Otprilike 1 od 150 djece rađa se s kromosomska abnormalnost. Te su abnormalnosti uzrokovane pogreškama u broju ili strukturi kromosoma. Mnoga djeca s kromosomskim problemima imaju mentalne i/ili tjelesne urođene mane. Neki kromosomski problemi na kraju dovode do pobačaja ili mrtvorođenčeta.

Kromosomi su strukture poput niti koje se nalaze u stanicama našeg tijela i sadrže skup gena. Ljudi imaju između 20 000 i 25 000 gena koji određuju osobine kao što su boja očiju i kose te su odgovorni za rast i razvoj svakog dijela tijela. Svaka osoba inače ima 46 kromosoma, skupljenih u 23 kromosomska para, u kojima se jedan kromosom nasljeđuje od majke, a drugi od oca.

Uzroci kromosomskih abnormalnosti

Kromosomske patologije obično su posljedica greške koja se javlja tijekom sazrijevanja spermija ili jajašca. Zašto dolazi do ovih grešaka još nije poznato.

Jajne stanice i spermiji obično sadrže 23 kromosoma. Kada se spoje, formiraju oplođeno jajašce s 46 kromosoma. Ali ponekad tijekom (ili prije) oplodnje nešto pođe po zlu. Tako se, na primjer, jajna stanica ili spermija mogu abnormalno razviti, zbog čega mogu imati višak kromosoma ili, obrnuto, možda nema dovoljno kromosoma.

U tom slučaju stanice s pogrešnim brojem kromosoma pridružuju se normalnoj jajnoj stanici ili spermiju, zbog čega nastali embrij ima kromosomske abnormalnosti.

Najčešći tip kromosomska abnormalnost naziva se trisomija. To znači da umjesto dvije kopije određenog kromosoma, osoba ima tri kopije. Na primjer, imaju tri kopije 21. kromosoma.

U većini slučajeva embrij s pogrešnim brojem kromosoma ne preživi. U takvim slučajevima žena ima pobačaj, obično u ranim fazama. To se često događa vrlo rano u trudnoći, prije nego što žena uopće može shvatiti da je trudna. Više od 50% pobačaja u prvom tromjesečju uzrokovano je kromosomskim abnormalnostima u embriju.

Druge pogreške mogu se pojaviti prije oplodnje. Mogu dovesti do promjene strukture jednog ili više kromosoma. Osobe sa strukturnim kromosomskim abnormalnostima obično imaju normalan broj kromosoma. Međutim, mali dijelovi kromosoma (ili cijeli kromosom) mogu se izbrisati, kopirati, preokrenuti, zametnuti ili zamijeniti s dijelom drugog kromosoma. Ti strukturalni preustroji možda nemaju nikakav učinak na osobu ako ima sve kromosome, ali oni su jednostavno preuređeni. U drugim slučajevima, takve promjene mogu dovesti do gubitka trudnoće ili urođenih mana.

Pogreške u diobi stanica mogu se pojaviti ubrzo nakon oplodnje. To može dovesti do mozaicizma, stanja u kojem osoba ima stanice s različitim genetskim sklopovima. Na primjer, ljudima s oblikom mozaicizma, Turnerovim sindromom, nedostaje X kromosom u nekim, ali ne svim stanicama.

Dijagnostika kromosomskih abnormalnosti

Kromosomske abnormalnosti mogu se dijagnosticirati prije rođenja djeteta prenatalnim testovima kao što su amniocenteza ili biopsija koriona, ili nakon rođenja testom krvi.

Stanice dobivene ovim testovima uzgajaju se u laboratoriju, a potom se njihovi kromosomi ispituju pod mikroskopom. Laboratorij izrađuje sliku (kariotip) svih ljudskih kromosoma, poredanih od najvećih do najmanjih. Kariotip pokazuje broj, veličinu i oblik kromosoma i pomaže liječnicima u prepoznavanju abnormalnosti.

Prvi prenatalni skrining sastoji se od uzimanja majčine krvi za analizu u prvom tromjesečju trudnoće (između 10. i 13. tjedna trudnoće), kao i posebnog ultrazvučnog pregleda stražnjeg dijela vrata bebe (tzv. okovratnik).

Drugi prenatalni probir provodi se u drugom tromjesečju trudnoće i sastoji se od analize krvi majke između 16. i 18. tjedna. Ovaj probir omogućuje prepoznavanje trudnoća koje su pod većim rizikom za prisutnost genetskih poremećaja.

Međutim, testovi probira ne mogu točno dijagnosticirati Downov sindrom ili druge. Liječnici predlažu da se žene koje imaju abnormalne rezultate testova probira podvrgnu dodatnim pretragama, poput biopsije koriona i amniocenteze, kako bi se definitivno dijagnosticirali ili isključili ti poremećaji.

Najčešće kromosomske abnormalnosti

Prva 22 para kromosoma nazivaju se autosomi ili somatski (nespolni) kromosomi. Najčešći poremećaji ovih kromosoma uključuju:

1. Downov sindrom (trisomija 21 kromosoma) - jedna od najčešćih kromosomskih abnormalnosti, dijagnosticirana u otprilike 1 od 800 beba. Osobe s Downovim sindromom imaju različite stupnjeve mentalnog razvoja, karakteristične crte lica, a često i urođene anomalije u razvoju srca i druge probleme.

Suvremeni izgledi za razvoj djece s Downovim sindromom puno su svjetliji nego što su bili prije. Većina njih ima blage do umjerene intelektualne teškoće. Uz ranu intervenciju i posebno obrazovanje, mnoga od ove djece uče čitati i pisati i sudjelovati u aktivnostima od djetinjstva.

Rizik od Downovog sindroma i drugih trisomija raste s dobi majke. Rizik za rađanje djeteta s Downovim sindromom je otprilike:

• 1 u 1300 ako majka ima 25 godina;
• 1 u 1000 ako majka ima 30 godina;
• 1 u 400 ako majka ima 35 godina;
• 1 od 100 ako majka ima 40 godina;
• 1 od 35 ako majka ima 45 godina.

2. Trisomija 13 i 18 kromosoma Te su trisomije obično teže od Downovog sindroma, ali su srećom prilično rijetke. Otprilike 1 od 16 000 beba rođeno je s trisomijom 13 (Patauov sindrom), a 1 od 5 000 beba rođeno je s trisomijom 18 (Edwardsov sindrom). Djeca s trisomijama 13 i 18 imaju tendenciju ozbiljne mentalne retardacije i mnogih urođenih mana. Većina te djece umire prije prve godine života.

Posljednji, 23. par kromosoma su spolni kromosomi, koji se nazivaju kromosomi X i kromosomi Y. Žene u pravilu imaju dva kromosoma X, dok muškarci imaju jedan kromosom X i jedan kromosom Y. Abnormalnosti spolnih kromosoma mogu uzrokovati neplodnost, poremećaje rasta te probleme s učenjem i ponašanjem.

Najčešće abnormalnosti spolnih kromosoma uključuju:

1. Turnerov sindrom - Ovaj poremećaj pogađa otprilike 1 od 2500 ženskih fetusa. Djevojčica s Turnerovim sindromom ima jedan normalan X kromosom i potpuno ili djelomično joj nedostaje drugi X kromosom. Takve su djevojke u pravilu neplodne i ne doživljavaju promjene normalnog puberteta osim ako ne uzimaju sintetske spolne hormone.

Djevojčice s Turnerovim sindromom vrlo su niske, iako liječenje hormonom rasta može pomoći u povećanju visine. Osim toga, imaju čitav niz zdravstvenih problema, posebice sa srcem i bubrezima. Većina djevojčica s Turnerovim sindromom ima normalnu inteligenciju, iako imaju neke poteškoće u učenju, osobito u matematici i prostornom zaključivanju.

2. Trisomija X kromosoma Otprilike 1 od 1000 žena ima X kromosom viška. Ove su žene vrlo visoke. Općenito nemaju fizičkih urođenih mana, imaju normalan pubertet i plodne su. Takve žene imaju normalan intelekt, ali mogu postojati ozbiljni problemi s učenjem.

Budući da su takve djevojčice zdrave i normalnog izgleda, njihovi roditelji često ne znaju da njihova kći ima. Neki roditelji saznaju da njihovo dijete ima sličnu devijaciju ako je majka tijekom trudnoće imala neku od invazivnih prenatalnih dijagnostičkih metoda (amniocenteza ili koriocenteza).

3. Klinefelterov sindrom - Ovaj poremećaj pogađa otprilike 1 od 500 do 1000 dječaka. Dječaci s Klinefelterovim sindromom imaju dva (ili ponekad više) X kromosoma uz jedan normalan Y kromosom. Ovi dječaci obično imaju normalnu inteligenciju, iako mnogi imaju problema s učenjem. Kad takvi dječaci odrastu, imaju smanjeno lučenje testosterona i neplodni su.

4. Disomija Y kromosoma (XYY) - Približno 1 od 1000 muškaraca rađa se s jednim ili više Y kromosoma viška. Ovi muškarci imaju normalan pubertet i nisu neplodni. Većina njih ima normalnu inteligenciju, iako mogu postojati neki problemi s učenjem, ponašanjem te govorom i jezikom. Kao i kod trisomije X kod žena, mnogi muškarci i njihovi roditelji ne znaju da imaju anomaliju sve dok se ne postavi prenatalna dijagnoza.

Manje uobičajene kromosomske abnormalnosti

Nove metode za analizu kromosoma omogućuju prepoznavanje sitnih kromosomskih patologija koje se ne mogu vidjeti čak ni pod snažnim mikroskopom. Kao rezultat toga, sve više roditelja doznaje da njihovo dijete ima genetsku anomaliju.

Neke od ovih neobičnih i rijetkih anomalija uključuju:

• Delecija - odsutnost malog dijela kromosoma;
• Mikrodelecija - odsutnost vrlo malog broja kromosoma, možda nedostaje samo jedan gen;
• Translokacija – dio jednog kromosoma spaja se s drugim kromosomom;
• Inverzija – izostavljen je dio kromosoma, a redoslijed gena je obrnut;
• Duplikacija (duplikacija) - dio kromosoma se duplicira, što dovodi do stvaranja dodatnog genetskog materijala;
• Prstenasti kromosom – kada se genetski materijal ukloni na oba kraja kromosoma, a novi se krajevi spoje i formiraju prsten.

