BARs का अपर्याप्त अध्ययन किया गया है लेकिन प्रभावी उच्चरक्तचापरोधी दवाएं हैं। एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर विरोधी

एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर विरोधी: नैदानिक ​​​​उपयोग के लिए नई संभावनाएं

आई. जी. बेरेज़न्याकोव
स्नातकोत्तर शिक्षा के खार्कोव मेडिकल अकादमी

एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर विरोधी (एआरए II) को पिछली शताब्दी के शुरुआती 90 के दशक में नैदानिक ​​​​अभ्यास में पेश किया गया था। पहले से ही 1997 में संयुक्त राज्य अमेरिका में उन्हें मुख्य उच्चरक्तचापरोधी दवाओं की सूची में शामिल किया गया था। 2 साल बाद विश्व स्वास्थ्य संगठन (डब्ल्यूएचओ) और इंटरनेशनल सोसाइटी फॉर द स्टडी ऑफ हाइपरटेंशन (आईएसएच) अमेरिकी विशेषज्ञों की राय में शामिल हुए। एआरए II के उपयोग के लिए संकेतों की सूची का विस्तार जारी है। 2001 में, एफडीए (यूएस फूड एंड ड्रग एडमिनिस्ट्रेशन) ने अंतिम चरण की क्रोनिक रीनल फेल्योर की शुरुआत को धीमा करने के लिए लोसार्टन के उपयोग को मंजूरी दे दी, और क्रोनिक हार्ट फेल्योर वाले रोगियों में वाल्सार्टन (एंजियोटेंसिन-परिवर्तित एंजाइम अवरोधकों के प्रति असहिष्णुता के मामले में)। इस समूह की 4 दवाएं यूक्रेन में पंजीकृत हैं, और जाहिर तौर पर यह सीमा नहीं है। इस प्रकार, उन पर करीब से नज़र डालने का हर कारण मौजूद है।

रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली (आरएएस)

आरएएस रक्तचाप (बीपी) के नियमन में सक्रिय भूमिका निभाता है। इस प्रणाली का प्रमुख तत्व एंजियोटेंसिन II (ए II) है, जो विभिन्न एंजाइमों (योजना) की क्रिया के तहत निष्क्रिय एंजियोटेंसिन I या यहां तक ​​कि एंजियोटेंसिनोजेन से बनता है। ए II के मुख्य प्रभावों का उद्देश्य रक्तचाप बढ़ाना है। इसका प्रत्यक्ष वैसोकॉन्स्ट्रिक्टर प्रभाव होता है, सहानुभूति-अधिवृक्क प्रणाली की गतिविधि को उत्तेजित करता है, कैटेकोलामाइन को प्रसारित करने के लिए संवहनी चिकनी मांसपेशियों की कोशिकाओं की संवेदनशीलता को बढ़ाता है, एल्डोस्टेरोन (सबसे शक्तिशाली मिनरलोकॉर्टिकॉइड) के उत्पादन को उत्तेजित करता है, और सोडियम आयनों की अवधारण को बढ़ावा देता है। शरीर। एंजियोटेंसिन-परिवर्तित एंजाइम (एसीई) की खोज, जिसके प्रभाव में निष्क्रिय एंजियोटेंसिन I से रक्त प्लाज्मा में ए II बनता है, ने औषधीय कार्रवाई के लिए एक नए लक्ष्य की पहचान करना संभव बना दिया है। इस प्रकार एसीई अवरोधक प्रकट हुए, जिसने न केवल धमनी उच्च रक्तचाप, बल्कि पुरानी हृदय विफलता, मधुमेह और गैर-मधुमेह नेफ्रोपैथी और कई अन्य बीमारियों के उपचार में महत्वपूर्ण प्रगति को चिह्नित किया। हालाँकि, ACE अवरोधकों के उपयोग ने शरीर में A II गठन की पूर्ण नाकाबंदी को प्राप्त करने की अनुमति नहीं दी। यह जल्द ही स्पष्ट हो गया कि यह न केवल एसीई के प्रभाव में रक्त में, बल्कि अन्य एंजाइमों के प्रभाव में ऊतकों में भी बनता है। ए II के प्रभावों का अध्ययन करने के दौरान, यह स्थापित करना संभव था कि अंगों और ऊतकों में यह विशिष्ट रिसेप्टर्स से जुड़ता है, और सभी मुख्य दबाव (रक्तचाप बढ़ाना) प्रभाव टाइप 1 रिसेप्टर्स (एटी 1) से जुड़कर महसूस होते हैं।

वर्तमान में, 3 और प्रकार के रिसेप्टर्स का वर्णन किया गया है, लेकिन उनके कार्यों का अध्ययन किया जाना बाकी है। विशेष रूप से, टाइप 2 रिसेप्टर्स (एटी2) की उत्तेजना कई प्रभावों का कारण बनती है जो टाइप 1 रिसेप्टर्स को उत्तेजित करते समय विकसित होने वाले प्रभावों के विपरीत होते हैं। इस प्रकार, एटी1 रिसेप्टर्स को अवरुद्ध करने वाली दवाओं का निर्माण एसीई अवरोधकों के लिए एक आकर्षक विकल्प का प्रतिनिधित्व करता है, क्योंकि यह ए II के प्रतिकूल प्रभावों को दबाना संभव बनाता है, भले ही यह रक्त में या ऊतकों में बना हो। AT2 रिसेप्टर्स की एक साथ उत्तेजना से अतिरिक्त संभावनाएं खुलती हैं। इसके अलावा, एसीई अवरोधक रक्त में ब्रैडीकाइनिन के परिसंचरण को बढ़ाते हैं, जो इन दवाओं का उपयोग करते समय कुछ दुष्प्रभावों से जुड़ा होता है, विशेष रूप से सूखी खांसी में। AT1 रिसेप्टर्स की विशिष्ट नाकाबंदी शरीर में ब्रैडीकाइनिन के चयापचय को प्रभावित नहीं करती है, जिससे ऐसी दवाओं की बेहतर सहनशीलता की भविष्यवाणी करना संभव हो जाता है। पूर्वगामी ने नैदानिक ​​​​अभ्यास में विशिष्ट एआरए II के विकास और कार्यान्वयन के लिए सैद्धांतिक आधार के रूप में कार्य किया।

एआरए II: तुलनात्मक विशेषताएँ

उनकी रासायनिक संरचना के आधार पर, निम्नलिखित एआरए II को प्रतिष्ठित किया गया है:

• बाइफेनिलटेट्राजोल्स (लोसार्टन, इर्बेसार्टन, कैंडेसेर्टन);
• गैर-बाइफेनिल टेट्राज़ोल्स (टेल्मिसर्टन, एप्रोसार्टन);
• गैर-हेटोरोसायक्लिक यौगिक (वलसार्टन)।

लोसार्टन (कोज़ार) और कैंडेसेर्टन प्रोड्रग्स हैं (अर्थात, वे सीधे मानव शरीर में सक्रिय यौगिकों में परिवर्तित हो जाते हैं)। दोनों दवाओं के चयापचय के दौरान, औषधीय गतिविधि वाले पदार्थ बनते हैं। लोसार्टन और कैंडेसेर्टन के विपरीत, वाल्सार्टन (डायोवन) में शुरू में औषधीय गतिविधि होती है और इसमें सक्रिय मेटाबोलाइट्स नहीं होते हैं। इसके अलावा, वाल्सार्टन एक गैर-प्रतिस्पर्धी (दुर्गम) A II प्रतिपक्षी है और AT1 रिसेप्टर्स के लिए इसकी समानता सबसे अधिक है। इसका मतलब यह है कि A II की उच्च सांद्रता AT1 रिसेप्टर्स के साथ बाइंडिंग साइटों से वाल्सार्टन को विस्थापित करने में सक्षम नहीं है, और A II को प्रसारित करके अनब्लॉक AT2 रिसेप्टर्स की उत्तेजना अतिरिक्त सकारात्मक प्रभाव पैदा कर सकती है।

धमनी उच्च रक्तचाप के लिए एआरए II का उपयोग

महामारी विज्ञान के अध्ययन से संकेत मिलता है कि धमनी उच्च रक्तचाप (एएच) ग्रह की 15-30% वयस्क आबादी में पंजीकृत है। इस रोग की व्यापकता में कुछ भौगोलिक भिन्नताएँ हैं। इस प्रकार, कुछ अफ्रीकी देशों में, 6% वयस्क आबादी में उच्च रक्तचाप का स्तर पाया जाता है, जबकि स्कैंडिनेवियाई देशों में यह आंकड़ा 5-6 गुना अधिक है। 2000 में, यूक्रेन में उच्च रक्तचाप के 7,645,306 मरीज पंजीकृत थे, जो वयस्क आबादी का लगभग 18.8% है। इसी समय, यूक्रेन में उच्च रक्तचाप की व्यापकता 1997 की तुलना में 40% और 1999 की तुलना में 18% बढ़ गई।

उच्च रक्तचाप के निदान और उपचार पर डब्ल्यूएचओ विशेषज्ञ समिति और इंटरनेशनल इंस्टीट्यूट ऑफ हाइजीन (1999) की सिफारिशों में, एंटीहाइपरटेंसिव दवाओं के 6 वर्गों को पहली पंक्ति की दवाओं के रूप में सूचीबद्ध किया गया था: मूत्रवर्धक, β-ब्लॉकर्स, कैल्शियम विरोधी, एसीई अवरोधक, α-ब्लॉकर्स और ARB II। यह माना गया कि उन सभी में रक्तचाप को कम करने और उच्च रक्तचाप की हृदय संबंधी जटिलताओं की घटना को रोकने की समान क्षमता है। उस समय पूरे किए गए नैदानिक ​​अध्ययनों से पता चला कि न तो कैल्शियम प्रतिपक्षी और न ही एसीई अवरोधक हृदय संबंधी कारणों से मृत्यु के जोखिम को कम करने और गंभीर हृदय रोगों की घटना को कम करने की अपनी क्षमता में मूत्रवर्धक और β-ब्लॉकर्स से कमतर नहीं हैं (लेकिन उनसे बेहतर नहीं हैं)। उच्च रक्तचाप के रोगी। संवहनी रोग (जैसे मायोकार्डियल रोधगलन और स्ट्रोक)। मूत्रवर्धक और β-ब्लॉकर्स को तुलनित्र के रूप में चुना गया क्योंकि उच्च रक्तचाप में उनके लाभों को बड़े, अच्छी तरह से डिजाइन किए गए नैदानिक ​​​​परीक्षणों में स्पष्ट रूप से प्रदर्शित किया गया है।

