यह दवा माइक्रोसोमल लीवर एंजाइमों का एक प्रेरक है। शरीर में दवाओं के रासायनिक परिवर्तन, माइक्रोसोमल यकृत एंजाइमों की भूमिका

माइक्रोसोमल मोनोऑक्सीजिनेज की गतिविधि, विषहरण के पहले चरण में ज़ेनोबायोटिक्स के बायोट्रांसफॉर्मेशन को उत्प्रेरित करना, साथ ही विषहरण के दूसरे चरण को बनाने वाली संयुग्मन प्रतिक्रियाओं में भाग लेने वाले एंजाइमों की गतिविधि, कई कारकों पर निर्भर करती है। उदाहरण के लिए, शरीर की कार्यात्मक स्थिति, उम्र और लिंग, आहार के आधार पर, गतिविधि में मौसमी और दैनिक उतार-चढ़ाव आदि होते हैं।

हालाँकि, इसका प्रभाव सबसे अधिक स्पष्ट है जैव रासायनिक प्रणालियों का कामकाजविषहरण प्रक्रियाओं के लिए जिम्मेदार, माइक्रोसोमल मोनोऑक्सीजिनेज के प्रेरक और अवरोधकों से संबंधित रसायन हैं। ज़ेनोबायोटिक्स का संयुक्त प्रभाव अक्सर संयोजनों में शामिल यौगिकों के प्रारंभ करनेवाला या निरोधात्मक गुणों द्वारा सटीक रूप से निर्धारित होता है। माइक्रोसोमल ऑक्सीकरण के प्रेरक या अवरोधक नशे की रोकथाम और उपचार के आधार के रूप में काम कर सकते हैं।

वर्तमान में, लगभग 300 रसायन ज्ञात हैं सम्बन्ध, जिससे माइक्रोसोमल एंजाइमों की गतिविधि में वृद्धि होती है, अर्थात। प्रेरक। ये हैं, उदाहरण के लिए, बार्बिट्यूरेट्स, बाइफिनाइल्स, अल्कोहल और कीटोन्स, पॉलीसाइक्लिक और हैलोजेनेटेड हाइड्रोकार्बन, कुछ स्टेरॉयड और कई अन्य। वे रासायनिक यौगिकों के विभिन्न वर्गों से संबंधित हैं, लेकिन कुछ सामान्य विशेषताएं साझा करते हैं। इस प्रकार, सभी प्रेरक लिपिड-घुलनशील पदार्थ हैं और एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम की झिल्लियों की ओर उष्णकटिबंधीयता की विशेषता रखते हैं।

प्रेरक हैं substratesमाइक्रोसोमल एंजाइम. प्रेरकों की शक्ति और शरीर में उनके आधे जीवन के बीच सीधा संबंध है। प्रेरकों के पास विदेशी पदार्थों के प्रति एक निश्चित विशिष्टता भी हो सकती है या कार्रवाई का एक व्यापक स्पेक्ट्रम हो सकता है। आप इस सब के बारे में और भी बहुत कुछ निम्नलिखित पुस्तकों और मोनोग्राफ में पढ़ सकते हैं।

ऊपर कही गई अधिकांश बातें इस पर भी लागू होती हैं माइक्रोसोमल मोनोऑक्सीजिनेज अवरोधक, बिल्कुल एल.ए. तियुनोव एट अल द्वारा अध्याय के संदर्भ की तरह। अवरोधकों में रासायनिक यौगिकों के विभिन्न वर्गों के पदार्थ शामिल हैं। एक ओर, ये बहुत जटिल कार्बनिक यौगिक हो सकते हैं, और दूसरी ओर, भारी धातु आयन जैसे सरल अकार्बनिक यौगिक हो सकते हैं। विशेष रूप से, हमने ज्ञात एंटीट्यूमर दवाओं की एंटीट्यूमर गतिविधि को बढ़ाने के लिए ज़ेनोबायोटिक चयापचय के अवरोधक, हाइड्राज़ीन सल्फेट का वर्णन और अभ्यास किया है।

गतिविधि बढ़ाने के लिए अवरोधकों का उपयोग आशाजनक माना जाता है कीटनाशक. दोनों ही मामलों में, अवरोधकों का संशोधित प्रभाव मूल यौगिकों के चयापचय में देरी या रोकथाम पर आधारित होता है, जो अवरोधकों की उचित खुराक और आहार का चयन करते समय प्रभाव की ताकत और गुणवत्ता को बदलना संभव बनाता है।

क्रिया का तंत्र: चयापचय अवरोधक 4 समूहों में विभाजित. पहले समूह में प्रत्यक्ष कार्रवाई के प्रतिवर्ती अवरोधक शामिल हैं: ये एस्टर, अल्कोहल, लैक्टोन, फिनोल, एंटीऑक्सिडेंट आदि हैं। दूसरे समूह में अप्रत्यक्ष कार्रवाई के प्रतिवर्ती अवरोधक शामिल हैं, जो साइटोक्रोम पी के साथ कॉम्प्लेक्स बनाकर अपने चयापचय के मध्यवर्ती उत्पादों के माध्यम से माइक्रोसोमल एंजाइमों को प्रभावित करते हैं। -450. इस समूह में बेंजीन डेरिवेटिव, एल्काइलामाइन, एरोमैटिक एमाइन, हाइड्राज़ीन आदि शामिल हैं। तीसरे समूह में अपरिवर्तनीय अवरोधक शामिल हैं जो साइटोक्रोम पी-450 को नष्ट करते हैं - ये पॉलीहैलोजेनेटेड अल्केन्स, ओलेफिन डेरिवेटिव, एसिटिलीन डेरिवेटिव, सल्फर युक्त यौगिक आदि हैं।

अंत में, चौथा समूह शामिल है अवरोधकों, संश्लेषण को रोकना और/या साइटोक्रोम पी-450 के क्षय को तेज करना। समूह के विशिष्ट प्रतिनिधि धातु आयन, प्रोटीन संश्लेषण अवरोधक और पदार्थ हैं जो हीम संश्लेषण को प्रभावित करते हैं।

अभी तक तो हमने सिर्फ चर्चा की है माइक्रोसोमल चयापचय तंत्र के बारे मेंज़ेनोबायोटिक्स। हालाँकि, अन्य, अतिरिक्त-माइक्रोसोमल तंत्र भी हैं। यह दूसरे प्रकार का चयापचय परिवर्तन है, इसमें अल्कोहल, एल्डिहाइड, कार्बोक्जिलिक एसिड, एल्केलामाइन, अकार्बनिक सल्फेट्स, 1,4-नैफ्थोक्विनोन, सल्फ़ोक्साइड, कार्बनिक के गैर-माइक्रोसोमल ऑक्सीकरण की प्रतिक्रियाएं शामिल हैं। डाइसल्फ़ाइड्स, कुछ एस्टर; इसकी मदद से, एस्टर और एमाइड बॉन्ड का हाइड्रोलिसिस, साथ ही हाइड्रोलाइटिक डीहेलोजनेशन। ज़ेनोबायोटिक्स के एक्स्ट्रामाइक्रोसोमल चयापचय में शामिल कुछ एंजाइम नीचे सूचीबद्ध हैं: मोनोमाइन ऑक्सीडेज, डायमाइन ऑक्सीडेज, अल्कोहल डिहाइड्रोजनेज, एल्डिहाइड डिहाइड्रोजनेज, एल्डिहाइड ऑक्सीडेज, ज़ैंथिन ऑक्सीडेज़, एस्टरेज़, एमिडेज़, पेरोक्सीडेज़, कैटालेज़, आदि। इस तरह, मुख्य रूप से पानी में घुलनशील पदार्थों को ज़ेनोबायोटिक्स के साथ चयापचय किया जाता है। नीचे कुछ उदाहरण दिए गए हैं।

स्निग्ध अल्कोहलऔर एल्डिहाइड का चयापचय मुख्य रूप से स्तनधारियों के यकृत में होता है। इस प्रकार, शरीर में प्रवेश करने वाले 90-98% इथेनॉल का चयापचय यकृत कोशिकाओं में होता है और केवल 2-10% गुर्दे और फेफड़ों में होता है। इस मामले में, इथेनॉल का हिस्सा ग्लुकुरोनाइड संयुग्मन प्रतिक्रियाओं में प्रवेश करता है और शरीर से उत्सर्जित होता है; दूसरा भाग ऑक्सीडेटिव परिवर्तनों से गुजरता है। इन प्रक्रियाओं का अनुपात जानवर के प्रकार, अल्कोहल की रासायनिक संरचना और उसकी सांद्रता पर निर्भर करता है। एलिफैटिक अल्कोहल की कम सांद्रता के संपर्क में आने पर, शरीर में उनके बायोट्रांसफॉर्मेशन का मुख्य मार्ग अल्कोहल डिहाइड्रोजनेज की मदद से ऑक्सीडेटिव मार्ग होता है।

ज्यादातर एक्स्ट्रामाइक्रोसोमल चयापचय तंत्रसाइनाइड को विषहरण करने के लिए उपयोग किया जाता है। इस मामले में, मुख्य प्रतिक्रिया सायनो समूह द्वारा थायोसल्फेट अणु से सल्फाइट समूह का विस्थापन है। परिणामी थायोसाइनेट व्यावहारिक रूप से गैर विषैला होता है।

विषहरण तंत्र का विभाजनमाइक्रोसोमल और एक्स्ट्रामाइक्रोसोमल में विभाजन कुछ हद तक मनमाना है। रासायनिक यौगिकों के कई समूहों के चयापचय को मिश्रित किया जा सकता है, जैसा कि अल्कोहल के उदाहरण से पता चलता है। जैसा कि ऊपर संक्षेप में बताया गया है, मोनोऑक्सीजिनेज प्रणाली, जिसमें विभिन्न आइसोफॉर्म के रूप में साइटोक्रोम पी-450 होता है, शरीर के आंतरिक वातावरण को विषाक्त यौगिकों के संचय से बचाता है। ज़ेनोबायोटिक चयापचय के पहले चरण में भाग लेना - पानी में कम घुलनशीलता वाले कम आणविक भार वाले ज़ेनोबायोटिक्स को अधिक घुलनशील यौगिकों में परिवर्तित करना - यह शरीर से उनके निष्कासन की सुविधा प्रदान करता है। हालाँकि, यह कार्य शरीर के लिए एक गंभीर खतरा भी पैदा कर सकता है, जो इतना दुर्लभ नहीं है।

तथ्य यह है कि ऑक्सीकरण प्रतिक्रियाओं का तंत्रयह शरीर में दो प्रकार के मध्यवर्ती प्रतिक्रियाशील मेटाबोलाइट्स के निर्माण के लिए प्रदान करता है। सबसे पहले, ये ऑक्सीजन की आंशिक कमी के उत्पाद हैं: हाइड्रोजन पेरोक्साइड और सुपरऑक्साइड रेडिकल, जो सबसे अधिक प्रतिक्रियाशील हाइड्रोफिलिक रेडिकल के स्रोत हैं। उत्तरार्द्ध कोशिका में विभिन्न प्रकार के अणुओं को ऑक्सीकरण करने में सक्षम हैं। दूसरा प्रकार ऑक्सीकरण योग्य पदार्थों के प्रतिक्रियाशील मेटाबोलाइट्स हैं। कम मात्रा में भी, इन मेटाबोलाइट्स के कुछ दुष्प्रभाव हो सकते हैं: कार्सिनोजेनिक, म्यूटाजेनिक, एलर्जेनिक और अन्य, जो जैविक मैक्रोमोलेक्यूल्स - प्रोटीन, न्यूक्लिक एसिड, बायोमेम्ब्रेन के लिपिड से सहसंयोजक रूप से बंधने की उनकी क्षमता पर आधारित होते हैं। यहां बताई गई परिस्थितियों पर ध्यान बहुत पहले नहीं दिया गया था और इसका मुख्य कारण विषहरण प्रक्रियाओं के आणविक तंत्र के बारे में विचारों का विकास था। लेकिन वास्तव में ये विचार ही थे जिन्होंने कुछ शर्तों के तहत कुछ यौगिकों की उच्च विषाक्तता के कई पहले से समझ से बाहर होने वाले तथ्यों को समझाना संभव बना दिया।

16वीं यूरोपीय कार्यशाला मेंज़ेनोबायोटिक मेटाबॉलिज्म पर (जून 1998) ने संशोधित ज़ेनोबायोटिक विषाक्तता के कई उदाहरण प्रदान किए। विशेष रूप से, 2,6-डाइक्लोरोमिथाइलसल्फोनीलबेंजीन (2,6-डीसीबी) चूहों की घ्राण प्रणाली में विषाक्त मेटाबोलाइट्स बनाता है, लेकिन 2,5-डीसीबी ऐसा नहीं करता है। चूहों के कुछ उपभेदों के जिगर में बेंजीन के चयापचय से विषाक्त मेटाबोलाइट्स का निर्माण होता है, जबकि अन्य में ऐसा नहीं होता है, और यह साइटोक्रोम पी-450 की गतिविधि पर निर्भर करता है। एंटीट्यूमर यौगिकों का चयापचय सक्रियण प्रजातियों के बीच भिन्न होता है; अंतर अलग-अलग व्यक्तियों पर भी लागू हो सकता है। साइटोक्रोम पी-450 आइसोजाइम ज़ेनोबायोटिक चयापचय की गतिशीलता में अंतर निर्धारित करते हैं। विकसित अवधारणाओं के आधार पर, विभिन्न मानव व्यक्तियों के यकृत, फेफड़े, आंतों और गुर्दे के संबंध में ज़ेनोबायोटिक्स के चयापचय और विषाक्तता को निर्धारित करने के लिए एक इन विट्रो परीक्षण प्रणाली प्रस्तावित की गई है। डिसुलफिरम के साथ शराब के उपचार में अनिवार्य चिकित्सीय निगरानी का संकेत दिया गया है: विभिन्न व्यक्तियों में इसके चयापचय की विशेषताओं के आधार पर दवा की चिकित्सीय खुराक निर्धारित करना आवश्यक है, न कि रोगी के शरीर के वजन के आधार पर, जैसा कि प्रथागत है। उदाहरण तीन खंडों वाले टॉक्सिकॉल के विश्वकोश में भी देखे जा सकते हैं।

बायोट्रांसफॉर्मेशन (चयापचय) विभिन्न एंजाइमों के प्रभाव में दवाओं की रासायनिक संरचना और उनके भौतिक रासायनिक गुणों में परिवर्तन है।

परिणामस्वरूप, एक नियम के रूप में, दवा की संरचना बदल जाती है और उत्सर्जन के लिए अधिक सुविधाजनक रूप में बदल जाती है - जलीय।

उदाहरण के लिए: एटनोलैप्रिन (उच्च रक्तचाप का इलाज करने के लिए) एक एसीई अवरोधक है, बायोट्रांसफॉर्मेशन के बाद ही यह सक्रिय एथनोलैप्रिलेट में बदल जाता है, जो एक अधिक सक्रिय रूप है।

अधिकतर यह सब लीवर में होता है। इसके अलावा आंतों की दीवार, फेफड़े, मांसपेशी ऊतक, रक्त प्लाज्मा में भी।

बायोट्रांसफॉर्मेशन चरण:

1. मेटाबोलिक परिवर्तन - मेटाबोलाइट्स बनते हैं। गैर-सिंथेटिक प्रतिक्रियाएं. उदाहरण के लिए: ऑक्सीकरण (अमीनाज़िन, कोडीन, वारफोरिन), कमी (नाइट्रोसिपम, लेवोमाइसेटिन), हाइड्रोलिसिस (नोवोकेन, लिडोकेन, एस्पिरिन)।

"घातक संश्लेषण" - ऐसे मेटाबोलाइट्स बनते हैं जो अधिक विषैले होते हैं (एमिडोपाइरिन, जिससे कैंसर होता है; पेरासिटामोल, बढ़ी हुई खुराक के साथ)।

2. संयुग्मन - कृत्रिम प्रतिक्रियाएँ। कुछ न कुछ जुड़ा हुआ है, या तो दवा से या मेटाबोलाइट्स से। प्रतिक्रियाएं जैसे: एसिटिलेशन (सल्फैडाइमेज़िन); मिथाइलेशन (हिस्टामाइन, कैटेकोलामाइन); ग्लुकुरोनिडेशन (मॉर्फिन, पेरासिटामोल - वयस्क); सल्फेशन (पेरासिटामोल - बच्चे)।

माइक्रोसोमल लीवर एंजाइम- यकृत कोशिकाओं के सार्कोप्लाज्मिक रेटिकुलम में स्थानीयकृत।

माइक्रोसोमल एंजाइमों के प्रेरक: फेनोबार्बिटल, ग्रिसोफुल्विन, रिफैम्पिसिन, आदि। प्रेरकों का प्रभाव अस्पष्ट है, क्योंकि विटामिन के चयापचय में वृद्धि के साथ, हाइपरविटामिनोसिस विकसित होता है - यह एक माइनस है। और प्लस - फेनोबार्बिटल माइक्रोसोमल एंजाइमों को प्रेरित करता है, और इस तरह हाइपरबिलिरुबिनमिया में मदद करता है।

अवरोधक: सिमेटिडाइन, एरिथ्रोमाइसिन, लेवोमाइसेटिन, आदि।

3. उत्सर्जन (उत्सर्जन):

· गुर्दे (मूत्रवर्धक);

· गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रैक्ट (पित्त के साथ), उन्हें पुन: अवशोषित किया जा सकता है और आंतों में फिर से छोड़ा जा सकता है - एंटरोडिपेटिक परिसंचरण। उदाहरण के लिए: टेट्रासाइक्लिन, डिफिनिन।

· पसीने की ग्रंथियों (ब्रोमाइड्स, उनकी अधिक मात्रा - मुँहासे), लार (आयोडाइड्स), ब्रोन्कियल, लैक्रिमल (रिफैम्पिसिन), दूध (हिप्नोटिक्स, एनाल्जेसिक - नर्सिंग माताओं के लिए) और अन्य के स्राव के साथ।

उन्मूलन - बायोट्रांसफॉर्मेशन और उत्सर्जन।

उन्मूलन प्रक्रियाओं की मात्रात्मक विशेषताएं:

· उन्मूलन स्थिरांक - पदार्थ का कौन सा भाग, प्रशासित मात्रा के प्रतिशत के रूप में, प्रति इकाई समय में समाप्त हो जाता है। रखरखाव खुराक की गणना करने की आवश्यकता है।

· आधा जीवन (टी ½) - वह समय जिसके दौरान रक्त प्लाज्मा में किसी पदार्थ की सांद्रता आधी हो जाती है।

· प्रणालीगत (कुल) निकासी - प्रति यूनिट समय (मिली/मिनट) में किसी पदार्थ से साफ किए गए रक्त की मात्रा।

गैर-मादक दर्दनाशक

दवाओं से अंतर - सबके लिए!

गैर-मादक दवाओं में कोई मनोवैज्ञानिक, कृत्रिम निद्रावस्था, एंटीट्यूसिव प्रभाव नहीं होता है और एलडी उत्साह का कारण नहीं बनता है। श्वसन केंद्र पर दबाव नहीं डालता. संकेतों के अनुसार, वे मुख्य रूप से सूजन प्रकृति के दर्द से राहत दिलाते हैं।

उदाहरण के लिए: दांत, सिरदर्द, जोड़, मांसपेशियों में दर्द, पैल्विक अंगों की सूजन संबंधी बीमारियों से जुड़ा दर्द।

मुख्य प्रभाव

एनाल्जेसिक प्रभाव

सूजनरोधी

ज्वर हटानेवाल

वर्गीकरण

1. गैर-चयनात्मक COX अवरोधक (साइक्लोऑक्सीजिनेज)

सैलिसिलिक एसिड डेरिवेटिव- सैलिसिलेट्स: एसिटाइलसैलिसिलिक एसिड (एस्पिरिन), एस्पिरिन कार्डियो, थ्रोम्बो एसीसी (कोरोनरी धमनी रोग के उपचार के लिए एस्पिरिन की कम खुराक), सैलिसिलेमाइड, मिथाइल सैलिसिलेट, एसेलिसिन, ओटिनम (इसमें कोलीन सैलिसिलेट होता है)।

सिट्रामोन के साथ संयुक्त:विटामिन सी के साथ सिट्रामोन पी, सिट्रापार, सिट्रापाक, एस्कोफेन, अल्का-सेल्टज़र, अल्का-प्रिम, एस्पिरिन यूपीएसए।

पायरोज़ोलोन डेरिवेटिव: 1. मैटामिज़ोल (एनलगिन), संयुक्त (एनलगिन + एंटीस्पास्मोडिक्स) - बरालगिन, स्पैज़गन, ट्रिगन; 2. ब्यूटाडियोन - एक अधिक स्पष्ट सूजनरोधी प्रभाव, इसका उपयोग गाउट (उत्सर्जन को बढ़ाता है) के लिए किया जा सकता है।

एनिलिन डेरिवेटिव(पैरामिनोफेनोल, पेरासिटामोल): पेरासिटामोल; संयुक्त - कोल्ड्रेक्स, फ़ेरवेक्स, सोल्पेडाइन, पैनाडोल एक्स्ट्रा, सिट्रामोन, एस्कोफेन।

एनएसएआईडी - एसिटिक एसिड डेरिवेटिव:इंडोलैसिटिक एसिड - इंडोमेथेसिन (मेटिंडोल); फेनिलएसेटिक एसिड - डाइक्लोफेनाक - सोडियम (वोल्टेरेन, ऑर्टोफेन)।

प्रोपियोनिक एसिड डेरिवेटिव:फेनिलप्रोपियोनिक एसिड - इबुप्रोफेन (ब्रुफेन, नूरोफेन); नेफ़थिलप्रोपियोनिक एसिड - नेप्रोक्सन (नेप्रोसिन)।

ऑक्सीकैम:पाइरोक्सिकैम: एंथ्रानिलिक एसिड डेरिवेटिव - मेफेनैमिक एसिड; पाइरोलिसिन-कार्बोक्जिलिक एसिड के व्युत्पन्न - केटोरोलैक (केटोव, केटोरोल)।

2. चयनात्मक COX-2 अवरोधक: मेलोक्सिकैम (मोवालिस), सेलेकॉक्सिब (सेलेब्रेक्स), निमेसुलाइड (नीस)।

उच्चारण एनाल्जेसिक गतिविधि:

Ketorolac

· आइबुप्रोफ़ेन

नेपरोक्सन

· पेरासिटामोल

· गुदा

सूजनरोधी क्रिया का तंत्र

सभी साइक्लोऑक्सीजिनेज (COX) को रोकते हैं, प्रोस्टाग्लैंडिंस E2, I2 के गठन को बाधित करते हैं (वे सूजन की जगह पर जमा होते हैं), और अन्य सूजन मध्यस्थों की कार्रवाई को प्रबल करते हैं।

TsOG ने किया:

फॉस्फोलिपिड्स + फॉस्फोलिपेज़ A2, GC à एराकिडोनिक एसिड + COX-1,2 (NSAIDs द्वारा बाधित) द्वारा बाधित = प्रोस्टाग्लैंडीन बनते हैं - I2, और अन्य, थ्रोम्बोक्सेन।

एराकिडोनिक एसिड + लिपोक्सीजिनेज = ल्यूकोट्रिएन्स।

*एनएसएआईडी - गैर-स्टेरायडल सूजनरोधी दवाएं।

COX कई आइसोन्ज़ाइमों के रूप में मौजूद है:

· COX-1 रक्त वाहिकाओं, गैस्ट्रिक म्यूकोसा और गुर्दे का एक एंजाइम है। पीजी (प्रोस्टाग्लैंडिंस) के निर्माण में भाग लेता है, जो शरीर में शारीरिक प्रक्रियाओं को नियंत्रित करता है।

· COX-2 - सूजन के दौरान सक्रिय होता है।

· COX-3 - केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में Pg के संश्लेषण में भाग लेता है।

सूजन के चरणों पर प्रभाव

o परिवर्तन:

लाइसोसोम को स्थिर करता है और हाइड्रोलाइटिक एंजाइमों की रिहाई को रोकता है - प्रोटीज, लाइपेस, फॉस्फेटेस

लाइसोसोमल झिल्ली में एलपीओ (पेरोक्सीडेशन) को रोकना (कम करना)।

o निकास:

सूजन मध्यस्थों (हिस्टामाइन, सेरोटोनिन, ब्रैडीकाइनिन) और हाइलूरोनिडेज़ की गतिविधि कम हो जाती है।

संवहनी दीवार की पारगम्यता कम हो जाती है, सूजन कम हो जाती है, माइक्रोसिरिक्युलेशन में सुधार होता है, अर्थात। अवशोषक क्रिया.

o प्रसार:

वे फ़ाइब्रोब्लास्ट डिवीजन उत्तेजक (सेरोटोनिन, ब्रैडीकाइनिन) की गतिविधि को सीमित करते हैं, अर्थात। संयोजी ऊतक का निर्माण कम हो जाता है।

वे ऊर्जा उत्पादन को बाधित करते हैं जो प्रसार सुनिश्चित करता है (सूजन के बायोएनर्जेटिक्स को सीमित करता है, एटीपी संश्लेषण को कम करता है)।

संयोजी ऊतक का निर्माण और कोलेजन संश्लेषण कम हो जाता है।

एनाल्जेसिक क्रिया का तंत्र

परिधीय (मुख्य) - सूजनरोधी घटक के कारण: सूजन को कम करता है और दर्द रिसेप्टर्स की जलन को कम करता है।

केंद्रीय (अग्रणी नहीं, और कम स्पष्ट) - मस्तिष्क में पीजी के संचय को सीमित करता है - COX-3 (पैरासिटामोल) को रोकता है; आरोही तंतुओं के साथ दर्द आवेगों के संचालन को कम करता है; थैलेमस में दर्द आवेगों के संचरण को कम करता है।

ज्वरनाशक क्रिया का तंत्र

बुखार की प्रकृति सुरक्षात्मक होती है।

हाइपोथैलेमस के प्रीऑप्टिक क्षेत्र के पीजी ई1 और ई2 - सीएमपी का संचय - Na और Ca के अनुपात का उल्लंघन - वाहिकाएं संकीर्ण - गर्मी उत्पादन प्रबल होता है।

COX ब्लॉक à Pg संश्लेषण में कमी और à ऊष्मा उत्पादन और ऊष्मा स्थानांतरण के बीच संतुलन की बहाली।

उपयोग के संकेत:

संधिशोथ, गैर-संधिशोथ, एंकिलॉज़िंग स्पॉन्डिलाइटिस, मायलगिया, नसों का दर्द, दांत दर्द, सिरदर्द, अल्गोडिस्मेनोरिया, पश्चात दर्द।

सैलिसिलेट्स:

सैलिसिलिक एसिड: एंटीसेप्टिक, मूत्रवर्धक, उत्तेजक, केराटोलिटिक (कॉलस के खिलाफ)।

एसिटाइलसैलीसिलिक अम्ल:

3 प्रभावों के अलावा - थ्रोम्बोक्सेन गठन का निषेध - एंटीप्लेटलेट प्रभाव। कोरोनरी धमनी रोग (कम खुराक) में थ्रोम्बस गठन की रोकथाम के लिए।

सैलिसिलेट्स के दुष्प्रभाव

o अल्सरोजेनिक प्रभाव - श्लेष्म झिल्ली को अल्सर करने की क्षमता, क्योंकि अंधाधुंध कार्रवाई.

o रक्तस्राव (पेट, नाक, गर्भाशय, आंत)

o ब्रोंकोस्पज़म (अस्थमा के रोगियों के लिए अधिक)

ओ रेये सिंड्रोम (12 वर्ष तक) - एन्सेफैलोपैथी, वायरल रोगों के कारण यकृत परिगलन

o तंत्रिका संबंधी और मानसिक विकार

o टेराटोजेनिक प्रभाव

पाइराज़ोलोन

दुष्प्रभाव:

हेमटोपोइजिस का निषेध

एलर्जी

अल्सरोजेनिक प्रभाव

नेफ्रोटॉक्सिसिटी, हेपेटोटॉक्सिसिटी - मुख्य रूप से ब्यूटाडियोन के लिए

एनालगिन व्युत्पन्न – पेरासिटामोल -सबसे सुरक्षित एनाल्जेसिक माना जाता है

· इसका कोई सूजन रोधी प्रभाव नहीं है, क्योंकि केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में COX-3 को रोकता है; परिधीय ऊतकों में, प्रोस्टाग्लैंडीन का संश्लेषण ख़राब नहीं होता है।

· अच्छी सहनशीलता

छोटी चिकित्सीय चौड़ाई

बायोट्रांसफॉर्मेशन की विशेषताएं ( वयस्कों):

ग्लुकुरोनाइड के साथ ~80% संयुग्मन

~ 17% हाइड्रॉक्सिलेटेड (साइटोक्रोम पी-450)

è परिणामस्वरूप, एक सक्रिय मेटाबोलाइट बनता है - एन-एसिटाइल-बेंजोक्विनोनिमाइन (विषाक्त!) à यह ग्लूटाथियोन (चिकित्सीय खुराक) के साथ भी संयुग्मित होता है

विषाक्त खुराक - एन-एसिटाइल-बेंजोक्विनोन इमाइन आंशिक रूप से निष्क्रिय है

अधिक मात्रा के मामले में:

o एन-एसिटाइल-बेंजोक्विनोनिमाइन का संचय - कोशिका परिगलन (हेपेटो- और नेफ्रोटॉक्सिसिटी)

उपचार: (पहले 12 घंटों में!)

