मस्तिष्क की हिस्टोहेमेटिक और रक्त-मस्तिष्क बाधाएँ। रक्त-मस्तिष्क बाधा - चयापचय सुरक्षा रक्त-मस्तिष्क बाधा आसानी से भेदी जाती है
यह कोई रहस्य नहीं है कि शरीर को इसके लिए ऊर्जा खर्च करते हुए अपने आंतरिक वातावरण, या होमोस्टैसिस की स्थिरता बनाए रखनी चाहिए, अन्यथा यह निर्जीव प्रकृति से भिन्न नहीं होगी। इस प्रकार, त्वचा हमारे शरीर को अंग स्तर पर बाहरी दुनिया से बचाती है।
लेकिन यह पता चला है कि रक्त और कुछ ऊतकों के बीच बनने वाली अन्य बाधाएं भी महत्वपूर्ण हैं। इन्हें हिस्टोहेमेटिक कहा जाता है। ये बाधाएँ विभिन्न कारणों से आवश्यक हैं। कभी-कभी ऊतकों में रक्त के प्रवेश को यांत्रिक रूप से सीमित करना आवश्यक होता है। ऐसी बाधाओं के उदाहरण हैं:
- रक्त-आर्टिकुलर बाधा - रक्त और आर्टिकुलर सतहों के बीच;
- रक्त-नेत्र अवरोध - रक्त और नेत्रगोलक के प्रकाश-संवाहक मीडिया के बीच।
हर कोई अपने अनुभव से जानता है कि मांस काटते समय यह स्पष्ट है कि जोड़ों की सतह हमेशा रक्त के संपर्क से वंचित रहती है। यदि रक्त संयुक्त गुहा (हेमार्थ्रोसिस) में बहता है, तो यह इसके अतिवृद्धि या एंकिलोसिस में योगदान देता है। यह स्पष्ट है कि रक्त-नेत्र बाधा की आवश्यकता क्यों है: आंख के अंदर पारदर्शी मीडिया होते हैं, उदाहरण के लिए, कांच का हास्य। इसका कार्य गुजरती हुई रोशनी को यथासंभव कम अवशोषित करना है। यदि यह अवरोध न हो तो रक्त कांच के शरीर में प्रवेश कर जायेगा और हम देखने की क्षमता से वंचित हो जायेंगे।
बीबीबी क्या है?
सबसे दिलचस्प और रहस्यमय हिस्टोहेमेटिक बाधाओं में से एक रक्त-मस्तिष्क बाधा, या केशिका रक्त और केंद्रीय तंत्रिका तंत्र के न्यूरॉन्स के बीच की बाधा है। आधुनिक, सूचनात्मक भाषा में, केशिकाओं और मस्तिष्क के पदार्थ के बीच एक पूरी तरह से "सुरक्षित संबंध" होता है।
ब्लड-ब्रेन बैरियर (संक्षिप्त नाम - बीबीबी) का अर्थ यह है कि न्यूरॉन्स केशिका नेटवर्क के सीधे संपर्क में नहीं आते हैं, बल्कि "मध्यस्थों" के माध्यम से आपूर्ति करने वाली केशिकाओं के साथ बातचीत करते हैं। ये मध्यस्थ एस्ट्रोसाइट्स, या न्यूरोग्लिअल कोशिकाएं हैं।
न्यूरोग्लिया केंद्रीय तंत्रिका तंत्र का एक सहायक ऊतक है जो कई कार्य करता है, जैसे न्यूरॉन्स को सहारा देना, सहारा देना और ट्रॉफिक, उनका पोषण करना। इस मामले में, एस्ट्रोसाइट्स सीधे केशिका से वह सब कुछ लेते हैं जिसकी न्यूरॉन्स को आवश्यकता होती है और इसे उनमें स्थानांतरित कर देते हैं। साथ ही, वे यह भी नियंत्रित करते हैं कि हानिकारक और विदेशी पदार्थ मस्तिष्क में प्रवेश न कर सकें।
इस प्रकार, न केवल विभिन्न विषाक्त पदार्थ, बल्कि कई दवाएं भी रक्त-मस्तिष्क बाधा से नहीं गुजरती हैं, और यह आधुनिक चिकित्सा में शोध का विषय है, क्योंकि हर दिन मस्तिष्क रोगों के उपचार के लिए दवाओं की संख्या पंजीकृत होती है, जैसे साथ ही जीवाणुरोधी और एंटीवायरल दवाओं का उपयोग बढ़ रहा है।
थोड़ा इतिहास
प्रसिद्ध चिकित्सक और सूक्ष्म जीवविज्ञानी, पॉल एर्लिच, साल्वर्सन, या दवा संख्या 606 के आविष्कार के कारण एक विश्व सेलिब्रिटी बन गए, जो क्रोनिक सिफलिस के इलाज के लिए पहली, जहरीली, लेकिन प्रभावी दवा बन गई। इस दवा में आर्सेनिक था.
लेकिन एर्लिच ने रंगों के साथ भी बहुत प्रयोग किये। उन्हें यकीन था कि जैसे डाई कपड़े (इंडिगो, पर्पल, कैरमाइन) से कसकर चिपक जाती है, वैसे ही ऐसा कोई पदार्थ मिलते ही यह एक रोगजनक सूक्ष्मजीव से चिपक जाएगी। बेशक, यह न केवल माइक्रोबियल कोशिका से मजबूती से जुड़ा होना चाहिए, बल्कि रोगाणुओं के लिए घातक भी होना चाहिए। निस्संदेह, इस तथ्य ने कि उन्होंने एक प्रसिद्ध और धनी कपड़ा निर्माता की बेटी से शादी की, "आग में घी डालने का काम किया।"
और एर्लिच ने विभिन्न और बहुत जहरीले रंगों के साथ प्रयोग करना शुरू किया: एनिलिन और ट्रिपैन।
प्रयोगशाला जानवरों के विच्छेदन से, उन्हें यकीन हो गया कि डाई सभी अंगों और ऊतकों में प्रवेश कर गई, लेकिन मस्तिष्क में फैलने (घुसने) में सक्षम नहीं थी, जो पीला बना रहा।
सबसे पहले, उनके निष्कर्ष गलत थे: उन्होंने मान लिया कि डाई केवल मस्तिष्क पर दाग नहीं लगाती क्योंकि इसमें बहुत अधिक वसा होती है, और यह डाई को विकर्षित करती है।
और फिर रक्त-मस्तिष्क बाधा की खोज से पहले की खोजें मानो कॉर्नुकोपिया से बरस रही थीं, और यह विचार धीरे-धीरे वैज्ञानिकों के दिमाग में आकार लेने लगा। निम्नलिखित प्रयोग अत्यंत महत्वपूर्ण थे:
- यदि डाई को अंतःशिरा में इंजेक्ट किया जाता है, तो यह अधिकतम मस्तिष्क के निलय के कोरॉइडल कोरॉइड प्लेक्सस को दाग सकता है। तब उसके लिए "रास्ता बंद हो गया";
- यदि काठ का पंचर करके डाई को जबरन मस्तिष्कमेरु द्रव में इंजेक्ट किया जाता है, तो मस्तिष्क पर दाग लग जाता है। हालाँकि, डाई मस्तिष्कमेरु द्रव से "बाहर" नहीं निकली और शेष ऊतक रंगहीन रह गए।
इसके बाद, यह मान लेना पूरी तरह तर्कसंगत था कि मस्तिष्कमेरु द्रव एक तरल पदार्थ है जो बाधा के "दूसरी तरफ" स्थित होता है, जिसका मुख्य कार्य केंद्रीय तंत्रिका तंत्र की रक्षा करना है।
बीबीबी शब्द पहली बार एक सौ सोलह साल पहले 1900 में सामने आया था। अंग्रेजी भाषा के चिकित्सा साहित्य में इसे "ब्लड-ब्रेन बैरियर" कहा जाता है, और रूसी भाषा में यह नाम "ब्लड-ब्रेन बैरियर" के रूप में जड़ें जमा चुका है।
इसके बाद, इस घटना का पर्याप्त विस्तार से अध्ययन किया गया। द्वितीय विश्व युद्ध से पहले, सबूत सामने आए कि रक्त-मस्तिष्क और रक्त-सीएसएफ बाधा है, और एक हेमेटोन्यूरल संस्करण भी है, जो केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में नहीं है, लेकिन परिधीय तंत्रिकाओं में स्थित है।
बैरियर की संरचना और कार्य
हमारा जीवन रक्त-मस्तिष्क अवरोध के निर्बाध संचालन पर निर्भर करता है। आखिरकार, हमारा मस्तिष्क ऑक्सीजन और ग्लूकोज की कुल मात्रा का पांचवां हिस्सा खपत करता है, और साथ ही इसका वजन शरीर के कुल वजन का 20% नहीं, बल्कि लगभग 2% होता है, यानी मस्तिष्क की पोषक तत्वों और ऑक्सीजन की खपत होती है। अंकगणितीय औसत से 10 गुना अधिक.
उदाहरण के लिए, यकृत कोशिकाओं के विपरीत, मस्तिष्क केवल "ऑक्सीजन पर" काम करता है, और एरोबिक ग्लाइकोलाइसिस बिना किसी अपवाद के सभी न्यूरॉन्स के अस्तित्व के लिए एकमात्र संभावित विकल्प है। यदि 10-12 सेकंड के भीतर न्यूरॉन्स की आपूर्ति बंद हो जाती है, तो व्यक्ति चेतना खो देता है, और रक्त परिसंचरण बंद होने के बाद, नैदानिक मृत्यु की स्थिति में होने पर, मस्तिष्क के कार्य की पूर्ण बहाली की संभावना केवल 5-6 मिनट के लिए रहती है।
यह समय शरीर के तीव्र शीतलन के साथ बढ़ता है, लेकिन सामान्य शरीर के तापमान पर, मस्तिष्क की अंतिम मृत्यु 8-10 मिनट के बाद होती है, इसलिए केवल बीबीबी की तीव्र गतिविधि ही हमें "आकार में" रहने की अनुमति देती है।
यह ज्ञात है कि कई न्यूरोलॉजिकल रोग केवल इस तथ्य के कारण विकसित होते हैं कि रक्त-मस्तिष्क बाधा की पारगम्यता, इसके बढ़ने की दिशा में क्षीण होती है।
हम अवरोध बनाने वाली संरचनाओं के ऊतक विज्ञान और जैव रसायन के बारे में विस्तार से नहीं बताएंगे। आइए हम केवल इस बात पर ध्यान दें कि रक्त-मस्तिष्क बाधा की संरचना में केशिकाओं की एक विशेष संरचना शामिल है। निम्नलिखित विशेषताएं ज्ञात हैं जो अवरोध की उपस्थिति का कारण बनती हैं:
- अंदर से केशिकाओं को अस्तर देने वाली एंडोथेलियल कोशिकाओं के बीच तंग जंक्शन।
अन्य अंगों और ऊतकों में, केशिका एंडोथेलियम को "लापरवाही से" बनाया जाता है, और कोशिकाओं के बीच बड़े अंतराल होते हैं जिसके माध्यम से पेरिवास्कुलर स्पेस के साथ ऊतक द्रव का मुक्त आदान-प्रदान होता है। जहां केशिकाएं रक्त-मस्तिष्क अवरोध बनाती हैं, वहां एंडोथेलियल कोशिकाएं बहुत कसकर स्थित होती हैं, और जकड़न टूटती नहीं है;
- ऊर्जा स्टेशन - केशिकाओं में माइटोकॉन्ड्रिया अन्य स्थानों की शारीरिक आवश्यकता से अधिक है, क्योंकि रक्त-मस्तिष्क बाधा के लिए बड़ी मात्रा में ऊर्जा की आवश्यकता होती है;
- एंडोथेलियल कोशिकाओं की ऊंचाई अन्य स्थानीयकरण के जहाजों की तुलना में काफी कम है, और कोशिका साइटोप्लाज्म में परिवहन एंजाइमों की संख्या बहुत अधिक है। यह हमें ट्रांसमेम्ब्रेन साइटोप्लाज्मिक ट्रांसपोर्ट को एक बड़ी भूमिका सौंपने की अनुमति देता है;
- इसकी गहराई में संवहनी एंडोथेलियम में एक घनी, कंकाल बनाने वाली बेसमेंट झिल्ली होती है, जिसमें एस्ट्रोसाइट्स की प्रक्रियाएं बाहरी रूप से आसन्न होती हैं;
एंडोथेलियम की विशेषताओं के अलावा, केशिकाओं के बाहर विशेष सहायक कोशिकाएं होती हैं - पेरिसाइट्स। पेरिसाइट क्या है? यह एक कोशिका है जो केशिका के लुमेन को बाहर से नियंत्रित कर सकती है, और यदि आवश्यक हो, तो हानिकारक कोशिकाओं को पकड़ने और नष्ट करने के लिए मैक्रोफेज के कार्य कर सकती है।
इसलिए, न्यूरॉन्स तक पहुंचने से पहले, हम रक्त-मस्तिष्क बाधा की रक्षा की दो पंक्तियों को नोट कर सकते हैं: पहला है एंडोथेलियल सेल टाइट जंक्शन और सक्रिय परिवहन, और दूसरा है पेरिसाइट्स की मैक्रोफेज गतिविधि।