2000 में, मुख्य उच्चरक्तचापरोधी दवाओं के सभी छह वर्गों की "समानता" के बारे में पहला संदेह पैदा हुआ। बड़े पैमाने पर ALLHAT अध्ययन (इसका नाम दिल के दौरे को रोकने के लिए उच्चरक्तचापरोधी और लिपिड-कम करने वाले उपचार के अध्ययन के रूप में अनुवादित होता है) में हृदय रोगों के उच्च जोखिम वाले उच्च रक्तचाप वाले 42 हजार रोगियों को शामिल किया गया। इस अध्ययन का प्राथमिक उद्देश्य यह निर्धारित करना था कि क्या कैल्शियम प्रतिपक्षी (एम्लोडिपिन), एसीई अवरोधक (लिसिनोप्रिल), और α1-ब्लॉकर्स (डॉक्साज़ोसिन) मूत्रवर्धक (क्लोर्थालिडोन) की तुलना में हृदय संबंधी रुग्णता और मृत्यु दर को कम करते हैं। 2000 में, डॉक्साज़ोसिन प्राप्त करने वाले रोगियों के समूह पर अध्ययन जल्दी ही रोक दिया गया था। उस वक्त इस ग्रुप में 9067 मरीज निगरानी में थे. उपचार के परिणामों की तुलना करते समय, डॉक्साज़ोसिन प्राप्त करने वाले रोगियों में उच्च रक्तचाप और क्लोर्थालिडोन (15,268 लोग) प्राप्त करने वाले रोगियों में, दोनों दवाओं की समान एंटीहाइपरटेंसिव प्रभावशीलता स्थापित की गई थी। विशेष रूप से, सिस्टोलिक रक्तचाप क्रमशः 137 और 134 mmHg तक कम हो गया। कला। (अंतर सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण नहीं हैं)। हालाँकि, डॉक्साज़ोसिन प्राप्त करने वाले रोगियों के समूह में, हृदय संबंधी रुग्णता और मृत्यु दर 25% अधिक थी (p)< 0,0001), а риск возникновения инсульта - на 19% выше (p = 0,04), чем у больных, получавших хлорталидон. Был сделан вывод, что α1-адреноблокаторы, в частности доксазозин, уступают диуретикам по способности предупреждать сердечно-сосудистые осложнения АГ и, следовательно, не должны рассматриваться в качестве средств 1-го ряда в лечении этого заболевания.

इस वर्ष के मार्च में, LIFE (उच्च रक्तचाप अध्ययन में समापन बिंदु कमी के लिए लोसार्टन इंटरवेंशन) अध्ययन के परिणाम प्रकाशित किए गए थे, जो स्पष्ट रूप से, उपचार में एंटीहाइपरटेंसिव दवाओं के विभिन्न वर्गों की भूमिका के बारे में आधुनिक विचारों के गंभीर संशोधन का कारण बनेगा। उच्च रक्तचाप. यह अध्ययन यह दिखाने वाला पहला अध्ययन था कि एआरबी II (लोसार्टन) उच्च रक्तचाप के रोगियों में हृदय संबंधी रुग्णता और मृत्यु दर को रोकने की क्षमता में β-ब्लॉकर्स (एटेनोलोल) से बेहतर है। आज तक, उच्चरक्तचापरोधी दवाओं के किसी भी वर्ग के लिए इस प्रकार का कोई प्रमाण नहीं है।

LIFE अध्ययन में 55-80 वर्ष की आयु के 9193 उच्च रक्तचाप से ग्रस्त रोगियों को शामिल किया गया, जिनका रक्तचाप 160-200/95-115 मिमी एचजी था। कला। शामिल करने के लिए एक अनिवार्य शर्त ईसीजी पर बाएं वेंट्रिकुलर हाइपरट्रॉफी के संकेतों की उपस्थिति थी, यानी सभी रोगियों में प्रतिकूल परिणामों का खतरा बढ़ गया था। लोसार्टन को 50-100 मिलीग्राम/दिन की खुराक पर निर्धारित किया गया था। और, यदि आवश्यक हो, तो 12.5-25 मिलीग्राम/दिन पर हाइड्रोक्लोरोथियाज़ाइड के साथ मिलाएं। तुलनात्मक दवा, एटेनोलोल, का उपयोग 50-100 मिलीग्राम/दिन पर भी किया जाता था। यदि आवश्यक हो, तो हाइड्रोक्लोरोथियाज़ाइड को 12.5-25 मिलीग्राम/दिन की खुराक पर इसमें जोड़ा गया था। सभी दवाएं दिन में एक बार निर्धारित की गईं। अनुवर्ती अवधि औसतन 4.8 ± 0.9 वर्ष थी।

अध्ययन का उद्देश्य लोसार्टन और एटेनोलोल प्राप्त करने वाले रोगियों के समूहों में हृदय संबंधी रुग्णता और मृत्यु दर (हृदय संबंधी कारणों से मृत्यु + मायोकार्डियल रोधगलन + स्ट्रोक) की तुलना करना था।

लोसार्टन प्राप्त करने वाले रोगियों के समूह में, एटेनोलोल प्राप्त करने वाले रोगियों के समूह की तुलना में हृदय संबंधी रुग्णता और मृत्यु दर में उल्लेखनीय कमी पाई गई। यह कमी मुख्य रूप से स्ट्रोक की संख्या में कमी के कारण हासिल की गई। इसके अलावा, लोसार्टन समूह में नव निदान मधुमेह मेलेटस की घटना 25% कम थी, और लोसार्टन की सहनशीलता एटेनोलोल की तुलना में काफी बेहतर थी।

यदि प्राप्त परिणामों की पुष्टि अन्य वर्गों की एंटीहाइपरटेंसिव दवाओं के साथ एआरए II के अन्य तुलनात्मक अध्ययनों में की जाती है, तो उच्च रक्तचाप के इलाज की रणनीति और रणनीति को मौलिक रूप से संशोधित किया जाएगा। विशेष रूप से ऐसा एक अध्ययन VALUE है, जिसमें 15,320 उच्च जोखिम वाले उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में वाल्सार्टन की तुलना एम्लोडिपिन से की गई। इस अध्ययन के 2004 में पूरा होने की उम्मीद है।

एपीए II का एक अन्य लाभ यौन क्रिया पर इसका लाभकारी प्रभाव है। आज तक, यह स्पष्ट रूप से सिद्ध हो चुका है कि अनुपचारित उच्च रक्तचाप वाले पुरुषों में यौन समस्याओं की व्यापकता सामान्य रक्तचाप वाले पुरुषों की तुलना में काफी अधिक है। इसके अलावा, मूत्रवर्धक, केंद्रीय सिम्पैथोलिटिक्स (मेथिल्डोपा, क्लोनिडीन) और बीटा-ब्लॉकर्स (विशेष रूप से गैर-चयनात्मक वाले) के साथ उपचार के दौरान यौन रोग का खतरा बढ़ जाता है। β-ब्लॉकर्स के साथ वाल्सार्टन और लोसार्टन के तुलनात्मक अध्ययन से पता चला है कि तुलनात्मक दवाओं के विपरीत, एआरए II यौन क्रिया में गिरावट का कारण नहीं बनता है, और अंतर सांख्यिकीय महत्व तक पहुंचते हैं। इसके अलावा, वाल्सार्टन यौन क्रिया को प्रभावित करने की अपनी क्षमता में प्लेसबो से अलग नहीं है।

मधुमेह मेलेटस में एआरए II का उपयोग

मधुमेह मेलिटस को उचित रूप से हृदय रोग माना जा सकता है। टाइप II डायबिटीज मेलिटस की उपस्थिति से कोरोनरी धमनी रोग का खतरा पुरुषों में 2-3 गुना और महिलाओं में 4-5 गुना बढ़ जाता है। मधुमेह मेलिटस तीव्र कोरोनरी सिंड्रोम में प्रतिकूल परिणामों (मृत्यु, रोधगलन, 1 वर्ष के भीतर पुन: प्रवेश) के जोखिम को लगभग 5 गुना बढ़ा देता है। मधुमेह के उन रोगियों में मृत्यु का जोखिम, जिन्हें मायोकार्डियल रोधगलन नहीं हुआ है, उन रोगियों में मृत्यु का जोखिम उन रोगियों से अलग नहीं है, जिन्हें मायोकार्डियल रोधगलन हुआ है, लेकिन मधुमेह नहीं है। टाइप II डायबिटीज मेलिटस वाले रोगियों में मृत्यु दर की संरचना में मैक्रोवास्कुलर जटिलताओं (मुख्य रूप से मायोकार्डियल इंफार्क्शन और स्ट्रोक) का हिस्सा 65% तक पहुंच जाता है।

मधुमेह मेलेटस की गंभीर और लगातार बढ़ती जटिलताओं में से एक मधुमेह अपवृक्कता है। पिछले वर्षों में किए गए अध्ययनों ने मधुमेह अपवृक्कता वाले रोगियों में अंतिम चरण की क्रोनिक रीनल विफलता की शुरुआत को धीमा करने के लिए एसीई अवरोधकों की क्षमता का प्रदर्शन किया है। 2001 में, RENAAL अध्ययन के परिणाम प्रकाशित किए गए, जिसमें 31-70 वर्ष की आयु के टाइप II मधुमेह मेलिटस वाले 1513 रोगी शामिल थे, जिन्हें एल्ब्यूमिन्यूरिया (मूत्र में प्रति दिन 300 मिलीग्राम से अधिक प्रोटीन की हानि) और बिगड़ा हुआ गुर्दे समारोह था। 751 लोगों को लोसार्टन 50-100 मिलीग्राम/दिन प्राप्त हुआ, 762 रोगियों को प्लेसबो प्राप्त हुआ। औसत अनुवर्ती अवधि 3.5 वर्ष थी। इस समय के दौरान, सक्रिय उपचार समूह में अंतिम चरण की क्रोनिक रीनल विफलता की घटना 28% कम थी। जाहिरा तौर पर, अंतिम चरण की क्रोनिक रीनल फेल्योर की शुरुआत को धीमा करने की क्षमता सभी एआरए II में निहित एक संपत्ति है, क्योंकि रेनल में प्राप्त परिणामों के करीब परिणाम मार्वल (वालसार्टन के साथ), आईडीएनटी (इरबेसर्टन के साथ) अध्ययनों में भी प्राप्त किए गए थे। और दूसरे।