Neke su kromosomske patologije toliko rijetke da je znanosti poznato samo jedan ili nekoliko slučajeva. Neke anomalije (na primjer, neke translokacije i inverzije) ne moraju ni na koji način utjecati na zdravlje osobe ako nedostaje negenetski materijal.

Neki neobični poremećaji mogu biti uzrokovani malim kromosomskim delecijama. Primjeri su:

• sindrom uplakane mačke (brisanje na kromosomu 5) - bolesna djeca u djetinjstvu razlikuju se po visokom plaču, kao da mačka vrišti. Imaju značajne probleme u tjelesnom i intelektualnom razvoju. S takvom bolešću rađa se oko 1 od 20 - 50 tisuća beba;
• Prader-Willov sindromi (delecija na kromosomu 15) - bolesna djeca imaju mentalne poteškoće i poteškoće u učenju, nizak rast i probleme u ponašanju. Većina te djece razvije ekstremnu pretilost. S takvom bolešću rađa se oko 1 od 10 - 25 tisuća beba;
• DiGeorgeov sindrom (delecija na kromosomu 22 ili delecija 22q11) - oko 1 od 4000 beba rađa se s delecijom na nekom dijelu kromosoma 22. Ovo brisanje uzrokuje niz problema koji mogu uključivati ​​srčane mane, rascjep usne/nepca (rascjep nepca i rascjep usne), poremećaje imunološkog sustava, abnormalne crte lica i probleme s učenjem;
• Wolff-Hirshhornov sindrom (brisanje kromosoma 4) - ovaj poremećaj karakteriziraju mentalna retardacija, srčane mane, slab tonus mišića, napadaji i drugi problemi. Ovaj poremećaj pogađa oko 1 od 50 000 beba.

S izuzetkom osoba s DiGeorgeovim sindromom, osobe s gore navedenim sindromima su neplodne. Što se tiče osoba s DiGeorgeovim sindromom, ova patologija se nasljeđuje za 50% sa svakom trudnoćom.

Nove tehnike za analizu kromosoma ponekad mogu točno odrediti gdje nedostaje genetski materijal ili gdje je prisutan dodatni gen. Ako liječnik točno zna gdje je krivac kromosomska abnormalnost, on može procijeniti puni opseg njegovog utjecaja na dijete i dati približnu prognozu razvoja ovog djeteta u budućnosti. Često to pomaže roditeljima da donesu odluku o nastavku trudnoće i unaprijed se pripreme za rođenje malo drugačijeg djeteta.

Kromosomi su nuklearne strukture koje sadrže molekulu DNK i dizajnirane su za pohranu i prijenos genetskih informacija. U ljudskim somatskim stanicama svaka takva struktura predstavljena je u dvije kopije. Trisomija je vrsta genetske patologije u kojoj su tri homologna kromosoma prisutna u stanicama umjesto dva. Takvo se kršenje događa tijekom oplodnje i dovodi do smrti fetusa ili do razvoja teških nasljednih sindroma. Budući da danas ne postoje učinkovite metode za liječenje takvih bolesti, iznimno važnu ulogu ima prenatalna dijagnostika.

Od 23 para kromosoma, 22 su identična u oba spola, nazivaju se autosomi. 23. par predstavljen je spolnim kromosomima i razlikuje se kod muškaraca (XY) i žena (XX). Najčešći autosomni poremećaj je trisomija 21, 13 i 18. Preostale patologije nisu održive i dovode do spontanog pobačaja u ranoj fazi trudnoće.

Razlozi

• U većini slučajeva, trisomije se javljaju slučajno kao rezultat kršenja divergencije kromosoma u procesu stanične diobe tijekom formiranja zametnih stanica roditelja (85% slučajeva povezano je s jajetom i 15% sa spermatozoidima) . U jednoj od faza mejoze (anafaza) oba kromosoma, umjesto da se odvoje, idu na isti pol. Kao rezultat toga, formira se spolna stanica koja sadrži diploidni set kromosoma. Takva anomalija dovodi do razvoja potpunih oblika aneuploidije, odnosno svaka stanica u tijelu će imati abnormalni kariotip.
• Drugi uzrok trisomije je mutacija koja se dogodila nakon oplodnje, u ranim fazama embriogeneze. U tom će slučaju samo dio stanica imati abnormalni set kromosoma. Ovo se stanje naziva mozaicizam i odvija se povoljnije od sindroma potpune trisomije. Teško je dijagnosticirati ovu patologiju, osobito u okviru prenatalne dijagnoze.

Razvoj trisomije je slučajan u prirodi i slabo je povezan s čimbenicima okoliša, stanjem ljudskog zdravlja.

Što su trisomije?

1. Sindrom trisomije 21. kromosoma. Trisomija 21 naziva se Downov sindrom. Manifestira se kombinacijom različitih patologija, od kojih je glavna kršenje intelektualnog razvoja, malformacije kardiovaskularnog i probavnog sustava, kao i specifičan izgled.
   Mogućnosti suvremene medicine i pedagogije omogućuju takvim ljudima integraciju u društvo i vođenje aktivnog načina života. Istovremeno, njihov prosječni životni vijek je oko 60 godina.
2. Trisomija 18. kromosoma. Sindrom trisomije na 18. kromosomu naziva se Edwardsov sindrom. Ovo je teška patologija, koja u većini slučajeva dovodi do preranog rođenja ili spontanog pobačaja. Čak i ako se dijete rodi u terminu, očekivani životni vijek rijetko prelazi godinu dana.
3. Klinički se očituje malformacijama središnjeg živčanog sustava, kostura i unutarnjih organa. Ovoj djeci se dijagnosticira teška mentalna retardacija, mikrocefalija, rascjep usne, rascjep nepca i mnogi drugi poremećaji.
4. Patauov sindrom. Patauov sindrom nastaje zbog trisomije 13. kromosoma. Klinički se očituje mikrocefalijom, poremećajem razvoja središnjeg živčanog sustava, teškom mentalnom retardacijom, srčanim manama, vaskularnom transpozicijom i višestrukim malformacijama unutarnjih organa. Očekivano trajanje života ovisi o obliku sindroma. U prosjeku ne prelazi godinu dana, iako 2-3% takve djece doživi desetu godinu.
5. Trisomija spolnih kromosoma. Sindromi trisomije spolnih kromosoma imaju blažu manifestaciju, bez opasnosti po život i onesposobljavajućih malformacija. U pravilu je reproduktivna funkcija u takvih bolesnika poremećena, a može se dijagnosticirati i intelektualni nedostatak različitog stupnja. U tom smislu mogu imati problema s ponašanjem i socijalizacijom.

Dijagnostika

Do danas ne postoje metode za izlječenje kromosomskih bolesti. Pomoć takvim pacijentima sastoji se u simptomatskom liječenju i stvaranju uvjeta za njihov maksimalan mogući razvoj. U tom smislu postavlja se pitanje metoda rane (prenatalne) dijagnostike genetskih patologija kako bi roditelji mogli odvagnuti svoje mogućnosti rehabilitacije takvog djeteta i donijeti odluku o njegovoj sudbini.

Općenito, metode prenatalne dijagnostike možemo podijeliti na invazivne i neinvazivne. Neinvazivne metode uključuju:

• određivanje biokemijskih markera;
• DNK istraživanja.

Invazivne dijagnostičke metode (amniocenteza, biopsija korionskih resica) omogućuju vam da uzmete genetski materijal fetusa za proučavanje i konačno odredite dijagnozu. Takve metode istraživanja nose određene rizike, stoga se propisuju samo prema indikacijama.

Prije nekog vremena, studija kariotipa fetalnih stanica bila je jedina metoda za otkrivanje kromosomskih abnormalnosti. Sada postoje nježnije, ali ništa manje pouzdane dijagnostičke metode temeljene na proučavanju slobodno cirkulirajuće fetalne DNK u majčinoj krvi. Ovo je neinvazivni prenatalni DNA test - NIPT. Karakterizira ga visoka osjetljivost i specifičnost, omogućuje određivanje prisutnosti patologije u 99,9% slučajeva. Temelji se na korištenju visokotehnoloških molekularno-genetičkih metoda za izolaciju fetalne DNK iz majčine krvi i ispitivanje na prisutnost različitih mutacija. Test je apsolutno siguran - dovoljno je da pacijent donira krv iz vene.

Prednosti NIPT-a u medicinsko genetičkom centru "Genomed":

• svestranost. Test je prikladan za širok raspon pacijenata, uključujući surogat majke, višeplodne trudnoće i trudnoće s donorom jajne stanice;
• dostupnost. Koriste se ruski testni sustavi. To vam omogućuje smanjenje troškova bez gubitka kvalitete studije. Relativno niska cijena u usporedbi s analogama omogućuje proučavanje širokog raspona klijenata;
• pouzdanost - rezultati naših testova potvrđeni su kliničkim ispitivanjima i mogu otkriti genetske abnormalnosti u 99,9% slučajeva;
• brzina analize - termini su 7-10 dana. To skraćuje razdoblje čekanja, štedi emocionalne resurse roditelja i daje im više vremena za donošenje odluke o trudnoći.

Teško je precijeniti važnost pravovremene dijagnoze trenutno neizlječivih kromosomskih abnormalnosti. Roditelji trebaju imati potpunu informaciju o perspektivama razvoja takve djece, mogućnostima njihove rehabilitacije, integracije u društvo, te na temelju tih podataka donijeti odluku o rađanju ili prekidu trudnoće. NIPT test omogućuje dobivanje potrebnih podataka u najkraćem mogućem roku s visokom dijagnostičkom točnošću bez rizika za zdravlje majke i nerođenog djeteta.

Osim dijagnostike uobičajenih sindroma trisomije, naša poliklinika nudi dijagnostiku i drugih genetskih patologija:

• autosomno recesivno - fenilketonurija, cistična fibroza, heterokromatoza, itd.;
• mikrodelecije - Smith-Magenisov sindrom, Wolf-Hirshhornov sindrom, delecija 22q, 1p36;
• aneuploidija za spolne kromosome - Turnerov, Klinefelterov, Jacobsov sindrom, triploidni X sindrom.

Izbor potrebne ploče provodi se nakon konzultacija s genetičarom.

