Лекарството е индуктор на микрозомални чернодробни ензими. Химични трансформации на лекарства в организма, ролята на микрозомалните чернодробни ензими
Активност на микрозомалните монооксигенази, катализиращи биотрансформацията на ксенобиотици в първата фаза на детоксикация, както и активността на ензимите, участващи в реакциите на конюгация, които съставляват втората фаза на детоксикация, зависи от много фактори. Например в зависимост от функционалното състояние на организма, от възрастта и пола, от хранителния режим има сезонни и дневни колебания в активността и др.
Въпреки това, най-изразеният ефект върху функционирането на биохимичните системи, отговорни за процесите на детоксикация, имат химикали, свързани с индуктори и инхибитори на микрозомални монооксигенази. Комбинираното действие на ксенобиотиците често се определя именно от индуктивните или инхибиторните свойства на съединенията, участващи в комбинациите. Индукторите или инхибиторите на микрозомалното окисление могат да служат като основа за профилактика и лечение на интоксикация.
Понастоящем са известни около 300 химични съединения. връзки, предизвикващи повишаване на активността на микрозомалните ензими, т.е. индуктори. Това са например барбитурати, бифенили, алкохоли и кетони, полициклични и халогенирани въглеводороди, някои стероиди и много други. Те принадлежат към различни класове химични съединения, но имат някои общи черти. По този начин всички индуктори са липидоразтворими вещества и се характеризират с тропизъм по отношение на мембраните на ендоплазмения ретикулум.
Индукторите са субстратимикрозомални ензими. Има пряка зависимост между мощността на индукторите и техния полуживот в тялото. Индукторите също могат да имат определена специфичност по отношение на чужди вещества или да имат широк спектър на действие. Повече подробности за всичко това и много повече можете да намерите в следващите книги и монографии.
Голяма част от казаното по-горе се отнася за инхибитори на микрозомалната монооксигеназа, точно като препратките към главата на L.A.Tiunov et al.. Инхибиторите включват вещества от различни класове химични съединения. От една страна, това могат да бъдат много сложни органични съединения, а от друга, прости неорганични съединения като йони на тежки метали. По-специално, ние описахме и приложихме на практика, за да увеличим антитуморната активност на известни противотуморни лекарства, ксенобиотичния инхибитор на метаболизма хидразин сулфат.
Използването на инхибитори за повишаване на активността се счита за обещаващо. пестициди. И в двата случая модифициращият ефект на инхибиторите се основава на забавяне или предотвратяване на метаболизма на изходните съединения, което при избора на подходяща доза и режим на употреба на инхибитори позволява да се промени силата и качеството на ефект.
Според механизма на действие, метаболитни инхибитори разделени на 4 групи. Първият от тях включва обратими инхибитори с директно действие: това са естери, алкохоли, лактони, феноли, антиоксиданти и др. Втората група се състои от обратими инхибитори с индиректно действие, които засягат микрозомалните ензими чрез междинни продукти на техния метаболизъм чрез образуване на комплекси с цитохром П-450. Тази група включва бензенови производни, алкиламини, ароматни амини, хидразини и др. Третата група включва необратими инхибитори, които разрушават цитохром Р-450 - това са полихалогенирани алкани, олефинови производни, ацетиленови производни, съдържащи сяра съединения и др.
И накрая, четвъртата група включва инхибитори, инхибиране на синтеза и/или ускоряване на разграждането на цитохром Р-450. Типични представители на групата са метални йони, инхибитори на протеиновия синтез и вещества, повлияващи синтеза на хема.
Досега беше само за микрозомалните механизми на метаболизмаксенобиотици. Съществуват обаче и други немикрозомни механизми.Това е вторият тип метаболитни трансформации, включва реакциите на немикрозомално окисление на алкохоли, алдехиди, карбоксилни киселини, алкиламини, неорганични сулфати, 1,4-нафтохинони, сулфоксиди, органични дисулфиди, някои естери;хидролиза на естерни и амидни връзки, както и хидролитично дехалогениране.Следват някои от ензимите, участващи в екстрамикрозомалния метаболизъм на ксенобиотиците: моноаминооксидаза, диаминоксидаза, алкохолдехидрогеназа, алдехиддехидрогеназа, алдехидоксидаза, ксантиноксидаза , естерази, амидази, пероксидази, каталаза и др. По този начин се получават предимно водоразтворими ксенобиотици По-долу са дадени някои примери.
Алифатни алкохолии алдехидите се метаболизират главно в черния дроб на бозайниците, така че 90-98% от етанола, който влиза в тялото, се метаболизира в чернодробните клетки и само 2-10% в бъбреците и белите дробове. В този случай част от етанола влиза в реакции на конюгиране на глюкуронид и се екскретира от тялото; другата част претърпява окислителни трансформации. Съотношението на тези процеси зависи от вида на животното, от химичната структура на алкохола и от неговата концентрация. Под действието на ниски концентрации на алифатни алкохоли основният път за тяхната биотрансформация в организма е окислителният път с помощта на алкохолдехидрогеназата.
Най-вече екстрамикрозомен механизъм на метаболизмаизползвани за детоксикация на цианиди. В този случай основната реакция е изместването на сулфитната група от тиосулфатната молекула от цианогрупата. Полученият тиоцианат е практически нетоксичен.
Разделяне на механизмите за детоксикацияна микрозомални и екстрамикрозомални донякъде условно. Метаболизмът на редица групи химични съединения може да бъде смесен, както следва от примера с алкохолите. Както вече беше описано накратко по-горе, монооксигеназната система, съдържаща цитохром Р-450 под формата на различни изоформи, предпазва вътрешната среда на тялото от натрупването на токсични съединения в нея. Участвайки в първата фаза на метаболизма на ксенобиотиците - превръщайки нискомолекулните ксенобиотици с ниска водоразтворимост в по-разтворими съединения, той улеснява отделянето им от организма. Тази тяхна функция обаче може да представлява и сериозна опасност за организма, което не е толкова рядко.