§ एसिटाइलसिस्टीन - ग्लूटाथियोन के निर्माण को बढ़ावा देता है

§ मेथियोनीन - संयुग्मन को सक्रिय करता है - मेटाबोलाइट्स बनाने वाले पदार्थों का योग

12 वर्ष से कम उम्र के बच्चे:

· साइट पी-450 की कमी

बायोट्रांसफॉर्मेशन का सल्फेट मार्ग

· कोई विषैला मेबोलाइट्स नहीं

इंडोमिथैसिन –मौखिक रूप से, मांसपेशियों में, मलाशय में और स्थानीय रूप से

सबसे प्रभावी सूजनरोधी में से एक, यूरिक एसिड (गाउट के लिए) को हटाने को बढ़ावा देता है।

उच्च विषाक्तता:

§ अल्सरोजेनिक प्रभाव

§ हेमटोपोइजिस का निषेध

§ एडिमा, रक्तचाप में वृद्धि

§ तंत्रिका संबंधी और मानसिक विकार

§ प्रसव पीड़ा को रोक सकता है

14 वर्ष से कम उम्र के बच्चों में निषेध है, लेकिन नवजात शिशुओं के लिए भी निर्धारित है - एक बार, खुले डक्टस आर्टेरियोसस के साथ अधिकतम 1-2 बार, धमनी डक्टस आर्टेरियोसस के बंद होने के विकास को तेज करता है।

ये ऐसे पदार्थ हैं जो नकारात्मक भावनाओं - भय, चिंता, तनाव, आक्रामकता को चुनिंदा रूप से समाप्त करते हैं।

समानार्थी शब्द:

वर्गीकरण:

बेंजोडायजेपाइन डेरिवेटिव

डायजेपाम (रिलेनियम, सेडक्सेन, सिबज़ोन)

फेनाज़ेपम

ऑक्साज़ेपम (नोज़ेपम, ताज़ेपम)

अल्प्राजोलम (अल्ज़ोलम, ज़ोल्डक)

Lorazepam

टोफीसोपम (ग्रैंडैक्सिन)

मेडाज़ेपम (मेज़ापम, रुडोटेल)

विभिन्न रासायनिक समूहों के व्युत्पन्न

कार्रवाई की प्रणाली:

शारीरिक सब्सट्रेट - लिम्बिक सिस्टम, हाइपोथैलेमस, ब्रेनस्टेम आरएफ, थैलेमिक नाभिक

GABAergic निषेध - "बेंजोडिजेपाइन" रिसेप्टर्स + GABA रिसेप्टर्स

GABA - न्यूरॉन झिल्ली में क्लोरीन आयनों के लिए चैनल खोलकर कार्य करता है

नींद की गोलियों का चित्रण

औषधीय प्रभाव

चिंतानाशक - भय, चिंता, तनाव में कमी

शामक - शांत करनेवाला (मुख्य नहीं, शामक प्रभाव वाला साधन)

नींद की गोलियाँ - खासकर अगर नींद आने की प्रक्रिया बाधित हो

निरोधी

मिरगी की

मांसपेशियों को आराम देने वाला (परीक्षण: ट्रैंक्विलाइज़र मायस्थेनिया ग्रेविस में क्यों वर्जित हैं। मायस्थेनिया ग्रेविस मांसपेशियों की कमजोरी है  उनका मांसपेशियों को आराम देने वाला प्रभाव होता है, केंद्रीय घटक मांसपेशियों को आराम देने वाला होता है)

की बीमारी

एमनेस्टिक - बड़ी खुराक में

वेजीटोट्रोपिक - सहानुभूति-अधिवृक्क प्रणाली की गतिविधि में कमी

आवेदन

न्यूरोलेप्टिक्स (मनोविकृति के लिए) के विपरीत, मुख्य उपयोग न्यूरोसिस (असामान्य स्थिति में अपर्याप्त प्रतिक्रिया) है

अनिद्रा

मनोदैहिक विकार (उच्च रक्तचाप, एनजाइना, अतालता, जठरांत्र संबंधी मार्ग, अस्थमा, आदि)

प्रीमेडिकेशन और एटराल्जेसिया (एनेस्थीसिया की एक प्रकार की शक्ति)

दौरे, मिर्गी

स्पास्टिक अवस्थाएँ (मस्तिष्क घावों के साथ), हाइपरकिनेसिस

शराब और नशीली दवाओं की लत से परहेज

दुष्प्रभाव

क्षीण ध्यान और स्मृति

उनींदापन, मांसपेशियों में कमजोरी, समन्वय की हानि

नशे की लत

मादक पदार्थों की लत

नपुंसकता

शराब के साथ असंगत (उनके प्रभाव को प्रबल करें)

"दिन के समय" ट्रैंक्विलाइज़र

मेजापम (रूडोटेल)

ग्रांडाक्सिन (टोफिसोपम)

• अफ़ोबाज़ोल एक बेंज़िडायजेपाइन नहीं है। GABA रिसेप्टर कॉम्प्लेक्स का मेम्ब्रेन मॉड्यूलेटर - इसे शारीरिक मानदंड के करीब लाता है - सबसे शारीरिक तंत्र। इसमें झिल्ली-उत्पादक गुण होते हैं। इससे न तो लत लगती है और न ही सुस्ती या उनींदापन।

मतभेद

मियासथीनिया ग्रेविस

लीवर और किडनी के रोग

विशिष्ट गतिविधियाँ करने वाले ड्राइवर और व्यक्ति

साथ में शराब

गर्भावस्था - पहली तिमाही

3. इंसुलिन तैयारियों की उत्पत्ति:

मानव पुनः संयोजक इंसुलिन (आईएनएस) (आनुवंशिक इंजीनियरिंग विधि) - एनएम

सुअर के अग्न्याशय (अग्न्याशय) से (सुइंसुलिन) – सी

शुद्धिकरण की डिग्री के आधार पर - एमपी (मोनोपिगस, मोनोकंपोनेंट) या एमके (एमएस)

इंसुलिन को केवल पैरेन्टेरली - सिरिंज, कार्ट्रिज (पेनफिल) के साथ सिरिंज पेन से प्रशासित किया जाता है।

वर्गीकरण

लघु-अभिनय 30 मिनट (कार्रवाई की शुरुआत) - 2-4 घंटे। (भोजन के दौरान किस समय क्रिया का चरम होना चाहिए) - 6-8 घंटे (क्रिया की कुल अवधि) - चमड़े के नीचे, इंट्रामस्क्युलर, अंतःशिरा।

मध्यम अवधि (+ प्रोटामाइन, Zn) - 2 घंटे - 6-12 घंटे - 20-24 घंटे - एस.सी.

प्रोटाफान एम.एस

मोनोट्रैड एमएस

लंबे समय तक चलने वाला - 4 घंटे - 8-18 घंटे - 28 घंटे - एस.सी.

अल्ट्राटार्ड एनएम

लंबे समय तक काम करने वाला पीकलेस इंसुलिन (24 घंटे) - इंसुलिन ग्लार्गिन (लैंटस) - रात में हाइपोग्लाइसीमिया के खतरे को कम करता है

उपयोग के संकेत:

टाइप I मधुमेह मेलिटस (आईडीडीएम - इंसुलिन पर निर्भर मधुमेह मेलिटस);

हाइपोट्रॉफी, एनोरेक्सिया, फुरुनकुलोसिस, दीर्घकालिक संक्रामक रोग (संक्रामक रोग), खराब उपचार वाले घाव;

ध्रुवीकरण मिश्रण (के, सीएल, ग्लूकोज, इंसुलिन) के हिस्से के रूप में;

कभी-कभी मानसिक रोगियों का इलाज करते हुए;

इंसुलिन थेरेपी के सिद्धांत:

प्राथमिक - व्यक्तिगत रूप से एक अस्पताल में! (पसंद, खुराक - ग्लाइसेमिया, ग्लाइकोसुरिया)। 1 इकाई में 4-5 ग्राम चीनी का उपयोग होता है, प्रति किलोग्राम आधी इकाई;

कोमा और पूर्व-कोमाटोज़ स्थिति के लिए खुराक का चयन - केवल लघु-अभिनय!

अधिकतम हाइपोग्लाइसीमिया = भोजन का सेवन;

• सीडी (लघु-अभिनय) + एसडी (बेसल और उत्तेजित स्राव) का संयोजन;

द्विध्रुवीय औषधियाँ (2 इन 1, सीडी + डीडी):

दुष्प्रभाव:

इंजेक्शन स्थल पर लिपोडिम्ट्रोफी, इसलिए स्थान बदल जाते हैं;

एलर्जी;

ओवरडोज़ - हाइपोग्लाइसीमिया;

सिंथेटिक मौखिक एंटीडायबिटिक एजेंट:

टाइप II मधुमेह (IneZDM) के लिए उपयोग किया जाता है।

इंसुलिन स्राव कम हो जाता है और β-कोशिका गतिविधि कम हो जाती है।

इंसुलिन के प्रति ऊतक प्रतिरोध। रिसेप्टर्स की संख्या में कमी या इंसुलिन के प्रति उनकी संवेदनशीलता।

वर्गीकरण:

सल्फोनीलुरिया डेरिवेटिव:

बुकार्बन क्लोरप्रोपामाइड। इनका उपयोग शायद ही कभी, बड़ी खुराक में किया जाता है और ये अल्प-प्रभावी होते हैं।

ग्लिबेंक्लामाइड (मैनिनिल), ग्लिपिज़ाइड (मिनीडियाब), ग्लिकिडोन (ग्ल्यूरेनॉर्म), ग्लिक्लाज़ाइड (डायबेटन) + एएजी

ग्लिमेपिराइड (अमरिल) - लंबे समय तक काम करने वाला।

क्रिया का तंत्र: अंतर्जात इंसुलिन के स्राव को उत्तेजित करना, जबकि β-कोशिकाओं के K एटीपी को कम करना  विध्रुवण  कैल्शियम चैनल खोलना  कोशिका में कैल्शियम बढ़ाना  इंसुलिन स्राव में वृद्धि के साथ क्षरण।

दुष्प्रभाव: हाइपोग्लाइसीमिया, ल्यूकोपेनिया और एग्रानुलोसाइटोसिस, बिगड़ा हुआ यकृत समारोह, थायरॉयड ग्रंथि, अपच, बिगड़ा हुआ स्वाद, एलर्जी।

बिगुआनाइड्स - मेटमॉर्फिन (ग्लिफॉर्मिन), जिसे सिओफोर 500 के नाम से भी जाना जाता है। परिधीय ऊतकों (पीटी) द्वारा ग्लूकोज के अवशोषण को उत्तेजित करता है और यकृत में ग्लूकोनियोजेनेसिस (जीएनजी) और आंत में ग्लूकोज अवशोषण को रोकता है। भूख कम हो जाती है, लिपोलिसिस सक्रिय हो जाता है और लिपोजेनेसिस बाधित हो जाता है।

दुष्प्रभाव: मुंह में धातु जैसा स्वाद, अपच, विटामिन (बी12) का खराब अवशोषण।

ग्लिबोमेट = ग्लिबेनक्लामाइड + मेटमॉर्फिन।

α-ग्लूकोसिडेज़ अवरोधक:

आंत में कार्बोहाइड्रेट का अवशोषण कम हो जाता है।

दुष्प्रभाव: पेट फूलना, दस्त।

प्रांडियल ग्लाइसेमिक रेगुलेटर - ग्लिमिड्स:

नैटग्लिनाइड (स्टारलिक्स) - एके एफए का व्युत्पन्न

पीपीग्लिनाइड (नोवोनॉर्म) - बेंजोइक एसिड का व्युत्पन्न

KATP-निर्भर β कोशिकाओं को ब्लॉक करता है। वे जल्दी और संक्षेप में कार्य करते हैं।

इंसुलिन सेंसिटाइज़र (थियाज़ोलिडाइनायड्स):

पारंपरिक चिकित्सा के प्रति असहिष्णुता के मामले में उपयोग किया जाता है।

इंसुलिन के प्रति ऊतकों की संवेदनशीलता बढ़ जाती है। लीवर में जीएनजी को रोकता है। प्रति दिन 1 बार लगाएं.

इन्क्रीटिन (वृद्धि अंतःस्रावी ग्रंथियों द्वारा उत्पादित उत्पाद का सीधे रक्तप्रवाह में प्रवेश है):

भोजन के सेवन के जवाब में इंसुलिन स्राव को बढ़ाने वाले हार्मोन आंतों में उत्पन्न होते हैं (स्वस्थ लोगों में भोजन के बाद इंसुलिन स्राव का 70% तक)।

मधुमेह II और बिगड़ा हुआ ग्लूकोज सहिष्णुता (आईजीटी) वाले रोगियों में उल्लेखनीय रूप से कम हो जाता है।

जीएलपी-1 के प्रभाव:

आईएनएस (इंक्रीटिन प्रभाव) के ग्लूकागन-निर्भर स्राव की उत्तेजना - प्रभाव ग्लूकोज और पीसी की एकाग्रता पर निर्भर करता है, और जब यह 3.0 mmol/l से कम हो जाता है तो रुक जाता है - गंभीर हाइपोग्लाइसीमिया के विकास का कारण नहीं बन सकता है

यूटोप्रोटेक्टिव - β-कोशिकाओं का द्रव्यमान बढ़ाना, नवजनन को उत्तेजित करना।

β-सेल एपोप्टोसिस अवरुद्ध है

β-कोशिकाओं पर माइटोटिक प्रभाव - अग्नाशयी वाहिनी उपकला की पूर्ववर्ती कोशिकाओं से नई β-कोशिकाओं का विभेदन बढ़ गया।

ग्लूकागन स्राव को रोकता है।

गैस्ट्रिक खाली करने को रोकता है - परिपूर्णता की भावना - एनोरेक्सजेनिक प्रभाव

GLP-1 का निष्क्रियकरण:

जीएलपी-1 एगोनिस्ट:

लिराग्लूटाइड (विक्टोज़ा) मानव जीएलपी-1 का एक एनालॉग है जिसका आधा जीवन लगभग 13 घंटे है। प्रति दिन 1 बार चमड़े के नीचे (+ वजन घटाना, रक्तचाप में कमी)

एक्सेनाटाइड

डीपीपी-4 अवरोधक - सीताग्लिप्टिन (जानुविया) - इन्क्रीटिन के हाइड्रोलिसिस को रोकता है  जीएलपी-1 और जीआईपी के सक्रिय रूपों के प्लाज्मा सांद्रता को सक्रिय करता है। 1 गोली प्रति दिन 1 बार।

1. औषधीय पदार्थों का बायोट्रांसफॉर्मेशन। चयापचय के चरण I और II की प्रतिक्रियाएं। माइक्रोसोमल एंजाइमों के प्रेरक और अवरोधक (उदाहरण)।

बायोट्रांसफॉर्मेशन (चयापचय) शरीर के एंजाइमों के प्रभाव में औषधीय पदार्थों की रासायनिक संरचना और उनके भौतिक रासायनिक गुणों में परिवर्तन है। इस प्रक्रिया का मुख्य फोकस लिपोफिलिक पदार्थों का रूपांतरण है, जो आसानी से वृक्क नलिकाओं में पुन: अवशोषित हो जाते हैं, हाइड्रोफिलिक ध्रुवीय यौगिकों में जो कि गुर्दे द्वारा तेजी से उत्सर्जित होते हैं (वृक्क नलिकाओं में पुन: अवशोषित नहीं होते हैं)। बायोट्रांसफॉर्मेशन की प्रक्रिया के दौरान, एक नियम के रूप में, शुरुआती पदार्थों की गतिविधि (विषाक्तता) में कमी आती है। लिपोफिलिक दवाओं का बायोट्रांसफॉर्मेशन मुख्य रूप से हेपेटोसाइट्स के एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम की झिल्ली में स्थानीयकृत यकृत एंजाइमों के प्रभाव में होता है। इन एंजाइमों को माइक्रोसोमल कहा जाता है क्योंकि वे चिकने एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम (माइक्रोसोम) के छोटे उपकोशिकीय टुकड़ों से जुड़े होते हैं, जो यकृत ऊतक या अन्य अंगों के ऊतकों के समरूपीकरण के दौरान बनते हैं और सेंट्रीफ्यूजेशन द्वारा अलग किए जा सकते हैं (तथाकथित " माइक्रोसोमल” अंश)। रक्त प्लाज्मा में, साथ ही यकृत, आंतों, फेफड़ों, त्वचा, श्लेष्म झिल्ली और अन्य ऊतकों में, साइटोसोल या माइटोकॉन्ड्रिया में स्थानीयकृत गैर-माइक्रोसोमल एंजाइम होते हैं। ये एंजाइम हाइड्रोफिलिक पदार्थों के चयापचय में शामिल हो सकते हैं। दवा चयापचय के दो मुख्य प्रकार (चरण) हैं: गैर-सिंथेटिक प्रतिक्रियाएं (चयापचय परिवर्तन); सिंथेटिक प्रतिक्रियाएं (संयुग्मन)।

बायोट्रांसफॉर्मेशन (प्रथम चरण की चयापचय प्रतिक्रियाएं) एंजाइमों की क्रिया के तहत होती हैं - ऑक्सीकरण, कमी, हाइड्रोलिसिस।

संयुग्मन (दूसरे चरण की चयापचय प्रतिक्रियाएं), जिसमें किसी पदार्थ के अणु में अन्य अणुओं (ग्लुकुरोनिक, सल्फ्यूरिक एसिड, एल्काइल रेडिकल) के अवशेष जुड़ जाते हैं, जिससे एक निष्क्रिय कॉम्प्लेक्स बनता है जो मूत्र या मल के साथ शरीर से आसानी से उत्सर्जित हो जाता है।

दवाएं या तो चयापचय बायोट्रांसफॉर्मेशन (यह मेटाबोलाइट्स नामक पदार्थ का उत्पादन करती है) या संयुग्मन (संयुग्मों का निर्माण) से गुजर सकती हैं। लेकिन अधिकांश दवाओं को पहले गैर-सिंथेटिक प्रतिक्रियाओं की भागीदारी के साथ प्रतिक्रियाशील मेटाबोलाइट्स के गठन के साथ चयापचय किया जाता है, जो फिर संयुग्मन प्रतिक्रियाओं में प्रवेश करते हैं। चयापचय परिवर्तन में निम्नलिखित प्रतिक्रियाएं शामिल हैं: ऑक्सीकरण, कमी, हाइड्रोलिसिस। कई लिपोफिलिक यौगिक माइक्रोसोमल एंजाइम प्रणाली के प्रभाव में यकृत में ऑक्सीकरण से गुजरते हैं जिन्हें मिश्रित-फ़ंक्शन ऑक्सीडेस या मोनोऑक्सीजिनेज के रूप में जाना जाता है। इस प्रणाली के मुख्य घटक साइटोक्रोम P450 रिडक्टेस और साइटोक्रोम P450 हेमोप्रोटीन हैं, जो दवा के अणुओं और ऑक्सीजन को अपने सक्रिय केंद्र में बांधते हैं। प्रतिक्रिया NADPH की भागीदारी से होती है। परिणामस्वरूप, एक ऑक्सीजन परमाणु एक हाइड्रॉक्सिल समूह (हाइड्रॉक्सिलेशन प्रतिक्रिया) बनाने के लिए सब्सट्रेट (दवा) से जुड़ जाता है।

कुछ दवाओं (फेनोबार्बिटल, रिफैम्पिसिन, कार्बामाज़ेपाइन, ग्रिसोफुलविन) के प्रभाव में, माइक्रोसोमल यकृत एंजाइमों का प्रेरण (संश्लेषण की दर में वृद्धि) हो सकता है। परिणामस्वरूप, जब अन्य दवाएं (उदाहरण के लिए, ग्लूकोकार्टोइकोड्स, मौखिक गर्भ निरोधकों) को माइक्रोसोमल एंजाइमों के प्रेरकों के साथ एक साथ निर्धारित किया जाता है, तो बाद की चयापचय दर बढ़ जाती है और उनका प्रभाव कम हो जाता है। कुछ मामलों में, प्रेरक की चयापचय दर स्वयं बढ़ सकती है, जिसके परिणामस्वरूप इसके औषधीय प्रभाव (कार्बामाज़ेपाइन) में कमी आ सकती है। कुछ दवाएं (सिमेटिडाइन, क्लोरैम्फेनिकॉल, केटोकोनाज़ोल, इथेनॉल) चयापचय एंजाइमों की गतिविधि (अवरोधक) को कम करती हैं। उदाहरण के लिए, सिमेटिडाइन माइक्रोसोमल ऑक्सीकरण का अवरोधक है और, वारफारिन के चयापचय को धीमा करके, इसके थक्कारोधी प्रभाव को बढ़ा सकता है और रक्तस्राव को भड़का सकता है। अंगूर के रस में मौजूद पदार्थ (फ्यूरानोकौमरिन) साइक्लोस्पोरिन, मिडाज़ोलम, अल्प्राजोलम जैसी दवाओं के चयापचय को बाधित करने के लिए जाने जाते हैं और इसलिए, उनके प्रभाव को बढ़ाते हैं। चयापचय के प्रेरकों या अवरोधकों के साथ दवाओं का एक साथ उपयोग करते समय, इन पदार्थों की निर्धारित खुराक को समायोजित करना आवश्यक है।

स्रोत: StudFiles.net

वी.जी. कुकेस, डी.ए. साइशेव, जी.वी. रामेन्स्काया, आई.वी. इग्नाटिव

मनुष्य हर दिन विभिन्न प्रकार के विदेशी रसायनों के संपर्क में आता है जिन्हें "ज़ेनोबायोटिक्स" कहा जाता है। ज़ेनोबायोटिक्स हवा, भोजन, पेय और दवाओं में अशुद्धियों के हिस्से के रूप में फेफड़ों, त्वचा और पाचन तंत्र से मानव शरीर में प्रवेश करते हैं। कुछ ज़ेनोबायोटिक्स का मानव शरीर पर कोई प्रभाव नहीं पड़ता है। हालाँकि, अधिकांश ज़ेनोबायोटिक्स जैविक प्रतिक्रियाओं का कारण बन सकते हैं। शरीर दवाओं पर उसी तरह प्रतिक्रिया करता है जैसे किसी अन्य ज़ेनोबायोटिक पर। इस मामले में, दवाएं शरीर से प्रभाव के विभिन्न तंत्रों की वस्तु बन जाती हैं। यह, एक नियम के रूप में, दवाओं के निष्प्रभावीकरण और उन्मूलन (हटाने) की ओर ले जाता है। पानी में आसानी से घुलनशील कुछ दवाएं गुर्दे द्वारा अपरिवर्तित समाप्त हो जाती हैं; अन्य पदार्थ प्रारंभिक रूप से एंजाइमों के संपर्क में आते हैं जो उनकी रासायनिक संरचना को बदलते हैं। इस प्रकार, बायोट्रांसफॉर्मेशन एक सामान्य अवधारणा है जिसमें शरीर में दवाओं के साथ होने वाले सभी रासायनिक परिवर्तन शामिल हैं। दवाओं के जैविक परिवर्तन का परिणाम: एक ओर, वसा में पदार्थों की घुलनशीलता कम हो जाती है (लिपोफिलिसिटी) और पानी में उनकी घुलनशीलता बढ़ जाती है (हाइड्रोफिलिसिटी), और दूसरी ओर, दवा की औषधीय गतिविधि बदल जाती है।

लिपोफिलिसिटी को कम करना और दवाओं की हाइड्रोफिलिसिटी को बढ़ाना

दवाओं की एक छोटी मात्रा गुर्दे द्वारा अपरिवर्तित उत्सर्जित की जा सकती है। अक्सर, ये दवाएं "छोटे अणु" होती हैं या वे शारीरिक पीएच मान पर आयनित अवस्था में रहने में सक्षम होती हैं। अधिकांश दवाओं में ऐसे भौतिक रासायनिक गुण नहीं होते हैं। औषधीय रूप से सक्रिय कार्बनिक अणु अक्सर लिपोफिलिक होते हैं और शारीरिक पीएच मान पर गैर-आयनीकृत रहते हैं। ये दवाएं आमतौर पर प्लाज्मा प्रोटीन से बंधी होती हैं, वृक्क ग्लोमेरुली में खराब रूप से फ़िल्टर की जाती हैं और साथ ही वृक्क नलिकाओं में आसानी से पुन: अवशोषित हो जाती हैं। बायोट्रांसफॉर्मेशन (या बायोट्रांसफॉर्मेशन सिस्टम) का उद्देश्य दवा अणु की घुलनशीलता (हाइड्रोफिलिसिटी बढ़ाना) को बढ़ाना है, जो मूत्र में शरीर से इसके उत्सर्जन की सुविधा प्रदान करता है। दूसरे शब्दों में, लिपोफिलिक दवाएं हाइड्रोफिलिक में परिवर्तित हो जाती हैं और इसलिए, अधिक आसानी से उत्सर्जित होती हैं।

दवाओं की औषधीय गतिविधि में परिवर्तन

बायोट्रांसफॉर्मेशन के परिणामस्वरूप दवाओं की औषधीय गतिविधि में परिवर्तन की दिशाएँ।

एक औषधीय रूप से सक्रिय पदार्थ को औषधीय रूप से निष्क्रिय पदार्थ में बदल दिया जाता है (यह अधिकांश दवाओं के लिए विशिष्ट है)।

पहले चरण में, एक औषधीय रूप से सक्रिय पदार्थ दूसरे औषधीय रूप से सक्रिय पदार्थ में परिवर्तित हो जाता है (तालिका 5-1)।

एक निष्क्रिय औषधीय औषधि शरीर में औषधीय रूप से सक्रिय पदार्थ में परिवर्तित हो जाती है; ऐसी दवाओं को "प्रोड्रग्स" कहा जाता है (तालिका 5-2)।

तालिका 5-1.दवाएं जिनके मेटाबोलाइट्स औषधीय गतिविधि बनाए रखते हैं

तालिका 5-1 का अंत

तालिका 5-2.प्रोड्रग्स

तालिका 5-2 का अंत

* गंभीर दुष्प्रभावों, विशेष रूप से नेफ्रोटॉक्सिसिटी ("फेनासेटिन नेफ्राइटिस") के कारण फेनासेटिन को बंद कर दिया गया है।

यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि सक्रिय मेटाबोलाइट्स वाली दवाओं (तालिका 5-1 में सूचीबद्ध) के उपयोग की प्रभावशीलता और सुरक्षा न केवल दवा के फार्माकोकाइनेटिक्स पर निर्भर करती है, बल्कि उनके सक्रिय मेटाबोलाइट्स के फार्माकोकाइनेटिक्स पर भी निर्भर करती है।

5.1. उत्पाद

प्रोड्रग्स बनाने का एक लक्ष्य फार्माकोकाइनेटिक गुणों में सुधार करना है; यह पदार्थों के अवशोषण को तेज़ और बढ़ा देता है। इस प्रकार, एम्पीसिलीन एस्टर (पिवैम्पिसिन पी, टैलैम्पिसिन पी और बिकैम्पिसिन पी) विकसित किए गए, जो एम्पीसिलीन के विपरीत, मौखिक रूप से लेने पर लगभग पूरी तरह से अवशोषित हो जाते हैं (98-99%)। यकृत में, इन दवाओं को कार्बोक्साइलेस्टरेज़ द्वारा एम्पीसिलीन में हाइड्रोलाइज़ किया जाता है, जिसमें जीवाणुरोधी गतिविधि होती है।

एंटीवायरल दवा वैलेसीक्लोविर की जैव उपलब्धता 54% है; यह लीवर में एसाइक्लोविर में परिवर्तित हो जाती है। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि एसाइक्लोविर की जैव उपलब्धता स्वयं 20% से अधिक नहीं है। वैलेसीक्लोविर की उच्च जैवउपलब्धता इसके अणु में अमीनो एसिड वेलिन अवशेषों की उपस्थिति के कारण है। यही कारण है कि वैलेसीक्लोविर को ओलिगोपेप्टाइड ट्रांसपोर्टर पीईपीटी 1 का उपयोग करके सक्रिय परिवहन द्वारा आंत में अवशोषित किया जाता है।