क्रोनिक हृदय विफलता में एआरए II का उपयोग

क्रोनिक हार्ट फेल्योर (सीएचएफ) एक बहुत ही गंभीर नैदानिक ​​समस्या है, जिसका मुख्य कारण इसका पूर्वानुमान बेहद खराब होना है। इस प्रकार, सीएचएफ की उपस्थिति में 5 वर्षों के भीतर मृत्यु दर 26-75% है, और सीएचएफ वाले 34% रोगियों की स्ट्रोक या मायोकार्डियल रोधगलन के कारण मृत्यु हो जाती है।

पिछले वर्ष से पहले सीएचएफ में किए गए एआरए II के अध्ययन अपेक्षाकृत असफल रहे थे। विशेष रूप से, ACE अवरोधक कैप्टोप्रिल पर लोसार्टन की श्रेष्ठता साबित करने के लिए डिज़ाइन किया गया ELITE II अध्ययन, इस परिकल्पना की पुष्टि करने में विफल रहा। RESOLVD अध्ययन, जिसमें कैंडेसेर्टन की तुलना एनालाप्रिल से की गई थी, को भी कैंडेसेर्टन प्राप्त करने वाले रोगियों के समूहों में उच्च मृत्यु दर और विशेष रूप से एनालाप्रिल के साथ इस दवा के संयोजन के कारण जल्दी ही रोक दिया गया था।

इस संबंध में, वैल-हेएफटी अध्ययन विशेष ध्यान देने योग्य है, जिसमें न्यूयॉर्क हार्ट एसोसिएशन वर्गीकरण के अनुसार सीएचएफ कार्यात्मक वर्ग II-IV वाले 5010 मरीज़ शामिल थे। सभी रोगियों को सीएचएफ (एसीई अवरोधक - 90% से अधिक रोगी, β-ब्लॉकर्स - लगभग एक तिहाई) के लिए आधुनिक और प्रभावी चिकित्सा प्राप्त हुई। प्लेसीबो की तुलना में इस थेरेपी में वाल्सार्टन को शामिल करने से सीएचएफ बिगड़ने के कारण अस्पताल में भर्ती होने की संख्या में कमी आई, जीवन की गुणवत्ता और वस्तुनिष्ठ लक्षणों (सांस की तकलीफ, फेफड़ों में घरघराहट, आदि) में सुधार हुआ। उन रोगियों में विशेष रूप से महत्वपूर्ण प्रभाव प्राप्त हुआ, जिन्हें एसीई अवरोधक, β-ब्लॉकर प्राप्त हुआ, या इनमें से कोई भी दवा नहीं ली। उसी समय, एसीई अवरोधक और β-ब्लॉकर दोनों लेने वाले रोगियों में वाल्सार्टन जोड़ने से बीमारी और खराब हो गई। प्राप्त परिणामों ने FDA को CHF वाले उन रोगियों में वाल्सार्टन के उपयोग को मंजूरी देने की अनुमति दी, जिन्हें ACE अवरोधक नहीं मिल रहे हैं (उदाहरण के लिए, साइड इफेक्ट्स के कारण - खांसी, एंजियोएडेमा, आदि)।

निष्कर्ष

अब तक जमा किए गए सबूत बताते हैं कि एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर विरोधी न केवल धमनी उच्च रक्तचाप के उपचार में एसीई अवरोधकों का एक सुरक्षित विकल्प हैं। क्रोनिक हार्ट फेल्योर (वालसार्टन) के उपचार में एसीई इनहिबिटर (या उनके साथ) के स्थान पर एआरए II का सफलतापूर्वक उपयोग किया जा सकता है, अंतिम चरण की क्रोनिक रीनल फेल्योर (लोसार्टन) की शुरुआत को धीमा करने के लिए, और उच्च रक्तचाप में वे शायद सबसे अच्छे हैं। हृदय रुग्णता और मृत्यु दर को कम करने के लिए उच्चरक्तचापरोधी दवाओं का सबसे प्रभावी वर्ग।

साहित्य

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वर्तमान में, एंजियोटेंसिन II के लिए दो प्रकार के रिसेप्टर्स, जो विभिन्न कार्य करते हैं, का सबसे अच्छी तरह से अध्ययन किया गया है - एंजियोटेंसिन रिसेप्टर्स -1 और -2।

एंजियोटेंसिन रिसेप्टर्स-1 संवहनी दीवार, अधिवृक्क ग्रंथियों और यकृत में स्थानीयकृत होते हैं।

एंजियोटेंसिन रिसेप्टर-1 मध्यस्थ प्रभाव :
• वाहिकासंकुचन।
• एल्डोस्टेरोन संश्लेषण और स्राव की उत्तेजना।
• सोडियम का ट्यूबलर पुनर्अवशोषण।
• गुर्दे का रक्त प्रवाह कम होना।
• चिकनी पेशी कोशिकाओं का प्रसार.
• हृदय की मांसपेशी की अतिवृद्धि.
• नॉरएपिनेफ्रिन का बढ़ा हुआ स्राव।
• वैसोप्रेसिन रिलीज की उत्तेजना।
• रेनिन गठन का निषेध.

एंजियोटेंसिन रिसेप्टर्स-2 केंद्रीय तंत्रिका तंत्र, संवहनी एंडोथेलियम, अधिवृक्क ग्रंथियों, प्रजनन अंगों (अंडाशय, गर्भाशय) में मौजूद होते हैं। ऊतकों में एंजियोटेंसिन रिसेप्टर्स -2 की संख्या स्थिर नहीं है: ऊतक क्षति और पुनर्योजी प्रक्रियाओं के सक्रियण के साथ उनकी संख्या तेजी से बढ़ जाती है।

एंजियोटेंसिन रिसेप्टर-2 मध्यस्थ प्रभाव :
• वासोडिलेशन।
• नैट्रियूरेटिक क्रिया.
• एनओ और प्रोस्टेसाइक्लिन का विमोचन।
• एंटीप्रोलिफेरेटिव प्रभाव.
• एपोप्टोसिस की उत्तेजना.

एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर प्रतिपक्षी को एंजियोटेंसिन रिसेप्टर्स -1 के लिए उच्च स्तर की चयनात्मकता की विशेषता है (एंजियोटेंसिन रिसेप्टर्स -1 और -2 के लिए चयनात्मकता संकेतक का अनुपात 10,000-30,000: 1 है)। इस समूह की दवाएं एंजियोटेंसिन-1 रिसेप्टर्स को अवरुद्ध करती हैं।

परिणामस्वरूप, एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर प्रतिपक्षी के उपयोग से, एंजियोटेंसिन II का स्तर बढ़ जाता है और एंजियोटेंसिन-2 रिसेप्टर्स की उत्तेजना देखी जाती है।

द्वारा रासायनिक संरचनाएंजियोटेंसिन II रिसेप्टर विरोधी को 4 समूहों में विभाजित किया जा सकता है:

• बाइफिनाइल टेट्राजोल डेरिवेटिव (लोसार्टन, कैंडेसेर्टन, इर्बेसार्टन)।
• गैर-बाइफेनिल टेट्राज़ोल डेरिवेटिव (टेल्मिसर्टन)।
• गैर-बाइफिनाइल गैर-टेट्राज़ोल (एप्रोसार्टन)।
• गैर-हेटरोसायक्लिक डेरिवेटिव (वलसार्टन)।

इस समूह की अधिकांश दवाएं (उदाहरण के लिए, इर्बेसार्टन, कैंडेसार्टन, लोसार्टन, टेल्मिसर्टन) गैर-प्रतिस्पर्धी एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर विरोधी हैं। एप्रोसार्टन एकमात्र प्रतिस्पर्धी प्रतिपक्षी है जिसका प्रभाव रक्त में एंजियोटेंसिन II के उच्च स्तर से खत्म हो जाता है।

एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर विरोधी हैं हाइपोटेंशन, एंटीप्रोलिफेरेटिव और नैट्रियूरेटिक क्रियाएं .