Факт е, че механизъм на окислителни реакцииосигурява образуването в тялото на междинни реактивни метаболити, принадлежащи към два вида. На първо място, това са продуктите на частична редукция на кислорода: водороден прекис и супероксидни радикали, които са източниците на най-реактивните хидрофилни радикали. Последните са способни да окисляват голямо разнообразие от молекули в клетката. Друг тип са реактивни метаболити на окисляеми вещества. Вече в малки количества тези метаболити могат да имат определени странични ефекти: канцерогенни, мутагенни, алергични и други, които се основават на способността им да се свързват ковалентно с биологични макромолекули - протеини, нуклеинови киселини, липиди на биомембрани. Внимание на посочените тук обстоятелства беше обърнато не толкова отдавна и главно поради развитието на идеите за молекулярните механизми на процесите на детоксикация. Но именно тези идеи позволиха да се обяснят много факти, които преди това изглеждаха неразбираеми, за високата токсичност на определени съединения при определени условия.
На 16-та европейска работилница on Xenobiotic Metabolism (юни 1998 г.) представи многобройни примери за модификация на ксенобиотичната токсичност. По-специално, 2,6-дихлорометилсулфонилбензен (2,6-DCB) образува токсични метаболити в обонятелната система на мишки, докато 2,5-DCB не го прави. Метаболизмът на бензола в черния дроб на някои линии мишки води до образуване на токсични метаболити, докато други не, и това зависи от активността на цитохром Р-450. Метаболитното активиране на противораковите съединения е различно при различните видове; разликата може да се отнася за различни индивиди. Изоензимите на цитохром Р-450 определят разликата в кинетиката на метаболизма на ксенобиотиците. Въз основа на разработените концепции беше предложена in vitro система за тестване за определяне на метаболизма и токсичността на ксенобиотиците по отношение на черния дроб, белите дробове, червата и бъбреците на различни човешки индивиди. Посочено е, че терапевтичният мониторинг е задължителен при лечението на алкохолизъм с дисулфирам: необходимо е да се предпише терапевтична доза от лекарството в зависимост от характеристиките на неговия метаболизъм при различните индивиди, а не в зависимост от телесното тегло на пациента, както е обичайно . Примери могат да се видят в тритомната Encyclopedia of Toxicol.
Биотрансформацията (метаболизмът) е промяна в химичната структура на лекарствата и техните физикохимични свойства под въздействието на различни ензими.
В резултат на това, като правило, структурата на лекарството се променя и преминава в по-удобна форма за екскреция - вода.
Например: етнолаприн (лекува хипертония) - АСЕ инхибитор, само след биотрансформация става активен етнолаприлат, по-активна форма.
Най-често всичко това се случва в черния дроб. Също така в чревната стена, белите дробове, мускулната тъкан, кръвната плазма.
Етапи на биотрансформация:
1. Метаболитна трансформация – образуват се метаболити. несинтетични реакции. Например: окисление (аминазин, кодеин, варфорин), редукция (нитросипам, левомицетин), хидролиза (новокаин, лидокаин, аспирин).
"Смъртоносен синтез" - образуват се метаболити, които са по-токсични (Амидопирин, водещ до рак; Парацетамол, в повишена доза).
2. Конюгация - синтетични реакции. Нещо се присъединява към лекарството или към метаболитите. Реакции като: ацетилиране (сулфадимезин); метилиране (хистамин, катехоламини); глюкуронизация (морфин, парацетамол - възрастни); сулфатиране (парацетамол - деца).
Микрозомални чернодробни ензими- локализиран в саркоплазмения ретикулум на чернодробните клетки.
Индуктори на микрозомални ензими: фенобарбитал, гризеофулвин, рифампицин и др. Действието на индукторите е двусмислено, тъй като с увеличаване на метаболизма на витамините се развива хипервитаминоза - това е минус. И плюс – фенобарбиталът индуцира микрозомалните ензими и по този начин помага при хипербилирубинемия.
Инхибитори: циметидин, еритромицин, левомицетин и др.
3. Екскреция (екскреция):
бъбреци (диуретици);
Стомашно-чревния тракт (с жлъчката), те могат да се реабсорбират и повторно екскретират в червата - ентеродипатична циркулация. Например: тетрациклин, дифинин.
· Със секретите на потните жлези (бромиди, предозирането им - акне), слюнчените (йодиди), бронхиалните, слъзните (рифампицин), млечните (сънотворни, аналгетици - за кърмачки) и др.
Елиминиране - биотрансформация и екскреция.
Количествени характеристики на процесите на елиминиране:
· Константа на елиминиране - каква част от веществото като процент от инжектираното количество се елиминира за единица време. Необходими за изчисляване на поддържащата доза.
Елиминационен полуживот (T ½) - времето, през което концентрацията на веществото в кръвната плазма намалява наполовина.
Системен (общ) клирънс - обемът кръв, който се освобождава от веществото за единица време (ml / min).
Ненаркотични аналгетици
Разлика от наркотици - за всеки!
Няма ненаркотични лекарства: психотропно, хипнотично, антитусивно действие, еуфория не предизвиква и LZ. Не потиска дихателния център. Според показанията те спират главно болки от възпалителен характер.
Например: зъбобол, главоболие, болки в ставите, мускулите, болки, свързани с възпалителни заболявания на тазовите органи.
Основни ефекти
Аналгетичен ефект
противовъзпалително
Антипиретик
Класификация
1. Неселективни COX инхибитори (циклооксигеназа)
Производни на салицилова киселина- салицилати: Ацетилсалицилова киселина (Аспирин), Аспирин Каардио, Тромбо ASS (аспирин в намалена доза, за лечение на коронарна артериална болест), Салициламид, Метил салицилат, Ацелизин, Отинум (съдържа холин салицилат).
В комбинация с цитрамон:Цитрамон П, Цитрапар, Цитрапак, Аскофен, Алка-Зелцер, Алка-прим, Аспирин УПСА с витамин С.
Производни на пирозолон: 1. Матамизол (Аналгин), комбиниран (аналгин + спазмолитици) - Баралгин, Спазган, Триган; 2. Бутадион - по-изразен противовъзпалителен = възпалителен ефект, може да се използва при подагра (увеличава отделянето).
Анилинови производни(пара-аминофенол, парацетамол): парацетамол; комбинирани - Колдрекс, Фервекс, Солпадеин, Панадол екстра, Цитрамон, Аскофен.
НСПВС - производни на оцетната киселина:индолоцетна киселина - индометацин (метиндол); фенилоцетна киселина - Диклофенак - натрий (Волтарен, Ортофен).