एक अन्य उदाहरण: कार्बोक्सिल समूह (एनालाप्रिल, पेरिंडोप्रिल, ट्रैंडोलैप्रिल, क्विनाप्रिल, स्पाइराप्रिल, रैमिप्रिल, आदि) युक्त एडेनोसिन-परिवर्तित एंजाइम अवरोधक। इस प्रकार, मौखिक रूप से लेने पर एनालाप्रिल 60% तक अवशोषित हो जाता है, कार्बोक्साइलेस्टरेज़ के प्रभाव में सक्रिय एनालाप्रिलैट के प्रभाव में यकृत में हाइड्रोलाइज्ड हो जाता है। यह ध्यान दिया जाना चाहिए: मौखिक रूप से प्रशासित होने पर एनालाप्रिलैट केवल 10% ही अवशोषित होता है।

प्रोड्रग विकास का एक अन्य लक्ष्य दवाओं की सुरक्षा में सुधार करना है। उदाहरण के लिए, वैज्ञानिकों ने सुलिंडैक पी - एक एनएसएआईडी बनाया। यह दवा प्रारंभ में प्रोस्टाग्लैंडीन संश्लेषण को अवरुद्ध नहीं करती है। केवल लीवर में सुलिंडैक पी हाइड्रोलाइज होकर सक्रिय सुलिंडैक पी सल्फाइड बनाता है (यह वह पदार्थ है जिसमें सूजन-रोधी गतिविधि होती है)। यह मान लिया गया था कि सुलिंडैक पी का अल्सरोजेनिक प्रभाव नहीं होगा। हालाँकि, NSAIDs की अल्सरोजेनेसिटी स्थानीय नहीं, बल्कि "प्रणालीगत" क्रिया के कारण होती है, इसलिए, जैसा कि अध्ययनों से पता चला है, sulindac p और अन्य NSAIDs लेने पर पाचन अंगों के कटाव और अल्सरेटिव घावों की घटना लगभग समान होती है।

प्रोड्रग्स बनाने का एक अन्य लक्ष्य दवाओं की क्रिया की चयनात्मकता को बढ़ाना है; इससे दवाओं की प्रभावशीलता और सुरक्षा बढ़ जाती है। डोपामाइन का उपयोग तीव्र गुर्दे की विफलता में गुर्दे के रक्त प्रवाह को बढ़ाने के लिए किया जाता है, लेकिन दवा मायोकार्डियम और रक्त वाहिकाओं को प्रभावित करती है। रक्तचाप में वृद्धि, टैचीकार्डिया और अतालता का विकास नोट किया गया है। डोपामाइन में ग्लूटामिक एसिड अवशेष मिलाने से एक नई दवा - ग्लूटामिल-डोपा पी बनाना संभव हो गया। ग्लूटामाइल-डोपा पी केवल ग्लूटामाइल ट्रांसपेप्टिडेज़ और एल-एरोमैटिक अमीनो एसिड डीकार्बोक्सिलेज़ के प्रभाव में गुर्दे में डोपामाइन में हाइड्रोलाइज्ड होता है और इस प्रकार केंद्रीय हेमोडायनामिक्स पर इसका लगभग कोई अवांछनीय प्रभाव नहीं पड़ता है।

चावल। 5-1.ड्रग बायोट्रांसफॉर्मेशन के चरण (काटज़ुंग वी., 1998)

5.2. औषधि जैवपरिवर्तन के चरण

अधिकांश दवाओं की बायोट्रांसफॉर्मेशन प्रक्रियाएं यकृत में होती हैं। हालाँकि, दवाओं का बायोट्रांसफॉर्मेशन अन्य अंगों में भी हो सकता है, उदाहरण के लिए, पाचन तंत्र, फेफड़े और गुर्दे में।

सामान्य तौर पर, सभी दवा बायोट्रांसफॉर्मेशन प्रतिक्रियाओं को दो श्रेणियों में से एक में वर्गीकृत किया जा सकता है, जिन्हें बायोट्रांसफॉर्मेशन चरण I और बायोट्रांसफॉर्मेशन चरण II के रूप में नामित किया गया है।

चरण I प्रतिक्रियाएं (गैर-सिंथेटिक प्रतिक्रियाएं)

गैर-सिंथेटिक प्रतिक्रियाओं के दौरान, दवाएं ऐसे यौगिकों में बदल जाती हैं जो मूल पदार्थ की तुलना में अधिक ध्रुवीय और पानी में बेहतर घुलनशील (हाइड्रोफिलिक) होते हैं। दवाओं के प्रारंभिक भौतिक रासायनिक गुणों में परिवर्तन सक्रिय कार्यात्मक समूहों के जुड़ने या जारी होने के कारण होता है: उदाहरण के लिए, हाइड्रॉक्सिल (-OH), सल्फहाइड्रील (-SH), अमीनो समूह (-NH 2)। चरण I की मुख्य प्रतिक्रियाएँ ऑक्सीकरण प्रतिक्रियाएँ हैं। हाइड्रॉक्सिलेशन सबसे आम ऑक्सीकरण प्रतिक्रिया है - एक हाइड्रॉक्सिल रेडिकल (-OH) का योग। इस प्रकार, हम मान सकते हैं कि बायोट्रांसफॉर्मेशन के चरण I में, दवा अणु का "ब्रेकिंग" होता है (तालिका 5-3)। इन प्रतिक्रियाओं के लिए उत्प्रेरक "मिश्रित-फ़ंक्शन ऑक्सीडेस" नामक एंजाइम होते हैं। सामान्य तौर पर, इन एंजाइमों की सब्सट्रेट विशिष्टता बहुत कम होती है, इसलिए वे विभिन्न दवाओं का ऑक्सीकरण करते हैं। अन्य, कम बार-बार होने वाली चरण I प्रतिक्रियाओं में कमी और हाइड्रोलिसिस की प्रक्रियाएं शामिल हैं।

चरण II प्रतिक्रियाएँ (सिंथेटिक प्रतिक्रियाएँ)

चरण II बायोट्रांसफॉर्मेशन प्रतिक्रियाएं, या सिंथेटिक प्रतिक्रियाएं, अंतर्जात पदार्थों के साथ एक दवा और/या उसके मेटाबोलाइट्स के संयोजन (संयुग्मन) का प्रतिनिधित्व करती हैं, जिसके परिणामस्वरूप ध्रुवीय, अत्यधिक पानी में घुलनशील संयुग्मों का निर्माण होता है जो गुर्दे या पित्त द्वारा आसानी से उत्सर्जित होते हैं। चरण II प्रतिक्रिया में प्रवेश करने के लिए, अणु में एक रासायनिक रूप से सक्रिय रेडिकल (समूह) होना चाहिए जिससे एक संयुग्मित अणु जुड़ सके। यदि प्रारंभ में दवा के अणु में सक्रिय रेडिकल मौजूद हैं, तो चरण I प्रतिक्रियाओं को दरकिनार करते हुए संयुग्मन प्रतिक्रिया आगे बढ़ती है। कभी-कभी चरण I प्रतिक्रियाओं के दौरान एक दवा अणु सक्रिय रेडिकल प्राप्त कर लेता है (तालिका 5-4)।

तालिका 5-3.चरण I प्रतिक्रियाएँ (काटज़ंग 1998; परिवर्धन के साथ)

तालिका 5-4.चरण II प्रतिक्रियाएँ (काटज़ंग 1998; परिवर्धन के साथ)

यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि बायोट्रांसफॉर्मेशन प्रक्रिया के दौरान दवा को केवल चरण I प्रतिक्रियाओं के कारण, या विशेष रूप से चरण II प्रतिक्रियाओं के कारण परिवर्तित किया जा सकता है। कभी-कभी दवा का कुछ भाग चरण I प्रतिक्रियाओं के माध्यम से चयापचय होता है, और भाग - चरण II प्रतिक्रियाओं के माध्यम से। इसके अलावा, चरण I और चरण II प्रतिक्रियाओं के क्रमिक पारित होने की संभावना है (चित्र 5-2)।

चावल। 5-2.मिश्रित-कार्य ऑक्सीडेज प्रणाली की कार्यप्रणाली

लीवर पर पहला पास प्रभाव

अधिकांश दवाओं का बायोट्रांसफॉर्मेशन यकृत में होता है। जिन दवाओं का चयापचय यकृत में होता है उन्हें दो उपसमूहों में विभाजित किया जाता है: उच्च यकृत निकासी वाले पदार्थ और कम यकृत निकासी वाले पदार्थ।

उच्च हेपेटिक क्लीयरेंस वाली दवाओं को रक्त से उच्च स्तर के निष्कर्षण (निष्कर्षण) की विशेषता होती है, जो उन्हें चयापचय करने वाले एंजाइम सिस्टम की महत्वपूर्ण गतिविधि (क्षमता) के कारण होता है (तालिका 5-5)। चूंकि ऐसी दवाएं यकृत में जल्दी और आसानी से चयापचय होती हैं, इसलिए उनकी निकासी यकृत रक्त प्रवाह के आकार और गति पर निर्भर करती है।

कम हेपेटिक क्लीयरेंस वाली दवाएं। हेपेटिक क्लीयरेंस हेपेटिक रक्त प्रवाह की गति पर निर्भर नहीं करता है, बल्कि एंजाइमों की गतिविधि और रक्त प्रोटीन के लिए दवाओं के बंधन की डिग्री पर निर्भर करता है।

तालिका 5-5.उच्च हेपेटिक क्लीयरेंस वाली दवाएं

एंजाइम सिस्टम की समान क्षमता के साथ, जो दवाएं काफी हद तक प्रोटीन (डिफेनिन, क्विनिडाइन, टोलबुटामाइड) से बंधी होती हैं, उनकी क्लीयरेंस उन दवाओं की तुलना में कम होगी जो प्रोटीन (थियोफिलाइन, पेरासिटामोल) से कमजोर रूप से बंधी होती हैं। एंजाइम सिस्टम की क्षमता एक स्थिर मूल्य नहीं है। उदाहरण के लिए, दवाओं की खुराक में वृद्धि (एंजाइमों की संतृप्ति के कारण) के साथ एंजाइम प्रणालियों की क्षमता में कमी दर्ज की जाती है; इससे दवा की जैवउपलब्धता में वृद्धि हो सकती है।

जब उच्च यकृत निकासी वाली दवाएं मौखिक रूप से ली जाती हैं, तो वे छोटी आंत में अवशोषित हो जाती हैं और पोर्टल शिरा प्रणाली के माध्यम से यकृत में प्रवेश करती हैं, जहां प्रणालीगत परिसंचरण में प्रवेश करने से पहले ही वे सक्रिय चयापचय (50-80%) से गुजरती हैं। इस प्रक्रिया को प्रीसिस्टमिक एलिमिनेशन या फर्स्ट-पास प्रभाव के रूप में जाना जाता है। ("प्रथम-पास प्रभाव")।परिणामस्वरूप, मौखिक रूप से लेने पर ऐसी दवाओं की जैवउपलब्धता कम होती है, जबकि उनका अवशोषण लगभग 100% हो सकता है। पहला पास प्रभाव क्लोरप्रोमेज़िन, एसिटाइलसैलिसिलिक एसिड, वेरा- जैसी दवाओं की विशेषता है।

पामिल, हाइड्रैलाज़िन, आइसोप्रेनालाईन, इमिप्रामाइन, कोर्टिसोन, लेबेटोलोल, लिडोकेन, मॉर्फिन। मेटोप्रोलोल, मिथाइलटेस्टोस्टेरोन, मेटोक्लोप्रमाइड, नॉर्ट्रिप्टिलाइन पी, ऑक्सप्रेनोलोल पी, ऑर्गेनिक नाइट्रेट्स, प्रोप्रानोलोल, रिसर्पाइन, सैलिसिलेमाइड, मोरासिज़िन (एथमोज़िन) और कुछ अन्य दवाएं भी प्रीसिस्टमिक उन्मूलन के अधीन हैं। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि दवाओं का मामूली बायोट्रांसफॉर्मेशन अन्य अंगों (लुमेन और आंतों की दीवार, फेफड़े, रक्त प्लाज्मा, गुर्दे और अन्य अंगों) में भी हो सकता है।

जैसा कि हाल के वर्षों के अध्ययनों से पता चला है, यकृत के माध्यम से पहले मार्ग का प्रभाव न केवल दवा बायोट्रांसफॉर्मेशन की प्रक्रियाओं पर निर्भर करता है, बल्कि दवा ट्रांसपोर्टरों के कामकाज पर भी निर्भर करता है, और सबसे ऊपर, ग्लाइकोप्रोटीन-पी और कार्बनिक आयनों के ट्रांसपोर्टरों पर भी निर्भर करता है। उद्धरण (देखें "फार्माकोकाइनेटिक प्रक्रियाओं में दवा ट्रांसपोर्टरों की भूमिका")।

5.3. चरण I औषधि जैवपरिवर्तन के एंजाइम

माइक्रोसोमल प्रणाली

दवाओं का चयापचय करने वाले कई एंजाइम यकृत और अन्य ऊतकों के एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम (ईआर) की झिल्लियों पर स्थित होते हैं। जब ईआर झिल्लियों को कोशिका को समरूप बनाकर और विभाजित करके अलग किया जाता है, तो झिल्लियाँ पुटिकाओं में परिवर्तित हो जाती हैं जिन्हें "माइक्रोसोम" कहा जाता है। माइक्रोसोम्स अक्षुण्ण ईआर झिल्ली की अधिकांश रूपात्मक और कार्यात्मक विशेषताओं को बरकरार रखते हैं, जिसमें खुरदरी (राइबोसोमल) और चिकनी (गैर-राइबोसोमल) ईआर की सतह की खुरदरापन या चिकनाई की संपत्ति भी शामिल है। जबकि खुरदरे माइक्रोसोम मुख्य रूप से प्रोटीन संश्लेषण से जुड़े होते हैं, चिकने माइक्रोसोम दवाओं के ऑक्सीडेटिव चयापचय के लिए जिम्मेदार एंजाइमों में अपेक्षाकृत समृद्ध होते हैं। विशेष रूप से, चिकने माइक्रोसोम में एंजाइम होते हैं जिन्हें मिश्रित-फ़ंक्शन ऑक्सीडेस या मोनोऑक्सीजिनेज के रूप में जाना जाता है। इन एंजाइमों की गतिविधि के लिए कम करने वाले एजेंट निकोटिनमाइड एडेनिन डाइन्यूक्लियोटाइड फॉस्फेट (एनएडीपीएच) और आणविक ऑक्सीजन दोनों की उपस्थिति की आवश्यकता होती है। एक विशिष्ट प्रतिक्रिया में, सब्सट्रेट के प्रति अणु में ऑक्सीजन का एक अणु खपत (कम) हो जाता है, जिसमें एक ऑक्सीजन परमाणु प्रतिक्रिया उत्पाद में शामिल हो जाता है और दूसरा पानी के अणु का निर्माण करता है।

इस रेडॉक्स प्रक्रिया में दो माइक्रोसोमल एंजाइम महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं।

फ्लेवोप्रोटीन NADPH-H साइटोक्रोम P-450 रिडक्टेस।इस एंजाइम के एक मोल में फ्लेविन मोनोन्यूक्लियोटाइड और फ्लेविन एडेनिन डाइन्यूक्लियोटाइड का एक-एक मोल होता है। चूंकि साइटोक्रोम सी एक इलेक्ट्रॉन स्वीकर्ता के रूप में काम कर सकता है, इसलिए इस एंजाइम को अक्सर एनएडीपी-साइटोक्रोम सी रिडक्टेस कहा जाता है।

हेमोप्रोटीन,या साइटोक्रोम P-450अंतिम ऑक्सीडेज का कार्य करता है। वास्तव में, माइक्रोसोमल झिल्ली में इस हीमोप्रोटीन के कई रूप होते हैं, और ज़ेनोबायोटिक्स के बार-बार प्रशासन के साथ यह बहुलता बढ़ जाती है। लिवर रिडक्टेस की तुलना में साइटोक्रोम पी-450 की सापेक्ष प्रचुरता, साइटोक्रोम पी-450 द्वारा हीम कटौती की प्रक्रिया को लिवर में दवाओं के ऑक्सीकरण में दर-सीमित कदम बनाती है।

दवाओं के माइक्रोसोमल ऑक्सीकरण की प्रक्रिया में साइटोक्रोम पी-450, साइटोक्रोम पी-450 रिडक्टेस, एनएडीपी-एच और आणविक ऑक्सीजन की भागीदारी की आवश्यकता होती है। ऑक्सीडेटिव चक्र का एक सरलीकृत आरेख चित्र (चित्र 5-3) में दिखाया गया है। ऑक्सीकृत (Fe3+) साइटोक्रोम P-450 दवा सब्सट्रेट के साथ मिलकर एक बाइनरी कॉम्प्लेक्स बनाता है। एनएडीपी-एच फ्लेवोप्रोटीन रिडक्टेस के लिए एक इलेक्ट्रॉन दाता है, जो बदले में ऑक्सीकृत साइटोक्रोम पी-450-ड्रग कॉम्प्लेक्स को कम करता है। दूसरा इलेक्ट्रॉन एनएडीपी-एच से उसी फ्लेवोप्रोटीन रिडक्टेस से होकर गुजरता है, जो आणविक ऑक्सीजन को कम करता है और "सक्रिय ऑक्सीजन" -साइटोक्रोम पी-450-सब्सट्रेट कॉम्प्लेक्स बनाता है। यह कॉम्प्लेक्स ऑक्सीकृत उत्पाद बनाने के लिए "सक्रिय ऑक्सीजन" को दवा सब्सट्रेट में स्थानांतरित करता है।

साइटोक्रोम पी-450

साइटोक्रोम पी-450, जिसे अक्सर साहित्य में सीवाईपी के रूप में जाना जाता है, एंजाइमों के एक समूह का प्रतिनिधित्व करता है जो न केवल दवाओं और अन्य ज़ेनोबायोटिक्स का चयापचय करता है, बल्कि ग्लूकोकार्टिकॉइड हार्मोन, पित्त एसिड, प्रोस्टेनोइड्स (थ्रोम्बोक्सेन ए2, प्रोस्टेसाइक्लिन आई2) के संश्लेषण में भी भाग लेता है। और कोलेस्ट्रॉल. साइटोक्रोम P-450 की पहली बार पहचान की गई क्लिंगनबर्गऔर गारफिनसेल 1958 में चूहे के लीवर के माइक्रोसोम में। फाइलोजेनेटिक अध्ययनों से पता चला है कि साइटोक्रोमेस पी-450 लगभग 3.5 अरब साल पहले जीवित जीवों में दिखाई दिया था। साइटोक्रोम पी-450 एक हीमोप्रोटीन है: इसमें हीम होता है। साइटोक्रोम पी-450 नाम इस हीमोप्रोटीन के विशेष गुणों से जुड़ा है। बहाल में

इस रूप में, साइटोक्रोम पी-450 कार्बन मोनोऑक्साइड को 450 एनएम की तरंग दैर्ध्य पर अधिकतम प्रकाश अवशोषण के साथ एक कॉम्प्लेक्स बनाने के लिए बांधता है। इस गुण को इस तथ्य से समझाया गया है कि साइटोक्रोम पी-450 के हीम में, लोहा न केवल चार लिगैंड के नाइट्रोजन परमाणुओं से बंधा होता है (पोर्फिरिन रिंग बनाते समय)। पांचवें और छठे लिगैंड भी हैं (हीम रिंग के ऊपर और नीचे) - हिस्टिडीन का नाइट्रोजन परमाणु और सिस्टीन का सल्फर परमाणु, जो साइटोक्रोम पी-450 के प्रोटीन भाग की पॉलीपेप्टाइड श्रृंखला का हिस्सा हैं। साइटोक्रोम P-450 की सबसे बड़ी मात्रा हेपेटोसाइट्स में स्थित होती है। हालाँकि, साइटोक्रोम P-450 अन्य अंगों में भी पाया जाता है: आंतों, गुर्दे, फेफड़े, अधिवृक्क ग्रंथियों, मस्तिष्क, त्वचा, प्लेसेंटा और मायोकार्डियम में। साइटोक्रोम पी-450 की सबसे महत्वपूर्ण संपत्ति लगभग सभी ज्ञात रासायनिक यौगिकों को चयापचय करने की क्षमता है। सबसे महत्वपूर्ण प्रतिक्रिया हाइड्रॉक्सिलेशन है। जैसा कि पहले ही संकेत दिया गया है, साइटोक्रोमेस पी-450 को मोनोऑक्सीजिनेज भी कहा जाता है, क्योंकि वे सब्सट्रेट में एक ऑक्सीजन परमाणु को ऑक्सीकरण करते हैं, और एक पानी में, डाइऑक्सीजिनेज के विपरीत, जिसमें सब्सट्रेट में दोनों ऑक्सीजन परमाणु शामिल होते हैं।

साइटोक्रोम पी-450 में कई आइसोफोर्म - आइसोएंजाइम होते हैं। वर्तमान में, 1000 से अधिक साइटोक्रोम P-450 आइसोन्ज़ाइम की पहचान की गई है। वर्गीकरण के अनुसार साइटोक्रोम पी-450 आइसोन्ज़ाइम नेबर्ट(1987), न्यूक्लियोटाइड/अमीनो एसिड अनुक्रमों को न्यूक्लियोटाइड/एमिनो एसिड अनुक्रम की निकटता (होमोलॉजी) के अनुसार परिवारों में विभाजित करने की प्रथा है। बदले में, परिवारों को उपपरिवारों में विभाजित किया जाता है। 40% से अधिक अमीनो एसिड संरचना पहचान वाले साइटोक्रोम पी-450 आइसोन्ज़ाइम को परिवारों में समूहीकृत किया गया है (36 परिवारों की पहचान की गई है, उनमें से 12 स्तनधारियों में पाए जाते हैं)। 55% से अधिक की अमीनो एसिड संरचना पहचान वाले साइटोक्रोम पी-450 आइसोनिजाइम को उप-परिवारों में वर्गीकृत किया गया है (39 उप-परिवारों की पहचान की गई है)। साइटोक्रोमेस पी-450 के परिवारों को आमतौर पर रोमन अंकों द्वारा, उपपरिवारों को रोमन अंकों और एक लैटिन अक्षर द्वारा नामित किया जाता है।

व्यक्तिगत आइसोन्ज़ाइमों के पदनाम की योजना।

पहला अक्षर (शुरुआत में) एक अरबी अंक है जो परिवार को दर्शाता है।

दूसरा प्रतीक एक लैटिन अक्षर है जो उपपरिवार को दर्शाता है।

अंत में (तीसरा अक्षर) आइसोन्ज़ाइम के अनुरूप अरबी अंक इंगित करता है।

उदाहरण के लिए, CYP3A4 नामित साइटोक्रोम P-450 आइसोन्ज़ाइम परिवार 3, उपपरिवार IIIA से संबंधित है। साइटोक्रोम P-450 आइसोन्ज़ाइम उपपरिवारों के विभिन्न परिवारों के प्रतिनिधि हैं -

गतिविधि नियामकों (अवरोधक और प्रेरक) और सब्सट्रेट विशिष्टता 1 में भिन्न होते हैं। उदाहरण के लिए, CYP2C9 विशेष रूप से S-वारफारिन को मेटाबोलाइज करता है, जबकि R-वारफारिन को CYP1A2 और CYP3A4 द्वारा मेटाबोलाइज किया जाता है।

हालाँकि, व्यक्तिगत परिवारों, उपपरिवारों और व्यक्तिगत साइटोक्रोम पी-450 आइसोनिजाइम के सदस्यों में क्रॉस-सब्सट्रेट विशिष्टता, साथ ही क्रॉस-इनहिबिटर और इंड्यूसर हो सकते हैं। उदाहरण के लिए, रीतोनवीर (एक एंटीवायरल दवा) को विभिन्न परिवारों और उप-परिवारों (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) से संबंधित 7 आइसोन्ज़ाइमों द्वारा चयापचय किया जाता है। सिमेटिडाइन एक साथ 4 आइसोन्ज़ाइम को रोकता है: CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 और CYP3A4। परिवारों I, II और III के साइटोक्रोम P-450 आइसोनिजाइम दवाओं के चयापचय में भाग लेते हैं। CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2C9, CYP209, CYP2E1, CYP3A4 दवाओं के चयापचय के लिए साइटोक्रोम P-450 के सबसे महत्वपूर्ण और अच्छी तरह से अध्ययन किए गए आइसोनिजाइम हैं। मानव जिगर में विभिन्न साइटोक्रोम पी-450 आइसोनिजाइम की सामग्री, साथ ही दवाओं के ऑक्सीकरण में उनका योगदान अलग-अलग है (तालिका 5-6)। औषधीय पदार्थ - साइटोक्रोम पी-450 आइसोनिजाइम के सब्सट्रेट, अवरोधक और प्रेरक प्रस्तुत किए जाते हैं परिशिष्ट 1।

तालिका 5-6.मानव जिगर में साइटोक्रोम पी-450 आइसोनिजाइम की सामग्री और दवाओं के ऑक्सीकरण में उनका योगदान (लुईस एट अल., 1999)

1 कुछ साइटोक्रोम P-450 आइसोनिजाइम में न केवल सब्सट्रेट विशिष्टता होती है, बल्कि स्टीरियोस्पेसिफिकिटी भी होती है।

CYPI परिवार के आइसोएंजाइम के लिए अंतर्जात सब्सट्रेट अभी भी अज्ञात हैं। ये आइसोन्ज़ाइम ज़ेनोबायोटिक्स का चयापचय करते हैं: कुछ दवाएं और पीएएच - तंबाकू के धुएं और जीवाश्म ईंधन दहन के उत्पादों के मुख्य घटक। CYPI परिवार के आइसोनिजाइम की एक विशिष्ट विशेषता पीएएच द्वारा प्रेरित होने की उनकी क्षमता है, जिसमें डाइऑक्सिन और 2,3,7,8-टेट्राक्लोरोडिबेंजो-पी-डाइऑक्सिन (टीसीडीडी) शामिल हैं। इसलिए, CYPI परिवार को साहित्य में "साइटोक्रोम, इंड्यूसिबल पीएएच" कहा जाता है; "डाइऑक्सिन-इंड्यूसिबल साइटोक्रोम" या "टीसीडीडी-इंड्यूसिबल साइटोक्रोम"। मानव शरीर में, CYPI परिवार को दो उपपरिवारों द्वारा दर्शाया जाता है: IA और IB। IA उपपरिवार में आइसोएंजाइम 1A1 और 1A2 शामिल हैं। आईबी उपपरिवार में आइसोएंजाइम 1बी1 शामिल है।

साइटोक्रोम पी-450 आइसोन्ज़ाइम 1ए1 (सीवाईपी1ए1) मुख्य रूप से फेफड़ों में और कुछ हद तक लिम्फोसाइटों और प्लेसेंटा में पाया जाता है। CYP1A1 दवा चयापचय में शामिल नहीं है, लेकिन फेफड़ों में यह आइसोन्ज़ाइम सक्रिय रूप से पीएएच को चयापचय करता है। उसी समय, कुछ पीएएच, उदाहरण के लिए, बेंज़ोपाइरीन और नाइट्रोसामाइन, कार्सिनोजेनिक यौगिकों में बदल जाते हैं जो घातक नियोप्लाज्म, मुख्य रूप से फेफड़ों के कैंसर के विकास को भड़का सकते हैं। इस प्रक्रिया को "कार्सिनोजेन्स का जैविक सक्रियण" कहा जाता है। CYPI परिवार के अन्य साइटोक्रोम की तरह, CYP1A1 PAHs द्वारा प्रेरित होता है। साथ ही, पीएएच के प्रभाव में सीवाईपी1ए1 प्रेरण के तंत्र का अध्ययन किया गया। कोशिका में प्रवेश करने के बाद, पीएएच एएच रिसेप्टर (प्रतिलेखन नियामकों के वर्ग से एक प्रोटीन) से जुड़ जाते हैं; परिणामी पीएएच-एपी रिसेप्टर कॉम्प्लेक्स एक अन्य प्रोटीन, एआरएनटी की मदद से नाभिक में प्रवेश करता है, और फिर जीन के एक विशिष्ट डाइऑक्सिन-संवेदनशील क्षेत्र (साइट) से जुड़कर CYP1A1 जीन की अभिव्यक्ति को उत्तेजित करता है। इस प्रकार, धूम्रपान करने वाले लोगों में, CYP1A1 की प्रेरण प्रक्रिया सबसे तीव्र होती है; इससे कार्सिनोजेन्स का जैविक सक्रियण होता है। यह धूम्रपान करने वालों में फेफड़ों के कैंसर के उच्च जोखिम की व्याख्या करता है।

साइटोक्रोम P-450 आइसोन्ज़ाइम 1A2 (CYP1A2) मुख्य रूप से लीवर में पाया जाता है। साइटोक्रोम CYP1A1 के विपरीत, CYP1A2 न केवल पीएएच, बल्कि कई दवाओं (थियोफिलाइन, कैफीन और अन्य दवाओं) को भी चयापचय करता है। फेनासेटिन, कैफीन और एंटीपायरिन का उपयोग CYP1A2 फेनोटाइपिंग के लिए मार्कर सब्सट्रेट के रूप में किया जाता है। इस मामले में, फेनासेटिन को ओ-डीमिथाइलेशन, कैफीन - 3-डीमिथाइलेशन, और एंटीपायरिन - 4-हाइड्रॉक्सिलेशन के अधीन किया जाता है। श्रेणी