तंत्र काल्पनिक प्रभावएंजियोटेंसिन II रिसेप्टर विरोधी एंजियोटेंसिन II के कारण होने वाले वाहिकासंकीर्णन को खत्म करने, सहानुभूति-अधिवृक्क प्रणाली के स्वर को कम करने और सोडियम उत्सर्जन को बढ़ाने के लिए हैं। इस समूह की लगभग सभी दवाएं दिन में एक बार लेने पर हाइपोटेंशन प्रभाव प्रदर्शित करती हैं और आपको 24 घंटों तक रक्तचाप को नियंत्रित करने की अनुमति देती हैं।

इस प्रकार, वाल्सार्टन के हाइपोटेंशन प्रभाव की शुरुआत 2 घंटे के भीतर देखी जाती है, मौखिक प्रशासन के बाद अधिकतम 4-6 घंटे। दवा लेने के बाद, एंटीहाइपरटेंसिव प्रभाव 24 घंटे से अधिक समय तक बना रहता है। अधिकतम चिकित्सीय प्रभाव 2-4 सप्ताह के बाद विकसित होता है। उपचार की शुरुआत से और लंबे समय तक उपचार के साथ जारी रहता है।

पहली खुराक लेने के बाद कैंडेसेर्टन के एंटीहाइपरटेंसिव प्रभाव की शुरुआत 2 घंटे के भीतर विकसित होती है। एक निश्चित खुराक पर दवा के साथ चल रही चिकित्सा के दौरान, रक्तचाप में अधिकतम कमी आमतौर पर 4 सप्ताह के भीतर हासिल की जाती है और उपचार के दौरान इसे आगे भी बनाए रखा जाता है।

टेल्मिसर्टन लेते समय, अधिकतम हाइपोटेंशन प्रभाव आमतौर पर उपचार शुरू होने के 4-8 सप्ताह बाद प्राप्त होता है।

औषधीय रूप से, एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर विरोधी एंजियोटेंसिन रिसेप्टर्स के लिए उनकी आत्मीयता की डिग्री में भिन्न होते हैं, जो उनकी कार्रवाई की अवधि को प्रभावित करता है। तो, लोसार्टन के लिए यह संकेतक लगभग 12 घंटे है, वाल्सार्टन के लिए - लगभग 24 घंटे, टेल्मिसर्टन के लिए - 24 घंटे से अधिक।

एंटीप्रोलिफेरेटिव प्रभावएंजियोटेंसिन II रिसेप्टर विरोधी इन दवाओं के ऑर्गेनोप्रोटेक्टिव (कार्डियो- और रेनोप्रोटेक्टिव) प्रभाव निर्धारित करते हैं।

कार्डियोप्रोटेक्टिव प्रभाव मायोकार्डियल हाइपरट्रॉफी और संवहनी दीवार की मांसपेशियों के हाइपरप्लासिया के प्रतिगमन के साथ-साथ संवहनी एंडोथेलियम की कार्यात्मक स्थिति में सुधार के द्वारा महसूस किया जाता है।

इस समूह की दवाओं द्वारा गुर्दे पर डाला गया रीनोप्रोटेक्टिव प्रभाव एसीई अवरोधकों के करीब है, लेकिन कुछ अंतर नोट किए गए हैं। इस प्रकार, एसीई अवरोधकों के विपरीत, एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर विरोधी, अपवाही धमनियों के स्वर पर कम स्पष्ट प्रभाव डालते हैं, गुर्दे के रक्त प्रवाह को बढ़ाते हैं और ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर को प्रभावित नहीं करते हैं।

मुख्य को फार्माकोडायनामिक्स में अंतरएंजियोटेंसिन II रिसेप्टर विरोधी और एसीई अवरोधकों में शामिल हैं:

• एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर विरोधी निर्धारित करते समय, एसीई अवरोधकों का उपयोग करने की तुलना में ऊतकों में एंजियोटेंसिन II के जैविक प्रभावों का अधिक स्पष्ट उन्मूलन देखा जाता है।
• एंजियोटेंसिन-2 रिसेप्टर्स पर एंजियोटेंसिन II का उत्तेजक प्रभाव एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर विरोधी के वासोडिलेटिंग और एंटीप्रोलिफेरेटिव प्रभाव को बढ़ाता है।
• एसीई अवरोधकों के उपयोग की तुलना में एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर विरोधी का गुर्दे के हेमोडायनामिक्स पर हल्का प्रभाव पड़ता है।
• एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर प्रतिपक्षी निर्धारित करते समय, किनिन प्रणाली के सक्रियण से जुड़े कोई अवांछनीय प्रभाव नहीं होते हैं।

इस समूह में दवाओं का रेनोप्रोटेक्टिव प्रभाव धमनी उच्च रक्तचाप और मधुमेह अपवृक्कता वाले रोगियों में माइक्रोएल्ब्यूमिन्यूरिया में कमी से भी प्रकट होता है।

एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर प्रतिपक्षी के रीनोप्रोटेक्टिव प्रभाव तब देखे जाते हैं जब उनका उपयोग हाइपोटेंसिव प्रभाव पैदा करने वाली खुराक से कम मात्रा में किया जाता है। गंभीर दीर्घकालिक गुर्दे की विफलता या हृदय विफलता वाले रोगियों में इसका अतिरिक्त नैदानिक ​​​​महत्व हो सकता है।

नैट्रियूरेटिक क्रियाएंजियोटेंसिन II रिसेप्टर विरोधी एंजियोटेंसिन-1 रिसेप्टर्स की नाकाबंदी से जुड़े हैं, जो गुर्दे के डिस्टल नलिकाओं में सोडियम पुनर्अवशोषण को नियंत्रित करते हैं। इसलिए, इस समूह में दवाओं के उपयोग से मूत्र में सोडियम का उत्सर्जन बढ़ जाता है।

कम सोडियम नमक वाले आहार का पालन करने से एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर प्रतिपक्षी के गुर्दे और न्यूरोह्यूमोरल प्रभाव प्रबल हो जाते हैं: एल्डोस्टेरोन का स्तर काफी कम हो जाता है, प्लाज्मा में रेनिन की मात्रा बढ़ जाती है, और अपरिवर्तित ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर की पृष्ठभूमि के खिलाफ नैट्रियूरेसिस की उत्तेजना देखी जाती है। . शरीर में टेबल नमक के अधिक सेवन से ये प्रभाव कमजोर हो जाते हैं।

एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर प्रतिपक्षी के फार्माकोकाइनेटिक मापदंडों को इन दवाओं की लिपोफिलिसिटी द्वारा मध्यस्थ किया जाता है। इस समूह की दवाओं में लोसार्टन सबसे अधिक हाइड्रोफिलिक है, और टेल्मिसर्टन सबसे अधिक लिपोफिलिक है।

लिपोफिलिसिटी के आधार पर, एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर प्रतिपक्षी के वितरण की मात्रा बदल जाती है। टेल्मिसर्टन की दर सबसे अधिक है।

एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर विरोधी अपनी फार्माकोकाइनेटिक विशेषताओं में भिन्न होते हैं: जैवउपलब्धता, आधा जीवन, चयापचय।

वाल्सार्टन, लोसार्टन, ईप्रोसार्टन की विशेषता निम्न और परिवर्तनशील जैवउपलब्धता (10-35%) है। एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर प्रतिपक्षी (कैंडेसेर्टन, टेल्मिसर्टन) की नवीनतम पीढ़ी में उच्च जैवउपलब्धता (50-80%) है।

एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर विरोधी दवाओं के मौखिक प्रशासन के बाद, रक्त में इन दवाओं की अधिकतम सांद्रता 2 घंटे के बाद हासिल की जाती है। लंबे समय तक नियमित उपयोग के साथ, एक स्थिर स्थिति या संतुलन, एकाग्रता 5-7 दिनों के बाद स्थापित होती है।

एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर प्रतिपक्षी को प्लाज्मा प्रोटीन (90% से अधिक), मुख्य रूप से एल्ब्यूमिन, आंशिक रूप से α 1-एसिड ग्लाइकोप्रोटीन, γ-ग्लोबुलिन और लिपोप्रोटीन के साथ उच्च स्तर के बंधन की विशेषता है। हालाँकि, प्रोटीन के साथ मजबूत बंधन इस समूह में प्लाज्मा निकासी और दवाओं के वितरण की मात्रा को प्रभावित नहीं करता है।

एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर प्रतिपक्षी का आधा जीवन लंबा होता है - 9 से 24 घंटे तक। इन विशेषताओं के कारण, इस समूह में दवाओं के प्रशासन की आवृत्ति 1 बार / दिन है।

इस समूह की दवाएं ग्लुकुरोनील ट्रांसफ़ेज़ या साइटोक्रोम P450 से जुड़े लिवर माइक्रोसोमल सिस्टम की कार्रवाई के तहत यकृत में आंशिक (20% से कम) चयापचय से गुजरती हैं। उत्तरार्द्ध लोसार्टन, इर्बेसार्टन और कैंडेसेर्टन के चयापचय में शामिल है।

एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर प्रतिपक्षी के उन्मूलन का मार्ग मुख्य रूप से एक्स्ट्रारेनल है - खुराक का 70% से अधिक। 30% से कम खुराक गुर्दे द्वारा उत्सर्जित होती है।

एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर प्रतिपक्षी के फार्माकोकाइनेटिक पैरामीटर

एक दवा	जैवउपलब्धता (%)	प्लाज्मा प्रोटीन बाइंडिंग (%)	अधिकतम सांद्रता (एच)	आधा जीवन (एच)	वितरण मात्रा (एल)	उत्सर्जन (%)
						जिगर का	गुर्दे
वाल्सार्टन	23	94-97	2-4	6-7	17	70	30
इर्बेसार्टन	60-80	96	1,5-2	11-15	53-93	75 से अधिक	20
Candesartan	42	99 से अधिक	4	9	10	68	33
losartan	33	99	1-2	2 (6-7)	34 (12)	65	35
टेल्मिसर्टन	42-58	98 से अधिक	0,5-1	24	500	98 से अधिक	1 से कम
Eprosartan	13	98	1-2	5-9	13	70	30

गंभीर यकृत हानि वाले रोगियों में, लोसार्टन, वाल्सार्टन और टेल्मिसर्टन की जैवउपलब्धता, अधिकतम एकाग्रता और एकाग्रता-समय वक्र (एयूसी) के तहत क्षेत्र में वृद्धि देखी जा सकती है।

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विवरण

एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर विरोधी, या एटी 1 रिसेप्टर ब्लॉकर्स, एंटीहाइपरटेंसिव दवाओं के नए समूहों में से एक हैं। यह उन दवाओं को जोड़ती है जो एंजियोटेंसिन रिसेप्टर्स के साथ बातचीत के माध्यम से रेनिन-एंजियोटेंसिन-एल्डोस्टेरोन सिस्टम (आरएएएस) के कामकाज को नियंत्रित करती हैं।