Производни на пропионовата киселина:фенилпропионови - ибупрофен (бруфен, нурофен); Нафтилпропионова - Напроксен (Напросин).
Oxycams:Пироксикам: производни на антранилова киселина - мефенамова киселина; производни на пиролизин-карбоксилна киселина - Кеторолак (Кетаов, Кеторол).
2. Селективни СОХ-2 инхибитори: Мелоксикам (Мовалис), Целекоксиб (Целебрекс), Нимезулид (Найз).
Изразена аналгетична активност:
Кеторолак
Ибупрофен
Напроксен
парацетамол
Аналгин
Механизъм на противовъзпалително действие
Всички инхибитори на циклооксигеназата (COX) à нарушават образуването на простагландини E2, I2 (те се натрупват във фокуса на възпалението) и потенцират действията на други възпалителни медиатори.
COX взе:
Образуват се фосфолипиди + фосфолипаза А2, инхибирана от HA арахидонова киселина + COX-1,2 (инхибирана от НСПВС) = простагландини - I2 и др., Тромбоксани.
Арахидонова киселина + Липооксигеназа = Левкотриени.
* НСПВС са нестероидни противовъзпалителни лекарства.
COX съществува под формата на няколко изоензима:
COX-1 - ензим на кръвоносните съдове, стомашната лигавица, бъбреците. Участва в образуването на Pg (простагландини), които регулират физиологичните процеси в организма.
COX-2 - активира се по време на възпаление.
· COX-3 – участва в синтеза на Pg CNS.
Влияние върху фазите на възпаление
o Промяна:
Стабилизира лизозомите и предотвратява освобождаването на хидролитични ензими - протеази, липази, фосфатази
Инхибира (намалява) LPO (пероксидацията) в лизозомната мембрана.
o Ексудация:
Намалява се активността на възпалителните медиатори (хистамин, серотонин, брадикинин), хиалуронидазата.
Пропускливостта на съдовата стена намалява, отокът намалява, микроциркулацията се подобрява, т.е. абсорбиращо действие.
o Пролиферация:
Те ограничават активността на стимулаторите на деленето на фибробластите (серотонин, брадикинин), т.е. намалено образуване на съединителна тъкан.
Те нарушават производството на енергия, което осигурява пролиферация (ограничават биоенергетиката на възпалението, намаляват синтеза на АТФ).
Намалено образуване на съединителна тъкан и синтез на колаген.
Механизъм на аналгетично действие
Периферен (основен) - поради противовъзпалителния компонент: намалява отока и намалява дразненето на рецепторите за болка.
Централна (не водеща и по-слабо изразена) - ограничава натрупването на Pg в мозъка - инхибира COX-3 (парацетамол); намалява провеждането на болкови импулси по възходящите влакна; намалява предаването на болкови импулси в таламуса.
Механизъм на антипиретично действие
Треската е защитна.
Pg E1 и E2 на преоптичната област на хипоталамуса - натрупване на cAMP - нарушение на съотношението на Na и Ca - съдовете се стесняват - преобладава производството на топлина.
COX блок à намаляване на синтеза на Pg и à възстановяване на равновесието между производството на топлина и преноса на топлина.
Показания за употреба:
Ревматоиден артрит, неревматоиден артрит, анкилозиращ спондилит, миалгия, невралгия, зъбобол, главоболие, алгодисмения, следоперативна болка.
салицилати:
Салицилова киселина: антисептично, разсейващо, дразнещо, кератолитично (срещу мазоли).
Ацетилсалицилова киселина:
В допълнение към 3 ефекта - инхибиране на образуването на тромбоксани - антиагрегационно действие. За профилактика на тромбоза при ИБС (малки дози).
Странични ефекти на салицилатите
o Улцерогенно действие - способността за разязвяване на лигавиците, т.к. безразборно действие.
o Кървене (стомашно, назално, маточно, чревно)
o Бронхоспазъм (повече за астматици)
o Синдром на Reye (под 12-годишна възраст) - енцефалопатия, чернодробна некроза на фона на вирусни заболявания
o Неврологични и психиатрични разстройства
o Тератогенен ефект
пиразолони
Странични ефекти:
Инхибиране на хематопоезата
алергични реакции
Улцерогенно действие
Нефротоксичност, хепатотоксичност - главно за Butadione
Производно на аналгин - парацетамол -се счита за най-безопасният аналгетик
· Няма противовъзпалително действие, т.к. инхибира COX-3 в централната нервна система; в периферните тъкани синтезът на простагландини не се нарушава.
Добра поносимост
Малка терапевтична ширина
Характеристики на биотрансформацията ( възрастни):
~ 80% глюкуронидна конюгация
~ 17% хидроксил (цитохром P-450)
è В резултат на това се образува активен метаболит - N-ацетил-бензохинонимин (токсичен!) à също се конюгира с глутатион (терапевтични дози)
Токсични дози - N-ацетил-бензохинониминът е частично инактивиран
Предозиране:
o Натрупване на N-ацетил-бензохинонимин - клетъчна некроза (хепато- и нефротоксичност)
Лечение: (през първите 12 часа!)
§ Ацетилцистеин - насърчава образуването на глутатион
§ Метионин - активира конюгацията - добавянето на вещества, които образуват метаболити
Деца под 12 години:
Дефицит на cyt R-450
Сулфатен път на биотрансформация
Без токсични метаболити
индометацин -вътре, в мускула, ректално и локално
Едно от най-ефективните противовъзпалителни средства, насърчава отделянето на пикочна киселина (при подагра).
Висока токсичност:
§ Улцерогенно действие
§ Инхибиране на хематопоезата
§ Оток, повишено кръвно налягане
§ Неврологични и психични разстройства
§ Може да потисне родовата дейност
Противопоказан е при деца под 14 години, но се предписва дори и при новородени - еднократно, максимум 1-2 пъти при отворен артериален канал, ускорява развитието на затварянето на артериалния - Боталов канал.
Това са вещества, които селективно премахват негативните емоции – страх, тревожност, напрежение, агресия.
