Glukokortikoidi za lijekove za bronhijalnu astmu. Kortikosteroidi - nazivi lijekova, indikacije i kontraindikacije, značajke primjene kod djece i odraslih, nuspojave

Knyazheskaya N.P., Chuchalin A.G.

Trenutno Bronhijalna astma(BA) smatra se posebnom kroničnom upalnom bolešću dišnog trakta s progresivnim tijekom ove upale bez posebne terapije. Postoji dovoljan broj različitih lijekova koji se mogu učinkovito boriti protiv ove upale. Osnova terapije za dugotrajnu kontrolu upalnog procesa je ICS, koji treba koristiti kod perzistentne BA bilo koje težine.

Pozadina

Jedno od najznačajnijih dostignuća medicine dvadesetog stoljeća bilo je uvođenje glukokortikosteroidnih lijekova (GCS) u kliničku praksu. Ova skupina lijekova također se široko koristi u pulmologiji.

GCS su sintetizirani kasnih 40-ih godina prošlog stoljeća i u početku su postojali isključivo u obliku sistemskih lijekova (oralni i injekcijski oblici). Gotovo odmah počela je njihova primjena u liječenju teških oblika bronhijalne astme, no unatoč pozitivnom odgovoru na terapiju, njihova je primjena bila ograničena izraženim sistemskim nuspojavama: razvojem steroidnog vaskulitisa, sistemske osteoporoze, steroidima induciranog dijabetesa melitusa, Itsenko-Cushingov sindrom itd. .d. Stoga su liječnici i pacijenti korištenje kortikosteroida smatrali posljednjim sredstvom, “terapijom očaja”. Pokušaji primjene sistemskih inhalacijskih kortikosteroida bili su neuspješni, jer su bez obzira na način primjene ovih lijekova njihove sistemske komplikacije postojale, a terapijski učinak bio je minimalan. Dakle, nije moguće ni razmišljati o primjeni sistemskih kortikosteroida putem nebulizatora.

Iako se gotovo odmah nakon stvaranja sustavnog GCS-a pojavilo pitanje razvoja topikalnih oblika, trebalo je gotovo 30 godina da se riješi ovaj problem. Prva objava o uspješnoj primjeni topikalnih steroida datira iz 1971. godine i odnosila se na primjenu beklometazon dipropionata za alergijski rinitis, a 1972. ovaj lijek je uspješno korišten za liječenje bronhijalne astme.

Trenutno se ICS smatraju lijekovima prve linije u liječenju bronhijalne astme. Što je veća težina bronhijalne astme, treba koristiti veće doze inhalacijskih steroida. Prema nizu studija, pacijenti koji su započeli liječenje ICS-om najkasnije dvije godine od početka bolesti pokazali su značajne prednosti u poboljšanju kontrole nad simptomima astme u usporedbi sa skupinom koja je započela liječenje ICS-om nakon više od 5 godina od početka bolesti. od bolesti.

IKS su osnovni, odnosno glavni lijekovi u liječenju svih patogenetskih varijanti perzistentne bronhijalne astme (BA), počevši od blage težine.

Lokalni oblici praktički su sigurni i ne uzrokuju sustavne komplikacije čak ni uz dugotrajnu primjenu u visokim dozama.

Nepravovremena i neadekvatna terapija ICS-om može dovesti ne samo do nekontrolirane astme, već i do razvoja po život opasnih stanja koja zahtijevaju mnogo ozbiljniju sistemsku steroidnu terapiju. Zauzvrat, dugotrajna sustavna terapija steroidima, čak iu malim dozama, može uzrokovati jatrogene bolesti. Treba uzeti u obzir da lijekove za kontrolu bolesti (bazičnu terapiju) treba primjenjivati ​​svakodnevno i dugotrajno. Stoga je glavni zahtjev za njih da moraju biti ne samo učinkoviti, već prije svega sigurni.

Protuupalni učinak ICS-a povezan je s njihovim inhibitornim učinkom na upalne stanice i njihove medijatore, uključujući proizvodnju citokina, ometanje metabolizma arahidonske kiseline i sintezu leukotriena i prostaglandina, smanjenje mikrovaskularne propusnosti, sprječavanje izravne migracije i aktivacije upalnih stanica, povećavajući osjetljivost receptora glatkih mišića. ICS povećavaju sintezu protuupalnih proteina (lipokortin-1), povećavaju apoptozu i smanjuju broj eozinofila inhibicijom interleukina-5. Tako ICS dovode do stabilizacije staničnih membrana, smanjuju vaskularnu propusnost, poboljšavaju funkciju β-receptora kako sintetiziranjem novih tako i povećanjem njihove osjetljivosti, te stimuliraju epitelne stanice.

ICS se razlikuju od sistemskih glukokortikosteroida po farmakološkim svojstvima: lipofilnosti, brzini inaktivacije, kratkom poluživotu iz krvne plazme. Važno je uzeti u obzir da je liječenje ICS-om lokalno (topikalno), što daje izražene protuupalne učinke izravno u bronhijalnom stablu uz minimalne sistemske manifestacije. Količina ICS-a koja se isporučuje u respiratorni trakt ovisit će o nominalnoj dozi lijeka, vrsti inhalatora, prisutnosti ili odsutnosti potisnog plina i tehnici inhalacije.

ICS uključuje beklometazon dipropionat (BDP), budezonid (BUD), flutikazon propionat (FP), mometazon furoat (MF). Dostupni su u obliku doziranih aerosola, suhog praha, kao iu obliku otopina za upotrebu u nebulizatorima (Pulmicort).

Značajke budezonida kao inhalacijskog glukokortikosteroida

Od svih inhalacijskih glukokortikoida budezonid ima najpovoljniji terapijski indeks, što je povezano s njegovim visokim afinitetom za glukokortikoidne receptore i ubrzanim metabolizmom nakon sistemske apsorpcije u plućima i crijevima. Posebnosti budezonida među ostalim lijekovima iz ove skupine su: srednja lipofilnost, dugo zadržavanje u tkivu zbog konjugacije s masnim kiselinama i visoka aktivnost prema kortikosteroidnom receptoru. Kombinacija ovih svojstava određuje iznimno visoku učinkovitost i sigurnost budezonida među ostalim IKS-ima. Budezonid je nešto manje lipofilan u usporedbi s drugim modernim ICS, kao što su flutikazon i mometazon. Manja lipofilnost omogućuje budesonidu da brže i učinkovitije prodre u sloj sluzi koji prekriva sluznicu u usporedbi s lipofilnijim lijekovima. Ova vrlo važna značajka ovog lijeka uvelike određuje njegovu kliničku učinkovitost. Pretpostavlja se da se veća učinkovitost BUD-a u usporedbi s FP-om kada se koristi u obliku vodenih suspenzija za alergijski rinitis temelji na nižoj lipofilnosti BUD-a. Kada uđe u stanicu, budezonid stvara estere (konjugate) s dugolančanim masnim kiselinama, poput oleinske i niza drugih. Lipofilnost takvih konjugata je vrlo visoka, zbog čega BUD može dugo ostati u tkivima.

Budezonid je ICS koji je dokazano prikladan za jednokratnu primjenu. Čimbenik koji doprinosi učinkovitosti primjene budezonida jednom dnevno je zadržavanje budezonida u respiratornom traktu stvaranjem unutarstaničnog depoa zbog reverzibilne esterifikacije (stvaranje estera masnih kiselina). Budezonid je sposoban stvarati konjugate (estere na poziciji 21) s dugolančanim masnim kiselinama (oleinska, stearinska, palmitinska, palmitoleinska) unutar stanica. Ove konjugate karakterizira iznimno visoka lipofilnost, koja znatno nadmašuje ostale ICS. Utvrđeno je da intenzitet stvaranja BUD estera nije isti u različitim tkivima. Kada se lijek daje intramuskularno štakorima, oko 10% lijeka se esterificira u mišićnom tkivu, a 30-40% u plućnom tkivu. Štoviše, s intratrahealnom primjenom, najmanje 70% BUD-a je esterificirano, a njegovi esteri se ne otkrivaju u plazmi. Dakle, BUD ima izraženu selektivnost za plućno tkivo. Kada se koncentracija slobodnog budezonida u stanici smanji, unutarstanične lipaze se aktiviraju, a budezonid oslobođen iz estera ponovno se veže na GC receptor. Sličan mehanizam nije karakterističan za druge glukokortikoide i doprinosi produljenju protuupalnog učinka.

Niz studija pokazalo je da unutarstanično skladištenje može biti važnije u smislu aktivnosti lijeka nego afinitet receptora. Pokazalo se da BUD ostaje u tkivu dušnika i glavnih bronha štakora znatno dulje nego AF. Treba napomenuti da je jedinstvena značajka BUD-a konjugacija s dugolančanim masnim kiselinama, koja stvara unutarstanični depo lijeka i osigurava njegov dugotrajan učinak (do 24 sata).

Osim toga, BUD karakterizira visok afinitet za kortikosteroidni receptor i lokalna kortikosteroidna aktivnost, koja premašuje one od “starih” lijekova beklometazona (uključujući njegov aktivni metabolit B17MP), flunisolida i triamcinolona i usporediva je s aktivnošću AF.

Kortikosteroidna aktivnost BUD-a praktički se ne razlikuje od aktivnosti AF u širokom rasponu koncentracija. Dakle, BUD kombinira sva potrebna svojstva inhalacijskog kortikosteroida koja osiguravaju kliničku učinkovitost ove klase lijekova: zbog umjerene lipofilnosti, brzo prodire kroz sluznicu; zbog konjugacije s masnim kiselinama dugo ostaje u tkivu pluća; Štoviše, lijek ima izuzetno visoku kortikosteroidnu aktivnost.

Postoje određeni problemi u vezi s upotrebom inhalacijskih kortikosteroida zbog mogućnosti sistemskih učinaka tih lijekova. Općenito, sustavna aktivnost ICS-a ovisi o njihovoj sistemskoj bioraspoloživosti, lipofilnosti i volumenu distribucije, kao i o stupnju vezanja lijeka na proteine ​​krvi. Budezonid karakterizira jedinstvena kombinacija ovih svojstava, što ovaj lijek čini najsigurnijim među poznatima.

Podaci o sustavnom učinku ICS vrlo su kontradiktorni. Sistemska bioraspoloživost sastoji se od oralne i plućne. Oralna dostupnost ovisi o apsorpciji u gastrointestinalnom traktu i o jačini učinka "prvog prolaska" kroz jetru, zbog čega neaktivni metaboliti ulaze u sistemsku cirkulaciju (s izuzetkom beklometazon 17-monopropionata, aktivnog metabolita beklometazondipropionata) . Plućna bioraspoloživost ovisi o postotku lijeka koji dolazi do pluća (što ovisi o vrsti inhalatora koji se koristi), prisutnosti ili odsutnosti nosača (najbolje rezultate imaju inhalatori koji ne sadrže freon) i o apsorpciji lijeka u respiratorni trakt.

Ukupna sistemska bioraspoloživost ICS određena je udjelom lijeka koji ulazi u sistemsku cirkulaciju s površine sluznice bronha i udjelom progutanog dijela koji se nije metabolizirao tijekom prvog prolaska kroz jetru (oralna bioraspoloživost). U prosjeku, oko 10-50% lijeka ispoljava svoj terapeutski učinak u plućima i zatim ulazi u sistemsku cirkulaciju u aktivnom stanju. Ovaj udio u potpunosti ovisi o učinkovitosti plućne isporuke. 50-90% lijeka se proguta, a konačna sistemska bioraspoloživost ove frakcije određena je intenzitetom naknadnog metabolizma u jetri. BUD je među lijekovima s najnižom oralnom bioraspoloživošću.

Za većinu pacijenata, za postizanje kontrole bronhijalne astme, dovoljno je koristiti niske ili srednje doze ICS-a, budući da je krivulja doza-učinak prilično ravna za pokazatelje kao što su simptomi bolesti, parametri plućne funkcije i hiperreaktivnost dišnih putova. Prijelaz na visoke i ultravisoke doze ne poboljšava značajno kontrolu bronhijalne astme, ali povećava rizik od nuspojava. Međutim, postoji jasan odnos između doze ICS-a i prevencije teških egzacerbacija bronhijalne astme. Stoga je u određenog broja bolesnika s teškom astmom poželjna dugotrajna primjena visokih doza ICS-a, što omogućuje smanjenje ili ukidanje doze oralnih GCS-a (ili izbjegavanje njihove dugotrajne uporabe). U isto vrijeme, sigurnosni profil visokih doza ICS-a očito je povoljniji od onog oralnog GCS-a.

Sljedeće svojstvo koje određuje sigurnost budezonida je njegova srednja lipofilnost i volumen distribucije. Lijekovi s visokom lipofilnošću imaju veliki volumen distribucije. To znači da veći udio lijeka može imati sistemski učinak, što znači da je manje lijeka u cirkulaciji i dostupno za pretvaranje u neaktivne metabolite. BUD ima srednju lipofilnost i relativno mali volumen distribucije u usporedbi s BDP-om i FP-om, što svakako utječe na sigurnosni profil ovog inhalacijskog kortikosteroida. Lipofilnost također utječe na potencijalnu sposobnost lijeka da ima sistemski učinak. Lipofilniji lijekovi imaju značajan volumen distribucije, što teoretski može biti popraćeno nešto većim rizikom od sistemskih nuspojava. Što je veći volumen distribucije, lijek bolje prodire u tkiva i stanice, ima dulje vrijeme poluraspada. Drugim riječima, ICS s većom lipofilnošću općenito će biti učinkovitiji (osobito kada se koristi inhalacijom), ali može imati lošiji sigurnosni profil.

Osim masnih kiselina, BUD ima najnižu lipofilnost među trenutno korištenim ICS-om te stoga ima manji volumen izvanplućne distribucije. Tome također pridonosi blaga esterifikacija lijeka u mišićnom tkivu (određivanje značajnog udjela sistemske distribucije lijeka u tijelu) i odsutnost lipofilnih estera u sistemskoj cirkulaciji. Uzimajući u obzir da udio slobodnog BUD-a koji nije vezan na proteine ​​plazme, kao i mnogi drugi ICS, neznatno prelazi 10%, a poluvrijeme života je samo 2,8 sati, može se pretpostaviti da će potencijalna sistemska aktivnost ovog lijeka biti prilično velika. neznatan. Ovo vjerojatno objašnjava manji učinak BUD-a na sintezu kortizola u usporedbi s više lipofilnim lijekovima (kada se koriste u visokim dozama). Budezonid je jedini inhalacijski CS čija je učinkovitost i sigurnost potvrđena u značajnom broju studija u djece u dobi od 6 mjeseci i starije.

Treća komponenta koja lijeku osigurava nisku sistemsku aktivnost je stupanj vezanja na proteine ​​krvne plazme. BUD se odnosi na IGCS koji imaju najveći stupanj povezanosti, ne razlikuje se od BDP, MF i FP.

Dakle, BUD karakterizira visoka kortikosteroidna aktivnost, dugotrajno djelovanje, što osigurava njegovu kliničku učinkovitost, kao i niska sistemska bioraspoloživost i sistemsko djelovanje, što ovaj inhalacijski kortikosteroid čini jednim od najsigurnijih.

Također treba napomenuti da je BUD jedini lijek u ovoj skupini za koji nema dokaza o riziku primjene tijekom trudnoće (razina dokaza B) i prema FDA klasifikaciji.

Kao što znate, pri registraciji bilo kojeg novog lijeka, FDA dodjeljuje određenu kategoriju rizika pri korištenju ovog lijeka kod trudnica. Kategorija se utvrđuje na temelju rezultata ispitivanja teratogenosti na životinjama i podataka o prethodnoj primjeni u trudnica.

Upute za budezonid (oblici za inhalaciju i intranazalnu primjenu) pod različitim trgovačkim imenima koji su službeno registrirani u SAD-u ukazuju na istu kategoriju uporabe tijekom trudnoće. Osim toga, sve se upute odnose na rezultate istih studija u trudnica provedenih u Švedskoj, uzimajući u obzir podatke prema kojima je budezonid dodijeljen kategoriji B.

Provodeći istraživanje, znanstvenici iz Švedske prikupljali su informacije o tijeku trudnoće i njezinom ishodu od pacijentica koje su uzimale inhalacijski budesonid. Podaci su uneseni u poseban registar, Swedish Medical Birth Registry, gdje se upisuju gotovo sve trudnoće u Švedskoj.

Dakle, budezonid ima sljedeća svojstva:

učinkovitost: kontrola simptoma astme u većine bolesnika;

dobar sigurnosni profil, nema sistemskih učinaka pri terapijskim dozama;

brzo nakupljanje u sluznicama dišnog trakta i brz početak protuupalnog učinka;

trajanje djelovanja do 24 sata;

ne utječe na konačni rast s dugotrajnom primjenom u djece, mineralizacija kostiju, katarakta, ne uzrokuje angiopatiju;

dopušteno za uporabu u trudnica - ne uzrokuje povećanje broja abnormalnosti fetusa;

dobra tolerancija; pruža visoku usklađenost.