आरएएएस रक्तचाप के नियमन, धमनी उच्च रक्तचाप और क्रोनिक हृदय विफलता (सीएचएफ) के रोगजनन के साथ-साथ कई अन्य बीमारियों में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। एंजियोटेंसिन (से एंजियो- संवहनी और तनाव- तनाव) - एंजियोटेंसिनोजेन से शरीर में बनने वाले पेप्टाइड्स, जो यकृत में संश्लेषित रक्त प्लाज्मा का एक ग्लाइकोप्रोटीन (अल्फा 2 ग्लोब्युलिन) है। रेनिन (गुर्दे के जक्सटैग्लोमेरुलर तंत्र में बनने वाला एक एंजाइम) के प्रभाव में, एंजियोटेंसिनोजेन पॉलीपेप्टाइड, जिसमें दबाने वाली गतिविधि नहीं होती है, हाइड्रोलाइज्ड होता है, जिससे एंजियोटेंसिन I बनता है, जो एक जैविक रूप से निष्क्रिय डिकैपेप्टाइड है जो आसानी से आगे के परिवर्तनों के अधीन है। फेफड़ों में बनने वाले एंजियोटेंसिन-परिवर्तित एंजाइम (एसीई) के प्रभाव में, एंजियोटेंसिन I एक ऑक्टेपेप्टाइड - एंजियोटेंसिन II में परिवर्तित हो जाता है, जो एक अत्यधिक सक्रिय अंतर्जात दबाव यौगिक है।

एंजियोटेंसिन II RAAS का मुख्य प्रभावकारी पेप्टाइड है। इसमें एक मजबूत वासोकोनस्ट्रिक्टर प्रभाव होता है, परिधीय संवहनी प्रतिरोध बढ़ता है, और रक्तचाप में तेजी से वृद्धि होती है। इसके अलावा, यह एल्डोस्टेरोन के स्राव को उत्तेजित करता है, और उच्च सांद्रता में यह एंटीडाययूरेटिक हार्मोन (सोडियम और पानी के पुनर्अवशोषण में वृद्धि, हाइपरवोलेमिया) के स्राव को बढ़ाता है और सहानुभूति सक्रियण का कारण बनता है। ये सभी प्रभाव उच्च रक्तचाप के विकास में योगदान करते हैं।

एंजियोटेंसिन II को एंजियोटेंसिन III के गठन के साथ एमिनोपेप्टिडेज़ ए की भागीदारी के साथ तेजी से चयापचय (आधा जीवन - 12 मिनट) किया जाता है और फिर एमिनोपेप्टिडेज़ एन - एंजियोटेंसिन IV के प्रभाव में, जिसमें जैविक गतिविधि होती है। एंजियोटेंसिन III अधिवृक्क ग्रंथियों द्वारा एल्डोस्टेरोन के उत्पादन को उत्तेजित करता है और इसमें सकारात्मक इनोट्रोपिक गतिविधि होती है। एंजियोटेंसिन IV संभवतः हेमोस्टेसिस के नियमन में शामिल है।

यह ज्ञात है कि प्रणालीगत रक्तप्रवाह के आरएएएस के अलावा, जिसके सक्रियण से अल्पकालिक प्रभाव होते हैं (जैसे वाहिकासंकीर्णन, रक्तचाप में वृद्धि, एल्डोस्टेरोन स्राव सहित), विभिन्न अंगों और ऊतकों में स्थानीय (ऊतक) आरएएएस होते हैं , सहित। हृदय, गुर्दे, मस्तिष्क, रक्त वाहिकाओं में। ऊतक आरएएएस की बढ़ी हुई गतिविधि एंजियोटेंसिन II के दीर्घकालिक प्रभाव का कारण बनती है, जो लक्ष्य अंगों में संरचनात्मक और कार्यात्मक परिवर्तनों से प्रकट होती है और मायोकार्डियल हाइपरट्रॉफी, मायोफिब्रोसिस, मस्तिष्क वाहिकाओं को एथेरोस्क्लोरोटिक क्षति, गुर्दे की क्षति आदि जैसी रोग प्रक्रियाओं के विकास का कारण बनती है। .

अब यह दिखाया गया है कि मनुष्यों में, एंजियोटेंसिन I को एंजियोटेंसिन II में परिवर्तित करने के लिए एसीई-निर्भर मार्ग के अलावा, काइमेस, कैथेप्सिन जी, टोनिन और अन्य सेरीन प्रोटीज़ से जुड़े वैकल्पिक मार्ग भी हैं। काइमासेस, या काइमोट्रिप्सिन-जैसे प्रोटीज, लगभग 30,000 के आणविक भार वाले ग्लाइकोप्रोटीन हैं। काइमासेस में एंजियोटेंसिन I के लिए उच्च विशिष्टता होती है। विभिन्न अंगों और ऊतकों में, एसीई-निर्भर या एंजियोटेंसिन II गठन के वैकल्पिक मार्ग प्रबल होते हैं। इस प्रकार, कार्डियक सेरीन प्रोटीज़, इसका डीएनए और एमआरएनए मानव मायोकार्डियल ऊतक में पाए गए। इसके अलावा, इस एंजाइम की सबसे बड़ी मात्रा बाएं वेंट्रिकल के मायोकार्डियम में निहित है, जहां काइमेज़ मार्ग 80% से अधिक है। एंजियोटेंसिन II का केमाज़-निर्भर गठन मायोकार्डियल इंटरस्टिटियम, एडवेंटिटिया और संवहनी मीडिया में प्रबल होता है, जबकि एसीई-निर्भर गठन रक्त प्लाज्मा में होता है।

एंजियोटेंसिन II को ऊतक प्लास्मिनोजेन एक्टिवेटर, टोनिन, कैथेप्सिन जी, आदि द्वारा उत्प्रेरित प्रतिक्रियाओं के माध्यम से सीधे एंजियोटेंसिनोजेन से भी बनाया जा सकता है।

ऐसा माना जाता है कि एंजियोटेंसिन II के निर्माण के लिए वैकल्पिक मार्गों की सक्रियता कार्डियोवस्कुलर रीमॉडलिंग की प्रक्रियाओं में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है।

अन्य जैविक रूप से सक्रिय एंजियोटेंसिन की तरह एंजियोटेंसिन II के शारीरिक प्रभाव, विशिष्ट एंजियोटेंसिन रिसेप्टर्स के माध्यम से सेलुलर स्तर पर महसूस किए जाते हैं।

आज तक, एंजियोटेंसिन रिसेप्टर्स के कई उपप्रकारों का अस्तित्व स्थापित किया गया है: एटी 1, एटी 2, एटी 3 और एटी 4, आदि।

मनुष्यों में, झिल्ली-बद्ध, जी-प्रोटीन युग्मित एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर्स के दो उपप्रकारों की पहचान की गई है और उनका पूरी तरह से अध्ययन किया गया है - उपप्रकार एटी 1 और एटी 2।

एटी 1 रिसेप्टर्स विभिन्न अंगों और ऊतकों में स्थानीयकृत होते हैं, मुख्य रूप से संवहनी चिकनी मांसपेशियों, हृदय, यकृत, अधिवृक्क प्रांतस्था, गुर्दे, फेफड़े और मस्तिष्क के कुछ क्षेत्रों में।

प्रतिकूल प्रभावों सहित एंजियोटेंसिन II के अधिकांश शारीरिक प्रभाव, एटी 1 रिसेप्टर्स द्वारा मध्यस्थ होते हैं:

धमनी वाहिकासंकुचन, सहित। वृक्क ग्लोमेरुली (विशेष रूप से अपवाही) की धमनियों का वाहिकासंकुचन, वृक्क ग्लोमेरुली में हाइड्रोलिक दबाव में वृद्धि,

समीपस्थ वृक्क नलिकाओं में सोडियम पुनर्अवशोषण में वृद्धि,

अधिवृक्क प्रांतस्था द्वारा एल्डोस्टेरोन का स्राव

वैसोप्रेसिन, एंडोटिलिन-1 का स्राव,

रेनिन रिलीज

सहानुभूति तंत्रिका अंत से नॉरपेनेफ्रिन की बढ़ी हुई रिहाई, सहानुभूति-अधिवृक्क प्रणाली की सक्रियता,

संवहनी चिकनी मांसपेशियों की कोशिकाओं का प्रसार, अंतरंग हाइपरप्लासिया, कार्डियोमायोसाइट हाइपरट्रॉफी, संवहनी और हृदय रीमॉडलिंग प्रक्रियाओं की उत्तेजना।

आरएएएस की अत्यधिक सक्रियता की पृष्ठभूमि के खिलाफ धमनी उच्च रक्तचाप में, एंजियोटेंसिन II के एटी 1 रिसेप्टर-मध्यस्थ प्रभाव प्रत्यक्ष या अप्रत्यक्ष रूप से रक्तचाप में वृद्धि में योगदान करते हैं। इसके अलावा, इन रिसेप्टर्स की उत्तेजना हृदय प्रणाली पर एंजियोटेंसिन II के हानिकारक प्रभाव के साथ होती है, जिसमें मायोकार्डियल हाइपरट्रॉफी का विकास, धमनी की दीवारों का मोटा होना आदि शामिल है।

एटी 2 रिसेप्टर्स द्वारा मध्यस्थ एंजियोटेंसिन II के प्रभाव हाल के वर्षों में ही खोजे गए थे।

भ्रूण के ऊतकों (मस्तिष्क सहित) में बड़ी संख्या में एटी 2 रिसेप्टर्स पाए गए। प्रसवोत्तर अवधि में, मानव ऊतकों में एटी 2 रिसेप्टर्स की संख्या कम हो जाती है। प्रायोगिक अध्ययन, विशेष रूप से चूहों में जिनमें जीन एन्कोडिंग एटी 2 रिसेप्टर्स बाधित हो गए हैं, कोशिका प्रसार और विभेदन, भ्रूण के ऊतकों के विकास और खोजपूर्ण व्यवहार के गठन सहित विकास और परिपक्वता प्रक्रियाओं में उनकी भागीदारी का सुझाव देते हैं।

एटी 2 रिसेप्टर्स हृदय, रक्त वाहिकाओं, अधिवृक्क ग्रंथियों, गुर्दे, मस्तिष्क के कुछ क्षेत्रों, प्रजनन अंगों आदि में पाए जाते हैं। गर्भाशय में, एट्रेटिक डिम्बग्रंथि रोम, और त्वचा के घावों में भी। यह दिखाया गया है कि एटी 2 रिसेप्टर्स की संख्या ऊतक क्षति (रक्त वाहिकाओं सहित), मायोकार्डियल रोधगलन और हृदय विफलता के साथ बढ़ सकती है। यह माना जाता है कि ये रिसेप्टर्स ऊतक पुनर्जनन और क्रमादेशित कोशिका मृत्यु (एपोप्टोसिस) की प्रक्रियाओं में शामिल हो सकते हैं।