इसके अलावा, रक्त-मस्तिष्क बाधा में बड़ी संख्या में एस्ट्रोसाइट्स शामिल होते हैं, जो इस हिस्टोहेमेटिक बाधा का सबसे बड़ा द्रव्यमान बनाते हैं। ये छोटी कोशिकाएँ हैं जो न्यूरॉन्स को घेरे रहती हैं और, उनकी भूमिका की परिभाषा के अनुसार, "लगभग सब कुछ" कर सकती हैं।
वे लगातार एंडोथेलियम के साथ पदार्थों का आदान-प्रदान करते हैं, तंग जंक्शनों की सुरक्षा, पेरिसाइट्स की गतिविधि और केशिकाओं के लुमेन को नियंत्रित करते हैं। इसके अलावा, मस्तिष्क को कोलेस्ट्रॉल की आवश्यकता होती है, लेकिन यह रक्त से मस्तिष्कमेरु द्रव में प्रवेश नहीं कर सकता है या रक्त-मस्तिष्क बाधा से गुजर नहीं सकता है। इसलिए, एस्ट्रोसाइट्स मुख्य कार्यों के अलावा, इसके संश्लेषण को भी संभाल लेते हैं।
वैसे, मल्टीपल स्केलेरोसिस के रोगजनन में कारकों में से एक डेंड्राइट्स और एक्सॉन का बिगड़ा हुआ माइलिनेशन है। और माइलिन के निर्माण के लिए कोलेस्ट्रॉल की आवश्यकता होती है। इसलिए, डिमाइलेटिंग रोगों के विकास में बीबीबी डिसफंक्शन की भूमिका स्थापित की गई है और हाल ही में इसका अध्ययन किया गया है।
जहां कोई रुकावट न हो
क्या केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में ऐसे स्थान हैं जहां रक्त-मस्तिष्क अवरोध मौजूद नहीं है? यह असंभव प्रतीत होगा: बाहरी हानिकारक पदार्थों से सुरक्षा के कई स्तर बनाने में बहुत प्रयास किए गए हैं। लेकिन यह पता चला है कि कुछ स्थानों पर बीबीबी सुरक्षा की एक भी "दीवार" नहीं बनाती है, लेकिन इसमें छेद हैं। इनकी आवश्यकता उन पदार्थों के लिए होती है जो मस्तिष्क द्वारा उत्पादित होते हैं और आदेश के रूप में परिधि में भेजे जाते हैं: ये पिट्यूटरी हार्मोन हैं। इसलिए, पिट्यूटरी ग्रंथि और एपिफेसिस के क्षेत्र में ही मुक्त क्षेत्र होते हैं। वे हार्मोन और न्यूरोट्रांसमीटर को रक्त में स्वतंत्र रूप से पारित करने की अनुमति देने के लिए मौजूद हैं।
बीबीबी से मुक्त एक और क्षेत्र है, जो रॉमबॉइड फोसा के क्षेत्र या मस्तिष्क के चौथे वेंट्रिकल के नीचे स्थित है। उल्टी केंद्र वहीं स्थित है। यह ज्ञात है कि उल्टी न केवल ग्रसनी की पिछली दीवार की यांत्रिक जलन के कारण हो सकती है, बल्कि रक्त में प्रवेश करने वाले विषाक्त पदार्थों की उपस्थिति में भी हो सकती है। इसलिए, यह इस क्षेत्र में है कि विशेष न्यूरॉन्स हैं जो हानिकारक पदार्थों की उपस्थिति के लिए रक्त की गुणवत्ता की लगातार "निगरानी" करते हैं।
जैसे ही उनकी एकाग्रता एक निश्चित मूल्य तक पहुंचती है, ये न्यूरॉन्स सक्रिय हो जाते हैं, जिससे मतली और फिर उल्टी की भावना पैदा होती है। निष्पक्षता के लिए, यह कहा जाना चाहिए कि उल्टी हमेशा हानिकारक पदार्थों की सांद्रता से जुड़ी नहीं होती है। कभी-कभी, इंट्राक्रैनील दबाव (हाइड्रोसिफ़लस, मेनिनजाइटिस के साथ) में उल्लेखनीय वृद्धि के साथ, सिंड्रोम के विकास के दौरान प्रत्यक्ष अतिरिक्त दबाव के कारण उल्टी केंद्र सक्रिय हो जाता है।
प्रासंगिकता. रक्त-मस्तिष्क बाधा (बीबीबी) का अस्तित्व केंद्रीय तंत्रिका तंत्र (सीएनएस) के सामान्य कामकाज के लिए एक आवश्यक और सबसे महत्वपूर्ण शर्त है, इसलिए प्रमुख कार्यों में से एक, जिसका समाधान न केवल मौलिक है, बल्कि बीबीबी कार्यप्रणाली के तंत्र का अध्ययन भी लागू महत्व का है। यह ज्ञात है कि बीबीबी की शारीरिक पारगम्यता विभिन्न प्रकार के सीएनएस पैथोलॉजी (इस्किमिया, सेरेब्रल हाइपोक्सिया, आघात और ट्यूमर, न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग) में पैथोलॉजिकल को रास्ता देती है, और पारगम्यता में परिवर्तन चयनात्मक होते हैं और अक्सर फार्माकोथेरेपी की अप्रभावीता का कारण बनते हैं।
रक्त मस्तिष्क अवरोध(बीबीबी) - रक्तप्रवाह और केंद्रीय तंत्रिका तंत्र के बीच सक्रिय संपर्क करता है, जो मस्तिष्क की रक्त वाहिकाओं की आंतरिक झिल्ली पर स्थानीयकृत एक उच्च संगठित रूपात्मक-कार्यात्मक प्रणाली है और इसमें शामिल है [ 1 ] सेरेब्रल एंडोथेलियल कोशिकाएं और [ 2 ] सहायक संरचनाओं का परिसर: [ 2.1 ] तहखाने की झिल्ली, जिससे मस्तिष्क का ऊतक सटा हुआ होता है [ 2.2 ] पेरिसाइट्स और [ 2.3 ] एस्ट्रोसाइट्स (ऐसी रिपोर्टें हैं कि न्यूरोनल एक्सोन, जिसमें वासोएक्टिव न्यूरोट्रांसमीटर और पेप्टाइड्स होते हैं, एंडोथेलियल कोशिकाओं को भी बारीकी से सीमाबद्ध कर सकते हैं, लेकिन यह दृश्य सभी शोधकर्ताओं द्वारा साझा नहीं किया गया है)। दुर्लभ अपवादों के साथ, बीबीबी 100 µm से कम व्यास वाले सेरेब्रल माइक्रोवैस्कुलचर के सभी जहाजों में अच्छी तरह से विकसित है। ये वाहिकाएँ, जिनमें स्वयं केशिकाएँ, साथ ही पूर्व और बाद की केशिकाएँ शामिल हैं, को माइक्रोवेसेल्स की अवधारणा में संयोजित किया गया है।
टिप्पणी!
केवल कुछ ही मस्तिष्क संरचनाओं (लगभग 1 - 1.5%) में बीबीबी की कमी होती है। ऐसी संरचनाओं में शामिल हैं: कोरॉइडल प्लेक्सस (मुख्य), पीनियल ग्रंथि, पिट्यूटरी ग्रंथि और ग्रे ट्यूबरकल। हालाँकि, इन संरचनाओं में रक्त-मस्तिष्कमेरु द्रव अवरोध होता है, लेकिन एक अलग संरचना का।
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बीबीबी अवरोधक कार्य करता है (रक्त से मस्तिष्क तक संभावित विषाक्त और खतरनाक पदार्थों के परिवहन को सीमित करता है: बीबीबी एक अत्यधिक चयनात्मक फिल्टर है), परिवहन और चयापचय (मस्तिष्क में गैसों, पोषक तत्वों का परिवहन और चयापचयों को हटाने की सुविधा प्रदान करता है), प्रतिरक्षा और तंत्रिका स्रावी कार्य, जिसके बिना केंद्रीय तंत्रिका तंत्र का सामान्य कामकाज असंभव है।
एंडोथिलियोसाइट्स. बीबीबी की प्राथमिक और सबसे महत्वपूर्ण संरचना सेरेब्रल माइक्रोवेसल्स (ईसीएम) के एंडोथेलियोसाइट्स हैं, जो शरीर के अन्य अंगों और ऊतकों की समान कोशिकाओं से काफी भिन्न होती हैं। वे वही हैं जो दिए गए हैं [ !!! ] बीबीबी पारगम्यता के प्रत्यक्ष विनियमन की मुख्य भूमिका। ईसीएम की अनूठी संरचनात्मक विशेषताएं हैं: [ 1 ] पड़ोसी कोशिकाओं की झिल्लियों को जोड़ने वाले तंग जंक्शनों की उपस्थिति, जैसे ज़िपर लॉक, [ 2 ] उच्च माइटोकॉन्ड्रियल सामग्री, [ 3 ] पिनोसाइटोसिस का निम्न स्तर और [ 4 ] फेनेस्ट्रे की अनुपस्थिति। एंडोथेलियम के ये अवरोधक गुण बहुत उच्च ट्रांसेंडोथेलियल प्रतिरोध (विवो में 4000 से 8000 डब्ल्यू/सेमी2 तक और इन विट्रो में एस्ट्रोसाइट्स के साथ एंडोथेलियल कोशिकाओं के सह-संस्कृति में 800 डब्ल्यू/सेमी2 तक) और बाधा एंडोथेलियल मोनोलेयर की लगभग पूर्ण अभेद्यता निर्धारित करते हैं। हाइड्रोफिलिक पदार्थ. केंद्रीय तंत्रिका तंत्र (ग्लूकोज, अमीनो एसिड, विटामिन, आदि) के साथ-साथ सभी प्रोटीनों के लिए आवश्यक पोषक तत्वों को केवल बीबीबी के माध्यम से सक्रिय रूप से ले जाया जाता है (यानी, एटीपी की खपत के साथ): या तो रिसेप्टर-मध्यस्थता एंडोसाइटोसिस द्वारा, या विशिष्ट ट्रांसपोर्टरों की सहायता से। बीबीबी और परिधीय वाहिकाओं की एंडोथेलियल कोशिकाओं के बीच मुख्य अंतर तालिका में प्रस्तुत किए गए हैं:
इन विशेषताओं के अलावा, बीबीबी का ईसीएम उन पदार्थों को स्रावित करता है जो प्रसवोत्तर अवधि में केंद्रीय तंत्रिका तंत्र की स्टेम कोशिकाओं की कार्यात्मक गतिविधि को नियंत्रित करते हैं: ल्यूकेमिया निरोधात्मक कारक - एलआईएफ, मस्तिष्क-व्युत्पन्न न्यूरोट्रॉफिक कारक - बीडीएनएफ, हड्डी मॉर्फोजेन - बीएमपी, फ़ाइब्रोब्लास्ट वृद्धि कारक - एफजीएफ, आदि। ईसीएम तथाकथित ट्रांसेंडोथेलियल विद्युत प्रतिरोध भी बनाता है जो ध्रुवीय पदार्थों और आयनों के लिए एक बाधा है।
तहखाना झिल्ली. ईसीएम एक बाह्य कोशिकीय मैट्रिक्स को घेरता है और उसका समर्थन करता है जो उन्हें पेरिएन्डोथेलियल संरचनाओं से अलग करता है। इस संरचना का दूसरा नाम बेसमेंट मेम्ब्रेन (बीएम) है। केशिकाओं के आसपास एस्ट्रोसाइट्स की प्रक्रियाएं, साथ ही पेरिसाइट्स, बेसमेंट झिल्ली में अंतर्निहित होती हैं। बाह्यकोशिकीय मैट्रिक्स बीबीबी का एक गैर-सेलुलर घटक है। मैट्रिक्स में लेमिनिन, फ़ाइब्रोनेक्टिन, विभिन्न प्रकार के कोलेजन, टेनस्किन और प्रोटीयोग्लाइकेन्स होते हैं जो पेरिसाइट्स और एंडोथेलियल कोशिकाओं द्वारा व्यक्त किए जाते हैं। बीएम इसके आसपास की कोशिकाओं को यांत्रिक सहायता प्रदान करता है, केशिका एंडोथेलियल कोशिकाओं को मस्तिष्क ऊतक कोशिकाओं से अलग करता है। इसके अलावा, यह कोशिका प्रवासन के लिए एक सब्सट्रेट प्रदान करता है और मैक्रोमोलेक्यूल्स के लिए बाधा के रूप में भी कार्य करता है। बीएम के लिए सेल आसंजन इंटीग्रिन - ट्रांसमेम्ब्रेन रिसेप्टर्स द्वारा निर्धारित किया जाता है जो सेल साइटोक्सेलेटन के तत्वों को बाह्य मैट्रिक्स से जोड़ते हैं। बीएम, एक सतत परत के साथ एंडोथेलियल कोशिकाओं के आसपास, बीबीबी के भीतर बड़े आणविक पदार्थों के परिवहन के लिए अंतिम भौतिक बाधा है।
