Građa i funkcije endotela. Vaskularni endotel kao endokrina mreža. Funkcije vaskularnog endotela

Vlasnici patenta RU 2309668:

IZUM: Izum se odnosi na medicinu, odnosno na funkcionalnu dijagnostiku, i može se koristiti za neinvazivno određivanje endotelne funkcije. Da bi se to postiglo, smanjuje se transmuralni tlak u udu, bilježe se amplitude pletizmografskih signala pri različitim pritiscima. Određuje se tlak pri kojem je amplituda pletizmografskog signala maksimalna, dok se tlak smanjuje na vrijednost koja odgovara zadanom postotku maksimalne amplitude, provodi se okluzivni test tijekom kojeg se u manšeti koja se aplikuje proksimalno od lociranog područja vrši okluzivni test. udova. Zatim se stvara tlak koji premašuje sistolički tlak ispitanika za najmanje 50 mm Hg, dok se okluzija provodi najmanje 5 minuta. Uređaj uključuje senzorsku jedinicu koja se sastoji od dva kanala i može bilježiti krivulje pulsa iz perifernih arterija. Jedinica za generiranje tlaka konfigurirana za stvaranje postupno rastućeg tlaka u manšeti. Elektronička jedinica konfigurirana za određivanje tlaka u manžeti koji odgovara maksimalnoj amplitudi pletizmografskog signala i upravljanje jedinicom za generiranje tlaka za postavljanje tlaka u manžeti koji odgovara amplitudi pletizmografskog signala, što je unaprijed određeni postotak maksimalne amplitude , dok je jedinica senzora spojena na elektroničku jedinicu, na čiji je izlaz spojena jedinica za generiranje tlaka. Predmetni izum poboljšava pouzdanost procjene endotelne funkcije neovisno o krvnom tlaku pacijenta. 2 n. i 15 z.p. f-ly, 6 ilustr.

Izum se odnosi na medicinu, odnosno na funkcionalnu dijagnostiku, i omogućuje otkrivanje prisutnosti kardiovaskularnih bolesti u ranoj fazi i praćenje učinkovitosti terapije. Izum će omogućiti procjenu stanja endotela i na temelju te procjene riješiti pitanje rane dijagnoze kardiovaskularnih bolesti. Izum se može koristiti pri provođenju opsežnog medicinskog pregleda stanovništva.

U posljednje vrijeme sve je aktualniji problem ranog otkrivanja kardiovaskularnih bolesti. Za to se koristi širok raspon dijagnostičkih alata i metoda, opisanih u patentnoj i znanstvenoj literaturi. Tako US patent br. 5,343,867 otkriva metodu i uređaj za ranu dijagnozu ateroskleroze korištenjem impedancijske pletizmografije za identifikaciju karakteristika pulsnog vala u žilama donjih ekstremiteta. Pokazalo se da parametri protoka krvi ovise o pritisku koji se primjenjuje na ispitivanu arteriju izvana. Maksimalna amplituda pletizmograma uvelike je određena veličinom transmuralnog tlaka, što je razlika između arterijskog tlaka unutar žile i tlaka koji se primjenjuje izvana uz pomoć manšete tonometra. Maksimalna amplituda signala određena je pri nultom transmuralnom tlaku.

Sa stajališta strukture i fiziologije arterijskih žila, to se može prikazati na sljedeći način: pritisak iz manšete prenosi se na vanjsku stijenku arterije i uravnotežuje intraarterijski tlak s unutarnje stijenke arterije. Istodobno, popustljivost arterijske stijenke naglo se povećava, a pulsni val koji prolazi jako rasteže arteriju, tj. povećanje promjera arterije pri istom pulsnom tlaku postaje veliko. Ovaj fenomen je lako vidjeti na oscilometrijskoj krivulji snimljenoj tijekom registracije krvnog tlaka. Na ovoj krivulji najveća oscilacija se javlja kada se tlak u manšeti izjednači sa srednjim arterijskim tlakom.

US patent broj 6,322,515 otkriva metodu i uređaj za određivanje niza parametara kardiovaskularnog sustava, uključujući one koji se koriste za procjenu stanja endotela. Ovdje su korištene fotodiode i fotodetektori kao senzor za određivanje pulsnog vala, provedena je analiza fotopletizmografskih (PPG) krivulja snimljenih na digitalnoj arteriji prije i nakon testa s reaktivnom hiperemijom. Kada su ove krivulje snimljene, na prst je preko optičkog senzora stavljena manšeta u kojoj je stvoren tlak od 70 mm Hg.

US patent broj 6,939,304 otkriva metodu i aparat za neinvazivnu evaluaciju endotelne funkcije korištenjem PPG senzora.

US patent broj 6,908,436 otkriva metodu za procjenu stanja endotela mjerenjem brzine širenja pulsnog vala. Za to se koristi dvokanalni pletizmograf, senzori su instalirani na falangu prsta, okluzija se stvara pomoću manšete koja se nalazi na ramenu. Promjena stanja arterijske stijenke procjenjuje se kašnjenjem u širenju pulsnog vala. Vrijednost kašnjenja od 20 ms ili više smatra se testom koji potvrđuje normalnu funkciju endotela. Utvrđivanje kašnjenja provodi se usporedbom s PPG krivuljom snimljenom na ruci, na kojoj nije proveden test okluzije. Međutim, nedostatak poznate metode je određivanje kašnjenja mjerenjem pomaka u području minimuma neposredno prije sistoličkog porasta, tj. u regiji koja je vrlo varijabilna.

Najbliži analog predmetnoj metodi i uređaju su metoda i uređaj za neinvazivno određivanje promjena u fiziološkom stanju pacijenta, opisani u RF patentu br. 2220653. Poznata metoda sastoji se u praćenju perifernog arterijskog tonusa postavljanjem manšete na senzore pulsa i povećanjem tlaka u manšeti na 75 mm Hg, zatim mjerenje krvnog tlaka s povećanjem tlaka u manšeti iznad sistoličkog tijekom 5 minuta, daljnjim snimanjem pulsnog vala. PPG metodom na dvije ruke, nakon čega se provodi analiza amplitude PPG krivulje u odnosu na mjerenja dobivena prije i nakon stezanja, utvrđuje se porast PPG signala. Poznati uređaj uključuje senzor za mjerenje tlaka s manžetom, grijaći element za zagrijavanje površine lociranog područja tijela i procesor za obradu izmjerenih signala.

Međutim, poznata metoda i uređaj ne osiguravaju visoku pouzdanost istraživanja zbog niske točnosti mjerenja i njihove ovisnosti o fluktuacijama tlaka pacijenta.

Endotelna disfunkcija javlja se u prisutnosti čimbenika rizika za kardiovaskularne bolesti (KVB) kao što su hiperkolesterolemija, arterijska hipertenzija, pušenje, hiperhomocisteinemija, dob i drugi. Utvrđeno je da je endotel ciljni organ u kojem se patogenetski ostvaruju čimbenici rizika za nastanak KVB. Procjena stanja endotela je "barometar", čiji pogled omogućuje ranu dijagnozu KVB. Takva dijagnostika omogućit će odmak od pristupa kada je potrebno provesti niz biokemijskih pretraga (određivanje razine kolesterola, lipoproteina niske i visoke gustoće, homocisteina itd.) kako bi se utvrdila prisutnost čimbenika rizika. . Ekonomski je opravdanije probir stanovništva u prvoj fazi koristiti integralni pokazatelj rizika od razvoja bolesti, a to je procjena stanja endotela. Procjena stanja endotela također je od izuzetne važnosti za objektivizaciju terapije.

Zadaća koju predmetni izumi rješavaju je stvoriti fiziološki potkrijepljenu, neinvazivnu metodu i uređaj za pouzdano određivanje stanja endotelne funkcije ispitivanog bolesnika, uz diferenciran pristup ovisno o stanju bolesnika i temeljen na sustavu za pretvorbu, pojačanje i snimanje PPG signala pod djelovanjem optimalne vrijednosti danog tlaka ili sile lokalno primijenjene na lociranu arteriju prije i nakon testa okluzije.

Tehnički rezultat koji se postiže uporabom navedenog uređaja i metode je povećanje pouzdanosti procjene funkcije endotela, neovisno o krvnom tlaku pacijenta.

Tehnički rezultat u dijelu metode postiže se činjenicom da se smanjuje transmuralni tlak u udu, bilježi se amplituda pletizmografskih signala pri različitim tlakovima, određuje se tlak pri kojem je amplituda PG signala najveća, tlak se smanjuje na vrijednost koja odgovara danom % maksimalne amplitude, test okluzije, tijekom kojeg se manšeta primijenjena proksimalno na locirano područje uda nalazi pod tlakom najmanje 50 mm Hg višim od sistoličkog tlaka subjekta, a okluzija se provodi najmanje 5 minuta.

Tehnički rezultat je poboljšan činjenicom da se transmuralni tlak smanjuje primjenom manšete u kojoj se stvara pritisak na područje uda.

Pritisak na tkivo uda diskretno se povećava u koracima od 5 mm Hg. i trajanje koraka od 5-10 sec, registrirati amplitudu PG signala.

Za smanjenje transmuralnog tlaka u lociranoj arteriji koristi se mehanička sila koja se lokalno primjenjuje na tkiva uda.

Kako bi se smanjio transmuralni tlak u lociranoj arteriji, hidrostatski tlak se smanjuje podizanjem ekstremiteta na unaprijed određenu visinu u odnosu na razinu srca.

Nakon odabira vrijednosti transmuralnog tlaka, pri kojoj je amplituda PG signala 50% od maksimalnog porasta PG signala, stvara se suprasistolički tlak u okluzalnoj manšeti postavljenoj proksimalno od locirane arterije, te se bilježi pletizmografski signal .

Nakon najmanje 5 minuta izlaganja okluzivne manšete postavljene proksimalno od locirane arterije, tlak u njoj pada na nulu, a registracija promjena u PG signalu provodi se istovremeno u dva referentna i ispitna kanala tijekom najmanje 3 minute. .

Registrirani pletizmografski signal nakon testa okluzije analizira se uz istovremenu primjenu amplitudne i vremenske analize prema podacima dobivenim iz dva referentna i ispitnog kanala.

Prilikom provođenja analize amplitude, vrijednosti amplitude signala u referentnom i ispitnom kanalu, brzina povećanja amplitude signala u ispitnom kanalu, omjer amplituda signala maksimuma dobivenog pri različitim transmuralnim vrijednostima tlaka uspoređuju se s maksimalnim signalom dobivenim nakon testa okluzije.

Prilikom provođenja vremenske analize uspoređuju se pletizmografske krivulje dobivene iz referentnog i ispitnog kanala, normalizira signal, a zatim se određuje vrijeme kašnjenja ili fazni pomak.

Tehnički rezultat u pogledu uređaja postignut je činjenicom da uređaj uključuje senzorsku jedinicu, koja je dvokanalna i ima mogućnost registracije krivulja pulsa iz perifernih arterija, jedinicu za generiranje tlaka, napravljenu sa mogućnošću stvaranja postupni tlak u manžeti i elektronička jedinica, izrađena sa sposobnošću određivanja tlaka u manžeti koji odgovara maksimalnoj amplitudi PG signala i upravljanje jedinicom za generiranje tlaka za postavljanje tlaka u manžeti koji odgovara amplitudi PG signala koji čini unaprijed određeni postotak povećanja maksimalne amplitude, dok je jedinica senzora spojena na elektroničku jedinicu, na čiji je izlaz spojena jedinica za generiranje tlaka.

Tehnički rezultat je poboljšan činjenicom da je jedinica za generiranje tlaka konfigurirana za stvaranje postupno rastućeg tlaka u manšeti u koracima od 5 mm Hg. Umjetnost. a trajanje koraka 5-10 sekundi.

Senzorski blok u svakom kanalu uključuje infracrvenu diodu i fotodetektor, smješten s mogućnošću registracije svjetlosnog signala koji prolazi kroz locirano područje.

Senzorski blok u svakom kanalu uključuje infracrvenu diodu i fotodetektor smješten s mogućnošću snimanja raspršenog svjetlosnog signala reflektiranog od lociranog područja.

Jedinica senzora uključuje elektrode za mjerenje impedancije, ili Hall senzore, ili elastičnu cijev ispunjenu električno vodljivim materijalom.

Fotodetektor je povezan s filtrom koji može izdvojiti komponentu pulsa iz ukupnog signala.

Jedinica senzora uključuje sredstva za održavanje postavljene temperature područja tijela koje se nalazi.

Uređaj uključuje zaslon s tekućim kristalima za prikaz rezultata procjene endotelne funkcije i/ili sučelje povezano s elektroničkom jedinicom za prijenos podataka o endotelnoj funkciji na računalo.

Tehnička bit prijavljenih izuma i mogućnost postizanja tehničkog rezultata postignutog kao rezultat njihove uporabe bit će razumljiviji kada se opisuje primjerna izvedba s obzirom na položaje crteža, gdje slika 1 prikazuje dinamiku volumetrijskog protoka krvi i promjer brahijalne arterije tijekom okluzivnog testa, na slici 2 prikazan je dijagram formiranja PPG signala, slika 3 prikazuje PPG krivulju, slika 4 prikazuje obitelj PPG krivulja dobivenih pri različitim vrijednostima transmuralnog tlaka u bolesnika u kontrolnoj skupini, slika 5 prikazuje utjecaj promjena hidrostatskog tlaka na amplitudu PPG signala, a slika 6 prikazuje shematski blok dijagram uređaja za koji se zahtijeva zaštita.

Elektronička jedinica određuje tlak u manžeti 1, koji odgovara maksimalnoj amplitudi PG signala, i kontrolira jedinicu za generiranje tlaka da postavi tlak u manšeti 1, koji odgovara amplitudi PG signala, što je unaprijed određeni postotak (50%) maksimalnog povećanja amplitude. Senzorsku jedinicu moguće je izvesti u nekoliko inačica: u prvoj inačici infracrvena LED 2 i fotodetektor 3 smješteni su s mogućnošću registracije svjetlosnog signala koji prolazi kroz locirano područje, na suprotnim stranama lociranog područja ​​limb, u drugom su infracrvena LED 2 i fotodetektor 3 smješteni s mogućnošću registracije reflektiranog od lociranog područja signala raspršene svjetlosti, s jedne strane locirane posude.

Osim toga, senzorska jedinica može biti izrađena na bazi impedancijskih elektroda, ili Hallovih senzora, ili elastične cijevi ispunjene elektrovodljivim materijalom.

Funkcija endotela procjenjuje se na temelju registracije PG signala dobivenog senzorskom jedinicom instaliranom na gornjim udovima ispitivanog pacijenta, nakon čega slijedi električna konverzija primljenog signala tijekom linearnog povećanja tlaka u manšeti 1 (ili vrijednosti lokalno primijenjene sile na lociranu arteriju) do maksimalne amplitude signala, nakon čega se tlak u manšeti ili lokalno primijenjena sila fiksira, a test okluzije provodi pri fiksnom tlaku ili sili. U ovom slučaju, senzorska jedinica je instalirana na unutarnjoj strani manšete 1 ili se nalazi na kraju uređaja koji stvara silu u području projekcije arterije na površini kože. Za automatsko postavljanje ovog tlaka koristi se povratna informacija o amplitudi PG signala koji dolazi od digitalno-analognog pretvarača 8 preko regulatora 9 do kompresora 11 jedinice za generiranje tlaka.