कैफीन क्लीयरेंस लीवर की कार्यात्मक स्थिति निर्धारित करने के लिए एक महत्वपूर्ण नैदानिक ​​​​परीक्षण है। इस तथ्य के कारण कि CYP1A2 कैफीन का मुख्य चयापचय एंजाइम है, संक्षेप में, यह परीक्षण इस आइसोन्ज़ाइम की गतिविधि को निर्धारित करता है। रोगी को रेडियोधर्मी कार्बन आइसोटोप सी 13 (सी 13-कैफीन) लेबल वाला कैफीन लेने के लिए कहा जाता है, फिर रोगी द्वारा छोड़ी गई हवा को एक घंटे के लिए एक विशेष जलाशय में एकत्र किया जाता है और उसका विश्लेषण किया जाता है। इस मामले में, रोगी द्वारा छोड़ी गई हवा में रेडियोधर्मी कार्बन डाइऑक्साइड (सी 13 ओ 2 - रेडियोधर्मी कार्बन द्वारा निर्मित) और साधारण कार्बन डाइऑक्साइड (सी 12 ओ 2) होता है। कैफीन की निकासी साँस छोड़ने वाली हवा में सी 13 ओ 2 से सी 12 ओ 2 के अनुपात से निर्धारित होती है (मास स्पेक्ट्रोस्कोपी का उपयोग करके मापा जाता है)। इस परीक्षण में एक संशोधन है: उच्च-प्रदर्शन तरल क्रोमैटोग्राफी का उपयोग करके, खाली पेट लिए गए रक्त प्लाज्मा, मूत्र और लार में कैफीन और इसके मेटाबोलाइट्स की एकाग्रता निर्धारित की जाती है। इस मामले में, साइटोक्रोम CYP3A4 और CYP2D6 कैफीन के चयापचय में एक निश्चित योगदान देते हैं। कैफीन निकासी का आकलन एक विश्वसनीय परीक्षण है जो आपको गंभीर क्षति (उदाहरण के लिए, यकृत के सिरोसिस के साथ) के मामले में यकृत की कार्यात्मक स्थिति का आकलन करने और हानि की डिग्री निर्धारित करने की अनुमति देता है। परीक्षण के नुकसान में मध्यम यकृत क्षति के मामलों में इसकी संवेदनशीलता की कमी शामिल है। परीक्षण का परिणाम धूम्रपान (CYP1A2 प्रेरण), उम्र और दवाओं के सहवर्ती उपयोग से प्रभावित होता है जो साइटोक्रोम P-450 आइसोनिजाइम (अवरोधक या प्रेरक) की गतिविधि को बदल देता है।

साइटोक्रोम P-450 उपपरिवार CYPIIA

CYPIIA उपपरिवार के आइसोनिजाइमों में से, दवा चयापचय में सबसे महत्वपूर्ण भूमिका साइटोक्रोम P-450 2A6 आइसोनिजाइम (CYP2A6) द्वारा निभाई जाती है। CYPIIA उपपरिवार के आइसोनिजाइम की एक सामान्य संपत्ति फेनोबार्बिटल के प्रभाव में प्रेरित होने की क्षमता है, इसलिए CYPIIA उपपरिवार को फेनोबार्बिटल-इंड्यूसिबल साइटोक्रोमेस कहा जाता है।

साइटोक्रोम P-450 आइसोन्ज़ाइम 2A6 (CYP2A6) मुख्य रूप से लीवर में पाया जाता है। CYP2A6 कम संख्या में दवाओं का चयापचय करता है। इस आइसोन्ज़ाइम की मदद से, निकोटीन को कोटिनीन में बदल दिया जाता है, साथ ही कोटिनीन को 3-हाइड्रॉक्सीकोटिनिन में बदल दिया जाता है; 7-कूमारिन का हाइड्रॉक्सिलेशन; 7-साइक्लोफॉस्फ़ामाइड का हाइड्रॉक्सिलेशन। CYP2A6 रटनवीर, पेरासिटामोल और वैल्प्रोइक एसिड के चयापचय में महत्वपूर्ण योगदान देता है। CYP2A6 तंबाकू के धुएं के नाइट्रोसामाइन घटकों के जैविक सक्रियण में शामिल है, कैंसरजन जो फेफड़ों के कैंसर का कारण बनते हैं। CYP2A6 बायोएक्टिवेशन को बढ़ावा देता है

शक्तिशाली उत्परिवर्तजन: 6-अमीनो-(x)-राइसीन और 2-अमीनो-3-मिथाइलमिडाज़ो-(4,5-एफ)-क्वानोलिन।

साइटोक्रोम P450 उपपरिवार CYPIIB

CYPIIB उपपरिवार के आइसोनिजाइमों में से, दवा चयापचय में सबसे महत्वपूर्ण भूमिका CYP2B6 आइसोनिजाइम द्वारा निभाई जाती है। CYPIIB उपपरिवार के आइसोनिजाइम की एक सामान्य संपत्ति फेनोबार्बिटल द्वारा प्रेरित होने की क्षमता है।

साइटोक्रोम P-450 2B6 आइसोन्ज़ाइम (CYP2B6) कम संख्या में दवाओं (साइक्लोफॉस्फेमाइड, टैमोक्सीफेन, एस-मेथाडोन पी, बुप्रोपियन पी, एफेविरेंज़) के चयापचय में शामिल होता है। CYP2B6 मुख्य रूप से ज़ेनोबायोटिक्स का चयापचय करता है। CYP2B6 के लिए मार्कर सब्सट्रेट एक निरोधी है।

इस मामले में एस-मेफेनिटोइन पी, सीवाईपी2बी6 एस-मेफेनिटोइन पी को एन-डेमिथाइलेशन (निर्धारित मेटाबोलाइट एन-डेमिथाइलमेफेनिटोइन) के अधीन करता है। CYP2B6 अंतर्जात स्टेरॉयड के चयापचय में भाग लेता है: यह टेस्टोस्टेरोन के 16α-16β-हाइड्रॉक्सिलेशन को उत्प्रेरित करता है।

साइटोक्रोम P-450 उपपरिवार CYPIIU

साइटोक्रोम CYPIIC उपपरिवार के सभी आइसोनिजाइमों में से, दवाओं के चयापचय में सबसे महत्वपूर्ण भूमिका साइटोक्रोम P-450 2C8, 2C9, 2C19 के आइसोनिजाइम द्वारा निभाई जाती है। CYPIIC उपपरिवार के साइटोक्रोम की एक सामान्य संपत्ति मेफेनिटोइन पी (एक एंटीकॉन्वेलसेंट दवा) के संबंध में 4-हाइड्रॉक्सिलेज़ गतिविधि है। मेफेनिटोइन पी CYPIIC उपपरिवार के आइसोनिजाइम का एक मार्कर सब्सट्रेट है। इसीलिए CYPIIC उपपरिवार के आइसोएंजाइम को मेफेनिटोइन-4-हाइड्रॉक्सिलेज़ भी कहा जाता है।

साइटोक्रोम P-450 2C8 आइसोन्ज़ाइम (CYP2C8) कई दवाओं (NSAIDs, स्टैटिन और अन्य दवाओं) के चयापचय में शामिल है। कई दवाओं के लिए, CYP2C8 एक "वैकल्पिक" बायोट्रांसफॉर्मेशन मार्ग है। हालाँकि, रिपैग्लिनाइड (मौखिक रूप से ली जाने वाली एक हाइपोग्लाइसेमिक दवा) और टैक्सोल (साइटोस्टैटिक) जैसी दवाओं के लिए, CYP2C8 मुख्य चयापचय एंजाइम है। CYP2C8 टैक्सोल की 6a-हाइड्रॉक्सिलेशन प्रतिक्रिया को उत्प्रेरित करता है। CYP2C8 का मार्कर सब्सट्रेट पैक्लिटैक्सेल (साइटोस्टैटिक दवा) है। CYP2C8 के साथ पैक्लिटैक्सेल की परस्पर क्रिया के दौरान, साइटोस्टैटिक का 6-हाइड्रॉक्सिलेशन होता है।

साइटोक्रोम P-450 2C9 आइसोन्ज़ाइम (CYP2C9) मुख्य रूप से लीवर में पाया जाता है। CYP2C9 भ्रूण के यकृत में अनुपस्थित है और जन्म के एक महीने बाद तक इसका पता नहीं चलता है। CYP2C9 की गतिविधि जीवन भर नहीं बदलती है। CYP2C9 विभिन्न दवाओं का चयापचय करता है। CYP2C9 मुख्य चयापचय एंजाइम है

कई एनएसएआईडी, जिनमें चयनात्मक साइक्लोऑक्सीजिनेज-2 अवरोधक, एंजियोटेंसिन रिसेप्टर अवरोधक (लोसार्टन और इर्बेसार्टन), हाइपोग्लाइसेमिक दवाएं (सल्फोनील्यूरिया डेरिवेटिव), फ़िनाइटोइन (डिफेनिन ♠), अप्रत्यक्ष एंटीकोआगुलंट्स (वारफारिन 1, एसेनोकौमरोल 2), फ़्लुवास्टेटिन 3 शामिल हैं।

यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि CYP2C9 में "स्टीरियोसेलेक्टिविटी" है और यह मुख्य रूप से S-वारफारिन और S-acenocoumarol को मेटाबोलाइज़ करता है, जबकि R-warfarin और R-acenocoumarol का बायोट्रांसफॉर्मेशन अन्य साइटोक्रोम P-450 आइसोन्ज़ाइमों की मदद से होता है: CYP1A2, CYP3A4। CYP2C9 के प्रेरक रिफैम्पिसिन और बार्बिटुरेट्स हैं। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि लगभग सभी सल्फोनामाइड जीवाणुरोधी दवाएं CYP2C9 को रोकती हैं। हालाँकि, CYP2C9 के एक विशिष्ट अवरोधक की खोज की गई - सल्फाफेनज़ोल आर। इस बात के प्रमाण हैं कि इचिनेसिया पुरप्यूरिया अर्क अध्ययन में CYP2C9 को रोकता है कृत्रिम परिवेशीयऔर विवो में,और हाइड्रोलाइज्ड सोया अर्क (इसमें मौजूद आइसोफ्लेवोन्स के कारण) इस आइसोन्ज़ाइम को रोकता है कृत्रिम परिवेशीय। CYP2C9 दवा सब्सट्रेट्स का इसके अवरोधकों के साथ संयुक्त उपयोग से सब्सट्रेट्स के चयापचय में बाधा उत्पन्न होती है। परिणामस्वरूप, CYP2C9 सबस्ट्रेट्स की अवांछनीय दवा प्रतिक्रियाएं (नशा सहित) हो सकती हैं। उदाहरण के लिए, सल्फोनामाइड दवाओं (CYP2C9 अवरोधक) के साथ वारफारिन (एक CYP2C9 सब्सट्रेट) का संयुक्त उपयोग वारफारिन के थक्कारोधी प्रभाव को बढ़ाता है। इसीलिए, जब वारफारिन को सल्फोनामाइड्स के साथ मिलाते हैं, तो अंतरराष्ट्रीय सामान्यीकृत अनुपात की सख्ती से (सप्ताह में कम से कम 1-2 बार) निगरानी करने की सिफारिश की जाती है। CYP2C9 में आनुवंशिक बहुरूपता है। CYP2C9*2 और CYP2C9*3 के "धीमे" एलील वेरिएंट CYP2C9 जीन के एकल-न्यूक्लियोटाइड बहुरूपता हैं जिनका वर्तमान में पूरी तरह से अध्ययन किया गया है। एलील वैरिएंट CYP2C9*2 और CYP2C9*3 के वाहकों में, CYP2C9 गतिविधि में कमी देखी गई है; इससे इस आइसोन्ज़ाइम द्वारा चयापचयित दवाओं के बायोट्रांसफॉर्मेशन की दर में कमी आती है और प्लाज्मा में उनकी सांद्रता में वृद्धि होती है

1 वारफारिन आइसोमर्स का एक रेसमैटिक मिश्रण है: एस-वारफारिन और आर-वाफ्रारिन। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि एस-वारफारिन में अधिक थक्कारोधी गतिविधि होती है।

2 एसेनोकाउमारोल आइसोमर्स का एक रेसमैटिक मिश्रण है: एस-एसेनोकाउमारोल और आर-एसेनोकाउमारोल। हालाँकि, वारफारिन के विपरीत, इन दोनों आइसोमर्स में समान एंटीकोआगुलेंट गतिविधि होती है।

3 फ़्लुवास्टेटिन लिपिड-कम करने वाली दवाओं एचएमजी-सीओए रिडक्टेस इनहिबिटर के समूह से एकमात्र दवा है, जिसका चयापचय CYP2C9 की भागीदारी से होता है, न कि CYP3A4 से। इस मामले में, CYP2C9 फ़्लुवास्टेटिन के दोनों आइसोमर्स को मेटाबोलाइज़ करता है: सक्रिय (+)-3R,5S एनैन्टीओमर और निष्क्रिय (-)-3S,5R एनैन्टीओमर।

खून। इसलिए, हेटेरोज़ायगोट्स (CYP2C9*1/*2, CYP2C9*1/*3) और होमोज़ायगोट्स (CYP2C9*2/*2, CYP2C9*3/*3, CYP2C9*2/*3) CYP2C9 के "धीमे" मेटाबोलाइज़र हैं। इस प्रकार, यह रोगियों की इस श्रेणी (CYP2C9 जीन के सूचीबद्ध एलील वेरिएंट के वाहक) में है कि दवाओं का उपयोग करते समय प्रतिकूल दवा प्रतिक्रियाएं सबसे अधिक देखी जाती हैं जिनका चयापचय CYP2C9 (अप्रत्यक्ष एंटीकोआगुलंट्स, एनएसएआईडी, मौखिक रूप से उपयोग की जाने वाली हाइपोग्लाइसेमिक दवाएं) के प्रभाव में होता है। - सल्फोनीलुरिया डेरिवेटिव)।

साइटोक्रोम P-450 आइसोन्ज़ाइम 2C18 (CYP2C18) मुख्य रूप से लीवर में पाया जाता है। CYP2Cl8 भ्रूण के यकृत में अनुपस्थित है और जन्म के एक महीने बाद तक इसका पता नहीं चलता है। CYP2Cl8 गतिविधि जीवन भर नहीं बदलती है। CYP2Cl8 नेप्रोक्सन, ओमेप्राज़ोल, पाइरोक्सिकैम, प्रोप्रानोलोल, आइसोट्रेटिनोइन (रेटिनोइक एसिड) और वारफारिन जैसी दवाओं के चयापचय में एक निश्चित योगदान देता है।

साइटोक्रोम P-450 आइसोन्ज़ाइम 2C19 (CYP2C19) प्रोटॉन पंप अवरोधकों के चयापचय में मुख्य एंजाइम है। इसी समय, प्रोटॉन पंप अवरोधकों के समूह से व्यक्तिगत दवाओं के चयापचय की अपनी विशेषताएं हैं। इस प्रकार, ओमेप्राज़ोल के लिए दो चयापचय मार्गों की खोज की गई।

CYP2C19 द्वारा ओमेप्राज़ोल को हाइड्रोक्सीओमेप्राज़ोल में बदल दिया जाता है। CYP3A4 के प्रभाव में, हाइड्रोक्सीओमेप्राज़ोल ओमेप्राज़ोल हाइड्रोक्सीसल्फोन में परिवर्तित हो जाता है।

CYP3A4 के प्रभाव में, ओमेप्राज़ोल ओमेप्राज़ोल सल्फाइड और ओमेप्राज़ोल सल्फोन में परिवर्तित हो जाता है। CYP2C19 के प्रभाव में, ओमेप्राज़ोल सल्फाइड और ओमेप्राज़ोल सल्फोन ओमेप्राज़ोल हाइड्रॉक्सीसल्फ़ोन में परिवर्तित हो जाते हैं।

इस प्रकार, जैविक परिवर्तन के मार्ग की परवाह किए बिना, ओमेप्राज़ोल का अंतिम मेटाबोलाइट ओमेप्राज़ोल हाइड्रॉक्सीसल्फोन है। हालाँकि, यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि ये चयापचय मार्ग मुख्य रूप से ओमेप्राज़ोल के आर-आइसोमर की विशेषता हैं (एस-आइसोमर बहुत कम हद तक बायोट्रांसफॉर्मेशन से गुजरता है)। इस घटना को समझने से एसोप्राज़ोल आर बनाना संभव हो गया, एक दवा जो ओमेप्राज़ोल के एस-आइसोमर का प्रतिनिधित्व करती है (सीवाईपी2सी19 के अवरोधक और प्रेरक, साथ ही इस आइसोन्ज़ाइम के आनुवंशिक बहुरूपता, एसोप्राज़ोल आर के फार्माकोकाइनेटिक्स पर कम प्रभाव डालते हैं)।

लैंसोप्राज़ोल का चयापचय ओमेप्राज़ोल के समान है। रबेप्राजोल को CYP2C19 और CYP3A4 द्वारा क्रमशः डाइमिथाइलराबेप्राजोल और रबेप्राजोल सल्फोन में चयापचय किया जाता है।

CYP2C19 टेमोक्सीफेन, फ़िनाइटोइन, टिक्लोपिडीन और साइकोट्रोपिक दवाओं जैसे ट्राइसाइक्लिक एंटीडिप्रेसेंट्स, डायजेपाम और कुछ बार्बिट्यूरेट्स के चयापचय में शामिल है।

CYP2C19 की विशेषता आनुवंशिक बहुरूपता है। CYP2Cl9 के धीमे मेटाबोलाइज़र "धीमे" एलील वेरिएंट के वाहक हैं। CYP2CL9 के धीमे मेटाबोलाइज़र में इस आइसोन्ज़ाइम के सब्सट्रेट वाली दवाओं के उपयोग से प्रतिकूल दवा प्रतिक्रियाओं की अधिक संभावना होती है, खासकर जब एक संकीर्ण चिकित्सीय दायरे वाली दवाओं का उपयोग किया जाता है: ट्राइसाइक्लिक एंटीडिप्रेसेंट्स, डायजेपाम, कुछ बार्बिटुरेट्स (मेफोबार्बिटल, हेक्सोबार्बिटल)। हालाँकि, सबसे बड़ी संख्या में अध्ययन प्रोटॉन पंप अवरोधक ब्लॉकर्स के फार्माकोकाइनेटिक्स और फार्माकोडायनामिक्स पर CYP2C19 जीन के बहुरूपता के प्रभाव के लिए समर्पित हैं। जैसा कि स्वस्थ स्वयंसेवकों की भागीदारी के साथ किए गए फार्माकोकाइनेटिक अध्ययनों से पता चला है, फार्माकोकाइनेटिक वक्र के तहत क्षेत्र, ओमेप्राज़ोल, लैंसोप्राज़ोल और रबेप्राज़ोल की अधिकतम सांद्रता के मान हेटेरोज़ाइट्स में और विशेष रूप से, "धीमी" एलील के लिए होमोज़ाइट्स में काफी अधिक हैं। CYP2C19 जीन के प्रकार। इसके अलावा, पेप्टिक अल्सर और रिफ्लक्स एसोफैगिटिस से पीड़ित रोगियों (CYP2C19 के "धीमे" एलील वेरिएंट के लिए हेटेरोज़ीगोट्स और होमोज़ाइट्स) में ओमेप्राज़ोल, लैंसोरप्राज़ोल, रबेप्राज़ोल का उपयोग करते समय गैस्ट्रिक स्राव का अधिक स्पष्ट दमन देखा गया था। हालाँकि, प्रोटॉन पंप अवरोधकों की प्रतिकूल दवा प्रतिक्रियाओं की आवृत्ति CYP2C19 जीनोटाइप पर निर्भर नहीं करती है। मौजूदा आंकड़ों से पता चलता है कि CYP2C19 जीन के "धीमे" एलील वेरिएंट के लिए हेटेरोज़ाइट्स और होमोज़ाइट्स में गैस्ट्रिक स्राव के "लक्षित" दमन को प्राप्त करने के लिए, प्रोटॉन पंप अवरोधकों की कम खुराक की आवश्यकता होती है।

साइटोक्रोम P-450 उपपरिवार CYPIID

साइटोक्रोम P-450 CYPIID उपपरिवार में एक एकल आइसोन्ज़ाइम - 2D6 (CYP2D6) शामिल है।

साइटोक्रोम P-450 आइसोन्ज़ाइम 2D6 (CYP2D6) मुख्य रूप से लीवर में पाया जाता है। CYP2D6 एंटीसाइकोटिक्स, एंटीडिप्रेसेंट्स, ट्रैंक्विलाइज़र और β-ब्लॉकर्स सहित सभी ज्ञात दवाओं का लगभग 20% चयापचय करता है। यह सिद्ध हो चुका है: CYP2D6 ट्राइसाइक्लिक एंटीडिप्रेसेंट एमिट्रिप्टिलाइन के बायोट्रांसफॉर्मेशन के लिए मुख्य एंजाइम है। हालाँकि, जैसा कि अध्ययनों से पता चला है, एमिट्रिप्टिलाइन का एक छोटा सा हिस्सा साइटोक्रोम P-450 (CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4) के अन्य आइसोनाइजेस द्वारा निष्क्रिय मेटाबोलाइट्स में मेटाबोलाइज़ किया जाता है। डेब्रिसोक्वीन पी, डेक्सट्रोमेथॉर्फ़न और स्पार्टीन मार्कर सब्सट्रेट हैं जिनका उपयोग 2D6 आइसोन्ज़ाइम को फेनोटाइप करने के लिए किया जाता है। CYP2D6, अन्य साइटोक्रोम P-450 आइसोन्ज़ाइमों के विपरीत, प्रेरक नहीं है।

CYP2D6 जीन में बहुरूपता होती है। 1977 में, आइडल और महगौब ने धमनी उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में हाइपोटेंशन प्रभाव में अंतर की ओर ध्यान आकर्षित किया, जो डेब्रिसोक्वीन पी (α-ब्लॉकर्स के समूह की एक दवा) का उपयोग करते थे। साथ ही, उन्होंने अलग-अलग व्यक्तियों में डेब्रिसोक्वीन पी के चयापचय (हाइड्रॉक्सिलेशन) की दर में अंतर के बारे में एक धारणा तैयार की। डेब्रिसोक्वीन के "धीमे" मेटाबोलाइज़र में, इस दवा के हाइपोटेंशन प्रभाव की सबसे बड़ी गंभीरता दर्ज की गई थी। बाद में, यह साबित हुआ कि डेब्रिसोक्वीन β के "धीमे" मेटाबोलाइज़र में कुछ अन्य दवाओं का भी धीमा चयापचय होता है, जिनमें फेनासेटिन, नॉर्ट्रिप्टिलाइन β, फेनफॉर्मिन β, स्पार्टीन, एनकेनाइड β, प्रोप्रानोलोल, गुआनोक्सेन β और एमिट्रिप्टिलाइन शामिल हैं। जैसा कि आगे के अध्ययनों से पता चला है, "धीमे" CYP2D6 मेटाबोलाइज़र CYP2D6 जीन के कार्यात्मक रूप से दोषपूर्ण एलील वेरिएंट के वाहक (होमोज़ायगोट्स और हेटेरोज़ाइट्स दोनों) हैं। इन विकल्पों का परिणाम CYP2D6 (एलील वेरिएंट CYP2D6x5) के संश्लेषण की अनुपस्थिति है, निष्क्रिय प्रोटीन का संश्लेषण (एलील वेरिएंट CYP2D6x3, CYP2D6x4, CYP2D6x6, CYP2D6x7, CYP2D6x8, CYP2D6x11, CYP2D6x12, CYP2D6x14, CYP2) D6x15, CYP2D6x19, CYP2D6x20), का संश्लेषण कम गतिविधि के साथ दोषपूर्ण प्रोटीन (विकल्प CYP2D6x9, CYP2D6x10, CYP2D6x17,

CYP2D6x18, CYP2D6x36). हर साल CYP2D6 जीन के पाए जाने वाले एलीलिक वेरिएंट की संख्या बढ़ रही है (उनके संचरण से CYP2D6 की गतिविधि में परिवर्तन होता है)। हालाँकि, सक्सेना (1994) ने बताया कि CYP2D6 के सभी "धीमे" मेटाबोलाइज़र में से 95% CYP2D6x3, CYP2D6x4, CYP2D6x5 वेरिएंट के वाहक हैं; अन्य वेरिएंट बहुत कम पाए जाते हैं। राऊ एट अल के अनुसार. (2004), ट्राइसाइक्लिक एंटीडिप्रेसेंट (धमनी हाइपोटेंशन, बेहोशी, कंपकंपी, कार्डियोटॉक्सिसिटी) लेने के दौरान प्रतिकूल दवा प्रतिक्रियाओं का अनुभव करने वाले रोगियों में CYP2D6x4 एलील वैरिएंट की आवृत्ति उन रोगियों की तुलना में लगभग 3 गुना (20%) अधिक है जिनके उपचार में कोई जटिलता नहीं थी। इन दवाओं के साथ दर्ज किया गया (7%)। CYP2D6 के आनुवंशिक बहुरूपता का एक समान प्रभाव एंटीसाइकोटिक्स के फार्माकोकाइनेटिक्स और फार्माकोडायनामिक्स पर पाया गया, जिसके परिणामस्वरूप उन्होंने CYP2D6 जीन के कुछ एलील वेरिएंट के परिवहन और एंटीसाइकोटिक्स द्वारा प्रेरित एक्स्ट्रामाइराइडल विकारों के विकास के बीच संबंधों की उपस्थिति का प्रदर्शन किया।

हालाँकि, CYP2D6 जीन के "धीमे" एलील वेरिएंट के परिवहन के साथ न केवल दवा का उपयोग करते समय प्रतिकूल दवा प्रतिक्रिया विकसित होने का खतरा बढ़ सकता है;

इस आइसोन्ज़ाइम द्वारा चूहों का चयापचय किया जाता है। यदि कोई दवा एक प्रोड्रग है, और सक्रिय मेटाबोलाइट ठीक CYP2D6 के प्रभाव में बनता है, तो दवा की कम प्रभावशीलता "धीमे" एलील वेरिएंट के वाहक में नोट की जाती है। इस प्रकार, CYP2D6 जीन के "धीमे" एलील वेरिएंट के वाहक में, कोडीन का कम स्पष्ट एनाल्जेसिक प्रभाव दर्ज किया जाता है। इस घटना को कोडीन के ओ-डेमिथाइलेशन में कमी से समझाया गया है (इस प्रक्रिया के दौरान, मॉर्फिन बनता है)। ट्रामाडोल का एनाल्जेसिक प्रभाव सक्रिय मेटाबोलाइट ओ-डेमिथाइलट्रामाडोल (CYP2D6 की क्रिया द्वारा निर्मित) के कारण भी होता है। CYP2D6 जीन के "धीमे" एलील वेरिएंट के वाहक में, O-डेमिथाइलट्रामाडोल के संश्लेषण में उल्लेखनीय कमी देखी गई है; इससे अपर्याप्त एनाल्जेसिक प्रभाव हो सकता है (कोडीन का उपयोग करते समय होने वाली प्रक्रियाओं के समान)। इस प्रकार, स्टैमर एट अल। (2003), पेट की सर्जरी कराने वाले 300 रोगियों में ट्रामाडोल के एनाल्जेसिक प्रभाव का अध्ययन करने के बाद, पाया गया कि CYP2D6 जीन के "धीमे" एलील वेरिएंट के लिए होमोजीगोट्स ने उन रोगियों की तुलना में 2 गुना अधिक बार ट्रामाडोल थेरेपी पर "प्रतिक्रिया" नहीं दी, जिन्होंने ऐसा नहीं किया था। इन एलील्स को ले जाएं (क्रमशः 46.7% बनाम 21.6%, पी=0.005)।

वर्तमान में, β-ब्लॉकर्स के फार्माकोकाइनेटिक्स और फार्माकोडायनामिक्स पर CYP2D6 के आनुवंशिक बहुरूपता के प्रभाव पर कई अध्ययन किए गए हैं। इन अध्ययनों के परिणामों का दवाओं के इस समूह के लिए फार्माकोथेरेपी के वैयक्तिकरण के लिए नैदानिक ​​​​महत्व है।

साइटोक्रोम P-450 उपपरिवार CYPIIB

साइटोक्रोम IIE उपपरिवार के आइसोनिजाइमों में से, दवा चयापचय में सबसे महत्वपूर्ण भूमिका साइटोक्रोम P-450 2E1 आइसोनिजाइम द्वारा निभाई जाती है। CYPIIE उपपरिवार के आइसोनिजाइम की एक सामान्य संपत्ति इथेनॉल के प्रभाव में प्रेरित करने की क्षमता है। इसीलिए CYPIIE उपपरिवार का दूसरा नाम इथेनॉल-इंड्यूसिबल साइटोक्रोमेस है।