Jedan od najhitnijih problema suvremene medicinske genetike je utvrđivanje etiologije i patogeneze nasljednih bolesti. Citogenetske i molekularne studije vrlo su informativne i vrijedne u rješavanju ovog problema, jer se kromosomske abnormalnosti javljaju s učestalošću od 4 do 34% u različitim nasljednim sindromima.

Kromosomski tAU sindromi velika su skupina patoloških stanja koja su posljedica anomalije u broju i/ili strukturi ljudskih kromosoma. Kliničke manifestacije kod kromosomskih poremećaja opažaju se od rođenja i nemaju progresivan tijek, pa je ta stanja ispravnije nazvati sindromima nego bolestima.

Učestalost kromosomskih sindroma je 5-7 na 1000 novorođenčadi. Često se javljaju anomalije kromosoma, kako u spolnim tako iu somatskim stanicama osobe.

U radu se obrađuju nasljedni sindromi uzrokovani numeričkim mutacijama tAU trisomskih kromosoma (trisomija 21 tAU Downov sindrom, trisomija 18 tAU Edwardsov sindrom, trisomija 13 tAU Patauov sindrom, trisomija 8 tAU Varkanijev sindrom, trisomija X 947, XXX).

Cilj rada je: proučiti citogenetske i kliničke manifestacije trisomija, moguće rizike i dijagnostičke metode.

izazvati manifestaciju trisomije man

POGLAVLJE 1 NUMERIČKE KROMOSOMSKE MUTACIJE

Aneuploidija (drugi grčki ἀν- tAF negativni prefiks + εὖ tAF potpuno + πλόος tAF pokušaj + εἶδος tAF pogled) tAF je nasljedna promjena u kojoj broj kromosoma u stanicama nije višekratnik glavnog skupa. Može se izraziti, na primjer, u prisutnosti dodatnog kromosoma (n + 1, 2n + 1, itd.) ili u nedostatku bilo kojeg kromosoma (n tAF 1, 2n tAF 1, itd.). Do aneuploidije može doći ako se u anafazi I mejoze homologni kromosomi jednog ili više parova ne raziđu.

U tom slučaju oba člana para šalju se na isti pol stanice, a zatim mejoza dovodi do stvaranja gameta koje sadrže jedan ili više kromosoma više ili manje od normale. Ovaj fenomen je poznat kao nedisjunkcija.

Kada se spolna stanica s kromosomom koji nedostaje ili dodatnim kromosomom spoji s normalnom haploidnom gametom, nastaje zigota s neparnim brojem kromosoma: umjesto bilo koja dva homologa u takvoj zigoti mogu biti tri ili samo jedan.

Zigota u kojoj je broj autosoma manji od normalnog diploida obično se ne razvije, ali ponekad se mogu razviti zigote s viškom kromosoma. Međutim, iz takvih zigota u većini slučajeva razvijaju se jedinke s izraženim anomalijama.

Oblici aneuploidije:

Monosomija tAF je prisutnost samo jednog od para homolognih kromosoma. Primjer monosomije kod ljudi je Turnerov sindrom, koji se izražava u prisutnosti samo jednog spolnog (X) kromosoma. Genotip takve osobe je X0, spol tAF je ženski. Takve žene nemaju uobičajene sekundarne spolne karakteristike, karakterizirane su niskim rastom i bliskim bradavicama. Pojava među stanovništvom zapadne Europe je 0,03%.

U slučaju opsežne delecije u bilo kojem kromosomu, ponekad se govori o djelomičnoj monosomiji, na primjer, sindromu mačjeg krika.

Trisomija tAF Trisomija je pojava viška kromosoma u kariotipu. Najpoznatiji primjer trisomije je Downova bolest, koja se često naziva trisomija 21. Trisomija 13 rezultira Patauovim sindromom, a trisomija 18 rezultira tAF Edwardsovim sindromom. Sve ove tAF trisomije su autosomne. Drugi autosomni trisomici nisu održivi, ​​umiru u maternici i, očito, izgubljeni su u obliku spontanih pobačaja. Jedinke s viškom spolnih kromosoma su održive. Štoviše, kliničke manifestacije dodatnih X ili Y kromosoma mogu biti vrlo male.

Drugi slučajevi nedisjunkcije autosoma:

Pobačaj s trisomijom 16

Trisomija 9 Trisomija 8 (Varkanijev sindrom).

Slučajevi nedisjunkcije spolnih kromosoma:

XXX (žene bez fenotipskih obilježja, 75% imaju mentalnu retardaciju različitog stupnja, alaliju. Često, nedovoljan razvoj folikula jajnika, preuranjenu neplodnost i ranu menopauzu (potrebno je promatranje endokrinologa). XXX nositeljice su plodne, iako je rizik od spontanih pobačaja i kromosomske anomalije u potomaka u blagom su porastu u odnosu na prosjek; učestalost manifestacije je 1:700)

XXY, Klinefelterov sindrom (muškarci s nekim sekundarnim ženskim spolnim karakteristikama; neplodni; slabo razvijeni testisi, oskudne dlake na licu, grudi ponekad razvijene; ​​obično mentalna retardacija)

XYY: visoki muškarci s različitim razinama mentalnog razvoja.

tetrasomija i pentasomija

Tetrasomija (4 homologna kromosoma umjesto para u diploidnom setu) i pentasomija (5 umjesto 2) iznimno su rijetke. Primjeri tetrasomije i pentasomije kod ljudi su kariotipovi XXXX, XXYY, XXXY, XYYY, XXXXX, XXXXY, XXXYY, XYYYY i XXYYY. U pravilu, s povećanjem broja "dodatnih" kromosoma, povećava se ozbiljnost i težina kliničkih simptoma.

Priroda i ozbiljnost kliničkih simptoma u različitim vrstama kromosomskih preraspodjeli određeni su stupnjem kršenja genetske ravnoteže i, kao rezultat, homeostaze u ljudskom tijelu. Mogu se primijetiti samo neki opći obrasci kliničkih manifestacija kromosomskih sindroma.

Nedostatak kromosomskog materijala dovodi do izraženijih kliničkih manifestacija od njegovog viška. Djelomične monosomije (delecije) u određenim regijama kromosoma praćene su izraženijim kliničkim manifestacijama nego parcijalne trisomije (duplikacije), što je posljedica gubitka niza gena nužnih za rast i diferencijaciju stanica. U ovom slučaju, strukturne i kvantitativne promjene kromosoma, u kojima su lokalizirani geni eksprimirani u ranoj embriogenezi, često se pokažu smrtonosnima i nalaze se kod abortusa i mrtvorođenčadi. Potpuna monosomija za autosome, kao i trisomija za kromosome 1, 5, 6, 11 i 19 dovode do smrti embrija u ranoj fazi razvoja. Najčešće su trisomije na kromosomima 8, 13, 18 i 21.

Većina kromosomskih sindroma uzrokovanih abnormalnostima augosoma karakterizirana je prenatalnom pothranjenošću (mala težina djeteta tijekom trudnoće), malformacijama dva ili više organa i sustava, kao i kašnjenjem u stopi ranog psihomotornog razvoja, oligofrenijom. i smanjenje tjelesnog razvoja djeteta. U djece s kromosomskom patologijom često se otkriva povećanje broja takozvanih stigmi disembriogeneze ili manjih razvojnih anomalija. U slučaju pet ili više takvih stigmi, one govore o povećanju praga stigmatizacije kod osobe. Stigme disembriogeneze uključuju prisutnost jaza u obliku sandale između prvog i drugog nožnog prsta, dijastemu (povećanje udaljenosti između prednjih sjekutića), cijepanje vrha nosa i druge.

Za anomalije spolnih kromosoma, za razliku od autosomnih sindroma, nije karakteristična prisutnost izraženog intelektualnog deficita, neki pacijenti imaju normalan ili čak natprosječan mentalni razvoj. Većina pacijenata s abnormalnostima spolnih kromosoma doživi neplodnost i spontani pobačaj. Treba napomenuti da neplodnost i spontani pobačaj u slučaju abnormalnosti spolnih kromosoma i augosoma imaju različite uzroke. Uz anomalije autosoma, prekid trudnoće često je posljedica prisutnosti kromosomskih preraspodjela koje nisu kompatibilne s normalnim embrionalnim razvojem ili eliminacije zigota, embrija i fetusa koji su neuravnoteženi u pogledu kromosomskog materijala. Kod anomalija spolnih kromosoma, u većini slučajeva, početak trudnoće i njezino držanje je nemoguće zbog anomalija spermija ili aplazije ili teške hipoplazije, kako vanjskih tako i unutarnjih spolnih organa. Općenito, abnormalnosti spolnih kromosoma rezultiraju manje teškim kliničkim simptomima od autosomnih abnormalnosti.

Ozbiljnost kliničkih manifestacija ovisi o omjeru normalnih i abnormalnih staničnih klonova.

Potpuni oblici kromosomskih anomalija karakterizirani su težim kliničkim manifestacijama od mozaičkih.

Dakle, uzimajući u obzir sve kliničke, genetske i genealoške podatke bolesnika s kromosomskim sindromima, indikacije za proučavanje kariotipa u djece i odraslih su sljedeće:

tAv mala težina novorođenčeta tijekom donošene trudnoće;

tAv kongenitalne malformacije dva ili više organa i sustava;

TAV kongenitalne malformacije dva ili više organa i sustava u kombinaciji s oligofrenijom;

TAV nediferencirana oligofrenija;

tAV neplodnost i uobičajeni pobačaj;

sAv prisutnost uravnoteženog kromosomskog preustroja kod roditelja ili braće probanda.

2. POGLAVLJEKLINIČKE I GENETIČKE ZNAČAJKE TRISOMIJE

Najčešći tip kvantitativnih kromosomskih anomalija su trisomija i tetrasomija u jednom od parova. U živorođene djece najčešće su trisomije od 8, 9, 13, 18, 21 i 22 autosoma. Kada se trisomija pojavi u drugim augosomima (osobito velikim metacentričnim i submetacentričnim), embrij nije održiv i umire u ranim fazama intrauterinog razvoja. Monosomije kod svih augosoma također imaju letalni učinak.

Postoje dvije ontogenetske varijante trisomija: translokacijska i redovita. Prva varijanta rijetko djeluje kao etiološki čimbenik i čini ne više od 5% svih slučajeva autosomnih trisomija. Translokacijske varijante sindroma kromosomske trisomije mogu se pojaviti u potomaka nositelja uravnoteženih kromosomskih preraspodjela (najčešće Robertsonove ili recipročne translokacije i inverzije), a mogu se pojaviti i de novo.