Test okluzije izvodi se pomoću manšete postavljene proksimalno (rame, podlaktica, zglob) u odnosu na lociranu arteriju (brahijalnu, radijalnu ili digitalnu). U ovom slučaju, signal primljen od drugog uda, na kojem se ne provodi test okluzije, je referenca.

Zahtjevana metoda za određivanje stanja endotelne funkcije ispitivanog pacijenta uključuje dvije glavne faze: prva omogućuje dobivanje niza pletizmografskih krivulja snimljenih pri različitim tlakovima u manšeti 1 (ili silama koje se primjenjuju na lociranu arteriju), i druga faza je sam test okluzije. Rezultat prve faze je informacija o viskoelastičnim svojstvima arterijskog korita i izbor pritiska ili sile za test okluzije. Promjene amplitude PG signala pod djelovanjem primijenjenog pritiska ili sile ukazuju na tonus glatkih mišića arterije i stanje njezinih elastičnih komponenti (elastina i kolagena). Lokalno primijenjeni tlak ili sila popraćeni su promjenom transmuralnog tlaka, čija je veličina određena razlikom između arterijskog tlaka i izvana primijenjenog tlaka ili sile. S padom transmuralnog tlaka smanjuje se tonus glatkih mišića, što je popraćeno povećanjem lumena arterije, odnosno s povećanjem transmuralnog tlaka dolazi do suženja arterije. Ovo je miogena regulacija protoka krvi, usmjerena na održavanje optimalnog tlaka u mikrocirkulacijskom sustavu. Dakle, kada se tlak u glavnoj posudi promijeni od 150 mm Hg. do 50 mm Hg u kapilarama, tlak ostaje praktički nepromijenjen.

Promjena u tonusu glatkih mišića ostvaruje se ne samo u obliku suženja ili dilatacije arterije, već također dovodi do povećanja krutosti ili popustljivosti arterijske stijenke. Sa smanjenjem transmuralnog tlaka, glatki mišićni aparat vaskularne stijenke opušta se u jednom ili drugom stupnju, što se u PPG-u manifestira kao povećanje amplitude signala. Maksimalna amplituda javlja se pri transmuralnom tlaku jednakom nuli. Ovo je shematski prikazano na Slici 4, gdje krivulja deformacije u obliku slova S pokazuje da je maksimalni prirast volumena određen pri transmuralnom tlaku blizu nule. Uz jednake valove pulsnog tlaka primijenjene na različite dijelove krivulje deformacije, maksimalni pletizmografski signal opažen je u području blizu nultog transmuralnog tlaka. U bolesnika kontrolne skupine, usporedivih po dobi i veličini dijastoličkog tlaka sa skupinom osoba s kliničkim manifestacijama koronarne bolesti, povećanje amplitude signala s promjenama transmuralnog tlaka može biti više od 100% (slika 4). Dok u skupini bolesnika s koronarnom bolešću ovo povećanje amplitude ne prelazi 10-20%.

Takva dinamika promjena amplitude PG signala pri različitim vrijednostima transmuralnog tlaka može se povezati samo s osobitostima viskoelastičnih svojstava arterijskog kreveta u zdravih ljudi i bolesnika sa stenozirajućom aterosklerozom različitih lokalizacija. Glatki mišićni tonus arterija može se smatrati pretežno viskoznom komponentom, dok su elastinska i kolagena vlakna čisto elastična komponenta strukture vaskularne stijenke. Smanjenjem tonusa glatkih mišića pri približavanju nultim vrijednostima transmuralnog tlaka, na neki način smanjujemo doprinos viskozne komponente glatkih mišića krivulji deformacije. Takva tehnika omogućuje ne samo detaljniju analizu krivulje deformacije elastičnih komponenata arterijske vaskularne stijenke, već i, u povoljnijim uvjetima, registraciju fenomena reaktivne hiperemije nakon testa okluzije.

Povećanje promjera aferentne arterije povezano je s funkcioniranjem endotelnih stanica. Povećanje smičnog naprezanja nakon okluzivnog testa dovodi do povećanja sinteze dušikovog oksida (NO). Dolazi do takozvane "protokom izazvane dilatacije". Kada je funkcija endotelnih stanica oštećena, sposobnost proizvodnje dušikovog oksida i drugih vazoaktivnih spojeva je smanjena, što dovodi do izostanka fenomena vaskularne dilatacije inducirane protokom. U ovoj situaciji ne dolazi do punopravne reaktivne hiperemije. Trenutno se ovaj fenomen koristi za otkrivanje endotelne disfunkcije, tj. endotelna disfunkcija. Dilatacija krvnih žila izazvana protokom određena je sljedećim slijedom događaja: okluzija, povećanje protoka krvi, učinak stresa smicanja na endotelne stanice, sinteza dušikovog oksida (kao prilagodba povećanom protoku krvi), učinak NO na glatke mišiće .

Maksimalni protok krvi postiže se 1-2 sekunde nakon uklanjanja okluzije. Treba napomenuti da se tijekom praćenja količine krvi i promjera arterije u početku povećava količina protoka krvi, a tek onda mijenja promjer žile (slika 1). Nakon brzog (nekoliko sekundi) postizanja maksimalne brzine protoka krvi, promjer arterije se povećava, dostižući maksimum nakon 1 minute. Zatim se vraća na početnu vrijednost unutar 2-3 minute. Na primjeru stanja modula elastičnosti arterijske stijenke u bolesnika s arterijskom hipertenzijom možemo pretpostaviti moguću uključenost početne krutosti arterije u manifestaciji odgovora endotelnih stanica na okluzivni test. Ne može se isključiti da će uz istu proizvodnju dušikovog oksida endotelnim stanicama, manifestacija odgovora glatkih mišićnih stanica arterije biti određena početnim stanjem modula elastičnosti arterijske stijenke. Da bi se normalizirala manifestacija odgovora aparata glatkih mišića arterijske stijenke, poželjno je imati početnu krutost arterija kod različitih pacijenata, ako ne identičnu, onda što je moguće bližu. Jedna od mogućnosti za takvo ujednačavanje početnog stanja arterijske stijenke je odabir vrijednosti transmuralnog tlaka, pri kojoj se bilježi njegova najveća usklađenost.

Procjena rezultata okluzivnog testa prema parametrima reaktivne hiperemije može se provesti ne samo na brahijalnoj arteriji, već i na manjim krvnim žilama.

Za određivanje dilatacije ovisne o protoku korištena je optička metoda. Metoda se temelji na povećanju optičke gustoće povezanoj s pulsnim povećanjem volumena krvi locirane arterije. Dolazni pulsni val rasteže zidove arterije, povećavajući promjer krvne žile. Budući da tijekom PPG-a optički senzor ne registrira promjenu promjera arterije, već povećanje volumena krvi, koji je jednak kvadratu radijusa, ovo se mjerenje može provesti s većom točnošću. Slika 2 prikazuje princip dobivanja PPG signala. Fotodioda registrira svjetlosni tok koji je prošao kroz locirano područje tkiva prsta. Sa svakim pulsnim valom, arterija prsta, šireći se, povećava volumen krvi. Hemoglobin u krvi u velikoj mjeri apsorbira infracrveno zračenje, što dovodi do povećanja optičke gustoće. Pulsni val koji prolazi kroz arteriju mijenja svoj promjer, što je glavna komponenta pulsnog povećanja volumena krvi u lociranom području.

Slika 3 prikazuje PPG krivulju. Na krivulji se mogu vidjeti dva vrha, od kojih je prvi povezan s kontrakcijom srca, a drugi s reflektiranim pulsnim valom. Ova krivulja je dobivena ugradnjom optičkog senzora na posljednju falangu kažiprsta.

Prije početka mjerenja, kompresor 11 stvara tlak u manšeti 1 na signal kontrolera 9. Povećanje tlaka provodi se postupno s korakom od 5 mm Hg, trajanje svakog koraka je 5-10 sekundi. S povećanjem tlaka transmuralni tlak opada, a kada je tlak u manšeti jednak tlaku u lociranoj arteriji, postaje jednak nuli. U svakom koraku registrira se PPG signal koji dolazi iz fotodetektora 3. Signal iz izlaza pretvornika 4 pojačava se u pojačalu 5 i filtrira u filtru 6 kako bi se izrezao šum s industrijskom frekvencijom od 50 Hz i njegovi harmonici. . Glavno pojačanje signala provodi skalabilno (instrumentalno) pojačalo 7. Pojačani napon se dovodi u analogno-digitalni pretvarač 8, a zatim preko USB sučelja 10 u računalo. Regulator 9 određuje tlak pri kojem je amplituda signala maksimalna. Sinkrona detekcija koristi se za poboljšanje omjera signala i šuma.

Postupak procjene endotelne funkcije podijeljen je u dva dijela:

1) smanjenje transmuralnog tlaka uz pomoć pritiska na dio prsta (manžeta sa zrakom, elastični okluder, mehanička kompresija) ili promjenom hidrostatskog tlaka podizanjem uda na određenu visinu. Potonji postupak može u potpunosti zamijeniti nametanje sile izvana na stijenku žile. U pojednostavljenoj verziji procjene stanja endotela, moguće je isključiti složenu shemu automatizacije i samo podizanjem i spuštanjem ruke za određivanje prosječnog tlaka prema maksimalnoj amplitudi pletizmografskog signala doći do linearnog odsječka komplijanse. krivulje (50% maksimalnog povećanja) i zatim provesti okluzivni test. Jedini nedostatak ovog pristupa je potreba za postavljanjem šake i izvođenjem okluzije s podignutom rukom.

Sa smanjenjem transmuralnog tlaka, komponenta PPG pulsa se povećava, što odgovara povećanju popustljivosti arterije koja se proučava. Kada je prst izložen nizu rastućih pritisaka, može se, s jedne strane, vidjeti ozbiljnost autoregulacijske reakcije, a s druge strane odabrati optimalne uvjete (prema veličini transmuralnog pritiska) za dohvaćanje informacija tijekom okluzivnog testa (odabir najstrmijeg dijela na krivulji arterijske popustljivosti);

2) stvaranje arterijske okluzije primjenom suprasistoličkog tlaka (za 30 mm Hg) tijekom 5 minuta. Nakon brzog otpuštanja pritiska u manšeti postavljenoj na arteriju radijalnu, snima se dinamika PPG krivulje (analiza amplitude i vremena). Registracija promjena u PG signalu provodi se istovremeno na dva referentna i ispitna kanala najmanje 3 minute. Prilikom provođenja analize amplitude, vrijednosti amplitude signala u referentnom i ispitnom kanalu, brzina povećanja amplitude signala u ispitnom kanalu, omjer amplituda signala dobivenih maksimalno pri različitim vrijednostima transmuralni tlak se uspoređuje s maksimalnim signalom dobivenim nakon testa okluzije. Prilikom provođenja vremenske analize uspoređuju se pletizmografske krivulje dobivene iz referentnog i ispitnog kanala, provodi se postupak normalizacije signala, a zatim se određuje vrijeme kašnjenja ili fazni pomak.

Maksimalne amplitude PPG signala opažene su pri nultom transmuralnom tlaku (tlak koji se primjenjuje na žilu izvana jednak je srednjem arterijskom tlaku). Izračun je proveden na sljedeći način - dijastolički tlak plus 1/3 pulsnog tlaka. Ovaj arterijski odgovor na vanjski tlak ne ovisi o endotelu. Izbor pritiska koji se primjenjuje izvana na arteriju ne samo da omogućuje test s reaktivnom hiperemijom prema dinamici PPG signala u najoptimalnijem području arterijske popustljivosti, već ima i vlastitu dijagnostičku vrijednost. Uklanjanje obitelji PPG krivulja pri različitim vrijednostima transmuralnog tlaka omogućuje dobivanje informacija o reološkim karakteristikama arterije. Ove informacije omogućuju razlikovanje promjena povezanih s autoregulacijskim učinkom aparata glatkih mišića stijenke arterije u obliku povećanja promjera od elastičnih svojstava arterije. Povećanje promjera arterije dovodi do povećanja konstantne komponente), zbog većeg volumena krvi u skeniranom području. Pulsna komponenta signala odražava povećanje volumena krvi u sistoli. Amplituda PPG određena je popustljivošću arterijske stijenke tijekom prolaska vala pulsnog tlaka. Lumen arterije kao takav ne utječe na amplitudu PPG signala. Ne postoji potpuni paralelizam između povećanja promjera žile i popustljivosti stijenke s promjenom transmuralnog tlaka.

Pri niskom transmuralnom tlaku, arterijska stijenka postaje manje kruta u usporedbi s mehaničkim svojstvima utvrđenim na fiziološkim vrijednostima krvnog tlaka.

Optimizacija testa u smislu transmuralnog tlaka značajno povećava njegovu osjetljivost, što omogućuje otkrivanje patologije u najranijim fazama endotelne disfunkcije. Visoka osjetljivost testa omogućit će učinkovitu procjenu provođenja farmakološke terapije usmjerene na ispravljanje endotelne disfunkcije.

S povećanjem tlaka u manšeti na 100 mm Hg. postojao je konstantan porast signala, maksimalna amplituda signala određena je na 100 mm Hg. Daljnji porast tlaka u manšeti doveo je do smanjenja amplitude PPG signala. Smanjenje tlaka do 75 mm Hg. bio je popraćen smanjenjem amplitude PPG signala za 50%. Tlak u manšeti također je promijenio oblik PPG signala (vidi sliku 3).

Promjena oblika PPG signala sastojala se u naglom povećanju brzine porasta sistoličkog porasta uz istovremeno kašnjenje u trenutku početka porasta. Ove promjene oblika odražavaju utjecaj manšete na prolazak pulsnog vala pritiska. Ovaj fenomen nastaje zbog oduzimanja tlaka od pulsnog vala, količine tlaka na manšeti.

Podizanje ruke u odnosu na "točku jednakog pritiska" (razina srca) omogućuje vam da odbijete korištenje vanjskog pritiska (napona) pomoću manšete. Podizanje ruke iz "točke jednakog pritiska" u položaj ispružene prema gore povećava amplitudu PPG-a. Naknadno spuštanje ruke na početnu razinu smanjuje amplitudu na početnu razinu.

Gravitacija je važan čimbenik koji utječe na veličinu transmuralnog tlaka. Transmuralni tlak u digitalnoj arteriji uzdignute ruke manji je od tlaka u istoj arteriji, smještenoj u razini srca, za umnožak gustoće krvi, ubrzanja gravitacije i udaljenosti od "točke jednakosti". pritiska":

gdje je Ptrh - transmuralni tlak u digitalnoj arteriji podignute ruke,

Ptrho - transmuralni tlak u digitalnoj arteriji u razini srca, p - gustoća krvi (1,03 g/cm), g - ubrzanje gravitacije (980 cm/s), h - udaljenost od točke jednakog tlaka do digitalna arterija uzdignute ruke (90 cm). Na određenoj udaljenosti od "točke jednakog tlaka" tlak osobe koja stoji s podignutom rukom iznosi 66 mm Hg. ispod srednjeg tlaka u digitalnoj arteriji, mjereno u razini srca.