Bez sumnje, bolesnici s perzistentnom bronhalnom astmom trebaju koristiti odgovarajuće doze inhalacijskih kortikosteroida za postizanje protuupalnog učinka. Ali treba napomenuti da je za ICS posebno važno točno i ispravno izvođenje respiratornog manevra (kao ni za jedan drugi inhalacijski lijek) kako bi se osiguralo potrebno taloženje lijeka u plućima.

Inhalacijski način primjene lijeka glavni je način za bronhijalnu astmu, jer učinkovito stvara visoke koncentracije lijeka u respiratornom traktu i omogućuje minimiziranje sustavnih nuspojava. Postoje različite vrste sustava za isporuku: inhalatori s odmjerenim dozama, inhalatori za prah, nebulizatori.

Riječ "nebulizator" (od latinskog "nebula" - magla, oblak) prvi put je korištena 1874. godine za označavanje uređaja koji "pretvara tekuću tvar u aerosol u medicinske svrhe". Naravno, moderni raspršivači razlikuju se od svojih povijesnih prethodnika po dizajnu, tehničkim karakteristikama, dimenzijama itd., ali princip rada ostaje isti: transformacija tekućeg lijeka u terapeutski aerosol s određenim karakteristikama.

Apsolutne indikacije za terapiju nebulizatorom (prema Muers M.F.) su: nemogućnost dostave lijeka u respiratorni trakt bilo kojom drugom vrstom inhalatora; potreba za isporukom lijeka u alveole; stanje bolesnika ne dopušta primjenu druge vrste inhalacijske terapije. Nebulizatori su jedini način da se isporuče neki lijekovi: za antibiotike i mukolitike, inhalatori s odmjerenim dozama jednostavno ne postoje. Inhalaciona terapija za djecu mlađu od 2 godine bez upotrebe nebulizatora teško je provesti.

Dakle, možemo razlikovati nekoliko kategorija pacijenata za koje je terapija nebulizatorom optimalno rješenje:

osobe s intelektualnim teškoćama

osobe sa smanjenim reakcijama

bolesnika s egzacerbacijom astme i KOPB-a

neki stariji pacijenti

Mjesto Pulmicort suspenzije za nebulizatore u liječenju bronhijalne astme

Osnovna terapija u slučaju neučinkovitosti drugih oblika inhalacijske glukokortikosteroidne terapije ili nemogućnosti primjene drugih oblika isporuke, uključujući bazičnu terapiju za djecu mlađu od 2 godine.

Su suspenzija Pulmicorta može se koristiti kod djece prvih godina života. Sigurnost Pulmicorta za djecu sastoji se od nekoliko komponenti: niska plućna bioraspoloživost, zadržavanje lijeka u tkivima bronha u esterificiranom obliku itd. Kod odraslih je protok zraka stvoren tijekom inhalacije znatno veći od protoka koji stvara nebulizator. U adolescenata je disajni volumen manji nego u odraslih, stoga, budući da protok raspršivača ostaje nepromijenjen, djeca tijekom inhalacije dobivaju koncentriraniju otopinu nego odrasli. Ali u isto vrijeme, nakon primjene u obliku inhalacija, Pulmicort se nalazi u krvi odraslih i djece različite dobi u istim koncentracijama, iako je omjer uzete doze i tjelesne težine u djece od 2-3 godine. nekoliko puta veći nego kod odraslih. Ova jedinstvena značajka nalazi se samo u Pulmicortu, jer bez obzira na početnu koncentraciju, većina lijeka se "zadržava" u plućima i ne ulazi u krv. Stoga je Pulmicort suspenzija ne samo sigurna za djecu, već je još sigurnija u djece nego kod odraslih.

Učinkovitost i sigurnost Pulmicort suspenzije potvrđena je brojnim studijama provedenim u najrazličitijim dobnim skupinama, od neonatalnog razdoblja i vrlo rane dobi (to je većina studija) do adolescencije i kasne adolescencije. Učinkovitost i sigurnost Pulmicort suspenzije za terapiju nebulizatorom procijenjena je u skupinama djece s perzistentnom bronhijalnom astmom različite težine, kao i tijekom egzacerbacija bolesti. Stoga je Pulmicort, suspenzija za nebulizator, jedan od najistraživanijih lijekova za temeljnu terapiju koji se koriste u pedijatriji.

Primjena Pulmicort suspenzije pomoću raspršivača bila je popraćena značajnim smanjenjem potrebe za hitnim lijekovima, pozitivnim učinkom na plućnu funkciju i učestalost egzacerbacija.

Također je utvrđeno da je kod liječenja Pulmicort suspenzijom, u usporedbi s placebom, značajno manje djece zahtijevalo dodatnu primjenu sistemskih kortikosteroida.

Pulmicort suspenzija za nebulizator također se dobro pokazala kao sredstvo za početak terapije kod djece s bronhijalnom astmom, počevši od dobi od 6 mjeseci.

Ublažavanje egzacerbacija bronhijalne astme kao alternativa primjeni sistemskih steroida, au nekim slučajevima i zajednička primjena Pulmicort suspenzije i sistemskih steroida.

Utvrđeno je da je primjena visokih doza Pulmicort suspenzije ekvivalentna primjeni prednizolona za egzacerbacije astme i KOPB-a. Istodobno, iste promjene u funkciji pluća uočene su i nakon 24 i 48 sati terapije.

Studije su također otkrile da je primjena inhalacijskih kortikosteroida, uključujući Pulmicort suspenziju, popraćena značajno višim FEV1 u usporedbi s primjenom prednizolona već 6 sati nakon početka liječenja.

Štoviše, pokazalo se da tijekom egzacerbacija KOPB-a ili astme u odraslih bolesnika, dodatak sistemskog kortikosteroida terapiji Pulmicort suspenzijom nije popraćen dodatnim učinkom. Istodobno, monoterapija suspenzijom Pulmicort također se nije razlikovala od one sa sistemskim kortikosteroidom. Istraživanja su pokazala da je primjena Pulmicort suspenzije tijekom egzacerbacija KOPB-a popraćena značajnim i klinički značajnim (više od 100 ml) povećanjem FEV1.

Uspoređujući učinkovitost Pulmicort suspenzije s prednizolonom u bolesnika s egzacerbacijom KOPB-a, utvrđeno je da ovaj inhalacijski kortikosteroid nije inferioran sistemskim lijekovima.

Primjena terapije nebulizatorom suspenzije Pulmicort u odraslih s egzacerbacijama bronhijalne astme i KOPB-a nije bila popraćena promjenama u sintezi kortizola i metabolizmu kalcija. Dok primjena prednizolona, ​​iako nije klinički učinkovitija, dovodi do značajnog smanjenja sinteze endogenih kortikosteroida, smanjenja razine serumskog osteokalcina i povećanja izlučivanja kalcija urinom.

Dakle, primjena nebulizatorske terapije suspenzijom Pulmicort za egzacerbacije astme i KOPB-a u odraslih popraćena je brzim i klinički značajnim poboljšanjem plućne funkcije, a općenito ima učinkovitost usporedivu s onom sistemskih kortikosteroida, za razliku od kojih ne dovodi do supresije nadbubrežne funkcije i promjena u metabolizmu kalcija.

Osnovna terapija za smanjenje doze sistemskih steroida.

Primjena terapije visokim dozama nebulizatora s Pulmicort suspenzijom omogućuje učinkovito povlačenje sistemskih kortikosteroida u bolesnika čija astma zahtijeva njihovu redovitu primjenu. Utvrđeno je da je tijekom terapije Pulmicort suspenzijom u dozi od 1 mg dva puta dnevno moguće učinkovito smanjiti dozu sistemskog kortikosteroida uz održavanje kontrole astme. Visoka učinkovitost terapije nebulizatorom s inhalacijskim kortikosteroidima omogućuje već nakon 2 mjeseca primjene smanjenje doze sistemskih glukokortikosteroida bez pogoršanja plućne funkcije.

Smanjenje doze sistemskog kortikosteroida tijekom primjene suspenzije budezonida popraćeno je prevencijom egzacerbacija. Pokazalo se da su, u usporedbi s primjenom placeba, bolesnici koji su koristili Pulmicort suspenziju imali upola manji rizik od razvoja egzacerbacija kada se smanjila doza sistemskog lijeka.

Također je utvrđeno da kada se sistemski kortikosteroidi obustave tijekom liječenja suspenzijom Pulmicorta tijekom 1 godine, ne samo da se obnavlja osnovna sinteza kortizola, već se normalizira i funkcija nadbubrežnih žlijezda i njihova sposobnost da daju „stresni“ sistemski kortikosteroid. aktivnost.

Stoga primjena nebulizacijske terapije suspenzijom Pulmicort u odraslih omogućuje učinkovito i brzo smanjenje doze sistemskih kortikosteroida uz održavanje početne plućne funkcije, poboljšanje simptoma i nižu učestalost egzacerbacija u usporedbi s placebom. Ovaj pristup je također popraćen smanjenjem učestalosti nuspojava sistemskih kortikosteroida i obnavljanjem funkcije nadbubrežne žlijezde.

Književnost
1. Avdeev S.N., Zhestkov A.V., Leshchenko I.V. i dr. Nebulizirani budezonid za tešku egzacerbaciju bronhijalne astme: usporedba sa sistemskim steroidima. Multicentrično randomizirano kontrolirano ispitivanje // Pulmonologija. 2006. br. 4. str. 58-67. 2.
2. Ovcharenko S.I., Peredelskaya O.A., Morozova N.V., Makolkin V.I. Terapija nebulizatorom s bronhodilatatorima i suspenzijom pulmicorta u liječenju teške egzacerbacije bronhijalne astme // Pulmonologija. 2003. br. 6. str. 75-83.
3. Tsoi A.N., Arzhakova L.S., Arkhipov V.V. Farmakodinamika i klinička učinkovitost inhalacijskih glukokortikosteroida u bolesnika s egzacerbacijom bronhijalne astme. Pulmologija 2002;- br.3. - Str. 88.
4. Tsoi A.N. Usporedna farmakokinetika inhalacijskih glukokortikoida. Alergologija 1999.; 3:25-33
5. Tsoi A.N. Inhalacijski glukokortikoidi: učinkovitost i sigurnost. RMJ 2001.; 9: 182-185
6. Barnes P.J. Inhalacijski glukokortikoidi za astmu. N.Engl. Med. 1995; 332: 868-75
7. Brattsand R., Miller-Larsson A. Uloga intracelularne esterifikacije u doziranju budezonida jednom dnevno i selektivnosti dišnih putova // Clin Ther. - 2003. - Vol. 25. - Str. C28-41.
8. Boorsma M. i sur. Procjena relativne sistemske jačine inhaliranog flutikazona i budezonida // Eur Respir J. - 1996. - Vol. 9(7). - Str. 1427-1432. Grimfeld A. i sur. Dugotrajna studija nebuliziranog budezonida u male djece s umjerenom do teškom astmom // Eur Respir J. - 1994. - Vol. 7. - Str. 27S.
9. Kodeks saveznih propisa - Naslov 21 - Hrana i lijekovi 21 CFR 201.57(f)(6) http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfCFR/CFRSearch.cfmCrisholm S et al. Budezonid jednom dnevno kod blage astme. Respir Med 1998; 421-5
10. Derom E. i sur. Sistemski učinci inhaliranog flutikazon propionata i budezonida kod odraslih pacijenata s astmom // Am. J. Respira. krit. Care Med. - 1999. - Vol. 160. - Str. 157-161.
11. FDA Radna skupina za označavanje trudnoće http://www.fda.gov/cder/handbook/categc.htm.

Sadržaj

Među kroničnim bolestima dišnog sustava često se dijagnosticira bronhijalna astma. Značajno pogoršava kvalitetu života bolesnika, au nedostatku odgovarajućeg liječenja može dovesti do komplikacija, pa čak i smrti. Osobitost astme je da se ne može potpuno izliječiti. Bolesnik mora cijeli život koristiti određene skupine lijekova koje propisuje liječnik. Lijekovi pomažu zaustaviti bolest i omogućiti osobi da vodi normalan život.

Liječenje bronhijalne astme

Suvremeni lijekovi za liječenje bronhijalne astme imaju različite mehanizme djelovanja i izravne indikacije za uporabu. Budući da je bolest potpuno neizlječiva, pacijent se mora stalno pridržavati pravilnog načina života i preporuka liječnika. To je jedini način da se smanji broj napadaja astme. Glavni smjer liječenja bolesti je prekid kontakta s alergenom. Osim toga, liječenje bi trebalo riješiti sljedeće probleme:

• smanjenje simptoma astme;
• prevencija napadaja tijekom pogoršanja bolesti;
• normalizacija respiratorne funkcije;
• uzimanje minimalne količine lijekova bez štete za zdravlje pacijenta.

Zdrav način života uključuje prestanak pušenja i mršavljenje. Kako bi se uklonio alergijski faktor, pacijentu se može savjetovati da promijeni mjesto rada ili klimatsku zonu, ovlaži zrak u prostoru za spavanje itd. Pacijent mora stalno pratiti njegovu dobrobit i raditi vježbe disanja. Liječnik pacijentu objašnjava pravila korištenja inhalatora.

Liječenje bronhijalne astme ne može se učiniti bez lijekova. Liječnik odabire lijekove ovisno o težini bolesti. Svi korišteni lijekovi podijeljeni su u 2 glavne skupine:

• Osnovni, temeljni. To uključuje antihistaminike, inhalatore, bronhodilatatore, kortikosteroide, antileukotriene. U rijetkim slučajevima koriste se kromoni i teofilini.
• Zalihe za hitne slučajeve. Ovi lijekovi su potrebni za ublažavanje napadaja astme. Njihov učinak se javlja odmah nakon upotrebe. Zbog bronhodilatatorskog učinka, takvi lijekovi čine da se pacijent osjeća bolje. U tu svrhu koriste se Salbutamol, Atrovent, Berodual, Berotek. Bronhodilatatori su dio ne samo osnovne nego i hitne terapije.

Osnovni terapijski režim i određeni lijekovi propisuju se uzimajući u obzir težinu bronhijalne astme. Ukupno postoje četiri od ovih stupnjeva:

• Prvi. Ne zahtijeva osnovnu terapiju. Epizodni napadi zaustavljaju se uz pomoć bronhodilatatora - Salbutamol, Fenoterol. Dodatno se koriste stabilizatori membranskih stanica.
• Drugi. Ova težina astme liječi se inhalacijskim hormonima. Ako ne daju rezultate, propisuju se teofilini i kromoni. Liječenje nužno uključuje jedan osnovni lijek, koji se uzima stalno. To može biti antileukotrien ili inhalacijski glukokortikosteroid.
• Treći. U ovoj fazi bolesti koristi se kombinacija hormonskih i bronhodilatacijskih lijekova. Već koriste 2 osnovna lijeka i B-adrenergičke agoniste za zaustavljanje napadaja.
• Četvrta. To je najteži stadij astme, za koji se propisuje teofilin u kombinaciji s glukokortikosteroidima i bronhodilatatorima. Lijekovi se koriste u obliku tableta i inhalacija. Kutija prve pomoći za astmatičara već sadrži 3 osnovna lijeka, na primjer, antileukotrien, inhalacijski glukokortikosteroid i dugodjelujuće beta-adrenergičke agoniste.

Pregled glavnih skupina lijekova za bronhijalnu astmu

Općenito, svi lijekovi za astmu dijele se na one koji se koriste redovito i one koji se koriste za ublažavanje akutnih napadaja bolesti. Potonji uključuju:

• Simpatomimetici. To uključuje salbutamol, terbutalin, levalbuterol, pirbuterol. Ovi lijekovi su indicirani za hitno liječenje gušenja.
• Blokatori M-kolinergičkih receptora (antiholinergici). Oni blokiraju proizvodnju posebnih enzima i potiču opuštanje bronhijalnih mišića. Teofilin, Atrovent, Aminofilin imaju ovo svojstvo.

Najučinkovitije liječenje astme su inhalatori. Oni ublažavaju akutne napade zbog činjenice da ljekovita tvar odmah ulazi u dišni sustav. Primjeri inhalatora:

• Becotide;
• Budesonide;
• Flixotide;
• Flucatisone;
• Benacort;
• Ingacort;
• Flunisolid.

Osnovni lijekovi za bronhijalnu astmu zastupljeni su širim rasponom skupina lijekova. Sve su one neophodne za ublažavanje simptoma bolesti. U tu svrhu koristite:

• bronhodilatatori;
• hormonska i nehormonska sredstva;
• Cromons;
• antileukotrieni;
• antikolinergici;
• beta-agonisti;
• ekspektoransi (mukolitici);
• stabilizatori membrane mastocita;
• antialergijski lijekovi;
• antibakterijski lijekovi.

