencije raka dojke (BCRP) pronađena je u placenti. BCRP može aktivirati otpornost tumorskih stanica na lijekove protiv raka – topotekan, doksorubicin itd. Dokazano je da
placentarni BCRP ograničava transport topotekana i mitoksantrona do fetusa u gravidnih miševa.
Transporteri organskih kationa
Transporter dvaju organskih kationa (OCT2) eksprimira se u bazalnoj membrani sinciciotrofoblasta i prenosi karnitin preko placente iz cirkulacije majke u cirkulaciju fetusa. Supstrati lijeka za placentarni OCT2 su metamfetamin, kinidin, verapamil i pirilamin, koji se natječu s karnitinom, ograničavajući njegov prolaz kroz placentu.
Monokarboksilatni i dikarboksilatni transporteri
Monokarboksilati (laktat) i dikarboksilati (sukcinat) aktivno se transportiraju u placenti. Monokarboksilatni transporteri (MCT) i dikarboksilatni transporteri (NaDC3) eksprimirani su u apikalnoj membrani placente, iako MCT mogu biti prisutni i u bazalnoj membrani. Ove transportere pokreće elektrokemijski gradijent; MCT su povezani s kretanjem H + kationa, a NaDC3 - s Na + . Međutim, malo je informacija o potencijalnom učinku ovih prijenosnika na kretanje lijekova kroz placentu. Stoga se valproična kiselina, unatoč očitom riziku od toksičnih učinaka na fetus, uključujući teratogenost, često koristi za liječenje epilepsije tijekom trudnoće. Pri fiziološkom pH, valproinska kiselina lako prolazi placentu i omjer koncentracije fetus/majka je 1,71. Istraživanja niza autora pokazala su da postoji aktivan transportni sustav za valproičnu kiselinu. Ovaj transportni sustav uključuje MCT vezane na H + katione, koji uzrokuju visoku brzinu kretanja valproične kiseline do fetusa kroz placentarnu barijeru. Iako se valproična kiselina natječe s laktatom, pokazalo se da je ona također supstrat za druge transportere.
Tako za neke spojeve posteljica služi kao zaštitna barijera za fetus u razvoju, sprječavajući ulazak raznih ksenobiotika s majke na fetus, dok za druge olakšava njihov prolaz i do fetusa i iz fetalnog odjeljka, općenito funkcionirajući kao ksenobiotički sustav detoksikacije. Vodeću ulogu u procesu aktivnog trans-
Port lijeka kroz placentu provode placentni transporteri sa specifičnošću za supstrat.
Trenutno je sasvim jasno da je razumijevanje i poznavanje uloge različitih transportera u kretanju lijekova kroz hematoplacentalnu barijeru neophodno za procjenu vjerojatnih učinaka lijekova na fetus, kao i za procjenu omjera koristi i rizika za majke i fetusa tijekom farmakoterapije tijekom trudnoće.
Prijenos lijeka kroz krvno-oftalmološku barijeru
Hematooftalmička barijera (HOB) obavlja funkciju barijere u odnosu na prozirne medije oka, regulira sastav intraokularne tekućine, osiguravajući selektivnu opskrbu leće i rožnice esencijalnim hranjivim tvarima. Kliničke studije omogućile su razjašnjenje i proširenje pojma hemato-oftalmičke barijere, uključujući i histagematski sustav, kao i govorenje o postojanju triju njezinih komponenti u normalnim i patološkim stanjima: iridocilijarna, korioretinalna i papilarna (tablica 4.1.).
Tablica 4.1. Hematooftalmološka barijera
Krvne kapilare u oku ne dolaze izravno u kontakt sa stanicama i tkivima. Cjelokupna složena izmjena između kapilara i stanica odvija se kroz intersticijsku tekućinu na ultrastrukturnoj razini i karakterizirana je mehanizmima kapilarne, stanične i membranske propusnosti.