Синоними:
Класификация:
бензодиазепинови производни
Диазепам (Реланиум, Седуксен, Сибазон)
Феназепам
Оксазепам (нозепам, тазепам)
Алпразолам (Alzolam, Zoldak)
Лоразепам
Тофизопам (Грандаксин)
Медазепам (Мезапам, Рудотел)
Производни на различни химични групи
Механизъм на действие:
Анатомичен субстрат – лимбична система, хипоталамус, мозъчен ствол RF, таламични ядра
GABAергично инхибиране - "бензодизепинови" рецептори + GABA рецептори
GABA - изпълнява функции чрез отваряне на канали за хлоридни йони в невронната мембрана
Фигура погледнете хапчета за сън
Фармакологични ефекти
Анксиолитик - намаляване на страха, тревожността, напрежението
Седативно - успокояващо (не основното, лекарства със седативен ефект)
Хапчета за сън - особено при нарушаване на процеса на заспиване
Антиконвулсант
Антиепилептично
Мускулен релаксант (тест: защо транквилизаторите са противопоказани при миастения гравис. Миастения гравис е мускулна слабост имат мускулно релаксиращо действие, централният компонент е мускулен релаксант)
Потенциране
Амнестик - във високи дози
Вегетотропно - намаляване на активността на симпатико-надбъбречната система
Приложение
Основната употреба, за разлика от невролептиците (с психоза), е невроза (неадекватна реакция към нестандартна ситуация)
Безсъние
Психосоматични разстройства (НА, ангина пекторис, аритмии, ГУ, БА и др.)
Премедикация и атаралгезия (вид потенциране на анестезията)
Припадъци, епилепсия
Спастични състояния (с мозъчни лезии), хиперкинеза
Оттегляне от алкохолизъм и наркомания
Странични ефекти
Нарушение на вниманието, паметта
Сънливост, мускулна слабост, нарушена координация
пристрастяване
наркотична зависимост
Импотентност
Несъвместими с алкохол (потенцират действието им)
"Дневни" транквиланти
Афобазол не е бензидиазепин. Мембранен модулатор на GABA-рецепторния комплекс - довежда до физиологичната норма - максимално физиологичния механизъм. Има мембранообразуващи свойства. Не предизвиква пристрастяване, летаргия или сънливост.
Мезапам (Рудотел)
Грандаксин (тофизопам)
Противопоказания
Миастения гравис
Заболявания на черния дроб и бъбреците
Шофьори и лица, извършващи специфични дейности
споделен алкохол
Бременност - I триместър
3. Произход на инсулиновите препарати:
Рекомбинантен човешки инсулин (INS) (метод на генното инженерство) – NM
От панкреаса (панкреаса) на прасе (суинсулин) - C
От степента на пречистване - MP (monopig, monocomponent) или MK (MS)
Инсулинът се прилага само парентерално - спринцовки, писалка за спринцовка с патрон (Penfill).
Класификация
Кратко действие 30 минути (начало на действие) - 2-4 часа. (след колко време пикът на действие трябва задължително да падне на хранене) - 6-8 часа (обща продължителност на действие) - s / c, / m, / v.
Средна продължителност (+ протамин, Zn) - 2h - 6-12h - 20-24h - s.c.
Протафан MS
Monotrad MS
Дългосрочно действие - 4 часа - 8-18 часа - 28 часа - p \ c.
Ultratard NM
Дългодействащ (24 часа) инсулин без пик - Insulin glargine (Lantus) - намалява риска от нощна хипогликемия
Показания за употреба:
Диабет тип I (IDDM - инсулинозависим захарен диабет);
Хипотрофия, анорексия, фурункулоза, дългосрочни IZ (инфекциозни заболявания), лошо зарастващи рани;
Като част от поляризираща смес (K, Cl, глюкоза, инсулин);
Понякога лечение на психично болни;
Принципи на инсулиновата терапия:
Комбинация от КД (с кратко действие) + ДД (базална и стимулирана секреция);
Предимно - в болницата индивидуално! (избор, доза - гликемия, глюкозурия). 1 единица използва 4-5 g захар, половин единица на kg;
Избор на доза при кома и прекома - само с кратко действие!
Максимална хипогликемия = прием на храна;
Двуфазни лекарства (2 в 1, KD + DD):
Странични ефекти:
Липодимтрофия на мястото на инжектиране, така че местата се променят;
алергични реакции;
Предозиране - хипогликемия;
Синтетични перорални антидиабетни средства:
Използва се при диабет тип II (InezDM).
Секрецията на инсулин намалява и активността на β-клетките намалява.
резистентност на тъканите към инсулин. Намаляване на броя на рецепторите или тяхната чувствителност към инсулин.
Класификация:
Сулфонилурейни производни:
Букарбан хлорпропамид. Използват се рядко, в големи дози, с кратко действие.
Глибенкламид (Maninil), Glipizide (Minidiab), Gliquidone (Glurenorm), Gliclazide (Diabeton) + AAG
Глимепирид (Амарил) - удължено действие.
Механизъм на действие: стимулират секрецията на ендогенен инсулин, като същевременно намаляват K atf β-клетките деполяризация отваряне на калциевите канали повишаване на калция в клетката дегранулация с повишена секреция на инсулин.
Странични ефекти: хипогликемия, левкопения и агранулоцитоза, нарушена функция на черния дроб, щитовидната жлеза, диспепсия, нарушение на вкуса, алергии.
Бигуаниди - Метморфин (Gliformin), известен още като Siofor 500. Стимулира усвояването на глюкоза от периферните тъкани (PT) и инхибира глюконеогенезата (GNG) в черния дроб и абсорбцията на глюкоза в червата. Апетитът намалява, липолизата се активира и липогенезата се инхибира.
Странични ефекти: метален вкус в устата, диспепсия, малабсорбция на витамини (В12).
Глибомет = Глибенкламид + Метморфин.
инхибитори на α-глюкозидазата:
Намалена абсорбция на въглехидрати в червата.
Странични ефекти: метеоризъм, диария.
Прандиални гликемични регулатори - глимиди:
Натеглинид (Starlix) - производно на АК ФА
Пеаглинид (Новонорм) - производно на бензоената киселина
Блокирайте KATP-зависимите β-клетки. Те действат бързо и кратко.
Инсулинови сенсибилизатори (тиазолидиндиони):
Използва се при непоносимост към конвенционалната терапия.
Увеличете чувствителността на тъканите към инсулин. Инхибира GNG в черния дроб. Прилагайте 1 път на ден.