Bronhodilatatori za bronhijalnu astmu

Ova skupina lijekova se zbog glavnog djelovanja naziva i bronhodilatatorima. Koriste se u obliku tableta i inhalacija. Glavni učinak svih bronhodilatatora je proširenje lumena bronha, čime se ublažava napad gušenja. Bronhodilatatori se dijele u 3 glavne skupine:

• beta-adrenergički agonisti (salbutamol, fenoterol) – stimuliraju receptore za medijatore adrenalin i norepinefrin, koji se primjenjuju inhalacijom;
• antikolinergici (blokatori M-kolinergičkih receptora) - sprječavaju interakciju posrednika acetilkolina s njegovim receptorima;
• ksantini (pripravci teofilina) - inhibiraju fosfodiesterazu, smanjujući kontraktilnost glatkih mišića.

Bronhodilatatori za astmu ne smiju se koristiti prečesto, jer se osjetljivost dišnog sustava na njih smanjuje. Kao rezultat toga, lijek možda neće djelovati, povećavajući rizik od smrti od gušenja. Primjeri lijekova za bronhodilataciju:

• salbutamol. Dnevna doza tableta je 0,3-0,6 mg, podijeljena u 3-4 doze. Ovaj lijek za bronhijalnu astmu koristi se u obliku spreja: odraslima se daje 0,1–0,2 mg, a djeci 0,1 mg. Kontraindikacije: koronarna bolest srca, tahikardija, miokarditis, tireotoksikoza, glaukom, epileptični napadi, trudnoća, dijabetes. Ako se poštuje doza, nuspojave se ne razvijaju. Cijena: aerosol – 100 rubalja, tablete – 120 rubalja.
• Spiriva (ipratropijev bromid). Dnevna doza – 5 mcg (2 inhalacije). Lijek je kontraindiciran u dobi do 18 godina, tijekom prvog tromjesečja trudnoće. Moguće nuspojave uključuju urtikariju, osip, suha usta, disfagiju, disfoniju, svrbež, kašalj, vrtoglavicu, bronhospazam i iritaciju ždrijela. Cijena 30 kapsula 18 mcg – 2500 rub.
• teofilin. Početna dnevna doza je 400 mg. Ako se dobro podnosi, povećava se za 25%. Kontraindikacije za lijek uključuju epilepsiju, teške tahiaritmije, hemoragijski moždani udar, gastrointestinalno krvarenje, gastritis, retinalno krvarenje, dob ispod 12 godina. Nuspojave su brojne, pa ih treba pojasniti u detaljnim uputama za teofilin. Cijena 50 tableta 100 mg – 70 rub.

Stabilizatori membrane mastocita

To su protuupalni lijekovi za liječenje astme. Njihovo djelovanje je utjecaj na mastocite, specijalizirane stanice ljudskog imunološkog sustava. Oni sudjeluju u razvoju alergijske reakcije, koja je osnova bronhijalne astme. Stabilizatori membrane mastocita sprječavaju ulazak kalcija u njih. To se događa blokiranjem otvaranja kalcijevih kanala. Sljedeći lijekovi imaju ovaj učinak na tijelo:

• Undercut. Korišten od 2 godine starosti. Početna doza je 2 inhalacije 2-4 puta dnevno. Za prevenciju - ista doza, ali dva puta dnevno. Dodatno, dopuštena su 2 udisaja prije kontakta s alergenom. Najveća doza je 16 mg (8 udisaja). Kontraindikacije: prvi trimestar trudnoće, dob mlađa od 2 godine. Nuspojave mogu uključivati ​​kašalj, mučninu, povraćanje, dispepsiju, bolove u trbuhu, bronhospazam i neugodan okus. Cijena - 1300 rub.
• Kromoglicinska kiselina. Inhalacija sadržaja kapsule (prašak za inhalaciju) pomoću spinhalera - 1 kapsula (20 mg) 4 puta dnevno: ujutro, navečer, 2 puta popodne nakon 3-6 sati. Otopina za inhalaciju - 20 mg 4 puta dnevno. Moguće nuspojave: vrtoglavica, glavobolja, suha usta, kašalj, promuklost. Kontraindikacije: dojenje, trudnoća, dob ispod 2 godine. Trošak 20 mg - 398 rub.

Glukokortikosteroidi

Ova skupina lijekova za bronhijalnu astmu temelji se na hormonskim tvarima. Imaju snažan protuupalni učinak, ublažavaju alergijski otok bronhijalne sluznice. Glukokortikosteroidi su predstavljeni inhalacijskim lijekovima (Budesonide, Beclomethasone, Fluticasone) i tabletama (Dexamethasone, Prednisolone). Sljedeći proizvodi dobivaju dobre ocjene:

• Beklometazon. Doziranje za odrasle - 100 mcg 3-4 puta dnevno, za djecu - 50-100 mcg dva puta dnevno (za oblik otpuštanja gdje 1 doza sadrži 50-100 mcg beklometazona). Za intranazalnu primjenu - 50 mcg u svaki nosni prolaz 2-4 puta dnevno. Beklometazon je kontraindiciran u dobi do 6 godina, s akutnim bronhospazmom, ne-astmatičnim bronhitisom. Negativne reakcije mogu uključivati ​​kašalj, kihanje, bol u grlu, promuklost i alergije. Cijena bočice od 200 mcg je 300-400 rubalja.
• Prednizolon. Budući da je ovaj lijek hormonski, ima mnogo kontraindikacija i nuspojava. Treba ih razjasniti u detaljnim uputama za Prednizolon prije početka liječenja.

Antileukotrien

Ovi lijekovi nove generacije protiv astme imaju protuupalni i antihistaminski učinak. Leukotrieni su u medicini biološki aktivne tvari koje su posrednici alergijske upale. Oni uzrokuju oštar grč bronha, što rezultira kašljem i napadima astme. Iz tog su razloga antileukotrienski lijekovi za bronhijalnu astmu lijekovi prve linije izbora. Pacijentu se može propisati:

• Zafirlukast. Početna doza za uzrast od 12 godina i starije je 40 mg, podijeljena u 2 doze. Možete uzeti maksimalno 2 puta po 40 mg dnevno. Lijek može izazvati povećanu aktivnost jetrenih transaminaza, urtikariju, osip i glavobolju. Zafirlukast je kontraindiciran tijekom trudnoće, dojenja i preosjetljivosti na sastav lijeka. Trošak lijeka je od 800 rubalja.
• Montelukast (jednina). Obično trebate uzimati 4-10 mg dnevno. Odrasli se propisuju 10 mg prije odlaska u krevet, djeca - 5 mg. Najčešće negativne reakcije: vrtoglavica, glavobolja, probavne smetnje, oticanje nosne sluznice. Montelukast je apsolutno kontraindiciran ako ste alergični na njegov sastav i mlađi od 2 godine. Pakiranje od 14 tableta košta 800-900 rubalja.

Mukolitici

Bronhijalna astma uzrokuje nakupljanje viskozne, guste sluzi u bronhima, što ometa normalno disanje osobe. Da biste uklonili sluz, morate ga učiniti tekućinom. U tu svrhu koriste se mukolitici, tj. ekspektoransi. Oni ukapljuju sluz i tjeraju je van potičući kašalj. Popularni lijekovi za iskašljavanje:

• Acetilcistein. Uzimati 2-3 puta dnevno po 200 mg. Za primjenu aerosola raspršuje se 20 ml 10% otopine ultrazvučnim uređajima. Inhalacije se rade 2-4 puta dnevno po 15-20 minuta. Acetilcistein je zabranjen za upotrebu kod čira na želucu i dvanaesniku, hemoptize, plućnog krvarenja i trudnoće. Cijena 20 vrećica lijeka je 170-200 rubalja.
• ambroksol. Preporučuje se uzimanje doze od 30 mg (1 tableta) dva puta dnevno. Djeci od 6-12 godina daje se 1,2-1,6 mg/kg/dan, podijeljeno u 3 doze. Ako se koristi sirup, tada je doza u dobi od 5-12 godina 5 ml dva puta dnevno, 2-5 godina - 2,5 ml 3 puta dnevno, do 2 godine - 2,5 ml 2 puta dnevno.

Antihistaminici

Bronhijalna astma je izazvana razgradnjom mastocita - mastocita. Oslobađaju ogromne količine histamina koji uzrokuje simptome ove bolesti. Antihistaminici za bronhijalnu astmu blokiraju ovaj proces. Primjeri takvih lijekova:

• Claritin. Aktivni sastojak je loratadin. Potrebno je uzimati 10 mg Claritina dnevno. Zabranjeno je uzimanje ovog lijeka za bronhijalnu astmu kod dojilja i djece mlađe od 2 godine. Negativne reakcije mogu uključivati ​​glavobolje, suha usta, gastrointestinalne poremećaje, pospanost, kožne alergije i umor. Pakiranje od 10 tableta od 10 mg košta 200-250 rubalja. Analozi Claritina uključuju Semprex i Ketotifen.
• Telfast. Svaki dan trebate uzeti 120 mg ovog lijeka jednom. Telfast je kontraindiciran u slučaju alergija na njegov sastav, trudnoće, dojenja i djece mlađe od 12 godina. Često se nakon uzimanja pilule javljaju glavobolje, proljev, nervoza, pospanost, nesanica, mučnina. Cijena 10 tableta Telfast – 500 rub. Analog ovog lijeka je Seprakor.

Antibiotici

Antibiotici se propisuju samo kada se pojavi bakterijska infekcija. U većine bolesnika uzrokuje ga pneumokokna bakterija. Ne mogu se koristiti svi antibiotici: na primjer, penicilini, tetraciklini i sulfonamidi mogu izazvati alergije i ne dati željeni učinak. Iz tog razloga liječnici često propisuju makrolide, cefalosporine i fluorokinolone. Popis nuspojava bolje je provjeriti u detaljnim uputama za ove lijekove, budući da su brojne. Primjeri antibiotika koji se koriste za astmu:

• Sumamed. Lijek iz skupine makrolida. Propisan za upotrebu jednom dnevno, 500 mg. Liječenje traje 3 dana. Doza Sumameda za djecu izračunava se na temelju stanja 10 mg / kg. U dobi od šest mjeseci do 3 godine, lijek se koristi u obliku sirupa u istoj dozi. Sumamed je zabranjen u slučajevima oslabljene funkcije bubrega i jetre te kada se uzima istodobno s ergotaminom ili dihidroergotaminom. Cijena 3 tablete od 500 mg – 480-550 rub.

Glukokortikosteroidi kao glavni lijekovi za liječenje astme. ICS.

Kao što je poznato, osnova tijeka bronhijalne astme jeMi (BA) bolujemo od kronične upale, a glavna metoda liječenja ove bolesti jekorištenje protuupalnih lijekova. Danas su priznati glukokortikosteroidiglavni lijekovi za liječenje astme.

Sistemski kortikosteroidi i danas su lijekovi izbora u liječenju egzacerbacije astme, ali krajem 60-ih godina prošlog stoljeća počinje nova era u liječenju astme koja se povezuje s pojavom i uvođenjem u kliničku praksu inhalacijski glukokortikosteroidi (ICS).

ICS u liječenju bolesnika s astmom trenutno se smatraju lijekovima prve linije. Glavna prednost ICS-a je izravna dostava djelatne tvari u respiratorni trakt i stvaranje većih koncentracija lijeka u njima, uz istovremeno uklanjanje ili minimiziranje sistemskih nuspojava. Prvi IKS za liječenje astme bili su aerosoli vodotopivog hidrokortizona i prednizolona. Međutim, zbog visokog sistemskog i slabog protuupalnog djelovanja njihova je primjena bila neučinkovita. Početkom 1970-ih. sintetizirani su lipofilni glukokortikosteroidi s visokim lokalnim protuupalnim djelovanjem i slabim sistemskim učinkom. Tako su ICS trenutno postali najučinkovitiji lijekovi za osnovno liječenje BA u bolesnika bilo koje dobi (razina dokaza A).

ICS može smanjiti težinu simptoma astme, suzbiti aktivnost alergijske upale, smanjiti hiperreaktivnost bronha na alergene i nespecifične iritanse (tjelesna aktivnost, hladan zrak, polutanti i sl.), poboljšati prohodnost bronha, poboljšati kvalitetu života bolesnika, smanjiti broj izostanaka iz škole i s posla. Dokazano je da primjena ICS-a u bolesnika s astmom dovodi do značajnog smanjenja broja egzacerbacija i hospitalizacija, smanjuje smrtnost od astme, a također sprječava razvoj ireverzibilnih promjena na respiratornom traktu (razina dokaza A). ICS se također uspješno koriste u liječenju KOPB-a i alergijskog rinitisa kao najjači lijekovi s protuupalnim djelovanjem.

Za razliku od sistemskih glukokortikosteroida, ICS karakterizira visok afinitet za receptore, niže terapijske doze i minimalne nuspojave.

Superiornost ICS-a u liječenju BA-a nad ostalim skupinama protuupalnih lijekova je nedvojbena, a danas su, prema mišljenju većine domaćih i stranih stručnjaka, ICS-i najučinkovitiji lijekovi za liječenje bolesnika s BA-om. Ali čak iu dobro proučenim područjima medicine postoje nedovoljno potkrijepljene, a ponekad i lažne ideje. I dan danas traju rasprave o tome koliko je rano potrebno započeti terapiju ICS-om, u kojim dozama, kojim ICS-om i putem kojeg aparata za isporuku, koliko dugo treba provoditi terapiju i najvažnije kako biti siguran da će propisana ICS terapija ne uzrokuje štetu organizmu, one. Nema sistemskog učinka niti drugih nuspojava kortikosteroida. Medicina utemeljena na dokazima usmjerena je upravo na suzbijanje takvih trendova, koji postoje i po mišljenju liječnika i pacijenata, a koji smanjuju učinkovitost liječenja i prevencije astme.

U kliničkoj praksi trenutno se koriste sljedeći ICS: beklometazon dipropionat (BDP), budezonid (BUD), flutikazon propionat (FP), triamcinolon acetonid (TAA), flunisolid (FLU) i mometazon furoat (MF). Učinkovitost ICS terapije izravno ovisi o: djelatnoj tvari, dozi, obliku i načinu primjene, suradljivosti. vrijeme početka liječenja, trajanje terapije, težina (egzacerbacija) astme, kao i KOPB.

Koji je ICS učinkovitiji?

U ekvivalentnim dozama, svi ICS su jednako učinkoviti (razina dokaza A). Farmakokinetika lijekova, a time i terapijska učinkovitost, određena je fizikalno-kemijskim svojstvima GCS molekula. Budući da je molekularna struktura ICS različita, oni imaju različitu farmakokinetiku i farmakodinamiku. Za usporedbu kliničke učinkovitosti i mogućih nuspojava ICS-a predlaže se korištenje terapijskog indeksa, omjera pozitivnih (poželjnih) kliničkih i nuspojava (neželjenih) učinaka, drugim riječima, učinkovitost ICS-a procjenjuje se njihovim sustavnim djelovanjem. i lokalno protuupalno djelovanje. S visokim terapijskim indeksom bolji je omjer učinak/rizik. Mnogi farmakokinetički parametri važni su za određivanje terapijskog indeksa. Dakle, protuupalno (lokalno) djelovanje ICS-a određeno je sljedećim svojstvima lijekova: lipofilnošću, koja im omogućuje da se brže i bolje apsorbiraju iz dišnog trakta i dulje ostaju u tkivima dišnih organa; afinitet za GCS receptore; visok učinak primarne inaktivacije u jetri; trajanje veze s ciljnim stanicama.

Jedan od najvažnijih pokazatelja je lipofilnost, koja je u korelaciji s afinitetom lijeka za steroidne receptore i njegovim poluživotom. Što je veća lipofilnost, to je lijek učinkovitiji, budući da lako prodire kroz stanične membrane i povećava njegovo nakupljanje u plućnom tkivu. Time se povećava trajanje njegovog djelovanja općenito i lokalni protuupalni učinak stvaranjem spremnika lijeka.

Lipofilnost je najizraženija kod FP, zatim BDP i BUD. . FP i MF su visoko lipofilni spojevi, kao rezultat toga, imaju veći volumen distribucije u usporedbi s lijekovima koji su manje lipofilni BUD, TAA. BUD je otprilike 6-8 puta manje lipofilan od FP-a i, sukladno tome, 40 puta manje lipofilan u usporedbi s BDP-om. U isto vrijeme, brojne studije su pokazale da manje lipofilni BUD ostaje u plućnom tkivu dulje nego AF i BDP. To se objašnjava lipofilnošću konjugata budesonida s masnim kiselinama, koja je desetke puta veća od lipofilnosti intaktnog BUD-a, što osigurava trajanje njegovog boravka u tkivima dišnog trakta. Unutarstanična esterifikacija BUD-a s masnim kiselinama u tkivima respiratornog trakta dovodi do lokalnog zadržavanja i stvaranja “depoa” neaktivnog, ali sporo obnavljajućeg slobodnog BUD-a. Štoviše, velika unutarstanična opskrba konjugiranog BUD-a i postupno oslobađanje slobodnog BUD-a iz konjugiranog oblika može produljiti zasićenje receptora i protuupalnu aktivnost BUD-a, unatoč njegovom nižem afinitetu za GCS receptor u usporedbi s FP i BDP.