Prijenos lijeka kroz krvno-testikularnu barijeru
Normalna funkcija spermatogenih stanica moguća je samo zahvaljujući prisutnosti posebne, selektivno propusne hematotestikularne barijere (HTB) između krvi i sadržaja sjemenih tubula. GTP čine endotelne stanice kapilara, bazalna membrana, pravi sjemeni tubul, citoplazma Sertolijevih stanica, intersticijsko tkivo i tunica albuginea. Lipofilni lijekovi prodiru kroz GTB difuzijom. Nedavne studije pokazale su da se prodiranje lijekova i spojeva u testise može provesti aktivnim transportom uz sudjelovanje glikoproteina-P (MDR1), prijenosnika obitelji proteina povezanih s višestrukom rezistencijom na lijekove (MRP1, MRP2), dojke protein otpornosti na rak BCRP (ABCG2), koji ima ulogu efluksa u testisima za brojne lijekove, uključujući one toksične (na primjer, ciklosporin).
Prodor lijekova kroz hematofolikularnu barijeru jajnika
Glavni strukturni elementi ovarijalne hematofolikularne barijere (HFB) su teka stanice folikula koji sazrijeva, folikularni epitel i njegova bazalna membrana, koji određuju njegovu propusnost i selektivna svojstva u odnosu na hidrofilne spojeve. Trenutno je dokazana uloga P-glikoproteina (MDR1) kao aktivne komponente HFB, koja ima zaštitnu ulogu, sprječavajući prodor ksenobiotika u jajnike.
Književnost
Alyautdin R.N. Molekularni mehanizmi ciljanog transporta lijeka u mozak // RMJ. - 2001. - ? 2. - S. 3-7.
Bradbury M. Koncept krvno-moždane barijere: Per. s engleskog. - M., 1983.
Goryukhina O.A. Perspektive uporabe kationskih proteina za transport lijekova u moždano tkivo. Biokemijske i molekularno biološke osnove fizioloških funkcija: sat. Umjetnost. - St. Petersburg, 2004. - S. 168-175.
Kukes V.G. Metabolizam lijekova: klinički i farmakološki aspekti. - M., 2004.
Morozov V.I., Yakovlev A.A. Hematooftalmička barijera (klinička i funkcionalna opažanja) // Oftalmokirurgija. -
2002. - ? 2. - S. 45-49.
Stern L. Fiziologija i patologija histohematskih barijera. -
Allen J.D., Brinkhuis R.F., Wijnholds J. et al. Mišji gen Bcrp1/Mxr/Abcp: pojačanje i prekomjerna ekspresija u staničnoj liniji odabranoj za otpornost na topotekan, mitoksantron ili doksorubicin // Cancer Res. - 1999. - Vol. 59.-
Allikmets R, Schriml L.M., Hutchinson A. et al. Ljudski placentno-specifični ATP-vezujući kazetni gen (ABCP) na kromosomu 4q22 koji je uključen u otpornost na više lijekova // Cancer Res. - 1998. - Vol. 58. - P. 5337-53379.
Balkovetz D.F., Leibach F.H., Mahesh V.B. et al. Protonski gradijent je pokretačka sila za transport laktata uzbrdo u vezikulama četkaste membrane ljudske posteljice // J. Biol. Chem. - 1988. - Vol. 263.-
Crni K.L. Biokemijsko otvaranje krvno-moždane barijere // Adv. dostava lijeka vlč. - 1995. - Vol. 15. - Str. 37-52.
Blamire A.M., Anthony D.C., Rajagopalan B. et al. Interleukinom-1beta-inducirane promjene u propusnosti krvno-moždane barijere, prividnom koeficijentu difuzije i cerebralnom volumenu krvi u mozgu štakora: studija magnetske rezonancije // J. Neurosci. - 2000. - Vol. dvadeset. - ? 21. - P. 8153-8159.
Borst P., Evers R., Kool M. et al. Obitelj proteina otpornosti na više lijekova //
biohim. Biophys. acta. - 1999. - Vol. 1461. -? 2. - Str. 347-357.