Preostalih 95% slučajeva autosomnih trisomija predstavljaju regularne trisomije. Postoje dva glavna oblika pravilne trisomije: potpuna i mozaična. U velikoj većini slučajeva (do 98%) nalaze se potpuni oblici, čija pojava može biti posljedica i gametskih mutacija (nedisjunkcija ili anafazno zaostajanje kromosoma tijekom mejotičke diobe jedne gamete) i prisutnosti uravnoteženi kromosomski preraspodjeli u svim stanicama roditelja.

U rijetkim slučajevima dolazi do nasljeđivanja kvantitativnih kromosomskih preraspodjela od roditelja koji imaju potpuni oblik trisomije (na primjer, na X ili 21 kromosomu).

Mozaični oblici trisomije čine oko 2% svih slučajeva i karakterizirani su različitim omjerom normalnih i trisomičnih staničnih klonova, što određuje varijabilnost kliničkih manifestacija.

Ovdje su glavne kliničke i citogenetske karakteristike triju najčešćih varijanti potpunih trisomija za autosome u ljudi.

Obično se trisomija javlja zbog kršenja divergencije homolognih kromosoma u anafazi mejoze I. Kao rezultat toga, oba homologna kromosoma ulaze u jednu stanicu kćer, a nijedan od bivalentnih kromosoma ne ulazi u drugu stanicu kćer (takvu ćeliju naziva se nulisomalna). Povremeno, međutim, trisomija može biti rezultat defekta u segregaciji sestrinskih kromatida u mejozi II. U tom slučaju dva potpuno identična kromosoma padaju u jednu gametu, koja će, ako se oplodi normalnim spermijem, dati trisomsku zigotu. Ova vrsta kromosomske mutacije koja dovodi do trisomije naziva se nedisjunkcija kromosoma. Razlike u ishodima poremećene segregacije kromosoma u mejozi I i II ilustrirane su na slici. 1. Autosomna trisomija nastaje zbog nedisjunkcije kromosoma, što se opaža uglavnom u oogenezi, ali do nedisjunkcije autosoma može doći i u spermatogenezi. Nedisjunkcija kromosoma također se može dogoditi u ranim fazama cijepanja oplođenog jajašca. U ovom slučaju, u tijelu je prisutan klon mutiranih stanica, koji može zahvatiti veći ili manji dio organa i tkiva i ponekad dati kliničke manifestacije slične onima uočenim kod obične trisomije.

Razlozi nerazdvajanja kromosoma ostaju nejasni. Dobro poznata činjenica o povezanosti nedisjunkcije kromosoma (osobito kromosoma 21) i dobi majke još uvijek nema jednoznačno tumačenje. Neki istraživači vjeruju da bi to moglo biti posljedica značajnog vremenskog intervala između konjugacije kromosoma i stvaranja chiasmata, koji se javljaju kod ženskog fetusa, tj. prilično rano i sa segregacijom kromosoma u dijakinezi uočenoj u žena generativne dobi. Posljedica starenja oocita može biti poremećena tvorba vretena i drugi poremećaji mehanizama dovršetka mejoze I. Razmatra se i verzija o izostanku stvaranja kijazme u mejozi I kod ženskih fetusa, koje su neophodne za kasniju normalnu segregaciju kromosoma.

Nedisjunkcija u mejozi I Nedisjunkcija u mejozi II

Riža. 1. Mejotička nedisjunkcija

POGLAVLJE 3

3.1 Citogenetske karakteristike Downovog sindroma

Trisomija 21 ili Downov sindrom najčešća je od trisomija i općenito jedna od najčešćih nasljednih bolesti. Citogenetsku prirodu Downovog sindroma utvrdio je J. Lejeune 1959. Sindrom se javlja u prosjeku s učestalošću od 1 na 700 živorođene djece, ali učestalost sindroma ovisi o dobi majki i raste s njezinim porastom. Kod žena starijih od 45 godina učestalost rađanja pacijenata s Downovim sindromom doseže 4%.

Citogenetski uzroci Downovog sindroma su regularna trisomija tAF 95%, translokacija kromosoma 21 na druge kromosome tAF 3%, te mozaicizam tAF 2%. Molekularne genetičke studije otkrile su kritičnu regiju kromosoma 21 odgovornu za glavne kliničke manifestacije Downovog sindroma, tAF 21q22.

Downov sindrom također može biti uzrokovan Robertsonovom translokacijom. Ako su zahvaćeni kromosomi 21 i 14, što nije neuobičajeno, rezultat može biti zigota s trisomijom 21, što će rezultirati bebom s Downovom bolešću. Za Robertsonove translokacije koje uključuju kromosom 21, rizik od rađanja takvog djeteta je 13% ako je majka nositelj translokacije i 3% ako je otac nositelj tAF-a. Uvijek se mora imati na umu mogućnost rođenja djeteta s Downovom bolešću kod roditelja s Robertsonovom translokacijom, u koju je uključen kromosom 2 /, budući da je rizik od ponovnog rođenja bolesnog djeteta drugačiji kod redovite trisomije 21 zbog nedisjunkcija kromosoma i trisomija 21 povezana s nositeljem zbog Robertsonove translokacije jednog od roditelja. U slučaju kada je Robertsonova translokacija rezultat spajanja dugih krakova kromosoma 21, sve spolne stanice bit će neuravnotežene: 50% će imati dva kromosoma 21, a 50% će imati nulu na kromosomu 21. U obitelji u kojoj jedna roditelja nositelj takve translokacije, sva će djeca imati Downovu bolest.

Rizik od recidiva regularne trisomije 21 je otprilike 1:100 i ovisi o dobi majke. U obiteljskoj translokaciji stope rizika kreću se od 1% do 3% ako je otac nositelj translokacije i 10% do 15% ako je majka nositelj translokacije. Kao što je već navedeno, u rijetkim slučajevima translokacije 21q21q, rizik od recidiva je 100%.

Riža. 2 Shematski prikaz kariotipa muškarca s Downovim sindromom. Nerazdvajanje G21 kromosoma u jednoj od gameta dovelo je do trisomije na ovom kromosomu

Dakle, citogenetske varijante Downovog sindroma su različite. Međutim, većina (94mAF95%) su slučajevi jednostavne potpune trisomije 21 kao rezultat nedisjunkcije kromosoma tijekom mejoze. U isto vrijeme, majčin doprinos nedisjunkcije ovim gametskim oblicima bolesti je 80%, a očev tAF samo 20%. Razlozi ove razlike nisu jasni.Mali (oko 2%) udio djece s Downovim sindromom ima mozaične oblike (47+21/46). Otprilike 3mAF4% bolesnika s Downovim sindromom ima translokacijski oblik grisomije prema tipu Robertsonovih translokacija između akroentrika (D/21 i G/21). Gotovo 50% translokacijskih oblika naslijeđeno je od roditelja nositelja, a 50% tAF translokacija je de novo.

Omjer dječaka i djevojčica među novorođenčadima s Downovim sindromom je 1:1.

3.2 Kliničke manifestacije Downovog sindroma

Downov sindrom, trisomija 21, tAF je najviše proučavana kromosomska bolest. Učestalost Downovog sindroma među novorođenčadi je 1:700-AF1:800, nema vremenske, etničke ili zemljopisne razlike kod roditelja iste dobi. Učestalost rađanja djece s Downovim sindromom ovisi o dobi majke, a manjim dijelom i o dobi oca (slika 3).

S godinama se značajno povećava vjerojatnost da ćete imati djecu s Downovim sindromom. Dakle, u dobi od 45 godina to je oko 3%. Visoka učestalost djece s Downovim sindromom (oko 2%) uočena je kod žena koje rano rađaju (do 18 godina). Stoga je za populacijske usporedbe nataliteta djece s Downovim sindromom potrebno uzeti u obzir distribuciju rodilja prema dobi (udio žena koje su rodile nakon 30-35 godine života među svim rodiljama) . Ova se distribucija ponekad mijenja tijekom 2-3 godine za istu populaciju (na primjer, kada se ekonomska situacija u zemlji naglo promijeni). Zbog dvostrukog smanjenja broja žena koje rađaju nakon 35 godina, u posljednjih 15 godina u Bjelorusiji i Rusiji broj djece s Downovim sindromom smanjio se za 17-20%. Poznato je povećanje učestalosti s povećanjem dobi majke, no istodobno se mora shvatiti da većinu djece s Downovim sindromom rađaju majke mlađe od 30 godina. To je zbog većeg broja trudnoća u ovoj dobnoj skupini u odnosu na stariju skupinu.

Riža. 3 Ovisnost učestalosti rađanja djece s Downovim sindromom o dobi majke

Literatura opisuje Vluchkovnost" rođenja djece s Downovim sindromom u određenim intervalima u nekim zemljama (gradovima, pokrajinama).

Ti se slučajevi više mogu objasniti stohastičkim fluktuacijama u spontanoj razini nedisjunkcije kromosoma nego utjecajem pretpostavljenih etioloških čimbenika (virusna infekcija, niske doze zračenja, klorofos).

Klinički simptomi Downovog sindroma su različiti: to su kongenitalne malformacije, postnatalni razvojni poremećaji živčanog sustava, sekundarna imunodeficijencija itd.

Djeca s Downovim sindromom rađaju se u terminu, ali s umjereno teškom prenatalnom hipoplazijom (8mAF10% ispod prosjeka). Mnogi simptomi Downovog sindroma vidljivi su pri rođenju, a kasnije postaju izraženiji. Kvalificirani pedijatar postavlja ispravnu dijagnozu Downovog sindroma u rodilištu najmanje

Riža. 4 Djeca različite dobi s karakterističnim obilježjima Downovog sindroma (brahicefalija, makroglosija okruglog lica i epikantus otvorenih usta, hipertelorizam, široki hrbat nosa, strabizam)

90% slučajeva. Od kraniofacijalnih dismorfija bilježi se mongoloidni rez očiju (zbog toga se Downov sindrom dugo nazivao mongoloidizam), okruglo spljošteno lice, ravna hrbat nosa, epikantus, veliki (obično istureni) jezik, brahicefalija i deformirane ušne školjke (slika 4).

Tri figure prikazuju fotografije djece različite dobi, a sva imaju karakteristične značajke i znakove disembriogeneze.