FP ima najveći afinitet za GCS receptore (otprilike 20 puta veći od deksametazona, 1,5 puta veći od aktivnog metabolita BDP-17-BMP i 2 puta veći od BUD-a). Indeks afiniteta za receptore je BUD - 235, BDP - 53, FP - 1800. No, unatoč činjenici da je indeks afiniteta BDP-a najniži, on je visoko učinkovit zbog pretvorbe kada uđe u tijelo u monopropionat, koji ima indeks afiniteta od 1400. To jest, najaktivniji po afinitetu za GCS receptore su FP i BDP.

Kao što je poznato, učinkovitost lijeka procjenjuje se njegovom bioraspoloživošću. Bioraspoloživost ICS-a sastoji se od bioraspoloživosti doze apsorbirane iz gastrointestinalnog trakta i bioraspoloživosti doze apsorbirane iz pluća.

Visoki postotak taloženja lijeka u intrapulmonalnom respiratornom traktu normalno daje najbolji terapijski indeks za one ICS koji imaju nisku sistemsku bioraspoloživost zbog apsorpcije sa sluznice usne šupljine i gastrointestinalnog trakta. To se, primjerice, odnosi na BDP, koji ima sistemsku bioraspoloživost zbog intestinalne apsorpcije, za razliku od BUD-a, koji ima sistemsku bioraspoloživost prvenstveno zbog plućne apsorpcije. Za ICS s nultom bioraspoloživošću (AF), učinkovitost liječenja određena je samo vrstom uređaja za primjenu lijeka i tehnikom inhalacije, a ti parametri ne utječu na terapijski indeks.

Što se tiče metabolizma ICS, BDP se brzo, unutar 10 minuta, metabolizira u jetri uz stvaranje jednog aktivnog metabolita - 17BMP i dva neaktivna - beklometazona 21-. monopropionat (21-BMN) i beklometazon. FPse brzo i potpuno inaktivira u jetri uz stvaranje jednog djelomično aktivnog (1% FP aktivnosti) metabolita - 17β-karboksilne kiseline. Budezonid se brzo i potpuno metabolizira u jetri uz sudjelovanje citokroma p450 3A (CYP3A) uz stvaranje 2 glavna metabolita:6β-hidroksibudezonid (tvori oba izomera) i16β-hidroksiprednizolon (tvori samo 22R). Oba metabolita imaju slabu farmakologijuskaya aktivnost.

Usporedba korištenih ICS je teška zbog razlika u njihovoj farmakokinetici i farmakodinamici. FP je superioran u odnosu na druge IKS u svim proučavanim parametrima farmakokinetike i farmakodinamike. Rezultati nedavnih studija pokazuju da je FP barem 2 puta učinkovitiji od BDP-a i BUD-a u istim dozama.

Nedavno su objavljeni rezultati meta-analize 14 komparativnih kliničkih studija AF-a s BDP-om (7 studija) ili BUD (7 studija). U svih 14 studija, FP je davan u pola (ili manje) doze u usporedbi s BDP-om ili BUD-om. Uspoređujući učinkovitost BDP-a (400/1600 mcg/dan) s AF-om (200/800 mcg/dan), autori nisu pronašli značajne razlike u dinamici jutarnjeg maksimalnog ekspiracijskog protoka (PEFR) ni u jednom od 7. analizirane studije. Klinička učinkovitost, kao i razine kortizola u serumu ujutro, nisu se značajno razlikovale. Uspoređujući učinkovitost BUD (400/1600 mcg/dan) s FP (200/800 mcg/dan), pokazalo se da AF statistički značajno povećava PEFR značajnije nego BUD. Kod primjene niskih doza lijekova nema razlike između ovih lijekova u smislu smanjenja razine kortizola u serumu ujutro, međutim kod primjene viših doza lijekova utvrđeno je da AF ima manji učinak na ovaj pokazatelj. Ukratko, rezultati meta-analize sugeriraju da su učinkovitost BDP-a i poludoze FP-a ekvivalentni u svojim učincima na PEFR i kliničku učinkovitost. FP u pola doze učinkovitiji je od BUD-a u pogledu učinka na PEFR. Ovi podaci potvrđuju farmakokinetičke karakteristike, relativni afinitet tri ispitivana lijeka za steroidne receptore.

Klinička ispitivanja koja uspoređuju učinkovitost ICS-a u obliku poboljšanja simptoma i pokazatelja respiratorne funkcije pokazuju da se UD i BDP u aerosolnim inhalatorima u istim dozama praktički ne razlikuju u učinkovitosti, FP daje isti učinak tj. poput dvostruke doze BDP-a ili BUD-a u odmjerenom aerosolu.

Usporedna klinička učinkovitost različitih ICS trenutno se aktivno proučava.

Usbora doza ICS-a. Izračunato preporučeno ili optimalno? Što je učinkovitije? Od značajnog interesa liječnika je izbor dnevne doze ICS-a i trajanja terapije pri provođenju bazične terapije astme u cilju kontrole simptoma astme. Bolja kontrola astme postiže se brže s višim dozama inhalacijskih kortikosteroida (Dokaz A, Tablica 1).

Početna dnevna doza ICS-a obično bi trebala biti 400-1000 mcg (u smislu beklometazona); za težu astmu mogu se preporučiti veće doze ICS-a ili započeti liječenje sistemskim kortikosteroidima (C). Standardne doze ICS (ekvivalentno 800 mcg beklometazona) ako su neučinkovite, mogu se povećati na 2000 mcg u smislu beklometazona (A).

Podaci o učincima povezanima s dozom, kao što je AF, su mješoviti. Tako neki autori bilježe povećanje farmakodinamičkih učinaka ovog lijeka ovisno o dozi, dok drugi istraživači navode da su niske (100 mcg/dan) i visoke doze (1000 mcg/dan) FP gotovo jednako učinkovite.

Stol 1. RIzračunate ekvivalentne doze ICS (mcg) A.G. Chuchalin, 2002 modificirano

	Niska	Prosjek	visoko	Niska	Prosjek	visoko
BDP (Beklozon Eco Easy Breathing, Beklat, Beklofort)	200–500	500–1000	> 1000	100- 400	400- 800	> 800
BUD (Budezonid, Budecort)	200-400	400-800	> 800	100-200	200-400	> 400
GRIPA *	500-1000	1000 2000	> 2000	500 750	1000 1250	> 1250
FP (Flixotide, Flochal)	100-250	250-500	> 500	100-200	200-500	> 500
TA*	400 -1000	1000 2000	> 2000	400 800	800 1200	> 1200

* aktivne tvari, čiji pripravci nisu registrirani u Ukrajini

Međutim, s povećanjem doze ICS-a,ozbiljnosti njihovih sustavnih nuspojava, dok u niskim i srednjim dozama ovih lijekovanapadi rijetko uzrokuju klinički značajnu bolkasne reakcije na lijekove i karakterizirani su dobrim omjerom rizika i koristi (razina dokaza A).

ICS je dokazano vrlo učinkovit kada se primjenjuje 2 puta dnevno; pri primjeni ICS-a 4 puta dnevno u istoj dnevnoj dozi, učinkovitost liječenja blago se povećava (A).

Pedersen S. i sur. pokazalo je da niske doze ICS-a smanjuju učestalost egzacerbacija i potrebu za beta2-agonistima, poboljšavaju respiratornu funkciju, no za bolju kontrolu upalnog procesa u dišnim putovima i maksimalno smanjenje bronhalne hiperreaktivnosti potrebne su visoke doze ovih lijekova.

Sve do nedavno, ICS se nije koristio za liječenje egzacerbacija astme, jer smatrali su se manje učinkovitima u egzacerbaciji od sistemskih kortikosteroida. Niz studija ukazuje na visoku učinkovitost uzimanja sistemskih kortikosteroida tijekom egzacerbacija astme (razina dokaza A). Međutim, od 90-ih godina prošlog stoljeća, kada su se pojavili novi aktivni ICS (BUD i AF), počeli su se koristiti za liječenje egzacerbacija astme. Brojne kliničke studije dokazale su da se učinkovitost ICS BUD i FP u visokim dozama u kratkom tijeku (2-3 tjedna) ne razlikuje od učinkovitosti deksametazona u liječenju blage i teške egzacerbacije astme. Primjena inhalacijskih kortikosteroida tijekom egzacerbacije astme omogućuje postizanje normalizacije kliničkog stanja bolesnika i pokazatelja respiratorne funkcije bez izazivanja sistemskih nuspojava.

Većina studija utvrdila je umjerenu učinkovitost ICS-a u liječenju egzacerbacija astme, koja se kretala od 50 do 70% pri primjeni dvostruke doze (od doze osnovne terapije) AF-a, te povećanje učinkovitosti liječenja s dodatna primjena dugodjelujućeg beta 2 agonista salmeterola za 10 do 15 %. U skladu s preporukama međunarodnog konsenzusa o liječenju bronhijalne astme, alternativa povećanju doze lijeka ako je nemoguće osigurati optimalnu kontrolu astme primjenom ICS-a u niskim i srednjim dozama je propisivanje dugodjelujućih b- agonisti.

Pojačani učinak ICS-a u kombinaciji s dugodjelujućim agonistima beta2-adrenergičkih receptora u bolesnika s KOPB-om dokazan je u randomiziranom, kontroliranom, dvostruko slijepom ispitivanju TRISTAN (Trial of Inhaled Steroids and Long-acting beta2-agonists), koje je uključivalo 1465 pacijenata. Uz kombiniranu terapiju (FP 500 mcg + salmeterol 50 mcg 2 puta dnevno), učestalost egzacerbacija KOPB-a smanjena je za 25% u usporedbi s placebom. Kombinirana terapija dala je izraženiji učinak u bolesnika s teškim KOPB-om, kod kojih od čega je početni FEV1 bio manji od 50% očekivanog th.

Učinkovitost lijekova koji se koriste za astmu uvelike ovisi o načinu primjene , što utječe na taloženje lijeka u respiratornom traktu. Taloženje lijekova u plućima pri korištenju različitih sustava za dostavu kreće se od 4 do 60% primijenjene doze. Postoji jasan odnos između taloženja u plućima i kliničkog učinka lijeka. Uvedeni u kliničku praksu 1956. godine, inhalatori s odmjerenim dozama aerosola (MDI) najčešći su inhalacijski uređaji. Pri korištenju MDI približno 10-30% lijeka (u slučaju inhalacije bez razmaknice) ulazi u pluća, a zatim u sustavnu cirkulaciju. Najveći dio lijeka, otprilike 70-80%, taloži se u usnoj šupljini i grkljanu te se proguta. Pogreške pri korištenju MDI dosežu 60%, dovode do nedovoljne isporuke lijeka u respiratorni trakt i time smanjuju učinkovitost ICS terapije. Korištenje razmaknice omogućuje vam smanjenje distribucije lijeka u usnoj šupljini do 10% i optimiziranje protoka aktivne tvari u respiratorni trakt, jer ne zahtijeva apsolutnu koordinaciju radnji pacijenata.

Što je pacijentova astma teža, to je manje učinkovita terapija konvencionalnim doziranim aerosolima, jer samo 20-40% pacijenata može reproducirati ispravnu tehniku ​​inhalacije pri njihovoj uporabi. S tim u vezi, nedavno su stvoreni novi inhalatori koji ne zahtijevaju od pacijenta koordinaciju pokreta tijekom udisaja. Kod ovih uređaja za isporuku lijeka se aktivira udisajem pacijenta; to su takozvani BOI (Breathe Operated Inhaler) - inhalator koji se aktivira dahom. To uključuje inhalator Easi-Breath ("lako disanje" lagano). Trenutno je Beclazon Eco Easy Breathing registriran u Ukrajini. Inhalatori suhog praha (dipihaler (Flochal, Budecort), diskus (Flixotide (FP), Seretide - FP + salmeterol), nebulizatori su uređaji za isporuku koji osiguravaju optimalnu dozu ICS-a i smanjuju neželjene nuspojave terapije. BUD primijenjen preko Turbuhalera ima isto učinak , kao dvostruka doza BUD-a u doziranom aerosolu.

Rano započinjanje protuupalne terapije ICS-om smanjuje rizik od razvoja ireverzibilnih promjena u dišnim putovima i poboljšava tijek astme. Kasno započinjanje liječenja ICS-om kasnije dovodi do slabijeg učinka na funkcionalnim testovima (Razina dokaza: C).

Randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija START (Inhaled Steroid Treatment as Regular Therapy in Early Asthma Study) pokazala je da što se ranije započne bazična terapija ICS-om za astmu, bolest napreduje blaže. Rezultati START-a objavljeni su 2003. Učinkovitost rane BUD terapije potvrđena je povećanjem pokazatelja respiratorne funkcije.

Dugotrajno liječenje ICS-om poboljšava ili normalizira plućnu funkciju, smanjuje dnevne fluktuacije vršnog ekspiratornog protoka, potrebu za bronhodilatatorima i kortikosteroidima za sustavnu primjenu, sve do njihovog potpunog ukidanja. Štoviše, dugotrajnom primjenom lijekova smanjuje se učestalost egzacerbacija, hospitalizacija i smrtnost bolesnika.

Npoželjni učinci ICS-a ili sigurnost liječenja

Unatoč činjenici da IKS imaju lokalni učinak na respiratorni trakt, postoje proturječne informacije o manifestaciji štetnih sistemskih učinaka (AE) IKS, od njihovog izostanka do izraženih manifestacija koje predstavljaju rizik za pacijente, posebice djecu. Ove NE uključuju supresiju funkcije kore nadbubrežne žlijezde, učinke na metabolizam kostiju, modrice i stanjivanje kože, oralnu kandidijazu i stvaranje katarakte.

Uvjerljivo je dokazano da dugotrajna terapija ICS-om ne dovodi do značajne promjene u strukturi koštanog tkiva, ne utječe na metabolizam lipida, stanje imunološkog sustava i ne povećava rizik od razvoja subkapsularne katarakte. Međutim, i dalje se raspravlja o pitanjima u vezi s potencijalnim utjecajem ICS-a na linearnu stopu rasta djece i stanje osovine hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda (HPA).

Manifestacije sistemskih učinaka dominantno su određene farmakokinetikom lijeka i ovise o ukupnoj količini isporučenih kortikosteroida u sustavnu cirkulaciju (sustavna bioraspoloživost)i klirens GCS-a. Stoga je glavni čimbenik koji određuje učinkovitost i sigurnost ICS-a selektivnost lijeka zaodnos prema respiratornom traktu – prisutnost visniska lokalna protuupalna aktivnost i niska sistemska aktivnost (Tablica 2).

tablica 2 . Selektivnost ICS i sustavno djelovanje ICS

ICS	Lokalna aktivnost	Aktivnost sustava	Omjer lokalne/sustavne aktivnosti
PUPOLJAK	1,0	1,0	1,0
BDP	0,4	3,5	0,1
GRIPA	0,7	12,8	0,05
TAA	0,3	5,8	0,05

Sigurnost ICS-a određena je uglavnomTo je zbog njegove bioraspoloživosti iz gastrointestinalnog trakta i obrnuto je proporcionalna tome. PeOralna bioraspoloživost različitih ICS kreće se od manje od 1% do 23%. PrimaKorištenje razmaknice i ispiranje usta nakon inhalacije značajno smanjuje oralnu bioraspoloživostDostupnost (razina dokaza B). Oralna bioraspoloživost je gotovo nula za AF i 6-13% za BUD, a inhalirana bioraspoloživost ICS-a jekreće se od 20 (FP) do 39% (FLU).

Sistemska bioraspoloživost ICS-a je zbroj inhalacijske i oralne bioraspoloživosti. BDP ima sustavnu bioraspoloživost od približno 62%, što je nešto više od ostalih IKS-a.

ICS ima brz klirens, njegova vrijednost se približno podudara s vrijednošću jetrenog protoka krvi, i to je jedan od razloga minimalnih manifestacija sistemske NE. ICS ulaze u sistemsku cirkulaciju, nakon prolaska kroz jetru, uglavnom u obliku neaktivnih metabolita, s izuzetkom aktivnog metabolita BDP-a - beklometazon 17-monopropionata (17-BMP) (oko 26%), a samo manji dio (od 23% TAA do manje od 1% FP) - u obliku nepromijenjenog lijeka. Tijekom prvog prolaska kroz jetru inaktivira se približno 99% FP i MF, 90% BUD, 80-90% TAA i 60-70% BDP. Visoka metabolička aktivnost novih ICS (FP i MF, glavna frakcija koja osigurava njihovu sustavnu aktivnost, nije veća od 20% uzete doze (obično ne prelazi 750-1000 µg/dan)) može objasniti njihov bolji sigurnosni profil u usporedbi na druge IKS, te je vjerojatnost razvoja klinički značajnih nuspojava lijeka izrazito niska, a ako postoje, obično su blage i ne zahtijevaju prekid terapije.