पेरिसाइट्स. पेरिसाइट्स केशिका के अनुदैर्ध्य अक्ष के साथ स्थित लम्बी कोशिकाएं हैं, जो अपनी कई प्रक्रियाओं के साथ, केशिकाओं और पोस्टकेपिलरी वेन्यूल्स को कवर करती हैं और एंडोथेलियल कोशिकाओं, साथ ही न्यूरोनल एक्सोन से संपर्क करती हैं। पेरिसाइट्स तंत्रिका आवेगों को न्यूरॉन्स से एंडोथेलियल कोशिकाओं तक पहुंचाते हैं, जिससे कोशिका में द्रव का संचय या नुकसान होता है और परिणामस्वरूप, रक्त वाहिकाओं के लुमेन में परिवर्तन होता है। वर्तमान में, पेरिसाइट्स को एंजियोजेनेसिस, एंडोथेलियल प्रसार और सूजन प्रतिक्रियाओं में शामिल खराब विभेदित सेलुलर तत्व माना जाता है। वे नवगठित वाहिकाओं पर स्थिर प्रभाव डालते हैं और उनकी वृद्धि को रोकते हैं, एंडोथेलियल कोशिकाओं के प्रसार और प्रवासन को प्रभावित करते हैं।
एस्ट्रोसाइट्स. सभी बीबीबी परिवहन प्रणालियों का संचालन एस्ट्रोसाइट्स द्वारा नियंत्रित किया जाता है। ये कोशिकाएं अपने अंत के साथ वाहिकाओं को ढंकती हैं और एंडोथेलियल कोशिकाओं के साथ सीधे संपर्क करती हैं, एंडोथेलियल कोशिकाओं के बीच तंग जंक्शनों के गठन पर महत्वपूर्ण प्रभाव डालती हैं और बीबीबी की एंडोथेलियल कोशिकाओं के गुणों का निर्धारण करती हैं। इस मामले में, एंडोथेलियल कोशिकाएं मस्तिष्क के ऊतकों से ज़ेनोबायोटिक्स के निष्कासन को बढ़ाने की क्षमता हासिल कर लेती हैं। एस्ट्रोसाइट्स, साथ ही पेरिसाइट्स, कैल्शियम-मध्यस्थता और प्यूरिनर्जिक इंटरैक्शन के माध्यम से न्यूरॉन्स से संवहनी एंडोथेलियल कोशिकाओं तक नियामक संकेतों की मध्यस्थता करते हैं।
न्यूरॉन्स. मस्तिष्क की केशिकाएं नॉरपेनेफ्रिन, सेरोटोनिन, कोलीन और गैबैर्जिक न्यूरॉन्स द्वारा संक्रमित होती हैं। इस मामले में, न्यूरॉन्स न्यूरोवस्कुलर इकाई का हिस्सा हैं और बीबीबी के कार्यों पर महत्वपूर्ण प्रभाव डालते हैं। वे मस्तिष्क एंडोथेलियल कोशिकाओं में बीबीबी से जुड़े प्रोटीन की अभिव्यक्ति को प्रेरित करते हैं, मस्तिष्क वाहिकाओं के लुमेन और बीबीबी की पारगम्यता को नियंत्रित करते हैं।
टिप्पणी! ऊपर सूचीबद्ध संरचनाएं (1 - 5) पहली हैं, [ 1 ] बीबीबी का भौतिक या संरचनात्मक घटक। दूसरा, [ 2 ] जैव रासायनिक घटक, परिवहन प्रणालियों द्वारा निर्मित होता है जो एंडोथेलियल कोशिका के ल्यूमिनल (वाहिका के लुमेन का सामना करना पड़ रहा है) और एबलुमिनल (आंतरिक या बेसल) झिल्ली पर स्थित होते हैं। परिवहन प्रणालियाँ रक्तप्रवाह से मस्तिष्क तक पदार्थों के स्थानांतरण (प्रवाह) और/या मस्तिष्क के ऊतकों से रक्तप्रवाह (प्रवाह) तक रिवर्स परिवहन दोनों को अंजाम दे सकती हैं।
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लेख "रक्त-मस्तिष्क बाधा के बुनियादी कार्य" ए.वी. द्वारा। मोर्गन, क्रास्नोयार्स्क स्टेट मेडिकल यूनिवर्सिटी के नाम पर रखा गया। प्रो वी.एफ. वोइनो-यासेनेत्स्की (साइबेरियन मेडिकल जर्नल, नंबर 2, 2012) [पढ़ें];
लेख "रक्त-मस्तिष्क बाधा के अध्ययन के मौलिक और व्यावहारिक पहलू" वी.पी. द्वारा। चेखोनिन, वी.पी. बक्लौशेव, जी.एम. युसुबलीवा, एन.ई. वोल्गिना, ओ.आई. गुरिना; चिकित्सा नैनोबायोटेक्नोलॉजी विभाग, रूसी राष्ट्रीय अनुसंधान चिकित्सा विश्वविद्यालय के नाम पर रखा गया। एन.आई. पिरोगोव, मॉस्को; एफएसबीआई राज्य वैज्ञानिक केंद्र सामाजिक और फोरेंसिक मनोचिकित्सा के नाम पर। वी.पी. रूसी संघ के स्वास्थ्य मंत्रालय के सर्बस्की" (पत्रिका "रूसी चिकित्सा विज्ञान अकादमी के बुलेटिन" संख्या 8, 2012) [पढ़ें];
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© लेसस डी लिरो
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मूलाधार का संरक्षण
न्यूरोलॉजिस्ट की हैंडबुक पेरिनेम (पेरिनियम) प्यूबिक सिम्फिसिस के [निचले किनारे] [अधिक सटीक रूप से, प्यूबिस के आर्कुएट लिगामेंट] के बीच का क्षेत्र है...
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संज्ञानात्मक आरक्षितआप अपने मस्तिष्क की कार्यप्रणाली को सुधारने के लिए बहुत बूढ़े नहीं हो सकते। नवीनतम शोध से पता चलता है कि मस्तिष्क आरक्षित हो सकता है...
रक्त-मस्तिष्क बाधा के माध्यम से रोगाणुरोधी एजेंटों का प्रवेश
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अच्छे से घुसना |
केवल सूजन के दौरान ही अच्छे से प्रवेश करता है |
सूजन के दौरान भी खराब तरीके से प्रवेश करें |
घुसना मत |
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chloramphenicol सल्फोनामाइड्स: "कोट्रिमोक्साज़ोल" नाइट्रोइमिडाज़ोल: मेट्रोनिडाज़ोल तपेदिक रोधी दवाएं: आइसोनियाज़िड, रिफैम्पिसिन, एथमब्युटोल, आदि। एंटिफंगल दवाएं: फ्लुकोनाज़ोल |
पेनिसिलिन: एम्पीसिलीन, एमोक्सिसिलिन, पेनिसिलिन, आदि। सेफलोस्पोरिन III, IV पीढ़ी कार्बापेनेम्स: इमिपेनेम एमिनोग्लाइकोसाइड्स: एमिकासिन, कैनामाइसिन टेट्रासाइक्लिन: डॉक्सीसाइक्लिन, टेट्रासाइक्लिन ग्लाइकोपेप्टाइड्स: वैनकोमाइसिन फ़्लोरोक्विनोलोन: ओफ़्लॉक्सासिन, पेफ़्लॉक्सासिन |
पेनिसिलिन: कार्बैनिसिलिन एमिनोग्लाइकोसाइड्स: जेंटामाइसिन, नेटिलमिसिन, स्ट्रेप्टोमाइसिन मैक्रोलाइड्स फ़्लोरोक्विनोलोन: नॉरफ़्लॉक्सासिन एंटिफंगल दवाएं: केटोकोनाज़ोल |
लिंकोसामाइड्स : क्लिंडामाइसिन, लिनकोमाइसिन पॉलीमीक्सिन: पॉलीमीक्सिन बी एंटिफंगल दवाएं: एम्फोटेरिसिन बी |
सीएनएस संक्रमण के लिए, उपचार की प्रभावशीलता मूल रूप से बीबीबी के माध्यम से रोगाणुरोधी एजेंट के प्रवेश की डिग्री और मस्तिष्कमेरु द्रव में इसकी एकाग्रता के स्तर पर निर्भर करती है। स्वस्थ लोगों में, अधिकांश रोगाणुरोधी एजेंट बीबीबी में खराब तरीके से प्रवेश करते हैं, लेकिन मेनिन्जेस की सूजन के साथ, कई दवाओं के पारित होने की दर बढ़ जाती है।
2. लंबे समय तक काम करने वाली सल्फोनामाइड तैयारी।
लंबे समय तक असर करने वाली दवाओं के लिए संबंधित सल्फापाइरिडाज़िन(सल्फा-मेथॉक्सीपाइरिडाज़िन, स्पोफ़ैडाज़िन) और सल्फ़ैडीमेथॉक्सिन(मैड्रिबॉन, मैड्रोक्सिन)। वे जठरांत्र संबंधी मार्ग से अच्छी तरह से अवशोषित होते हैं, लेकिन धीरे-धीरे समाप्त हो जाते हैं। रक्त प्लाज्मा में उनकी अधिकतम सांद्रता 3-6 घंटों के बाद निर्धारित की जाती है।
ऐसा प्रतीत होता है कि शरीर में दवाओं की बैक्टीरियोस्टेटिक सांद्रता का दीर्घकालिक संरक्षण गुर्दे में उनके प्रभावी पुनर्अवशोषण पर निर्भर करता है। प्लाज्मा प्रोटीन के साथ बंधन की स्पष्ट डिग्री भी महत्वपूर्ण हो सकती है (उदाहरण के लिए, सल्फापाइरिडाज़िन के लिए यह लगभग 85% से मेल खाती है)।
इस प्रकार, लंबे समय तक काम करने वाली दवाओं का उपयोग करते समय, शरीर में पदार्थ की स्थिर सांद्रता पैदा होती है। यह जीवाणुरोधी चिकित्सा में दवाओं का निस्संदेह लाभ है। हालाँकि, यदि दुष्प्रभाव होते हैं, तो दीर्घकालिक प्रभाव एक नकारात्मक भूमिका निभाता है, क्योंकि यदि दवा को वापस लेने के लिए मजबूर किया जाता है, तो इसका प्रभाव खत्म होने में कई दिन लगेंगे।
यह भी ध्यान में रखा जाना चाहिए कि मस्तिष्कमेरु द्रव में सल्फापाइरिडाज़िन और सल्फाडीमेथॉक्सिन की सांद्रता कम है (रक्त प्लाज्मा में सांद्रता का 5-10%)। इसमें वे कार्रवाई की औसत अवधि में सल्फोनामाइड्स से भिन्न होते हैं, जो मस्तिष्कमेरु द्रव में काफी बड़ी मात्रा में (प्लाज्मा में एकाग्रता का 50-80%) जमा होते हैं।
सल्फापाइरिडाज़िन और सल्फ़ैडीमेथोक्सिन दिन में 1-2 बार लिखें।
अल्ट्रा-लॉन्ग-एक्टिंग दवा है सल्फालीन(केल्फिसिन, सल्फामेथोक्सीपाइराज़िन), जो बैक्टीरियोस्टेटिक सांद्रता में 1 सप्ताह तक शरीर में बना रहता है।
दीर्घकालिक संक्रमण के लिए और संक्रमण की रोकथाम के लिए (उदाहरण के लिए, पश्चात की अवधि में) लंबे समय तक काम करने वाली दवाओं का उपयोग करना सबसे उपयुक्त है।
एम.आई. सेवलीवा, ई.ए. सोकोवा
4.1. दवा वितरण और रक्त प्लाज्मा प्रोटीन के साथ संबंध के बारे में सामान्य विचार
प्रशासन के मार्गों में से एक के माध्यम से प्रणालीगत रक्तप्रवाह तक पहुंच प्राप्त करने के बाद, ज़ेनोबायोटिक्स अंगों और ऊतकों में वितरित किए जाते हैं। एक साथ होने वाली शारीरिक और शारीरिक प्रक्रियाओं की एक श्रृंखला दवाओं के भौतिक-रासायनिक गुणों पर निर्भर करती है और इस प्रकार शरीर में उनके वितरण के विभिन्न तरीके बनाती है। शारीरिक प्रक्रियाओं के उदाहरण इंट्रासेल्युलर और बाह्य कोशिकीय तरल पदार्थों में दवा का सरल पतलापन या विघटन है। शारीरिक प्रक्रियाओं के उदाहरण प्लाज्मा प्रोटीन के लिए बंधन, ऊतक चैनलों की पहुंच और शरीर की विभिन्न बाधाओं के माध्यम से दवा का प्रवेश हैं। निम्नलिखित कारक दवाओं के वितरण को प्रभावित कर सकते हैं:
खून का दौरा;
प्लाज्मा प्रोटीन से बंधन की डिग्री;
औषधियों की भौतिक-रासायनिक विशेषताएं;
शारीरिक बाधाओं के माध्यम से दवाओं के प्रवेश की डिग्री (गहराई) और सीमा;
उन्मूलन की वह डिग्री जिसके द्वारा एक दवा शरीर से लगातार निकाली जाती है और जो वितरण घटना के साथ प्रतिस्पर्धा करती है।
खून का दौरा