Инкретини (инкреция - навлизане на продукт, произведен от жлезите с вътрешна секреция, директно в кръвния поток):
Хормоните, които повишават инсулиновата секреция в отговор на приема на храна, се произвеждат в червата (до 70% от постпрандиалната инсулинова секреция при здрави хора).
Значително намалява при пациенти със ЗД II и с нарушен глюкозен толеранс (IGT).
Ефекти на GLP-1:
Стимулиране на глюкагон-зависимата секреция на INS (инкретинов ефект) - действието зависи от концентрацията на глюкоза в SC и спира, когато тя намалее под 3,0 mmol / l - не може да предизвика развитие на тежка хипогликемия.
Whitoprotective - увеличаване на масата на β-клетките, стимулиране на неогенезата.
Апоптозата на β-клетките е блокирана
Митотичен ефект върху β-клетките - увеличаване на диференциацията на нови β-клетки от клетки - предшественици на епитела на панкреатичния канал.
Инхибира секрецията на глюкагон.
Изпразването на стомаха е блокирано - усещане за пълнота - анорексигенен ефект
Инактивиране на GLP-1:
GLP-1 агонисти:
Лираглутид (Victoza) е аналог на човешки GLP-1 с полуживот около 13 часа. 1 път на ден s / c (+ загуба на тегло, понижаване на кръвното налягане)
екзенатид
DPP-4 инхибитор - Sitagliptin (Januvia) - предотвратява хидролизата на инкретините активира плазмените концентрации на активните форми на GLP-1 и GIP. 1 таблетка 1 път на ден.
1. Биотрансформация на лекарствени вещества. Реакции на етапи I и II на метаболизма. Индуктори и инхибитори на микрозомални ензими (примери).
Биотрансформация (метаболизъм) - промяна в химичната структура на лекарствените вещества и техните физикохимични свойства под действието на ензими на тялото. Основният фокус на този процес е превръщането на липофилни вещества, които лесно се реабсорбират в бъбречните тубули, в хидрофилни полярни съединения, които бързо се екскретират от бъбреците (не се реабсорбират в бъбречните тубули). В процеса на биотрансформация, като правило, се наблюдава намаляване на активността (токсичността) на изходните вещества. Биотрансформацията на липофилните лекарства се извършва главно под въздействието на чернодробни ензими, локализирани в мембраната на ендоплазмения ретикулум на хепатоцитите. Тези ензими се наричат микрозомални, защото са свързани с малки субклетъчни фрагменти на гладкия ендоплазмен ретикулум (микрозоми), които се образуват по време на хомогенизирането на чернодробната тъкан или тъканите на други органи и могат да бъдат изолирани чрез центрофугиране (утаени в т.нар. " микрозомална" фракция). В кръвната плазма, както и в черния дроб, червата, белите дробове, кожата, лигавиците и други тъкани има немикрозомни ензими, локализирани в цитозола или митохондриите. Тези ензими могат да участват в метаболизма на хидрофилни вещества. Има два основни типа метаболизъм на лекарствата (етапи): несинтетични реакции (метаболитна трансформация); синтетични реакции (конюгация).
биотрансформация (метаболитни реакции на 1-ва фаза), възниква под действието на ензими - окисление, редукция, хидролиза.
конюгация (метаболитни реакции на 2-ра фаза), при които остатъци от други молекули (глюкуронова, сярна киселина, алкилови радикали) са прикрепени към молекулата на веществото, с образуването на неактивен комплекс, който лесно се екскретира от тялото с урината или изпражнения.
Лекарствените вещества могат да претърпят или метаболитна биотрансформация (където се образуват вещества, наречени метаболити), или конюгация (образуват се конюгати). Но повечето лекарства първо се метаболизират с участието на несинтетични реакции с образуването на реактивни метаболити, които след това влизат в реакции на конюгация. Метаболитната трансформация включва следните реакции: окисление, редукция, хидролиза. Много липофилни съединения се окисляват в черния дроб от микрозомална система от ензими, известни като оксидази със смесена функция или монооксигенази. Основните компоненти на тази система са цитохром Р450 редуктаза и цитохром Р450 хемопротеин, който свързва лекарствените молекули и кислорода в своя активен център. Реакцията протича с участието на NADPH. В резултат на това един кислороден атом е прикрепен към субстрата (лекарството) с образуването на хидроксилна група (реакция на хидроксилиране).
Под въздействието на някои лекарства (фенобарбитал, рифампицин, карбамазепин, гризеофулвин) може да възникне индукция (увеличаване на скоростта на синтез) на микрозомални чернодробни ензими. В резултат на това, когато се предписват други лекарства (например глюкокортикоиди, орални контрацептиви) с индуктори на микрозомални ензими, скоростта на метаболизма на последните се увеличава и ефектът им намалява. В някои случаи скоростта на метаболизма на самия индуктор може да се увеличи, в резултат на което неговите фармакологични ефекти (карбамазепин) намаляват. Някои лекарствени вещества (циметидин, хлорамфеникол, кетоконазол, етанол) намаляват активността (инхибитори) на метаболизиращите ензими. Например, циметидинът е инхибитор на микрозомалното окисление и чрез забавяне на метаболизма на варфарин може да увеличи неговия антикоагулантен ефект и да провокира кървене. Известни вещества (фуранокумарини), съдържащи се в сока от грейпфрут, които инхибират метаболизма на лекарства като циклоспорин, мидазолам, алпразолам и следователно засилват тяхното действие. При едновременната употреба на лекарствени вещества с индуктори или инхибитори на метаболизма е необходимо да се коригират предписаните дози от тези вещества.