Cavalli R. de, Lanchote V. L., Duarte G. et al. Farmakokinetika i transplacentalni prijenos lidokaina i njegovog metabolita za perinealnu analgetsku pomoć trudnicama // Eur. J.Clin. Pharmacol. - 2004. - Vol. - 60. -? osam. -
Collier A.C., Tingle M.D., Keelan J.A. et al. Visoko osjetljiva metoda fluorescentne mikroploče za određivanje aktivnosti UDP-glukuronozil transferaze u tkivima i staničnim linijama placente // Drug Metab. Dispos. - 2000. -
Vol. 28. - P. 1184-1186.
de Boer A.G., Gaillard P.J. Krvno-moždana barijera i transport lijeka do mozga // STP Pharmasci. - 2002. - Vol. 12. - ? 4. - Str. 229-234.
Evseenko D., Paxton J W.W., Keelan J.A. Aktivni transport kroz ljudsku placentu: utjecaj na učinkovitost i toksičnost lijeka // Exp. Opin. Metab. Toxicol. - 2006. - Vol. 2. -? 1. - Str. 51-69.
Forestier F, Daffos F, Capella-Pavlovsky M. Heparin niske molekularne težine (PK 10169) ne prolazi placentu tijekom drugog tromjesečja trudnoće ispitivanje izravnim uzorkovanjem fetalne krvi pod ultrazvukom // Thromb.
Res. - 1984. - Vol. 34. - Str. 557-560.
Forestier F., Daffos F., Rainaut M. et al. Heparin niske molekulske mase (CY 216) ne prolazi kroz placentu tijekom trećeg tromjesečja trudnoće // Thromb. hemost. - 1987. - Vol. 57. - Str. 234.
Fromm M.F. Važnost P-glikoproteina na krvno-tkivnim barijerama //
Ganapathy V., Ganapathy M.E., Tiruppathi C. et al. Uzlazni transport sukcinata potaknut natrijem, visokog afiniteta u četkastim membranskim vezikulama posteljice // Biochem. J. - 1988. - Vol. 249. - 179-184
Ganapathy V., Prasad P.D., Ganapathy M.E. et al. Placentalni transporteri relevantni za distribuciju lijeka kroz sučelje majka-fetus // J. Pharmacol.
Exp. Ther. - 2000. - Vol. 294. - Str. 413-420.
Garland M. Farmakologija prijenosa lijeka kroz placentu // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. - 1998. - Vol. 25. - Str. 21-42.
Goodwin J.T., Clark D.E. In silico predviđanja prolaska krvno-moždane barijere: razmatranja koja treba "imati na umu" // J. Pharmacol. Exp.Ther. - 2005. - Vol. 315. - Str. 477-483.
Gordon-Cardo C., O'Brien J.P., Casals D. et al. Gen rezistencije na više lijekova (P-glikoprotein) eksprimiraju endotelne stanice na mjestima krvno-moždane barijere // Proc. Natl Acad. sci. - 1989. - Vol. 86. - 695-698.
Graff C.L., Pollack G.M. Prijenos lijeka kroz krvno-moždanu barijeru i
horoidni pleksus // Curr. lijek metab. - 2004. - Vol. 5. - Str. 95-108.
Hahn T., Desoye G. Ontogenija transportnih sustava glukoze u placenti i njezinim progenitorskim tkivima // Rana trudnoća. - 1996. - Vol. 2.-
Heidrun P., Maren F., Wolfgang L. Protein otpornosti na više lijekova MRP2 doprinosi funkciji krvno-moždane barijere i ograničava antiepileptik
aktivnost lijeka // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2003. - Vol. 306. -? 1. - Str. 124-131.
Henderson G.I., Hu Z.Q., Yang Y. et al. Prijenos ganciklovira putem ljudske placente i njegovi učinci na fetalne stanice štakora // Am. J. Med. sci. - 1993. -
Vol. 306. - 151-156.
Hill M.D., Abramson F.P. Značaj vezanja proteina plazme na fetalnu/materinsku distribuciju lijekova u stanju dinamičke ravnoteže // Clin. Pharmacokinet. -
1988. - Vol. 14. - Str. 156-170.