खून का दौरा- प्रति यूनिट समय में शरीर के एक निश्चित क्षेत्र तक पहुंचने वाले रक्त की मात्रा। शरीर के विभिन्न क्षेत्रों में रक्त प्रवाह की मात्रा/समय अनुपात और मात्रा भिन्न-भिन्न होती है। कुल रक्त प्रवाह 5000 मिली/मिनट है और आराम के समय हृदय प्रवाह के अनुरूप है। कार्डिएक थ्रूपुट(कार्डियक मिनट वॉल्यूम) - एक मिनट में हृदय द्वारा पंप किए गए रक्त की मात्रा। कार्डियक आउटपुट के अलावा, प्रणालीगत परिसंचरण के विभिन्न भागों में रक्त की मात्रा जैसे एक महत्वपूर्ण कारक भी है। औसतन, हृदय में रक्त की कुल मात्रा का 7%, फुफ्फुसीय तंत्र में - 9%, धमनियों में - 13%, धमनियों और केशिकाओं में - 7%, और शिराओं, शिराओं और संपूर्ण शिरा तंत्र में - शेष 64% होता है। केशिकाओं की पारगम्य दीवारों के माध्यम से, अंगों/ऊतकों के अंतरालीय द्रव के साथ दवाओं, पोषक तत्वों और अन्य पदार्थों का आदान-प्रदान होता है, जिसके बाद केशिकाएं शिराओं में विलीन हो जाती हैं, जो धीरे-धीरे बड़ी नसों में परिवर्तित हो जाती हैं। ट्रांसकेपिलरी एक्सचेंज के परिणामस्वरूप, केशिका के आंतरिक और बाहरी हिस्सों या एकाग्रता ढाल के बीच दबाव (ऑस्मोटिक और हाइड्रोस्टैटिक दबाव) में अंतर के कारण दवा को केशिका दीवार के माध्यम से ऊतक में ले जाया जाता है। शरीर के कुछ क्षेत्रों में ज़ेनोबायोटिक की डिलीवरी रक्त प्रवाह की गति और दवा प्रशासन की जगह पर निर्भर करती है।
मानव शरीर में दवाओं के वितरण में रक्त प्रवाह मुख्य कारक है, जबकि अंगों और ऊतकों तक दवा के बड़े पैमाने पर वितरण में एकाग्रता ढाल एक छोटी भूमिका निभाती है (या बिल्कुल भी भाग नहीं लेती है)। रक्त प्रवाह शरीर के एक निश्चित क्षेत्र में दवा वितरण की दर को महत्वपूर्ण रूप से निर्धारित करता है और ज़ेनोबायोटिक एकाग्रता की सापेक्ष वृद्धि दर को दर्शाता है, जिस पर अंग/ऊतक और रक्त के बीच संतुलन स्थापित होता है। ऊतक में संग्रहीत या वितरित दवाओं की मात्रा ऊतक के आकार और दवा की भौतिक रासायनिक विशेषताओं, अंग/ऊतक और रक्त के बीच पृथक्करण गुणांक पर निर्भर करती है।
रक्त प्रवाह सीमित करने वाली घटना(वितरण छिड़काव द्वारा सीमित; सीमित संचरण की घटना; वितरण धैर्य द्वारा सीमित) - ट्रांसकेपिलरी एक्सचेंज की निर्भरता
और दवा की भौतिक और रासायनिक विशेषताओं के आधार पर ऊतक में दवा का भंडारण।
छिड़काव-सीमित ट्रांसकेपिलरी ड्रग एक्सचेंज
दो प्रकार के वितरण के बीच अंतर करने के लिए, मान लें कि केशिका लंबाई के साथ एक खोखला सिलेंडर है एलऔर त्रिज्या r , जिसमें रक्त सकारात्मक दिशा में ν गति से प्रवाहित होता है एक्स।केशिका के आसपास के ऊतकों में दवा की सांद्रता होती है सी कपड़ा, और रक्त में सांद्रता है सी रक्त. दवा गुजरती है
रक्त और ऊतक के बीच सांद्रता प्रवणता के कारण केशिका झिल्ली। बीच की दिशा के क्षेत्र या खंड पर विचार करें एक्सऔर एक्स+डीएक्स,खंड की शुरुआत और अंत के बीच दवा प्रवाह के द्रव्यमान में अंतर कहां है डीएक्सकेशिका दीवार के माध्यम से प्रवाह के द्रव्यमान के बराबर। आइए समानता को निम्नलिखित रूप में लिखें (4-1):
तब समीकरण (4-4) का रूप लेगा:
केशिका दीवार के माध्यम से ऊतक में द्रव्यमान का प्रवाह - जे कपड़ाके अनुसार
एक निश्चित लंबाई पर केशिका से निकलने वाले प्रवाह के शुद्ध द्रव्यमान में परिवर्तन एल(4-6):
समीकरण (4-5) का उपयोग करके समीकरण (4-6) को रूपांतरित करने पर, हम प्राप्त करते हैं:
आइए केशिका क्लीयरेंस खोजें:
केशिका क्लीयरेंस रक्त की वह मात्रा है जिससे एक ज़ेनोबायोटिक प्रति यूनिट समय में ऊतक में वितरित होता है। निष्कर्षण अनुपात (निष्कर्षण अनुपात) वितरण:
समीकरण (4-9) को पुनर्व्यवस्थित किया जा सकता है:
समीकरण (4-10) से पता चलता है कि पुनर्प्राप्ति अनुपात ऊतक, धमनी केशिकाओं और केशिकाओं के शिरापरक पक्ष में दवा एकाग्रता के बीच संतुलन अंश को व्यक्त करता है। समीकरण (4-5) और (4-10) की तुलना करने पर हम पाते हैं कि केशिका निकासी निष्कर्षण अनुपात से गुणा किए गए रक्त प्रवाह के बराबर है।
प्रसार-सीमित वितरण (या पारगम्यता-सीमित वितरण) पर विचार करें। पर प्रश्न>पुनश्चया सी धमनी≈ सी नस
दवा थोड़ी लिपोफिलिक है और रिकवरी अनुपात एकता से कम है, और दवा का वितरण केशिका झिल्ली के माध्यम से बहुत तेजी से प्रसार तक सीमित है। आइए हम ऊतक में दवा के बड़े पैमाने पर स्थानांतरण का निर्धारण करें:
ज़ेनोबायोटिक्स को ऊतक में स्थानांतरित करने के लिए प्रेरक शक्ति एकाग्रता प्रवणता है। छिड़काव-सीमित वितरण (या प्रवाह-सीमित वितरण) पर विचार करें। पर क्यू
दवा केशिकाओं के शिरापरक पक्ष पर केंद्रित होती है, और दवा अत्यधिक लिपोफिलिक होती है। निष्कर्षण अनुपात एकता के बराबर या उसके करीब है, और इसलिए ऊतक में दवा का अवशोषण रक्त में इसकी उपस्थिति की तुलना में थर्मोडायनामिक रूप से बहुत अधिक अनुकूल है, और वितरण केवल ऊतक तक दवा की डिलीवरी की दर से सीमित है। एक बार जब दवा ऊतक तक पहुंच जाती है, तो यह तुरंत अवशोषित हो जाती है। आइए हम ऊतक में दवा के बड़े पैमाने पर स्थानांतरण का निर्धारण करें:
दवाओं को प्रोटीन से बांधना
प्लाज्मा प्रोटीन के साथ दवाओं का बंधन शरीर में उनके वितरण को महत्वपूर्ण रूप से प्रभावित करता है। प्रोटीन से बंधे छोटे दवा अणु आसानी से बाधाओं को भेद सकते हैं। इस संबंध में, प्रोटीन से बंधे ज़ेनोबायोटिक का वितरण अनबाउंड दवा के वितरण से भिन्न होगा। झिल्ली या इंट्रासेल्युलर रिसेप्टर्स के साथ दवा कार्यात्मक समूहों की बातचीत कम हो सकती है। प्रोटीन बंधन न केवल शरीर में दवा के वितरण को प्रभावित करता है, बल्कि चिकित्सीय परिणाम को भी प्रभावित करता है। इसलिए, फार्माकोकाइनेटिक विश्लेषण, खुराक समायोजन और इष्टतम चिकित्सीय प्रभाव के लिए प्लाज्मा मुक्त दवा सांद्रता का उपयोग करना आवश्यक है।
अन्य दवाओं के साथ उपयोग की जाने वाली दवाओं का प्रोटीन बाइंडिंग अकेले ली जाने वाली दवाओं से भिन्न हो सकता है। प्रोटीन बाइंडिंग में परिवर्तन प्लाज्मा प्रोटीन के संयोजन में एक दवा को दूसरे के साथ बदलने का परिणाम है। इसी तरह का प्रतिस्थापन सेलुलर स्तर पर अन्य ऊतक प्रोटीन और एंजाइमों के साथ भी हो सकता है। प्रतिस्थापन से प्लाज्मा में दवा के मुक्त अंश में वृद्धि होती है और दवा की सांद्रता के अनुपात में रिसेप्टर साइटों पर इसका संचय होता है। जब दवाओं को एक साथ दिया जाता है तो उनकी खुराक के नियम को समायोजित करना महत्वपूर्ण है। दवाओं के प्रोटीन बाइंडिंग में बदलाव एक महत्वपूर्ण मुद्दा है, खासकर संकीर्ण चिकित्सीय सूचकांक वाली दवाओं के लिए।
प्लाज्मा प्रोटीन जो प्रोटीन-दवा अंतःक्रिया में शामिल होते हैं
अंडे की सफ़ेदी- दवाओं से जुड़ने के लिए जिम्मेदार मुख्य प्लाज्मा और ऊतक प्रोटीन, जो विशेष रूप से यकृत हेपेटोसाइट्स द्वारा संश्लेषित होता है। एल्बुमिन आणविक भार - 69,000 दा; अर्ध-जीवन लगभग 17-18 दिन है। प्रोटीन मुख्य रूप से संवहनी प्रणाली में वितरित किया जाता है और, इसके बड़े आणविक आकार के बावजूद, अतिरिक्त-रेवास्कुलर क्षेत्र में अतिरिक्त रूप से वितरित किया जा सकता है। एल्बुमिन में नकारात्मक और सकारात्मक रूप से आवेशित क्षेत्र होते हैं। दवा हाइड्रोजन बांड (हाइड्रोफोबिक बॉन्डिंग) और वैन डेर वाल्स बलों के कारण एल्ब्यूमिन के साथ परस्पर क्रिया करती है। कुछ कारक जिनका शरीर पर महत्वपूर्ण प्रभाव पड़ता है, जैसे गर्भावस्था, सर्जरी, उम्र, जातीय और नस्लीय मतभेद, एल्ब्यूमिन के साथ दवाओं की परस्पर क्रिया को प्रभावित कर सकते हैं। गुर्दे एल्ब्यूमिन को फ़िल्टर नहीं करते हैं, और इसलिए एल्ब्यूमिन से जुड़ी दवाएं भी फ़िल्टर नहीं की जाती हैं। बंधन की डिग्री न केवल दवा के वितरण को प्रभावित करती है, बल्कि दवा के गुर्दे के उन्मूलन और चयापचय को भी प्रभावित करती है। लिवर हेपेटोसाइट्स द्वारा केवल मुफ्त दवा ही ली जा सकती है। इसलिए, प्रोटीन से बंधी दवा का प्रतिशत जितना अधिक होगा, दवा का यकृत अवशोषण और चयापचय दर उतना ही कम होगा। जैसा कि पहले उल्लेख किया गया है, प्राथमिक दवा की जगह लेने वाली अन्य दवाओं के प्रशासन द्वारा प्लाज्मा एल्ब्यूमिन के लिए दवा के बंधन की सीमा में भी काफी बदलाव किया जा सकता है, जिसके परिणामस्वरूप प्लाज्मा मुक्त दवा एकाग्रता में वृद्धि होती है।
अन्य प्लाज्मा प्रोटीन फ़ाइब्रिनोजेन, ग्लोब्युलिन (γ- और β 1-ग्लोबुलिन - ट्रांसफ़रिन), सेरुलोप्लास्मिन और α- और β-लिपोप्रोटीन हैं। फ़ाइब्रिनोजेन और इसका पॉलिमराइज़्ड रूप फ़ाइब्रिन रक्त के थक्कों के निर्माण में शामिल होते हैं। ग्लोब्युलिन, अर्थात् γ-ग्लोब्युलिन, एंटीबॉडी हैं जो कुछ एंटीजन के साथ परस्पर क्रिया करते हैं। ट्रांसफ़रिन लोहे के परिवहन में शामिल है, सेरुलोप्लास्मिन तांबे के हस्तांतरण में शामिल है, और α- और β-लिपोप्रोटीन वसा में घुलनशील घटकों के वाहक हैं।
प्रोटीन बाइंडिंग मापदंडों का अनुमान
प्लाज्मा प्रोटीन के साथ दवाओं का बंधन आमतौर पर पीएच और शरीर के तापमान की शारीरिक स्थितियों के तहत इन विट्रो में निर्धारित किया जाता है। निर्धारण विधियाँ - संतुलन डायलिसिस, गतिशील डायलिसिस, अल्ट्राफिल्ट्रेशन, जेल निस्पंदन क्रोमैटोग्राफी, अल्ट्रासेंट्री-