Svi navedeni sustavni učinci ICS-a posljedica su njihove sposobnosti da kao agonisti GCS receptora utječu na hormonsku regulaciju u HPA osi. Stoga je zabrinutost liječnika i pacijenata vezana uz korištenje ICS-a možda potpuno opravdana. U isto vrijeme, neke studije nisu pokazale značajan učinak ICS-a na HPA os.

Od velikog je interesa MF, novi ICS s vrlo visokim protuupalnim djelovanjem, koji nema bioraspoloživost. U Ukrajini ga predstavlja samo sprej za nos Nasonex.

Neki tipični učinci kortikosteroida nikada nisu primijećeni kod upotrebe inhalacijskih kortikosteroida, poput onih povezanih s imunosupresivnim svojstvima ove klase lijekova ili s razvojem subkapsularne katarakte.

Tablica 3. Skomparativne studije ICS-a, koje su uključivale određivanje terapijskog učinkaDoTaktivnost i sistemsku aktivnost temeljenu na osnovnim razinama kortizola u serumu ili ACTH analognom stimulacijskom testu.

Broj pacijenata	ICS/dnevna doza mcg dva lijeka	Učinkovitost (jutarnji PEF*)	Aktivnost sustava
672 odrasle osobe	FP/100, 200, 400, 800 iBDP/400	FP 200 = BDP 400	FP 400 = BDP 400
36 odraslih osoba	BDP/1500 i BUD/1600	BDP = PUPOLJAK	BDP = BUD - nema učinka
398 djece	BDP/400 i FP/200	FP > BDP	FP = BDP - nema učinka
30 odraslih osoba	BDP/400 i BUD/400	BDP = PUPOLJAK	BDP = BUD - nema učinka
28 odraslih osoba	BDP/1500 i BUD/1600	BDP = PUPOLJAK	BDP = PUPOLJAK
154 odrasle osobe	BDP/2000 i FP/1000	FP = BDP	BDP > FP
585 odraslih osoba	BDP/1000 i FP/500	FP = BDP	FP = BDP - nema učinka
274 odrasle osobe	BDP/1500 i FP/1500	FP > BDP	BDP = AF – nema učinka
261 odrasla osoba	BDP/400 i FP/200	FP = BDP	BDP > FP
671 odrasla osoba	BUD/1600 i FP/1000,2000	FP 1000 > BUD, FP 2000 > BUD	FP 1000 = BUD, FP 2000 > BUD
134 odrasle osobe	BDP/1600 i FP/2000	FP = BDP	FP > BDP
518 odraslih osoba	BUD/1600 i FP/800	FP > BUD	BUD > FP
229 djece	BUD/400 i FP/400	FP > BUD	BUD > FP
291 odrasla osoba	TAA/800 i FP/500	FP > TAA	FP = TAA
440 odraslih osoba	FLU/1000 i FP/500	FP > GRIPA	FP = GRIPA
227 odraslih osoba	BUD/1200 i FP/500	BUD = AF	BUD > FP

Bilješka: * PEF vršni ekspiracijski protok

Ovisnost sistemskog učinka ICS-a o dozilijeka nije očit, rezultati istraživanja su kontradiktorni (Tablica 3). NeGledajući pitanja koja se postavljaju, prikazani klinički slučajevi navode nas na razmišljanje o sigurnostiopasnosti dugotrajne terapije visokim dozama ICS-a. Vjerojatno postoje pacijenti koji su vrlo osjetljivi na terapiju steroidima. Svrhavisoke doze ICS-a u takvih osoba mogu uzrokovati povećanu incidenciju sistemskihnuspojave. Čimbenici koji određuju visoku osjetljivost pacijenta na GCS još su nepoznati. Može se samo primijetiti da je broj takvihOboljelih je vrlo malo (4 opisana slučaja po16 milijuna pacijenata/godina samo korištenjaFP od 1993).

Najveća zabrinutost je mogućnost da ICS utječe na rast djece, jer se ti lijekovi obično koriste dugo vremena. Na rast djece s astmom koja ne primaju kortikosteroide u bilo kojem obliku može utjecati niz čimbenika kao što su: popratna atopija, težina astme, spol i drugi. Astma u djetinjstvu vjerojatno je povezana s određenim zastojem u rastu, iako ne rezultira smanjenjem konačne visine odrasle osobe. Zbog mnogih čimbenika koji utječu na rast djece s astmom, istraživanja su se usredotočila zabrinuti zbog učinka inhalacijskih ili sistemskih kortikosteroida na rast,imaju proturječne rezultate.

Lokalne nuspojave ICS-a su: kandidijaza usne šupljine i orofarinksa, disfonija, ponekad kašalj kao posljedica iritacije gornjih dišnih putova, paradoksalni bronhospazam.

Pri uzimanju niskih doza ICS-a, učestalost lokalnih nuspojava je mala. Tako se oralna kandidijaza javlja u 5% bolesnika koji koriste niske doze ICS-a, te do 34% pacijenata koji koriste visoke doze ovih lijekova. Disfonija se opaža u 5-50% pacijenata koji koriste ICS; njegov razvoj također je povezan s većim dozama lijekova. U nekim slučajevima, kada se koristi ICS, može se razviti refleksni kašalj. Paradoksalni bronhospazam može se razviti kao odgovor na primjenu ICS-a pomoću MDI-ja. U kliničkoj praksi primjena bronhodilatatora često prikriva ovu vrstu bronhokonstrikcije.

Stoga su ICS bili i ostali kamen temeljac terapije astme kod djece i odraslih. Sigurnost dugotrajne primjene niskih i srednjih doza ICS je nesumnjiva. Dugotrajna primjena visokih doza ICS-a može dovesti do razvoja sistemskih učinaka od kojih su najznačajniji usporavanje CPR-a u djece i supresija funkcije nadbubrežne žlijezde.

Najnovije međunarodne preporuke za liječenje astme u odraslih i djece predlažu propisivanje kombinirane terapije IKS-om i dugodjelujućim beta-2 agonistima u svim slučajevima kada se primjenom niskih doza IKS-a ne postiže učinak. Izvedivost ovog pristupa potvrđuje ne samo njegova veća učinkovitost, već i njegov bolji sigurnosni profil.

Propisivanje visokih doza ICS-a preporučljivo je samo ako je kombinirana terapija neučinkovita. Vjerojatno bi u ovom slučaju odluku o primjeni visokih doza ICS-a trebao donijeti pulmolog ili alergolog. Nakon postizanja kliničkog učinka, preporučljivo je titrirati dozu ICS do najniže učinkovite. U slučaju dugotrajnog liječenja astme visokim dozama ICS-a potrebno je sigurnosno praćenje koje može uključivati ​​mjerenje CPR-a u djece i određivanje razine kortizola ujutro.

Ključ uspješne terapije je odnos između pacijenta i liječnika te odnos bolesnika prema suradnji s liječenjem.

Zapamtite da je ovo opća postavka. Individualni pristup liječenju bolesnika s astmom nije isključen, kada liječnik odabire lijek, režim i dozu njegove primjene. Ako se liječnik, temeljem preporuka sporazuma o liječenju astme, rukovodi svojim znanjem, postojećim informacijama i osobnim iskustvom, tada je uspjeh liječenja zajamčen.

LITERATURA

1. Globalna strategija za liječenje i prevenciju astme. Nacionalni instituti za zdravlje, Nacionalni institut za srce, pluća i krv. Revidirano 2005. NIH publikacija br. 02-3659 // www.ginasthma.co m. Barnes PJ. Učinkovitost inhalacijskih kortikosteroida u astmi. J Allergy Clin Immunol 1998;102(4 pt 1):531-8.

2. Barnes N.C., Hallet C., Harris A. Kliničko iskustvo s flutikazonpropionatom u astmi: meta-analiza učinkovitosti i sistemske aktivnosti u usporedbi s budezonidom i beklometazondipropionatom u dozi od pola mikrograma ili manje. Respirator. Med., 1998.; 92:95,104.

3. Pauwels R, Pedersen S, Busse W, et al. Rana intervencija s budezonidom kod blage perzistentne astme: randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje. Lancet 2003;361:1071-76.

4. Glavne odredbe izvješća stručne skupine EPR-2: vodeći trendovi u dijagnostici i liječenju bronhijalne astme. Nacionalni institut za srce, pluća i krv. NIH publikacija N 97-4051A. svibnja 1997. / Prijevod. uredio A.N. Tsoi. M., 1998. (monografija).

5. Crocker IC, Church MK, Newton S, Townley RG. Glukokortikoidi inhibiraju proliferaciju i izlučivanje interleukina 4 i interleukina 5 staničnih linija T-pomagača tipa 2 specifičnih za aeroalergen. Ann Allergy Asthma Immunol 1998;80:509-16.

6. Umland SP, Nahrebne DK, Razac S, et al. Inhibicijski učinak lokalno aktivnih glukokortikoida na proizvodnju IL4, IL5 i gama interferona kultiviranim primarnim CD4+ T stanicama. J. Allergy Clin. Immunol 1997;100:511-19.

7. Derendorf H. Farmakokinetička i farmakodinamička svojstva inhalacijskih kortikosteroida u odn. za učinkovitost i sigurnost. Respir Med 1997;91(dodatak A):22-28.

8. Johnson M. Farmakodinamika i farmakokinetika inhalacijskih glukokortikoida. J Allergy Clin Immunol 1996;97:169-76.

9. Brokbank W, Brebner H, Pengelly CDR. Kronična astma liječena aerosolom hidrokortizona. Lancet 1956:807.

10. Istraživačka skupina programa upravljanja astmom kod djece. Dugoročni učinci budezonida ili nedokromila u djece s astmom // N. Engl. J.Med. – 2000. – God. 343. – P. 1054-1063.

11. Suissa S, Ernst P. // J Allergy Clin Immunol.-2001.-Vol 107, N 6.-P.937-944.

12. Suissa S., Ernst P., Benayoun S. et al. // N Engl J Med.-2000.-Vol 343, N 5.-P.332. Lipworth B.J., Jackson C.M. Sigurnost inhalacijskih i intranazalnih kortikosteroida: lekcije za novo tisućljeće // Drug Safety. – 2000. – God. 23. – Str. 11–33.

13. Smolenov I.V. Sigurnost inhalacijskih glukokortikosteroida: novi odgovori na stara pitanja // Atmosfera. Pulmologija i alergologija. 2002. br.3. – str. 10-14.

14. Burge P, Calverley P, Jones P, et al. Randomizirana, dupla, placebom kontrolirana studija flutikazonpropionata u bolesnika s umjerenom do teškom kroničnom opstruktivnom plućnom bolesti: ispitivanje ISOLDE. BMJ 2000;320:1297-303.

15. Sutochnikova O.A., Chernyaev A.L., Chuchalin A.G. Inhalacijski glukokortikosteroidi u liječenju bronhijalne astme // Pulmonologija. –1995. – Svezak 5. – Str. 78 – 83.

16. Allen D.B., Mullen M., Mullen B. Meta-analiza učinka oralnih i inhalacijskih kortikosteroida na rast // J. Allergy Clin. Immunol. – 1994. – God. 93. – Str. 967-976.

17. Hogger P, Ravert J, Rohdewald P. Otapanje, vezanje tkiva i kinetika vezanja receptora inhaliranih glukokortikoida. Eur Respir J 1993;6(suppl.17):584S.

18. Tsoi A.N. Farmakokinetički parametri suvremenih inhalacijskih glikokortikosteroida // Pulmonologija. 1999. br. 2. str. 73-79.

19. Miller-Larsson A., Maltson R. H., Hjertberg E. i dr. Reverzibilna konjugacija budezonida s masnom kiselinom: novi mehanizam za produljeno zadržavanje lokalno primijenjenog steroida u tkivu dišnih puteva // Drug.metabol. Dispos. 1998.; v. 26 N 7: 623-630.A. K., Sjodin, Hallstrom G. Reverzibilno stvaranje estera masnih kiselina budezonida, glukokortikoida protiv astme, u mikrosomima ljudskih pluća i jetre // Drug. Metabolički. Dispos. 1997.; 25: 1311-1317.

20. Van den Bosch J.M., Westermann C.J.J., Edsbacker J. et al. Odnos između plućnog tkiva i koncentracije inhaliranog budezonida u krvnoj plazmi // Biopharm Drug. Dispos. 1993; 14:455-459.

21. Wieslander E., Delander E. L., Jarkelid L. i dr. Farmakološka važnost reverzibilne konjugacije masnih kiselina budezonida in vitro u staničnoj liniji štakora // Am. J. Respira. Ćelija. Mol. Biol. 1998;19:1-9.

22. Thorsson L., Edsbacker S. Conradson T. B. Taloženje budezonida u plućima iz Turbuhalera dvostruko je od onoga iz p-MDI inhalatora s odmjerenom dozom pod pritiskom // Eur. Respirator. J. 1994; 10: 1839-1844

23. Derendorf H. Farmakokinetička i farmakodinamička svojstva inhalacijskih kortikosteroida u odnosu na učinkovitost i sigurnost // Respir. Med. 1997.; 91 (Dodatak A): 22-28

24. Jackson W. F. Nebulizirana terapija budezonidom u astmi, znanstveni i praktični pregled. Oxford, 1995: 1-64

25. Trescoli-Serrano C., Ward W. J., Garcia-Zarco M. et al. Gastrointestinalna apsorpcija inhaliranog budezonida i beklometazona: ima li značajan sistemski učinak? //Am. J. Respira. krit. Care Med. 1995; 151 (br. 4 dio 2): A. Borgstrom L.E., Derom E., Stahl E. et al. Uređaj za inhalaciju utječe na taloženje u plućima i bronhodilatacijski učinak terbutalina //Am. J. Respira. krit. Care Med. 1996.; 153: 1636-1640.

26. Ayres J.G., Bateman E.D., Lundback E., Harris T.A.J. Visoka doza flutikazon propionata, 1 mg dnevno, naspram flutikazon propionata, 2 mg dnevno, ili budezonida, 1,6 mg dnevno, u bolesnika s kroničnom teškom astmom // Eur. Respirator. J. – 1995. – Vol.8(4). – Str. 579-586.

27. Boe J., Bakke P., Rodolen T., et al. Visoke doze inhaliranih steroida u astmatičara: umjereno povećanje učinkovitosti i supresija hipotalamus hipofizno-nadbubrežne (HPA) osovine // Eur. Respirator. J. –1994. – sv. 7. – Str. 2179-2184.

28. Dahl R., Lundback E., Malo J.L., et al. Studija doziranja flutikazonpropionata kod odraslih bolesnika s umjerenom astmom // Chest. – 1993. – God. 104. – Str. 1352-1358.

29. Daley-Yates P.T., Price A.C., Sisson J.R. i dr. Beklometazon dipropionat: apsolutna bioraspoloživost, farmakokinetika i metabolizam nakon intravenske, oralne, intranazalne i inhalacijske primjene kod ljudi // J. Clin. Pharmacol. – 2001. – God. 51. – Str. 400-409.

30. Mollmann H., Wagner M., Meibohm B. i dr. Farmakokinetička i farmakodinamička evolucija flutikazonpropionata nakon inhalacijske primjenecija // Eur. J. Clin. Pharmacol. – 1999. – God. 53. – Str. 459–467.

31. Ninan T.K., Russell G. Astma, liječenje inhalacijskim kortikosteroidima i rast // Arch. Dis. Dijete. –1992. – sv. 67(6). – Str. 703 705.

32. Pedersen S., Byrne P. O. Usporedba učinkovitosti i sigurnosti inhalacijskih kortikosteroida u astmi // Eur. J. Alergija. Clin. Immunol. – 1997. – V.52 (39). – Str.1-34

33. Thompson P. I. Dostava lijeka u male dišne ​​puteve // ​​Amer. J. Repir. krit. Med. – 1998. – V. 157. – S.199 – 202.

34. Boker J., McTavish D., Budesonide. Ažurirani pregled njegovih farmakoloških svojstava i terapijske učinkovitosti kod astme i rinitisa // Lijekovi. –1992. – v. 44. – Broj 3. – 375 – 407.

35. Calverley P, Pauwels R, Vestibo J, et al. Kombinacija salmeterola i flutikazona u liječenju kronične opstruktivne plućne bolesti: randomizirano kontrolirano ispitivanje. Lancet 2003;361:449-56.

36. Procjena upale dišnih putova u astmi / A.M. Vignola. J. Bousquet, P. Chanez i sur. //Am. J. Respira. krit. Care Med. – 1998. – V. 157. – P. 184–187.

37. Yashina L.O., Gogunska I.V. Učinkovitost i sigurnost inhalacijskih kortikosteroida u liječenju bronhijalne astme // Astma i alergije. – 2002. br. 2. – str. 21 – 26.

38. Učinkovitost i sigurnost inhalacijskih kortikosteroida u kontroli akutnih napadaja astme u djece liječene u hitnoj službi: kontrolirana komparativna studija s oralnim prednizolonom / B. Volovits, B. Bentur, Y. Finkelshtein i sur. // J. Allergy Clin. Immunol. – 1998. – V. 102. – N. 4. – S.605 – 609.