Tako se transmuralni tlak može smanjiti povećanjem vanjskog pritiska ili smanjenjem tlaka u žili. Smanjenje tlaka u digitalnoj arteriji dovoljno je jednostavno. Da biste to učinili, morate podići četku iznad razine srca. Postupno podižući ruku, smanjujemo transmuralni tlak u digitalnoj arteriji. U tom se slučaju amplituda PPG signala naglo povećava. U podignutoj ruci prosječni tlak u digitalnoj arteriji može pasti na 30 mm Hg, dok kada je ruka u razini srca iznosi 90 mm Hg. Transmuralni tlak u arterijama potkoljenice može biti četiri puta veći nego u arterijama podignute ruke. Utjecaj hidrostatskog tlaka na vrijednost transmuralnog tlaka može se koristiti u funkcionalnom testu za procjenu viskoelastičnih svojstava arterijske stijenke.

Predmetni izumi imaju sljedeće prednosti:

1) tlak za test okluzije odabire se pojedinačno za svakog pacijenta,

2) daju se informacije o viskoelastičnim svojstvima arterijskog korita (prema ovisnosti amplitude PG signala o tlaku (sili)),

3) osiguran je poboljšani omjer signala i šuma,

4) okluzivni test se izvodi u najoptimalnijem području arterijske popustljivosti,

5) izumi omogućuju dobivanje informacija o reološkim karakteristikama arterije uzimajući obitelj PPG krivulja pri različitim vrijednostima transmuralnog tlaka,

6) izumi povećavaju osjetljivost testa, a time i pouzdanost procjene endotelne funkcije,

7) omogućiti otkrivanje patologije u najranijim fazama endotelne disfunkcije,

8) omogućuju vam da pouzdano procijenite učinkovitost tekuće farmakoterapije.

1. Metoda za neinvazivno određivanje funkcije endotela, uključujući okluzivni test, tijekom kojeg se u manžeti stvara tlak veći od sistoličkog tlaka ispitanika, koji se primjenjuje proksimalno od lociranog područja uda, i okluzija se provodi 5 minuta, karakterizirana time što se u prvoj fazi smanjuje transmuralni tlak u udu, bilježe se amplitude pletizmografskih signala pri različitim pritiscima, određuje se tlak pri kojem je amplituda pletizmografskog signala najveća , tada se tlak smanjuje na vrijednost koja odgovara zadanom postotku maksimalne amplitude, u drugoj fazi provodi se okluzivni test i stvara se tlak veći od sistoličkog tlaka ispitanika za najmanje 50 mm Hg, zatim nakon okluzije testu registrirani pletizmografski signal analizira se uz istovremenu primjenu amplitudne i vremenske analize prema podacima dobivenim iz referentne y i testirani kanali.

2. Metoda prema zahtjevu 1, naznačena time što se transmuralni tlak smanjuje primjenom manšete u kojoj se stvara pritisak na područje uda.

3. Metoda prema zahtjevu 1, naznačena time što se pritisak na tkiva ekstremiteta diskretno povećava u koracima od 5 mm Hg. i trajanje koraka od 5-10 s, istovremeno se bilježi amplituda pletizmografskog signala.

4. Metoda prema zahtjevu 1, naznačena time što se radi smanjenja transmuralnog tlaka u lociranoj arteriji, hidrostatski tlak smanjuje podizanjem uda na unaprijed određenu visinu u odnosu na razinu srca.

5. Metoda prema zahtjevu 1, naznačena time, da se nakon odabira vrijednosti transmuralnog tlaka, pri kojoj je amplituda pletizmografskog signala 50% od najveće moguće vrijednosti, stvara suprasistolički tlak u okluzalnoj manšeti postavljenoj proksimalno od locirane arterije, snima se pletizmografski signal.

6. Metoda prema zahtjevu 5, naznačena time što nakon najmanje 5 minuta izlaganja okluzivne manžete postavljene proksimalno od locirane arterije, tlak u njoj pada na nulu, a registracija promjena u pletizmografskom signalu se provodi izlaziti istovremeno na dva, referentni i ispitni, kanal najmanje 3 minute.

7. Metoda prema zahtjevu 1, naznačena time što se prilikom izvođenja analize amplitude uspoređuju amplitude signala u referentnom i ispitnom kanalu, brzina povećanja amplitude signala u ispitnom kanalu, omjer amplituda signala, maksimum dobiven pri različitim transmuralnim vrijednostima tlaka s maksimalnom vrijednošću signala, dobivenom nakon testa okluzije.

8. Metoda prema zahtjevu 1, naznačena time što se tijekom vremenske analize uspoređuju pletizmografske krivulje dobivene iz referentnog i ispitnog kanala, provodi se postupak normalizacije signala, a zatim se određuje vrijeme kašnjenja ili fazni pomak.

9. Uređaj za neinvazivno određivanje funkcije endotela, uključujući senzorsku jedinicu izvedenu kao dvokanalnu koja ima mogućnost registracije krivulja pulsa iz perifernih arterija, jedinicu za generiranje tlaka, izrađenu s mogućnošću stvaranja postupno rastućeg tlaka u manžeta, te elektronička jedinica, izrađena s mogućnošću određivanja tlaka u manžeti, koji odgovara maksimalnoj amplitudi pletizmografskog signala, te kontroliranja jedinice za generiranje tlaka za uspostavljanje tlaka u manžeti koji odgovara amplitudi pletizmografskog signala. , što je unaprijed određeni postotak maksimalne amplitude, dok je jedinica senzora spojena na elektroničku jedinicu, na čiji je izlaz spojena jedinica za generiranje tlaka.

10. Uređaj prema zahtjevu 9, naznačen time što je jedinica za generiranje tlaka konfigurirana za stvaranje postupno rastućeg tlaka u manšeti s korakom od 5 mm Hg i trajanjem koraka od 5-10 s.

11. Uređaj prema zahtjevu 9, naznačen time, da svaki kanal senzorskog bloka uključuje infracrvenu diodu i fotodetektor smješten s mogućnošću registracije svjetlosnog signala koji prolazi kroz locirano područje.

12. Uređaj prema zahtjevu 9, naznačen time, da svaki kanal senzorskog bloka uključuje infracrvenu diodu i fotodetektor smješten s mogućnošću snimanja raspršenog svjetlosnog signala reflektiranog od lociranog područja.

13. Uređaj prema zahtjevu 9, naznačen time, da jedinica senzora uključuje elektrode impedancije, ili Hall senzore, ili elastičnu cijev ispunjenu električno vodljivim materijalom.

14. Uređaj prema zahtjevu 11, naznačen time što je fotodetektor povezan s filtrom koji može odvojiti komponentu pulsa od ukupnog signala.

Izum se odnosi na medicinu i fiziologiju i može se koristiti za sveobuhvatnu procjenu razine tjelesne sposobnosti praktički zdravih osoba starijih od 6 godina različitih razina kondicije, koje nemaju zdravstvenih ograničenja.

Izum se odnosi na medicinu, odnosno na funkcionalnu dijagnostiku, i može se koristiti za neinvazivno određivanje endotelne funkcije

Vaskularni endotel ima sposobnost sintetizirati i lučiti čimbenike koji uzrokuju opuštanje ili kontrakciju glatkih mišića krvnih žila kao odgovor na različite podražaje. Ukupna masa endotelnih stanica koje jednoslojno oblažu krvne žile iznutra (intima) kod ljudi se približava 500 g. Ukupna masa, visoka sekretorna sposobnost endotelnih stanica omogućuju da se ovo "tkivo" smatra svojevrsnim endokrinim organom (žlijezda ). Endotel, raspoređen po cijelom krvožilnom sustavu, očito je dizajniran da prenese svoju funkciju izravno na glatke mišićne formacije krvnih žila. Poluživot hormona koji izlučuju endoteliociti vrlo je kratak - 6-25 s (zbog brzog prijelaza u nitrate i nitrite), ali je sposoban stezati i opuštati glatke mišiće krvnih žila bez utjecaja na efektorske formacije krvnih žila. drugi organi (crijeva, bronhi, maternica) .

Čimbenici opuštanja (ERF) koje luči vaskularni endotel nestabilni su spojevi, a jedan od njih je dušikov oksid (N0). U vaskularnim endotelnim stanicama NO nastaje iz a-arginina uz sudjelovanje enzima - sintetaze dušikovog oksida.

NO se smatra nekim zajedničkim putem prijenosa signala od endotela do vaskularnog glatkog mišića. Otpuštanje NO iz endotela inhibira hemoglobin, a potencira enzim dismutaza.

Sudjelovanje endotela u regulaciji vaskularnog tonusa općenito je poznato. Za sve glavne arterije prikazana je osjetljivost endotelnih stanica na brzinu protoka krvi, koja se izražava u otpuštanju faktora koji opušta glatke mišiće krvnih žila, što dovodi do povećanja lumena ovih arterija. Dakle, arterije kontinuirano prilagođavaju svoj lumen prema brzini protoka krvi kroz njih, čime se osigurava stabilizacija tlaka u arterijama u fiziološkom rasponu promjena vrijednosti protoka krvi. Ova pojava je od velike važnosti u razvoju radne hiperemije organa i tkiva, kada dolazi do značajnog povećanja protoka krvi, kao i kod povećanja viskoznosti krvi, što uzrokuje povećanje otpora protoku krvi u vaskularnoj mreži. . Oštećenje mehanosenzitivnosti vaskularnih endoteliocita može biti jedan od etioloških (patogenetskih) čimbenika u razvoju obliterirajućeg endoarteritisa i hipertenzije.

Uloga pušenja

Opće je prihvaćeno da nikotin i ugljični monoksid utječu na funkcije kardiovaskularnog sustava i uzrokuju promjene u metabolizmu, povišen krvni tlak, puls, potrošnju kisika, razinu kateholamina i karboksihemoglobina u plazmi, aterogenezu itd. Sve to pridonosi razvoju i ubrzanje nastanka kardiovaskularnih bolesti - krvožilni sustav

Nikotin povisuje razinu šećera u krvi, što može biti razlog zašto pušenje potiče glad i euforiju. Nakon svake popušene cigarete povećava se broj otkucaja srca, smanjuje se udarni volumen tijekom tjelesne aktivnosti različitog intenziteta.

Pušenje velikog broja cigareta s niskim udjelom nikotina uzrokuje iste promjene kao i pušenje manje cigareta s visokim udjelom nikotina. To je vrlo važna činjenica koja svjedoči o iluzornosti pušenja sigurnih cigareta.

Važnu ulogu u razvoju oštećenja kardiovaskularnog sustava kod pušenja ima ugljični monoksid, koji se kao plin udiše s duhanskim dimom. Ugljični monoksid doprinosi razvoju ateroskleroze, utječe na mišićno tkivo (djelomična ili potpuna nekroza), rad srca u bolesnika s anginom pektoris, uključujući negativan inotropni učinak na miokard

Važno je da pušači imaju višu razinu kolesterola u krvi od nepušača, što uzrokuje začepljenje koronarnih arterija.

Pušenje ima značajan utjecaj na koronarnu bolest srca (CHD), vjerojatnost CAD-a raste s brojem popušenih cigareta; ta se vjerojatnost također povećava s duljinom pušenja, ali se smanjuje kod osoba koje su prestale pušiti.

Pušenje također utječe na nastanak infarkta miokarda. Rizik od srčanog udara (uključujući i rekurentni) raste s brojem popušenih cigareta dnevno, a u starijim dobnim skupinama, posebice onima iznad 70 godina, pušenje cigareta s nižim udjelom nikotina ne smanjuje rizik od infarkta miokarda. Utjecaj pušenja na razvoj infarkta miokarda obično se povezuje s pojavom koronarne ateroskleroze, koja rezultira ishemijom srčanog mišića i njegovom nekrozom. Cigarete koje sadrže i ne sadrže nikotin povećavaju prisutnost ugljičnog monoksida u krvi, smanjuju apsorpciju kisika u srčanom mišiću.

Pušenje ima značajan utjecaj na perifernu vaskularnu bolest, posebice na razvoj endarteritisa donjih ekstremiteta (intermitentna klaudikacija ili endarteritis obliterans), osobito kod dijabetes melitusa. Nakon pušenja jedne cigarete, grč perifernih krvnih žila traje oko 20 minuta, pa postoji veliki rizik od razvoja obliterirajućeg endarteritisa.

Pušači s dijabetesom imaju veći rizik (za 50%) od razvoja opstruktivne periferne vaskularne bolesti nego nepušači.

Pušenje je također čimbenik rizika za razvoj aterosklerotične aneurizme aorte, koja se kod pušača razvija 8 puta češće nego kod nepušača. Pušači imaju 2-3 puta veću smrtnost od aneurizme abdominalne aorte.

Spazam perifernih žila, koji nastaje pod utjecajem nikotina, igra ulogu u razvoju hipertenzije (tijekom pušenja, krvni tlak raste posebno snažno).

Arterijska hipertenzija (esencijalna hipertenzija). Patogeneza. Faktori rizika.

Arterijska hipertenzija- trajno povećanje krvnog tlaka. Po podrijetlu razlikujemo primarnu i sekundarnu arterijsku hipertenziju. Sekundarno povišenje krvnog tlaka samo je simptom (simptomatska hipertenzija), posljedica neke druge bolesti (glomerulonefritis, suženje luka aorte, adenom hipofize ili kore nadbubrežne žlijezde itd.).

Primarna hipertenzija još se naziva esencijalna hipertenzija, što ukazuje na nejasno podrijetlo.

Hipertenzija je jedna od varijanti primarne arterijske hipertenzije. U primarnoj hipertenziji, povećanje krvnog tlaka glavna je manifestacija bolesti.

Primarna hipertenzija čini 80% svih slučajeva arterijske hipertenzije. Preostalih 20% je sekundarna arterijska hipertenzija, od čega je 14% povezano s bolestima bubrežnog parenhima ili njegovih žila.

Etiologija. Uzroci primarne hipertenzije mogu biti različiti i mnogi od njih još uvijek nisu u potpunosti utvrđeni. Međutim, nema sumnje da prenaprezanje više živčane aktivnosti pod utjecajem emocionalnih utjecaja ima određeno značenje u pojavi hipertenzije. O tome svjedoče česti slučajevi razvoja primarne hipertenzije kod ljudi koji su preživjeli lenjingradsku blokadu, kao i kod ljudi "stresnih" profesija. Od posebne važnosti u ovom slučaju su negativne emocije, posebno one koje se ne reagiraju u motoričkom činu, kada se cjelokupna snaga njihovog patogenog djelovanja obrušava na krvožilni sustav. Na temelju toga, G. F. Lang je hipertenziju nazvao "bolešću nereagiranih emocija".

Arterijska hipertenzija je "bolest jeseni čovjekova života, koja ga lišava mogućnosti života do zime" (A. A. Bogomolets). Ovo naglašava ulogu dobi u nastanku hipertenzije. Međutim, u mladoj dobi primarna hipertenzija nije tako rijetka. Važno je napomenuti da prije 40. godine muškarci češće obolijevaju od žena, a nakon 40. omjer postaje suprotan.

Određenu ulogu u pojavi primarne hipertenzije igra nasljedni faktor. U nekim obiteljima bolest se javlja nekoliko puta češće nego u ostaloj populaciji. O utjecaju genetskih čimbenika svjedoči i visoka podudarnost za hipertenziju kod jednojajčanih blizanaca, kao i postojanje sojeva štakora predisponiranih ili rezistentnih na pojedine oblike hipertenzije.

Nedavno je, u vezi s epidemiološkim promatranjima provedenim u nekim zemljama i među nacionalnostima (Japan, Kina, crnačka populacija Bahama, neka područja Zakarpatske regije), uspostavljen bliski odnos između razine krvnog tlaka i količine konzumirane soli. Smatra se da dugotrajna konzumacija više od 5 g soli dnevno pridonosi razvoju primarne hipertenzije kod osoba koje imaju nasljednu predispoziciju za nju.