उच्च थ्रूपुट प्रयोगों के लिए फ़्यूगेशन, माइक्रोडायलिसिस और कई नई और तेजी से विकसित होने वाली पद्धतियाँ। लक्ष्य प्रोटीन-ड्रग कॉम्प्लेक्स के साथ संतुलन में मुफ्त दवा की एकाग्रता का अनुमान लगाना है। चयनित पद्धति और प्रायोगिक स्थितियाँ ऐसी होनी चाहिए कि जटिल स्थिरता और संतुलन बना रहे और माप के दौरान परिसर के बहुत तेजी से टूटने के कारण मुक्त दवा की सांद्रता कम न हो। इसके बाद, अधिकांश दवा-प्रोटीन कॉम्प्लेक्स कमजोर रासायनिक इंटरैक्शन, इलेक्ट्रोस्टैटिक प्रकार (वैन डेर वाल्स फोर्स) द्वारा एक साथ रखे जाते हैं, और हाइड्रोजन बॉन्डिंग ऊंचे तापमान, आसमाटिक दबाव और गैर-शारीरिक पीएच पर अलग हो जाते हैं।
प्लाज्मा के डायलिसिस की सामान्य विधि, या 7.2-7.4 के पीएच वाला प्रोटीन समाधान, विभिन्न दवा सांद्रता पर प्रभावी नहीं है। डायलाइज़ेशन के बाद मिश्रण NaCl के साथ आइसोटोनिक हो जाता है [डायलिसिस झिल्ली के माध्यम से 37 डिग्री सेल्सियस पर फॉस्फेट बफर (≈67, पीएच 7.2-7.4) के बराबर मात्रा के मुकाबले लगभग 12,000-14,000 दा के आणविक संकुचन के साथ]। प्रोटीन और दवा युक्त एक बैग के आकार की डायलिसिस झिल्ली को बफर समाधान में रखा जाता है। बैग के फैक्ट्री-निर्मित संशोधित संस्करण में दो डिब्बे हैं जो एक डायलिसिस झिल्ली द्वारा अलग किए गए हैं। झिल्ली से गुजरने वाली मुक्त दवा का संतुलन आमतौर पर लगभग 2-3 घंटों में पहुंच जाता है। मुक्त दवा की सांद्रता बफर साइड पर मापी जाती है, यानी। एक बैग या डिब्बे के बाहर एक झिल्ली द्वारा अलग किया गया जो बैग या डिब्बे के अंदर मुफ्त दवा की सांद्रता के बराबर होना चाहिए; बैग में मुफ्त दवा की सांद्रता प्रोटीन से जुड़ी दवा के साथ संतुलन में होनी चाहिए। डायलिसिस में, एल्ब्यूमिन घोल या एल्ब्यूमिन युक्त शुद्ध प्लाज्मा नमूने का उपयोग किया जाता है। ड्रग बाइंडिंग पैरामीटर - मुक्त अंश या संबंधित स्थिरांक, जिसे सामूहिक कार्रवाई के कानून का उपयोग करके निर्धारित किया जा सकता है:
कहाँ के ए- एसोसिएशन स्थिरांक; सी डी- अणुओं में मुक्त औषधि की सांद्रता; सी पि आर- मुक्त लगाव स्थलों के साथ प्रोटीन की एकाग्रता; सीडीपी- प्रोटीन के साथ दवा परिसर की एकाग्रता; क 1और k 2 - आगे और पीछे की प्रतिक्रियाओं के स्तर स्थिरांक,
क्रमश। पारस्परिक संबंध स्थिर होते हैं और पृथक्करण स्थिरांक (4-14) के रूप में जाने जाते हैं:
संबद्ध स्थिरांक का मान के एप्रोटीन के साथ दवा के बंधन की डिग्री को दर्शाता है। ऐसी दवाएं जो प्लाज्मा प्रोटीन को बड़े पैमाने पर बांधती हैं, उनमें आमतौर पर एक बड़ा एसोसिएशन स्थिरांक होता है। समीकरण (4-14) के आधार पर, दवा-प्रोटीन कॉम्प्लेक्स की एकाग्रता निर्धारित की जा सकती है:
यदि टेस्ट ट्यूब प्रयोग की शुरुआत में कुल प्रोटीन (सी) की एकाग्रता ज्ञात है, और दवा-प्रोटीन कॉम्प्लेक्स (सी) की एकाग्रता का प्रयोग प्रयोगात्मक रूप से अनुमान लगाया गया है, तो मुक्त प्रोटीन की एकाग्रता निर्धारित की जा सकती है (पीआर के साथ),कॉम्प्लेक्स के साथ संतुलन में:
समीकरण (4-15) को समीकरण (4-16) से बदलना पीआर के साथनेतृत्व:
आइए समीकरण को रूपांतरित करें (4-18):
जब स्थापित किया गया सीडीपी/ पीटी के साथ(संतुलन के लिए प्रोटीन के प्रति मोल संलग्न औषधि के मोल की संख्या) r के बराबर है, अर्थात। आर = सीडीपी/ सी पीटी, तो समीकरण (4-19) बदल जाएगा:
समीकरण (4-20) को गुणा करने पर एन(एन- प्रोटीन के प्रति मोल लगाव स्थलों की संख्या) हम लैंगमूर समीकरण प्राप्त करते हैं:
लैंगमुइर समीकरण (4-21) और ग्राफ आरख़िलाफ़ सी डीएक अतिपरवलयिक समताप रेखा की ओर ले जाता है (चित्र 4-1)। आइए समीकरण (4-21) को सरल बनाएं। आइए लैंगमूर समीकरण (4-21) को विपरीत रूप में लें। दोहरे व्युत्क्रम समीकरण (4-22) से पता चलता है कि 1/आर बनाम 1/सी डी का प्लॉट बराबर ढलान के साथ रैखिक है 1/एनके एऔर कोटि अक्ष के अनुदिश प्रतिच्छेदन बिंदु 1/ एन(चित्र 4-2):
चावल। 4-1.लैंगमूर इज़ोटेर्म. y-अक्ष प्रति मोल प्रोटीन से जुड़ी दवा के मोल की संख्या है; एक्स अक्ष - मुक्त दवा की एकाग्रता
समीकरण (4-21) को रूपांतरित करके, रैखिक समीकरण के दो संस्करण प्राप्त किए जा सकते हैं:
स्कैचर्ड ग्राफ़ के बीच संबंध का वर्णन करता है आर/सी डीऔर आरसाहचर्य स्थिरांक के बराबर ढलान वाली एक सीधी रेखा के रूप में के ए(चित्र 4-3)। अक्ष प्रतिच्छेदन बिंदु एक्सजुड़े हुए खंडों की संख्या n के बराबर, अक्ष के साथ प्रतिच्छेदन बिंदु परके बराबर पीके ए..
इसके अतिरिक्त, मुक्त और बाध्य दवा सांद्रता के संदर्भ में एक रैखिक संबंध प्रदान करने के लिए समीकरण (4-21) को पुनर्व्यवस्थित किया जा सकता है:
चावल। 4-2.दोहरा पारस्परिक क्लॉट्ज़ प्लॉट
समीकरण (4-21) व्युत्क्रम के बीच संबंध दर्शाता है आर(प्रोटीन के प्रति मोल बाध्य दवा के मोल) और सी डी
चावल। 4-3.सीडीपी/सीडी का लाइन प्लॉट (मुक्त दवा के लिए बाध्य साइटों का अनुपात) बनाम सीडीपी (बाध्य दवा की एकाग्रता)
(मुफ्त दवा एकाग्रता)। अक्ष प्रतिच्छेदन बिंदु परप्रोटीन के प्रति मोल बाध्य स्थलों की संख्या और ढलान और अवरोधन के अनुपात का व्युत्क्रम है पर- साहचर्य संतुलन स्थिरांक।
अनुसूची सी डीपी/सी डीख़िलाफ़ सी डीपी -
-K a और y-अवरोधन के बराबर ढलान वाली रेखा एनकेसी पीटी।यदि प्रोटीन सांद्रता अज्ञात है तो इस समीकरण का उपयोग किया जाता है। K का अनुमान बफर डिब्बे में मापी गई दवा की सांद्रता पर आधारित है। प्रोटीन युक्त दवा का निर्धारण मुक्त अंश मूल्यांकन पर आधारित है
स्कैचर्ड प्लॉट (चित्र 4-4) - एक सीधी रेखा (एक प्रकार के जुड़े हुए खंडों के लिए)।
कई प्रकार के जुड़े हुए अनुभागों के लिए लैंगमूर का समीकरण:
जहां n 1 और K a1 एक प्रकार के समान रूप से जुड़े अनुभागों के पैरामीटर हैं; n 2 और K a2 दूसरे प्रकार के समान रूप से जुड़े हुए अनुभागों के पैरामीटर हैं, इत्यादि। उदाहरण के लिए, एक एस्पार्टिक या ग्लूटामिक एसिड अवशेष, -COO -, एक प्रकार की बाध्य साइट हो सकती है, और -S - एक सिस्टीन अवशेष या -NH 2 ± एक हिस्टिडीन अवशेष एक दूसरे प्रकार की बाध्य साइट हो सकती है। जब किसी दवा में दो प्रकार की बंधी हुई साइटों के लिए आकर्षण होता है, तो ग्राफ
चावल। 4-4.स्कैचर्ड चार्ट
स्कैचर्ड आर/डीख़िलाफ़ आरयह एक सीधी रेखा नहीं, बल्कि एक वक्र दर्शाता है (चित्र 4-5)। वक्र के प्रारंभिक और अंतिम रैखिक खंडों के एक्सट्रपलेशन के परिणामस्वरूप सीधी रेखाएँ बनती हैं जो समीकरणों के अनुरूप होती हैं:
चावल। 4-5.स्कैचर्ड चार्ट
स्कैचर्ड प्लॉट दो अलग-अलग वर्गों की साइटों को एक प्रोटीन से जोड़ने का प्रतिनिधित्व करता है। वक्र पहले दो तत्वों का प्रतिनिधित्व करता है
समीकरण (4-26), जिन्हें सीधी रेखाओं के रूप में परिभाषित किया गया है - वक्र के प्रारंभिक और अंतिम भागों के रैखिक खंडों की निरंतरता। पंक्ति 1 उच्च आत्मीयता और कम क्षमता वाली बाइंडिंग साइटों का प्रतिनिधित्व करती है, और पंक्ति 2 कम आत्मीयता और उच्च क्षमता वाली बाइंडिंग साइटों का प्रतिनिधित्व करती है।
जब दो कनेक्टिंग साइटों की आत्मीयता और क्षमता अलग-अलग होती है, तो बड़े प्रतिच्छेदन बिंदु वाली रेखा परऔर छोटा चौराहा बिंदु एक्सउच्च आत्मीयता और कम क्षमता वाले क्षेत्रों को परिभाषित करता है, जबकि निम्न अवरोधन वाली रेखा परऔर बड़ा चौराहा बिंदु एक्सबाइंडिंग साइटों की कम आत्मीयता और उच्च क्षमता निर्धारित करता है।
4.2. हिस्टोजेमैटिक बाधाओं के माध्यम से दवाओं का प्रवेश
अधिकांश दवाएं, अवशोषण और रक्त में प्रवेश के बाद, विभिन्न अंगों और ऊतकों में असमान रूप से वितरित की जाती हैं और लक्ष्य अंग में दवा की वांछित एकाग्रता प्राप्त करना हमेशा संभव नहीं होता है। दवाओं के वितरण की प्रकृति उनके वितरण के रास्ते में होने वाली हिस्टोहेमेटिक बाधाओं से काफी प्रभावित होती है। 1929 में शिक्षाविद् एल.एस. स्टर्न ने पहली बार बोस्टन में अंतर्राष्ट्रीय फिजियोलॉजिकल कांग्रेस में इसके अस्तित्व के बारे में रिपोर्ट दी
शरीर में शारीरिक सुरक्षात्मक और नियामक हिस्टोहेमेटोलॉजिकल बाधाएं (एचजीबी) होती हैं। यह सिद्ध हो चुका है कि शारीरिक हिस्टोहेमेटिक बाधा रक्त और ऊतक द्रव के बीच होने वाली जटिल शारीरिक प्रक्रियाओं का एक समूह है। जीजीबी रक्त से अंगों और ऊतकों तक उनकी गतिविधि के लिए आवश्यक पदार्थों की आपूर्ति और सेलुलर चयापचय के अंतिम उत्पादों को समय पर हटाने को नियंत्रित करते हैं, जिससे ऊतक (बाह्यकोशिकीय) तरल पदार्थ की इष्टतम संरचना की स्थिरता सुनिश्चित होती है। साथ ही, एचजीबी रक्त से अंगों और ऊतकों में विदेशी पदार्थों के प्रवेश को रोकते हैं। एचजीबी की एक विशेषता इसकी चयनात्मक पारगम्यता है, अर्थात। कुछ पदार्थों को पारित करने और दूसरों को बनाए रखने की क्षमता। अधिकांश शोधकर्ता विशिष्ट शारीरिक जीजीबी के अस्तित्व को पहचानते हैं, जो व्यक्तिगत अंगों और शारीरिक संरचनाओं के सामान्य कामकाज के लिए महत्वपूर्ण हैं। इनमें शामिल हैं: हेमेटोएन्सेफेलिक (रक्त और केंद्रीय तंत्रिका तंत्र के बीच), हेमेटोफथैल्मिक (रक्त और अंतःकोशिकीय तरल पदार्थ के बीच), हेमेटोलाबिरिंथिन (भूलभुलैया के रक्त और एंडोलिम्फ के बीच), रक्त और गोनाड्स के बीच बाधा (हेमेटोओवरियन, हेमेटोटेस्टिकुलर) . प्लेसेंटा में "अवरोधक" गुण भी होते हैं जो विकासशील भ्रूण की रक्षा करते हैं। हिस्टोहेमेटिक बाधाओं के मुख्य संरचनात्मक तत्व रक्त वाहिकाओं के एंडोथेलियम, बेसमेंट झिल्ली हैं, जिसमें बड़ी मात्रा में तटस्थ म्यूकोपॉलीसेकेराइड, मुख्य अनाकार पदार्थ, फाइबर आदि शामिल हैं। एचजीबी की संरचना काफी हद तक अंग की संरचनात्मक विशेषताओं से निर्धारित होती है और अंग और ऊतक की रूपात्मक और शारीरिक विशेषताओं के आधार पर भिन्न होती है।