39. Sinopalnikov A.I., Kljačkina I.L. Sredstva za isporuku lijekova u respiratorni trakt za bronhijalnu astmu // Ruske medicinske vijesti. -2003. broj 1. str. 15-21.

40. Nicklas RA. Paradoksalni bronhospazam povezan s upotrebom inhalacijskih beta agonista. J Allergy Clin Immunol 1990;85:959-64.

41. Pedersen S. Astma: Osnovni mehanizmi i kliničko liječenje. ur. P. J. Barnes. London 1992., str. 701-722 (prikaz, ostalo).

42. Ebden P., Jenkins A., Houston G., et al. Usporedba dva tretmana aerosolom s visokim dozama kortikosteroida, beklometazon dipropionata (1500 mcg/dan) i budezonida (1600 mcg/dan), za kroničnu astmu // Thorax. – 1986. – God. 41. – Str.869-874.

43. Brown P.H., Matusiewicz S.P., Shearing C. i dr. Sistemski učinci visokih doza inhaliranih steroida: usporedba beklometazondipropionata i budezonida u zdravih ispitanika // Thorax. – 1993.– God. 48. – Str. 967-973.

44. Sigurnost inhalacijskih i intranazalnih kortikosteroida: dobrobiti za novo tisućljeće // Drug Safety. –2000. – sv. 23. – Str. 11–33.

45. Doull I.J.M., Freezer N.J., Holgate S.T. Rast predpubertetske djece s blagom astmom liječene inhalacijskim beklometazondipropionatom // Am. J.Respira. krit. Care Med. – 1995. – God. 151. – Str.1715-1719.

46. ​​​​Goldstein D.E., Konig P. Učinak inhaliranog beklometazon dipropionata na funkciju osovine hipotalamus hipofiza-nadbubrežna žlijezda u djece s astmom // Pediatrics. – 1983. – God. 72. – Str. 60-64.

47. Kamada A.K., Szefler S.J. Glukokortikoidi i rast u djece s astmom // Pediatr. Alergijski imunol. – 1995. – God. 6. – Str. 145-154.

48. Prahl P., Jensen T., Bjerregaard-Andersen H. Adrenokortikalna funkcija u djece na aerosolnoj terapiji visokim dozama steroida // Alergija. – 1987. – Vol.42. – Str. 541-544.

49. Priftis K., Milner A.D., Conway E., Honor J.W. Adrenalna funkcija u astmi // Arch. Dis. Dijete. –1990. – sv. 65. – Str. 838-840.

50. Balfour-Lynn L. Rast i astma u djetinjstvu // Arch. Dis. Dijete. – 1986. – God. 61(11). – Str. 1049-1055.

51. Kannisto S., Korppi M., Remes K., Voutilainen R. Adrenalna supresija, procijenjena testom niske doze adrenokortikotropina, i rast u djece s astmom liječene inhaliranim steroidima // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. – 2000. – God. 85. – Str. 652 – 657.

52. Prahl P. Adrenokortikalna supresija nakon liječenja beklometazon dipropionatom i budezonidom // Clin. Exp. Alergija. – 1991. – God. 21.– Str. 145-146.

53. Tabachnik E., Zadik Z. Dnevna sekrecija kortizola tijekom terapije inhalacijskim beklometazondipropionatom u djece s astmom // J. Pediatr. –1991. – sv. 118. – Str. 294-297.

54. Capewell S., Reynolds S., Shuttleworth D. i dr. Purpura i stanjivanje kože povezani s visokim dozama inhalacijskih kortikosteroida // BMJ. – 1990. Vol.300. – Str. 1548-1551.

Glukokortikosteroidi (GK) imaju široku primjenu u gotovo svim granama medicine, uključujući i pulmologiju. Oni su osnovni, tj. glavni u liječenju svih patogenetskih varijanti perzistentne bronhijalne astme, počevši od blage težine. Međutim, kako iskustvo pokazuje, propisivanje GC-a izaziva zabrinutost ne samo kod pacijenata, već i kod liječnika. Nepravodobna i neadekvatna terapija steroidima može dovesti ne samo do nekontroliranog tijeka bronhijalne astme, već i do razvoja životno opasnih stanja koja zahtijevaju mnogo ozbiljniju sustavnu terapiju steroidima. S druge strane, dugotrajna sustavna terapija steroidima, čak iu malim dozama, može dovesti do jatrogenih bolesti i sindroma (vaskulitis, osteoporoza, Itsenko-Cushingov sindrom, pretilost, arterijska hipertenzija, dijabetes melitus, miodistrofija itd.). Pokušat ćemo odgovoriti na pitanje kako sigurnim i učinkovitim steroidima kontrolirati bronhijalnu astmu i kako izbjeći moguće komplikacije.
Dakle, ciljevi liječenja bolesnika s bronhijalnom astmom su:
Postizanje i održavanje kontrole simptoma.
Sprječavanje egzacerbacija.
Održavanje pokazatelja respiratorne funkcije što je moguće bliže normalnim razinama.
Nema ograničenja tjelesne aktivnosti, uključujući tjelesni odgoj i sport.
Nema nuspojava ili nuspojava od lijekova.
Sprječavanje stvaranja ireverzibilne bronhijalne opstrukcije.
Sprječavanje smrti od astme.
Ovi ciljevi odražavaju shvaćanje bronhijalne astme kao kronične bolesti s progresivnim razvojem upalnog procesa u dišnim putovima, što dovodi do manifestacije različitih simptoma bolesti (od manjih do izraženih) ovisno o stupnju te upale. S tim u vezi, preporučljivo je podsjetiti čitatelje na suvremenu definiciju bronhijalne astme danu u “Globalnoj strategiji liječenja i prevencije bronhijalne astme”; (GINA-2002):
Bronhijalna astma je kronična upalna bolest dišnih putova u kojoj sudjeluju mnoge stanice i stanični elementi. Kronična upala uzrokuje popratni porast hiperreaktivnosti dišnih putova, što dovodi do ponovljenih epizoda piskanja, nedostatka zraka, stezanja u prsima i kašlja, osobito noću ili rano ujutro. Te su epizode obično povezane s raširenom, ali varijabilnom bronhalnom opstrukcijom, koja je često reverzibilna bilo spontano ili uz liječenje.
Trenutno, bronhijalnu astmu treba klasificirati prvenstveno prema težini, jer to odražava ozbiljnost upalnog procesa u dišnom traktu i određuje taktiku protuupalne terapije.
Ozbiljnost određuje se prema sljedećim pokazateljima:
1. Broj noćnih simptoma tjedno.
2. Broj dnevnih simptoma po danu i po tjednu.
3. Učestalost primjene kratkodjelujućih beta2-agonista.
4. Ozbiljnost tjelesne aktivnosti i poremećaja spavanja.
5. Vrijednosti vršnog ekspiratornog protoka (PEF) i njegov postotak s ispravnom ili najboljom vrijednošću.
6. Dnevne fluktuacije PSV.
7. Obujam pružene terapije.
Najvažniji, kako nam se čini, u određivanju stupnja ozbiljnosti nisu samo i ne toliko simptomi i pokazatelji funkcije vanjskog dišnog sustava (ERF), već količina osnovne terapije potrebne za održavanje normalnog ljudskog života.
Stepenasti pristup na liječenje bronhijalne astme odražava volumen terapije koja se provodi ovisno o težini njezina tijeka. Kao što se može vidjeti iz prikazanih tablica, svi lijekovi za liječenje bronhijalne astme podijeljeni su u dvije glavne skupine: za dugotrajnu kontrolu upalnog procesa (glavni i alternativni) i za ublažavanje akutnih simptoma astme. Osnova terapije za dugotrajnu kontrolu upalnog procesa su inhalacijski glukokortikoidi (IKS) koji se trebaju koristiti kod perzistentne bronhalne astme bilo koje težine. Trenutno se ICS smatraju lijekovima prve linije u liječenju bronhijalne astme.
Što je veća težina bronhijalne astme, treba koristiti veće doze inhalacijskih steroida. Prema brojnim studijama, pacijenti koji su započeli liječenje ICS-om najkasnije 2 godine od početka bolesti pokazali su značajne prednosti u poboljšanju kontrole nad simptomima astme, u usporedbi s onima koji su s takvom terapijom započeli nakon 5 ili više godina.
Protuupalni učinak ICS-a povezan je s njihovim inhibicijskim učinkom na upalne stanice i njihove medijatore, uključujući proizvodnju citokina, ometanje metabolizma arahidonske kiseline i sintezu leukotriena i prostaglandina, smanjenje mikrovaskularne propusnosti, sprječavanje izravnog migracija i aktivacija upalnih stanica, te povećanje osjetljivosti beta receptora glatkih mišića. ICS povećavaju sintezu protuupalnih proteina (lipokortin-1), povećavaju apoptozu i smanjuju broj eozinofila inhibicijom interleukina-5. Tako ICS dovode do stabilizacije staničnih membrana, smanjuju vaskularnu propusnost, poboljšavaju funkciju beta receptora kako sintetiziranjem novih tako i povećanjem njihove osjetljivosti, te stimuliraju epitelne stanice.
ICS se razlikuju od sistemskih glukokortikosteroida po farmakološkim svojstvima: lipofilnosti, brzini inaktivacije, kratkom poluživotu iz krvne plazme. Važno je uzeti u obzir da je liječenje ICS-om lokalno (topikalno), što daje izražene protuupalne učinke izravno u bronhijalnom stablu uz minimalne sistemske manifestacije. Količina ICS-a koja se isporučuje u respiratorni trakt ovisi o nominalnoj dozi lijeka, vrsti inhalatora, prisutnosti ili odsutnosti potisnog plina i tehnici inhalacije. Treba imati na umu da oko 80% pacijenata ima poteškoće pri korištenju doziranih aerosola.
Najvažnija karakteristika za ispoljavanje selektivnosti i vremena zadržavanja lijeka u tkivima je lipofilnost. Zbog svoje lipofilnosti, ICS se nakupljaju u respiratornom traktu, usporavajući njihovo oslobađanje iz tkiva i povećavajući njihov afinitet za glukokortikoidni receptor. Visoko lipofilni ICS se brže i bolje apsorbiraju iz lumena bronha i dugo ostaju u tkivima respiratornog trakta. Flutikazonpropionat (fliksotid) ima najveću lipofilnost i protuupalnu aktivnost, što omogućuje njegovu primjenu u nižim dozama. Budezonid (pulmicort), kao što su studije pokazale, stvara intracelularne konjugate, koji također imaju izraženu lipofilnost. Lipofilnost ICS-a razlikuje ih od sistemskih lijekova, pa je beskorisno propisivati ​​inhalacije sistemskih GCS-a (hidrokortizon, prednizolon i deksametazon) - ti lijekovi, bez obzira na način primjene, imaju samo sistemski učinak.
ICS uključuju beklometazon dipropionat (BDP), budezonid (BUD), flutikazon propionat (FP), flunisolid (FLU) i triamcinolon acetonid (TA), mometazon furoat. Dostupni su u obliku doziranih aerosola, suhog praha, kao iu obliku otopina za upotrebu u nebulizatorima.
Brojne randomizirane placebom kontrolirane studije u bolesnika s bronhalnom astmom pokazale su učinkovitost svih doza ICS-a u usporedbi s placebom (razina dokaza A). Svi ICS u ekvipotentnim dozama imaju protuupalni učinak (razina dokaza A). Tako je GINA-2002 uvela koncept ekvipotentnih, odnosno ekvivalentnih doza, ukazujući da se različiti ICS međusobno razlikuju po stupnju protuupalnog djelovanja. Navedene su približne ekvipotentne doze.
Podaci o sustavnom učinku ICS vrlo su kontradiktorni. Sistemska bioraspoloživost sastoji se od oralne i plućne. Oralna dostupnost ovisi o apsorpciji u gastrointestinalnom traktu i o jačini učinka "prvog prolaska" kroz jetru, zbog čega neaktivni metaboliti ulaze u sistemsku cirkulaciju (s izuzetkom beklometazon 17-monopropionata, aktivnog metabolita beklometazondipropionata) . Plućna bioraspoloživost ovisi o postotku lijeka koji dolazi do pluća (što ovisi o vrsti inhalatora koji se koristi), prisutnosti ili odsutnosti nosača (najbolje rezultate imaju inhalatori koji ne sadrže freon) i o apsorpciji lijeka u respiratorni trakt. Primjerice, beklometazondipropionat s freonskim nosačem (CFC, CFC ili CFC - klorofluorougljik) koristi se u dvostruko većim dozama nego kod korištenja bezfreonskog nosača (HFA ili HFA - hidrofluoroalkan). Treba napomenuti da doze ICS-a do 1000 mcg/dan imaju minimalan sistemski učinak, neusporediv s primjenom bilo kojeg sistemskog steroida.
IKS se međusobno razlikuju ne samo po sistemskoj bioraspoloživosti, već i po nizu drugih pokazatelja koji određuju njihovu učinkovitost i sigurnost, uključujući i sistemsko djelovanje.
Dakle, iz gore prikazanih podataka jasno je da flutikazonpropionat, koji ima visok tropizam za GKR, ima najizraženiji protuupalni učinak i treba ga koristiti u dozama koje su upola manje od beklometazondipropionata i budezonida u usporedivim nosačima. Kako bi se postigao usporediv protuupalni učinak, flunisolid treba koristiti u višim dozama od beklometazona i budezonida.
Štetni učinci ICS-a. Posebno treba istaknuti da ICS uz pravilan odabir i tehniku ​​inhalacije imaju minimalne nuspojave. Najčešće uočene lokalne nepoželjne manifestacije su: kandidijaza usne šupljine i orofarinksa, disfonija, a ponekad i kašalj kao posljedica iritacije gornjih dišnih putova. Međutim, često se mogu spriječiti uporabom uređaja s odstojnikom. Ispiranje usta vodom (zatim pljuvanje) nakon inhalacije i uporabom razmaknice može spriječiti razvoj kandidijaze usne šupljine i orofarinksa. Svi trenutno postojeći ICS apsorbiraju se u plućima, pa stoga neizbježno neki od njih ulaze u sistemsku cirkulaciju. Rizik od sistemskih štetnih učinaka inhalacijskih kortikosteroida ovisi o dozi i snazi ​​kortikosteroida, kao i o bioraspoloživosti, intestinalnoj apsorpciji, metabolizmu prvog prolaska kroz jetru i poluživotu dijela koji se apsorbira u plućima. i, moguće, u crijevima. Stoga će sustavni učinci biti različiti za različite inhalacijske kortikosteroide. Nekoliko komparativnih studija pokazalo je da budezonid i flutikazonpropionat imaju manju sistemsku izloženost od BDP-a i triamcinolona. Rizik od sistemskih učinaka također ovisi o vrsti inhalatora: uporaba odstojnika smanjuje sistemsku bioraspoloživost i rizik od sistemskih štetnih učinaka većine kortikosteroida. Kada se koristi Turbuhaler, učinkovitost budezonida se udvostručuje.
Kombinirana terapija
Iako su ICS glavno uporište terapije astme, ne omogućuju uvijek potpunu kontrolu simptoma astme. S tim u vezi ukazala se potreba propisivanja inhalacijskih beta2-agonista ne samo po potrebi, već i redovito. Prema tome, postoji potreba za novom klasom lijekova koji su oslobođeni nedostataka svojstvenih kratkodjelujućim beta2-agonistima i koji imaju dokazan dugoročni zaštitni i protuupalni učinak na respiratorni trakt. Stvoreni su i trenutno se široko koriste dugodjelujući beta2-agonisti, koji su na farmaceutskom tržištu zastupljeni s dva lijeka: salmeterol ksinafoatom i formoterol fumaratom. Suvremene smjernice za liječenje astme preporučuju dodavanje dugodjelujućih beta2-agonista u slučaju nedovoljne kontrole bronhijalne astme monoterapijom inhalacijskim glukokortikoidima (počevši od 2. koraka). Niz studija pokazalo je da je kombinacija (ICS + dugodjelujući beta2-agonist) učinkovitija od udvostručenja doze inhalacijskih glukokortikoida, te dovodi do većeg poboljšanja funkcije pluća i bolje kontrole simptoma astme. Također je došlo do smanjenja broja egzacerbacija u bolesnika koji su primali kombiniranu terapiju i značajnog poboljšanja kvalitete njihova života. Stoga je pojava kombiniranih lijekova, čiji su sastojci inhalacijski kortikosteroid i dugodjelujući beta2 agonist, odraz evolucije pogleda na liječenje bronhijalne astme.
Glavna prednost kombinirane terapije je povećana učinkovitost liječenja primjenom nižih doza ICS-a. Osim toga, kombiniranje dvaju lijekova u jednom inhalatoru olakšava pacijentu da slijedi upute liječnika i potencijalno poboljšava suradljivost.
Ove skupine lijekova (ICS i dugodjelujući beta2-agonisti) treba smatrati sinergistima, zbog njihovih komplementarnih učinaka na molekularnoj i receptorskoj razini.
ICS povećavaju broj beta receptora i povećavaju njihovu aktivnost. beta-receptori, zauzvrat, pokreću kaskadu unutarstaničnih biokemijskih reakcija, što dovodi do aktivacije glukokortikoidnog receptora i stvaranja aktivnog kompleksa GCS + GCR pod utjecajem nižih doza ICS, povećavajući translokaciju aktivnog steroida receptorskog kompleksa u jezgru, gdje dolazi u interakciju sa specifičnim područjem ciljnog gena (glukokortikoidno osjetljiv element, GSE). To dovodi do povećane protuupalne aktivnosti i opet do povećane sinteze beta receptora (vidi sliku).
Kontrolirane studije su također pokazale da je primjena ICS-a i dugodjelujućih beta2-agonista u kombinaciji jednako učinkovita kao i primjena svakog zasebno (Razina dokaza: B). Inhalatori s fiksnim kombinacijama lijekova prikladniji su za bolesnike, povećavaju suradljivost i omogućuju istovremenu primjenu beta2-agonista i ICS-a. Trenutno postoje dva lijeka fiksne kombinacije: flutikazonpropionat plus salmeterol (Seretide) i budezonid plus formoterol (Symbicort).
Seretide multidisc. Sastavne komponente su salmeterol ksinafoat i flutikazon propionat. Omogućuje visoku kontrolu nad simptomima bronhijalne astme. Koristi se samo kao osnovna terapija. Može se propisati počevši od druge faze. Lijek je dostupan u dozama od 50/100 mcg, 50/250 mcg, 50/500 mcg/dozi.
Komponente koje čine seretid koriste se dosta dugo: flutikazon propionat - od 1993. godine, salmeterol ksinafoat - od 1990. godine.
Flutikazonpropionat– jedan od najaktivnijih protuupalnih lijekova današnjice. Ekvivalentne terapijske (ekvipotentne) doze flutikazona gotovo su 2 puta manje od onih beklometazondipropionata. Lijek ima nisku sistemsku bioraspoloživost (~1%), a apsolutna bioraspoloživost je 10-30% ovisno o vrsti inhalatora. Flutikazon ima visok afinitet za glukokortikoidne receptore i ima dugotrajan odnos s receptorom. Kako biste spriječili promuklost i razvoj kandidijaze, pri uzimanju flutikazona treba se pridržavati istih pravila kao i kod uzimanja drugih ICS-a, tj. isprati usta i grlo vodom nakon udisanja. Zbog visokog protuupalnog učinka flutikazon je indiciran i za bolesnike s teškom bronhalnom astmom i ovisnošću o sistemskim kortikosteroidima. Doze flutikazona treba odabrati strogo individualno, ovisno o težini bolesti, odgovoru na protuupalnu terapiju i individualnoj osjetljivosti bolesnika.