Uspješno eksperimentalno modeliranje "hipertenzije soli" potvrđuje važnost prekomjernog unosa soli. Ta su zapažanja u dobrom skladu s kliničkim podacima o blagotvornom terapijskom učinku prehrane s niskim unosom soli u nekim oblicima primarne hipertenzije.

Stoga je sada utvrđeno nekoliko etioloških čimbenika hipertenzije. Jedino je nejasno koji je od njih uzrok, a koji igra ulogu uvjeta u nastanku bolesti.

Prekapilarni i postkapilarni tipovi hipertenzije plućne cirkulacije. Razlozi. Efekti.

Plućna hipertenzija (BP iznad 20/8 mmHg) je ili prekapilarna ili postkapilarna.

Prekapilarni oblik plućna hipertenzija karakteriziran povećanjem tlaka (a time i otpora) u malim arterijskim žilama sustava plućnog trupa. Uzroci prekapilarnog oblika hipertenzije su spazam arteriola i embolija ogranaka plućne arterije.

Mogući uzroci spazma arteriola:

stres, emocionalni stres;

udisanje hladnog zraka;

von Euler-Liljestrandov refleks (konstriktorna reakcija plućnih žila koja se javlja kao odgovor na smanjenje pO2 u alveolarnom zraku);

hipoksija.

Mogući uzroci embolije ogranaka plućne arterije:

tromboflebitis;

poremećaji srčanog ritma;

hiperkoagulabilnost krvi;

policitemija.

Nagli porast krvnog tlaka u plućnom trupu iritira baroreceptore i, pokrećući Shvachka-Parin refleks, dovodi do smanjenja sistemskog krvnog tlaka, usporavanja otkucaja srca, povećanja opskrbe krvlju slezene, skeletnih mišića , smanjenje venskog povrata krvi u srce i prevencija plućnog edema. To dalje remeti rad srca, sve do njegovog zaustavljanja i smrti tijela.

Plućnu hipertenziju pogoršavaju sljedeća stanja:

smanjenje temperature zraka;

aktivacija SAS-a;

policitemija;

povećana viskoznost krvi;

napadaji kašlja ili kronični kašalj.

Postkapilarni oblik plućne hipertenzije To je uzrokovano smanjenjem protoka krvi kroz sustav plućnih vena. Karakterizira ga kongestija u plućima, koja nastaje i pogoršava se kompresijom plućnih vena tumorom, ožiljcima vezivnog tkiva, kao i kod raznih bolesti praćenih zatajenjem srca lijeve klijetke (mitralna stenoza, hipertenzija, infarkt miokarda, kardioskleroza itd.). .).

Treba napomenuti da postkapilarni oblik može zakomplicirati pretkapilarni oblik, a pretkapilarni oblik može zakomplicirati postkapilarni oblik.

Kršenje odljeva krvi iz plućnih vena (s povećanjem tlaka u njima) dovodi do uključivanja Kitaeva refleksa, što dovodi do povećanja prekapilarnog otpora (zbog sužavanja plućnih arterija) u plućnoj cirkulaciji, dizajniranoj za istovar potonjeg.

Plućna hipotenzija razvija se s hipovolemijom uzrokovanom gubitkom krvi, kolapsom, šokom, srčanim defektima (s ranžiranjem krvi s desna na lijevo). Potonji se, na primjer, događa u Fallotovoj tetradi, kada značajan dio venske krvi s niskim kisikom ulazi u arterije velikog kruga, zaobilazeći plućne žile, uključujući zaobilazeći izmjenjivačke kapilare pluća. To dovodi do razvoja kronične hipoksije i sekundarnih respiratornih poremećaja.

U tim uvjetima, praćenim ranžiranjem plućnog krvotoka, udisanje kisika ne poboljšava proces oksigenacije krvi, hipoksemija traje. Stoga je ovaj funkcionalni test jednostavan i pouzdan dijagnostički test za ovu vrstu poremećaja plućnog krvotoka.

simptomatska hipertenzija. Vrsta, patogeneza. eksperimentalna hipertenzija.

Catad_tema Arterijska hipertenzija - članci

Endotelna disfunkcija kao novi koncept prevencije i liječenja kardiovaskularnih bolesti

Kraj 20. stoljeća obilježen je ne samo intenzivnim razvojem temeljnih koncepata patogeneze arterijske hipertenzije (AH), već i kritičkom revizijom mnogih ideja o uzrocima, mehanizmima razvoja i liječenju ove bolesti.

Trenutačno se AH smatra najsloženijim kompleksom neurohumoralnih, hemodinamskih i metaboličkih čimbenika, čiji se odnos tijekom vremena transformira, što određuje ne samo mogućnost prijelaza s jedne varijante tijeka AH na drugu u istog bolesnika, , ali i namjerno pojednostavljivanje ideja o monoterapijskom pristupu, pa čak i primjeni najmanje dva lijeka s određenim mehanizmom djelovanja.

Pageova tzv. "mozaička" teorija, koja je odraz ustaljenog tradicionalnog konceptualnog pristupa proučavanju AH, koji je AH temeljio na određenim poremećajima mehanizama regulacije AT, može djelomično biti argument protiv upotrebe jednog antihipertenziva. za liječenje AH. Pritom se rijetko uzima u obzir tako važna činjenica da se u svojoj stabilnoj fazi hipertenzija javlja uz normalnu ili čak smanjenu aktivnost većine sustava za regulaciju krvnog tlaka.

Trenutno se ozbiljna pozornost u pogledima na hipertenziju posvećuje metaboličkim čimbenicima, čiji se broj, međutim, povećava s akumulacijom znanja i mogućnostima laboratorijske dijagnostike (glukoza, lipoproteini, C-reaktivni protein, tkivni aktivator plazminogena, inzulin). , homocistein i drugi).

Mogućnosti 24-satnog praćenja krvnog tlaka, čiji je vrhunac uveden u kliničku praksu 1980-ih, pokazale su značajan patološki doprinos narušene 24-satne varijabilnosti krvnog tlaka i značajki cirkadijalnih ritmova krvnog tlaka, posebice izraženog prijejutarnjeg porasta , visoki cirkadijalni gradijenti krvnog tlaka i odsutnost noćnog sniženja krvnog tlaka, što je u velikoj mjeri povezano s fluktuacijama vaskularnog tonusa.

Ipak, do početka novoga stoljeća jasno se iskristalizirao smjer koji je uvelike uključivao akumulirano iskustvo temeljnih istraživanja, s jedne strane, te usmjeravao pozornost kliničara na novi objekt - endotel - kao ciljni organ AH-a, s jedne strane, na endotel. prvi dolaze u dodir s biološki aktivnim tvarima i najranije se oštećuju kod hipertenzije.

S druge strane, endotel provodi mnoge veze u patogenezi hipertenzije, izravno sudjelujući u porastu krvnog tlaka.

Uloga endotela u kardiovaskularnoj patologiji

U obliku poznatom ljudskom umu, endotel je organ težak 1,5-1,8 kg (usporediv s težinom, na primjer, jetre) ili kontinuirani monosloj endotelnih stanica dug 7 km, ili zauzima područje nogometno igralište ili šest teniskih terena. Bez ovih prostornih analogija bilo bi teško zamisliti da tanka polupropusna membrana koja odvaja krvotok od dubinskih struktura žile kontinuirano proizvodi golemu količinu najvažnijih biološki aktivnih tvari, tako da je divovski parakrini organ raspoređen na cijelom području ljudskog tijela.

Barijerna uloga vaskularnog endotela kao aktivnog organa određuje njegovu glavnu ulogu u ljudskom tijelu: održavanje homeostaze reguliranjem ravnotežnog stanja suprotnih procesa - a) vaskularni tonus (vazodilatacija/vazokonstrikcija); b) anatomska građa krvnih žila (sinteza/inhibicija faktora proliferacije); c) hemostaza (sinteza i inhibicija faktora fibrinolize i agregacije trombocita); d) lokalna upala (proizvodnja pro- i protuupalnih čimbenika).

Valja napomenuti da je svaka od četiri funkcije endotela, koja određuje trombogenost vaskularne stijenke, upalne promjene, vazoreaktivnost i stabilnost aterosklerotskog plaka, izravno ili neizravno povezana s razvojem i napredovanjem ateroskleroze, hipertenzije i njezine komplikacije. Doista, nedavne studije su pokazale da se plakovi koji dovode do infarkta miokarda ne pojavljuju uvijek u zoni maksimalne stenoze koronarne arterije, naprotiv, često se pojavljuju na mjestima malih suženja - manje od 50% prema angiografiji.

Stoga je proučavanje uloge endotela u patogenezi kardiovaskularnih bolesti (KVB) dovelo do spoznaje da endotel regulira ne samo periferni protok krvi, već i druge važne funkcije. Zato je koncept endotela kao mete za prevenciju i liječenje patoloških procesa koji dovode do ili dovode do KVB postao jedinstven.

Razumijevanje višestruke uloge endotela, već na kvalitativno novoj razini, ponovno dovodi do poznate, ali dobro zaboravljene formule "zdravlje čovjeka određeno je zdravljem njegovih krvnih žila".

Naime, krajem 20. stoljeća, točnije 1998. godine, nakon što su F. Murad, Robert Furschgot i Luis Ignarro dobili Nobelovu nagradu za medicinu, formirana je teorijska osnova za novi smjer fundamentalnih i kliničkih istraživanja u polju hipertenzije i drugih KVB - razvojno sudjelovanje endotela u patogenezi hipertenzije i drugih KVB, kao i načini učinkovite korekcije njegove disfunkcije.

Smatra se da medikamentozna ili nelijekovska intervencija u ranim stadijima (prije bolesti ili ranim stadijima bolesti) može odgoditi njezin početak ili spriječiti napredovanje i komplikacije. Vodeći koncept preventivne kardiologije temelji se na procjeni i korekciji tzv. čimbenika kardiovaskularnog rizika. Objedinjujuće načelo za sve takve čimbenike je da prije ili kasnije, izravno ili neizravno, svi oni uzrokuju oštećenje vaskularne stijenke, a prije svega, njenog endotelnog sloja.

Stoga se može pretpostaviti da su ujedno i čimbenici rizika za endotelnu disfunkciju (DE) kao najraniju fazu oštećenja krvožilne stijenke, posebice ateroskleroze i hipertenzije.

DE je, prije svega, neravnoteža između proizvodnje vazodilatacijskih, angioprotektivnih, antiproliferativnih čimbenika s jedne strane (NO, prostaciklin, tkivni aktivator plazminogena, C-tip natriuretski peptid, endotelni hiperpolarizacijski faktor) i vazokonstrikcijskih, protrombotičkih, proliferativnih čimbenika, s jedne strane. s druge strane (endotelin, superoksid anion, tromboksan A2, inhibitor tkivnog aktivatora plazminogena). U isto vrijeme, mehanizam njihove konačne provedbe je nejasan.

Jedno je očito - čimbenici kardiovaskularnog rizika prije ili kasnije poremete osjetljivu ravnotežu između najvažnijih funkcija endotela, što u konačnici rezultira progresijom ateroskleroze i kardiovaskularnim incidentima. Stoga je teza o potrebi ispravljanja endotelne disfunkcije (tj. normalizacije endotelne funkcije) kao pokazatelja primjerenosti antihipertenzivne terapije postala temelj jednog od novih kliničkih pravaca. Evolucija zadataka antihipertenzivne terapije konkretizirana je ne samo potrebom normalizacije razine krvnog tlaka, već i normalizacijom funkcije endotela. To zapravo znači da se snižavanje krvnog tlaka bez korekcije endotelne disfunkcije (DE) ne može smatrati uspješno riješenim kliničkim problemom.

Ovaj zaključak je temeljan, također zato što su glavni čimbenici rizika za aterosklerozu, kao što su hiperkolesterolemija, hipertenzija, dijabetes melitus, pušenje, hiperhomocisteinemija, popraćeni kršenjem vazodilatacije ovisne o endotelu - kako u koronarnoj tako iu perifernoj cirkulaciji. Iako doprinos svakog od ovih čimbenika razvoju ateroskleroze nije u potpunosti utvrđen, to ne mijenja prevladavajuće ideje.

U obilju biološki aktivnih tvari koje proizvodi endotel najvažniji je dušikov oksid - NO. Otkriće ključne uloge NO u kardiovaskularnoj homeostazi nagrađeno je Nobelovom nagradom 1998. godine. Danas je to najizučavanija molekula uključena u patogenezu AH i KVB općenito. Dovoljno je reći da je poremećeni odnos između angiotenzina II i NO sasvim sposoban odrediti razvoj hipertenzije.

Endotel koji normalno funkcionira karakterizira kontinuirana bazalna proizvodnja NO endotelnom NO sintetazom (eNOS) iz L-arginina. To je neophodno za održavanje normalnog bazalnog vaskularnog tonusa. Istodobno, NO ima angioprotektivna svojstva, inhibirajući proliferaciju vaskularnih glatkih mišića i monocita, čime sprječava patološko restrukturiranje vaskularne stijenke (remodeliranje), progresiju ateroskleroze.

NO ima antioksidativno djelovanje, inhibira agregaciju i adheziju trombocita, endotelno-leukocitne interakcije i migraciju monocita. Dakle, NO je univerzalni ključni angioprotektivni čimbenik.

Kod kronične KVB u pravilu dolazi do smanjenja sinteze NO. Ima dosta razloga za to. Ukratko, očito je da je smanjenje sinteze NO obično povezano s oslabljenom ekspresijom ili transkripcijom eNOS-a, uključujući metaboličko podrijetlo, smanjenjem dostupnosti zaliha L-arginina za endotelni NOS, ubrzanim metabolizmom NO (s povećanim stvaranjem slobodnih radikali), ili kombinacija oba.

Unatoč svestranosti učinaka NO, Dzau i Gibbons uspjeli su shematski formulirati glavne kliničke posljedice kroničnog nedostatka NO u vaskularnom endotelu, čime su pokazali stvarne posljedice DE u modelu koronarne bolesti srca i skrenuli pozornost na iznimnu važnost njezine korekciju u najranijoj mogućoj fazi.

Iz sheme 1 proizlazi važan zaključak: NO ima ključnu angioprotektivnu ulogu čak iu ranim stadijima ateroskleroze.

shema 1. MEHANIZMI ENDOTELNE DISFUNKCIJE
ZA KARDIOVASKULARNE BOLESTI

Tako je dokazano da NO smanjuje adheziju leukocita na endotel, inhibira transendotelnu migraciju monocita, održava normalnu propusnost endotela za lipoproteine ​​i monocite, te inhibira oksidaciju LDL u subendotelu. NO može inhibirati proliferaciju i migraciju vaskularnih glatkih mišićnih stanica, kao i njihovu sintezu kolagena. Primjena inhibitora NOS nakon vaskularne balon angioplastike ili u uvjetima hiperkolesterolemije dovela je do hiperplazije intime, i obrnuto, upotreba L-arginina ili donora NO smanjila je težinu inducirane hiperplazije.

NO ima antitrombotička svojstva, inhibira adheziju trombocita, aktivaciju i agregaciju, aktivira tkivni aktivator plazminogena. Postoje jake indikacije da je NO važan čimbenik koji modulira trombotski odgovor na rupturu plaka.