साइटोक्रोम P-450 आइसोन्ज़ाइम 2E1 (CYP2E1) वयस्कों के लीवर में पाया जाता है। CYP2E1 सभी साइटोक्रोम P-450 आइसोन्ज़ाइमों का लगभग 7% है। CYP2E1 सबस्ट्रेट्स थोड़ी मात्रा में दवाएं हैं, साथ ही कुछ अन्य ज़ेनोबायोटिक्स भी हैं: इथेनॉल, नाइट्रोसामाइन, "छोटे" सुगंधित हाइड्रोकार्बन जैसे बेंजीन और एनिलिन, एलिफैटिक क्लोरोकार्बन। CYP2E1 डैपसोन को हाइड्रॉक्सिलमिन्डैप्सोन में बदलने, कैफीन के एन1-डेमिथाइलेशन और एन7-डीमिथाइलेशन, क्लोरोफ्लोरोकार्बन और इनहेलेशनल एनेस्थेटिक्स (हैलोथेन) के डीहेलोजनेशन और कई अन्य प्रतिक्रियाओं को उत्प्रेरित करता है।

CYP2E1, CYP1A2 के साथ मिलकर, एक महत्वपूर्ण प्रतिक्रिया उत्प्रेरित करता है जो पेरासिटामोल (एसिटामिनोफेन) को एन-एसिटाइलबेन्ज़ोक्विनोनिमाइन में परिवर्तित करता है, जिसमें एक शक्तिशाली हेपेटोटॉक्सिक प्रभाव होता है। पशुजनन में साइटोक्रोम CYP2E1 की भागीदारी का प्रमाण है। उदाहरण के लिए, यह ज्ञात है कि CYP2E1 सबसे महत्वपूर्ण साइटोक्रोम P-450 आइसोनिजाइम है जो कम घनत्व वाले लिपोप्रोटीन (LDL) कोलेस्ट्रॉल को ऑक्सीकरण करता है। साइटोक्रोम और अन्य साइटोक्रोम पी-450 आइसोनिजाइम, साथ ही 15-लिपोक्सीजेनेस और एनएडीपीएच-ऑक्सीडेस भी एलडीएल के ऑक्सीकरण में भाग लेते हैं। ऑक्सीकरण उत्पाद: 7a-हाइड्रॉक्सीकोलेस्ट्रोल, 7β-हाइड्रॉक्सीकोलेस्ट्रोल, 5β-6β-एपॉक्सीकोलेस्ट्रोल, 5α-6β-एपॉक्सीकोलेस्ट्रोल, 7-केटोकोलेस्ट्रोल, 26-हाइड्रॉक्सीकोलेस्ट्रोल। एलडीएल ऑक्सीकरण की प्रक्रिया एंडोथेलियल कोशिकाओं, रक्त वाहिकाओं की चिकनी मांसपेशियों और मैक्रोफेज में होती है। ऑक्सीकृत एलडीएल फोम कोशिकाओं के निर्माण को उत्तेजित करता है और इस प्रकार एथेरोस्क्लोरोटिक सजीले टुकड़े के निर्माण में योगदान देता है।

साइटोक्रोम P-450 उपपरिवार CYPIIIA

साइटोक्रोम P-450 उपपरिवार CYPIIIA में चार आइसोन्ज़ाइम शामिल हैं: 3A3, 3A4, 3A5 और 3A7। उपपरिवार IIIA के साइटोक्रोम यकृत में सभी साइटोक्रोम P-450 आइसोन्ज़ाइम का 30% और पाचन तंत्र की दीवार में सभी आइसोन्ज़ाइम का 70% बनाते हैं। इसी समय, आइसोन्ज़ाइम 3A4 (CYP3A4) मुख्य रूप से यकृत में स्थानीयकृत होता है, और आइसोन्ज़ाइम 3A3 (CYP3A3) और 3A5 (CYP3A5) पेट और आंतों की दीवारों में स्थानीयकृत होते हैं। Isoenzyme 3A7 (CYP3A7) केवल भ्रूण के यकृत में पाया जाता है। IIIA उपपरिवार के आइसोएंजाइमों में से, CYP3A4 दवा चयापचय में सबसे महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है।

साइटोक्रोम P-450 3A4 आइसोन्ज़ाइम (CYP3A4) सभी ज्ञात दवाओं का लगभग 60% चयापचय करता है, जिसमें धीमी कैल्शियम चैनल ब्लॉकर्स, मैक्रोलाइड एंटीबायोटिक्स, कुछ एंटीरियथमिक्स, स्टैटिन (लवस्टैटिन, सिमवास्टेटिन, एटोरवास्टेटिन), क्लोपिडोग्रेल 1 और अन्य दवाएं शामिल हैं।

CYP3A4 टेस्टोस्टेरोन, प्रोजेस्टेरोन और कोर्टिसोल पी सहित अंतर्जात स्टेरॉयड की 6β-हाइड्रॉक्सिलेशन प्रतिक्रिया को उत्प्रेरित करता है। CYP3A4 गतिविधि निर्धारित करने के लिए मार्कर सब्सट्रेट डैपसोन, एरिथ्रोमाइसिन, निफेडिपिन, लिडोकेन, टेस्टोस्टेरोन और कोर्टिसोल पी हैं।

लिडोकेन का चयापचय हेपेटोसाइट्स में होता है, जहां मोनोएथिलग्लिसिन जाइलिडाइड (एमईजीएक्स) CYP3A4 के ऑक्सीडेटिव एन-डीथाइलेशन के माध्यम से बनता है।

1 क्लोपिडोग्रेल एक प्रोड्रग है; CYP3A4 के प्रभाव में यह एंटीप्लेटलेट प्रभाव के साथ एक सक्रिय मेटाबोलाइट में परिवर्तित हो जाता है।

MEGX (लिडोकेन मेटाबोलाइट) द्वारा CYP3A4 गतिविधि का निर्धारण सबसे संवेदनशील और विशिष्ट परीक्षण है जो आपको तीव्र और पुरानी यकृत रोगों के साथ-साथ प्रणालीगत सूजन प्रतिक्रिया सिंड्रोम (सेप्सिस) में यकृत की कार्यात्मक स्थिति का आकलन करने की अनुमति देता है। लीवर सिरोसिस में, एमईजीएक्स एकाग्रता रोग के पूर्वानुमान से संबंधित है।

CYP3A4 के प्रभाव में दवा चयापचय में अंतर-विशिष्ट परिवर्तनशीलता पर साहित्य में डेटा मौजूद है। हालाँकि, CYP3A4 आनुवंशिक बहुरूपता के लिए आणविक साक्ष्य हाल ही में सामने आए हैं। इस प्रकार, ए. लेमोइन एट अल। (1996) ने लीवर प्रत्यारोपण के बाद एक मरीज में टैक्रोलिमस (एक CYP3A4 सब्सट्रेट) के नशे के एक मामले का वर्णन किया (लिवर कोशिकाओं में CYP3A4 गतिविधि का पता नहीं लगाया जा सका)। ग्लूकोकार्टोइकोड्स (CYP3A4 इंड्यूसर) के साथ प्रत्यारोपित यकृत कोशिकाओं के उपचार के बाद ही CYP3A4 गतिविधि निर्धारित की जा सकती है। एक धारणा है कि जीन एन्कोडिंग CYP3A4 के प्रतिलेखन कारकों की अभिव्यक्ति में व्यवधान इस साइटोक्रोम के चयापचय में परिवर्तनशीलता का कारण है।

हाल के आंकड़ों के अनुसार, साइटोक्रोम P-450 3A5 आइसोन्ज़ाइम (CYP3A5), कुछ दवाओं के चयापचय में महत्वपूर्ण भूमिका निभा सकता है। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि CYP3A5 10-30% वयस्कों के यकृत में व्यक्त होता है। इन व्यक्तियों में, IIIA उपपरिवार के सभी आइसोनिजाइम की गतिविधि में CYP3A5 का योगदान 33 (यूरोपीय लोगों में) से 60% (अफ्रीकी अमेरिकियों में) तक होता है। जैसा कि अध्ययनों से पता चला है, CYP3A5 के प्रभाव में, उन दवाओं के बायोट्रांसफॉर्मेशन की प्रक्रियाएँ होती हैं जिन्हें पारंपरिक रूप से CYP3A4 का सब्सट्रेट माना जाता है। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि CYP3A4 के प्रेरक और अवरोधक CYP3A5 पर समान प्रभाव डालते हैं। CYP3A5 गतिविधि व्यक्तियों के बीच 30 गुना से अधिक भिन्न होती है। CYP3A5 गतिविधि में अंतर का वर्णन सबसे पहले पॉलुसेन एट अल द्वारा किया गया था। (2000): उन्होंने अवलोकन किया कृत्रिम परिवेशीय CYP3A5 के प्रभाव में मिडज़ोलम के चयापचय की दर में महत्वपूर्ण अंतर।

डायहाइड्रोपाइरीमिडीन डिहाइड्रोजनेज

डायहाइड्रोपाइरीमिडीन डिहाइड्रोजनेज (DPDH) का शारीरिक कार्य यूरैसिल और थाइमिडीन की कमी है - β-अलैनिन के लिए इन यौगिकों के तीन-चरणीय चयापचय की पहली प्रतिक्रिया। इसके अलावा, ईएमडीआर मुख्य एंजाइम है जो 5-फ्लूरोरासिल को चयापचय करता है। इस दवा का उपयोग स्तन, अंडाशय, अन्नप्रणाली, पेट, बृहदान्त्र और मलाशय, यकृत, गर्भाशय ग्रीवा, योनी के कैंसर के लिए संयोजन कीमोथेरेपी के हिस्से के रूप में किया जाता है। भी

5-फ्लूरोरासिल का उपयोग मूत्राशय, प्रोस्टेट, सिर, गर्दन, लार ग्रंथियों, अधिवृक्क ग्रंथियों और अग्न्याशय के कैंसर के उपचार में किया जाता है। वर्तमान में, एमिनो एसिड अनुक्रम और एमिनो एसिड अवशेषों की संख्या (कुल मिलाकर 1025 हैं) जो ईएमडीआर बनाते हैं, ज्ञात हैं; एंजाइम का आणविक भार 111 kDa है। क्रोमोसोम 1 (लोकस 1पी22) पर स्थित ईएमडीआर जीन की पहचान की गई। विभिन्न ऊतकों और अंगों की कोशिकाओं के साइटोप्लाज्म में ईएमपीजी होता है; विशेष रूप से बड़ी मात्रा में एंजाइम यकृत कोशिकाओं, मोनोसाइट्स, लिम्फोसाइट्स, ग्रैन्यूलोसाइट्स और प्लेटलेट्स में पाए जाते हैं। हालाँकि, एरिथ्रोसाइट्स में ईएमडीआर गतिविधि नहीं देखी गई है (वैन कुइलेनबर्ग एट अल।, 1999)। 80 के दशक के मध्य से, 5-फ्लूरोरासिल के उपयोग से उत्पन्न होने वाली गंभीर जटिलताओं की खबरें आई हैं (जटिलताओं का कारण ईएमडीआर की वंशानुगत कम गतिविधि है)। जैसा कि डायसियो एट अल द्वारा दिखाया गया है। (1988), कम ईएमडीआर गतिविधि ऑटोसोमल रिसेसिव तरीके से विरासत में मिली है। इस प्रकार, ईएमपीजी आनुवंशिक बहुरूपता वाला एक एंजाइम है। भविष्य में, यह संभावना है कि 5-फ्लूरोरासिल के साथ कीमोथेरेपी की सुरक्षा सुनिश्चित करने के लिए ईएमडीआर फेनोटाइपिंग और जीनोटाइपिंग तरीकों को ऑन्कोलॉजिकल अभ्यास में पेश किया जाएगा।

5.4. औषधि जैवपरिवर्तन के द्वितीय चरण के एंजाइम

ग्लूकोरोनिलट्रांसफेरेज

ग्लूकोरोनिडेशन दवा चयापचय की सबसे महत्वपूर्ण चरण II प्रतिक्रिया है। ग्लुकुरोनिडेशन एक सब्सट्रेट में यूरिडीन डाइफॉस्फेट-ग्लुकुरोनिक एसिड (यूडीपी-ग्लुकुरोनिक एसिड) का योग (संयुग्मन) है। यह प्रतिक्रिया "यूडीपी-ग्लुकुरोनिलट्रांसफेरेज़" नामक एंजाइमों के एक सुपरफैमिली द्वारा उत्प्रेरित होती है और इसे यूजीटी कहा जाता है। यूडीपी-ग्लुकुरोनिलट्रांसफेरेज़ सुपरफ़ैमिली में दो परिवार और कोशिकाओं के एंडोप्लाज्मिक सिस्टम में स्थानीयकृत बीस से अधिक आइसोन्ज़ाइम शामिल हैं। वे दवाओं और उनके मेटाबोलाइट्स, कीटनाशकों और कार्सिनोजेन्स सहित बड़ी संख्या में ज़ेनोबायोटिक्स के ग्लूकोरोनाइडेशन को उत्प्रेरित करते हैं। जिन यौगिकों में ग्लुकुरोनाइडेशन होता है उनमें ईथर और एस्टर शामिल हैं; कार्बोक्सिल, कार्बामॉयल, थियोल और कार्बोनिल समूह, साथ ही नाइट्रो समूह युक्त यौगिक। ग्लूकोरोनाइडेशन

रासायनिक यौगिकों की ध्रुवता में वृद्धि होती है, जिससे पानी में उनकी घुलनशीलता और उन्मूलन में आसानी होती है। यूडीपी-ग्लुकुरोनिलट्रांसफेरेज़ सभी कशेरुकियों में पाए जाते हैं: मछली से लेकर मनुष्यों तक। नवजात शिशुओं के शरीर में, यूडीपी-ग्लुकुरोनिलट्रांसफेरेज़ की कम गतिविधि दर्ज की जाती है, लेकिन जीवन के 1-3 महीने के बाद, इन एंजाइमों की गतिविधि की तुलना वयस्कों की गतिविधि से की जा सकती है। यूडीपी-ग्लुकुरोनीलट्रांसफेरेज़ यकृत, आंतों, फेफड़ों, मस्तिष्क, घ्राण उपकला और गुर्दे में पाए जाते हैं, लेकिन यकृत मुख्य अंग है जिसमें ग्लूकोरोनिडेशन होता है। अंगों में विभिन्न यूडीपी-ग्लुकुरोनील ट्रांसफरेज़ आइसोनिजाइम की अभिव्यक्ति की डिग्री भिन्न होती है। इस प्रकार, यूडीपी-ग्लुकुरोनिलट्रांसफेरेज़ आइसोनिजाइम यूजीटी1ए1, जो बिलीरुबिन के ग्लुकुरोनाइडेशन को उत्प्रेरित करता है, मुख्य रूप से यकृत में व्यक्त होता है, लेकिन गुर्दे में नहीं। फिनोल के ग्लुकुरोनिडेशन के लिए जिम्मेदार यूडीपी-ग्लुकुरोनिलट्रांसफेरेज़ आइसोन्ज़ाइम यूजीटी1ए6 और यूजीटी1ए9, लीवर और किडनी दोनों में समान रूप से व्यक्त होते हैं। जैसा कि ऊपर उल्लेख किया गया है, अमीनो एसिड संरचना की पहचान के आधार पर, यूडीपी-ग्लुकुरोनीलट्रांसफेरेज़ के सुपरफैमिली को दो परिवारों में विभाजित किया गया है: यूजीटी1 और यूजीटी2। यूजीटी1 परिवार के आइसोन्ज़ाइम अमीनो एसिड संरचना में 62-80% समान हैं, और यूजीटी2 परिवार के आइसोन्ज़ाइम 57-93% समान हैं। आइसोन्ज़ाइम जो मानव यूडीपी-ग्लुकुरोनिलट्रांसफेरेज़ परिवारों का हिस्सा हैं, साथ ही फेनोटाइपिंग के लिए आइसोन्ज़ाइम के जीन और मार्कर सब्सट्रेट का स्थानीयकरण तालिका में प्रस्तुत किया गया है (तालिका 5-7)।

यूडीपी-ग्लुकुरोनिलट्रांसफेरेज़ का शारीरिक कार्य अंतर्जात यौगिकों का ग्लुकुरोनिडेशन है। हीम अपचय का उत्पाद, बिलीरुबिन, यूडीपी-ग्लुकुरोनिलट्रांसफेरेज़ का सबसे अच्छी तरह से अध्ययन किया गया अंतर्जात सब्सट्रेट है। बिलीरुबिन का ग्लूकोरोनाइडेशन विषाक्त मुक्त बिलीरुबिन के संचय को रोकता है। इस मामले में, बिलीरुबिन पित्त में मोनोग्लुकुरोनाइड्स और डाइग्लुकुरोनाइड्स के रूप में उत्सर्जित होता है। यूडीपी-ग्लुकुरोनिलट्रांसफेरेज़ का एक अन्य शारीरिक कार्य हार्मोन चयापचय में भागीदारी है। इस प्रकार, थायरोक्सिन और ट्राईआयोडोथायरोनिन यकृत में ग्लुकुरोनाइडेशन से गुजरते हैं और पित्त में ग्लुकुरोनाइड्स के रूप में उत्सर्जित होते हैं। यूडीपी-ग्लुकुरोनिलट्रांसफेरेज़ स्टेरॉयड हार्मोन, पित्त एसिड और रेटिनोइड के चयापचय में भी शामिल हैं, लेकिन इन प्रतिक्रियाओं का वर्तमान में अपर्याप्त अध्ययन किया गया है।

विभिन्न वर्गों की दवाएं ग्लुकुरोनिडेशन के अधीन हैं, उनमें से कई में एक संकीर्ण चिकित्सीय सीमा होती है, उदाहरण के लिए, मॉर्फिन और क्लोरैम्फेनिकॉल (तालिका 5-8)।

तालिका 5-7.मानव यूडीपी-ग्लुकुरोनिलट्रांसफेरेज़ परिवारों की संरचना, जीन स्थानीयकरण और आइसोन्ज़ाइम के मार्कर सब्सट्रेट

तालिका 5-8.दवाएं, मेटाबोलाइट्स और ज़ेनोबायोटिक्स विभिन्न यूडीपी-ग्लुकुरोनिलट्रांसफेरेज़ आइसोन्ज़ाइम द्वारा ग्लूकोरोनिडेशन के अधीन हैं

तालिका 5-8 का अंत

दवाएं (विभिन्न रासायनिक समूहों के प्रतिनिधि) ग्लूकोरोनाइडेशन के अधीन हैं

फिनोल: प्रोपोफोल, एसिटामिनोफेन, नालोक्सोन।

अल्कोहल: क्लोरैम्फेनिकॉल, कोडीन, ऑक्साज़ेपम।

एलिफैटिक एमाइन: साइक्लोपाइरोक्सोलामाइन पी, लैमोट्रीजीन, एमिट्रिप्टिलाइन।

कार्बोक्जिलिक एसिड: फेरपाज़ोन पी, फेनिलबुटाज़ोन, सल्फिनपाइराज़ोन।

कार्बोक्जिलिक एसिड: नेप्रोक्सन, ज़ोमेपाइरल पी, केटोप्रोफेन। इस प्रकार, यौगिक ग्लुकुरोनाइडेशन से गुजरते हैं

इसमें विभिन्न कार्यात्मक समूह शामिल हैं जो यूडीपी-ग्लुकुरोनिक एसिड के लिए स्वीकर्ता के रूप में कार्य करते हैं। जैसा ऊपर बताया गया है, ग्लूकोरोनिडेशन के परिणामस्वरूप, ध्रुवीय निष्क्रिय मेटाबोलाइट्स बनते हैं जो शरीर से आसानी से उत्सर्जित होते हैं। हालाँकि, एक उदाहरण है जहां ग्लूकोरोनाइडेशन के परिणामस्वरूप एक सक्रिय मेटाबोलाइट का निर्माण होता है। मॉर्फिन के ग्लूकुरोनाइडेशन से मॉर्फिन-6-ग्लुकुरोनाइड का निर्माण होता है, जिसका एक महत्वपूर्ण एनाल्जेसिक प्रभाव होता है और मॉर्फिन की तुलना में मतली और उल्टी होने की संभावना कम होती है। ग्लूकोरोनिडेशन कार्सिनोजेन्स के जैविक सक्रियण में भी योगदान दे सकता है। कार्सिनोजेनिक ग्लुकुरोनाइड्स में 4-एमिनोबिफेनिल एन-ग्लुकुरोनाइड, एन-एसिटाइलबेंजिडाइन एन-ग्लुकुरोनाइड, और 4-((हाइड्रोक्सीमिथाइल)-नाइट्रोसोएमिनो)-1-(3-पाइरिडाइल)-1-ब्यूटेनोन ओ-ग्लुकुरोनाइड शामिल हैं।

बिलीरुबिन ग्लुकुरोनिडेशन के वंशानुगत विकारों का अस्तित्व लंबे समय से ज्ञात है। इनमें गिल्बर्ट सिंड्रोम और क्रिगलर-नज्जर सिंड्रोम शामिल हैं। गिल्बर्ट सिंड्रोम एक वंशानुगत बीमारी है जो ऑटोसोमल रिसेसिव तरीके से विरासत में मिली है। जनसंख्या में गिल्बर्ट सिंड्रोम का प्रसार 1-5% है। इस रोग के विकास का कारण यूजीटी1 जीन में बिंदु उत्परिवर्तन (आमतौर पर न्यूक्लियोटाइड अनुक्रम में प्रतिस्थापन) है। इस मामले में, यूडीपी-ग्लुकुरोनिलट्रांसफेरेज़ का गठन होता है, जो कम गतिविधि (सामान्य स्तर का 25-30%) की विशेषता है। गिल्बर्ट सिंड्रोम वाले रोगियों में दवाओं के ग्लूकोरोनाइडेशन में परिवर्तन का बहुत कम अध्ययन किया गया है। गिल्बर्ट सिंड्रोम वाले रोगियों में टोलबुटामाइड, पेरासिटामोल (एसिटामिनोफेन ♠) और रिफैम्पिन पी की निकासी में कमी का प्रमाण है। हमने कोलोरेक्टल कैंसर और गिल्बर्ट सिंड्रोम दोनों से पीड़ित रोगियों और कोलोरेक्टल कैंसर वाले रोगियों में नई साइटोटॉक्सिक दवा इरिनोटेकन के दुष्प्रभावों की आवृत्ति का अध्ययन किया। इरिनोटेकन (एसटीआर-11) एक नई अत्यधिक प्रभावी दवा है जिसमें साइटोस्टैटिक प्रभाव होता है, टोपोइज़ोमेरेज़ I को रोकता है और फ्लूरोरासिल के प्रतिरोध की उपस्थिति में कोलोरेक्टल कैंसर के लिए उपयोग किया जाता है। यकृत में इरिनोटेकन, कार्बोक्साइलेस्टरेज़ की क्रिया के तहत, परिवर्तित हो जाता है

सक्रिय मेटाबोलाइट 7-एथिल-10-हाइड्रॉक्सीकैम्पोथेसिन (एसएन-38) में। एसएन-38 का मुख्य चयापचय मार्ग यूजीटी1ए1 द्वारा ग्लुकुरोनिडेशन है। अध्ययन के दौरान, गिल्बर्ट सिंड्रोम वाले रोगियों में इरिनोटेकन (विशेष रूप से, दस्त) के दुष्प्रभाव काफी अधिक बार दर्ज किए गए थे। वैज्ञानिकों ने साबित कर दिया है कि एलील वेरिएंट UGT1A1x1B, UGT1A1x26, UGT1A1x60 का वहन इरिनोटेकन का उपयोग करते समय हाइपरबिलिरुबिनमिया के अधिक लगातार विकास से जुड़ा है, जबकि ग्लुकुरोनाइड एसएन -38 के फार्माकोकाइनेटिक वक्र के तहत क्षेत्र के कम मूल्य दर्ज किए गए थे। वर्तमान में, अमेरिकी खाद्य एवं औषधि प्रशासन (खाद्य एवं औषधि प्रशासन- एफडीए ने इरिनोटेकन खुराक आहार का चयन करने के लिए यूजीटी1ए1 जीन के एलील वेरिएंट के निर्धारण को मंजूरी दे दी है। विभिन्न दवाओं के फार्माकोकाइनेटिक्स और फार्माकोडायनामिक्स पर यूजीटी के अन्य आइसोफॉर्म को एन्कोडिंग करने वाले जीन के एलील वेरिएंट के प्रभाव पर डेटा मौजूद है।

एसिटाइलट्रांसफेरेज़

एसिटिलेशन विकास में सबसे शुरुआती अनुकूलन तंत्रों में से एक का प्रतिनिधित्व करता है। फैटी एसिड, स्टेरॉयड के संश्लेषण और क्रेब्स चक्र के कामकाज के लिए एसिटिलीकरण प्रतिक्रिया आवश्यक है। एसिटिलीकरण का एक महत्वपूर्ण कार्य ज़ेनोबायोटिक्स का चयापचय (बायोट्रांसफॉर्मेशन) है: दवाएं, घरेलू और औद्योगिक जहर। एसिटिलेशन प्रक्रियाएं एन-एसिटाइलट्रांसफेरेज़, साथ ही कोएंजाइम ए से प्रभावित होती हैं। मानव शरीर में एसिटिलेशन की तीव्रता का नियंत्रण β 2-एड्रीनर्जिक रिसेप्टर्स की भागीदारी से होता है और चयापचय भंडार (पैंटोथेनिक एसिड, पाइरिडोक्सिन, थायमिन, लिपोइक एसिड) पर निर्भर करता है। *) और जीनोटाइप। इसके अलावा, एसिटिलीकरण की तीव्रता यकृत और एन-एसिटाइलट्रांसफेरेज़ युक्त अन्य अंगों की कार्यात्मक स्थिति पर निर्भर करती है (हालांकि एसिटिलेशन, अन्य चरण II प्रतिक्रियाओं की तरह, यकृत रोगों में थोड़ा बदलता है)। इस बीच, दवाओं और अन्य ज़ेनोबायोटिक्स का एसिटिलीकरण मुख्य रूप से यकृत में होता है। दो एन-एसिटाइलट्रांसफेरेज़ आइसोएंजाइम अलग किए गए हैं: एन-एसिटाइलट्रांसफेरेज़ 1 (NAT1) और एन-एसिटाइलट्रांसफेरेज़ 2 (NAT2)। NAT1 कम संख्या में एरिलैमाइन को एसिटिलेट करता है और आनुवंशिक बहुरूपता प्रदर्शित नहीं करता है। इस प्रकार, मुख्य एसिटिलीकरण एंजाइम NAT2 है। NAT2 जीन गुणसूत्र 8 (loci 8p23.1, 8p23.2 और 8p23.3) पर स्थित है। NAT2 आइसोनियाज़िड और सल्फोनामाइड्स (तालिका 5-9) सहित विभिन्न दवाओं को एसिटिलेट करता है।

तालिका 5-9.दवाएं एसिटिलीकरण के अधीन हैं

NAT2 का सबसे महत्वपूर्ण गुण आनुवंशिक बहुरूपता माना जाता है। एसिटिलीकरण बहुरूपता का वर्णन पहली बार 1960 के दशक में इवांस द्वारा किया गया था; उन्होंने आइसोनियाज़िड के धीमे और तेज़ एसिटिलेटर को अलग किया। यह भी नोट किया गया कि "धीमे" एसिटिलेटर में, आइसोनियाज़िड के संचय (संचयण) के कारण, पोलिनेरिटिस अधिक बार होता है। इस प्रकार, "धीमे" एसिटिलेटर में, आइसोनियाज़िड का आधा जीवन 3 घंटे है, जबकि "तेज" एसिटिलेटर में यह 1.5 घंटे है। पोलिनेरिटिस का विकास आइसोनियाज़िड के प्रभाव के कारण होता है: दवा पाइरिडोक्सिन (विटामिन) के संक्रमण को रोकती है बी 6) सक्रिय कोएंजाइम डिपाइरीडॉक्सिन फॉस्फेट, जो माइलिन संश्लेषण के लिए आवश्यक है। यह माना गया था कि "तेज़" एसिटिलेटर में, आइसोनियाज़िड के उपयोग से एसिटाइलहाइड्रेज़िन के अधिक तीव्र गठन के कारण हेपेटोटॉक्सिक प्रभाव के विकास की संभावना अधिक होती है, लेकिन इस धारणा को व्यावहारिक पुष्टि नहीं मिली है। प्रतिदिन लेने पर एसिटिलेशन की व्यक्तिगत दर दवा की खुराक को महत्वपूर्ण रूप से प्रभावित नहीं करती है, लेकिन आइसोनियाज़िड के आवधिक उपयोग के साथ चिकित्सा की प्रभावशीलता को कम कर सकती है। तपेदिक के 744 रोगियों में आइसोनियाज़िड के साथ उपचार के परिणामों का विश्लेषण करने के बाद, यह पाया गया कि "धीमे" एसिटिलेटर के साथ, फेफड़ों में गुहाएं तेजी से बंद होती हैं। जैसा कि 1963 में सुनहारा द्वारा किए गए एक अध्ययन से पता चला है, "धीमे" एसिटिलेटर "धीमे" NAT2 एलील के लिए होमोजीगोट्स हैं, और "तेज" मेटाबोलाइजर्स "तेज" NAT2 एलील के लिए होमोजीगोट्स या हेटेरोज्यगोट्स हैं। 1964 में, इवांस ने डेटा प्रकाशित किया था जिसमें दिखाया गया था कि एसिटिलीकरण बहुरूपता न केवल आइसोनियाज़िड की विशेषता है, बल्कि हाइड्रैलाज़िन और सल्फोनामाइड्स की भी विशेषता है। फिर एसिटाइल के बहुरूपता की उपस्थिति-