Karakteristična je mišićna hipotenzija u kombinaciji s labavošću zglobova (slika 5). Često postoje urođene srčane mane, klinodaktilija, karakteristične promjene u dermatoglifima (četiri prsta, ili VlobezyanyaV, nabor na dlanu TAF sl. 5.6, dva kožna nabora umjesto tri na malom prstu, visok položaj triradijusa , itd.). Gastrointestinalni poremećaji su rijetki. Učestalost bilo kojeg simptoma u 100% slučajeva, osim niskog rasta, nije zabilježena. U tablici. 5.2 i 5.3 prikazana je učestalost vanjskih znakova Downovog sindroma i glavnih urođenih malformacija unutarnjih organa.

Dijagnoza Downovog sindroma temelji se na učestalosti kombinacije nekoliko simptoma (Tablica 1 i 2). Za postavljanje dijagnoze najvažniji su sljedećih 10 znakova, od kojih prisutnost 4mAF5 pouzdano ukazuje na Downov sindrom: 1) spljoštenost profila lica (90%); 2) nema refleksa sisanja (85%); 3) mišićna hipotenzija (80%); 4) Mongoloidni dio oka (80%); 5) višak kože na vratu (80%); 6) labavi zglobovi (80%); 7) displastična zdjelica (70%); 8) displastične (deformirane) ušne školjke (40%); 9) klinodaktilija malog prsta (60%); 10) četveroprstni pregib (poprečna linija) na dlanu (40%). Za dijagnozu je od velike važnosti dinamika tjelesnog i psihičkog razvoja djeteta. S Downovim sindromom, oboje kasne. Visina odraslih pacijenata je 20 cm ispod prosjeka. Mentalna retardacija doseže imbecilnost ako se ne koriste posebne metode podučavanja. Djeca s Downovim sindromom su privržena, pažljiva, poslušna, strpljiva u učenju. IQ (10) kod različite djece jako varira (od 25 do 75). Reakcija djece s Downovim sindromom na čimbenike okoline često je patološka zbog slabe stanične i humoralne imunosti, smanjenog popravka DNA, nedovoljne proizvodnje probavnih enzima i ograničenih kompenzacijskih mogućnosti svih sustava. Zbog toga djeca s Downovim sindromom često obolijevaju od upale pluća i teško podnose dječje infekcije. Imaju manjak tjelesne težine, izražena je avitaminoza.

Stol 1. Najčešći vanjski znakovi Downovog sindroma (prema G.I. Lazyuk s dodatkom.)

Tablica 2. Glavne kongenitalne malformacije unutarnjih organa u Downovom sindromu (prema G. I. Lazyuku s dodacima)

Kongenitalne malformacije unutarnjih organa, smanjena prilagodljivost djece s Downovim sindromom često dovode do smrti u prvih 5 godina.

Posljedica narušenog imuniteta i nedostatnosti sustava za popravak (za oštećenu DNK) su leukemije koje se često nalaze u bolesnika s Downovim sindromom.

Diferencijalna dijagnoza se provodi s kongenitalnom hipotireozom, drugim oblicima kromosomskih abnormalnosti. Citogenetička studija kod djece indicirana je i za sumnju na Downov sindrom i za klinički utvrđenu dijagnozu, budući da su citogenetske karakteristike pacijenta neophodne za predviđanje zdravlja buduće djece od roditelja i njihovih rođaka.

Etička pitanja u Downovom sindromu višestruka su. Unatoč povećanom riziku od rađanja djeteta s Downovim sindromom i drugim kromosomskim sindromom, liječnik bi trebao izbjegavati izravne preporuke za planiranje trudnoće u žena starije dobne skupine, budući da je dobni rizik i dalje prilično nizak, osobito uzimajući u obzir mogućnosti prenatalna dijagnoza.

Nezadovoljstvo kod pacijenata često izaziva oblik izvještavanja o Downovom sindromu kod djeteta. Dijagnoza Downovog sindroma na temelju fenotipskih značajki obično se može postaviti odmah nakon poroda. Liječnik koji pokušava odbiti postaviti dijagnozu prije pregleda kariotipa može izgubiti poštovanje djetetove rodbine. Važno je roditeljima reći barem svoje sumnje što je prije moguće nakon poroda. Nepraktično je potpuno informirati roditelje djeteta s Downovim sindromom odmah nakon poroda. Treba dati dovoljno informacija da se odgovori na njihova neposredna pitanja i da ih nastavi do dana kada detaljnija rasprava postane moguća. Hitne informacije trebaju uključivati ​​objašnjenje etiologije sindroma kako bi se izbjeglo optuživanje supružnika te opis pretraga i postupaka potrebnih za potpunu procjenu zdravlja djeteta.

Potpuni razgovor o dijagnozi trebao bi se održati čim se roditelji barem djelomično oporave od stresa poroda, obično unutar 1 dana. Do tog vremena oni imaju skup pitanja na koja treba točno i definitivno odgovoriti. Na ovaj sastanak su pozvana oba roditelja. U tom je razdoblju još uvijek prerano roditelje opterećivati ​​svim informacijama o bolesti, budući da je za usvajanje ovih novih i složenih pojmova potrebno vrijeme.

Ne pokušavajte predviđati. Beskorisno je pokušavati točno predvidjeti budućnost bilo kojeg djeteta. Drevni mitovi poput "bar će uvijek voljeti i uživati ​​u glazbi" su neoprostivi. Važno je napomenuti da se sposobnosti svakog djeteta razvijaju individualno.

Medicinska skrb za djecu s Downovim sindromom višestruka je i nespecifična. Urođene srčane mane otklanjaju se odmah. Konstantno se provodi tretman općeg jačanja. Hrana mora biti kompletna. Za bolesno dijete potrebna je pažljiva njega, zaštita od djelovanja štetnih čimbenika okoline (prehlade, infekcije). Mnogi pacijenti s trisomijom 21 sada mogu voditi samostalan život, svladati jednostavne profesije, stvoriti obitelji.

POGLAVLJE 3. EDWARDSOV SINDROM TAU TRISOMIJA 18

Citogenetičko testiranje obično otkriva redovitu trisomiju 18. Kao i kod Downovog sindroma, postoji povezanost između učestalosti trisomije 18 i dobi majke. U većini slučajeva, višak kromosoma je majčinog podrijetla. Oko 10% trisomije 18 posljedica je mozaicizma ili neuravnoteženog preraspodjele, češće Robertsonove translokacije.

Riža. 7 Trisomija kariotipa 18

Ne postoje kliničke razlike između citogenetski različitih oblika trisomije.

Učestalost Edwardsovog sindroma je 1:5000mAF1:7000 novorođenčadi. Omjer dječaka i djevojčica je 1:3. Razlozi prevladavanja oboljelih djevojčica još su nejasni.

Kod Edwardsovog sindroma postoji izraženo kašnjenje u prenatalnom razvoju s punim trajanjem trudnoće (porođaj u terminu). Na sl. 8-9 prikazane su malformacije karakteristične za Edwardsov sindrom. Prije svega, to su višestruke kongenitalne malformacije facijalnog dijela lubanje, srca, koštanog sustava i spolnih organa.

Riža. 8 Novorođenče s Wah-Wah-Wah-Varisom. 9 Karakteristika Edwardsovog sindroma. Edwardsov sindrom Istaknuti zatiljak; položaj prstiju Vamicrogenia; flexor (dob djeteta 2 mjeseca) položaj ruke

Lubanja je dolihocefalna; donja čeljust i otvor za usta mali; palpebralne pukotine uske i kratke; ušne školjke deformirane i nisko smještene. Ostali vanjski znakovi uključuju fleksorni položaj šaka, nenormalno razvijeno stopalo (peta strši, ulegnuta je na konsolidiran način), prvi prst je kraći od drugog. Spinalna kila i rascjep usne su rijetki (5% slučajeva Edwardsovog sindroma).

Različiti simptomi Edwardsovog sindroma kod svakog bolesnika pojavljuju se samo djelomično. Učestalost pojedinih prirođenih malformacija data je u tablici. 3.

Tablica3. Glavne kongenitalne malformacije u Edwardsovom sindromu (prema G. I. Lazyuk)

Članak se temelji na radu prof. Bue.

Zaustavljanje razvoja embrija dalje dovodi do izbacivanja fetalnog jajašca, što se manifestira u obliku spontanog pobačaja. Međutim, u mnogim slučajevima zastoj u razvoju događa se u vrlo ranoj fazi, a sama činjenica začeća ostaje nepoznata ženi. U velikom postotku slučajeva takvi su pobačaji povezani s kromosomskim abnormalnostima fetusa.

Spontani pobačaji

Spontani pobačaji, definirani kao "spontani prekid trudnoće između termina začeća i održivosti fetusa", u mnogim je slučajevima vrlo teško dijagnosticirati: veliki broj pobačaja događa se vrlo rano: nema kašnjenja menstruacije ili kašnjenje je toliko malo da žena nije svjesna trudnoće.

Klinički podaci

Izbacivanje jajne stanice može se dogoditi iznenada ili mu mogu prethoditi klinički simptomi. Najčešće opasnost od pobačaja manifestira se krvavim iscjetkom i bolovima u donjem dijelu trbuha, pretvarajući se u kontrakcije. Nakon toga slijedi izbacivanje fetalnog jajašca i nestanak znakova trudnoće.

Klinički pregled može otkriti neslaganje između procijenjene gestacijske dobi i veličine maternice. Razine hormona u krvi i urinu mogu biti drastično smanjene, što ukazuje na nedostatak održivog fetusa. Ultrazvučni pregled omogućuje razjašnjenje dijagnoze, otkrivajući ili odsutnost embrija ("prazno fetalno jaje") ili kašnjenje u razvoju i nedostatak otkucaja srca

Kliničke manifestacije spontanog pobačaja znatno variraju. U nekim slučajevima pobačaj prolazi nezapaženo, u drugima je popraćen krvarenjem i može zahtijevati kiretažu šupljine maternice. Kronologija simptoma može neizravno ukazivati ​​na uzrok spontanog pobačaja: krvavo krvarenje u ranoj trudnoći, prestanak rasta maternice, nestanak znakova trudnoće, "tiho" razdoblje od 4-5 tjedana, a zatim izbacivanje fetalnog jajašca najčešće ukazuju na kromosomske abnormalnosti embrija, a podudarnost termina razvoja embrija s terminom pobačaja govori u prilog majčinim uzrocima pobačaja.