रक्त-मस्तिष्क बाधा के माध्यम से दवाओं का प्रवेश
केंद्रीय तंत्रिका तंत्र और परिधीय परिसंचरण के बीच मुख्य इंटरफेस रक्त-मस्तिष्क बाधा (बीबीबी) और रक्त-सीएसएफ बाधाएं हैं। बीबीबी का सतह क्षेत्र लगभग 20 एम2 है, और रक्त-सीएसएफ बाधा के क्षेत्र से हजारों गुना अधिक है, इसलिए बीबीबी केंद्रीय तंत्रिका तंत्र और प्रणालीगत परिसंचरण के बीच मुख्य बाधा है। मस्तिष्क संरचनाओं में बीबीबी की उपस्थिति, अंतरालीय स्थान से परिसंचरण को अलग करना और मस्तिष्क पैरेन्काइमा में सीधे कई ध्रुवीय यौगिकों के प्रवेश को रोकना, दवा चिकित्सा की विशेषताओं को निर्धारित करता है।
तंत्रिका संबंधी रोगों का पीआई. बीबीबी की पारगम्यता मस्तिष्क केशिकाओं की एंडोथेलियल कोशिकाओं द्वारा निर्धारित की जाती है, जिनमें उपकला-जैसे, अत्यधिक प्रतिरोधी तंग जंक्शन होते हैं, जो बीबीबी के माध्यम से पदार्थों के उतार-चढ़ाव के पैरासेल्यूलर मार्गों को बाहर करते हैं, और मस्तिष्क में दवाओं का प्रवेश ट्रांससेल्यूलर पर निर्भर करता है परिवहन। एंडोथेलियम की बाहरी सतह को अस्तर करने वाले और जाहिर तौर पर एक अतिरिक्त लिपिड झिल्ली की भूमिका निभाने वाले ग्लियाल तत्वों का भी कुछ महत्व है। हाइड्रोफिलिक दवाओं के विपरीत, लिपोफिलिक दवाएं आम तौर पर बीबीबी में आसानी से फैलती हैं, जिनका निष्क्रिय परिवहन एंडोथेलियल कोशिकाओं के अत्यधिक प्रतिरोधी तंग जंक्शनों द्वारा सीमित होता है। रक्त-मस्तिष्क बाधा के माध्यम से प्रवेश में वसा में घुलनशीलता का गुणांक निर्णायक महत्व रखता है। एक विशिष्ट उदाहरण सामान्य एनेस्थेटिक्स है - उनके मादक प्रभाव की गति वसा में घुलनशीलता के गुणांक के सीधे आनुपातिक है। कार्बन डाइऑक्साइड, ऑक्सीजन और लिपोफिलिक पदार्थ (जिसमें अधिकांश एनेस्थेटिक्स शामिल हैं) आसानी से बीबीबी से गुजरते हैं, जबकि अधिकांश आयनों, प्रोटीन और बड़े अणुओं (उदाहरण के लिए, मैनिटोल) के लिए यह व्यावहारिक रूप से अभेद्य है। मस्तिष्क की केशिकाओं में वस्तुतः कोई पिनोसाइटोसिस नहीं होता है। विशिष्ट ट्रांसपोर्टरों की भागीदारी के साथ, यौगिकों के लिए अप्रत्यक्ष रूप से रिसेप्टर के माध्यम से बीबीबी में प्रवेश करने के अन्य तरीके हैं। मस्तिष्क केशिकाओं के एन्डोथेलियम को कुछ परिसंचारी पेप्टाइड्स और प्लाज्मा प्रोटीन के लिए विशिष्ट रिसेप्टर्स को व्यक्त करने के लिए दिखाया गया है। बीबीबी के पेप्टाइड रिसेप्टर सिस्टम में इंसुलिन, ट्रांसफ़रिन, लिपोप्रोटीन आदि के रिसेप्टर्स शामिल हैं। बड़े प्रोटीन अणुओं का परिवहन उनके सक्रिय अवशोषण से सुनिश्चित होता है। यह स्थापित किया गया है कि मस्तिष्क में दवाओं और यौगिकों का प्रवेश सक्रिय परिवहन के माध्यम से सक्रिय "पंपिंग" और "पंपिंग आउट" परिवहन प्रणालियों (छवि 4.6) की भागीदारी के साथ किया जा सकता है। इससे बीबीबी में दवाओं के चयनात्मक परिवहन को नियंत्रित करना और उनके गैर-चयनात्मक वितरण को सीमित करना संभव हो जाता है। इफ्लक्स ट्रांसपोर्टर्स पी-ग्लाइकोप्रोटीन (एमडीआर1), ट्रांसपोर्टर्स के मल्टीड्रग रेजिस्टेंस-एसोसिएटेड प्रोटीन (एमआरपी) परिवार और स्तन कैंसर रेजिस्टेंस प्रोटीन (बीसीआरपी) की खोज ने बीबीबी में दवा परिवहन की समझ में महत्वपूर्ण योगदान दिया है। पी-ग्लाइकोप्रोटीन को मस्तिष्क में कई पदार्थों के परिवहन को सीमित करने के लिए दिखाया गया है। यह एंडोथेलियल कोशिकाओं के शीर्ष भाग पर स्थित होता है और मस्तिष्क से रक्त वाहिकाओं के लुमेन में मुख्य रूप से हाइड्रोफिलिक धनायनित यौगिकों का उत्सर्जन करता है।
चावल। 4.6.बीबीबी में दवाओं के परिवहन में शामिल ट्रांसपोर्टर (हो आर.एच., किम आर.बी., 2005)
नई दवाएं, उदाहरण के लिए, साइटोस्टैटिक्स, एंटीरेट्रोवाइरल दवाएं आदि। बीबीबी में दवाओं के परिवहन को सीमित करने में ग्लाइकोप्रोटीन-पी के महत्व को लोपरामाइड के उदाहरण से प्रदर्शित किया जा सकता है, जो गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल के रिसेप्टर्स पर अपनी क्रिया के तंत्र द्वारा ट्रैक्ट, एक संभावित ओपिओइड दवा है। हालाँकि, केंद्रीय तंत्रिका तंत्र (उत्साह, श्वसन अवसाद) पर कोई प्रभाव नहीं पड़ता है, क्योंकि लोपरामाइड, ग्लाइकोप्रोटीन-पी का सब्सट्रेट होने के कारण, केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में प्रवेश नहीं करता है। किसी अवरोधक की उपस्थिति में एम.डी.आर.एलक्विनिडाइन, लोपरामाइड का केंद्रीय प्रभाव बढ़ जाता है। एमआरपी परिवार के ट्रांसपोर्टर या तो एंडोथेलियल कोशिकाओं के बेसल या शीर्ष भाग पर स्थित होते हैं। ये ट्रांसपोर्टर ग्लुकुरोनिडेटेड, सल्फेटेड या ग्लूटाथियोनेटेड दवा संयुग्मों को हटाते हैं। प्रयोग ने स्थापित किया कि मल्टीड्रग प्रतिरोध प्रोटीन एमआरपी2 बीबीबी के कामकाज में शामिल है और एंटीपीलेप्टिक दवाओं की गतिविधि को सीमित करता है।
मस्तिष्क केशिकाओं की एंडोथेलियल कोशिकाएं कार्बनिक आयन ट्रांसपोर्टर (ओएटी3) परिवार के कुछ सदस्यों को व्यक्त करती हैं, जो केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में कई दवाओं के वितरण में भी महत्वपूर्ण भूमिका निभाती हैं। इन ट्रांसपोर्टरों के ड्रग सबस्ट्रेट्स, उदाहरण के लिए, फेक्सोफेनाडाइन और इंडोमेथेसिन हैं। कार्बनिक आयनों (OATP1A2) को बीबीबी तक ले जाने वाले पॉलीपेप्टाइड्स के आइसोफॉर्म की अभिव्यक्ति मस्तिष्क में दवाओं के प्रवेश के लिए महत्वपूर्ण है। हालाँकि, ऐसा माना जाता है कि इफ्लक्स ट्रांसपोर्टर्स (एमडीआर1, एमआरपी, बीसीआरपी) की अभिव्यक्ति मस्तिष्क और अन्य ऊतकों में दवाओं की सीमित औषधीय पहुंच का कारण है, जब एकाग्रता वांछित प्रभाव प्राप्त करने के लिए आवश्यक से कम हो सकती है। महत्वपूर्ण
मस्तिष्क केशिकाओं के एंडोथेलियम में माइटोकॉन्ड्रिया की संख्या बीबीबी में दवाओं के सक्रिय परिवहन के लिए उपलब्ध ऊर्जा-निर्भर और चयापचय प्रक्रियाओं को बनाए रखने की क्षमता को इंगित करती है। मस्तिष्क केशिकाओं की एंडोथेलियल कोशिकाओं में, एंजाइमों की खोज की गई जो कोशिकाओं को स्वयं और तदनुसार मस्तिष्क को संभावित विषाक्त प्रभावों से बचाने के लिए यौगिकों को ऑक्सीकरण और संयुग्मित करने में सक्षम थे। इस प्रकार, कम से कम दो कारण हैं जो केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में दवाओं के प्रवेश को सीमित करते हैं। सबसे पहले, ये बीबीबी की संरचनात्मक विशेषताएं हैं। दूसरे, बीबीबी में एक सक्रिय चयापचय एंजाइम प्रणाली और एक पंप-आउट ट्रांसपोर्टर प्रणाली शामिल है, जो अधिकांश ज़ेनोबायोटिक्स के लिए जैव रासायनिक बाधा उत्पन्न करती है। बीबीबी एंडोथेलियम के भौतिक और जैव रासायनिक गुणों का यह संयोजन 98% से अधिक संभावित न्यूरोट्रोपिक दवाओं को मस्तिष्क में प्रवेश करने से रोकता है।
मस्तिष्क तक दवा के परिवहन को प्रभावित करने वाले कारक
अंतर्जात पदार्थों और रोगों के फार्माकोडायनामिक प्रभाव बीबीबी के कार्यों को प्रभावित करते हैं, जिससे मस्तिष्क में दवाओं के परिवहन में परिवर्तन होता है। विभिन्न रोग संबंधी स्थितियां रक्त-मस्तिष्क बाधा की पारगम्यता को बाधित कर सकती हैं, उदाहरण के लिए, मेनिंगोएन्सेफलाइटिस के साथ, रक्त-मस्तिष्क बाधा की पारगम्यता तेजी से बढ़ जाती है, जो आसपास के ऊतकों की अखंडता के विभिन्न प्रकार के उल्लंघन का कारण बनती है। मल्टीपल स्केलेरोसिस, अल्जाइमर रोग, एचआईवी संक्रमित रोगियों में मनोभ्रंश, एन्सेफलाइटिस और मेनिनजाइटिस, उच्च रक्तचाप और मानसिक विकारों में बीबीबी पारगम्यता में वृद्धि देखी गई है। न्यूरोट्रांसमीटर, साइटोकिन्स, केमोकाइन, परिधीय हार्मोन की एक महत्वपूर्ण संख्या और O2 के सक्रिय रूपों के प्रभाव बीबीबी के कार्यों और पारगम्यता को बदल सकते हैं। उदाहरण के लिए, हिस्टामाइन, एंडोथेलियल कोशिकाओं के हिस्से के लुमेन का सामना करने वाले एच 2 रिसेप्टर्स पर कार्य करता है, कम आणविक भार वाले पदार्थों के लिए बाधा की पारगम्यता को बढ़ाता है, जो उपकला कोशिकाओं के बीच तंग जंक्शनों के विघटन से जुड़ा होता है। हिस्टोहेमेटिक बाधाओं की पारगम्यता को लक्षित तरीके से बदला जा सकता है, जिसका उपयोग क्लिनिक में किया जाता है (उदाहरण के लिए, कीमोथेरेपी दवाओं की प्रभावशीलता बढ़ाने के लिए)। तंग जंक्शनों की संरचना में व्यवधान के कारण बीबीबी के अवरोध कार्यों को कम करने का उपयोग मस्तिष्क तक दवाएं पहुंचाने के लिए किया जाता है, उदाहरण के लिए, मैनिटोल, यूरिया का उपयोग। बीबीबी का आसमाटिक "उद्घाटन" प्रदान करना संभव बनाता है