अन्य दवाओं के लिए भी परिणाम सिद्ध हुए हैं। "धीमे" एसिटिलेटर में प्रोकेनामाइड और हाइड्रैलाज़िन का उपयोग अक्सर यकृत क्षति (हेपेटोटॉक्सिसिटी) का कारण बनता है, इस प्रकार, इन दवाओं को एसिटिलीकरण बहुरूपता की विशेषता भी होती है। हालाँकि, डैपसोन (एसिटिलीकरण के अधीन) के मामले में, इस दवा का उपयोग "धीमी" और "तेज़" एसिटिलेटर के साथ करने पर ल्यूपस-जैसे सिंड्रोम की घटनाओं में अंतर का पता लगाना संभव नहीं था। "धीमे" एसिटिलेटर का प्रचलन अलग-अलग है: जापानी और चीनी लोगों में 10-15% से लेकर कोकेशियान लोगों में 50% तक। केवल 80 के दशक के उत्तरार्ध में ही उन्होंने NAT2 जीन के एलील वैरिएंट की पहचान करना शुरू किया, जिसके संचरण से धीमी गति से एसिटिलीकरण होता है। वर्तमान में, NAT2 जीन के लगभग 20 उत्परिवर्ती एलील ज्ञात हैं। ये सभी एलील वैरिएंट ऑटोसोमल रिसेसिव तरीके से विरासत में मिले हैं।

एसिटिलीकरण का प्रकार NAT2 फेनोटाइपिंग और जीनोटाइपिंग विधियों का उपयोग करके निर्धारित किया जाता है। डैपसोन, आइसोनियाज़िड और सल्फाडीमाइन (सल्फाडीमेज़िन *) का उपयोग एसिटिलीकरण के लिए मार्कर सब्सट्रेट के रूप में किया जाता है। दवा के प्रशासन के बाद 0.35 6 घंटे से कम रक्त प्लाज्मा में मोनोएसिटाइलडैप्सोन की सांद्रता और डैप्सोन की सांद्रता का अनुपात "धीमी" एसिटिलेटर के लिए विशिष्ट है, और 0.35 से अधिक "तेज" एसिटिलेटर के लिए विशिष्ट है। यदि सल्फाडीमाइन का उपयोग एक मार्कर सब्सट्रेट के रूप में किया जाता है, तो रक्त प्लाज्मा में 25% से कम सल्फाडीमाइन की उपस्थिति (6 घंटे के बाद किया गया विश्लेषण) और मूत्र में 70% से कम (दवा प्रशासन के 5-6 घंटे बाद एकत्र) "धीमी गति" का संकेत देता है। एसिटिलीकरण फेनोटाइप।

थियोप्यूरिन एस-मिथाइलट्रांसफेरेज़

थियोप्यूरिन एस-मिथाइलट्रांसफेरेज़ (टीपीएमटी) एक एंजाइम है जो थियोप्यूरिन डेरिवेटिव के एस-मिथाइलेशन की प्रतिक्रिया को उत्प्रेरित करता है - प्यूरीन प्रतिपक्षी के समूह से साइटोस्टैटिक पदार्थों के लिए मुख्य चयापचय मार्ग: 6-मर्कैप्टोप्यूरिन, 6-थियोगुआनिन, एज़ैथियोप्रिन। 6-मेर-कैप्टोप्यूरिन का उपयोग मायलोब्लास्टिक और लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया, क्रोनिक माइलॉयड ल्यूकेमिया, लिम्फोसारकोमा और नरम ऊतक सार्कोमा के लिए संयोजन कीमोथेरेपी के हिस्से के रूप में किया जाता है। तीव्र ल्यूकेमिया के लिए, आमतौर पर 6-थियोगुआनिन का उपयोग किया जाता है। वर्तमान में, अमीनो एसिड अनुक्रम और टीआरएमटी बनाने वाले अमीनो एसिड अवशेषों की संख्या ज्ञात है - 245। टीआरएमटी का आणविक भार 28 केडीए है। क्रोमोसोम 6 (लोकस 6q22.3) पर स्थित टीपीएमटी जीन की भी पहचान की गई। टीपीएमटी हेमेटोपोएटिक कोशिकाओं के साइटोप्लाज्म में स्थित है।

1980 में, वेन्शिबौम ने 298 स्वस्थ स्वयंसेवकों में टीपीएमटी गतिविधि का अध्ययन किया और मनुष्यों के बीच टीपीएमटी गतिविधि में महत्वपूर्ण अंतर पाया: 88.6% विषयों में उच्च टीपीएमटी गतिविधि थी, 11.1% में मध्यवर्ती गतिविधि थी। परीक्षित स्वयंसेवकों में से 0.3% में कम टीपीएमटी गतिविधि (या एंजाइम गतिविधि की पूर्ण अनुपस्थिति) दर्ज की गई। इस प्रकार पहली बार टीआरएमटी की आनुवंशिक बहुरूपता का वर्णन किया गया। हाल के अध्ययनों से पता चला है कि कम टीपीएमटी गतिविधि वाले लोगों में 6-मर्कैप्टोप्यूरिन, 6-थियोगुआनिन और एज़ैथियोप्रिन के प्रति संवेदनशीलता बढ़ गई है; साथ ही, जीवन-घातक हेमेटोटॉक्सिक (ल्यूकोपेनिया, थ्रोम्बोसाइटोपेनिया, एनीमिया) और हेपेटोटॉक्सिक जटिलताएं विकसित होती हैं। कम टीपीएमटी गतिविधि की स्थितियों में, 6-मर्कैप्टोप्यूरिन का चयापचय एक वैकल्पिक मार्ग के साथ आगे बढ़ता है - अत्यधिक जहरीले यौगिक 6-थियोगुआनिन न्यूक्लियोटाइड के लिए। लेनार्ड एट अल. (1990) ने 95 बच्चों के रक्त प्लाज्मा में 6-थियोगुआनिन न्यूक्लियोटाइड की सांद्रता और एरिथ्रोसाइट्स में टीपीएमटी गतिविधि का अध्ययन किया, जिन्हें तीव्र लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया के लिए 6-मर्कैप्टोप्यूरिन प्राप्त हुआ था। लेखकों ने पाया कि टीपीएमटी की गतिविधि जितनी कम होगी, रक्त प्लाज्मा में 6-टीजीएन की सांद्रता उतनी ही अधिक होगी और 6-मर्कैप्टोप्यूरिन के दुष्प्रभाव अधिक स्पष्ट होंगे। अब यह साबित हो गया है कि कम टीपीएमटी गतिविधि ऑटोसोमल रिसेसिव तरीके से विरासत में मिली है, होमोजीगोट्स में कम टीपीएमटी गतिविधि और हेटेरोजाइट्स में मध्यवर्ती गतिविधि होती है। हाल के वर्षों में पोलीमरेज़ चेन रिएक्शन विधि का उपयोग करके किए गए आनुवंशिक अध्ययनों ने टीपीएमटी जीन में उत्परिवर्तन का पता लगाना संभव बना दिया है, जो इस एंजाइम की कम गतिविधि को निर्धारित करता है। 6-मर्कैप्टोप्यूरिन की सुरक्षित खुराक: उच्च टीपीएमटी गतिविधि (सामान्य जीनोटाइप) के साथ 500 मिलीग्राम/(एम 2 × दिन) निर्धारित है, मध्यवर्ती टीपीएमटी गतिविधि (हेटेरोज़ीगोट्स) के साथ - 400 मिलीग्राम/(एम 2 × दिन), धीमी गतिविधि के साथ टीआरएमटी ( होमोज़ायगोट्स) - 50 मिलीग्राम/(एम 2 × दिन)।

सल्फ़ोट्रांसफ़ेरेज़

सल्फेशन एक सब्सट्रेट में सल्फ्यूरिक एसिड अवशेषों के जुड़ने (संयुग्मन) की प्रतिक्रिया है, जिसके परिणामस्वरूप सल्फ्यूरिक एसिड एस्टर या सल्फोमेट्स का निर्माण होता है। बहिर्जात यौगिक (मुख्य रूप से फिनोल) और अंतर्जात यौगिक (थायराइड हार्मोन, कैटेकोलामाइन, कुछ स्टेरॉयड हार्मोन) मानव शरीर में सल्फेशन के अधीन हैं। 3"-फॉस्फोएडेनिल सल्फेट सल्फेशन प्रतिक्रिया के लिए एक कोएंजाइम के रूप में कार्य करता है। फिर 3"-फॉस्फोएडेनिल सल्फेट का एडेनोसिन-3,5"-बिस्फोस्फोनेट में रूपांतरण होता है। सल्फेशन प्रतिक्रिया उत्प्रेरित होती है

एंजाइमों का एक परिवार जिसे सल्फ़ोट्रांसफ़ेरेज़ (SULTs) कहा जाता है। सल्फ़ोट्रांसफ़ेरेज़ साइटोसोल में स्थानीयकृत होते हैं। मानव शरीर में तीन परिवार पाए गए हैं। वर्तमान में, लगभग 40 सल्फ़ोट्रांस्फरेज़ आइसोन्ज़ाइम की पहचान की गई है। मानव शरीर में सल्फोट्रांसफेरेज़ आइसोनिजाइम कम से कम 10 जीनों द्वारा एन्कोड किए जाते हैं। दवाओं और उनके मेटाबोलाइट्स के सल्फेशन में सबसे बड़ी भूमिका सल्फोट्रांसफेरेज़ आइसोन्ज़ाइम परिवार 1 (SULT1) की है। SULT1A1 और SULT1A3 इस परिवार के सबसे महत्वपूर्ण आइसोएंजाइम हैं। SULT1 आइसोन्ज़ाइम मुख्य रूप से यकृत, साथ ही बड़ी और छोटी आंतों, फेफड़े, मस्तिष्क, प्लीहा, प्लेसेंटा और ल्यूकोसाइट्स में स्थानीयकृत होते हैं। SULT1 आइसोन्ज़ाइम का आणविक भार लगभग 34 kDa होता है और इसमें 295 अमीनो एसिड अवशेष होते हैं; SULT1 आइसोन्ज़ाइम जीन गुणसूत्र 16 (locus 16p11.2) पर स्थानीयकृत होता है। SULT1A1 (थर्मोस्टेबल सल्फोट्रांसफेरेज) "सरल फिनोल" के सल्फेशन को उत्प्रेरित करता है, जिसमें फेनोलिक संरचना वाली दवाएं (मिनोक्सिडिल आर, एसिटामिनोफेन, मॉर्फिन, सैलिसिलेमाइड, आइसोप्रेनालाईन और कुछ अन्य) शामिल हैं। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि मिनोक्सिडिल पी के सल्फेशन से इसके सक्रिय मेटाबोलाइट - मिनोक्सिडिल सल्फेट का निर्माण होता है। SULT1A1 लिडोकेन के मेटाबोलाइट्स को सल्फेट करता है: 4-हाइड्रॉक्सी-2,6-ज़ाइलिडाइन (4-हाइड्रॉक्सिल) और रोपाइवाकेन: 3-हाइड्रॉक्सीरोपिवाकेन, 4-हाइड्रॉक्सीरोपिवाकेन, 2-हाइड्रॉक्सीमेथाइलरोपिवाकेन। इसके अलावा, SULT1A1 17β-एस्ट्राडियोल को सल्फेट करता है। SULT1A1 का मार्कर सब्सट्रेट 4-नाइट्रोफेनॉल है। SULT1A3 (हीट-लैबाइल सल्फोट्रांसफेरेज़) फेनोलिक मोनोअमाइन की सल्फेशन प्रतिक्रियाओं को उत्प्रेरित करता है: डोपामाइन, नॉरपेनेफ्रिन, सेरोटोनिन। SULT1A3 का मार्कर सब्सट्रेट डोपामाइन है। सल्फोट्रांसफेरेज़ आइसोन्ज़ाइम परिवार 2 (SULT2) डायहाइड्रोएपियनड्रोस्टेरोन, एपिआंड्रोस्टेरोन और एंड्रोस्टेरोन का सल्फेशन प्रदान करता है। SULT2 आइसोन्ज़ाइम कार्सिनोजेन्स के जैविक सक्रियण में शामिल होते हैं, उदाहरण के लिए, PAHs (5-हाइड्रॉक्सीमेथाइलक्रिसीन, 7,12-डायहाइड्रॉक्सीमेथिलबेनज़ [ए] एन्थ्रेसीन), एन-हाइड्रॉक्सी-2-एसिटाइलामिनोफ्लोरीन। सल्फ़ोट्रांसफ़ेरेज़ फ़ैमिली 3 (SULT3) आइसोन्ज़ाइम एसाइक्लिक एरिलैमाइन के एन-सल्फेशन को उत्प्रेरित करते हैं।

एपॉक्साइड हाइड्रोलेज़

जलीय संयुग्मन बड़ी संख्या में ज़ेनोबायोटिक्स जैसे कि एरेन्स, एलिफैटिक एपॉक्साइड्स, पीएएच, एफ्लाटॉक्सिन बी1 के विषहरण और जैविक सक्रियण में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। जलीय संयुग्मन प्रतिक्रियाएं एक विशेष एंजाइम - एपॉक्साइड हाइड्रॉलेज़ द्वारा उत्प्रेरित होती हैं।

(ईआरएनएच)। इस एंजाइम की सबसे बड़ी मात्रा लीवर में पाई जाती है। वैज्ञानिकों ने एपॉक्साइड हाइड्रोलेज़ के दो आइसोफॉर्मों को अलग किया है: ईआरएनएक्स1 और ईआरएनएक्स2। ERNX2 में 534 अमीनो एसिड अवशेष होते हैं और इसका आणविक भार 62 kDa होता है; ERNX2 जीन गुणसूत्र 8 (8p21-p12 लोकस) पर स्थित है। ERNX2 साइटोप्लाज्म और पेरॉक्सिसोम्स में स्थानीयकृत है; एपॉक्साइड हाइड्रोलेज़ का यह आइसोफॉर्म ज़ेनोबायोटिक्स के चयापचय में एक छोटी भूमिका निभाता है। अधिकांश जलीय संयुग्मन अभिक्रियाएँ ERNX1 द्वारा उत्प्रेरित होती हैं। ERNX1 में 455 अमीनो एसिड अवशेष होते हैं और इसका आणविक भार 52 kDa होता है। ERNX1 जीन गुणसूत्र 1 (locus 1q42.1) पर स्थित है। दवाओं के विषाक्त मेटाबोलाइट्स के जलीय संयुग्मन में ERNX1 का बहुत महत्व है। एंटीकॉन्वेलसेंट फ़िनाइटोइन को साइटोक्रोम P-450 द्वारा दो मेटाबोलाइट्स में ऑक्सीकृत किया जाता है: पैराहाइड्रॉक्सिलेट और डायहाइड्रोडिओल। ये मेटाबोलाइट्स सक्रिय इलेक्ट्रोफिलिक यौगिक हैं जो सेल मैक्रोमोलेक्यूल्स से सहसंयोजक रूप से जुड़ने में सक्षम हैं; इससे कोशिका मृत्यु, उत्परिवर्तन, घातकता और माइटोटिक दोषों का निर्माण होता है। इसके अलावा, पैराहाइड्रॉक्सिलेट और डायहाइड्रोडिओल, हैप्टेंस के रूप में कार्य करते हुए, प्रतिरक्षाविज्ञानी प्रतिक्रियाओं का कारण भी बन सकते हैं। जिंजिवल हाइपरप्लासिया, साथ ही टेराटोजेनिक प्रभाव - जानवरों में फ़िनाइटोइन की विषाक्त प्रतिक्रियाएं दर्ज की गई हैं। यह सिद्ध हो चुका है कि ये प्रभाव फ़िनाइटोइन मेटाबोलाइट्स की क्रिया के कारण होते हैं: पैराहाइड्रॉक्सिलेट और डायहाइड्रोडिओल। जैसा कि ब्यूचर एट अल द्वारा दिखाया गया है। (1990), एमनियोसाइट्स में कम ईआरएनएक्स1 गतिविधि (सामान्य से 30% से कम) गर्भावस्था के दौरान फ़िनाइटोइन लेने वाली महिलाओं में जन्मजात भ्रूण विसंगतियों के विकास के लिए एक गंभीर जोखिम कारक है। यह भी सिद्ध हो चुका है कि ERNX1 गतिविधि में कमी का मुख्य कारण ERNX1 जीन के एक्सॉन 3 में एक बिंदु उत्परिवर्तन है; परिणामस्वरूप, एक दोषपूर्ण एंजाइम संश्लेषित होता है (स्थिति 113 पर टायरोसिन को हिस्टिडीन द्वारा प्रतिस्थापित किया जाता है)। उत्परिवर्तन एक ऑटोसोमल रिसेसिव तरीके से विरासत में मिला है। ERNX1 गतिविधि में कमी केवल इस उत्परिवर्ती एलील के लिए होमोज़ाइट्स में देखी गई है। इस उत्परिवर्तन के लिए होमोज़ायगोट्स और हेटेरोज़ायगोट्स की व्यापकता पर कोई डेटा नहीं है।

ग्लूटाथियोन ट्रांसफ़रेस

विभिन्न रासायनिक संरचनाओं वाले ज़ेनोबायोटिक्स ग्लूटाथियोन के साथ संयुग्मन से गुजरते हैं: एपॉक्साइड्स, एरीन ऑक्साइड, हाइड्रॉक्सिलैमाइन (उनमें से कुछ में कार्सिनोजेनिक प्रभाव होते हैं)। औषधीय पदार्थों में, एथैक्रिनिक एसिड (यूरेगिट ♠) और पेरासिटामोल (एसिटामिनोफेन ♠) के हेपेटोटॉक्सिक मेटाबोलाइट - एन-एसिटाइलबेन्ज़ोक्विनोनिमाइन, ग्लूटाथियोन के साथ संयुग्मन के अधीन हैं, परिवर्तित होते हैं

एक गैर विषैले यौगिक में परिवर्तित होना। ग्लूटाथियोन के साथ संयुग्मन प्रतिक्रिया के परिणामस्वरूप, "थियोएस्टर" नामक सिस्टीन संयुग्म बनते हैं। ग्लूटाथियोन के साथ संयुग्मन एंजाइम ग्लूटाथियोन एसएच-एस-ट्रांसफरेज़ (जीएसटी) द्वारा उत्प्रेरित होता है। एंजाइमों का यह समूह साइटोसोल में स्थानीयकृत है, हालांकि माइक्रोसोमल जीएसटी का भी वर्णन किया गया है (हालांकि, ज़ेनोबायोटिक्स के चयापचय में इसकी भूमिका का बहुत कम अध्ययन किया गया है)। मानव एरिथ्रोसाइट्स में जीएसटी की गतिविधि अलग-अलग व्यक्तियों के बीच 6 गुना भिन्न होती है, लेकिन लिंग पर एंजाइम गतिविधि की कोई निर्भरता नहीं होती है)। हालाँकि, शोध से पता चला है कि बच्चों और उनके माता-पिता में जीएसटी गतिविधि के बीच एक स्पष्ट संबंध है। स्तनधारियों में अमीनो एसिड संरचना की पहचान के अनुसार, जीएसटी के 6 वर्ग प्रतिष्ठित हैं: α- (अल्फा-), μ- (एमयू-), κ- (कप्पा-), θ- (थीटा-), π- ( pi-) और σ- (सिग्मा -) जीएसटी। मानव शरीर में, जीएसटी वर्ग μ (जीएसटीएम), θ (जीएसटीटी और π (जीएसटीपी) मुख्य रूप से व्यक्त किए जाते हैं। उनमें से, जीएसटी वर्ग μ, जिसे जीएसटीएम के रूप में नामित किया गया है, ज़ेनोबायोटिक्स के चयापचय में सबसे बड़ा महत्व है। वर्तमान में, 5 जीएसटीएम आइसोनिजाइम पहचान की गई है: जीएसटीएम1, जीएसटीएम2, जीएसटीएम3, जीएसटीएम4 और जीएसटीएम5। जीएसटीएम जीन क्रोमोसोम 1 (लोकस 1पी13.3) पर स्थानीयकृत है। जीएसटीएम1 यकृत, गुर्दे, अधिवृक्क ग्रंथियों, पेट में व्यक्त होता है; इस आइसोन्ज़ाइम की कमजोर अभिव्यक्ति पाई जाती है कंकाल की मांसपेशियों, मायोकार्डियम में। जीएसटीएम1 भ्रूण के यकृत, फाइब्रोब्लास्ट्स, एरिथ्रोसाइट्स, लिम्फोसाइट्स और प्लेटलेट्स में व्यक्त नहीं होता है। जीएसटीएम2 ("मांसपेशी" जीएसटीएम) फाइब्रोब्लास्ट्स, एरिथ्रोसाइट्स, लिम्फोसाइट्स को छोड़कर, उपरोक्त सभी ऊतकों (विशेष रूप से मांसपेशी) में व्यक्त किया जाता है। प्लेटलेट्स और भ्रूण का जिगर। जीएसटीएम3 ("मस्तिष्क" जीएसटीएम) शरीर के सभी ऊतकों में व्यक्त होता है, विशेष रूप से केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में। जीएसटीएम1 कार्सिनोजेन्स को निष्क्रिय करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। इसकी अप्रत्यक्ष पुष्टि को एक महत्वपूर्ण वृद्धि माना जाता है जीएसटीएम1 जीन के अशक्त एलील के वाहकों के बीच घातक बीमारियों की आवृत्ति में, जिनमें जीएसटीएम1 अभिव्यक्ति की कमी है। हरदा एट अल. (1987) ने 168 लाशों से लिए गए लीवर के नमूनों का अध्ययन करते हुए पाया कि जीएसटीएम1 जीन का अशक्त एलील हेपेटोकार्सिनोमा वाले रोगियों में काफी आम था। बोर्ड एट अल. (1987) ने सबसे पहले एक परिकल्पना सामने रखी: कुछ इलेक्ट्रोफिलिक कार्सिनोजेन्स का निष्क्रियीकरण जीएसटीएम1 नल एलील्स के वाहकों के शरीर में नहीं होता है। बोर्ड एट अल के अनुसार. (1990), यूरोपीय आबादी के बीच जीएसटीएम1 नल एलील की व्यापकता 40-45% है, जबकि नेग्रोइड जाति के प्रतिनिधियों के बीच यह 60% है। जीएसटीएम1 नल एलील के वाहकों में फेफड़ों के कैंसर की अधिक घटना का प्रमाण है। जैसा कि झोंग एट अल द्वारा दिखाया गया है। (1993),

कोलन कैंसर के 70% मरीज़ जीएसटीएम1 नल एलील के वाहक होते हैं। π वर्ग से संबंधित एक और जीएसटी आइसोनिजाइम, जीएसटीपी1 (मुख्य रूप से यकृत और रक्त-मस्तिष्क बाधा संरचनाओं में स्थानीयकृत) कृषि में व्यापक रूप से उपयोग किए जाने वाले कीटनाशकों और जड़ी-बूटियों को निष्क्रिय करने में शामिल है।

5.5. औषधियों के जैवपरिवर्तन को प्रभावित करने वाले कारक

बायोट्रांसफॉर्मेशन सिस्टम और ड्रग ट्रांसपोर्टर्स को प्रभावित करने वाले आनुवंशिक कारक

बायोट्रांसफॉर्मेशन एंजाइमों और दवा ट्रांसपोर्टरों को एन्कोडिंग करने वाले जीन के एकल न्यूक्लियोटाइड बहुरूपता का प्रतिनिधित्व करने वाले आनुवंशिक कारक दवाओं के फार्माकोकाइनेटिक्स को महत्वपूर्ण रूप से प्रभावित कर सकते हैं। दवा चयापचय की दर में अंतर-व्यक्तिगत अंतर, जिसका आकलन रक्त प्लाज्मा या मूत्र (चयापचय अनुपात) में दवा सब्सट्रेट की एकाग्रता और उसके मेटाबोलाइट की एकाग्रता के अनुपात से किया जा सकता है, उन व्यक्तियों के समूहों की पहचान करना संभव बनाता है जो भिन्न होते हैं एक या दूसरे चयापचय आइसोन्ज़ाइम की गतिविधि में।

"व्यापक" मेटाबोलाइज़र (व्यापक चयापचय,ईएम) - कुछ दवाओं के चयापचय की "सामान्य" दर वाले व्यक्ति, एक नियम के रूप में, संबंधित एंजाइम के लिए जीन के "जंगली" एलील के लिए होमोजीगोट्स। अधिकांश आबादी "व्यापक" मेटाबोलाइज़र के समूह से संबंधित है।

"धीमे" मेटाबोलाइज़र (खराब चयापचय,पीएम) - कुछ दवाओं की कम चयापचय दर वाले व्यक्ति, आमतौर पर संबंधित एंजाइम के लिए जीन के "धीमे" एलील के लिए होमोजीगोट्स (एक ऑटोसोमल रिसेसिव प्रकार की विरासत के साथ) या हेटेरोज़ीगोट्स (एक ऑटोसोमल प्रभावशाली प्रकार की विरासत के साथ)। इन व्यक्तियों में, "दोषपूर्ण" एंजाइम का संश्लेषण होता है, या चयापचय एंजाइम का कोई संश्लेषण नहीं होता है। परिणामस्वरूप, एंजाइमेटिक गतिविधि में कमी आती है। अक्सर एंजाइमेटिक गतिविधि की पूर्ण अनुपस्थिति का पता लगाया जाता है। इस श्रेणी के लोगों में, दवा की सांद्रता और उसके मेटाबोलाइट की सांद्रता का उच्च अनुपात दर्ज किया जाता है। नतीजतन, "धीमे" मेटाबोलाइज़र में, दवाएं शरीर में उच्च सांद्रता में जमा हो जाती हैं; इससे विकास होता है

नशा सहित दवा की गंभीर प्रतिकूल प्रतिक्रियाएँ होती हैं। इसीलिए ऐसे रोगियों (धीमे मेटाबोलाइज़र) को दवाओं की खुराक का सावधानीपूर्वक चयन करने की आवश्यकता होती है। "धीमे" मेटाबोलाइज़र को "सक्रिय" मेटाबोलाइज़र की तुलना में दवाओं की कम खुराक निर्धारित की जाती है। "सुपरएक्टिव" या "तेज़" मेटाबोलाइज़र (अतिव्यापक चयापचय,यूएम) - कुछ दवाओं की बढ़ी हुई चयापचय दर वाले व्यक्ति, एक नियम के रूप में, जीन के "तेज़" एलील के लिए होमोज़ायगोट्स (एक ऑटोसोमल रिसेसिव प्रकार की विरासत के साथ) या हेटेरोज़ीगोट्स (एक ऑटोसोमल प्रमुख प्रकार की विरासत के साथ) एंजाइम या, जो अक्सर देखा जाता है, कार्यात्मक एलील की प्रतियां ले जाता है। इस श्रेणी के लोगों में, दवा की सांद्रता और उसके मेटाबोलाइट की सांद्रता के अनुपात के कम मान दर्ज किए जाते हैं। परिणामस्वरूप, रक्त प्लाज्मा में दवाओं की सांद्रता चिकित्सीय प्रभाव प्राप्त करने के लिए अपर्याप्त है। ऐसे रोगियों ("अतिसक्रिय" मेटाबोलाइज़र) को "सक्रिय" मेटाबोलाइज़र की तुलना में दवाओं की उच्च खुराक निर्धारित की जाती है। यदि किसी विशेष बायोट्रांसफ़ॉर्मेशन एंजाइम की आनुवंशिक बहुरूपता है, तो इस एंजाइम के लिए दवा सब्सट्रेट्स के चयापचय की दर के अनुसार व्यक्तियों का वितरण बिमोडल (यदि 2 प्रकार के मेटाबोलाइज़र हैं) या ट्राइमोडल (यदि 3 प्रकार के मेटाबोलाइज़र हैं) हो जाता है। प्रकृति में।