Anatomski podaci

Analiza materijala spontanih pobačaja, čije je prikupljanje započelo početkom dvadesetog stoljeća u Institutu Carnegie, otkrila je ogroman postotak razvojnih anomalija među ranim pobačajima.

Godine 1943. Hertig i Sheldon objavili su post-mortem studiju o 1000 ranih pobačaja. Isključili su majčine uzroke pobačaja u 617 slučajeva. Trenutačni podaci pokazuju da macerirani embriji u naizgled normalnim membranama također mogu biti povezani s kromosomskim abnormalnostima, što ukupno čini oko 3/4 svih slučajeva u ovoj studiji.

Daljnje studije koje su proveli Mikamo, Miller i Polland omogućile su razjašnjenje odnosa između trajanja pobačaja i učestalosti razvojnih poremećaja embrija. Pokazalo se da što je kraće razdoblje pobačaja, to je veća učestalost anomalija. U materijalima pobačaja koji su se dogodili prije 5. tjedna nakon začeća, makroskopske morfološke abnormalnosti fetalnog jajašca javljaju se u 90% slučajeva, s razdobljem pobačaja od 5 do 7 tjedana nakon začeća - u 60%, s razdobljem od više od 7 tjedana nakon začeća - manje od 15-20%.

Važnost zaustavljanja razvoja embrija u ranim spontanim pobačajima pokazala su prvenstveno temeljna istraživanja Arthura Hertiga koji je 1959. godine objavio rezultate istraživanja ljudskih fetusa do 17 dana nakon začeća. Bio je to plod njegovog 25-godišnjeg rada.

U 210 žena mlađih od 40 godina koje su bile podvrgnute histerektomiji (odstranjivanju maternice), datum operacije je uspoređen s datumom ovulacije (moguće začeće). Nakon operacije maternica je podvrgnuta najtemeljitijem histološkom pregledu kako bi se utvrdila moguća kratkotrajna trudnoća. Od 210 žena, samo 107 je zadržano u studiji zbog otkrivanja znakova ovulacije i odsutnosti grubih kršenja jajovoda i jajnika, sprječavajući početak trudnoće. Pronađene su 34 gestacijske vrećice, od kojih je 21 gestacijska vrećica bila izvana normalna, a 13 (38%) imalo je očite znakove anomalija koje bi, prema Hertigu, nužno dovele do pobačaja bilo u fazi implantacije ili nedugo nakon implantacije. Budući da u to vrijeme nije bilo moguće provesti genetsko istraživanje fetalnih jaja, uzroci poremećaja razvoja embrija ostali su nepoznati.

Prilikom pregleda žena s potvrđenom plodnošću (sve su pacijentice imale više djece) utvrđeno je da jedno od tri fetalna jajašca ima anomalije i podvrgava se pobačaju prije pojave znakova trudnoće.

Epidemiološki i demografski podaci

Nejasni klinički simptomi ranih spontanih pobačaja dovode do činjenice da prilično velik postotak pobačaja u kratkom roku prolazi nezapaženo od strane žena.

U slučaju klinički potvrđene trudnoće, oko 15% svih trudnoća završi spontanim pobačajem. Većina spontanih pobačaja (oko 80%) događa se u prvom tromjesečju trudnoće. Međutim, ako uzmemo u obzir činjenicu da se spontani pobačaji često događaju 4-6 tjedana nakon prestanka trudnoće, možemo reći da je više od 90% svih spontanih pobačaja povezano s prvim tromjesečjem.

Posebna demografska istraživanja omogućila su razjašnjavanje učestalosti intrauterine smrtnosti. Dakle, francuski i birmanski 1953.-1956. registrirali su sve trudnoće u Kanai žena i pokazali da od 1000 trudnoća dijagnosticiranih nakon 5 tjedana, 237 nije rezultiralo bebom sposobnom za život.

Analiza rezultata nekoliko studija omogućila je Leridonu da sastavi tablicu intrauterine smrtnosti, koja uključuje neuspjehe oplodnje (seksualni odnos u optimalno vrijeme - unutar jednog dana nakon ovulacije).

Svi ovi podaci ukazuju na veliku učestalost spontanih pobačaja i važnu ulogu poremećaja razvoja fetalnog jajašca u ovoj patologiji.

Ovi podaci odražavaju ukupnu učestalost razvojnih poremećaja, bez razlikovanja među njima specifičnih egzogenih i endogenih čimbenika (imunoloških, infektivnih, fizičkih, kemijskih itd.).

Važno je napomenuti da, neovisno o uzroku štetnog djelovanja, proučavanje pobačajnog materijala otkriva vrlo visoku učestalost genetskih poremećaja (kromosomske aberacije (danas najbolje proučene) i mutacije gena) i razvojnih anomalija, poput neuralne cijevi. defekti.

Kromosomske abnormalnosti odgovorne za zaustavljanje razvoja trudnoće

Citogenetske studije materijala pobačaja omogućile su razjašnjenje prirode i učestalosti određenih kromosomskih abnormalnosti.

Zajednička frekvencija

Pri ocjeni rezultata velikih serija analiza treba imati na umu sljedeće. Na rezultate ovakvih studija značajno mogu utjecati sljedeći čimbenici: način prikupljanja materijala, relativna učestalost ranijih i kasnijih pobačaja, udio induciranog pobačaja u studiji, koji često nije podložan točnoj procjeni, uspješnost uzgoja abortusnih staničnih kultura i kromosomske analize materijala, suptilne metode obrade maceriranog materijala.

Ukupna procjena učestalosti kromosomskih aberacija u pobačaju je oko 60%, au prvom tromjesečju trudnoće - od 80 do 90%. Kao što će biti prikazano u nastavku, analiza koja se temelji na fazama razvoja embrija omogućuje izvođenje mnogo točnijih zaključaka.

Relativna frekvencija

Gotovo sve velike studije kromosomskih aberacija u materijalu pobačaja dale su zapanjujuće slične rezultate u pogledu prirode poremećaja. Kvantitativne anomaliječine 95% svih aberacija i raspoređeni su na sljedeći način:

Kvantitativne kromosomske abnormalnosti

Različite vrste kvantitativnih kromosomskih aberacija mogu biti posljedica:

• neuspjeh mejotičke diobe: govorimo o slučajevima "nedisjunkcije" (nerazdvajanja) uparenih kromosoma, što dovodi do pojave ili trisomije ili monosomije. Neodvajanje se može dogoditi tijekom prve i druge mejotičke diobe, a može uključivati ​​i jajašca i spermu.
• kvarovi koji se javljaju tijekom oplodnje:: slučajevi oplodnje jajašca s dva spermija (dispermija), što rezultira triploidnim embrijem.
• kvarovi koji se javljaju tijekom prvih mitotičkih dioba: potpuna tetraploidija nastaje kada prva dioba rezultira udvostručenjem kromosoma, ali ne i odvajanjem citoplazme. Mozaici nastaju u slučaju takvih kvarova u fazi naknadnih podjela.

monosomija

Monosomija X (45,X) jedna je od najčešćih anomalija u materijalu spontanih pobačaja. Pri rođenju odgovara Shereshevsky-Turnerovom sindromu, a pri rođenju je rjeđi od ostalih kvantitativnih anomalija spolnih kromosoma. Ova upečatljiva razlika između relativno visoke učestalosti viška X kromosoma u novorođenčadi i relativno rijetkog otkrivanja monosomskog X u novorođenčadi ukazuje na visoku stopu smrtnosti od monosomskog X u fetusa. Osim toga, pozornost privlači vrlo visoka učestalost mozaika u bolesnika s Shereshevsky-Turnerovim sindromom. U materijalu pobačaja, naprotiv, mozaici s monosomijom X iznimno su rijetki. Podaci istraživanja pokazali su da samo manje od 1% svih X monosomija doživi termin. Monosomije autosoma u materijalu pobačaja vrlo su rijetke. To je u velikoj suprotnosti s visokom učestalošću odgovarajućih trisomija.

Trisomija

U materijalu pobačaja trisomije predstavljaju više od polovice svih kvantitativnih kromosomskih aberacija. Značajno je da je u slučajevima monosomije kromosom koji nedostaje obično X kromosom, a u slučajevima viška kromosoma višak je najčešće autosom.

Točna identifikacija dodatnog kromosoma omogućena je metodom G-bandinga. Studije su pokazale da svi autosomi mogu sudjelovati u nedisjunkciji (vidi tablicu). Važno je napomenuti da se tri kromosoma koja se najčešće nalaze u neonatalnim trisomijama (15., 18. i 21.) najčešće nalaze u smrtonosnim trisomijama u embrija. Varijacije u relativnim učestalostima različitih trisomija u embrija uvelike odražavaju vrijeme u kojem dolazi do smrti embrija, jer što je kombinacija kromosoma smrtonosnija, što se ranije zaustavlja razvoj, to će se rjeđe takva aberacija otkriti u materijali pobačaja (što je kraće razdoblje zaustavljanja razvoja, to je teže otkriti takav embrij).

triploidija

Izuzetno rijetka kod mrtvorođene djece, triploidija je peta najčešća kromosomska abnormalnost kod pobačaja. Ovisno o omjeru spolnih kromosoma, mogu postojati 3 varijante triploidije: 69XYY (najrjeđa), 69, XXX i 69, XXY (najčešća). Analiza spolnog kromatina pokazuje da se u konfiguraciji 69, XXX, najčešće detektira samo jedna hrmatinska nakupina, au konfiguraciji 69, XXY, spolni kromatin se najčešće ne detektira.

Donja slika ilustrira različite mehanizme koji dovode do razvoja triploidije (diandrija, diginija, dispermija). Posebnim metodama (kromosomski markeri, antigeni tkivne kompatibilnosti) bilo je moguće utvrditi relativnu ulogu svakog od ovih mehanizama u razvoju triploidije u embrija. Pokazalo se da je od 50 slučajeva promatranja triploidija rezultat diginije u 11 slučajeva (22%), deandrije ili dispermije u 20 slučajeva (40%), dispermije u 18 slučajeva (36%).

tetraploidija

Tetraploidija se javlja u oko 5% slučajeva kvantitativnih kromosomskih aberacija. Najčešća tetraploidija 92, XXXX. Takve stanice uvijek sadrže 2 nakupine spolnog kromatina. Stanice s tetraploidijom 92,XXYY nikad ne pokazuju spolni kromatin, ali imaju 2 fluorescentna Y kromosoma.

dvostruke aberacije

Visoka učestalost kromosomskih abnormalnosti u materijalu pobačaja objašnjava visoku učestalost kombiniranih anomalija u istom fetusu. Nasuprot tome, u novorođenčadi su kombinirane anomalije izuzetno rijetke. Obično u takvim slučajevima postoje kombinacije anomalija spolnog kromosoma i anomalija autosoma.