मस्तिष्क और ग्लियोब्लास्टोमा, साइटोस्टैटिक्स (उदाहरण के लिए, मेथोट्रेक्सेट, प्रोकार्बाज़िन) के सीमित समय के लिए मस्तिष्क में परिवहन में वृद्धि। बीबीबी को प्रभावित करने का एक अधिक सौम्य तरीका इसका "जैव रासायनिक" उद्घाटन है, जो मस्तिष्क वाहिकाओं की सरंध्रता को बढ़ाने के लिए प्रोस्टाग्लैंडिंस, सूजन मध्यस्थों की क्षमता पर आधारित है। मस्तिष्क तक दवाओं की डिलीवरी बढ़ाने की एक मौलिक रूप से अलग संभावना प्रोड्रग्स का उपयोग है। मस्तिष्क में इसके जीवन समर्थन घटकों (अमीनो एसिड, ग्लूकोज, एमाइन, पेप्टाइड्स) की डिलीवरी के लिए विशिष्ट परिवहन प्रणालियों की उपस्थिति उन्हें मस्तिष्क तक हाइड्रोफिलिक दवाओं के लक्षित परिवहन के उद्देश्य से उपयोग करने की अनुमति देती है। बीबीबी में कम पारगम्यता वाले ध्रुवीय यौगिकों के परिवहन के साधनों की खोज लगातार बढ़ रही है। प्राकृतिक धनायनित प्रोटीन, हिस्टोन पर आधारित परिवहन प्रणालियों का निर्माण इस संबंध में आशाजनक हो सकता है। ऐसा माना जाता है कि नई प्रभावी दवाओं के विकास में प्रगति आशाजनक रासायनिक यौगिकों के चयन के तरीकों में सुधार करके और पेप्टाइड और प्रोटीन प्रकृति की दवाओं के साथ-साथ आनुवंशिक सामग्री के लिए वितरण मार्गों को अनुकूलित करके प्राप्त की जा सकती है। अध्ययनों से पता चला है कि कुछ नैनोकण पेप्टाइड संरचना (डेलार्गिन), हाइड्रोफिलिक पदार्थ (ट्यूबोक्यूरिन) और ग्लाइकोप्रोटीन-पी (लोपरामाइड, डॉक्सोरूबिसिन) द्वारा मस्तिष्क से "पंप आउट" दवाओं के यौगिकों को मस्तिष्क में ले जाने में सक्षम हैं। हिस्टेजिमा बाधाओं को भेदने वाली दवाओं के निर्माण में आशाजनक दिशाओं में से एक संशोधित सिलिकॉन डाइऑक्साइड पर आधारित नैनोस्फेयर का विकास है, जो लक्ष्य कोशिकाओं तक आनुवंशिक सामग्री की प्रभावी डिलीवरी सुनिश्चित करने में सक्षम है।
हेमटोप्लेसेंटल बैरियर के पार दवाओं का परिवहन
पहले से मौजूद धारणा कि प्लेसेंटल बाधा भ्रूण को दवाओं सहित बाहरी पदार्थों के प्रभाव से प्राकृतिक सुरक्षा प्रदान करती है, केवल एक सीमित सीमा तक ही सही है। मानव प्लेसेंटा एक जटिल परिवहन प्रणाली है जो मातृ शरीर को भ्रूण से अलग करने वाली अर्धपारगम्य बाधा के रूप में कार्य करती है। गर्भावस्था के दौरान, नाल भ्रूण-मातृ परिसर में पदार्थों, गैसों, दवाओं सहित अंतर्जात और बहिर्जात अणुओं के चयापचय को नियंत्रित करता है। कई अध्ययनों से पता चला है कि नाल रूपात्मक और कार्यात्मक रूप से दवाओं के परिवहन के लिए जिम्मेदार अंग की भूमिका निभाती है।
मानव नाल में भ्रूण के ऊतक (कोरियोनिक प्लेट और कोरियोनिक विलस) और मातृ ऊतक (डेसीडुआ) होते हैं। पर्णपाती सेप्टा अंग को 20-40 बीजपत्रों में विभाजित करता है, जो नाल की संरचनात्मक और कार्यात्मक संवहनी इकाइयों का प्रतिनिधित्व करता है। प्रत्येक बीजपत्र को एक विलस वृक्ष द्वारा दर्शाया जाता है, जिसमें भ्रूण केशिकाओं के एंडोथेलियम, विलस स्ट्रोमा और ट्रोफोब्लास्टिक परत शामिल होती है, जो इंटरविलस स्पेस में स्थित मां के रक्त से धोया जाता है। प्रत्येक विलायती वृक्ष की बाहरी परत एक बहुकेंद्रीय सिन्सीटियोट्रॉफ़ोब्लास्ट द्वारा निर्मित होती है। ध्रुवीकृत सिन्सीटियोट्रॉफ़ोबलास्ट परत, जिसमें मातृ रक्त और एक बेसल (भ्रूण) झिल्ली का सामना करने वाली एक माइक्रोविलस एपिकल झिल्ली होती है, अधिकांश पदार्थों के ट्रांसप्लासेंटल परिवहन के लिए एक हेमोप्लेसेंटल बाधा का प्रतिनिधित्व करती है। गर्भावस्था के दौरान, प्लेसेंटल बाधा की मोटाई कम हो जाती है, जिसका मुख्य कारण साइटोट्रोफोबलास्टिक परत का गायब होना है।
प्लेसेंटा का परिवहन कार्य मुख्य रूप से प्लेसेंटल झिल्ली (रक्त-प्लेसेंटल बाधा) द्वारा निर्धारित होता है, जिसकी मोटाई लगभग 0.025 मिमी होती है, जो मातृ संचार प्रणाली और भ्रूण संचार प्रणाली को अलग करती है।
शारीरिक और रोग संबंधी स्थितियों के तहत, प्लेसेंटल चयापचय को प्लेसेंटल झिल्ली का एक सक्रिय कार्य माना जाना चाहिए, जो इसके माध्यम से ज़ेनोबायोटिक्स के पारित होने पर चयनात्मक नियंत्रण रखता है। नाल के पार दवाओं के स्थानांतरण को उन्हीं तंत्रों के अध्ययन के आधार पर माना जा सकता है जो अन्य जैविक झिल्लियों के माध्यम से पदार्थों के पारित होने के दौरान कार्य करते हैं।
यह सर्वविदित है कि नाल कई कार्य करती है, जैसे गैस विनिमय, पोषक तत्वों और अपशिष्ट उत्पादों का परिवहन, और हार्मोन का उत्पादन, एक सफल गर्भावस्था के लिए महत्वपूर्ण सक्रिय अंतःस्रावी अंग के रूप में कार्य करना। ग्लूकोज, अमीनो एसिड और विटामिन जैसे पोषक तत्व विशेष परिवहन तंत्र के माध्यम से प्लेसेंटा से गुजरते हैं जो एपिकल झिल्ली के मातृ भाग और सिन्सीटियोट्रॉफ़ोब्लास्ट बेसमेंट झिल्ली के भ्रूण भाग में होते हैं। साथ ही, भ्रूण के संचार तंत्र से नाल के माध्यम से मातृ संचार तंत्र में चयापचय उत्पादों को हटाना भी विशेष परिवहन तंत्र के माध्यम से होता है। कुछ यौगिकों के लिए, प्लेसेंटा विकासशील भ्रूण के लिए एक सुरक्षात्मक बाधा के रूप में कार्य करता है, जिसके प्रवेश को रोकता है
माँ से भ्रूण तक व्यक्तिगत ज़ेनोबायोटिक्स, जबकि अन्य के लिए यह भ्रूण और भ्रूण डिब्बे दोनों से उनके मार्ग की सुविधा प्रदान करता है।
नाल में दवाओं का परिवहन
ट्रांसप्लासेंटल एक्सचेंज के पांच ज्ञात तंत्र हैं: निष्क्रिय प्रसार, सुगम प्रसार, सक्रिय परिवहन, फागोसाइटोसिस और पिनोसाइटोसिस। प्लेसेंटा में दवाओं के परिवहन में अंतिम दो तंत्र सापेक्ष महत्व के हैं, और अधिकांश दवाओं को सक्रिय परिवहन की विशेषता है।
निष्क्रिय प्रसार प्लेसेंटा में चयापचय का प्रमुख रूप है, जो एक अणु को एकाग्रता ढाल से नीचे जाने की अनुमति देता है। किसी भी समय निष्क्रिय प्रसार द्वारा नाल के पार जाने वाली दवा की मात्रा मां के रक्त प्लाज्मा में इसकी एकाग्रता, इसके भौतिक रासायनिक गुणों और नाल के गुणों पर निर्भर करती है, जो यह निर्धारित करती है कि यह कितनी जल्दी होता है।
इस प्रसार की प्रक्रिया फ़िक के नियम द्वारा नियंत्रित होती है।
हालाँकि, निष्क्रिय प्रसार की दर इतनी कम है कि माँ और भ्रूण के रक्त में संतुलन एकाग्रता स्थापित नहीं हो पाती है।
प्लेसेंटा एक दो-परत लिपिड झिल्ली के समान है और इस प्रकार, केवल दवा का अंश जो प्रोटीन से बंधा नहीं है, इसके माध्यम से स्वतंत्र रूप से फैल सकता है।
निष्क्रिय प्रसार दवाओं के कम-आणविक, वसा-घुलनशील, मुख्य रूप से गैर-आयनित रूपों की विशेषता है। गैर-आयनित रूप में लिपोफिलिक पदार्थ प्लेसेंटा के माध्यम से भ्रूण के रक्त (एंटीपाइरिन, थियोपेंटल) में आसानी से फैल जाते हैं। प्लेसेंटा में स्थानांतरण की दर मुख्य रूप से किसी दिए गए रक्त पीएच मान, वसा घुलनशीलता और आणविक आकार पर किसी विशेष दवा के गैर-आयनीकृत रूप की एकाग्रता पर निर्भर करती है। 500 Da से अधिक आणविक भार वाली दवाएं अक्सर नाल को पूरी तरह से पार नहीं करती हैं, और 1000 Da से अधिक आणविक भार वाली दवाएं नाल की झिल्ली को अधिक धीरे-धीरे पार करती हैं। उदाहरण के लिए, विभिन्न हेपरिन (3000-15000 Da) अपने अपेक्षाकृत उच्च आणविक भार के कारण प्लेसेंटा को पार नहीं करते हैं। अधिकांश दवाओं का आणविक भार > 500 Da होता है, इसलिए अणु का आकार शायद ही कभी नाल के माध्यम से उनके मार्ग को सीमित करता है।
मूल रूप से, दवाएं कमजोर एसिड या क्षार होती हैं और उनका पृथक्करण शारीरिक पीएच मान पर होता है। आयनित रूप में, कोई दवा आमतौर पर लिपिड झिल्ली से नहीं गुजर सकती
अपरा. भ्रूण और मातृ पीएच के बीच का अंतर मुफ्त दवा अंश के लिए भ्रूण/मातृ एकाग्रता अनुपात को प्रभावित करता है। सामान्य परिस्थितियों में, भ्रूण का पीएच व्यावहारिक रूप से मातृ पीएच से भिन्न नहीं होता है। हालाँकि, कुछ शर्तों के तहत, भ्रूण का पीएच मान काफी कम हो सकता है, जिसके परिणामस्वरूप भ्रूण से मातृ कक्ष तक आवश्यक दवाओं का परिवहन कम हो जाता है। उदाहरण के लिए, एमईजीएक्स परीक्षण का उपयोग करके लिडोकेन के प्लेसेंटल ट्रांसफर के एक अध्ययन से पता चला है कि भ्रूण में लिडोकेन की सांद्रता प्रसव के दौरान मां की तुलना में अधिक होती है, जिससे भ्रूण या नवजात शिशु पर प्रतिकूल प्रभाव पड़ सकता है।
सुविधा विसरण
यह परिवहन तंत्र छोटी मात्रा में दवाओं के लिए विशिष्ट है। अक्सर यह तंत्र निष्क्रिय प्रसार को पूरक करता है, उदाहरण के लिए, गैन्सीक्लोविर के मामले में। सुगम प्रसार के लिए ऊर्जा की आवश्यकता नहीं होती है; इसके लिए एक वाहक पदार्थ की आवश्यकता होती है। आमतौर पर, नाल के पार इस प्रकार की दवा के परिवहन का परिणाम मां और भ्रूण के रक्त प्लाज्मा में समान सांद्रता होती है। यह परिवहन तंत्र मुख्य रूप से अंतर्जात सब्सट्रेट्स (उदाहरण के लिए, हार्मोन, न्यूक्लिक एसिड) के लिए विशिष्ट है।
दवाओं का सक्रिय परिवहन
प्लेसेंटल झिल्ली में दवाओं के सक्रिय परिवहन के आणविक तंत्र के अध्ययन ने रक्त-प्लेसेंटल बाधा के कामकाज में इसकी महत्वपूर्ण भूमिका दिखाई है। यह परिवहन तंत्र उन दवाओं के लिए विशिष्ट है जो संरचनात्मक रूप से अंतर्जात पदार्थों के समान हैं। इस मामले में, पदार्थों के स्थानांतरण की प्रक्रिया न केवल अणु के आकार पर निर्भर करती है, बल्कि वाहक पदार्थ (ट्रांसपोर्टर) की उपस्थिति पर भी निर्भर करती है।