हाल के अध्ययनों से पता चलता है कि एटी 2 रिसेप्टर्स द्वारा मध्यस्थता वाले एंजियोटेंसिन II के हृदय संबंधी प्रभाव एटी 1 रिसेप्टर्स की उत्तेजना के कारण होने वाले प्रभावों के विपरीत हैं और अपेक्षाकृत कमजोर रूप से व्यक्त किए जाते हैं। एटी 2 रिसेप्टर्स की उत्तेजना वासोडिलेशन, कोशिका वृद्धि में अवरोध सहित होती है। कोशिका प्रसार का दमन (संवहनी दीवार, फ़ाइब्रोब्लास्ट, आदि की एंडोथेलियल और चिकनी मांसपेशी कोशिकाएं), कार्डियोमायोसाइट अतिवृद्धि का निषेध।

मनुष्यों में एंजियोटेंसिन II टाइप 2 रिसेप्टर्स (एटी 2) की शारीरिक भूमिका और कार्डियोवस्कुलर होमोस्टैसिस के साथ उनके संबंध को वर्तमान में पूरी तरह से समझा नहीं गया है।

अत्यधिक चयनात्मक एटी 2 रिसेप्टर प्रतिपक्षी को संश्लेषित किया गया है (सीजीपी 42112ए, पीडी 123177, पीडी 123319), जिनका उपयोग आरएएएस के प्रायोगिक अध्ययन में किया जाता है।

अन्य एंजियोटेंसिन रिसेप्टर्स और मनुष्यों और जानवरों में उनकी भूमिका का बहुत कम अध्ययन किया गया है।

एटी 1 रिसेप्टर्स के उपप्रकार, एटी 1 ए और एटी 1 बी, पेप्टाइड एंजियोटेंसिन II एगोनिस्ट के लिए उनकी आत्मीयता में भिन्न (ये उपप्रकार मनुष्यों में नहीं पाए गए थे) चूहे मेसेंजियम की कोशिका संस्कृति से अलग किए गए थे। एटी 1सी रिसेप्टर उपप्रकार, जिसकी शारीरिक भूमिका अभी तक स्पष्ट नहीं है, चूहे की नाल से अलग किया गया था।

एंजियोटेंसिन II के प्रति आकर्षण वाले एटी 3 रिसेप्टर्स न्यूरोनल झिल्ली पर पाए जाते हैं; उनका कार्य अज्ञात है। एटी 4 रिसेप्टर्स एंडोथेलियल कोशिकाओं पर पाए जाते हैं। इन रिसेप्टर्स के साथ बातचीत करके, एंजियोटेंसिन IV एंडोथेलियम से प्लास्मिनोजेन एक्टिवेटर इनहिबिटर टाइप 1 की रिहाई को उत्तेजित करता है। एटी 4 रिसेप्टर्स न्यूरॉन्स की झिल्लियों पर भी पाए जाते हैं। हाइपोथैलेमस में, संभवतः मस्तिष्क में, वे संज्ञानात्मक कार्यों में मध्यस्थता करते हैं। एंजियोटेंसिन IV के अलावा, एंजियोटेंसिन III में एटी 4 रिसेप्टर्स के लिए ट्रॉपिज़्म भी है।

आरएएएस के दीर्घकालिक अध्ययन ने न केवल होमोस्टैसिस के नियमन, हृदय रोगविज्ञान के विकास और लक्ष्य अंगों के कार्यों पर प्रभाव में इस प्रणाली के महत्व को उजागर किया, जिनमें से सबसे महत्वपूर्ण हृदय, रक्त वाहिकाएं हैं। गुर्दे और मस्तिष्क, बल्कि आरएएएस के अलग-अलग हिस्सों पर उद्देश्यपूर्ण ढंग से कार्य करने वाली दवाओं के निर्माण का भी नेतृत्व किया।

एंजियोटेंसिन रिसेप्टर्स को अवरुद्ध करके कार्य करने वाली दवाओं के निर्माण का वैज्ञानिक आधार एंजियोटेंसिन II अवरोधकों का अध्ययन था। प्रायोगिक अध्ययनों से पता चलता है कि एंजियोटेंसिन II प्रतिपक्षी इसके गठन या क्रिया को अवरुद्ध करने में सक्षम हैं और इस प्रकार आरएएएस की गतिविधि को कम करते हैं, एंजियोटेंसिनोजेन गठन के अवरोधक, रेनिन संश्लेषण के अवरोधक, एसीई के गठन या गतिविधि के अवरोधक, एंटीबॉडी, सिंथेटिक समेत एंजियोटेंसिन रिसेप्टर विरोधी हैं गैर-पेप्टाइड यौगिक, विशेष रूप से एटी 1 रिसेप्टर्स आदि को अवरुद्ध करते हैं।

1971 में चिकित्सीय अभ्यास में पेश किया गया पहला एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर अवरोधक सरलाज़िन था, जो एंजियोटेंसिन II की संरचना के समान एक पेप्टाइड यौगिक था। सरलाज़िन ने एंजियोटेंसिन II के दबाव प्रभाव को अवरुद्ध कर दिया और परिधीय वाहिकाओं के स्वर को कम कर दिया, प्लाज्मा में एल्डोस्टेरोन की सामग्री को कम कर दिया और रक्तचाप को कम कर दिया। हालाँकि, 70 के दशक के मध्य तक, सरलाज़िन के उपयोग के अनुभव से पता चला कि इसमें आंशिक एगोनिस्ट गुण हैं और कुछ मामलों में खराब पूर्वानुमानित प्रभाव (अत्यधिक हाइपोटेंशन या उच्च रक्तचाप के रूप में) देता है। उसी समय, रेनिन के उच्च स्तर से जुड़ी स्थितियों में एक अच्छा हाइपोटेंशन प्रभाव प्रकट हुआ, जबकि एंजियोटेंसिन II के निम्न स्तर की पृष्ठभूमि के खिलाफ या तेजी से इंजेक्शन के साथ, रक्तचाप में वृद्धि हुई। एगोनिस्टिक गुणों की उपस्थिति के साथ-साथ संश्लेषण की जटिलता और पैरेंट्रल प्रशासन की आवश्यकता के कारण, सरलाज़िन को व्यापक व्यावहारिक उपयोग नहीं मिला है।

90 के दशक की शुरुआत में, पहला गैर-पेप्टाइड चयनात्मक एटी 1 रिसेप्टर प्रतिपक्षी, जो मौखिक रूप से लेने पर प्रभावी होता था, संश्लेषित किया गया था - लोसार्टन, जिसे एंटीहाइपरटेंसिव एजेंट के रूप में व्यावहारिक उपयोग प्राप्त हुआ।

वर्तमान में, विश्व चिकित्सा अभ्यास में कई सिंथेटिक गैर-पेप्टाइड चयनात्मक एटी 1 ब्लॉकर्स का उपयोग किया जाता है या नैदानिक ​​​​परीक्षणों से गुजर रहे हैं - वाल्सार्टन, इर्बेसार्टन, कैंडेसेर्टन, लोसार्टन, टेल्मिसर्टन, ईप्रोसार्टन, ओल्मेसार्टन मेडोक्सोमिल, एज़िलसार्टन मेडोक्सोमिल, ज़ोलारसार्टन, टैज़ोसार्टन (ज़ोलारसर्टन और टैज़ोसार्टन नहीं हैं) अभी तक रूस में पंजीकृत)।

एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर प्रतिपक्षी के कई वर्गीकरण हैं: रासायनिक संरचना, फार्माकोकाइनेटिक विशेषताओं, रिसेप्टर्स से जुड़ने के तंत्र आदि के अनुसार।

उनकी रासायनिक संरचना के आधार पर, गैर-पेप्टाइड एटी 1 रिसेप्टर ब्लॉकर्स को 3 मुख्य समूहों में विभाजित किया जा सकता है:

बाइफेनिल टेट्राज़ोल डेरिवेटिव: लोसार्टन, इर्बेसार्टन, कैंडेसेर्टन, वाल्सार्टन, टैज़ोसार्टन;

बाइफेनिल गैर-टेट्राजोल यौगिक - टेल्मिसर्टन;

गैर-बाइफिनाइल गैर-टेट्राजोल यौगिक - इप्रोसार्टन।

औषधीय गतिविधि की उपस्थिति के आधार पर, एटी 1 रिसेप्टर ब्लॉकर्स को सक्रिय खुराक रूपों और प्रोड्रग्स में विभाजित किया गया है। इस प्रकार, वाल्सार्टन, इर्बेसार्टन, टेल्मिसर्टन, ईप्रोसार्टन में स्वयं औषधीय गतिविधि होती है, जबकि कैंडेसेर्टन सिलेक्सेटिल यकृत में चयापचय परिवर्तन के बाद ही सक्रिय हो जाता है।

इसके अलावा, एटी 1 ब्लॉकर्स सक्रिय मेटाबोलाइट्स की उपस्थिति या अनुपस्थिति के आधार पर भिन्न होते हैं। लोसार्टन और टैज़ोसार्टन में सक्रिय मेटाबोलाइट्स होते हैं। उदाहरण के लिए, लोसार्टन का सक्रिय मेटाबोलाइट, EXP-3174, लोसार्टन की तुलना में अधिक मजबूत और लंबे समय तक चलने वाला प्रभाव रखता है (EXP-3174 की औषधीय गतिविधि लोसार्टन से 10-40 गुना अधिक है)।