Zbog veće učestalosti autosomnih trisomija u materijalu pobačaja, uz kombinirane kromosomske anomalije u abortusa, najčešće su dvostruke autosomne ​​trisomije. Teško je reći jesu li takve trisomije posljedica dvostruke nedisjunkcije u istoj gameti ili susreta dviju abnormalnih gameta.

Učestalost kombinacija različitih trisomija u istoj zigoti je slučajna, što sugerira da je pojava dvostrukih trisomija neovisna jedna o drugoj.

Kombinacija dvaju mehanizama koji dovode do pojave dvostrukih anomalija može objasniti pojavu drugih anomalija kariotipa koje se javljaju u spontanim pobačajima. "Nedisjunkcija" u formiranju jedne od gameta u kombinaciji s mehanizmima nastanka poliploidije objašnjava pojavu zigota sa 68 ili 70 kromosoma. Neuspjeh prve mitotičke diobe u takvoj trisomijskoj zigoti može rezultirati kariotipovima kao što su 94,XXXX,16+,16+.

Strukturne kromosomske abnormalnosti

Prema klasičnim studijama, učestalost strukturnih kromosomskih aberacija u materijalu pobačaja je 4-5%. Međutim, mnoga su istraživanja provedena prije raširene uporabe metode G-pojasa. Suvremena istraživanja ukazuju na veću učestalost strukturnih kromosomskih abnormalnosti u abortusa. Nalaze se razne strukturne anomalije. U otprilike polovici slučajeva te su anomalije naslijeđene od roditelja, u otprilike polovici slučajeva javljaju se de novo.

Utjecaj kromosomskih abnormalnosti na razvoj zigote

Kromosomske abnormalnosti zigote obično se javljaju već u prvim tjednima razvoja. Pronalaženje specifičnih manifestacija svake anomalije povezano je s nizom poteškoća.

U mnogim slučajevima vrlo je teško odrediti gestacijsku dob pri analizi materijala pobačaja. Obično se 14. dan ciklusa smatra terminom začeća, ali žene s pobačajem često imaju kašnjenja ciklusa. Osim toga, vrlo je teško utvrditi datum "smrti" fetalnog jajašca, jer od trenutka smrti do pobačaja može proći dosta vremena. U slučaju triploidije, ovo razdoblje može biti 10-15 tjedana. Korištenje hormonskih lijekova može dodatno produžiti ovo vrijeme.

S obzirom na ove rezerve, možemo reći da što je kraća gestacijska dob u trenutku smrti fetalnog jajašca, to je veća učestalost kromosomskih aberacija. Prema studijama Creasy i Loritsen, s pobačajima prije 15 tjedana trudnoće, učestalost kromosomskih aberacija je oko 50%, s razdobljem od 18-21 tjedna - oko 15%, s razdobljem od više od 21 tjedna - oko 5 -8%, što približno odgovara učestalosti kromosomskih aberacija u studijama perinatalnog mortaliteta.

Fenotipske manifestacije nekih letalnih kromosomskih aberacija

Monosomija X obično se prestaju razvijati 6 tjedana nakon začeća. U dvije trećine slučajeva u fetalnom mjehuru veličine 5-8 cm nema embrija, ali postoji tvorevina poput vrpce s elementima embrionalnog tkiva, ostacima žumanjčane vrećice, a posteljica sadrži subamnionske trombove. . U trećini slučajeva posteljica ima iste promjene, ali se nađe morfološki nepromijenjen embrij koji je uginuo u dobi od 40-45 dana nakon začeća.

S tetraploidijom razvoj se zaustavlja 2-3 tjedna nakon začeća; morfološki, ovu anomaliju karakterizira "prazna fetalna vrećica".

S trisomijom uočavaju se različite vrste razvojnih anomalija, ovisno o tome koji je kromosom suvišan. Međutim, u velikoj većini slučajeva, razvoj se zaustavlja u vrlo ranoj fazi, a elementi embrija nisu pronađeni. Ovo je klasičan slučaj "prazne gestacijske vrećice" (anembrionija).

Trisomija 16, vrlo česta anomalija, karakterizirana je prisutnošću malog fetalnog jajašca promjera oko 2,5 cm, u šupljini koriona nalazi se mali amnionski mjehurić promjera oko 5 mm i embrionalna klica 1-2 mm u veličina. Najčešće se razvoj zaustavlja u fazi embrionalnog diska.

S nekim trisomijama, na primjer, s trisomijama 13 i 14, moguć je razvoj embrija do razdoblja od oko 6 tjedana. Embrije karakterizira ciklocefalni oblik glave s nedostacima u zatvaranju maksilarnih brežuljaka. Placente su hipoplastične.

Embriji s trisomijom 21 (Downov sindrom u novorođenčadi) nemaju uvijek razvojne anomalije, a ako ih i imaju, one su minorne, što ne može uzrokovati njihovu smrt. Placente su u takvim slučajevima siromašne stanicama i čini se da su zastale u razvoju u ranoj fazi. Čini se da je smrt embrija u takvim slučajevima posljedica insuficijencije placente.

nanosi. Usporedna analiza citogenetskih i morfoloških podataka omogućuje razlikovanje dvije vrste madeža: klasični hidatidiformni madež i embrionalni triploidni madež.

Pobačaji u triploidiji imaju jasnu morfološku sliku. To se izražava kombinacijom potpune ili (češće) djelomične vezikularne degeneracije posteljice i amnionske vezikule s fetusom koji je vrlo malen u usporedbi s relativno velikom amnionskom vezikulom. Histološki pregled ne pokazuje hipertrofiju, već hipotrofiju vezikularno promijenjenog trofoblasta, koji stvara mikrociste kao posljedicu brojnih invaginacija.

Protiv, klasični bubble skid ne utječe ni na amnionsku vrećicu ni na fetus. U vezikulama se nalazi prekomjerno stvaranje sinciciotrofoblasta s izraženom vaskularizacijom. Citogenetski, većina klasičnih hidatiformnih madeža ima kariotip 46,XX. Provedene studije omogućile su nam da utvrdimo kromosomske poremećaje uključene u nastanak hidatidiformnog madeža. Pokazalo se da su 2 X kromosoma u klasičnom hidatiformnom madežu identični i da potječu od oca. Najvjerojatniji mehanizam za razvoj hidatidiformne mole je prava androgeneza, koja se javlja kao rezultat oplodnje jajašca diploidnim spermatozoodom, što je posljedica neuspjeha druge mejotske diobe i naknadnog potpunog isključivanja kromosomskog materijala jajašca. S gledišta patogeneze takvi su kromosomski poremećaji bliski poremećajima u triploidiji.

Procjena učestalosti kromosomskih poremećaja u vrijeme začeća

Možete pokušati izračunati broj zigota s kromosomskim abnormalnostima pri začeću, na temelju učestalosti kromosomskih abnormalnosti pronađenih u materijalu pobačaja. No, prije svega treba napomenuti da zapanjujuća sličnost rezultata istraživanja materijala za pobačaj, provedenih u različitim dijelovima svijeta, sugerira da su kromosomski poremećaji u trenutku začeća vrlo karakterističan fenomen u ljudskoj reprodukciji. Nadalje, može se reći da su najmanje uobičajene anomalije (na primjer, trisomije A, B i F) povezane sa zastojem u razvoju u vrlo ranim fazama.

Analiza relativne učestalosti različitih anomalija koje se javljaju kada se kromosomi ne odvajaju tijekom mejoze omogućuje nam da izvučemo sljedeće važne zaključke:

1. Jedina monosomija pronađena u materijalu pobačaja je monosomija X (15% svih aberacija). Naprotiv, autosomne ​​monosomije praktički se ne nalaze u materijalu pobačaja, iako bi ih teoretski trebalo biti koliko i autosomnih trisomija.

2. U skupini autosomnih trisomija učestalost trisomija različitih kromosoma značajno varira. Studije provedene metodom G-bandinga pokazale su da svi kromosomi mogu biti uključeni u trisomiju, no neke su trisomije mnogo češće, na primjer, trisomija 16 pojavljuje se u 15% svih trisomija.

Iz ovih zapažanja možemo zaključiti da je, najvjerojatnije, učestalost nedisjunkcije različitih kromosoma približno ista, a različita učestalost anomalija u materijalu pobačaja je posljedica činjenice da pojedinačne aberacije kromosoma dovode do zastoja u razvoju. u vrlo ranim fazama i stoga ih je teško otkriti.

Ova razmatranja omogućuju nam približno izračunavanje stvarne učestalosti kromosomskih abnormalnosti u vrijeme začeća. To su pokazali Bueovi proračuni svako drugo začeće daje zigotu s kromosomskim aberacijama.

Ove brojke odražavaju prosječnu učestalost kromosomskih aberacija pri začeću u populaciji. Međutim, ove brojke mogu značajno varirati među parovima. Neki parovi imaju veću vjerojatnost da će doživjeti kromosomske aberacije pri začeću od prosječnog rizika u populaciji. U takvim parovima, pobačaj u kratkim terminima događa se mnogo češće nego u drugim parovima.

Ove izračune potvrđuju i druge studije provedene drugim metodama:

1. Hertigove klasične studije
2. Određivanje razine korionskog hormona (CH) u krvi žena nakon 10 godina nakon začeća. Često je ovaj test pozitivan, iako menstruacija dolazi na vrijeme ili s malim zakašnjenjem, a žena subjektivno ne primjećuje početak trudnoće ("biokemijska trudnoća")
3. Kromosomska analiza materijala dobivenog tijekom umjetnih pobačaja pokazala je da je kod pobačaja u razdoblju od 6-9 tjedana (4-7 tjedana nakon začeća) učestalost kromosomskih aberacija približno 8%, a kod umjetnih pobačaja u razdoblju od 5 tjedana (3 tjedna nakon začeća), ova se učestalost povećava na 25%.
4. Pokazalo se da je nerazdvajanje kromosoma tijekom spermatogeneze vrlo česta pojava. Tako su Pearson i sur. otkrili da je vjerojatnost nedisjunkcije u procesu spermatogeneze za 1. kromosom 3,5%, za 9. kromosom - 5%, za Y kromosom - 2%. Ako drugi kromosomi imaju vjerojatnost nedisjunkcije približno istog reda, tada samo 40% svih spermija ima normalan set kromosoma.