प्रोटीन पंप द्वारा प्लेसेंटल झिल्ली में दवाओं के सक्रिय परिवहन के लिए ऊर्जा व्यय की आवश्यकता होती है, जो आमतौर पर एटीपी हाइड्रोलिसिस या Na+, Cl+ या H+ धनायनों के ट्रांसमेम्ब्रेन इलेक्ट्रोकेमिकल ग्रेडिएंट की ऊर्जा के कारण होता है। सभी सक्रिय ट्रांसपोर्टर एकाग्रता प्रवणता के विरुद्ध काम कर सकते हैं, लेकिन तटस्थ भी हो सकते हैं।
सक्रिय दवा ट्रांसपोर्टर या तो एपिकल झिल्ली के मातृ भाग पर या बेसमेंट झिल्ली के भ्रूण भाग पर स्थित होते हैं, जहां वे दवाओं को सिन्सीटियोट्रॉफ़ोब्लास्ट में पहुंचाते हैं।
या उससे. प्लेसेंटा में ट्रांसपोर्टर होते हैं जो प्लेसेंटा से मातृ या भ्रूण परिसंचरण ("पंपर्स") में सब्सट्रेट की आवाजाही को सुविधाजनक बनाते हैं, साथ ही ऐसे ट्रांसपोर्टर होते हैं जो सब्सट्रेट को प्लेसेंटा के अंदर और बाहर ले जाते हैं, जिससे ज़ेनोबायोटिक्स के अंदर और बाहर परिवहन की सुविधा मिलती है। भ्रूण और मातृ विभाग ("पंपर्स")। पंपिंग"/"पंपिंग आउट")। ऐसे ट्रांसपोर्टर हैं जो केवल प्लेसेंटा ("पंपिंग") में सब्सट्रेट्स की गति को नियंत्रित करते हैं।
पिछले दशक का शोध प्लेसेंटल "बाधा" के "सक्रिय घटक" के रूप में "एफ्लक्स ट्रांसपोर्टर्स" के अध्ययन के लिए समर्पित है। यह पी-ग्लाइकोप्रोटीन (एमडीआर1) है, जो मल्टीड्रग प्रतिरोध-संबंधित प्रोटीन (एमआरपी) और स्तन कैंसर प्रतिरोध प्रोटीन (बीसीआरपी) का एक परिवार है। इन ट्रांसपोर्टरों की खोज ने ट्रांसप्लासेंटल फार्माकोकाइनेटिक्स की समझ में महत्वपूर्ण योगदान दिया है।
ग्लाइकोप्रोटीन-पी एक ट्रांसमेम्ब्रेन ग्लाइकोप्रोटीन है जो मानव मल्टीड्रग प्रतिरोध जीन एमडीआर 1 द्वारा एन्कोड किया गया है, जो सिन्सीटियोट्रोफोब्लास्ट के प्लेसेंटल झिल्ली के मातृ पक्ष पर व्यक्त होता है, जहां यह एटीपी हाइड्रोलिसिस की ऊर्जा के कारण भ्रूण के डिब्बे से लिपोफिलिक दवाओं को सक्रिय रूप से हटा देता है। ग्लाइकोप्रोटीन-पी एक पंप-आउट ट्रांसपोर्टर है, जो सक्रिय रूप से भ्रूण के संचार तंत्र से ज़ेनोबायोटिक्स को मातृ संचार प्रणाली में हटाता है। ग्लाइकोप्रोटीन-पी में एक विस्तृत सब्सट्रेट स्पेक्ट्रम होता है, जो लिपोफिलिक दवाओं, तटस्थ और आवेशित धनायनों का परिवहन करता है जो विभिन्न औषधीय समूहों से संबंधित होते हैं, जिनमें रोगाणुरोधी (उदाहरण के लिए, रिफैम्पिसिन), एंटीवायरल (उदाहरण के लिए, एचआईवी प्रोटीज अवरोधक), एंटीरैडमिक दवाएं (उदाहरण के लिए, वेरापामिल) शामिल हैं। ) , एंटीट्यूमर (उदाहरण के लिए, विन्क्रिस्टाइन)।
सिन्सीटियोट्रॉफ़ोब्लास्ट की शीर्ष झिल्ली में, एमआरपी परिवार (एमआरपी1-एमआरपी3) से तीन प्रकार के "पंपिंग" ट्रांसपोर्टरों की अभिव्यक्ति का पता लगाया गया था, जो कई दवा सब्सट्रेट्स और उनके मेटाबोलाइट्स के परिवहन में शामिल हैं: मेटाट्रेक्सेट, विन्क्रिस्टाइन, विन्ब्लास्टाइन, सिस्प्लैटिन , एंटीवायरल दवाएं, पेरासिटामोल, एम्पीसिलीन, आदि।
प्लेसेंटा में एटीपी-निर्भर स्तन कैंसर प्रतिरोध प्रोटीन (बीसीआरपी) की उच्च गतिविधि पाई गई। बीसीआरपी ट्यूमर कोशिकाओं के एंटीट्यूमर दवाओं - टोपोटेकन, डॉक्सोरूबिसिन आदि के प्रतिरोध को सक्रिय कर सकता है। यह दिखाया गया है कि
प्लेसेंटल बीसीआरपी गर्भवती चूहों में भ्रूण तक टोपोटेकेन और माइटोक्सेंट्रोन के परिवहन को सीमित करता है।
जैविक धनायनों के परिवहनकर्ता
कार्बनिक धनायन ट्रांसपोर्टर (OCT2) सिन्सीटियोट्रॉफोब्लास्ट बेसमेंट झिल्ली में व्यक्त होता है और कार्निटाइन को मातृ परिसंचरण से नाल के माध्यम से भ्रूण के परिसंचरण तक पहुंचाता है। प्लेसेंटल OCT2 के ड्रग सबस्ट्रेट्स मेथमफेटामाइन, क्विनिडाइन, वेरापामिल और पाइरिलमाइन हैं, जो कार्निटाइन के साथ प्रतिस्पर्धा करते हैं, जिससे प्लेसेंटा के माध्यम से इसका मार्ग सीमित हो जाता है।
मोनोकार्बोक्सिलेट और डाइकारबॉक्साइलेट ट्रांसपोर्टर
मोनोकार्बोक्सिलेट्स (लैक्टेट) और डाइकारबॉक्साइलेट्स (सक्सिनेट) को नाल में सक्रिय रूप से ले जाया जाता है। मोनोकार्बोक्सिलेट ट्रांसपोर्टर्स (एमसीटी) और डाइकारबॉक्साइलेट ट्रांसपोर्टर्स (एनएडीसी3) प्लेसेंटा की एपिकल झिल्ली में व्यक्त होते हैं, हालांकि एमसीटी बेसमेंट झिल्ली में भी मौजूद हो सकते हैं। ये ट्रांसपोर्टर एक इलेक्ट्रोकेमिकल ग्रेडिएंट के माध्यम से चलते हैं; MCTs H + धनायनों की गति से जुड़े हैं, और NaDC3 - Na + के साथ। हालाँकि, प्लेसेंटा में दवाओं की आवाजाही पर इन ट्रांसपोर्टरों के संभावित प्रभाव के बारे में सीमित जानकारी है। इस प्रकार, टेराटोजेनेसिटी सहित भ्रूण पर विषाक्त प्रभाव के स्पष्ट जोखिम के बावजूद, वैल्प्रोइक एसिड का उपयोग अक्सर गर्भावस्था के दौरान मिर्गी के इलाज के लिए किया जाता है। शारीरिक पीएच पर, वैल्प्रोइक एसिड आसानी से प्लेसेंटा को पार कर जाता है और भ्रूण/मातृ सांद्रता अनुपात 1.71 है। कई लेखकों के अध्ययनों से पता चला है कि वैल्प्रोइक एसिड के लिए एक सक्रिय परिवहन प्रणाली है। इस परिवहन प्रणाली में एच +-बाउंड एमसीटी धनायन शामिल हैं, जो प्लेसेंटल बाधा के माध्यम से भ्रूण में वैल्प्रोइक एसिड की गति की उच्च दर का कारण बनते हैं। यद्यपि वैल्प्रोइक एसिड लैक्टेट के साथ प्रतिस्पर्धा करता है, लेकिन यह पता चला कि यह अन्य ट्रांसपोर्टरों के लिए भी एक सब्सट्रेट है।
इस प्रकार, कुछ यौगिकों के लिए, प्लेसेंटा विकासशील भ्रूण के लिए एक सुरक्षात्मक बाधा के रूप में कार्य करता है, जो मां से भ्रूण तक विभिन्न ज़ेनोबायोटिक्स के मार्ग को रोकता है, जबकि अन्य के लिए यह भ्रूण और भ्रूण के डिब्बे दोनों से उनके मार्ग को सुविधाजनक बनाता है, आम तौर पर कार्य करता है ज़ेनोबायोटिक विषहरण प्रणाली के रूप में। सक्रिय ट्रांस की प्रक्रिया में अग्रणी भूमिका-
प्लेसेंटा के माध्यम से दवा का पोर्टेशन प्लेसेंटल ट्रांसपोर्टरों द्वारा किया जाता है जिनमें सब्सट्रेट विशिष्टता होती है।
अब यह बिल्कुल स्पष्ट है कि भ्रूण पर दवाओं के संभावित प्रभावों का आकलन करने के साथ-साथ लाभ/जोखिम अनुपात का आकलन करने के लिए रक्त-प्लेसेंटल बाधा के पार दवाओं की आवाजाही में विभिन्न ट्रांसपोर्टरों की भूमिका की समझ और ज्ञान आवश्यक है। गर्भावस्था के दौरान फार्माकोथेरेपी आयोजित करते समय माँ और भ्रूण।
रक्त-नेत्र बाधा के पार दवाओं का परिवहन
रक्त-नेत्र बाधा (बीओबी) आंख के पारदर्शी मीडिया के संबंध में एक बाधा कार्य करता है, इंट्राओकुलर तरल पदार्थ की संरचना को नियंत्रित करता है, लेंस और कॉर्निया को आवश्यक पोषक तत्वों की चयनात्मक आपूर्ति सुनिश्चित करता है। नैदानिक अध्ययनों ने हिस्टैमैटिकल प्रणाली सहित रक्त-नेत्र बाधा की अवधारणा को स्पष्ट और विस्तारित करना संभव बना दिया है, साथ ही स्वास्थ्य और विकृति विज्ञान में इसके तीन घटकों के अस्तित्व के बारे में बात करना संभव बना दिया है: इरिडोसिलरी, कोरियोरेटिनल और पैपिलरी (तालिका 4.1)। ).
तालिका 4.1.रक्त-नेत्र बाधा
आंखों में रक्त केशिकाएं कोशिकाओं और ऊतकों के सीधे संपर्क में नहीं आती हैं। केशिकाओं और कोशिकाओं के बीच संपूर्ण जटिल आदान-प्रदान अल्ट्रास्ट्रक्चरल स्तर पर अंतरालीय द्रव के माध्यम से होता है और इसे केशिका, सेलुलर और झिल्ली पारगम्यता के तंत्र के रूप में जाना जाता है।
रक्त-वृषण अवरोध के पार दवाओं का परिवहन
शुक्राणुजन्य कोशिकाओं का सामान्य कार्य रक्त और वीर्य नलिकाओं की सामग्री के बीच एक विशेष, चयनात्मक पारगम्य रक्त-वृषण अवरोध (बीटीबी) की उपस्थिति के कारण ही संभव है। जीटीबी का निर्माण केशिका एंडोथेलियल कोशिकाओं, बेसमेंट झिल्ली, वीर्य नलिकाओं के ट्यूनिका प्रोप्रिया, सर्टोली कोशिकाओं के साइटोप्लाज्म, अंतरालीय ऊतक और अंडकोष के ट्यूनिका अल्ब्यूजिना द्वारा होता है। लिपोफिलिक दवाएं प्रसार द्वारा जीटीबी में प्रवेश करती हैं। हाल के अध्ययनों से पता चला है कि अंडकोष में दवाओं और यौगिकों का प्रवेश ग्लाइकोप्रोटीन-पी (एमडीआर1) की भागीदारी के साथ सक्रिय परिवहन के माध्यम से किया जा सकता है, जो मल्टीड्रग प्रतिरोध (एमआरपी1, एमआरपी2), स्तन कैंसर से जुड़े प्रोटीन के परिवार के ट्रांसपोर्टर हैं। प्रतिरोध प्रोटीन बीसीआरपी (एबीसीजी2), जो विषाक्त दवाओं (उदाहरण के लिए, साइक्लोस्पोरिन) सहित कई दवाओं के लिए वृषण में प्रवाह की भूमिका निभाता है।
डिम्बग्रंथि हेमटोफोलिक्युलर बाधा के माध्यम से दवाओं का प्रवेश
डिम्बग्रंथि रक्त-कूपिक बाधा (एचएफबी) के मुख्य संरचनात्मक तत्व परिपक्व कूप, कूपिक उपकला और इसकी बेसमेंट झिल्ली की थीका कोशिकाएं हैं, जो हाइड्रोफिलिक यौगिकों के संबंध में इसकी पारगम्यता और चयनात्मक गुणों को निर्धारित करते हैं। वर्तमान में, ग्लाइकोप्रोटीन-पी (एमडीआर1) की भूमिका को जीएफबी के एक सक्रिय घटक के रूप में दिखाया गया है, जो अंडाशय में ज़ेनोबायोटिक्स के प्रवेश को रोककर एक सुरक्षात्मक भूमिका निभाता है।
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