I naravno, NO je moćan vazodilatator koji modulira vaskularni tonus, dovodeći do vazorelaksacije neizravno kroz povećanje razine cGMP-a, održavajući bazalni vaskularni tonus i izvodeći vazodilataciju kao odgovor na različite podražaje - krvni smični stres, acetilkolin, serotonin.

Oslabljena vazodilatacija ovisna o NO i paradoksalna vazokonstrikcija epikardijalnih žila od posebne je kliničke važnosti za razvoj ishemije miokarda u uvjetima psihičkog i fizičkog stresa, odnosno hladnog stresa. A s obzirom na to da perfuziju miokarda reguliraju otporne koronarne arterije, čiji tonus ovisi o vazodilatacijskom kapacitetu koronarnog endotela, čak i u odsutnosti aterosklerotskih plakova, nedostatak NO u koronarnom endotelu može dovesti do ishemije miokarda.

Procjena endotelne funkcije

Smanjenje sinteze NO je glavni faktor u razvoju DE. Stoga se čini da ništa nije jednostavnije od mjerenja NO kao markera endotelne funkcije. Međutim, nestabilnost i kratak životni vijek molekule ozbiljno ograničavaju primjenu ovog pristupa. Studija stabilnih metabolita NO u plazmi ili urinu (nitrati i nitriti) ne može se rutinski koristiti u klinici zbog iznimno visokih zahtjeva za pripremu bolesnika za studiju.

Osim toga, samo proučavanje metabolita dušikovog oksida vjerojatno neće pružiti vrijedne informacije o stanju sustava koji proizvode nitrate. Stoga, ako je nemoguće istovremeno proučavati aktivnost NO sintetaza, uz pažljivo kontrolirani proces pripreme bolesnika, najrealniji način za procjenu stanja endotela in vivo jest proučavanje o endotelu ovisne vazodilatacije brahijalne arterije koristeći infuzijom acetilkolina ili serotonina, ili primjenom venookluzivne pletizmografije, kao i uz pomoć najnovijih tehnika - uzoraka s reaktivnom hiperemijom i primjenom ultrazvuka visoke rezolucije.

Uz ove metode, nekoliko tvari se smatra potencijalnim markerima DE, čija proizvodnja može odražavati funkciju endotela: tkivni aktivator plazminogena i njegov inhibitor, trombomodulin, von Willebrandov faktor.

Terapijske strategije

Procjena DE kao kršenja vazodilatacije ovisne o endotelu zbog smanjenja sinteze NO, zauzvrat, zahtijeva reviziju terapijskih strategija utjecaja na endotel kako bi se spriječilo ili smanjilo oštećenje vaskularne stijenke.

Već je pokazano da poboljšanje endotelne funkcije prethodi regresiji strukturnih aterosklerotskih promjena. Utjecaj na loše navike – prestanak pušenja – dovodi do poboljšanja funkcije endotela. Masna hrana pridonosi pogoršanju funkcije endotela kod naizgled zdravih osoba. Unos antioksidansa (vitamin E, C) doprinosi korekciji endotelne funkcije i inhibira zadebljanje intime karotidne arterije. Tjelesna aktivnost poboljšava stanje endotela čak i kod zatajenja srca.

Poboljšana kontrola glikemije u bolesnika sa šećernom bolešću sama je po sebi čimbenik korekcije DE, a normalizacija lipidnog profila u bolesnika s hiperkolesterolemijom dovela je do normalizacije endotelne funkcije, što je značajno smanjilo incidenciju akutnih kardiovaskularnih incidenata.

Istodobno, takav "specifičan" učinak usmjeren na poboljšanje sinteze NO u bolesnika s koronarnom bolešću ili hiperkolesterolemijom, poput nadomjesne terapije L-argininom, supstratom NOS-sintetaze, dovodi i do korekcije DE. Slični podaci dobiveni su i primjenom najvažnijeg kofaktora NO-sintetaze - tetrahidrobiopterina - u bolesnika s hiperkolesterolemijom.

Kako bi se smanjila razgradnja NO, primjena vitamina C kao antioksidansa također je poboljšala funkciju endotela kod pacijenata s hiperkolesterolemijom, šećernom bolešću, pušenjem, arterijskom hipertenzijom, koronarnom arterijskom bolešću. Ovi podaci ukazuju na realnu mogućnost utjecaja na sustav sinteze NO, bez obzira na razloge koji su uzrokovali njegov nedostatak.

Trenutno se gotovo sve skupine lijekova ispituju na njihovu aktivnost u odnosu na sustav sinteze NO. Neizravan učinak na DE kod IHD već je prikazan za ACE inhibitore koji neizravno poboljšavaju endotelnu funkciju posrednim povećanjem sinteze NO i smanjenjem razgradnje NO.

Pozitivni učinci na endotel također su dobiveni u kliničkim ispitivanjima antagonista kalcija, međutim, mehanizam tog učinka nije jasan.

Novim smjerom u razvoju farmaceutike, po svemu sudeći, treba smatrati stvaranje posebne klase učinkovitih lijekova koji izravno reguliraju sintezu endotelnog NO i time izravno poboljšavaju funkciju endotela.

Zaključno želimo naglasiti da poremećaji vaskularnog tonusa i kardiovaskularnog remodeliranja dovode do oštećenja ciljnih organa i komplikacija hipertenzije. Postaje očito da biološki aktivne tvari koje reguliraju vaskularni tonus istovremeno moduliraju niz važnih staničnih procesa, kao što su proliferacija i rast glatkih mišića krvnih žila, rast mezanginalnih struktura, stanje izvanstaničnog matriksa, određujući time brzinu progresije hipertenzije. i njegove komplikacije. Endotelna disfunkcija, kao najranija faza oštećenja krvnih žila, primarno je povezana s nedostatkom sinteze NO, najvažnijeg čimbenika regulatora vaskularnog tonusa, ali još važnijeg čimbenika o kojem ovise strukturne promjene vaskularne stijenke.

Stoga bi korekcija DE u AH i aterosklerozi trebala biti rutinski i obvezni dio terapijskih i preventivnih programa, kao i strogi kriterij za procjenu njihove učinkovitosti.