Eksperimentalni modeli i komparativna patologija

Učestalost zaustavljanja razvoja

Iako razlike u vrsti placentacije i broju fetusa otežavaju usporedbu rizika od pobačaja kod kućnih ljubimaca i ljudi, mogu se uočiti određene analogije. Kod domaćih životinja postotak smrtonosnih koncepcija kreće se između 20 i 60%.

Studija smrtonosnih mutacija kod primata dala je brojke usporedive s onima kod ljudi. Od 23 blastociste izolirane iz makakija prije začeća, 10 je imalo velike morfološke abnormalnosti.

Učestalost kromosomskih abnormalnosti

Samo eksperimentalne studije omogućuju kromosomsku analizu zigota u različitim stadijima razvoja i procjenu učestalosti kromosomskih aberacija. Fordove klasične studije otkrile su kromosomske aberacije u 2% mišjih fetusa između 8 i 11 dana nakon začeća. Daljnje studije su pokazale da je ovo previše napredan stadij embrionalnog razvoja, te da je učestalost kromosomskih aberacija mnogo veća (vidi dolje).

Utjecaj kromosomskih aberacija na razvoj

Velik doprinos razjašnjavanju razmjera problema dale su studije Alfreda Groppa iz Lübecka i Charlesa Forda iz Oxforda, provedene na tzv. "duhanskim miševima" ( Mus poschiavinus). Križanjem takvih miševa s normalnim miševima dobiva se širok raspon triploidija i monosomija, što omogućuje procjenu utjecaja obje vrste aberacija na razvoj.

U tablici su navedeni podaci profesora Groppa (1973.).

Ove su nam studije omogućile da potvrdimo hipotezu o jednakoj vjerojatnosti pojave monosomija i trisomija pri začeću: autosomne ​​monosomije pojavljuju se jednako često kao i trisomije, ali zigote s autosomnim monosomijama umiru prije implantacije i ne nalaze se u materijalu pobačaja.

Kod trisomija, smrt embrija nastupa u kasnijim fazama, ali niti jedan embrij kod autosomnih trisomija kod miševa ne preživi do poroda.

Istraživanje Groppove skupine pokazalo je da, ovisno o vrsti trisomije, embriji umiru u različito vrijeme: s trisomijama 8, 11, 15, 17 - do 12 dana nakon začeća, s trisomijama 19 - bliže datumu začeća. rođenje.

Patogeneza zastoja u razvoju kod kromosomskih abnormalnosti

Proučavanje materijala spontanih pobačaja pokazuje da je u mnogim slučajevima kromosomskih aberacija embriogeneza drastično poremećena, tako da se elementi embrija uopće ne otkrivaju ("prazna fetalna jajašca", anembrionija) (razvoj se zaustavlja prije 2-3 tjedna). nakon začeća). U drugim slučajevima, moguće je otkriti elemente embrija, često neformirane (zaustavljanje razvoja do 3-4 tjedna nakon začeća). U prisutnosti kromosomskih aberacija embriogeneza je često ili potpuno nemoguća, ili je ozbiljno poremećena već u najranijim fazama razvoja. Manifestacije takvih poremećaja puno su izraženije u slučaju autosomnih monosomija, kada se razvoj zigote zaustavlja u prvim danima nakon začeća, no u slučaju trisomija kromosoma, koji su od ključne važnosti za embriogenezu, također se zaustavlja razvoj. u prvim danima nakon začeća. Tako se, na primjer, trisomija 17 nalazi samo u zigotama koje su zastale u razvoju u najranijim fazama. Osim toga, mnoge kromosomske abnormalnosti općenito su povezane sa smanjenom sposobnošću diobe stanica, kao što je pokazano proučavanjem kultura takvih stanica. in vitro.

U drugim slučajevima razvoj se može nastaviti do 5-6-7 tjedana nakon začeća, u rijetkim slučajevima i duže. Kao što su Philipove studije pokazale, u takvim slučajevima smrt fetusa nije posljedica kršenja embrionalnog razvoja (detektabilni nedostaci sami po sebi ne mogu biti uzrok smrti embrija), već kršenja formiranja i funkcioniranja posteljice (faza razvoja fetusa je ispred faze formiranja posteljice.

Studije kultura stanica posteljice s različitim kromosomskim abnormalnostima pokazale su da se u većini slučajeva dioba stanica posteljice odvija mnogo sporije nego kod normalnog kariotipa. To uvelike objašnjava zašto novorođenčad s kromosomskim abnormalnostima obično ima nisku tjelesnu težinu i smanjenu masu posteljice.

Može se pretpostaviti da su mnogi razvojni poremećaji u kromosomskim aberacijama povezani upravo sa smanjenom sposobnošću diobe stanica. U ovom slučaju dolazi do oštre disinkronizacije procesa razvoja embrija, razvoja posteljice i indukcije stanične diferencijacije i migracije.

Nedovoljna i zakašnjela tvorba posteljice može dovesti do pothranjenosti i hipoksije fetusa, kao i do smanjenja proizvodnje hormona posteljice, što može biti dodatni razlog za razvoj pobačaja.

Istraživanja staničnih linija u trisomijama 13, 18 i 21 u novorođenčadi pokazala su da se stanice dijele sporije nego u normalnom kariotipu, što se očituje smanjenjem gustoće stanica u većini organa.

Zagonetno je zašto, uz jedinu autosomnu trisomiju kompatibilnu sa životom (trisomija 21, Downov sindrom), u nekim slučajevima dolazi do zastoja u razvoju embrija u ranim stadijima i spontanog pobačaja, dok u drugima - nesmetan razvoj trudnoća i rođenje djeteta sposobnog za život. Usporedba staničnih kultura materijala iz pobačaja i rođene novorođenčadi s trisomijom 21 pokazala je da su razlike u sposobnosti dijeljenja stanica u prvom i drugom slučaju oštro različite, što može objasniti različitu sudbinu takvih zigota.

Uzroci kvantitativnih kromosomskih aberacija

Proučavanje uzroka kromosomskih aberacija izuzetno je teško, prvenstveno zbog visoke učestalosti, reklo bi se, univerzalnosti ovog fenomena. Vrlo je teško ispravno prikupiti kontrolnu skupinu trudnica, s velikim poteškoćama podložne su proučavanju poremećaja spermatogeneze i oogeneze. Unatoč tome, identificirani su neki etiološki čimbenici koji povećavaju rizik od kromosomskih aberacija.

Čimbenici izravno povezani s roditeljima

Učinak majčine dobi na vjerojatnost rođenja djeteta s trisomijom 21 ukazuje na mogući učinak majčine dobi na vjerojatnost smrtonosnih kromosomskih aberacija u fetusu. Donja tablica prikazuje odnos između dobi majke i kariotipa materijala za pobačaj.

Kao što se može vidjeti iz tablice, nije pronađena povezanost između dobi majke i spontanih pobačaja povezanih s monosomijom X, triploidijom ili tetraploidijom. Povećanje prosječne dobi majke zabilježeno je općenito za autosomne ​​trisomije, ali su dobiveni različiti brojevi za različite skupine kromosoma. Međutim, ukupan broj opažanja u skupinama nije dovoljan za pouzdanu prosudbu bilo kakvih obrazaca.

Dob majke više je povezana s povećanim rizikom od pobačaja kod trisomija akrocentričnih kromosoma skupine D (13, 14, 15) i G (21, 22), što se također podudara sa statistikom kromosomskih aberacija u mrtvorođene djece.

Za neke slučajeve trisomija (16, 21) utvrđeno je podrijetlo viška kromosoma. Pokazalo se da je dob majke povezana s povećanim rizikom od trisomije samo u slučaju majčinog porijekla viška kromosoma. Nije pronađena povezanost između dobi oca i povećanog rizika od trisomije.

U svjetlu studija na životinjama, dane su sugestije o mogućoj vezi između starenja gameta i odgođene oplodnje te rizika od kromosomskih aberacija. Pod starenjem spolnih stanica podrazumijeva se starenje spermija u ženskom genitalnom traktu, starenje jajne stanice, bilo kao posljedica prezrelosti unutar folikula ili kao posljedica kašnjenja u oslobađanju jajne stanice iz folikula, ili kao rezultat prezrelosti jajovoda (zakašnjela oplodnja u jajovodu). Najvjerojatnije slični zakoni djeluju i kod ljudi, ali pouzdani dokazi o tome još nisu primljeni.

okolišni čimbenici

Dokazano je da je vjerojatnost kromosomskih aberacija pri začeću povećana kod žena izloženih ionizirajućem zračenju. Pretpostavlja se da postoji veza između rizika od kromosomskih aberacija i djelovanja drugih čimbenika, posebice kemijskih.

Zaključak

1. Ne može se svaka trudnoća sačuvati na kratko. U velikom postotku slučajeva spontani pobačaji su posljedica kromosomskih abnormalnosti ploda, te je nemoguće roditi živo dijete. Hormonsko liječenje može odgoditi trenutak pobačaja, ali ne može pomoći da fetus preživi.

2. Povećana nestabilnost genoma supružnika jedan je od uzročnih čimbenika neplodnosti i pobačaja. Citogenetski pregled s analizom kromosomskih aberacija pomaže identificirati takve bračne parove. U nekim slučajevima povećane genomske nestabilnosti, specifična antimutagena terapija može pomoći u povećanju šanse začeća zdravog djeteta. U ostalim slučajevima preporuča se inseminacija donora ili korištenje jajne stanice donora.

3. U slučaju pobačaja zbog kromosomskih čimbenika, tijelo žene se može "sjetiti" nepovoljnog imunološkog odgovora na fetalno jajašce (imunološki otisak). U takvim slučajevima moguće je razviti reakciju odbacivanja embrija začetih nakon inseminacije donora ili pomoću jajne stanice donora. U takvim slučajevima preporučuje se poseban imunološki pregled.