रिसेप्टर्स से जुड़ने के तंत्र के अनुसार, एटी 1 रिसेप्टर ब्लॉकर्स (साथ ही उनके सक्रिय मेटाबोलाइट्स) को प्रतिस्पर्धी और गैर-प्रतिस्पर्धी एंजियोटेंसिन II प्रतिपक्षी में विभाजित किया गया है। इस प्रकार, लोसार्टन और एप्रोसार्टन एटी 1 रिसेप्टर्स से विपरीत रूप से जुड़ते हैं और प्रतिस्पर्धी विरोधी हैं (यानी, कुछ शर्तों के तहत, उदाहरण के लिए, रक्त की मात्रा में कमी के जवाब में एंजियोटेंसिन II के स्तर में वृद्धि के साथ, उन्हें बाध्यकारी साइटों से विस्थापित किया जा सकता है) ), जबकि वाल्सार्टन, इर्बेसार्टन, कैंडेसेर्टन, टेल्मिसर्टन, साथ ही लोसार्टन EXP−3174 के सक्रिय मेटाबोलाइट गैर-प्रतिस्पर्धी प्रतिपक्षी के रूप में कार्य करते हैं और रिसेप्टर्स को अपरिवर्तनीय रूप से बांधते हैं।

इस समूह में दवाओं का औषधीय प्रभाव एंजियोटेंसिन II सहित हृदय संबंधी प्रभावों के उन्मूलन के कारण होता है। वैसोप्रेसर।

ऐसा माना जाता है कि एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर प्रतिपक्षी के एंटीहाइपरटेंसिव प्रभाव और अन्य औषधीय प्रभाव कई तरीकों से महसूस किए जाते हैं (एक प्रत्यक्ष और कई अप्रत्यक्ष)।

इस समूह में दवाओं की कार्रवाई का मुख्य तंत्र एटी 1 रिसेप्टर्स की नाकाबंदी से जुड़ा है। ये सभी अत्यधिक चयनात्मक एटी 1 रिसेप्टर विरोधी हैं। यह दिखाया गया है कि एटी 1 रिसेप्टर्स के लिए उनकी आत्मीयता एटी 2 रिसेप्टर्स से हजारों गुना अधिक है: लोसार्टन और एप्रोसार्टन के लिए 1 हजार गुना से अधिक, टेल्मिसर्टन - 3 हजार से अधिक, इर्बेसार्टन - 8.5 हजार, लोसार्टन EXP का सक्रिय मेटाबोलाइट −3174 और कैंडेसेर्टन - 10 हजार, ओल्मेसार्टन - 12.5 हजार, वाल्सार्टन - 20 हजार बार।

एटी 1 रिसेप्टर्स की नाकाबंदी इन रिसेप्टर्स द्वारा मध्यस्थ एंजियोटेंसिन II के प्रभावों के विकास को रोकती है, जो संवहनी स्वर पर एंजियोटेंसिन II के प्रतिकूल प्रभावों को रोकती है और उच्च रक्तचाप में कमी के साथ होती है। इन दवाओं के लंबे समय तक उपयोग से संवहनी चिकनी मांसपेशियों की कोशिकाओं, मेसेंजियल कोशिकाओं, फ़ाइब्रोब्लास्ट्स, कार्डियोमायोसाइट हाइपरट्रॉफी में कमी आदि पर एंजियोटेंसिन II के प्रसार प्रभाव कमजोर हो जाते हैं।

यह ज्ञात है कि गुर्दे के जक्सटाग्लोमेरुलर तंत्र की कोशिकाओं के एटी 1 रिसेप्टर्स रेनिन की रिहाई को विनियमित करने की प्रक्रिया में शामिल हैं (नकारात्मक प्रतिक्रिया के सिद्धांत के अनुसार)। एटी 1 रिसेप्टर्स की नाकाबंदी से रेनिन गतिविधि में प्रतिपूरक वृद्धि होती है, एंजियोटेंसिन I, एंजियोटेंसिन II आदि के उत्पादन में वृद्धि होती है।

एटी 1 रिसेप्टर्स की नाकाबंदी की पृष्ठभूमि के खिलाफ एंजियोटेंसिन II के बढ़े हुए स्तर की स्थितियों में, इस पेप्टाइड के सुरक्षात्मक गुण प्रकट होते हैं, एटी 2 रिसेप्टर्स की उत्तेजना के माध्यम से महसूस किए जाते हैं और वासोडिलेशन, प्रोलिफ़ेरेटिव प्रक्रियाओं की मंदी आदि में व्यक्त किए जाते हैं।

इसके अलावा, एंजियोटेंसिन I और II के बढ़े हुए स्तर की पृष्ठभूमि के खिलाफ, एंजियोटेंसिन-(1-7) बनता है। एंजियोटेंसिन-(1-7) तटस्थ एंडोपेप्टिडेज़ की कार्रवाई के तहत एंजियोटेंसिन I से और प्रोलिल एंडोपेप्टिडेज़ की कार्रवाई के तहत एंजियोटेंसिन II से बनता है और आरएएएस का एक अन्य प्रभावकारी पेप्टाइड है, जिसमें वासोडिलेटिंग और नैट्रियूरेटिक प्रभाव होता है। एंजियोटेंसिन-(1-7) के प्रभाव तथाकथित, अभी तक पहचाने नहीं गए, एटी एक्स रिसेप्टर्स के माध्यम से मध्यस्थ होते हैं।

उच्च रक्तचाप में एंडोथेलियल डिसफंक्शन के हालिया अध्ययनों से पता चलता है कि एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स के हृदय संबंधी प्रभाव एंडोथेलियल मॉड्यूलेशन और नाइट्रिक ऑक्साइड (एनओ) उत्पादन पर प्रभाव से भी संबंधित हो सकते हैं। प्राप्त प्रायोगिक डेटा और व्यक्तिगत नैदानिक ​​​​अध्ययन के परिणाम काफी विरोधाभासी हैं। शायद, एटी 1 रिसेप्टर्स की नाकाबंदी की पृष्ठभूमि के खिलाफ, एंडोथेलियम-निर्भर संश्लेषण और नाइट्रिक ऑक्साइड की रिहाई बढ़ जाती है, जो वासोडिलेशन को बढ़ावा देती है, प्लेटलेट एकत्रीकरण को कम करती है और सेल प्रसार को कम करती है।

इस प्रकार, एटी 1 रिसेप्टर्स की विशिष्ट नाकाबंदी एक स्पष्ट एंटीहाइपरटेंसिव और ऑर्गेनोप्रोटेक्टिव प्रभाव की अनुमति देती है। एटी 1 रिसेप्टर्स की नाकाबंदी की पृष्ठभूमि के खिलाफ, हृदय प्रणाली पर एंजियोटेंसिन II (और एंजियोटेंसिन III, जिसमें एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर्स के लिए समानता है) के प्रतिकूल प्रभाव बाधित होते हैं और, संभवतः, इसका सुरक्षात्मक प्रभाव प्रकट होता है (एटी 2 को उत्तेजित करके) रिसेप्टर्स), और प्रभाव एटी एक्स रिसेप्टर्स को उत्तेजित करके एंजियोटेंसिन-(1-7) भी विकसित करता है। ये सभी प्रभाव वासोडिलेशन और संवहनी और हृदय कोशिकाओं पर एंजियोटेंसिन II के प्रसार प्रभाव को कमजोर करने में योगदान करते हैं।

एटी 1 रिसेप्टर विरोधी रक्त-मस्तिष्क बाधा में प्रवेश कर सकते हैं और सहानुभूति तंत्रिका तंत्र में मध्यस्थ प्रक्रियाओं की गतिविधि को रोक सकते हैं। केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में सहानुभूति न्यूरॉन्स के प्रीसिनेप्टिक एटी 1 रिसेप्टर्स को अवरुद्ध करके, वे नॉरपेनेफ्रिन की रिहाई को रोकते हैं और संवहनी चिकनी मांसपेशियों में एड्रीनर्जिक रिसेप्टर्स की उत्तेजना को कम करते हैं, जिससे वासोडिलेशन होता है। प्रायोगिक अध्ययनों से पता चलता है कि वासोडिलेटरी क्रिया का यह अतिरिक्त तंत्र ईप्रोसार्टन की अधिक विशेषता है। सहानुभूति तंत्रिका तंत्र पर लोसार्टन, इर्बेसार्टन, वाल्सार्टन आदि के प्रभाव पर डेटा (जो चिकित्सीय खुराक से अधिक खुराक पर प्रकट हुआ) बहुत विरोधाभासी हैं।

सभी एटी 1 रिसेप्टर ब्लॉकर्स धीरे-धीरे कार्य करते हैं, एंटीहाइपरटेन्सिव प्रभाव एक खुराक लेने के बाद कई घंटों के भीतर सुचारू रूप से विकसित होता है, और 24 घंटे तक रहता है। नियमित उपयोग के साथ, एक स्पष्ट चिकित्सीय प्रभाव आमतौर पर 2-4 सप्ताह (6 तक) के बाद प्राप्त होता है सप्ताह) उपचार के.

दवाओं के इस समूह की फार्माकोकाइनेटिक विशेषताएं रोगियों के लिए उनके उपयोग को सुविधाजनक बनाती हैं। इन दवाओं को भोजन के साथ या भोजन के बिना लिया जा सकता है। एक खुराक पूरे दिन में अच्छा हाइपोटेंशन प्रभाव प्रदान करने के लिए पर्याप्त है। वे विभिन्न लिंगों और उम्र के रोगियों में समान रूप से प्रभावी हैं, जिनमें 65 वर्ष से अधिक उम्र के रोगी भी शामिल हैं।

नैदानिक ​​​​अध्ययनों से पता चलता है कि सभी एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स में उच्च एंटीहाइपरटेंसिव और स्पष्ट ऑर्गेनोप्रोटेक्टिव प्रभाव होता है और अच्छी तरह से सहन किया जाता है। यह उन्हें हृदय संबंधी विकृति वाले रोगियों के उपचार के लिए अन्य उच्चरक्तचापरोधी दवाओं के साथ उपयोग करने की अनुमति देता है।

एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर ब्लॉकर्स के नैदानिक ​​​​उपयोग के लिए मुख्य संकेत अलग-अलग गंभीरता के धमनी उच्च रक्तचाप का उपचार है। मोनोथेरेपी संभव है (हल्के धमनी उच्च रक्तचाप के लिए) या अन्य उच्चरक्तचापरोधी दवाओं के साथ संयोजन में (मध्यम और गंभीर रूपों के लिए)।

वर्तमान में, WHO/ISH (इंटरनेशनल सोसाइटी ऑफ हाइपरटेंशन) की सिफारिशों के अनुसार, संयोजन चिकित्सा को प्राथमिकता दी जाती है। एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर प्रतिपक्षी के लिए सबसे तर्कसंगत विकल्प थियाजाइड मूत्रवर्धक के साथ उनका संयोजन है। कम खुराक में मूत्रवर्धक (उदाहरण के लिए, 12.5 मिलीग्राम हाइड्रोक्लोरोथियाजाइड) जोड़ने से चिकित्सा की प्रभावशीलता बढ़ सकती है, जैसा कि यादृच्छिक बहुकेंद्रीय अध्ययनों के परिणामों से पुष्टि होती है। ऐसी दवाएं बनाई गई हैं जिनमें यह संयोजन शामिल है - गिज़ार (लोसार्टन + हाइड्रोक्लोरोथियाज़ाइड), को-डायोवन (वालसार्टन + हाइड्रोक्लोरोथियाज़ाइड), कोप्रोवेल (इरबेसर्टन + हाइड्रोक्लोरोथियाज़ाइड), अटाकैंड प्लस (कैंडेसेर्टन + हाइड्रोक्लोरोथियाज़ाइड), मिकार्डिस प्लस (टेल्मिसर्टन + हाइड्रोक्लोरोथियाज़ाइड), आदि। .