Književnost

1. Yu.V. Postnov. O podrijetlu primarne hipertenzije: bioenergetski pristup. Kardiologija, 1998, N 12, S. 11-48.
2. Furchgott R.F., Zawadszki J.V. Obavezna uloga endotnelijalnih stanica u opuštanju glatkih mišića arterija acetilkolinom. Priroda. 1980: 288: 373-376.
3. Vane J.R., Anggard E.E., Batting R.M. Regulatorne funkcije vaskularnog endotnelija. New England Journal of Medicine, 1990: 323: 27-36.
4. Hahn A.W., Resink T.J., Scott-Burden T. et al. Stimulacija endotelinske mRNA i sekrecije u stanicama glatkih mišića krvnih žila štakora: nova autokrina funkcija. Regulacija stanica. 1990.; 1:649-659.
5. Lusher T.F., Barton M. Biologija endotela. Clin. Kardiol, 1997.; 10 (dodatak 11), II - 3-II-10.
6. Vaughan D.E., Rouleau J-L., Ridker P.M. et al. Učinci ramiprila na fibrinolitičku ravnotežu plazme u bolesnika s akutnim prednjim infarktom miokarda. Naklada, 1997.; 96:442-447.
7 Cooke J.P., Tsao P.S. Je li NO endogena antiaterogena molekula? Arterioskler. Thromb. 1994.; 14:653-655.
8. Davies M.J., Thomas A.S. Pucanje plaka - uzrok akutnog infarkta miokarda, iznenadne ishemijske smrti i krešendo angine. Brit. Heart Journ., 1985: 53: 363-373.
9. Fuster V., Lewis A. Mehanizmi koji dovode do infarkta miokarda: Uvidi iz studija vaskularne biologije. Naklada, 1994:90:2126-2146.
10. Falk E., Shah PK, Faster V. Poremećaj koronarnog plaka. Naklada, 1995.; 92:657-671.
11. Ambrose JA, Tannenhaum MA, Alexopoulos D et al. Angiografska progresija koronarne arterijske bolesti i razvoj infarkta miokarda. J.Amer. Coll. kardiol. 1988; 92:657-671.
12. Hacket D., Davies G., Maseri A. Već postojeća koronarna stenoza u bolesnika s prvim infarktom miokarda nije nužno teška. Europ. Heart J. 1988, 9:1317-1323.
13. Little WC, Constantinescu M., Applegate RG et al. Može li koronarna angiografija predvidjeti mjesto naknadnog infarkta miokarda u bolesnika s mils do umjereno teškom koronarnom bolešću? Tiraž 1988:78:1157-1166.
14. Giroud D., Li JM, Urban P, Meier B, Rutishauer W. Odnos mjesta akutnog infarkta miokarda s najtežom stenozom koronarne arterije na prethodnoj angiografiji. amer. J. Cardiol. 1992.; 69: 729-732.
15 Furchgott RF, Vanhoutte PM. Čimbenici opuštanja i kontrakcije dobiveni iz endotela. FASEB J. 1989; 3: 2007-2018.
16. Vane JR. Anggard EE, Batting RM. Regulatorne funkcije vaskularnog endotela. Novi engl. J. Med. 1990.; 323:27-36.
17. Vanhoutte PM, Mombouli JV. Vaskularni endotel: vazoaktivni medijatori. Prog. Cardiovase. Dis., 1996.; 39: 229-238.
18. Stroes ES, Koomans HA, de Bmin TWA, Rabelink TJ. Vaskularna funkcija u podlaktici pacijenata s hiperkolesterolemijom bez i na lijekovima za snižavanje lipida. Lancet, 1995.; 346: 467-471.
19. Chowienczyk PJ, Watts, GF, Cockroft JR, Ritter JM. Oštećeni endotel - ovisna vazodilatacija otpornih žila podlaktice u hiperkolesterolemiji. Lancet, 1992.; 340: 1430-1432.
20. Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA, Hoeg JM, Panza JA. Uloga dušikovog oksida u vazodilataciji ovisnoj o endotelu pacijenata s hiperkolesterolemijom, Circulation, 1993, 88: 2541-2547.
21. Panza JA, Quyyumi AA, Brush JE, Epstein SE. Abnormalna vaskularna relaksacija ovisna o endotelu u bolesnika s esencijalnom hipertenzijom. Novi engl. J. Med. 1990.; 323:22-27.
22. Blago CB, Manoukian SV, Klem JL. et al. Odgovor epikardijalne koronarne arterije na acetilkliolin oslabljen je u hipertenzivnih pacijenata. Circ. Istraživanje 1992; 71: 776-781.
23. Johnstone MT, Creager SL, Scales KM et al. Poremećena vazodilatacija ovisna o endotelu u bolesnika s dijabetesom melitusom ovisnim o inzulinu. Naklada, 1993.; 88:2510-2516.
24. Ting HH, Timini FK, Boles KS i sur. Vitamin C poboljšava vazodilataciju ovisnu o enootelu u bolesnika s dijabetesom melitusom neovisnim o inzulinu. J.Clin. Istražite. 1996:97:22-28.
25. Zeiher AM, Schachinger V., Minnenf. Dugotrajno pušenje cigareta otežava endotelu neovisnu funkciju koronarnog arterijskog vazodilatatora. Naklada, 1995:92:1094-1100.
26. Heitzer T., Via Herttuala S., Luoma J. et al. Pušenje cigareta pojačava dislunkciju endotela otpornih žila podlaktice u bolesnika s hiperkolesterolemijom. Uloga oksidiranog LDL-a. Cirkulacija. 1996, 93: 1346-1353.
27. Tawakol A., Ornland T, Gerhard M. et al. Hiperhomocisteinemija je povezana s poremećenom funkcijom vazodilatacije ovisnom o enaothcliurnu u ljudi. Naklada, 1997:95:1119-1121.
28. Vallence P., Coller J., Moncada S. Infekcije dušikovog oksida izvedenog iz endotela na tonus perifejalnih arteriola u čovjeka. Lanceta. 1989; 2:997-999.
29. Mayer B., Werner ER. U potrazi za funkcijom tetrahidrobioptkrina u biosintezi dušikovog oksida. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1995: 351: 453-463.
30. Drexler H., Zeiher AM, Meinzer K, Just H. Korekcija endotelne disfunkcije u koronarnoj mikrocirkulaciji pacijenata s hiperkolesterolemijom pomoću L-arginina. Lancet, 1991.; 338: 1546-1550.
31. Ohara Y, Peterson TE, Harnson DG. Hiperkolesterolemija povećava proizvodnju eiidotelnog superoksidnog aniona. J.Clin. Ulagati. 1993, 91: 2546-2551.
32. Harnson DG, Ohara Y. Fiziološke posljedice povećanog vaskularnog oksidativnog stresa kod hiperkolesterolemije i ateroskleroze: Implikacije za oslabljenu vazomociju. amer. J. Cardiol. 1995, 75:75B-81B.
33. Dzau VJ, Gibbons GH. Endotel i faktori rasta u vaskularnom remodeliranju hipertenzije. Hypertension, 1991: 18 suppl. III: III-115-III-121.
34. Gibbons G.H., Dzau VJ. Koncept vaskularnog remodeliranja u nastajanju. Novi engl. J. Med., 1994, 330: 1431-1438.
35. Ignarro LJ, Byrns RE, Buga GM, Wood KS. Čimbenik opuštanja izveden iz endotela iz plućne arterije i vene posjeduje farmaciološka i kemijska svojstva identična onima radikala dušikovog oksida. Cirkul. Istraživanje. 1987; 61: 866-879.
36. Palmer RMJ, Femge AG, Moncaila S. Oslobađanje dušikovog oksida odgovorno je za biološku aktivnost relaksirajućeg faktora izvedenog iz endotela. Priroda. 1987, 327: 524-526.
37. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL i sur. Paradoksalna vazokonstrikcija inducirana acetilkolinom u aterosklerotskim koronarnim arterijama. Novi engl. J. Med. 1986, 315: 1046-1051.
38. Esther CRJr, Marino EM, Howard TE et al. Kritična uloga tkivnog angiotenzin-konvertirajućeg enzima otkrivena ciljanjem gena u miševa. J.Clin. Ulagati. 1997:99:2375-2385.
39. Lasher TF. Angiotenzin, ACE-inhibitori i endotelna kontrola vazomotornog tonusa. temeljna istraživanja. kardiol. 1993; 88(SI): 15-24.
40. Vaughan D.E. Endotelna funkcija, fibrinoliza i inhibicija angiotenzin-konvertirajućeg enzima. Clin. Kardiologija. 1997.; 20(SII): II-34-II-37.
41. Vaughan DE, Lazos SA, Tong K. Angiotenzin II regulira ekspresiju inhibitora aktivatora plazminogena-1 u kultiviranim endotelnim stanicama. J.Clin. Ulagati. 1995; 95:995-1001.
42. Ridker PM, Gaboury CL, Conlin PR i sur. Stimulacija inhibitora aktivatora plazminogena in vivo infuzijom angiotenzina II. Cirkulacija. 1993; 87: 1969-1973.
43. Griendling KK, Minieri CA, Ollerenshaw JD, Alexander RW. Angiotenzin II stimulira aktivnost NADH i NADH oksidaze u kultiviranim vaskularnim glatkim mišićnim stanicama. Circ. Res. 1994.; 74:1141-1148.
44 Griendling KK, Alexander RW. Oksidativni stres i kardiovaskularne bolesti. Cirkulacija. 1997.; 96:3264-3265.
45Hamson DG. Endotelna funkcija i oksidativni stres. Clin. kardiol. 1997.; 20(SII): II-11-II-17.
46. ​​​​Kubes P, Suzuki M, Granger DN. Dušikov oksid: endogeni modulator adhezije leukocita. Proc. Natl. Akad. sci. SAD, 1991.; 88: 4651-4655.
47. Lefer AM. Dušikov oksid: Prirodni inhibitor leukocita Circulation, 1997; 95: 553-554.
48. Zeiker AM, Fisslthaler B, Schray Utz B, Basse R. Dušikov oksid modulira ekspresiju monocitnog kemoat-traktanta proteina I u kultiviranim ljudskim endotelnim stanicama. Circ. Res. 1995; 76:980-986.
49. Tsao PS, Wang B, Buitrago R., Shyy JY, Cooke JP. Dušikov oksid regulira kemotaktički protein-1 monocita. Cirkulacija. 1997.; 97:934-940.
50. Hogg N, Kalyanamman B, Joseph J. Inhibicija oksidacije lipoproteina niske gustoće dušikovim oksidom: potencijalna uloga u aterogenezi. FEBS Lett, 1993.; 334:170-174.
51. Kubes P, Granger DN. Dušikov oksid modulira mikrovaskularnu propusnost. amer. J Physiol. 1992.; 262: H611-H615.
52. Austin M. A. Trigliceridi u plazmi i koronarna bolest srca. Artcrioscler. Thromb. 1991.; 11:2-14.
53. Sarkar R., Meinberg EG, Stanley JC et al. Reverzibilnost dušikovog oksida inhibira migraciju kultiviranih vaskularnih glatkih mišićnih stanica. Circ. Res. 1996:78:225-230.
54. Comwell TL, Arnold E, Boerth NJ, Lincoln TM. Inhibicija rasta glatkih mišićnih stanica dušikovim oksidom i aktivacija cAMP-ovisne protein kinaze pomoću cGMP-a. amer. J Physiol. 1994.; 267: C1405-1413.
55. Kolpakov V, Gordon D, Kulik TJ. Spojevi koji stvaraju dušikov oksid inhibiraju ukupnu sintezu proteina i kolagena u kultiviranim vaskularnim glatkim stanicama. Cirkul. Res. 1995; 76: 305-309.
56. McNamara DB, Bedi B, Aurora H et al. L-arginin inhibira hiperplaziju intime izazvanu balonskim kateterom. Biochem. Biophys. Res. komun. 1993; 1993: 291-296.
57. Cayatte AJ, Palacino JJ, Horten K, Cohen RA. Chronicion inhibitor proizvodnje dušikovog oksida ubrzava stvaranje neointime i oštećuje funkciju endotela u hiperkolesterolemičnih kunića. Arterioskler tromb. 1994.; 14:753-759.
58. Tarry WC, Makhoul RG. L-arginin poboljšava vazorelaksaciju ovisnu o endotelu i smanjuje hiperplaziju intime nakon balon angioplastike. Arterioskler. Thromb. 1994:14:938-943.
59 De Graaf JC, Banga JD, Moncada S et al. Dušikov oksid djeluje kao inhibitor adhezije trombocita u uvjetima protoka. Naklada, 1992.; 85: 2284-2290.
60. Azurna H, Ishikawa M, Sekizaki S. Inhibicija agregacije trombocita ovisna o endotelu. Brit. J Pharmacol. 1986; 88:411-415.
61. Stamler JS. Redoks signalizacija: nitrozilacija i srodne ciljne interakcije dušikovog oksida. Ćelija, 1994.; 74:931-938.
62 Shah P.K. Nove spoznaje o patogenezi i prevenciji akutnih koronarnih simptoma. amer. J. Cardiol. 1997:79:17-23.
63. Rapoport RM, Draznin MB, Murad F. Relaksacija ovisna o endotelu u aorti štakora može biti posredovana cikličkom fosforacijom proteina ovisne o GMO Nature, 1983: 306: 174-176.
64. Joannides R, Haefeli WE, Linder L et al. Dušikov oksid odgovoran je za dilataciju ljudskih perifernih provodnih arterija in vivo ovisno o protoku. Naklada, 1995:91:1314-1319.
65. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL i sur. Paradoksalna vazokonstrikcija inducirana acetilkolinom u atlierosklerotskim koronarnim arterijama. Novi engl. J. Mod. 1986, 315: 1046-1051.
66. Bruning TA, van Zwiete PA, Blauw GJ, Chang PC. Nema funkcionalne uključenosti 5-hidroksitriptainin la receptora u dilataciju ovisnu o dušikovom oksidu uzrokovanu serotoninom u vaskularnom sloju ljudske podlaktice. J. Cardiovascular Pharmacol. 1994.; 24:454-461.
67. Meredith IT, Yeung AC, Weidinger FF et al. Uloga poremećene vazodilatacije ovisne o endotelu u iscnemijskim manifestacijama koronarne arterijske bolesti. Naklada, 1993., 87(S.V): V56-V66.
68. Egashira K, Inou T, Hirooka Y, Yamada A. et al. Dokazi o poremećenoj endotklium-ovisnoj vazodilataciji u bolesnika s anginom pektoris i normalnim koronarnim angiozrncima. Novi engl. J. Mod. 1993; 328: 1659-1664.
69. Chilian WM, Eastham CL, Marcus ML. Mikrovaskularna distribucija koronarnog vaskularnog otpora u otkucajućoj lijevoj klijetki. amer. J Physiol. 1986; 251: 11779-11788.
70 Zeiher AM, Krause T, Schachinger V et al. Poremećena vazodilatacija koronarnih otpornih žila ovisna o endotelu povezana je s ishemijom miokarda izazvanom vježbanjem. Cirkulacija. 1995, 91: 2345-2352.
71. Blann AD, Tarberner DA. Pouzdan marker disfunkcije endotelnih stanica: postoji li? Brit. J. Haematol. 1995; 90:244-248.
72 Benzuly KH, Padgett RC, Koul S et al. Funkcionalno poboljšanje prethodi strukturnoj regresiji ateroskleroze. Naklada, 1994.; 89: 1810-1818.
73. Davis SF, Yeung AC, Meridith IT et al. Rana endotelna disfunkcija predviđa razvoj ottransplantacijske koronarne arterijske bolesti u prvoj godini nakon transplantacije. Naklada 1996.; 93:457-462.
74. Celemajer DS, Sorensen KE, Georgakopoulos D et al. Pušenje cigareta povezano je s dozom povezanim i potencijalno reverzibilnim oštećenjem dilatacije ovisne o endotelu kod zdravih mladih odraslih osoba. Naklada, 1993.; 88: 2140-2155.
75. Vogel RA, Coretti MC, Ploinić GD. Učinak jednog obroka s visokim udjelom masti na endotelnu hinkciju u zdravih ispitanika. amer. J. Cardiol. 1997.; 79:350-354.
76. Azen SP, Qian D, Mack WJ et al. Učinak dodatnog unosa vitamina antioksidansa na debljinu intime-medije stijenke karotidne arterije u kontroliranom kliničkom ispitivanju snižavanja kolesterola. Naklada, 1996:94:2369-2372.
77. Levine GV, Erei B, Koulouris SN et al. Askorbinska kiselina poništava endotelnu vazomotornu disfunkciju u bolesnika s koronarnom arterijskom disfunkcijom. Naklada 1996.; 93:1107-1113.
78. Homing B., Maier V, Drexler H. Tjelesni trening poboljšava funkciju endotela u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca. Naklada, 1996.; 93: 210-214.
79. Jensen-Urstad KJ, Reichard PG, Rosfors JS et al. Rana ateroskleroza usporava se poboljšanom dugotrajnom kontrolom glukoze u krvi kod pacijenata s IDDM. Šećerna bolest, 1996.; 45: 1253-1258.
80. Istraživači skandinavske studije Simvastatin Sunnval. Randomiseci ispitivanje snižavanja kolesterola u 4444 bolesnika s koronarnom bolesti srca: Skandinavska studija preživljavanja sinivastatina (4S). Lancet, 1994.; 344: 1383-1389.
81. Drexler H, Zeiher AM, Meinzer K, Just H. Korekcija endotelne disfunkcije u koronarnoj mikrocirkulaciji pacijenata s hiperkolesterolemijom pomoću L-arginina. Lancet, 1991.; 338: 1546-1550.
82. Crcager MA, Gallagher SJ, Girerd XJ et al. L-arginin poboljšava vazodilataciju ovisnu o endotelu kod ljudi s hiperkolesterolom. J.Clin. Invest., 1992: 90: 1242-1253.
83. Tienfenhacher CP, Chilian WM, Mitchel M, DeFily DV. Obnavljanje vazodilatacije ovisne o endotkliju nakon reperlizijske ozljede tetrahidrobiopterinom. Naklada, 1996: 94: 1423-1429.
84. Ting HH, Timimi FK, Haley EA, Roddy MA et al. Vitamin C poboljšava vazodilataciju ovisnu o endotelu u žilama podlaktice ljudi s hiperkolesterolemijom. Naklada, 1997:95:2617-2622.
85. Ting HH, Timimi FK, Boles KS et al. Vitamin C poboljšava vazodilataciju ovisnu o endotelu u bolesnika s dijabetesom melitusom neovisnim o inzulinu. J.Clin. Ulagati. 1996:97:22-28.
86. Heilzer T, Just H, Munzel T. Antioksidans vitamin C poboljšava endotelnu disfunkciju kod kroničnih pušača. Naklada, 1996:94:6-9.
87. Solzbach U., Hornig B, Jeserich M, Just H. Vitamin C poboljšava endotelnu citofunkciju epikardijalnih koronarnih arterija kod hipertenzivnih bolesnika. Naklada, 1997:96:1513-1519.
88. Mancini GBJ, Henry GC, Macaya C. et al. Inhibicija angiotenzin-konvertirajućeg enzima s kvinaprilom poboljšava endotelnu vazomotornu distunkciju u bolesnika s koronarnom arterijskom bolešću, studija TREND. Naklada, 1996: 94: 258-265.
89 Rajagopalan S, Harrison DG. Poništavanje endotelne disfunkcije ACE-inhibitorima. Novi TREND? Naklada, 1996., 94: 240-243.
90. Willix AL, Nagel B, Churchill V el sur. Antiaterosklerotski učinci nikardipina i nifedipina u kunića hranjenih kolesterolom. Arteriosclerosis 1985:5:250-255.
91. Berk BC, Alexander RW. Biologija vaskularne stijenke u hipertenziji. U: Renner R.M., ur. Bubreg. Philadelphia: W. B. Saunders, 1996: 2049-2070.
92. Kagami S., Border WA, Miller DA, Nohle NA. Angiotenzin II stimulira sintetizu proteina izvanstaničnog matriksa putem indukcije iz transformirajućeg faktora rasta B u glomerularnim mezangijskim stanicama štakora. J.Clin. Invest, 1994: 93: 2431-2437.
93. Frohlich ED, Tarazi RC. Je li arterijski tlak jedini čimbenik odgovoran za hipertenzivnu srčanu hipertrofiju? amer. J. Cardiol. 1979:44:959-963.
94. Frohlich ED. Pregled hemoilinamičkih čimbenika povezanih s hipertrofijom lijeve klijetke. J. Mol. ćelija. Cardiol., 1989: 21: 3-10.
95. Cockcroft JR, Chowienczyk PJ, Urett SE, Chen CP et al. Nebivolol vazodilatirao vaskulaturu ljudske podlaktice, dokaz za mekahanizam ovisan o L-arginin/NO. J Pharmacol. Stručnjak. Ther. 1995, rujan; 274 (3): 1067-1071.
96. Brehm BR, Bertsch D, von Falhis J, Wolf SC. Beta-blokatori treće generacije inhibiraju proizvodnju mRNA oslobađanja endotela I i proliferaciju glatkih koronarnih mišića i endotelnih stanica čovjeka. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000, studeni: 36 (5 dodatak): S401-403.

Ranije smo primijetili da endotel vaskularne stijenke ima značajan utjecaj na sastav krvi. Poznato je da je promjer prosječne kapilare 6-10 µm, a duljina oko 750 µm. Ukupni presjek vaskularnog korita je 700 puta veći od promjera aorte. Ukupna površina mreže kapilara je 1000 m 2 . Ako uzmemo u obzir da su pre- i postkapilarne žile uključene u razmjenu, ta se vrijednost udvostručuje. Postoje deseci, a vjerojatno i stotine biokemijskih procesa povezanih s međustaničnim metabolizmom: njegovom organizacijom, regulacijom, provedbom. Prema suvremenim shvaćanjima, endotel je aktivni endokrini organ, najveći u tijelu i difuzno rasprostranjen po svim tkivima. Endotel sintetizira spojeve važne za koagulaciju krvi i fibrinolizu, adheziju i agregaciju trombocita. Regulator je rada srca, krvožilnog tonusa, krvnog tlaka, filtracijske funkcije bubrega i metaboličke aktivnosti mozga. Kontrolira difuziju vode, iona, metaboličkih proizvoda. Endotel reagira na mehanički pritisak krvi (hidrostatski tlak). S obzirom na endokrine funkcije endotela, britanski farmakolog, dobitnik Nobelove nagrade John Wayne nazvao je endotel “maestrom cirkulacije krvi”.

Endotel sintetizira i luči veliki broj biološki aktivnih spojeva koji se oslobađaju prema trenutnoj potrebi. Funkcije endotela određene su prisutnošću sljedećih čimbenika:

1. kontroliranje kontrakcije i opuštanja mišića vaskularnog zida, što određuje njegov tonus;

2. sudjeluje u regulaciji tekućeg stanja krvi i pridonosi trombozi;

3. kontroliranje rasta vaskularnih stanica, njihov popravak i zamjena;

4. sudjelovanje u imunološkom odgovoru;

5. Sudjelovanje u sintezi citomedina ili staničnih medijatora koji osiguravaju normalnu aktivnost vaskularnog zida.

Dušikov oksid. Jedna od najvažnijih molekula koje proizvodi endotel je dušikov oksid, konačna tvar koja obavlja mnoge regulatorne funkcije. Sinteza dušikovog oksida provodi se iz L-arginina konstitutivnim enzimom NO-sintazom. Do danas su identificirane tri izoforme NO sintaza, od kojih je svaka proizvod zasebnog gena, kodiranog i identificiranog u različitim tipovima stanica. Endotelne stanice i kardiomiociti imaju tzv NO sintaza 3 (ecNOs ili NOs3)

Dušikov oksid prisutan je u svim vrstama endotela. Čak iu mirovanju, endoteliocit sintetizira određenu količinu NO, održavajući bazalni vaskularni tonus.

Uz kontrakciju mišićnih elemenata krvnih žila, smanjenje djelomične napetosti kisika u tkivu kao odgovor na povećanje koncentracije acetilkolina, histamina, noradrenalina, bradikinina, ATP-a itd., Sinteza i izlučivanje NO povećava se endotel. Stvaranje dušikovog oksida u endotelu također ovisi o koncentraciji kalmodulina i Ca 2+ iona.

Funkcija NO svodi se na inhibiciju kontraktilnog aparata glatkih mišićnih elemenata. U tom slučaju aktivira se enzim gvanilat ciklaza i nastaje posrednik (glasnik) - ciklički 3 / 5 / -gvanozin monofosfat.