बहुरूपता दवा ट्रांसपोर्टरों को एन्कोड करने वाले जीन की भी विशेषता है, और दवा के फार्माकोकाइनेटिक्स इस ट्रांसपोर्टर के कार्य के आधार पर भिन्न हो सकते हैं। सबसे महत्वपूर्ण बायोट्रांसफॉर्मेशन एंजाइमों और ट्रांसपोर्टरों के नैदानिक ​​महत्व पर नीचे चर्चा की गई है।

बायोट्रांसफॉर्मेशन सिस्टम और ट्रांसपोर्टर्स का प्रेरण और निषेध

एक बायोट्रांसफॉर्मेशन एंजाइम या ट्रांसपोर्टर के प्रेरण को एक निश्चित रासायनिक एजेंट, विशेष रूप से एक दवा के प्रभाव के कारण इसकी मात्रा और (या) गतिविधि में पूर्ण वृद्धि के रूप में समझा जाता है। बायोट्रांसफॉर्मेशन एंजाइमों के मामले में, यह ईआर की अतिवृद्धि के साथ है। दोनों चरण I एंजाइम (साइटोक्रोम पी-450 आइसोनिजाइम) और चरण II बायोट्रांसफॉर्मेशन (यूडीपी-ग्लुकुरोनिलट्रांसफेरेज़, आदि), साथ ही दवा ट्रांसपोर्टर (ग्लाइकोप्रोटीन-पी, कार्बनिक आयनों और धनायनों के ट्रांसपोर्टर) को प्रेरित किया जा सकता है। ऐसी दवाएं जो बायोट्रांसफॉर्मेशन एंजाइमों और ट्रांसपोर्टरों को प्रेरित करती हैं, उनमें स्पष्ट संरचनात्मक समानताएं नहीं होती हैं, लेकिन उनकी विशेषता होती है

कांटे कुछ सामान्य लक्षण हैं। ऐसे पदार्थ वसा में घुलनशील (लिपोफिलिक) होते हैं; एंजाइमों के लिए सब्सट्रेट के रूप में काम करते हैं (जिसे वे प्रेरित करते हैं) और अक्सर इनका आधा जीवन लंबा होता है। बायोट्रांसफॉर्मेशन एंजाइमों के प्रेरण से बायोट्रांसफॉर्मेशन में तेजी आती है और, एक नियम के रूप में, औषधीय गतिविधि में कमी आती है, और परिणामस्वरूप, प्रेरक के साथ उपयोग की जाने वाली दवाओं की प्रभावशीलता में कमी आती है। दवा ट्रांसपोर्टरों को शामिल करने से इस ट्रांसपोर्टर के कार्यों के आधार पर, रक्त प्लाज्मा में दवाओं की एकाग्रता में विभिन्न परिवर्तन हो सकते हैं। विभिन्न सब्सट्रेट विभिन्न आणविक भार, सब्सट्रेट विशिष्टता, इम्यूनोकेमिकल और वर्णक्रमीय विशेषताओं के साथ दवा बायोट्रांसफॉर्मेशन एंजाइमों और दवा ट्रांसपोर्टरों को प्रेरित करने में सक्षम हैं। इसके अलावा, बायोट्रांसफॉर्मेशन एंजाइमों और ड्रग ट्रांसपोर्टरों के प्रेरण की तीव्रता में महत्वपूर्ण अंतर-वैयक्तिक अंतर हैं। एक ही प्रेरक विभिन्न व्यक्तियों में एक एंजाइम या ट्रांसपोर्टर की गतिविधि को 15-100 गुना तक बढ़ा सकता है।

प्रेरण के मूल प्रकार

"फेनोबार्बिटल" प्रेरण का प्रकार - जीन के नियामक क्षेत्र पर प्रेरक अणु का सीधा प्रभाव; इससे बायोट्रांसफॉर्मेशन एंजाइम या ड्रग ट्रांसपोर्टर का प्रेरण होता है। यह तंत्र ऑटोइंडक्शन के लिए सबसे विशिष्ट है। ऑटोइंडक्शन को एक एंजाइम की गतिविधि में वृद्धि के रूप में समझा जाता है जो ज़ेनोबायोटिक के प्रभाव में एक ज़ेनोबायोटिक को चयापचय करता है। ऑटोइंडक्शन को पौधों की उत्पत्ति सहित ज़ेनोबायोटिक्स को निष्क्रिय करने के लिए विकास की प्रक्रिया में विकसित एक अनुकूली तंत्र के रूप में माना जाता है। इस प्रकार, लहसुन फाइटोनसाइड - डायलिल सल्फाइड - में उपपरिवार आईआईबी के साइटोक्रोम के प्रति स्वत: प्रेरण होता है। बार्बिटुरेट्स (साइटोक्रोम P-450 आइसोन्ज़ाइम 3A4, 2C9, सबफ़ैमिली IIB के इंड्यूसर) विशिष्ट ऑटोइंड्यूसर (औषधीय पदार्थों के बीच) हैं। इसीलिए इस प्रकार के प्रेरण को "फेनोबार्बिटल" कहा जाता है।

"रिफैम्पिसिन-डेक्सामेथासोन" प्रकार - साइटोक्रोम पी-450 आइसोनिजेस 1ए1, 3ए4, 2बी6 और ग्लाइकोप्रोटीन-पी का प्रेरण विशिष्ट रिसेप्टर्स के साथ प्रेरक अणु की बातचीत द्वारा मध्यस्थ होता है, वे प्रतिलेखन नियामक प्रोटीन के वर्ग से संबंधित हैं: गर्भावस्था एक्स रिसेप्टर ( पीएक्सआर), आह- रिसेप्टर, कार रिसेप्टर। इन रिसेप्टर्स के साथ मिलकर, ड्रग इंड्यूसर एक कॉम्प्लेक्स बनाते हैं, जो कोशिका नाभिक में प्रवेश करके प्रभावित करता है

जीन का नियामक क्षेत्र. परिणामस्वरूप, ड्रग बायोट्रांसफॉर्मेशन एंजाइम या ट्रांसपोर्टर प्रेरित होता है। इस तंत्र द्वारा, रिफैम्पिन्स, ग्लूकोकार्टोइकोड्स, सेंट जॉन पौधा की तैयारी और कुछ अन्य पदार्थ साइटोक्रोम पी-450 और ग्लाइकोप्रोटीन पी आइसोनिजाइम को प्रेरित करते हैं। "इथेनॉल" प्रकार - कुछ ज़ेनोबायोटिक्स (इथेनॉल, एसीटोन) के साथ एक कॉम्प्लेक्स के गठन के कारण दवा बायोट्रांसफॉर्मेशन एंजाइम अणु का स्थिरीकरण। उदाहरण के लिए, इथेनॉल अपने गठन के सभी चरणों में: प्रतिलेखन से अनुवाद तक, साइटोक्रोम पी-450 के 2E1 आइसोनिजाइम को प्रेरित करता है। ऐसा माना जाता है कि इथेनॉल का स्थिरीकरण प्रभाव चक्रीय एएमपी के माध्यम से हेपेटोसाइट्स में फॉस्फोराइलेशन सिस्टम को सक्रिय करने की क्षमता से जुड़ा हुआ है। इस तंत्र द्वारा, आइसोनियाज़िड साइटोक्रोम P-450 के 2E1 आइसोन्ज़ाइम को प्रेरित करता है। उपवास और मधुमेह मेलेटस के दौरान साइटोक्रोम पी-450 के 2ई1 आइसोन्ज़ाइम को शामिल करने की प्रक्रिया "इथेनॉल" तंत्र से जुड़ी है; इस मामले में, कीटोन निकाय साइटोक्रोम पी-450 के 2ई1 आइसोन्ज़ाइम के प्रेरक के रूप में कार्य करते हैं। प्रेरण से संबंधित एंजाइमों के दवा सब्सट्रेट्स के बायोट्रांसफॉर्मेशन में तेजी आती है, और, एक नियम के रूप में, उनकी औषधीय गतिविधि में कमी आती है। नैदानिक ​​​​अभ्यास में सबसे अधिक उपयोग किए जाने वाले प्रेरकों में रिफैम्पिसिन (आइसोएंजाइम 1ए2, 2सी9, 2सी19, 3ए4, 3ए5, 3ए6, 3ए7 साइटोक्रोम पी-450; ग्लाइकोप्रोटीन-पी) और बार्बिट्यूरेट्स (आइसोएंजाइम 1ए2, 2बी6, 2सी8 के प्रेरक) शामिल हैं। 2C9, 2C19, 3A4 , 3A5, 3A6, 3A7 साइटोक्रोम P-450)। बार्बिट्यूरेट्स का प्रेरक प्रभाव विकसित होने में कई सप्ताह लगते हैं। बार्बिटुरेट्स के विपरीत, रिफैम्पिसिन, एक प्रेरक के रूप में, तेजी से कार्य करता है। रिफैम्पिसिन का प्रभाव 2-4 दिनों के बाद पता चल सकता है। दवा का अधिकतम प्रभाव 6-10 दिनों के बाद दर्ज किया जाता है। रिफैम्पिसिन और बार्बिटुरेट्स के कारण होने वाले एंजाइम या ड्रग ट्रांसपोर्टर्स के शामिल होने से कभी-कभी अप्रत्यक्ष एंटीकोआगुलंट्स (वॉर्फरिन, एसेनोकोउमरोल), साइक्लोस्पोरिन, ग्लूकोकार्टोइकोड्स, केटोकोनाज़ोल, थियोफिलाइन, क्विनिडाइन, डिगॉक्सिन, फेक्सोफेनाडाइन और वेरापामिल की औषधीय प्रभावशीलता में कमी आती है (इसके लिए सुधार की आवश्यकता होती है) इन दवाओं की खुराक का नियम यानी खुराक बढ़ाना)। इस बात पर जोर दिया जाना चाहिए कि जब दवा बायोट्रांसफॉर्मेशन एंजाइमों के एक उत्प्रेरक को बंद कर दिया जाता है, तो संयुक्त दवा की खुराक कम कर दी जानी चाहिए, क्योंकि रक्त प्लाज्मा में इसकी एकाग्रता बढ़ जाती है। इस तरह की बातचीत का एक उदाहरण अप्रत्यक्ष एंटीकोआगुलंट्स और फेनोबार्बिटल का संयोजन है। अध्ययनों से पता चला है कि 14% मामलों में उपचार के दौरान रक्तस्राव होता है

अप्रत्यक्ष एंटीकोआगुलंट्स बायोट्रांसफॉर्मेशन एंजाइमों को प्रेरित करने वाली दवाओं की वापसी के कारण विकसित होते हैं।

कुछ यौगिक बायोट्रांसफॉर्मेशन एंजाइमों और दवा ट्रांसपोर्टरों की गतिविधि को रोक सकते हैं। इसके अलावा, दवाओं को चयापचय करने वाले एंजाइमों की गतिविधि में कमी के साथ, शरीर में इन यौगिकों के दीर्घकालिक संचलन से जुड़े दुष्प्रभावों का विकास संभव है। दवा ट्रांसपोर्टरों के निषेध से इस ट्रांसपोर्टर के कार्यों के आधार पर रक्त प्लाज्मा में दवाओं की एकाग्रता में विभिन्न परिवर्तन हो सकते हैं। कुछ औषधीय पदार्थ बायोट्रांसफॉर्मेशन के चरण I (साइटोक्रोम पी-450 के आइसोएंजाइम) और बायोट्रांसफॉर्मेशन के चरण II (एन-एसिटाइलट्रांसफेरेज़, आदि) के दोनों एंजाइमों के साथ-साथ दवा ट्रांसपोर्टरों को भी बाधित करने में सक्षम हैं।

निषेध के बुनियादी तंत्र

बायोट्रांसफॉर्मेशन एंजाइम या ड्रग ट्रांसपोर्टर के लिए जीन के नियामक क्षेत्र से जुड़ना। इस तंत्र के अनुसार, बड़ी मात्रा में दवा (सिमेटिडाइन, फ्लुओक्सेटीन, ओमेप्राज़ोल, फ्लोरोक्विनोलोन, मैक्रोलाइड्स, सल्फोनामाइड्स, आदि) के प्रभाव में दवा बायोट्रांसफॉर्मेशन एंजाइम बाधित होते हैं।

साइटोक्रोम पी-450 (वेरापामिल, निफेडिपिन, इसराडिपिन, क्विनिडाइन) के कुछ आइसोनिजाइमों के लिए उच्च आत्मीयता (एफ़िनिटी) वाली कुछ दवाएं इन आइसोएंजाइमों के लिए कम आत्मीयता वाली दवाओं के बायोट्रांसफॉर्मेशन को रोकती हैं। इस तंत्र को प्रतिस्पर्धी चयापचय अंतःक्रिया कहा जाता है।

साइटोक्रोम पी-450 आइसोन्ज़ाइम (गैस्टोडेन पी) का प्रत्यक्ष निष्क्रियता। एनएडीपी-एच-साइटोक्रोम पी-450 रिडक्टेस (अंगूर और नीबू के रस से फ्यूमरोकौमरिन) के साथ साइटोक्रोम पी-450 की परस्पर क्रिया का निषेध।

उपयुक्त अवरोधकों के प्रभाव में दवा बायोट्रांसफॉर्मेशन एंजाइमों की गतिविधि में कमी से इन दवाओं (एंजाइमों के लिए सब्सट्रेट) के प्लाज्मा एकाग्रता में वृद्धि होती है। इस मामले में, दवाओं का आधा जीवन लंबा हो जाता है। यह सब दुष्प्रभावों के विकास का कारण बनता है। कुछ अवरोधक एक साथ कई बायोट्रांसफ़ॉर्मेशन आइसोन्ज़ाइम को प्रभावित करते हैं। एकाधिक एंजाइम आइसोफॉर्म को बाधित करने के लिए अवरोधक की बड़ी सांद्रता की आवश्यकता हो सकती है। इस प्रकार, प्रति दिन 100 मिलीग्राम की खुराक पर फ्लुकोनाज़ोल (एक एंटिफंगल दवा) साइटोक्रोम पी-450 के 2C9 आइसोनिजाइम की गतिविधि को रोकती है। जब इस दवा की खुराक 400 मिलीग्राम तक बढ़ा दी जाती है, तो अवसाद भी नोट किया जाता है

आइसोएंजाइम 3ए4 की गतिविधि। इसके अलावा, अवरोधक की खुराक जितनी अधिक होगी, उसका प्रभाव उतनी ही तेजी से (और जितना अधिक) विकसित होगा। निषेध आमतौर पर प्रेरण की तुलना में तेजी से विकसित होता है; आमतौर पर अवरोधक निर्धारित होने के 24 घंटों के भीतर इसका पता लगाया जा सकता है। एंजाइम गतिविधि के निषेध की दर दवा अवरोधक के प्रशासन के मार्ग से भी प्रभावित होती है: यदि अवरोधक को अंतःशिरा रूप से प्रशासित किया जाता है, तो इंटरैक्शन प्रक्रिया तेजी से होगी।

न केवल दवाएं, बल्कि फलों के रस (तालिका 5-10) और हर्बल दवाएं भी बायोट्रांसफॉर्मेशन एंजाइमों और दवा ट्रांसपोर्टरों के अवरोधक और प्रेरक के रूप में काम कर सकती हैं। (परिशिष्ट 2)- इन एंजाइमों और ट्रांसपोर्टरों के लिए सब्सट्रेट के रूप में कार्य करने वाली दवाओं का उपयोग करते समय इन सबका नैदानिक ​​महत्व है।

तालिका 5-10.बायोट्रांसफॉर्मेशन सिस्टम और ड्रग ट्रांसपोर्टर्स की गतिविधि पर फलों के रस का प्रभाव

5.6. एक्स्ट्राहेपेटिक बायोट्रांसफॉर्मेशन

दवाओं के बायोट्रांसफॉर्मेशन में आंत की भूमिका

आंत को दूसरा सबसे महत्वपूर्ण अंग (यकृत के बाद) माना जाता है जो दवाओं का बायोट्रांसफॉर्मेशन करता है। बायोट्रांसफॉर्मेशन के चरण I और चरण II दोनों प्रतिक्रियाएं आंतों की दीवार में होती हैं। प्रथम-पास प्रभाव (प्रीसिस्टमिक बायोट्रांसफॉर्मेशन) में आंतों की दीवार में दवाओं का बायोट्रांसफॉर्मेशन बहुत महत्वपूर्ण है। साइक्लोस्पोरिन ए, निफेडिपिन, मिडाज़ोलम और वेरापामिल जैसी दवाओं के पहले-पास प्रभाव में आंतों की दीवार में बायोट्रांसफॉर्मेशन की महत्वपूर्ण भूमिका पहले ही साबित हो चुकी है।

चरण I आंतों की दीवार में दवा बायोट्रांसफॉर्मेशन के एंजाइम

दवा बायोट्रांसफॉर्मेशन के चरण I एंजाइमों में, साइटोक्रोम पी-450 आइसोनिजाइम मुख्य रूप से आंतों की दीवार में स्थानीयकृत होते हैं। मानव आंतों की दीवार में साइटोक्रोम पी-450 आइसोनिजाइम की औसत सामग्री 20 pmol/mg माइक्रोसोमल प्रोटीन (यकृत में - 300 pmol/mg माइक्रोसोमल प्रोटीन) है। एक स्पष्ट पैटर्न स्थापित किया गया है: साइटोक्रोम पी-450 आइसोनिजाइम की सामग्री समीपस्थ से आंत के दूरस्थ भागों तक घट जाती है (तालिका 5-11)। इसके अलावा, साइटोक्रोम पी-450 आइसोनिजाइम की सामग्री आंतों के विली के शीर्ष पर अधिकतम और क्रिप्ट में न्यूनतम होती है। आंत में प्रमुख साइटोक्रोम P-450 आइसोनिजाइम CYP3A4 है, जो सभी आंतों के साइटोक्रोम P-450 आइसोनिजाइम का 70% है। विभिन्न लेखकों के अनुसार, आंतों की दीवार में CYP3A4 की सामग्री भिन्न होती है, जिसे साइटोक्रोम P-450 में अंतर-व्यक्तिगत अंतर द्वारा समझाया गया है। एंटरोसाइट्स को शुद्ध करने के तरीके भी महत्वपूर्ण हैं।

तालिका 5-11.मानव आंतों की दीवार और यकृत में साइटोक्रोम पी-450 आइसोन्ज़ाइम 3ए4 की सामग्री

आंतों की दीवार में अन्य आइसोन्ज़ाइमों की भी पहचान की गई है: CYP2C9 और CYP2D6। हालाँकि, यकृत की तुलना में, आंतों की दीवार में इन एंजाइमों की सामग्री नगण्य (100-200 गुना कम) है। किए गए अध्ययनों से पता चला है कि आंतों की दीवार के साइटोक्रोम पी-450 आइसोनिजाइम की चयापचय गतिविधि यकृत की तुलना में नगण्य है (तालिका 5-12)। जैसा कि आंतों की दीवार के साइटोक्रोम पी-450 आइसोनिजाइम के प्रेरण की जांच करने वाले अध्ययनों से पता चला है, आंतों की दीवार के आइसोनिजाइम की प्रेरकता यकृत साइटोक्रोम पी-450 आइसोनिजाइम की तुलना में कम है।

तालिका 5-12.आंतों की दीवार और यकृत की साइटोक्रोम पी-450 आइसोनिजाइम की चयापचय गतिविधि

चरण II आंतों की दीवार में दवा बायोट्रांसफॉर्मेशन के एंजाइम

यूडीपी-ग्लुकुरोनिलट्रांसफेरेज और सल्फोट्रांसफेरेज़ आंतों की दीवार में स्थित ड्रग बायोट्रांसफॉर्मेशन के सबसे अच्छी तरह से अध्ययन किए गए चरण II एंजाइम हैं। आंत में इन एंजाइमों का वितरण साइटोक्रोम पी-450 आइसोनिजाइम के समान है। कैप्पिलो एट अल। (1991) ने 1-नेफ्थॉल, मॉर्फिन और एथिनिल एस्ट्राडियोल (तालिका 5-13) की चयापचय निकासी के अनुसार मानव आंतों की दीवार और यकृत में यूडीपी-ग्लुकुरोनिलट्रांसफेरेज़ की गतिविधि का अध्ययन किया। अध्ययनों से पता चला है कि आंतों की दीवार यूडीपी-ग्लुकुरोनिलट्रांसफेरेज़ की चयापचय गतिविधि यकृत यूडीपी-ग्लुकुरोनिलट्रांसफेरेज़ से कम है। एक समान पैटर्न बिलीरुबिन के ग्लुकुरोनाइडेशन की विशेषता है।

तालिका 5-13.आंतों की दीवार और यकृत में यूडीपी-ग्लुकुरोनिलट्रांसफेरेज़ की चयापचय गतिविधि

कैप्पिलो एट अल। (1987) ने 2-नेफ्थॉल की चयापचय निकासी के अनुसार आंतों की दीवार और यकृत की सल्फोट्रांसफेरेज की गतिविधि का भी अध्ययन किया। प्राप्त आंकड़े चयापचय निकासी दर में अंतर की उपस्थिति का संकेत देते हैं (और आंतों की दीवार में 2-नेफ्थॉल की निकासी यकृत की तुलना में कम है)। इलियम में, इस सूचक का मान 0.64 nmol/(minxmg), सिग्मॉइड बृहदान्त्र में - 0.4 nmol/(minxmg), यकृत में - 1.82 nmol/(minxmg) है। हालाँकि, ऐसी दवाएं हैं जिनका सल्फेशन मुख्य रूप से आंतों की दीवार में होता है। इनमें शामिल हैं, उदाहरण के लिए, β 2-एड्रीनर्जिक एगोनिस्ट: टरबुटालाइन और आइसोप्रेनालाईन (तालिका 5-14)।

इस प्रकार, दवाओं के बायोट्रांसफॉर्मेशन में एक निश्चित योगदान के बावजूद, आंतों की दीवार अपनी चयापचय क्षमता में यकृत से काफी कम है।

तालिका 5-14.आंतों की दीवार और यकृत में टरबुटालाइन और आइसोप्रेनालाईन की चयापचय निकासी

दवाओं के बायोट्रांसफॉर्मेशन में फेफड़ों की भूमिका

मानव फेफड़ों में बायोट्रांसफॉर्मेशन के चरण I एंजाइम (साइटोक्रोम P-450 आइसोन्ज़ाइम) और चरण II एंजाइम दोनों होते हैं

(एपॉक्साइड हाइड्रोलेज़, यूडीपी-ग्लुकुरोनिलट्रांसफेरेज़, आदि)। मानव फेफड़े के ऊतकों में, साइटोक्रोम P-450 के विभिन्न आइसोनिजाइमों की पहचान करना संभव था: CYP1A1, CYP1B1, CYP2A, CYP2A10, CYP2A11, CYP2B, CYP2E1, CYP2F1, CYP2F3। मानव फेफड़ों में साइटोक्रोम पी-450 की कुल सामग्री 0.01 एनएमओएल/मिलीग्राम माइक्रोसोमल प्रोटीन है (यह यकृत की तुलना में 10 गुना कम है)। साइटोक्रोम पी-450 आइसोन्ज़ाइम हैं जो मुख्य रूप से फेफड़ों में व्यक्त होते हैं। इनमें CYP1A1 (मनुष्यों में पाया जाता है), CYP2B (चूहों में), CYP4B1 (चूहों में) और CYP4B2 (मवेशियों में) शामिल हैं। ये आइसोन्ज़ाइम कई कार्सिनोजेन्स और फुफ्फुसीय विषाक्त यौगिकों के जैविक सक्रियण में बहुत महत्वपूर्ण हैं। पीएएच के जैविक सक्रियण में CYP1A1 की भागीदारी पर जानकारी ऊपर प्रस्तुत की गई है। चूहों में, CYP2B आइसोन्ज़ाइम द्वारा ब्यूटाइलेटेड हाइड्रॉक्सीटोल्यूइन के ऑक्सीकरण से न्यूमोटॉक्सिक इलेक्ट्रोफिलिक मेटाबोलाइट का निर्माण होता है। चूहों में आइसोन्ज़ाइम CYP4B1 और मवेशियों में CYP4B2 4-आईपोमेनोल के जैविक सक्रियण को बढ़ावा देते हैं (4-आईपोमेनोल कच्चे आलू के कवक का एक शक्तिशाली न्यूमोटॉक्सिक फ़्यूरानोटेरपेनॉइड है)। यह 4-इम्पोमेनोल ही था जो 70 के दशक में संयुक्त राज्य अमेरिका और इंग्लैंड में मवेशियों की बड़े पैमाने पर मृत्यु का कारण बना। इस मामले में, CYP4B2 आइसोन्ज़ाइम द्वारा ऑक्सीकृत 4-आईपोमेनोल, अंतरालीय निमोनिया का कारण बना, जिससे मृत्यु हो गई।

इस प्रकार, फेफड़ों में विशिष्ट आइसोएंजाइम की अभिव्यक्ति कुछ ज़ेनोबायोटिक्स की चयनात्मक फुफ्फुसीय विषाक्तता की व्याख्या करती है। फेफड़ों और श्वसन पथ के अन्य भागों में एंजाइमों की उपस्थिति के बावजूद, दवाओं के बायोट्रांसफॉर्मेशन में उनकी भूमिका नगण्य है। तालिका मानव श्वसन पथ में पाए जाने वाले ड्रग बायोट्रांसफॉर्मेशन एंजाइमों को दर्शाती है (तालिका 5-15)। अध्ययनों में फेफड़े के होमोजेनिज़ेट के उपयोग के कारण श्वसन पथ में बायोट्रांसफॉर्मेशन एंजाइमों के स्थानीयकरण का निर्धारण करना मुश्किल है।

तालिका 5-15.मानव श्वसन पथ में बायोट्रांसफॉर्मेशन एंजाइम पाए जाते हैं

दवाओं के बायोट्रांसफॉर्मेशन में किडनी की भूमिका

पिछले 20 वर्षों में किए गए शोध से पता चला है कि गुर्दे ज़ेनोबायोटिक्स और दवाओं के चयापचय में शामिल होते हैं। इस मामले में, एक नियम के रूप में, जैविक और औषधीय गतिविधि में कमी आती है, लेकिन कुछ मामलों में जैविक सक्रियण (विशेष रूप से, कार्सिनोजेन्स का बायोएक्टिवेशन) की प्रक्रिया भी संभव है।

चरण I और चरण II दोनों में बायोट्रांसफॉर्मेशन के एंजाइम गुर्दे में पाए गए। इसके अलावा, बायोट्रांसफॉर्मेशन एंजाइम गुर्दे के कॉर्टेक्स और मेडुला दोनों में स्थानीयकृत होते हैं (तालिका 5-16)। हालाँकि, जैसा कि अध्ययनों से पता चला है, यह वृक्क प्रांतस्था है जिसमें मज्जा के बजाय अधिक संख्या में साइटोक्रोम पी-450 आइसोनिजाइम होते हैं। साइटोक्रोम पी-450 आइसोनिजाइम की अधिकतम सामग्री समीपस्थ वृक्क नलिकाओं में पाई गई। इस प्रकार, गुर्दे में आइसोनिजाइम CYP1A1 होता है, जिसे पहले फेफड़ों के लिए विशिष्ट माना जाता था, और CYP1A2। इसके अलावा, गुर्दे में ये आइसोन्ज़ाइम पीएएच (उदाहरण के लिए, β-नेफ्थोलावोन, 2-एसिटाइलामिनोफ्लुरिन) द्वारा उसी तरह से प्रेरण के अधीन होते हैं जैसे कि यकृत में। गुर्दे में CYP2B1 गतिविधि का पता लगाया गया था; विशेष रूप से, इस आइसोनिजाइम के प्रभाव में गुर्दे में पेरासिटामोल (एसिटामिनोफेन ♠) के ऑक्सीकरण का वर्णन किया गया था। बाद में, यह प्रदर्शित किया गया कि यह CYP2E1 (यकृत के अनुरूप) के प्रभाव में गुर्दे में विषाक्त मेटाबोलाइट एन-एसिटिबेंज़ाक्विनोन इमाइन का गठन है जो इस दवा के नेफ्रोटॉक्सिक प्रभाव का मुख्य कारण है। जब पेरासिटामोल का उपयोग CYP2E1 इंड्यूसर (इथेनॉल, टेस्टोस्टेरोन, आदि) के साथ किया जाता है, तो किडनी खराब होने का खतरा कई गुना बढ़ जाता है। गुर्दे में CYP3A4 गतिविधि हमेशा दर्ज नहीं की जाती है (केवल 80% मामलों में)। यह ध्यान दिया जाना चाहिए: दवाओं के बायोट्रांसफॉर्मेशन में किडनी साइटोक्रोम पी-450 आइसोनिजाइम का योगदान मामूली है और, जाहिर है, ज्यादातर मामलों में इसका कोई नैदानिक ​​​​महत्व नहीं है। हालाँकि, कुछ दवाओं के लिए, गुर्दे में जैव रासायनिक परिवर्तन बायोट्रांसफॉर्मेशन का मुख्य मार्ग है। अध्ययनों से पता चला है कि ट्रोपिसिट्रॉन पी (एक वमनरोधी दवा) मुख्य रूप से आइसोन्ज़ाइम CYP1A2 और CYP2E1 के प्रभाव में गुर्दे में ऑक्सीकृत होती है।

गुर्दे में बायोट्रांसफॉर्मेशन के चरण II एंजाइमों में, यूडीपी-ग्लुकुरोनिलट्रांसफेरेज़ और β-लायस सबसे अधिक बार निर्धारित होते हैं। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि गुर्दे में β-लायस गतिविधि यकृत की तुलना में अधिक है। इस सुविधा की खोज से कुछ "प्रोड्रग्स" विकसित करना संभव हो गया, जिसके सक्रिय होने पर सक्रिय मेटा-

दर्द जो चुनिंदा रूप से किडनी को प्रभावित करता है। इस प्रकार, उन्होंने क्रोनिक ग्लोमेरुलोनेफ्राइटिस के इलाज के लिए एक साइटोस्टैटिक दवा बनाई - एस-(6-प्यूरिनिल)-एल-सिस्टीन। यह यौगिक, जो शुरू में निष्क्रिय था, गुर्दे में β-lyase द्वारा सक्रिय 6-मेर कैप्टोप्यूरिन में परिवर्तित हो जाता है। इस प्रकार, 6-मर्कुप्टोप्यूरिन विशेष रूप से गुर्दे में अपना प्रभाव पैदा करता है; यह प्रतिकूल दवा प्रतिक्रियाओं की आवृत्ति और गंभीरता को काफी कम कर देता है।

पेरासिटामोल (एसिटामिनोफेन ♠), जिडोवुडिन (एज़िडोथाइमिडीन ♠), मॉर्फिन, सल्फामेथासोन आर, फ़्यूरोसेमाइड (लासिक्स ♠) और क्लोरैम्फेनिकॉल (क्लोरैम्फेनिकॉल ♠) जैसी दवाएं गुर्दे में ग्लुकुरोनिडेशन के अधीन हैं।

तालिका 5-16.गुर्दे में दवा बायोट्रांसफॉर्मेशन एंजाइमों का वितरण (लोहर एट अल., 1998)

* - एंजाइम सामग्री काफी अधिक है।

साहित्य

कुकेस वी.जी.दवाओं का चयापचय: ​​नैदानिक ​​और औषधीय पहलू। - एम.: रीफार्म, 2004. - पी. 113-120।

सेरेडेनिन एस.बी.फार्माकोजेनेटिक्स पर व्याख्यान। - एम.: एमआईए, 2004. -

डायसियो आर.बी., बीवर्स टी.एल., कारपेंटर जे.टी.डायहाइड्रोपाइरीमिडीन डिहाइड्रोजनेज की पारिवारिक कमी: पारिवारिक पाइरिमिडीनेमिया और गंभीर 5-फ्लूरोरासिल-प्रेरित विषाक्तता के लिए जैव रासायनिक आधार // जे. क्लिन। निवेश करना। - 1988. - वॉल्यूम। 81.-

लेमोइन ए., डेनियल ए., डेनिसन ए., किफ़ेल एल. एट अल.एफके 506 गुर्दे की विषाक्तता और यकृत प्रत्यारोपण के दौर से गुजर रहे एक रोगी के यकृत ग्राफ्ट में पता लगाने योग्य साइटोक्रोम पी-450 3ए की कमी // हेपेटोलॉजी। - 1994. - वॉल्यूम। 20. - पी. 1472-1477.