Източник: StudFiles.netВ.Г. Кукес, Д.А. Сичев, Г.В. Раменская, И.В. Игнатиев
Човек ежедневно е изложен на различни чужди химикали, наречени „ксенобиотици“. Ксенобиотиците навлизат в човешкото тяло през белите дробове, кожата и от храносмилателния тракт като част от въздуха, храната, напитките и лекарствата. Някои ксенобиотици нямат никакъв ефект върху човешкото тяло. Повечето ксенобиотици обаче могат да предизвикат биологични реакции. Тялото реагира на лекарствата по същия начин, както на всеки друг ксенобиотик. В този случай лекарствата стават обект на различни механизми на въздействие от страна на тялото. Това, като правило, води до неутрализиране и елиминиране (отстраняване) на лекарствата. Някои, лесно разтворими във вода, лекарства се елиминират от бъбреците непроменени, други вещества са предварително изложени на ензими, които променят тяхната химична структура. По този начин биотрансформацията е общо понятие, което включва всички химични промени, които се случват с лекарствата в тялото. Резултатът от биологичната трансформация на лекарствата: от една страна, намалява разтворимостта на веществата в мазнини (липофилност) и се увеличава тяхната разтворимост във вода (хидрофилност), а от друга страна, фармакологичната активност на лекарството се променя.
Намалена липофилност и повишена хидрофилност на лекарствата
Малък брой лекарства могат да се екскретират от бъбреците непроменени. Най-често тези лекарства са "малки молекули" или могат да бъдат в йонизирано състояние при физиологични стойности на pH. Повечето лекарства нямат такива физични и химични свойства. Фармакологично активните органични молекули често са липофилни и остават нейонизирани при физиологични стойности на pH. Тези лекарства обикновено се свързват с плазмените протеини, слабо се филтрират в бъбречните гломерули и в същото време лесно се реабсорбират в бъбречните тубули. Биотрансформацията (или системата за биотрансформация) е насочена към увеличаване на разтворимостта на лекарствената молекула (увеличаване на хидрофилността), което допринася за нейното отделяне от тялото с урината. С други думи, липофилните лекарства се превръщат в хидрофилни и следователно по-лесно екскретирани съединения.
Промени във фармакологичната активност на лекарствата
Насоки на промени във фармакологичната активност на лекарствата в резултат на биотрансформация.
Фармакологично активното вещество се превръща във фармакологично неактивно (това е типично за повечето лекарства).
Фармакологично активното вещество първо се превръща в друго фармакологично активно вещество (Таблица 5-1).
Неактивното фармакологично лекарство се превръща в тялото във фармакологично активно вещество; такива лекарства се наричат "пролекарства" (Таблица 5-2).
Таблица 5-1.Лекарства, чиито метаболити запазват фармакологичната активност
Край на таблица 5-1
Таблица 5-2.Пролекарства
Край на таблица 5-2
* Phenacetin е преустановен поради тежки странични ефекти, по-специално нефротоксичност ("фенацетин нефрит").
Трябва да се отбележи, че ефикасността и безопасността на употребата на лекарства (изброени в таблица 5-1) с активни метаболити зависят не само от фармакокинетиката на самите лекарства, но и от фармакокинетиката на техните активни метаболити.
5.1. ПРОДУКТИ
Една от целите на създаването на пролекарства е да се подобрят фармакокинетичните свойства; това ускорява и увеличава усвояването на веществата. По този начин са разработени естери на ампицилин (пивампицин р, талампицин р и бикампицин р), за разлика от ампицилин, те се абсорбират почти напълно, когато се приемат перорално (98-99%). В черния дроб тези лекарства се хидролизират от карбоксиестерази до ампицилин, който има антибактериална активност.
Бионаличността на антивирусното лекарство валацикловир е 54%, в черния дроб се превръща в ацикловир. Трябва да се отбележи, че бионаличността на самия ацикловир не надвишава 20%. Високата бионаличност на валацикловир се дължи на наличието на валин аминокиселинен остатък в неговата молекула. Ето защо валацикловир се абсорбира в червата чрез активен транспорт с помощта на олигопептидния транспортер PEPT 1.
Друг пример: инхибитори на аденозин-конвертиращия ензим, съдържащи карбоксилна група (еналаприл, периндоприл, трандолаприл, квинаприл, спираприл, рамиприл и др.). И така, еналаприл се абсорбира, когато се приема перорално с 60%, хидролизира се в черния дроб под въздействието на карбоксиестерази до активен еналаприлат. Трябва да се отбележи, че когато се приема перорално, еналаприлат се абсорбира само с 10%.
Друга цел на разработването на пролекарства е да се подобри безопасността на лекарствата. Например, учените са създали sulindak p - НСПВС. Това лекарство първоначално не блокира синтеза на простагландини. Само в черния дроб сулиндак р се хидролизира до образуване на активния сулиндак р сулфид (именно това вещество има противовъзпалително действие). Предполага се, че sulindac p няма да има улцерогенен ефект. Въпреки това, улцерогенността на НСПВС се дължи не на локално, а на „системно“ действие, следователно проучванията показват, че честотата на ерозивни и язвени лезии на храносмилателните органи при приемане на сулиндак р и други НСПВС е приблизително еднаква.
Друга цел на създаването на пролекарства е да се увеличи селективността на действието на лекарствата; това повишава ефикасността и безопасността на лекарствата. Допаминът се използва за увеличаване на бъбречния кръвоток при остра бъбречна недостатъчност, но лекарството засяга миокарда и кръвоносните съдове. Отбелязва се повишаване на кръвното налягане, развитие на тахикардия и аритмии. Добавянето на остатък от глутаминова киселина към допамина направи възможно създаването на ново лекарство, глутамил-допа p. Глутамил-допа р се хидролизира до допамин само в бъбреците под влияние на глутамил транспептидаза и декарбоксилаза на L-ароматни аминокиселини и по този начин практически няма нежелан ефект върху централната хемодинамика.
Ориз. 5-1.Фази на биотрансформация на лекарството (Katzung V., 1998)
5.2. ФАЗИ НА БИОТРАНСФОРМАЦИЯ НА ЛЕКАРСТВАТА
Процесите на биотрансформация на повечето лекарства протичат в черния дроб. Въпреки това, биотрансформацията на лекарства може да се случи и в други органи, например в храносмилателния тракт, белите дробове и бъбреците.
Като цяло, всички реакции на биотрансформация на лекарството могат да бъдат класифицирани в една от двете категории, посочени като биотрансформационна фаза I и биотрансформационна фаза II.