Utvrđeno je da inkubacija endotelnih stanica u prisutnosti jednog od proupalnih citokina, TNFa, dovodi do smanjenja vijabilnosti endotelnih stanica. Ali ako se povećava stvaranje dušikovog oksida, tada ova reakcija štiti endotelne stanice od djelovanja TNFa. Istodobno, inhibitor adenilat ciklaze 2/5/-dideoksiadenozin potpuno potiskuje citoprotektivni učinak NO donora. Stoga, jedan od putova djelovanja NO može biti cGMP-ovisna inhibicija razgradnje cAMP-a.

Što NO radi?

Dušikov monoksid inhibira adheziju i agregaciju trombocita i leukocita, što je povezano sa stvaranjem prostaciklina. Istovremeno, inhibira sintezu tromboksana A 2 (TxA 2). Dušikov oksid inhibira aktivnost angiotenzina II, što uzrokuje povećanje vaskularnog tonusa.

NO regulira lokalni rast endotelnih stanica. Budući da je spoj slobodnih radikala visoke reaktivnosti, NO potiče toksični učinak makrofaga na tumorske stanice, bakterije i gljivice. Dušikov oksid sprječava oksidativno oštećenje stanica, vjerojatno zbog regulacije mehanizama unutarstanične sinteze glutationa.

Sa slabljenjem stvaranja NO povezana je pojava hipertenzije, hiperkolesterolemije, ateroskleroze, kao i spastičnih reakcija koronarnih žila. Osim toga, poremećaj proizvodnje dušikovog oksida dovodi do disfunkcije endotela u vezi sa stvaranjem biološki aktivnih spojeva.

Endotelin. Jedan od najaktivnijih peptida koje izlučuje endotel je vazokonstriktorni faktor endotelin, čije se djelovanje očituje u izrazito malim dozama (milijunti dio mg). U tijelu postoje 3 izoforme endotelina koje se vrlo malo razlikuju po svom kemijskom sastavu jedna od druge, uključuju po 21 aminokiselinski ostatak i značajno se razlikuju po mehanizmu djelovanja. Svaki endotelin je proizvod zasebnog gena.

Endotelin 1 - jedini iz ove obitelji, koji se ne stvara samo u endotelu, već iu glatkim mišićnim stanicama, kao iu neuronima i astrocitima mozga i leđne moždine, mezangijalnim stanicama bubrega, endometriju, hepatocitima i epitelnim stanicama mliječna žlijezda. Glavni poticaji za stvaranje endotelina 1 su hipoksija, ishemija i akutni stres. Do 75% endotelina 1 izlučuju endotelne stanice prema glatkim mišićnim stanicama vaskularne stijenke. U tom slučaju endotelin se veže za receptore na njihovoj membrani, što u konačnici dovodi do njihove konstrikcije.

Endotelin 2 - glavno mjesto njegovog formiranja su bubrezi i crijeva. U malim količinama nalazi se u maternici, placenti i miokardu. Po svojstvima se praktički ne razlikuje od endotelina 1.

Endotelin 3 stalno cirkulira u krvi, ali njegov izvor stvaranja nije poznat. Nalazi se u visokim koncentracijama u mozgu, gdje se smatra da regulira funkcije kao što su proliferacija i diferencijacija neurona i astrocita. Osim toga, nalazi se u gastrointestinalnom traktu, plućima i bubrezima.

Uzimajući u obzir funkcije endotelina, kao i njihovu regulatornu ulogu u međustaničnim interakcijama, mnogi autori smatraju da ove peptidne molekule treba klasificirati kao citokine.

Sintezu endotelina stimuliraju trombin, adrenalin, angiotenzin, interleukin-I (IL-1) i različiti čimbenici rasta. U većini slučajeva endotelin se izlučuje iz endotela prema unutra, u mišićne stanice, gdje se nalaze receptori osjetljivi na njega. Postoje tri tipa endotelinskih receptora: A, B i C. Svi se nalaze na staničnoj membrani različitih organa i tkiva. Endotelni receptori su glikoproteini. Većina sintetiziranog endotelina stupa u interakciju s EtA receptorima, dok manji dio stupa u interakciju s receptorima tipa EtV. Djelovanje endotelina 3 posredovano je preko EtS receptora. Istodobno, oni su u stanju stimulirati sintezu dušikovog oksida. Posljedično, uz pomoć istog čimbenika, regulirane su 2 suprotne vaskularne reakcije - kontrakcija i opuštanje, koje se ostvaruju različitim mehanizmima. Međutim, treba napomenuti da se u prirodnim uvjetima, kada se koncentracija endotelina polagano nakuplja, uočava vazokonstriktorni učinak zbog kontrakcije glatkih mišića krvnih žila.

Endotelin je svakako uključen u koronarnu bolest srca, akutni infarkt miokarda, srčane aritmije, aterosklerotsko oštećenje krvnih žila, plućnu i srčanu hipertenziju, ishemijsko oštećenje mozga, dijabetes i druge patološke procese.

Trombogena i trombogena svojstva endotela. Endotel igra izuzetno važnu ulogu u održavanju krvi tekućom. Oštećenje endotela neizbježno dovodi do adhezije (lijepljenja) trombocita i leukocita, zbog čega nastaju bijeli (koji se sastoje od trombocita i leukocita) ili crveni (uključujući crvene krvne stanice) trombi. U vezi s navedenim, možemo pretpostaviti da je endokrina funkcija endotela svedena, s jedne strane, na održavanje tekućeg stanja krvi, as druge strane na sintezu i oslobađanje čimbenika koji mogu dovesti do zaustaviti krvarenje.

Čimbenici koji pridonose zaustavljanju krvarenja trebaju uključivati ​​kompleks spojeva koji dovode do adhezije i agregacije trombocita, stvaranja i očuvanja fibrinskog ugruška. Spojevi koji osiguravaju tekuće stanje krvi uključuju inhibitore agregacije i adhezije trombocita, prirodne antikoagulanse i čimbenike koji dovode do otapanja fibrinskog ugruška. Zadržimo se na karakteristikama navedenih spojeva.

Poznato je da tromboksan A 2 (TxA 2), von Willebrandov faktor (vWF), faktor aktivacije trombocita (PAF), adenozin difosforna kiselina (ADP) spadaju u tvari koje induciraju adheziju i agregaciju trombocita, a stvara ih endotel.

TxA 2, uglavnom sintetiziran u samim trombocitima, međutim, ovaj spoj također može nastati iz arahidonske kiseline, koja je dio endotelnih stanica. Djelovanje TxA 2 očituje se u slučaju oštećenja endotela, zbog čega dolazi do ireverzibilne agregacije trombocita. Treba napomenuti da TxA 2 ima prilično jak vazokonstrikcijski učinak i igra važnu ulogu u pojavi koronarnog spazma.

vWF sintetizira intaktni endotel i potreban je i za adheziju i za agregaciju trombocita. Različite posude sposobne su sintetizirati ovaj faktor u različitim stupnjevima. Visoka razina vWF prijenosne RNA nađena je u endotelu krvnih žila pluća, srca i skeletnih mišića, dok je njezina koncentracija u jetri i bubrezima relativno niska.

PAF proizvode mnoge stanice, uključujući endoteliocite. Ovaj spoj potiče ekspresiju glavnih integrina uključenih u procese adhezije i agregacije trombocita. PAF ima široki spektar djelovanja i ima važnu ulogu u regulaciji fizioloških funkcija organizma, kao iu patogenezi mnogih patoloških stanja.

Jedan od spojeva uključenih u agregaciju trombocita je ADP. Kod oštećenja endotela oslobađa se uglavnom adenozin trifosfat (ATP) koji se pod djelovanjem stanične ATP-aze brzo pretvara u ADP. Potonji pokreće proces agregacije trombocita, koji je reverzibilan u ranim fazama.

Djelovanju spojeva koji potiču adheziju i agregaciju trombocita suprotstavljaju se čimbenici koji inhibiraju te procese. Prvenstveno su prostaciklin ili prostaglandin I 2 (PgI 2). Sinteza prostaciklina intaktnim endotelom događa se stalno, ali se njegovo oslobađanje opaža samo u slučaju djelovanja stimulirajućih sredstava. PgI 2 inhibira agregaciju trombocita stvaranjem cAMP. Osim toga, inhibitori adhezije i agregacije trombocita su dušikov oksid (vidi gore) i ekto-ADPaza, koja cijepa ADP u adenozin, koji služi kao inhibitor agregacije.

Čimbenici koji doprinose zgrušavanju krvi. Ovo bi trebalo uključivati faktor tkiva, koji se pod utjecajem različitih agonista (IL-1, IL-6, TNFa, adrenalin, lipopolisaharid (LPS) gram-negativnih bakterija, hipoksija, gubitak krvi) intenzivno sintetizira u endotelnim stanicama i ulazi u krvotok. Tkivni faktor (FIII) pokreće takozvani vanjski put zgrušavanja krvi. U normalnim uvjetima, tkivni faktor ne stvaraju endotelne stanice. Međutim, sve stresne situacije, aktivnost mišića, razvoj upalnih i zaraznih bolesti dovode do njegovog stvaranja i stimulacije procesa koagulacije krvi.

Do čimbenici koji sprječavaju zgrušavanje krvi odnositi se prirodni antikoagulansi. Treba napomenuti da je površina endotela prekrivena kompleksom glikozaminoglikana s antikoagulantnim djelovanjem. To uključuje heparan sulfat, dermatan sulfat, koji se mogu vezati na antitrombin III, kao i povećati aktivnost kofaktora heparina II i time povećati antitrombogeni potencijal.

Endotelne stanice sintetiziraju i izlučuju 2 inhibitora vanjskog puta (TFPI-1 i TFPI-2), blokirajući stvaranje protrombinaze. TFPI-1 može vezati faktore VIIa i Xa na površini faktora tkiva. TFPI-2, kao inhibitor serin proteaza, neutralizira čimbenike koagulacije uključene u vanjske i unutarnje puteve stvaranja protrombinaze. Ujedno je i slabiji antikoagulant od TFPI-1.

Sintetiziraju se endotelne stanice antitrombin III (A-III), koji u interakciji s heparinom neutralizira trombin, faktore Xa, IXa, kalikrein itd.

Konačno, prirodni antikoagulansi koje sintetizira endotel uključuju sustav trombomodulin-protein C (PtC),što također uključuje protein S (PtS). Ovaj kompleks prirodnih antikoagulansa neutralizira faktore Va i VIIIa.

Čimbenici koji utječu na fibrinolitičku aktivnost krvi. Endotel sadrži kompleks spojeva koji potiču i sprječavaju otapanje fibrinskog ugruška. Prije svega treba istaknuti tkivni aktivator plazminogena (TPA, TPA) je glavni faktor koji pretvara plazminogen u plazmin. Osim toga, endotel sintetizira i luči aktivator plazminogena urokinaze. Poznato je da se potonji spoj također sintetizira u bubrezima i izlučuje urinom.

Istodobno, endotel sintetizira i inhibitori tkivnog aktivatora plazminogena (ITAP, ITPA) I, II i III tipa. Svi se razlikuju po svojoj molekularnoj težini i biološkoj aktivnosti. Najviše proučavan od njih je tip I ITAP. Konstantno ga sintetiziraju i izlučuju endoteliociti. Drugi ITAP igraju manje istaknutu ulogu u regulaciji fibrinolitičke aktivnosti krvi.

Treba napomenuti da u fiziološkim uvjetima djelovanje aktivatora fibrinolize prevladava nad utjecajem inhibitora. Pod stresom, hipoksijom, tjelesnom aktivnošću, uz ubrzanje zgrušavanja krvi, bilježi se aktivacija fibrinolize, koja je povezana s oslobađanjem TPA iz endotelnih stanica. U međuvremenu, inhibitori tPA nalaze se u višku u endoteliocitima. Njihova koncentracija i aktivnost prevladavaju nad djelovanjem tPA, iako je unos u krvotok u prirodnim uvjetima znatno ograničen. S iscrpljivanjem rezervi TPA, koje se opaža s razvojem upalnih, zaraznih i onkoloških bolesti, s patologijom kardiovaskularnog sustava, s normalnom i posebno patološkom trudnoćom, kao i s genetski uvjetovanom insuficijencijom, djelovanje ITAP-a počinje prevladavaju, zbog čega se, uz ubrzanje koagulacije krvi, razvija inhibicija fibrinolize.

Čimbenici regulacije rasta i razvoja vaskularne stijenke. Poznato je da endotel sintetizira vaskularni faktor rasta. Istodobno, endotel sadrži spoj koji inhibira angiogenezu.

Jedan od glavnih čimbenika angiogeneze je tzv faktor rasta vaskularnog endotela ili VGEF(od riječi faktor vaskularnog rasta endotelnih stanica), koji ima sposobnost induciranja kemotaksije i mitogeneze EC i monocita i igra važnu ulogu ne samo u neoangiogenezi, već iu vaskulogenezi (rano stvaranje krvnih žila u fetusu). Pod njegovim utjecajem pospješuje se razvoj kolaterala i održava cjelovitost endotelnog sloja.

Faktor rasta fibroblasta (FGF) povezan je ne samo s razvojem i rastom fibroblasta, već također sudjeluje u kontroli tonusa glatkih mišićnih elemenata.

Jedan od glavnih inhibitora angiogeneze koji utječe na adheziju, rast i razvoj endotelnih stanica je trombospondin. To je glikoprotein stanične matrice koji sintetiziraju različite vrste stanica, uključujući endotelne stanice. Sintezu trombospondina kontrolira onkogen P53.

Čimbenici uključeni u imunitet. Poznato je da endotelne stanice igraju izuzetno važnu ulogu u staničnom i humoralnom imunitetu. Utvrđeno je da su endoteliociti antigen-prezentirajuće stanice (APC), odnosno da su u stanju preraditi antigen (Ag) u imunogeni oblik i "prezentirati" ga T- i B-limfocitima. Površina endotelnih stanica sadrži i HLA klase I i II, što je nužan uvjet za prezentaciju antigena. Iz vaskularne stijenke, a posebno iz endotela, izoliran je kompleks polipeptida koji pojačava ekspresiju receptora na T- i B-limfocitima. Istodobno, endotelne stanice sposobne su proizvesti niz citokina koji pridonose razvoju upalnog procesa. Takvi spojevi uključuju IL-1 a i b, TNFa, IL-6, a- i b-kemokini i drugi. Osim toga, endotelne stanice izlučuju faktore rasta koji utječu na hematopoezu. To uključuje faktor stimulacije kolonije granulocita (G-CSF, G-CSF), čimbenik stimulacije kolonije makrofaga (M-CSF, M-CSF), faktor stimulacije kolonije granulocita-makrofaga (GM-CSF, G-MSSF) i druge. Nedavno je izoliran spoj polipeptidne prirode iz vaskularne stijenke, koji oštro pojačava procese eritropoeze i pridonosi u eksperimentu uklanjanju hemolitičke anemije uzrokovane uvođenjem ugljikovog tetraklorida.

Citomedini. Vaskularni endotel, kao i druge stanice i tkiva, izvor je staničnih medijatora – citomedina. Pod utjecajem ovih spojeva, koji su kompleks polipeptida molekulske mase od 300 do 10 000 D, normalizira se kontraktilna aktivnost glatkih mišićnih elemenata vaskularne stijenke, tako da krvni tlak ostaje u normalnim granicama. Citomedini iz krvnih žila pospješuju procese regeneracije i popravka tkiva i, eventualno, osiguravaju rast žila kada su oštećene.