Salmeterol ksinafoat je dugodjelujući inhalacijski beta2-agonist sa sporim početkom djelovanja. Studije u kasnim 90-ima pokazale su da upotreba dugodjelujućih beta2-agonista, koji uključuju salmeterol i formoterol, ne samo da može spriječiti noćne simptome i astmu tijekom vježbanja, već i gotovo prepoloviti dozu ICS-a potrebnu za postizanje odgovarajuće kontrole bronhijalne astme. Kliničke studije su pokazale da dugodjelujući beta2 agonisti imaju stabilizirajući učinak na mastocite i inhibiraju njihovo oslobađanje histamina posredovano IgE, što dovodi do smanjenja sistemske i lokalne koncentracije histamina. Također smanjuju propusnost plućnih kapilara, i to u većoj mjeri nego ICS. Važno je napomenuti da protuupalni učinci dugodjelujućih beta2 agonista ne mogu igrati odlučujuću ulogu u bolesnika s bronhalnom astmom, budući da dolazi do smanjenja osjetljivosti beta2 adrenergičkih receptora (desensitizacija) i „niže” regulacije (smanjenje broj receptora) nastaje brže u upalnim stanicama nego u miocitima bronha. Stoga se sustavnom primjenom stimulansa beta2-adrenergičkih receptora prilično brzo razvija tolerancija na njihove protuupalne učinke. Međutim, zbog sposobnosti ICS-a da poveća broj i funkciju beta2-adrenergičkih receptora, smanjujući njihovu desenzibilizaciju i "nižu" regulaciju, kada se ICS i beta2-agonisti primjenjuju istodobno, protuupalno djelovanje dugodjelujućih beta2-receptora -agonisti se mogu manifestirati klinički. Salmeterol se propisuje samo kao lijek za osnovnu terapiju i ne koristi se po potrebi. Treba koristiti samo preporučene doze, a za ublažavanje simptoma treba koristiti kratkodjelujuće beta2-agoniste. Treba napomenuti da salmeterol također ima niz neočekivanih svojstava, posebice uzrokuje smanjenje patogenosti P. aeruginosa i zaštitni učinak protiv H.influenzae u kulturama epitela respiratornog trakta.
Kliničke studije provedene s lijekom "Seretide" dokazale su njegovu visoku učinkovitost. Štoviše, njegova učinkovitost u bronhijalnoj astmi bila je veća od djelotvornosti njegovih komponenti propisanih zasebno.
Seretide je dostupan u višedisknim inhalatorima za prašak. Ovaj uređaj za inhalaciju omogućuje ne samo točno doziranje lijeka, već i izračunavanje doza. U Rusiji je seretid dostupan u sljedećim dozama: 50 mcg salmeterola i 100 mcg flutikazonpropionata; 50 mcg salmeterola i 250 mcg flutikazon propionata.
Treba imati na umu da se seretid ne propisuje za ublažavanje simptoma bronhijalne astme, već je u tu svrhu poželjno propisivati ​​beta2 agoniste kratkog djelovanja.
U našoj zemlji provedeno je istraživanje kvalitete života bolesnika s bronhalnom astmom koji uzimaju Seretide (ICAR) koje je potvrdilo da uzimanje Seretida poboljšava kvalitetu života bolesnika, pospješuje suradnju između bolesnika i liječnika te je praktičnije koristiti. Studija preferencija pacijenata također je pokazala prednost kombiniranog lijeka.
Symbicort turbuhaler. Sastavni sastojci su budezonid i formoterol fumarat. Predstavljen je na ruskom tržištu u dozi od 160 / 4,5 mcg / doza (doze lijekova su naznačene kao izlazna doza).
Lijek ima brzi početak djelovanja (unutar 1-3 minute) zahvaljujući brzom djelovanju formoterola. Može se primijeniti jednokratno jer je dokazano 24-satno djelovanje budezonida. Sve to zajedno stvara mogućnost fleksibilnog doziranja lijeka.

Sistemski glukokortikosteroidi
Sistemski steroidi za bronhijalnu astmu obično se koriste oralno i mnogo rjeđe - intravenozno u visokim dozama (pulsna terapija) tijekom pogoršanja bolesti.
Predloženi mehanizmi djelovanja isti su kao za ICS. Međutim, sistemski kortikosteroidi mogu doseći različite ciljne stanice od inhalacijskih kortikosteroida i razviti sistemske komplikacije dugotrajnom primjenom.
Potrebno je razlikovati primjenu sistemskih kortikosteroida kod znakova egzacerbacije bronhijalne astme i kao lijekova za dugotrajnu kontrolu perzistentne bronhijalne astme. Primjena sistemskih steroida za dugotrajnu kontrolu astme odmah identificira bolesnika kao tešku i zahtijeva primjenu visokih doza ICS-a i dugodjelujućih inhalacijskih beta2-agonista (tablica 3-5, korak 4). Astma se ne može kontrolirati samo sistemskim steroidima. Nepropisivanje ICS-a je gruba medicinska pogreška, koja dovodi do razvoja teških sustavnih komplikacija s nedovoljnom kontrolom upalnog procesa u plućima. Poznate su komplikacije dugotrajne primjene sistemskih kortikosteroida: osteoporoza, arterijska hipertenzija, dijabetes melitus, supresija funkcionalne aktivnosti hipotalamo-hipofizno-nadbubrežnog sustava, katarakta, glaukom, pretilost, stanjivanje kože sa stvaranjem strija. i povećana propusnost kapilara, slabost mišića. Ako se i dalje javlja potreba za dugotrajnom primjenom sistemskih kortikosteroida, unatoč maksimalnom volumenu inhalacijske terapije, tada od trenutka propisivanja sistemske steroidne terapije u bilo kojem obliku, pacijent treba primiti preventivnu terapiju za osteoporozu.
Treba napomenuti da je terapijski indeks (omjer učinak/nuspojava) tijekom dugotrajnog liječenja bronhijalne astme inhalacijskim GCS-om uvijek veći nego kod bilo koje dugotrajne oralne ili parenteralne terapije GCS-om. Inhalacijski kortikosteroidi učinkovitiji su od oralnih kortikosteroida koji se uzimaju svaki drugi dan. Ako se planira dugotrajna terapija oralnim kortikosteroidima, potrebno je obratiti pozornost na mjere koje smanjuju sustavne nuspojave. Za dugotrajno liječenje, oralni lijekovi su poželjniji od parenteralnih lijekova. Bolje je propisivati ​​oralne kortikosteroide kao što su prednizon, prednizolon ili metilprednizolon, budući da imaju minimalan mineralokortikoidni učinak, relativno kratko vrijeme poluživota i blagi učinak na poprečno-prugastu muskulaturu. Ako je moguće, treba ih propisivati ​​svaki drugi dan. Dugotrajna uporaba triamcinolona je nepoželjna zbog čestog razvoja mišićne distrofije, gubitka težine, slabosti i oštećenja gastrointestinalnog trakta; Pripravci triamcinolona strogo su kontraindicirani u trudnica i djece. Deksametazon za bronhijalnu astmu nije indiciran za dugotrajnu upotrebu zbog izražene supresije nadbubrežne funkcije, sposobnosti zadržavanja tekućine i niske učinkovitosti protiv GCR-a u plućima.
Ako je moguće, tijekom dugotrajne terapije oralne kortikosteroide treba propisivati ​​jednom dnevno, ujutro, svakodnevno ili svaki drugi dan. Treba još jednom naglasiti da su trenutno izbor sistemskih kortikosteroida za terapiju održavanja kratkodjelujući lijekovi. Primjena dugodjelujućih deponiranih oblika u liječenju bronhijalne astme strogo se ne preporučuje.
Svaki bolesnik kojemu su propisani sistemski kortikosteroidi za kontrolu bronhijalne astme mora biti temeljito pregledan kako bi se utvrdili razlozi koji su doveli do potrebe za ovakvom vrstom liječenja. Najvažniji čimbenici su: liječničke pogreške u liječenju bronhijalne astme (nepropisivanje inhalacijskih kortikosteroida, podcjenjivanje težine bronhijalne astme u prethodnim stadijima, pokušaj kontrole upale tijekom egzacerbacije niskim dozama kortikosteroida, što dovodi do propisivanje sistemskih kortikosteroida tijekom duljeg vremenskog razdoblja, uporaba beta-blokatora, pogrešan odabir sustava za isporuku ICS-a), niska suradljivost, stalna izloženost alergenima. U nekim slučajevima postoji pogrešna dijagnoza bronhijalne astme, gdje su respiratorni simptomi posljedica druge patologije (sistemski vaskulitis, sistemska sklerodermija, dermatomiozitis, bronhopulmonalna aspergiloza, gastroezofagealna refluksna bolest, histerija itd.). U 5% slučajeva javlja se steroidna rezistencija koju karakterizira rezistencija steroidnih receptora na steroidne lijekove. Trenutno se razlikuju dvije podskupine: bolesnici s pravom rezistencijom na steroide (tip II), koji nemaju nuspojave od dugotrajne primjene visokih doza sistemskih glukokortikoida, i bolesnici sa stečenom rezistencijom (tip I), koji imaju nuspojave od uzimanja sistemski steroidi. U potonjoj podskupini rezistencija se najvjerojatnije može prevladati povećanjem doze glukokortikoida i propisivanjem lijekova koji imaju aditivni učinak.
Potrebno je razviti programe dijagnostike i liječenja bolesnika koji primaju sustavnu steroidnu terapiju. Potrebno je provesti pažljivu diferencijalnu dijagnozu kako bi se isključile druge bolesti koje oponašaju kliničku sliku bronhalne astme.
Pred liječnikom je zadatak kontrolirati upalni proces kod bronhijalne astme najmanjim dozama održavanja kako sistemskog tako i inhalacijskog ICS-a. Uvođenje u kliničku praksu visokolipofilnih ICS, posebice flutikazon propionata, može značajno smanjiti ili čak potpuno eliminirati sistemske GCS. Nažalost, trenutno ne postoje fiksne sheme za smanjenje sistemskog GCS-a. Stoga liječnik mora pravilno procijeniti kliničku sliku bolesti, sugerirati moguće uzroke ovisnosti o steroidima i propisati maksimalne doze visokoučinkovitih ICS, primjerice flutikazonpropionata. Imperativ je preporučiti korištenje dnevnog vršnog protoka i uzimanje beta2-agonista prema potrebi za praćenje respiratorne funkcije. Sistemske kortikosteroide treba postupno smanjivati ​​uz kontinuirano uzimanje visokih doza inhalacijskih kortikosteroida. Čini nam se uputnim polagano smanjivati ​​sistemske kortikosteroide, smanjujući dozu najranije svaka 3-4 tjedna, kako bi se izbjegao razvoj komplikacija. Preporučljivo je napraviti krvnu pretragu svaki put kada se doza smanjuje. Moguće povećanje ESR-a i eozinofilije može ukazivati ​​na manifestaciju sistemske bolesti, uključujući vaskulitis. Također je poželjno ispitati bazalnu razinu kortizola, budući da je nakon prekida dugotrajne terapije supresivnim dozama sistemskih kortikosteroida moguć razvoj adrenalne insuficijencije. U pozadini smanjenja sistemskih kortikosteroida, doze održavanja inhalacijskih kortikosteroida ne mogu se smanjiti. Nakon prekida sistemskih steroida potrebno je titrirati dozu ICS-a uzimajući u obzir preporuke postupnog pristupa. Čini se primjerenim propisivanje kombinirane terapije bolesnicima s teškom bronhalnom astmom ovisnom o steroidima.

U članku se raspravlja o čimbenicima koji utječu na stupanj učinkovitosti i sigurnosti, značajkama farmakodinamike i farmakokinetike modernih inhalacijskih glukokortikosteroida, uključujući novi inhalacijski glukokortikosteroid za rusko tržište - ciklezonid.

Bronhalna astma (BA) je kronična upalna bolest dišnih putova, karakterizirana reverzibilnom bronhalnom opstrukcijom i bronhalnom hiperreaktivnošću. Uz upalu, a moguće i kao posljedica procesa oporavka, nastaju strukturne promjene u respiratornom traktu, koje se smatraju procesom remodeliranja bronha (ireverzibilne transformacije), što uključuje hiperplaziju vrčastih stanica i vrčastih žlijezda submukoznog sloja, hiperplazija i hipertrofija glatkih mišića, povećana vaskularizacija sloja submukoznog sloja, nakupljanje kolagena u područjima ispod bazalne membrane i subepitelna fibroza.

Prema međunarodnim (Globalna inicijativa za astmu – „Globalna strategija za liječenje i prevenciju bronhijalne astme“, revizija 2011.) i nacionalnim konsenzusnim dokumentima, inhalacijski glukokortikosteroidi (ICS), koji imaju protuupalni učinak, prva su linija liječenja. za umjerenu i tešku bronhijalnu astmu.

Inhalacijski glukokortikosteroidi dugotrajnom primjenom poboljšavaju ili normaliziraju funkciju pluća, smanjuju se dnevne fluktuacije vršnog ekspiratornog protoka, a smanjuje se potreba za sistemskim glukokortikosteroidima (GCS) do njihovog potpunog ukidanja. Dugotrajnom primjenom lijekova sprječava se antigenom izazvan bronhospazam i razvoj ireverzibilne opstrukcije dišnih putova, smanjuje se učestalost egzacerbacija bolesti, broj hospitalizacija i smrtnost bolesnika.
Mehanizam djelovanja inhalacijskih glukokortikosteroida usmjeren je na antialergijski i protuupalni učinak, koji se temelji na molekularnim mehanizmima dvostupanjskog modela djelovanja GCS (genomski i ekstragenomski učinak). Terapeutski učinak glukokortikosteroida (GCS) povezan je s njihovom sposobnošću da inhibiraju stvaranje proupalnih proteina u stanicama (citokini, dušikov oksid, fosfolipaza A2, adhezijske molekule leukocita itd.) i aktiviraju stvaranje proteina s protuupalnim djelovanjem. upalni učinak (lipokortin-1, neutralna endopeptidaza, itd.).