कई बहुकेंद्रीय अध्ययनों (ELITE, ELITE II, Val-HeFT, आदि) ने CHF में कुछ AT 1 रिसेप्टर प्रतिपक्षी के उपयोग की प्रभावशीलता को दिखाया है। इन अध्ययनों के परिणाम विवादास्पद हैं, लेकिन सामान्य तौर पर वे उच्च प्रभावकारिता और बेहतर (एसीई अवरोधकों की तुलना में) सहनशीलता का संकेत देते हैं।

प्रयोगात्मक और साथ ही नैदानिक ​​​​अध्ययनों के नतीजे बताते हैं कि एटी 1 उपप्रकार रिसेप्टर्स के अवरोधक न केवल कार्डियोवैस्कुलर रीमॉडलिंग की प्रक्रियाओं को रोकते हैं, बल्कि बाएं वेंट्रिकुलर हाइपरट्रॉफी (एलवीएच) के विपरीत विकास का कारण भी बनते हैं। विशेष रूप से, यह दिखाया गया कि लोसार्टन के साथ दीर्घकालिक उपचार के साथ, रोगियों में सिस्टोल और डायस्टोल में बाएं वेंट्रिकल के आकार में कमी और मायोकार्डियल सिकुड़न में वृद्धि की प्रवृत्ति देखी गई। धमनी उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में वाल्सार्टन और ईप्रोसार्टन के दीर्घकालिक उपयोग से एलवीएच में गिरावट देखी गई। कुछ एटी 1 रिसेप्टर ब्लॉकर्स को गुर्दे के कार्य में सुधार करने के लिए दिखाया गया है। मधुमेह अपवृक्कता में, साथ ही CHF में केंद्रीय हेमोडायनामिक्स के संकेतक। अब तक, लक्षित अंगों पर इन दवाओं के प्रभाव के संबंध में नैदानिक ​​टिप्पणियाँ कम हैं, लेकिन इस क्षेत्र में अनुसंधान सक्रिय रूप से जारी है।

एंजियोटेंसिन एटी 1 रिसेप्टर ब्लॉकर्स के उपयोग में बाधाएं व्यक्तिगत अतिसंवेदनशीलता, गर्भावस्था और स्तनपान हैं।

पशु प्रयोगों से प्राप्त आंकड़ों से संकेत मिलता है कि आरएएएस पर सीधा प्रभाव डालने वाली दवाएं भ्रूण को नुकसान पहुंचा सकती हैं, भ्रूण और नवजात शिशु की मृत्यु हो सकती है। गर्भावस्था के दूसरे और तीसरे तिमाही में भ्रूण पर प्रभाव विशेष रूप से खतरनाक होता है, क्योंकि भ्रूण में हाइपोटेंशन, कपाल हाइपोप्लासिया, औरिया, गुर्दे की विफलता और मृत्यु का विकास संभव है। एटी 1 रिसेप्टर ब्लॉकर्स लेते समय ऐसे दोषों के विकास का कोई प्रत्यक्ष संकेत नहीं है, हालांकि, इस समूह की दवाओं का उपयोग गर्भावस्था के दौरान नहीं किया जाना चाहिए, और यदि उपचार के दौरान गर्भावस्था का पता चलता है, तो उनका उपयोग बंद कर दिया जाना चाहिए।

महिलाओं के स्तन के दूध में प्रवेश करने के लिए एटी 1 रिसेप्टर ब्लॉकर्स की क्षमता के बारे में कोई जानकारी नहीं है। हालाँकि, जानवरों पर प्रयोगों में यह स्थापित किया गया था कि वे स्तनपान कराने वाले चूहों के दूध में प्रवेश करते हैं (चूहों के दूध में न केवल पदार्थों की महत्वपूर्ण सांद्रता पाई जाती है, बल्कि उनके सक्रिय मेटाबोलाइट्स भी पाए जाते हैं)। इस संबंध में, नर्सिंग महिलाओं में एटी 1 रिसेप्टर ब्लॉकर्स का उपयोग नहीं किया जाता है, और यदि मां के लिए चिकित्सा आवश्यक है, तो स्तनपान बंद कर दिया जाता है।

बाल चिकित्सा अभ्यास में इन दवाओं के उपयोग से बचना चाहिए क्योंकि बच्चों में उनके उपयोग की सुरक्षा और प्रभावशीलता निर्धारित नहीं की गई है।

एटी 1 एंजियोटेंसिन रिसेप्टर विरोधी के साथ चिकित्सा के लिए कई सीमाएँ हैं। कम रक्त की मात्रा और/या हाइपोनेट्रेमिया (मूत्रवर्धक के साथ उपचार के दौरान, आहार के साथ नमक का सेवन सीमित करना, दस्त, उल्टी) वाले रोगियों के साथ-साथ हेमोडायलिसिस वाले रोगियों में सावधानी बरती जानी चाहिए, क्योंकि रोगसूचक हाइपोटेंशन विकसित हो सकता है। द्विपक्षीय वृक्क धमनी स्टेनोसिस या एकल गुर्दे की वृक्क धमनी स्टेनोसिस के कारण होने वाले नवीकरणीय उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में जोखिम/लाभ अनुपात का आकलन आवश्यक है, क्योंकि इन मामलों में आरएएएस के अत्यधिक अवरोध से गंभीर हाइपोटेंशन और गुर्दे की विफलता का खतरा बढ़ जाता है। महाधमनी या माइट्रल स्टेनोसिस, ऑब्सट्रक्टिव हाइपरट्रॉफिक कार्डियोमायोपैथी में सावधानी के साथ प्रयोग करें। बिगड़ा हुआ गुर्दे समारोह की उपस्थिति में, सीरम पोटेशियम और क्रिएटिनिन स्तर की निगरानी आवश्यक है। प्राथमिक हाइपरल्डोस्टेरोनिज़्म वाले रोगियों में इसका उपयोग करने की अनुशंसा नहीं की जाती है, क्योंकि इस मामले में, आरएएएस को रोकने वाली दवाएं अप्रभावी हैं। गंभीर यकृत रोग (जैसे, सिरोसिस) वाले रोगियों में उपयोग पर अपर्याप्त डेटा है।

एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर प्रतिपक्षी के दुष्प्रभाव जो अब तक रिपोर्ट किए गए हैं वे आमतौर पर हल्के, क्षणिक होते हैं, और शायद ही कभी चिकित्सा को बंद करने की आवश्यकता होती है। साइड इफेक्ट की कुल घटना प्लेसीबो के बराबर है, जिसकी पुष्टि प्लेसीबो-नियंत्रित अध्ययनों के परिणामों से होती है। सबसे आम प्रतिकूल प्रभाव सिरदर्द, चक्कर आना, सामान्य कमजोरी आदि हैं। एंजियोटेंसिन रिसेप्टर विरोधी ब्रैडीकाइनिन, पदार्थ पी और अन्य पेप्टाइड्स के चयापचय को सीधे प्रभावित नहीं करते हैं और परिणामस्वरूप, सूखी खांसी का कारण नहीं बनते हैं, जो अक्सर दिखाई देती है। एसीई अवरोधकों के साथ उपचार।

इस समूह की दवाएं लेते समय, पहली खुराक के हाइपोटेंशन का कोई प्रभाव नहीं पड़ता है, जो एसीई अवरोधक लेने पर होता है, और अचानक वापसी के साथ रिबाउंड उच्च रक्तचाप का विकास नहीं होता है।

मल्टीसेंटर प्लेसबो-नियंत्रित अध्ययनों के नतीजे एटी 1 एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर विरोधी की उच्च प्रभावकारिता और अच्छी सहनशीलता दिखाते हैं। हालाँकि, अब तक इनका उपयोग उपयोग के दीर्घकालिक परिणामों पर डेटा की कमी के कारण सीमित है। डब्ल्यूएचओ/आईटीएफ विशेषज्ञों के अनुसार, एसीई अवरोधकों के प्रति असहिष्णुता के मामले में, विशेष रूप से, एसीई अवरोधकों के कारण खांसी के इतिहास के मामले में, धमनी उच्च रक्तचाप के इलाज के लिए उनका उपयोग उचित है।

सहित कई नैदानिक ​​अध्ययन वर्तमान में चल रहे हैं। और एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर प्रतिपक्षी के उपयोग की प्रभावशीलता और सुरक्षा, रोगियों की मृत्यु दर, अवधि और जीवन की गुणवत्ता पर उनके प्रभाव और धमनी उच्च रक्तचाप, पुरानी हृदय विफलता के उपचार में एंटीहाइपरटेंसिव और अन्य दवाओं के साथ तुलना के अध्ययन के लिए समर्पित बहुकेंद्रीय अध्ययन , एथेरोस्क्लेरोसिस, आदि।

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औषधियाँ - 4133 ; व्यापार के नाम - 84 ; सक्रिय सामग्री - 9