लुईस डी.एफ.वी., डिकिन्स एम., एडरशॉ पी.जे. और अन्य।साइटोक्रोम-पी450 सब्सट्रेट विशिष्टताएं, सब्सट्रेट संरचनात्मक टेम्पलेट और एंजाइम सक्रिय साइट ज्यामिति // ड्रग मेटाबोल। ड्रग इंटरेक्शन. - 1999. - वॉल्यूम। 15. - पी. 1-51.

शरीर में उनके वितरण के दौरान कई औषधीय पदार्थों की परस्पर क्रिया को महत्वपूर्ण फार्माकोकाइनेटिक चरणों में से एक माना जा सकता है जो उनके बायोट्रांसफॉर्मेशन की विशेषता बताता है, जिससे ज्यादातर मामलों में मेटाबोलाइट्स का निर्माण होता है।

चयापचय (बायोट्रांसफॉर्मेशन) - शरीर में औषधीय पदार्थों के रासायनिक संशोधन की प्रक्रिया.

चयापचय प्रतिक्रियाओं को विभाजित किया गया है गैर सिंथेटिक(जब औषधीय पदार्थ रासायनिक परिवर्तनों से गुजरते हैं, ऑक्सीकरण, कमी और हाइड्रोलाइटिक दरार या इनमें से कई परिवर्तनों से गुजरते हैं) - चरण I चयापचय और कृत्रिम(संयुग्मन प्रतिक्रिया, आदि) - चरण II। आमतौर पर, गैर-सिंथेटिक प्रतिक्रियाएं बायोट्रांसफॉर्मेशन के केवल प्रारंभिक चरणों का प्रतिनिधित्व करती हैं, और परिणामी उत्पाद सिंथेटिक प्रतिक्रियाओं में भाग ले सकते हैं और फिर समाप्त हो सकते हैं।

गैर-सिंथेटिक प्रतिक्रियाओं के उत्पादों में औषधीय गतिविधि हो सकती है। यदि यह शरीर में प्रविष्ट किया गया पदार्थ नहीं है जो सक्रिय है, बल्कि कोई मेटाबोलाइट है, तो इसे प्रोड्रग कहा जाता है।

कुछ औषधीय पदार्थ जिनके चयापचय उत्पादों में चिकित्सीय रूप से महत्वपूर्ण गतिविधि होती है
औषधीय पदार्थ	सक्रिय मेटाबोलाइट
एलोप्यूरिनॉल	एलोक्सैन्थिन
ऐमिट्रिप्टिलाइन	नोर्ट्रिप्टीलीन
एसिटाइलसैलीसिलिक अम्ल*	चिरायता का तेजाब
एसिटोहेक्सामाइड	हाइड्रोक्सीहेक्सामाइड
ग्लूटेथिमाइड	4-हाइड्रॉक्सीग्लूटेथिमाइड
डायज़ेलम	डेसमिथाइलडायजेपाम
डिजिटॉक्सिन	डायजोक्सिन
imipramine	डेसिप्रैमीन
कॉर्टिसोन	हाइड्रोकार्टिसोन
lidocaine	डेसिथाइलिडोकेन
मिथाइलडोपा	मिथाइलनोरेपिनेफ्रिन
प्रेडनिसोन*	प्रेडनिसोलोन
प्रोप्रानोलोल	4-हाइड्रॉक्सीप्रोलरानोलोल
स्पैरोनोलाक्टोंन	कैन्रेनन
ट्राइमेपरिडीन	Normeperidine
फेनासेटिन*	एसिटामिनोफ़ेन
फेनिलबुटाज़ोन	ऑक्सीफेनबूटाज़ोन
फ्लुराज़ेपम	डेसिथाइलफ्लुराज़ेपम
क्लोरल हाईड्रेट*	ट्राइक्लोरोइथेनॉल
क्लोरडाएज़पोक्साइड	डेस्मिथाइल क्लोर्डियाज़ेपॉक्साइड
*प्रोड्रग्स, चिकित्सीय प्रभाव मुख्य रूप से उनके चयापचय के उत्पादों द्वारा डाला जाता है।

दवाओं की गैर-सिंथेटिक चयापचय प्रतिक्रियाएं लीवर के एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम के माइक्रोसोमल एंजाइम सिस्टम या गैर-माइक्रोसोमल एंजाइम सिस्टम द्वारा उत्प्रेरित होती हैं। इन पदार्थों में शामिल हैं: एम्फ़ैटेमिन, वारफारिन, इमिप्रामाइन, मेप्रोबैमेट, प्रोकेनामाइड, फेनासेटिन, फ़िनाइटोइन, फ़ेनोबार्बिटल, क्विनिडाइन।

सिंथेटिक प्रतिक्रियाओं (संयुग्मन प्रतिक्रियाओं) में, एक दवा पदार्थ या मेटाबोलाइट, एक गैर-सिंथेटिक प्रतिक्रिया का एक उत्पाद, एक अंतर्जात सब्सट्रेट (ग्लुकुरोनिक, सल्फ्यूरिक एसिड, ग्लाइसिन, ग्लूटामाइन) के साथ मिलकर संयुग्म बनाता है। वे, एक नियम के रूप में, जैविक गतिविधि नहीं करते हैं और, अत्यधिक ध्रुवीय यौगिक होने के कारण, अच्छी तरह से फ़िल्टर किए जाते हैं, लेकिन गुर्दे में खराब रूप से पुन: अवशोषित होते हैं, जो शरीर से उनके तेजी से उन्मूलन में योगदान देता है।

सबसे आम संयुग्मन प्रतिक्रियाएं हैं: एसिटिलेशन(सल्फोनामाइड्स, साथ ही हाइड्रैलाज़िन, आइसोनियाज़िड और प्रोकेनामाइड के चयापचय का मुख्य मार्ग); सल्फेशन(फेनोलिक या अल्कोहल समूहों और अकार्बनिक सल्फेट वाले पदार्थों के बीच प्रतिक्रिया। बाद का स्रोत सल्फर युक्त एसिड हो सकता है, उदाहरण के लिए सिस्टीन); मेथिलिकरण(कुछ कैटेकोलामाइन, नियासिनामाइड, थायोरासिल निष्क्रिय हैं)। दवा मेटाबोलाइट्स की विभिन्न प्रकार की प्रतिक्रियाओं के उदाहरण तालिका में दिए गए हैं।

दवा चयापचय प्रतिक्रियाओं के प्रकार
प्रतिक्रिया प्रकार	औषधीय पदार्थ
I. गैर-सिंथेटिक प्रतिक्रियाएं (एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम एंजाइम या गैर-माइक्रोसोमल एंजाइम द्वारा उत्प्रेरित)
ऑक्सीकरण
एलिफैटिक हाइड्रॉक्सिलेशन, या किसी अणु की साइड चेन का ऑक्सीकरण	थिओलेन्थल, मेथोहेक्सिटल, पेंटाज़ोसाइन
सुगंधित हाइड्रॉक्सिलेशन, या सुगंधित वलय का हाइड्रॉक्सिलेशन	एम्फ़ैटेमिन, लिडोकेन, सैलिसिलिक एसिड, फेनासेटिन, फेनिलबुटाज़ोन, क्लोरप्रोमेज़िन
O-dealkylation	फेनासेटिन, कोडीन
एन-डीलकिलेशन	मॉर्फिन, कोडीन, एट्रोपिन, इमिप्रामाइन, आइसोप्रेनालाईन, केटामाइन, फेंटेनल
एस-dealkylation	बार्बिट्यूरिक एसिड डेरिवेटिव
एन ऑक्सीकरण	अमीनाज़िन, इमिप्रामाइन, मॉर्फिन
एस-ऑक्सीकरण	अमीनाज़ीन
डीमिनेशन	फेनामाइन, हिस्गामाइन
डीसल्फराइजेशन	थियोबार्बिटुरेट्स, थियोरिडाज़िन
डीहेलोजनीकरण	हेलोथेन, मेथोक्सीफ्लुरेन, एनफ्लुरेन
वसूली
एज़ो समूह की कमी	Sulfanilamide
नाइट्रो समूह की कमी	नाइट्राज़ेपम, क्लोरैम्फेनिकॉल
कार्बोक्जिलिक एसिड की कमी	प्रेडनिसोलोन
अल्कोहल डिहाइड्रोजनेज-उत्प्रेरित कमी	इथेनॉल, क्लोरल हाइड्रेट
एस्टर हाइड्रोलिसिस	एसिटाइलसैलिसिलिक एसिड, नॉरज़पिनेफ्रिन, कोकीन, प्रोकेनामाइड
अमाइड हाइड्रोलिसिस	लिडोकेन, पाइलोकार्पिन, आइसोनियाज़िड प्रोकेनामाइड फेंटेनल
द्वितीय. सिंथेटिक प्रतिक्रियाएँ
ग्लुकुरोनिक एसिड के साथ संयुग्मन	सैलिसिलिक एसिड, मॉर्फिन, पेरासिटामोल, नालोर्फिन, सल्फोनामाइड्स
सल्फेट्स के साथ संयुग्मन	आइसोप्रेनालाईन, मॉर्फिन, पेरासिटामोल, सैलिसिलेमाइड
अमीनो एसिड के साथ संयुग्मन:
ग्लाइसिन	सैलिसिलिक एसिड, निकोटिनिक एसिड
ग्लूगाथिओन	आइसोनिकोटिनिक एसिड
glutamine	खुमारी भगाने
एसिटिलेशन	नोवोकेनामाइड, सल्फोनामाइड्स
मेथिलिकरण	नॉरपेनेफ्रिन, हिस्टामाइन, थायोरासिल, निकोटिनिक एसिड

मौखिक रूप से ली गई कुछ दवाओं का परिवर्तन आंतों के माइक्रोफ्लोरा द्वारा उत्पादित एंजाइमों की गतिविधि पर काफी हद तक निर्भर करता है, जहां अस्थिर कार्डियक ग्लाइकोसाइड हाइड्रोलाइज्ड होते हैं, जो उनके हृदय प्रभाव को काफी कम कर देता है। प्रतिरोधी सूक्ष्मजीवों द्वारा उत्पादित एंजाइम हाइड्रोलिसिस और एसिटिलेशन प्रतिक्रियाओं को उत्प्रेरित करते हैं, जिसके परिणामस्वरूप रोगाणुरोधी एजेंट अपनी गतिविधि खो देते हैं।

ऐसे उदाहरण हैं जब माइक्रोफ़्लोरा की एंजाइमिक गतिविधि औषधीय पदार्थों के निर्माण में योगदान करती है जो उनकी गतिविधि प्रदर्शित करते हैं। इस प्रकार, फथैलाज़ोल (फथैलिल्सल्फाथियाज़ोल) शरीर के बाहर व्यावहारिक रूप से कोई रोगाणुरोधी गतिविधि प्रदर्शित नहीं करता है, लेकिन आंतों के माइक्रोफ्लोरा के एंजाइमों के प्रभाव में यह हाइड्रोलाइज्ड होकर नोरसल्फाज़ोल और फथैलिक एसिड बनाता है, जिसमें रोगाणुरोधी प्रभाव होता है। आंतों के म्यूकोसा के एंजाइमों की भागीदारी से, रिसर्पाइन और एसिटाइलसैलिसिलिक एसिड हाइड्रोलाइज्ड होते हैं।

हालाँकि, मुख्य अंग जहां दवाओं का बायोट्रांसफॉर्मेशन होता है वह यकृत है। आंत में अवशोषण के बाद, वे पोर्टल शिरा के माध्यम से यकृत में प्रवेश करते हैं, जहां वे रासायनिक परिवर्तनों से गुजरते हैं।

यकृत शिरा के माध्यम से, दवाएं और उनके मेटाबोलाइट्स प्रणालीगत परिसंचरण में प्रवेश करते हैं। इन प्रक्रियाओं के संयोजन को "प्रथम पास प्रभाव" या प्रीसिस्टमिक उन्मूलन कहा जाता है, जिसके परिणामस्वरूप सामान्य रक्तप्रवाह में प्रवेश करने वाले पदार्थ की मात्रा और प्रभावशीलता बदल सकती है।

ऐसी दवाएं जिनका लीवर के माध्यम से "पहला प्रभाव" पड़ता है
एल्प्रेनोलोल	कॉर्टिसोन	ऑक्सप्रेनोलोल
एल्डोस्टीरोन	लेबेटालोल	जैविक नाइट्रेट
एसिटाइलसैलीसिलिक अम्ल	lidocaine	पेंटाज़ोसाइन
वेरापामिल	मेटोप्रोलोल	प्रोलरानोलोल
हाइड्रैलाज़ीन	मोरासिज़िन	रिसरपाइन
आइसोप्रेनालाईन		फेनासेटिन
imipramine	मेटोक्लोपामाइड	फ्लूरोरासिल
आइसोप्रेनालाईन	मिथेलटेस्टोस्टेरोन

यह ध्यान में रखा जाना चाहिए कि मौखिक रूप से दवाएं लेते समय, उनकी जैव उपलब्धता प्रत्येक रोगी के लिए अलग-अलग होती है और प्रत्येक दवा के लिए अलग-अलग होती है। वे पदार्थ जो यकृत में पहली बार प्रवेश के दौरान महत्वपूर्ण चयापचय परिवर्तनों से गुजरते हैं, उनमें औषधीय प्रभाव नहीं हो सकता है, उदाहरण के लिए लिडोकेन, नाइट्रोग्लिसरीन। इसके अलावा, प्रथम-पास चयापचय न केवल यकृत में, बल्कि अन्य आंतरिक अंगों में भी हो सकता है। उदाहरण के लिए, क्लोरप्रोमेज़िन का चयापचय यकृत की तुलना में आंत में अधिक होता है।

एक पदार्थ के प्रीसिस्टमिक उन्मूलन का कोर्स अक्सर अन्य दवाओं से प्रभावित होता है। उदाहरण के लिए, अमीनाज़िन प्रोप्रानोलोल के "पहले पास प्रभाव" को कम कर देता है, जिसके परिणामस्वरूप रक्त में β-अवरोधक की एकाग्रता में वृद्धि होती है।

अवशोषण और प्रीसिस्टमिक उन्मूलन जैवउपलब्धता और काफी हद तक दवाओं की प्रभावशीलता को निर्धारित करता है।

औषधीय पदार्थों के बायोट्रांसफॉर्मेशन में अग्रणी भूमिका यकृत कोशिकाओं के एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम के एंजाइमों द्वारा निभाई जाती है, जिन्हें अक्सर कहा जाता है माइक्रोसोमल एंजाइम. 300 से अधिक औषधीय पदार्थ ज्ञात हैं जो माइक्रोसोमल एंजाइमों की गतिविधि को बदल सकते हैं. वे पदार्थ जो अपनी सक्रियता बढ़ाते हैं, कहलाते हैं कुचालक.

यकृत एंजाइमों के प्रेरक हैं: हिप्नोटिक्स(बार्बिचुरेट्स, क्लोरल हाइड्रेट), प्रशांतक(डायजेपाम, क्लोर्डियाजेपॉक्साइड, मेप्रोबैमेट), न्यूरोलेप्टिक(क्लोरप्रोमाज़िन, ट्राइफ्लुओपेराज़िन), आक्षेपरोधी(फ़िनाइटोइन), सूजनरोधी(फेनिलबुटाज़ोन), कुछ एंटीबायोटिक्स(रिफ़ैम्पिसिन), मूत्रल(स्पिरोनोलैक्टोन), आदि।

लिवर एंजाइम सिस्टम के सक्रिय प्रेरकों को खाद्य योजक, शराब की छोटी खुराक, कॉफी, क्लोरीनयुक्त कीटनाशक (डाइक्लोरोडिफेनिलट्राइक्लोरोइथेन (डीडीटी), हेक्साक्लोरेन) भी माना जाता है। छोटी खुराक में, कुछ दवाएं, जैसे कि फ़ेनोबार्बिटल, फेनिलबुटाज़ोन, नाइट्रेट, अपने स्वयं के चयापचय (ऑटोइंडक्शन) को उत्तेजित कर सकती हैं।

जब दो दवाएं एक साथ निर्धारित की जाती हैं, जिनमें से एक यकृत एंजाइमों को प्रेरित करती है, और दूसरी यकृत में चयापचय करती है, तो बाद की खुराक बढ़ानी होगी, और जब प्रेरित करना बंद कर दिया जाता है, तो इसे कम करना होगा। इस तरह की बातचीत का एक उत्कृष्ट उदाहरण अप्रत्यक्ष एंटीकोआगुलंट्स और फेनोबार्बिटल का संयोजन है। विशेष अध्ययनों से साबित हुआ है कि 14% मामलों में एंटीकोआगुलंट्स के साथ उपचार के दौरान रक्तस्राव का कारण माइक्रोसोमल यकृत एंजाइमों को प्रेरित करने वाली दवाओं की वापसी है।

एंटीबायोटिक रिफैम्पिसिन में माइक्रोसोमल लीवर एंजाइम की बहुत अधिक प्रेरक गतिविधि होती है, और फ़िनाइटोइन और मेप्रोबैमेट में कुछ हद तक कम गतिविधि होती है।

फेनोबार्बिटल और अन्य लीवर एंजाइम इंड्यूसर्स को पेरासिटामोल और अन्य दवाओं के साथ संयोजन में उपयोग करने की अनुशंसा नहीं की जाती है जिनके बायोट्रांसफॉर्मेशन उत्पाद मूल यौगिकों की तुलना में अधिक जहरीले होते हैं। कभी-कभी शरीर के लिए विदेशी यौगिकों (मेटाबोलाइट्स) के बायोट्रांसफॉर्मेशन को तेज करने के लिए लीवर एंजाइम इंड्यूसर का उपयोग किया जाता है। इस प्रकार, फेनोबार्बिटल, जो ग्लुकुरोनाइड्स के निर्माण को बढ़ावा देता है, का उपयोग ग्लुकुरोनिक एसिड के साथ बिलीरुबिन के बिगड़ा हुआ संयुग्मन के साथ पीलिया के इलाज के लिए किया जा सकता है।

माइक्रोसोमल एंजाइमों के प्रेरण को अक्सर एक अवांछनीय घटना माना जाता है, क्योंकि दवा बायोट्रांसफॉर्मेशन के त्वरण से निष्क्रिय या कम सक्रिय यौगिकों का निर्माण होता है और चिकित्सीय प्रभाव में कमी आती है। उदाहरण के लिए, रिफैम्पिसिन ग्लूकोकार्टिकोस्टेरॉइड्स के साथ उपचार की प्रभावशीलता को कम कर सकता है, जिससे हार्मोनल दवा की खुराक में वृद्धि होती है।

बहुत कम बार, दवा के बायोट्रांसफॉर्मेशन के परिणामस्वरूप, अधिक सक्रिय यौगिक बनते हैं। विशेष रूप से, फ़राज़ोलिडोन के साथ उपचार के दौरान, डाइऑक्साइथिलहाइड्रेज़िन 4-5 दिनों के लिए शरीर में जमा हो जाता है, जो मोनोमाइन ऑक्सीडेज (एमएओ) और एल्डिहाइड डिहाइड्रोजनेज को अवरुद्ध करता है। जो एल्डिहाइड के ऑक्सीकरण को एसिड में उत्प्रेरित करता है। इसलिए, फ़राज़ोलिडोन लेने वाले रोगियों को शराब नहीं पीना चाहिए, क्योंकि एथिल अल्कोहल से बनने वाले एसीटैल्डिहाइड के रक्त में एकाग्रता उस स्तर तक पहुंच सकती है, जिस पर इस मेटाबोलाइट का एक स्पष्ट विषाक्त प्रभाव विकसित होता है (एसीटैल्डिहाइड सिंड्रोम)।

ऐसी दवाएं जो लीवर एंजाइम की गतिविधि को कम या पूरी तरह से अवरुद्ध कर देती हैं, अवरोधक कहलाती हैं।

जो दवाएं लीवर एंजाइम की गतिविधि को रोकती हैं उनमें मादक दर्दनाशक दवाएं, कुछ एंटीबायोटिक्स (एक्टिनोमाइसिन), एंटीडिप्रेसेंट, सिमेटिडाइन आदि शामिल हैं। दवाओं के संयोजन के उपयोग के परिणामस्वरूप, जिनमें से एक लीवर एंजाइम को रोकता है, दूसरी दवा की चयापचय दर धीमी हो जाती है, लीवर में इसकी सांद्रता बढ़ जाती है। रक्त और साइड इफेक्ट का खतरा। इस प्रकार, हिस्टामाइन एच 2 रिसेप्टर प्रतिपक्षी सिमेटिडाइन खुराक-निर्भरता से यकृत एंजाइमों की गतिविधि को रोकता है और अप्रत्यक्ष एंटीकोआगुलंट्स के चयापचय को धीमा कर देता है, जिससे रक्तस्राव की संभावना बढ़ जाती है, साथ ही बीटा-ब्लॉकर्स, जो गंभीर ब्रैडीकार्डिया और धमनी हाइपोटेंशन का कारण बनते हैं। अप्रत्यक्ष एंटीकोआगुलंट्स का चयापचय क्विनिडाइन द्वारा बाधित हो सकता है। इस अंतःक्रिया के दौरान विकसित होने वाले दुष्प्रभाव गंभीर हो सकते हैं। क्लोरैम्फेनिकॉल टोलबुटामाइड, डिफेनिलहाइडेंटोइन और नियोडिकौमरिन (एथिल बिस्कोमासेटेट) के चयापचय को रोकता है। क्लोरैम्फेनिकॉल और टोलबुटामाइड के साथ संयोजन चिकित्सा के दौरान हाइपोग्लाइसेमिक कोमा के विकास का वर्णन किया गया है। ऐसे ज्ञात घातक मामले हैं जब रोगियों को एक साथ एज़ैथियोप्रिन या मर्कैप्टोप्यूरिन और एलोप्यूरिनॉल निर्धारित किया गया था, जो ज़ैंथिन ऑक्सीडेज को रोकता है और प्रतिरक्षादमनकारी दवाओं के चयापचय को धीमा कर देता है।

कुछ पदार्थों की दूसरों के चयापचय को बाधित करने की क्षमता का उपयोग कभी-कभी विशेष रूप से चिकित्सा पद्धति में किया जाता है। उदाहरण के लिए, डिसुलफिरम का उपयोग शराब के इलाज में किया जाता है। यह दवा एसीटैल्डिहाइड चरण में एथिल अल्कोहल के चयापचय को अवरुद्ध करती है, जिसके संचय से असुविधा होती है। सल्फोनील्यूरिया डेरिवेटिव के समूह से मेट्रोनिडाजोल और एंटीडायबिटिक दवाएं भी इसी तरह से कार्य करती हैं।

मिथाइल अल्कोहल के साथ विषाक्तता के मामले में एंजाइम गतिविधि की एक प्रकार की नाकाबंदी का उपयोग किया जाता है, जिसकी विषाक्तता एंजाइम अल्कोहल डिहाइड्रोजनेज के प्रभाव में शरीर में बनने वाले फॉर्मलाडेहाइड द्वारा निर्धारित की जाती है। यह एथिल अल्कोहल को एसीटैल्डिहाइड में परिवर्तित करने के लिए भी उत्प्रेरित करता है, और एथिल अल्कोहल के लिए एंजाइम की आत्मीयता मिथाइल अल्कोहल की तुलना में अधिक होती है। इसलिए, यदि दोनों अल्कोहल माध्यम में मौजूद हैं, तो एंजाइम मुख्य रूप से इथेनॉल के बायोट्रांसफॉर्मेशन को उत्प्रेरित करता है, और फॉर्मेल्डिहाइड, जो एसीटैल्डिहाइड की तुलना में काफी अधिक विषाक्त है, कम मात्रा में बनता है। इस प्रकार, मिथाइल अल्कोहल विषाक्तता के लिए एथिल अल्कोहल को एंटीडोट (मारक) के रूप में इस्तेमाल किया जा सकता है।

एथिल अल्कोहल कई दवाओं के बायोट्रांसफॉर्मेशन को बदल देता है. इसका एकल उपयोग विभिन्न औषधीय पदार्थों की निष्क्रियता को रोकता है और उनके प्रभाव को बढ़ा सकता है। शराब के प्रारंभिक चरण में, माइक्रोसोमल यकृत एंजाइमों की गतिविधि बढ़ सकती है, जिससे उनके बायोट्रांसफॉर्मेशन में तेजी के कारण दवाओं का प्रभाव कमजोर हो जाता है। इसके विपरीत, शराब के बाद के चरणों में, जब यकृत के कई कार्य ख़राब हो जाते हैं, तो यह ध्यान में रखा जाना चाहिए कि उन दवाओं का प्रभाव, जिनके यकृत में बायोट्रांसफॉर्मेशन ख़राब है, उल्लेखनीय रूप से बढ़ सकता है।

चयापचय स्तर पर दवाओं की परस्पर क्रिया को यकृत रक्त प्रवाह में परिवर्तन के माध्यम से महसूस किया जा सकता है। यह ज्ञात है कि प्राथमिक उन्मूलन (प्रोप्रानोलोल, वेरापामिल, आदि) के स्पष्ट प्रभाव वाली दवाओं के चयापचय को सीमित करने वाले कारक यकृत रक्त प्रवाह की मात्रा और, बहुत कम हद तक, हेपेटोसाइट्स की गतिविधि हैं। इस संबंध में, कोई भी औषधीय पदार्थ जो क्षेत्रीय यकृत परिसंचरण को कम करता है, दवाओं के इस समूह के चयापचय की तीव्रता को कम करता है और रक्त प्लाज्मा में उनकी सामग्री को बढ़ाता है।