Ho R.H., Kim R.B. Transporteri i terapija lijekovima: implikacije na dispoziciju lijekova i bolest // Clin. Pharmacol. Ther. - 2005. - Vol. 78.-
Jonker J.W., Smit J.W., Brinkhuis R.F. et al. Uloga proteina rezistencije raka dojke u bioraspoloživosti i fetalnoj penetraciji topotekana // J. Natl
Inst. raka - 2000. - Vol. 92. - P. 1651-1656.
Konig J., Nies A.T., Cui Y. et al. Konjugirane izvozne pumpe obitelji proteina otpornosti na više lijekova (MRP): lokalizacija, specifičnost supstrata i otpornost na lijekove posredovana MRP2 // Biochim. Biophys. acta. - 1999. -
Vol. 1461. - Str. 377-394.
Lagrange P., Romero I.A., Minn A. et al. Promjene transendotelne propusnosti izazvane slobodnim radikalima u an in vitro model krvno-moždane barijere// Free Radic. Biol. Med. - 1999. - Vol. 27,? 5-6. -
Lee G., Dallas S., Hong M. i sur. Transporteri lijekova u središnjem živčanom sustavu: razmatranja moždanih barijera i moždanog parenhima // Pharmacol. vlč. - 2001. - Vol. 53. -? 4. - Str. 569-596.
Lehr C.-M. Prijenos lijekova na biološkim barijerama: Mehanizmi, modeli i metode unapređivanja isporuke lijekova // Pharm. Res. - 2003. - Vol. 54.-
Leslie E.M., Deeley R.G., Cole S.P. Proteini otpornosti na više lijekova: uloga P-glikoproteina, MRP1, MRP2 i BCRP (ABCG2) u obrani tkiva // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2005., 1. svibnja. - God. 204.-? 3.-
Malone F.D., D "Alton M.E. Lijekovi u trudnoći: antikonvulzivi // Semin. Perinatol. - 1997. - Vol. 21. - Str. 114-123.
Mattila K.M., Pirtila T., Blennow K. i sur. Promijenjena funkcija krvno-moždane barijere u Alzheimerovoj bolesti? // Acta Neurol. Scand. - 1994. -
Vol. 89. - Str. 192-198.
Muller N. Psihoneuroimunologija: implikacije za medikamentozno liječenje psihijatrijskih poremećaja // CNS Drugs. - 1995. - Vol. četiri. - ? 2. - Str. 125-140.
Nakamura H, Usigome F, Koyabu N. et al. Transport valproinske kiseline ovisan o protonskom gradijentu u vezikulama četkaste membrane ljudske placente //
Pharm. Res. - 2002. - Vol. 19. - Str. 154-161.
Nau H. Fizikalno-kemijska i strukturna svojstva koja reguliraju placentarni prijenos lijeka // Fetal placental drug transfer / Eds R.A. Polin, W.W. Fox // Fetalna i neonatalna fiziologija / Eds R.A. Polin, W.W. lisica. - Philadelphia: W.B. Saunders, 1992. - P. 130-141.
Pacifici G.M., Nottoli R. Placentalni prijenos lijekova primijenjenih na
majka // Clin. Pharmacokinet. - 1995. - Vol. 28.-? 3. - Str. 235-269.
Pardridge W.M. Isporuka krvno-moždane barijere // Drug Discov. danas. - siječanj 2007. - Vol. 12. - ? 1-2. - Str. 54-61.
Pardridge W.M., Log B.B. PS proizvodi i in silico modeli mozga lijeka
penetracija // Drug Discov. danas. - 2004. - Vol. 9. - Str. 392-393.
Pienimaki P., Lampela E., Hakkola J. et al. Farmakokinetika okskarbazepina i karbamazepina u ljudskoj placenti // Epilepsija. - 1997. -
Vol. 38. - Str. 309-316.