Реакции от фаза I (несинтетични реакции)
В процеса на несинтетични реакции лекарствата се превръщат в по-полярни и по-добре водоразтворими (хидрофилни) съединения от изходния материал. Промените в първоначалните физико-химични свойства на лекарствата се дължат на добавянето или освобождаването на активни функционални групи: например хидроксил (-OH), сулфхидрил (-SH), аминогрупи (-NH 2). Основните реакции на фаза I са реакциите на окисление. Хидроксилирането е най-честата окислителна реакция - присъединяването на хидроксилен радикал (-ОН). По този начин може да се счита, че в първата фаза на биотрансформацията молекулата на лекарството е „хакната“ (Таблица 5-3). Катализаторите за тези реакции са ензими, наречени "оксидази със смесена функция". Като цяло, субстратната специфичност на тези ензими е много ниска, така че те окисляват различни лекарства. Други, по-рядко срещани реакции от фаза I включват процеси на редукция и хидролиза.
Реакции от фаза II (синтетични реакции)
Реакциите на II фаза на биотрансформация или синтетичните реакции представляват свързването (конюгацията) на лекарство и / или неговите метаболити с ендогенни вещества, което води до образуването на полярни, силно водоразтворими конюгати, лесно екскретирани от бъбреците или с жлъчката. За да влезе във фаза II реакция, една молекула трябва да има химически активен радикал (група), към който може да се прикрепи конюгираща молекула. Ако активните радикали присъстват в молекулата на лекарството първоначално, тогава реакцията на конюгация протича, заобикаляйки реакциите на фаза I. Понякога молекулата на лекарството придобива активни радикали по време на фаза I реакции (Таблици 5-4).
Таблица 5-3.Реакции от фаза I (Katzung 1998; с допълнения)
Таблица 5-4.Реакции от фаза II (Katzung 1998; с допълнения)
Трябва да се отбележи, че лекарството в процеса на биотрансформация може да се преобразува само поради реакции от фаза I или изключително поради реакции от фаза II. Понякога част от лекарството се метаболизира чрез фаза I реакции, а част - чрез фаза II реакции. Освен това съществува възможност за последователни реакции на фази I и II (фиг. 5-2).
Ориз. 5-2.Функциониране на оксидазната система със смесена функция
Ефект на първо преминаване през черния дроб
Биотрансформацията на повечето лекарства се извършва в черния дроб. Лекарствата, метаболизирани в черния дроб, се разделят на две подгрупи: вещества с висок чернодробен клирънс и вещества с нисък чернодробен клирънс.
За лекарства с висок чернодробен клирънс е характерна висока степен на екстракция (екстракция) от кръвта, което се дължи на значителната активност (капацитет) на ензимните системи, които ги метаболизират (Таблици 5-5). Тъй като такива лекарства бързо и лесно се метаболизират в черния дроб, техният клирънс зависи от размера и скоростта на чернодробния кръвен поток.
лекарства с нисък чернодробен клирънс. Чернодробният клирънс не зависи от скоростта на чернодробния кръвоток, а от активността на ензимите и степента на свързване на лекарството с кръвните протеини.
Таблица 5-5.Лекарства с висок чернодробен клирънс
При същия капацитет на ензимните системи лекарствата, които са до голяма степен свързани с протеини (дифенин, хинидин, толбутамид), ще имат нисък клирънс в сравнение с лекарства, които са слабо свързани с протеини (теофилин, парацетамол). Капацитетът на ензимните системи не е постоянна стойност. Например, намаляване на капацитета на ензимните системи се записва с увеличаване на дозата на лекарствата (поради насищане на ензими); това може да доведе до повишаване на бионаличността на лекарствата.
Когато лекарства с висок чернодробен клирънс се приемат перорално, те се абсорбират в тънките черва и навлизат в черния дроб през системата на порталната вена, където се метаболизират активно (с 50-80%) дори преди да навлязат в системното кръвообращение. Този процес е известен като предсистемно елиминиране или ефект на "първото преминаване". („ефект на първо преминаване“).В резултат на това такива лекарства имат ниска орална бионаличност, докато тяхната абсорбция може да бъде почти 100%. Ефектът на първо преминаване е характерен за лекарства като хлорпромазин, ацетилсалицилова киселина, вера-
памил, хидралазин, изопреналин, имипрамин, кортизон, лабетолол, лидокаин, морфин. Метопролол, метилтестостерон, метоклопрамид, нортриптилин р, окспренолол р, органични нитрати, пропранолол, резерпин, салициламид, морацизин (етмозин) и някои други лекарства също се подлагат на елиминиране при първо преминаване. Трябва да се отбележи, че лека биотрансформация на лекарства може да се извърши и в други органи (лумена и стената на червата, белите дробове, кръвната плазма, бъбреците и други органи).
Както показват проучванията от последните години, ефектът от първото преминаване през черния дроб зависи не само от процесите на биотрансформация на лекарствата, но и от функционирането на преносителите на лекарства и преди всичко на гликопротеин-Р и преносителите на органични аниони и катиони (вижте "Ролята на преносителите на лекарства във фармакокинетичните процеси").
5.3. ЕНЗИМИ НА ФАЗА I НА БИОТРАНСФОРМАЦИЯ НА ЛЕКАРСТВА
микрозомална система
Много ензими, които метаболизират лекарствата, са разположени върху мембраните на ендоплазмения ретикулум (EPR) на черния дроб и други тъкани. При изолиране на ER мембрани чрез хомогенизиране и фракциониране на клетката, мембраните се превръщат във везикули, наречени "микрозоми". Микрозомите запазват повечето от морфологичните и функционални характеристики на интактните ER мембрани, включително свойството на грапавост или гладкост на повърхността, съответно, грапав (рибозомен) и гладък (нерибозомен) ER. Докато грапавите микрозоми са свързани главно със синтеза на протеини, гладките микрозоми са относително богати на ензими, отговорни за окислителния метаболизъм на лекарствата. По-специално, гладките микрозоми съдържат ензими, известни като оксидази със смесена функция или монооксигенази. Активността на тези ензими изисква наличието както на редуциращ агент, никотинамид аденин динуклеотид фосфат (NADP-H), така и на молекулярен кислород. При типична реакция една молекула кислород се изразходва (редуцира) на молекула субстрат, докато един кислороден атом се включва в реакционния продукт, а другият образува водна молекула.
Два микрозомални ензима играят ключова роля в този редокс процес.
Флавопротеин NADP-N-цитохром Р-450-редуктаза.Един мол от този ензим съдържа един мол флавин мононуклеотид и един мол флавин аденин динуклеотид. Тъй като цитохром С може да служи като акцептор на електрони, този ензим често се нарича NADP-цитохром С редуктаза.