Lokalni učinak inhalacijskih glukokortikosteroida (ICS) očituje se povećanjem broja beta-2 adrenergičkih receptora na glatkim mišićnim stanicama bronha; smanjenje vaskularne propusnosti, smanjenje edema i izlučivanja sluzi u bronhima, smanjenje broja mastocita u sluznici bronha i pojačana apoptoza eozinofila; smanjeno otpuštanje upalnih citokina od strane T limfocita, makrofaga i epitelnih stanica; smanjenje hipertrofije subepitelne membrane i suzbijanje tkivno specifične i nespecifične hiperreaktivnosti. Inhalacijski kortikosteroidi inhibiraju proliferaciju fibroblasta i smanjuju sintezu kolagena, što usporava brzinu razvoja sklerotskog procesa u stijenkama bronha.

Inhalacijski glukokortikosteroidi (ICS), za razliku od sistemskih, imaju visoku selektivnost, izraženo protuupalno i minimalno mineralokortikoidno djelovanje. Kada se primjenjuje inhalacijom, otprilike 10-50% nominalne doze taloži se u plućima. Postotak taloženja ovisi o svojstvima molekule ICS, o sustavu za dovod lijeka u respiratorni trakt (vrsta inhalatora) i o tehnici inhalacije. Većina doze ICS-a se proguta, apsorbira iz gastrointestinalnog trakta (GIT) i brzo metabolizira u jetri, što osigurava visok terapijski indeks za ICS.

Inhalacijski glukokortikosteroidi (ICS) razlikuju se u djelovanju i bioraspoloživosti, što osigurava određenu varijabilnost u kliničkoj učinkovitosti i težini nuspojava među različitim lijekovima u ovoj skupini. Suvremeni inhalacijski glukokortikosteroidi (ICS) imaju visoku lipofilnost (za bolji prodor kroz staničnu membranu), visok stupanj afiniteta za glukokortikoidni receptor (GCR), što osigurava optimalno lokalno protuupalno djelovanje, te nisku sistemsku bioraspoloživost, pa stoga mala vjerojatnost razvoja sustavnih učinaka.

Učinkovitost nekih lijekova varira ovisno o upotrebi različitih vrsta inhalatora. Povećanjem doze ICS povećava se protuupalni učinak, no počevši od određene doze krivulja doza-učinak poprima izgled platoa, tj. učinak liječenja se ne povećava, a povećava se vjerojatnost razvoja nuspojava karakterističnih za sistemske glukokortikosteroide (GCS). Glavni neželjeni metabolički učinci GCS su:

1. stimulirajući učinak na glukoneogenezu (što rezultira hiperglikemijom i glikozurijom);
2. smanjena sinteza proteina i povećana razgradnja proteina, što se očituje negativnom ravnotežom dušika (gubitak tjelesne težine, slabost mišića, atrofija kože i mišića, strije, krvarenja, zastoj u rastu kod djece);
3. preraspodjela masti, povećana sinteza masnih kiselina i triglicerida (hiperkolesterolemija);
4. aktivnost mineralokortikoida (dovodi do povećanja volumena cirkulirajuće krvi i povećanja krvnog tlaka);
5. negativna ravnoteža kalcija (osteoporoza);
6. inhibicija hipotalamo-hipofiznog sustava, što rezultira smanjenom proizvodnjom adrenokortikotropnog hormona i kortizola (adrenalna insuficijencija).

Zbog činjenice da je liječenje inhalacijskim glukokortikosteroidima (ICS) u pravilu dugotrajne (au nekim slučajevima i stalne) prirode, zabrinutost liječnika i pacijenata u pogledu sposobnosti inhalacijskih glukokortikosteroida da izazovu sistemske nuspojave prirodno raste. .

Pripravci koji sadrže inhalacijske glukokortikosteroide

Sljedeći inhalacijski glukokortikosteroidi registrirani su i odobreni za uporabu na području Ruske Federacije: lijek budezonid (suspenzija za raspršivač koristi se od 6 mjeseci, u obliku inhalatora praha - od 6 godina), flutikazonpropionat (koristi se od 1 godine). ), beklometazondipropionat (koristi se od 6 godina), mometazonfuroat (odobren u Ruskoj Federaciji za djecu stariju od 12 godina) i ciklesonid (odobren za djecu stariju od 6 godina). Svi lijekovi imaju dokazanu učinkovitost, međutim razlike u kemijskoj strukturi utječu na farmakodinamička i farmakokinetička svojstva ICS-a te posljedično na stupanj učinkovitosti i sigurnosti lijeka.

Učinkovitost inhalacijskih glukokortikosteroida (ICS) ovisi prvenstveno o lokalnoj aktivnosti, koja je određena visokim afinitetom (afinitet za glukokortikoidni receptor (GCR), visokom selektivnošću i trajanjem postojanosti u tkivima. Svi poznati suvremeni ICS imaju visoku lokalnu glukokortikoidnu aktivnost, koja određuje se afinitetom ICS-a za GCR (obično u usporedbi s deksametazonom, čija se aktivnost uzima kao 100) i modificiranim farmakokinetičkim svojstvima.

Ciklesonid (afinitet 12) i beklometazondipropionat (afinitet 53) nemaju inicijalno farmakološku aktivnost, a tek nakon udisanja, ulaska u ciljne organe i izlaganja esterazama, pretvaraju se u svoje aktivne metabolite - desciklesonid i beklometazon 17-monopropionat - i postaju farmakološki aktivan. Afinitet prema glukokortikoidnom receptoru (GCR) veći je za aktivne metabolite (1200 odnosno 1345).

Visoka lipofilnost i aktivno vezanje na respiratorni epitel, kao i trajanje povezanosti s GCR-om, određuju trajanje djelovanja lijeka. Lipofilnost povećava koncentraciju inhalacijskih glukokortikosteroida (ICS) u respiratornom traktu, usporava njihovo otpuštanje iz tkiva, povećava afinitet i produljuje vezu s GCR-om, iako optimalna lipofilnost ICS-a još nije utvrđena.

Lipofilnost je najizraženija kod ciklezonida, mometazonfuroata i flutikazonpropionata. Ciklezonid i budezonid karakteriziraju esterifikacija koja se događa intracelularno u plućnom tkivu i stvaranje reverzibilnih konjugata desciklezonida i budezonida s masnim kiselinama. Lipofilnost konjugata je nekoliko desetaka puta veća od lipofilnosti intaktnog desciklezonida i budezonida, što određuje trajanje potonjeg u tkivima dišnog trakta.

Učinci inhalacijskih glukokortikosteroida na respiratorni trakt i njihov sistemski učinak uvelike ovise o korištenom inhalacijskom uređaju. S obzirom da se procesi upale i remodeliranja odvijaju u svim dijelovima respiratornog trakta, uključujući distalne dijelove i periferne bronhiole, postavlja se pitanje optimalnog načina dostave lijeka u pluća, neovisno o stanju bronhalne prohodnosti i usklađenosti s inhalacijom. tehnika. Poželjna veličina čestica inhaliranog lijeka, koja osigurava njegovu ravnomjernu raspodjelu u velikim i distalnim bronhima, je 1,0-5,0 mikrona za odrasle i 1,1-3,0 mikrona za djecu.

Kako bi se smanjio broj pogrešaka povezanih s tehnikom inhalacije, što dovodi do smanjenja učinkovitosti liječenja i povećanja učestalosti i ozbiljnosti nuspojava, stalno se poboljšavaju metode primjene lijekova. Inhalator s odmjerenom dozom (MDI) može se koristiti zajedno s odstojnikom. Korištenje nebulizatora može učinkovito zaustaviti pogoršanje bronhijalne astme (BA) u izvanbolničkim uvjetima, smanjujući ili eliminirajući potrebu za infuzijskom terapijom.

Prema međunarodnom sporazumu o očuvanju Zemljinog ozonskog omotača (Montreal, 1987.), svi proizvođači inhalacijskih lijekova prešli su na oblike mjernih aerosolnih inhalatora (MDI) bez CFC-a. Novi pogonski plin norfluran (hidrofluoroalkan, HFA 134a) značajno je utjecao na veličinu čestica nekih inhalacijskih glukokortikosteroida (ICS), posebice ciklesonida: značajan udio čestica lijeka ima veličinu od 1,1 do 2,1 μm (ekstrafine čestice). S tim u vezi, ICS u obliku MDI s HFA 134a imaju najveći postotak plućnog taloženja, npr. 52% za ciklesonid, a njegovo taloženje u perifernim dijelovima pluća je 55%.
Sigurnost inhalacijskih glukokortikosteroida i vjerojatnost razvoja sistemskih učinaka određeni su njihovom sistemskom bioraspoloživošću (apsorpcija iz sluznice probavnog sustava i plućna apsorpcija), razinom slobodne frakcije lijeka u krvnoj plazmi (vezivanje na proteine ​​plazme) i razina inaktivacije GCS-a tijekom početnog prolaska kroz jetru (prisutnost/odsutnost aktivnih metabolita).

Inhalacijski glukokortikosteroidi brzo se apsorbiraju iz gastrointestinalnog trakta i respiratornog trakta. Na apsorpciju glukokortikosteroida (GK) iz pluća može utjecati veličina inhaliranih čestica, jer se čestice manje od 0,3 μm talože u alveolama i apsorbiraju u plućnu cirkulaciju.

Pri korištenju aerosolnog inhalatora s odmjerenom dozom (MDI) samo 10-20% inhalirane doze se isporučuje u respiratorni trakt, dok se do 90% doze taloži u orofaringealnom području i proguta. Zatim ovaj dio inhalacijskih glukokortikosteroida (ICS), apsorbiran iz gastrointestinalnog trakta, ulazi u jetreni krvotok, gdje se najveći dio lijeka (do 80% ili više) inaktivira. ICS ulaze u sistemsku cirkulaciju prvenstveno u obliku neaktivnih metabolita. Stoga je sistemska oralna bioraspoloživost za većinu inhalacijskih glukokortikosteroida (ciklesonid, mometazonfuroat, flutikazonpropionat) vrlo niska, gotovo nula.

Treba imati na umu da dio doze ICS (otprilike 20% nominalno uzete doze, au slučaju beklometazon dipropionata (beklometazon 17-monopropionat) - do 36%), ulazi u respiratorni trakt i brzo se apsorbira. , ulazi u sistemsku cirkulaciju. Štoviše, ovaj dio doze može uzrokovati izvanplućne sistemske štetne učinke, osobito kada su propisane visoke doze ICS-a. Od ne male važnosti u ovom aspektu je vrsta inhalatora koji se koristi s ICS-om, budući da kada se suhi prah budezonida inhalira kroz Turbuhaler, taloženje lijeka u plućima povećava se 2 puta ili više u usporedbi s pokazateljem za inhalaciju iz MDI-ja.

Za inhalacijske glukokortikosteroide (ICS) s visokim udjelom inhalacijske bioraspoloživosti (budezonid, flutikazonpropionat, beklometazon 17-monopropionat), sustavna bioraspoloživost može se povećati u prisutnosti upalnih procesa u sluznici bronhalnog stabla. To je utvrđeno usporednom studijom sistemskih učinaka na temelju razine smanjenja kortizola u plazmi nakon jednokratne primjene budezonida i beklometazonpropionata u dozi od 2 mg u 22 sata kod zdravih pušača i nepušača. Treba napomenuti da je nakon inhalacije budezonida razina kortizola u pušača bila 28% niža nego u nepušača.

Inhalacijski glukokortikosteroidi (ICS) imaju prilično visoko vezanje na proteine ​​plazme; za ciklezonid i mometazonfuroat ovaj je odnos nešto veći (98-99%) nego za flutikazonpropionat, budezonid i beklometazondipropionat (90, 88 odnosno 87%). Inhalacijski glukokortikosteroidi (ICS) imaju brz klirens, njegova vrijednost je približno jednaka količini jetrenog protoka krvi, pa je to jedan od razloga minimalne manifestacije sistemskih nuspojava. S druge strane, brzi klirens daje ICS-u visok terapijski indeks. Najbrži klirens, koji premašuje brzinu jetrenog protoka krvi, pronađen je kod desciklezonida, što određuje visok sigurnosni profil lijeka.

Dakle, možemo istaknuti glavna svojstva inhalacijskih glukokortikosteroida (ICS) o kojima prvenstveno ovisi njihova učinkovitost i sigurnost, posebice tijekom dugotrajne terapije:

1. veliki udio finih čestica, osiguravajući visoko taloženje lijeka u distalnim dijelovima pluća;
2. visoka lokalna aktivnost;
3. visoka lipofilnost ili sposobnost stvaranja konjugata masti;
4. nizak stupanj apsorpcije u sistemsku cirkulaciju, visoko vezanje na proteine ​​plazme i visok jetreni klirens za sprječavanje interakcije GCS-a s GCR-om;
5. niska aktivnost mineralokortikoida;
6. visoka suradljivost i jednostavnost doziranja.

Ciklezonid (Alvesco)

Ciklesonid (Alvesco) je nehalogenirani inhalacijski glukokortikosteroid (ICS), prolijek je i pod djelovanjem esteraza u plućnom tkivu prelazi u farmakološki aktivan oblik - desciklezonid. Desciklezonid ima 100 puta veći afinitet za glukokortikoidni receptor (GCR) od ciklezonida.

Reverzibilna konjugacija desciklezonida s visokolipofilnim masnim kiselinama osigurava stvaranje depoa lijeka u plućnom tkivu i održavanje učinkovite koncentracije tijekom 24 sata, što omogućuje primjenu Alvesca jednom dnevno. Molekula aktivnog metabolita karakterizirana je visokim afinitetom, brzom asocijacijom i sporom disocijacijom s glukokortikoidnim receptorom (GCR).

Prisutnost norflurana (HFA 134a) kao propelanta osigurava značajan udio ekstra finih čestica lijeka (veličine od 1,1 do 2,1 mikrona) i visoko taloženje djelatne tvari u malim dišnim putovima. S obzirom da se procesi upale i remodeliranja odvijaju u svim dijelovima respiratornog trakta, uključujući distalne dijelove i periferne bronhiole, postavlja se pitanje optimalnog načina dostave lijeka u pluća, neovisno o stanju bronhalne prohodnosti.

U studiji T.W. de Vries i sur. Korištenjem laserske difrakcijske analize i metode različitih inspiracijskih protoka uspoređeni su isporučena doza i veličina čestica različitih inhalacijskih glukokortikosteroida ICS: flutikazonpropionat 125 μg, budezonid 200 μg, beklometazon (HFA) 100 μg i ciklesonid 160 μg.

Prosječna aerodinamička veličina čestica budezonida bila je 3,5 µm, flutikazon propionata - 2,8 µm, beklometazona i ciklezonida - 1,9 µm. Vlažnost okolnog zraka i inspiratorni protok nisu imali značajan utjecaj na veličinu čestica. Ciklezonid i beklometazon (BFA) imali su najveću frakciju finih čestica veličine od 1,1 do 3,1 μm.

Zbog činjenice da je ciklesonid neaktivan metabolit, njegova oralna bioraspoloživost teži nuli, a to također omogućuje izbjegavanje takvih lokalnih neželjenih učinaka kao što su orofaringealna kandidijaza i disfonija, što je dokazano u brojnim studijama.

Ciklezonid i njegov aktivni metabolit desciklezonid, kada se otpuste u sistemsku cirkulaciju, gotovo se potpuno vežu za proteine ​​plazme (98-99%). U jetri se desciklezonid inaktivira enzimom CYP3A4 sustava citokroma P450 u hidroksilirane neaktivne metabolite. Ciklezonid i desciklezonid imaju najbrži klirens među inhalacijskim glukokortikosteroidima (ICS) (152 odnosno 228 l/h), njegova vrijednost značajno premašuje brzinu jetrenog krvotoka i osigurava visok sigurnosni profil.

Pitanja sigurnosti inhalacijskih glukokortikosteroida (ICS) najvažnija su u pedijatrijskoj praksi. Brojne međunarodne studije utvrdile su visoku kliničku učinkovitost i dobar sigurnosni profil ciklesonida. Dvije identične multicentrične, dvostruko slijepe, placebom kontrolirane studije koje su ispitivale sigurnost i učinkovitost Alvesca (ciklesonida) uključile su 1031 dijete u dobi od 4 do 11 godina. Primjena ciklesonida 40, 80 ili 160 mcg jednom dnevno tijekom 12 tjedana nije potisnula funkciju hipotalamo-hipofizno-nadbubrežne osovine i promijenila razinu kortizola u 24-satnom urinu (u usporedbi s placebom). U drugoj studiji, liječenje ciklezonidom tijekom 6 mjeseci nije rezultiralo statistički značajnom razlikom u linearnoj stopi rasta u djece u skupini koja je primala aktivno liječenje i skupini koja je primala placebo.

Ekstrafina veličina čestica, visoko taloženje ciklezonida u plućima i održavanje učinkovite koncentracije tijekom 24 sata, s jedne strane, niska oralna bioraspoloživost, niska razina slobodne frakcije lijeka u krvnoj plazmi i brzi klirens, s druge strane, omogućuju visok terapijski indeks i dobar sigurnosni profil Alvesca. Trajanje postojanosti ciklesonida u tkivima određuje njegovo dugo trajanje djelovanja i mogućnost jednokratne primjene dnevno, što značajno povećava suradljivost bolesnika s ovim lijekom.

© Oksana Kurbacheva, Ksenia Pavlova