Sadeque A.J., Wandel C., He H. et al. Povećana isporuka lijeka u mozak inhibicijom P-glikoproteina // Clin. Pharmacol. Ther. - 2000. - Vol. 68.-
Schinkel A.H., Borst P. Otpornost na više lijekova posredovana P-glikoproteinima // Semin. Rak biol. - 1991. - Vol. 2. - Str. 213-226.
Schinkel A.H., Wagenaar E., Mol C.A. et al. P-glikoprotein u krvno-moždanoj barijeri miševa utječe na prodiranje u mozak i farmakološku aktivnost mnogih kopita // J. Clin. Ulagati. - 1996. - Vol. 97. - P. 2517-2524.
Sjeme A.E. Prijenos placente // Intrauterini razvoj / Ed. A.C. Barnes. - Philadelphia: Lea i Febiger, 1968. - P. 103-128.
Smith C.H., Moe A.J., Ganapathy V. Putevi transporta hranjivih tvari kroz epitel posteljice // Annu. vlč. Nutr. - 1992. - Vol. 12. -
Syme M.R., Paxton J.W., Keelan J.A. Prijenos i metabolizam lijekova ljudskom placentom // Clin. Pharmacokinet. - 2004. - Vol. 43.-? 8. - 487-514.
Tamai I., Tsuji A. Prolaženje lijekova preko transportera
krvno-moždana barijera // J. Pharm. sci. - 2000. - Vol. 89.-? 11. - Str. 1371-1388.
Takeda M., Khamdang S., Narikawa S. et al. Karakterizacija transporta metotreksata i njegove interakcije lijekova s ljudskim transporterima organskih aniona //
J Pharmacol. Exp. Ther. - 2002. - Vol. 302.-P. 666-671.
Thiebaut F., Tsuruo T., Yamada H. et al. Stanična lokalizacija produkta gena otpornosti na više lijekova u normalnim ljudskim tkivima // Proc. Natl Acad. sci. USA- 1987. - Vol. 84. - P. 7735-7738.
Thuerauf N., Fromm M.F. Uloga transportera P-glikoproteina za dispoziciju i učinke lijekova sa središnjim djelovanjem i za patogenezu bolesti SŽS-a // Eur. Arh. Klinika za psihijatriju. neurosci. - 2006, kolovoz. -
Vol. 256.-? 5. - Str. 281-286.
Tsao N., Hsu H.P., Wu C.M. et al. Faktor nekroze tumora-alfa uzrokuje povećanje propusnosti krvno-moždane barijere tijekom sepse // J. Med. mikrobiol. - 2001. - Vol. pedeset. - ? 9. - Str. 812-821.
Tsuji A. Krvno-moždana barijera i dostava lijeka u CNS // -
Tunkela A., Scheld W.M. Patogeneza i patofiziologija bakterijskog meningitisa // Ann. vlč. Med. - 1993. - Vol. 44. - Str. 103-120.
Ushigome F., Takanaga H., Matsuo H. et al. Mehanizam preuzimanja valproične kiseline u staničnoj liniji humanog koriokarcinoma placente (BeWo) // Eur. J.
Pharmacol. - 2001. - Vol. 417. - Str. 169-176.
Utoguchi N., Audus K.L. Transport valproične kiseline posredovan nosačem u BeWo stanicama, stanična linija ljudskog trofoblasta // Int. J Pharm. - 2000. - Vol. 195. - Str. 115-124.
Ward R.M. Terapija fetusa lijekovima // J. Clin. Pharmacol. - 1993. -
Vol. 33. - Str. 780-789.
Williams K.S., Hickey W.F. Imunologija multiple skleroze // Clin. neurosci. - 1994. - Vol. 2. - Str. 229-245.
Wu X., Huang W., Prasad P.D. Funkcionalne karakteristike i obrazac distribucije u tkivima transportera organskih kationa 2 (OCT2), transportera organskih kationa/karnitina // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1999. - Vol. 290.-
Zhang Y., Han H., Elmquist W.F. Ekspresija različitih homologa proteina povezanih s otpornošću na više lijekova (MRP) u endotelu mikrožila mozga