Brojnim je studijama utvrđeno da svi biološki aktivni spojevi sintetizirani u endotelu ili nastali u procesu djelomične proteolize pod određenim uvjetima mogu ući u krvožilni sloj i tako utjecati na sastav i funkcije krvi.

Naravno, predstavili smo daleko od potpune liste čimbenika sintetiziranih i izlučenih od strane endotela. Međutim, ovi podaci dovoljni su za zaključak da je endotel moćna endokrina mreža koja regulira brojne fiziološke funkcije.

31. listopada 2017. Bez komentara

Endotel i njegova bazalna membrana djeluju kao histohematska barijera, odvajajući krv od međustaničnog okruženja okolnih tkiva. Istodobno su endotelne stanice međusobno povezane gustim i procijepljenim vezivnim kompleksima. Uz funkciju barijere, endotel osigurava razmjenu različitih tvari između krvi i okolnih tkiva. Proces razmjene na razini kapilara odvija se uz pomoć pinocitoze, kao i difuzije tvari kroz finestre i pore. Endotelociti opskrbljuju subendotelni sloj komponentama bazalne membrane: kolagen, elastin, laminin, proteaze, kao i njihove inhibitore: trombospondin, mukopolisaharide, vigronektin, fibronektin, von Willebrandov faktor i druge proteine ​​koji su od velike važnosti za međustaničnu interakciju i stvaranje difuzna barijera koja sprječava ulazak krvi u ekstravaskularni prostor. Isti mehanizam omogućuje endotelu da regulira prodiranje biološki aktivnih molekula u sloj glatkih mišića ispod.

Stoga se kroz endotelnu podlogu može proći na tri visoko regulirana načina. Prvo, neke molekule mogu doprijeti do stanica glatkih mišića prodirući u spojeve između endotelnih stanica. Drugo, molekule se mogu transportirati kroz endotelne stanice vezikulama (proces pinocitoze). Konačno, molekule topljive u lipidima mogu se kretati unutar lipidnog dvosloja.

Endotelne stanice koronarnih žila, osim funkcije barijere, obdarene su sposobnošću kontrole vaskularnog tonusa (motoričke aktivnosti glatkih mišića vaskularne stijenke), adhezivnih svojstava unutarnje površine žila, kao i metaboličkih procesi u miokardu Ove i druge funkcionalne sposobnosti endoteliocita određene su njihovom dovoljno visokom sposobnošću da proizvode različite biološki aktivne molekule, uključujući citokine, anti- i prokoagulanse, antimitogene itd., od lumena krvne žile do subintimalnog slojevi njegove stijenke;

Endotel je sposoban proizvesti i otpustiti niz tvari koje imaju i vazokonstrikcijske i vazodilatacijske učinke. Uz sudjelovanje ovih tvari dolazi do samoregulacije vaskularnog tonusa, što značajno nadopunjuje funkciju vaskularne neuroregulacije.

Intaktni endotel krvnih žila sintetizira vazodilatatore i, osim toga, posreduje u djelovanju različitih biološki aktivnih tvari krvi - histamina, serotonina, kateholamina, acetilkolina itd. na glatke mišiće vaskularne stijenke, uzrokujući uglavnom njihovu relaksaciju.

Najsnažniji vazodilatator koji proizvodi vaskularni endotel je dušikov oksid (NO). Osim vazodilatacije, njegovi glavni učinci uključuju inhibiciju ne samo adhezije trombocita i supresiju emigracije leukocita zbog inhibicije sinteze endotelnih adhezivnih molekula, već i proliferaciju glatkih mišićnih stanica krvnih žila, kao i sprječavanje oksidacije, tj. , modifikacija i, posljedično, nakupljanje aterogenih lipoproteina u subendotelu (antiaterogeni učinak).

Dušikov oksid u endotelnim stanicama nastaje iz aminokiseline L-arginin pod djelovanjem endotelne NO sintaze. Razni čimbenici, poput acetilkolinesteraze, bradikinina, trombina, adenin nukleotida, tromboksana A2, histamina, endotela, kao i povećanje tzv. smična naprezanja kao rezultat, na primjer, pojačanog protoka krvi, mogu inducirati sintezu NO normalnim endotelom. NO koji proizvodi endotel difundira kroz unutarnju elastičnu membranu do glatkih mišićnih stanica i uzrokuje njihovo opuštanje. Glavni mehanizam ovog djelovanja NO je aktivacija gvanilat ciklaze na razini stanične membrane, što povećava pretvorbu gvanozin trifosfata (GTP) u ciklički gvanozin monofosfat (cGMP), što uvjetuje opuštanje glatkih mišićnih stanica. Zatim se aktivira niz mehanizama za smanjenje citosolnog Ca++: 1) fosforilacija i aktivacija Ca++-ATPaze; 2) fosforilacija specifičnih proteina što dovodi do smanjenja Ca2+ u sarkoplazmatskom retikulumu; 3) cGMP-posredovana inhibicija inozitol trifosfata.

Osim NO, važan vazodilatacijski faktor koji proizvode endotelne stanice je prostaciklin (prostaglandin I2, PSH2). Uz vazodilatacijski učinak, PGI2 inhibira adheziju trombocita, smanjuje ulazak kolesterola u makrofage i glatke mišićne stanice te sprječava otpuštanje čimbenika rasta koji uzrokuju zadebljanje stijenki krvnih žila. Kao što je poznato, PGI2 nastaje iz arahidonske kiseline pod djelovanjem ciklooksigenaze i PC12 sintaze.Stvaranje PGI2 stimuliraju različiti čimbenici: trombin, bradikinin, histamin, lipoproteini visoke gustoće (HDL), adeninski nukleotidi, leukotrieni, tromboksan A2, trombociti -izvedeni faktor rasta (PDGF), itd. PGI2 aktivira adenilat ciklazu, što dovodi do porasta intracelularnog cikličkog adenozin monofosfata (cAMP).

Osim vazodilatatora, endotelne stanice koronarne arterije proizvode niz vazokonstriktora. Najznačajniji od njih je endotel I.

Endotel I jedan je od najjačih vazokonstriktora koji može izazvati produljenu kontrakciju glatkih mišića. Endotel I se enzimski proizvodi u endotelu iz prepropeptida. Stimulatori njegovog oslobađanja su trombin, adrenalin i hipoksični faktor, tj. energetski deficit. Endotel I veže se na specifični membranski receptor koji aktivira fosfolipazu C i dovodi do oslobađanja unutarstaničnih inozitol fosfata i diacilglicerola.

Inozitol trifosfat veže se za receptor na sarkoplazmatskom retikulumu, što povećava otpuštanje Ca2+ u citoplazmu. Povećanje razine citosolnog Ca2+ određuje povećanje kontrakcije glatkih mišića.

U slučaju oštećenja endotela, reakcija arterija na biološki aktivne tvari, vhch. acetilkolina, kateholamina, endotela I, angiotenzina II je izopačen, na primjer, umjesto dilatacije arterije, pod djelovanjem acetilkolina razvija se vazokonstriktorni učinak.

Endotel je sastavni dio sustava hemostaze. Intaktni endotelni sloj ima antitrombotičko/antikoagulantno svojstvo. Negativan (sličan) naboj na površini endoteliocita i trombocita uzrokuje njihovo međusobno odbijanje, čime se suprotstavlja adheziji trombocita na vaskularnoj stijenci. Osim toga, endotelne stanice proizvode niz antitrombotičkih i antikoagulantnih faktora PGI2, NO, molekule slične heparinu, trombomodulin (aktivator proteina C), aktivator tkivnog plazminogena (t-PA) i urokinazu.

Međutim, s razvojem endotelne disfunkcije u uvjetima vaskularnog oštećenja, endotel ostvaruje svoj protrombotski/prokoagulantni potencijal. Proupalni citokini i drugi upalni medijatori mogu inducirati proizvodnju tvari u endoteliocitima koje pridonose razvoju tromboze/hiperkoagulabilnosti. Kada su žile oštećene, povećava se površinska ekspresija tkivnog faktora, inhibitora aktivatora plazminogena, adhezijskih molekula leukocita i von WUlebrand(a) faktora. PAI-1 (inhibitor aktivatora tkivnog plazminogena) jedna je od glavnih komponenti antikoagulacijskog sustava krvi, inhibira fibrinolizu, a također je i marker endotelne disfunkcije.

Endotelna disfunkcija može biti neovisni uzrok poremećaja cirkulacije u organu, budući da često izaziva angiospazam ili vaskularnu trombozu, što se osobito opaža u nekim oblicima koronarne bolesti srca. Osim toga, regionalni poremećaji cirkulacije (ishemija, teška arterijska hiperemija) također mogu dovesti do endotelne disfunkcije.

Intaktni endotel neprestano proizvodi NO, prostaciklin i druge biološki aktivne tvari koje mogu inhibirati adheziju i agregaciju trombocita. Osim toga, eksprimira enzim ADP-azu, koji uništava ADP koji izlučuju aktivirane trombocite, pa je njihovo sudjelovanje u procesu tromboze ograničeno. Endotel je sposoban proizvoditi koagulanse i antikoagulanse, adsorbirajući brojne antikoagulanse iz krvne plazme - heparin, proteine ​​C i S.

Kada je endotel oštećen, njegova se površina mijenja iz antitrombotične u protrombotičnu. Ako je proadhezivna površina subendotelnog matriksa izložena, njegove komponente - adhezivni proteini (von Willebrandov faktor, kolagen, fibronektin, trombospondin, fibrinogen itd.) odmah su uključeni u formiranje primarne (vaskularno-trombocitne) tromba, a zatim hemokoagulacije.

Biološki aktivne tvari koje proizvode endoteliociti, prvenstveno citokini, mogu imati značajan učinak na metaboličke procese endokrinim tipom djelovanja, osobito mijenjati toleranciju tkiva na masne kiseline i ugljikohidrate. S druge strane, poremećaji metabolizma masti, ugljikohidrata i drugih vrsta neizbježno dovode do endotelne disfunkcije sa svim njezinim posljedicama.

U kliničkoj praksi liječnik se, slikovito rečeno, "svakodnevno" suočava s jednom ili drugom manifestacijom endotelne disfunkcije, bilo da se radi o arterijskoj hipertenziji, koronarnoj bolesti srca, kroničnom zatajenju srca itd. Treba imati na umu da, s jedne strane, disfunkcija endotela doprinosi nastanku i progresiji određene kardiovaskularne bolesti, as druge strane, sama ova bolest često pogoršava oštećenje endotela.

Primjer takvog začaranog kruga ("circulus vitiosus") može biti situacija koja se stvara u uvjetima razvoja arterijske hipertenzije. Produljena izloženost povećanom krvnom tlaku na vaskularnu stijenku može naposljetku dovesti do endotelne disfunkcije, što rezultira povećanjem tonusa glatkih mišića krvnih žila i procesa vaskularnog preoblikovanja (vidi dolje), čija je jedna od manifestacija zadebljanje medija (mišićnog sloj vaskularne stijenke) i odgovarajuće smanjenje promjera žile. Aktivno sudjelovanje endoteliocita u vaskularnom preoblikovanju posljedica je njihove sposobnosti da sintetiziraju veliki broj različitih faktora rasta.

Sužavanje lumena (posljedica vaskularne remodelacije) pratit će značajno povećanje perifernog otpora, što je jedan od ključnih čimbenika u nastanku i progresiji koronarne insuficijencije. To znači stvaranje (“zatvaranje”) začaranog kruga.

Endotel i proliferativni procesi. Endotelne stanice sposobne su proizvoditi i stimulanse i inhibitore rasta glatkih mišića vaskularne stijenke. Uz intaktni endotel, proliferativni proces u glatkim mišićima je relativno miran.

Eksperimentalno uklanjanje endotelnog sloja (deendotelizacija) rezultira proliferacijom glatkih mišića, koja se može inhibirati popravkom endotelne ovojnice. Kao što je ranije spomenuto, endotel služi kao učinkovita barijera za sprječavanje izlaganja stanica glatkih mišića različitim čimbenicima rasta koji cirkuliraju u krvi. Osim toga, endotelne stanice proizvode tvari koje inhibiraju proliferativne procese u vaskularnoj stijenci.

To uključuje NO, razne glikozaminoglikane, uključujući heparin i heparin sulfat, kao i transformirajući čimbenik rasta (3 (TGF-(3). TGF-J3, kao najjači induktor ekspresije gena intersticijskog kolagena, pod određenim uvjetima može inhibirati vaskularne proliferacija uz mehanizam povratne sprege.

Endotelne stanice također proizvode niz čimbenika rasta koji mogu stimulirati proliferaciju stanica vaskularne stijenke: faktor rasta trombocita (PDGF; trombocitni faktor rasta), nazvan tako jer je prvi put izoliran iz trombocita, iznimno je snažan mitogen koji stimulira sinteza DNA i dioba stanica; faktor rasta endotela (EDGF; Faktori rasta dobiveni iz endotelnih stanica), može posebno stimulirati proliferaciju glatkih mišićnih stanica u aterosklerotskim vaskularnim lezijama; faktor rasta fibroblasta (FGF; čimbenici rasta dobiveni iz endotelnih stanica); endotel; faktor rasta sličan inzulinu (IGF; Insulin-Like Growth Factor); angiotenzin II (pokusi in vitro otkrili su da AT II aktivira faktor transkripcije citokina rasta, čime se pojačava proliferacija i diferencijacija glatkih mišićnih stanica i kardiomiocita).

Osim faktora rasta, molekularni induktori hipertrofije vaskularne stijenke uključuju: posredničke proteine ​​ili G-proteine ​​koji kontroliraju konjugaciju receptora stanične površine s efektorskim molekulama faktora rasta; receptorski proteini koji osiguravaju specifičnost percepcije i utječu na stvaranje sekundarnih glasnika cAMP i cGMP; proteini koji reguliraju transdukciju gena koji određuju hipertrofiju glatkih mišićnih stanica.

Endotel i emigracija leukocita. Endotelne stanice proizvode različite čimbenike koji su važni za obnavljanje leukocita u područjima intravaskularne ozljede. Endotelne stanice proizvode kemotaktičku molekulu, monocitni kemotaktički protein MCP-1, koji privlači monocite.

Endotelne stanice također proizvode adhezijske molekule koje stupaju u interakciju s receptorima na površini leukocita: 1 - međustanične adhezijske molekule ICAM-1 i ICAM-2 (intercelularne adhezijske molekule), koje se vežu na receptor na B-limfocitima, i 2 - adhezija vaskularnih stanica. molekule -1 - VCAM-1 (vascular cellular adhesion molecule-1), međusobno povezane s receptorima na površini T-limfocita i monocita.

Endotel je čimbenik u metabolizmu lipida. Kolesterol i trigliceridi transportiraju se kroz arterijski sustav u sklopu lipoproteina, odnosno endotel je sastavni dio metabolizma lipida. Endoteliociti mogu pretvoriti trigliceride u slobodne masne kiseline uz pomoć enzima lipoprotein lipaze. Oslobođene masne kiseline zatim ulaze u subendotelni prostor, osiguravajući izvor energije za glatke mišiće i druge stanice. Endotelne stanice sadrže receptore za aterogene lipoproteine ​​niske gustoće, što predodređuje njihovo sudjelovanje u razvoju ateroskleroze.