хемопротеин,или цитохром Р-450изпълнява функцията на крайната оксидаза. Всъщност микрозомалната мембрана съдържа много форми на този хемопротеин и тази множественост се увеличава с многократно приложение на ксенобиотици. Относителното изобилие на цитохром Р-450, в сравнение с чернодробната редуктаза, прави процеса на редукция на хема на цитохром Р-450 ограничаващата стъпка в процеса на окисляване на лекарството в черния дроб.
Процесът на микрозомално окисление на лекарствата изисква участието на цитохром Р-450, цитохром Р-450 редуктаза, NADP-H и молекулярен кислород. Опростена диаграма на окислителния цикъл е показана на фигурата (фиг. 5-3). Окисленият (Fe3+) цитохром P-450 се комбинира със субстрата на лекарството, за да образува бинарен комплекс. NADP-H е донор на електрони за флавопротеин редуктаза, която от своя страна редуцира окисления комплекс цитохром Р-450-лекарство. Вторият електрон преминава от NADP-H през същата флавопротеин редуктаза, която редуцира молекулния кислород и образува комплекса "активиран кислород" - цитохром Р-450 - субстрат. Този комплекс пренася "активиран кислород" към лекарствения субстрат, за да образува окислен продукт.
Цитохром Р-450
Цитохром Р-450, често наричан в литературата като CYP, е група от ензими, които не само метаболизират лекарства и други ксенобиотици, но също така участват в синтеза на глюкокортикоидни хормони, жлъчни киселини, простаноиди (тромбоксан А2, простациклин I2), и холестерол. За първи път е идентифициран цитохром Р-450 КлингенбергИ Garfincellв микрозоми на черен дроб на плъх през 1958 г. Филогенетичните изследвания показват, че цитохромите P-450 са се появили в живите организми преди около 3,5 милиарда години. Цитохром Р-450 е хемопротеин: съдържа хем. Името на цитохром Р-450 се свързва със специалните свойства на този хемопротеин. В реставриран-
В тази форма цитохром Р-450 свързва въглеродния оксид, за да образува комплекс с максимална абсорбция на светлина при дължина на вълната 450 nm. Това свойство се обяснява с факта, че в хема на цитохром Р-450 желязото е свързано не само с азотните атоми на четири лиганда (докато образува порфиринов пръстен). Има и пети и шести лиганд (над и под пръстена на хема) - азотният атом на хистидина и серният атом на цистеина, които са част от полипептидната верига на протеиновата част на цитохром Р-450. Най-голямо количество цитохром Р-450 се намира в хепатоцитите. Цитохром Р-450 обаче се намира и в други органи: в червата, бъбреците, белите дробове, надбъбречните жлези, мозъка, кожата, плацентата и миокарда. Най-важното свойство на цитохром Р-450 е способността да метаболизира почти всички известни химични съединения. Най-важната реакция е хидроксилирането. Както вече беше споменато, цитохромите P-450 се наричат още монооксигенази, тъй като те включват един кислороден атом в субстрата, окислявайки го, и един във вода, за разлика от диоксигеназите, които включват и двата кислородни атома в субстрата.
Цитохром Р-450 има много изоформи - изоензими. Понастоящем са изолирани повече от 1000 цитохром Р-450 изоензими. Изоензими на цитохром Р-450, според класификацията Неберт(1987), обичайно е близостта (хомоложността) на нуклеотидната/аминокиселинната последователност да се разделя на семейства. Семействата се подразделят допълнително на подсемейства. Изоензимите на цитохром Р-450 с идентичност на аминокиселинния състав над 40% са групирани в семейства (36 семейства са идентифицирани, 12 от тях са открити при бозайници). Изоензимите на цитохром Р-450 с идентичност на аминокиселинния състав над 55% са групирани в подсемейства (39 подсемейства са идентифицирани). Семействата цитохром Р-450 обикновено се обозначават с римски цифри, подфамилиите - с римски цифри и латинска буква.
Схема за обозначаване на отделни изоензими.
Първият знак (в началото) е арабска цифра за семейството.
Вторият знак е латинска буква, обозначаваща подсемейство.
В края (трети знак) посочете арабската цифра, съответстваща на изоензима.
Например изоензимът цитохром Р-450, обозначен като CYP3A4, принадлежи към семейство 3, подсемейство IIIA. Изоензими на цитохром Р-450 - представители на различни семейства на подсемейства -
се различават по регулатори на активността (инхибитори и индуктори) и субстратна специфичност 1 . Например, CYP2C9 метаболизира изключително S-варфарин, докато R-варфарин метаболизира изоензимите CYP1A2 и CYP3A4.
Въпреки това, членове на отделни семейства, подсемейства и отделни изоензими на цитохром Р-450 могат да имат кръстосана субстратна специфичност, както и кръстосани инхибитори и индуктори. Например ритонавир (антивирусно лекарство) се метаболизира от 7 изоензима, принадлежащи към различни семейства и подфамилии (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4). Циметидин инхибира едновременно 4 изоензима: CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4. Изоензимите на цитохром Р-450 семейства I, II и III участват в метаболизма на лекарствата. CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2C9, CYP209, CYP2E1, CYP3A4 са най-важните и добре проучени цитохром Р-450 изоензими за метаболизма на лекарствата. Съдържанието на различни изоензими на цитохром Р-450 в човешкия черен дроб, както и техният принос в окисляването на лекарствата, са различни (Таблици 5-6). Лечебните субстанции - субстрати, инхибитори и индуктори на цитохром Р-450 изоензимите са представени в приложение 1.
Таблица 5-6.Съдържанието на цитохром P-450 изоензими в човешкия черен дроб и техния принос към окисляването на лекарства (Lewis et al., 1999)
1 Някои изоензими на цитохром Р-450 имат не само субстратна специфичност, но и стереоспецифичност.
Досега не са известни ендогенни субстрати за изоензими от семейството на CYPI. Тези изоензими метаболизират ксенобиотиците: някои лекарства и ПАВ са основните компоненти на тютюневия дим и продуктите от изгаряне на изкопаеми горива. Отличителна черта на изоензимите от семейството на CYPI е способността им да индуцират под действието на PAH, включително диоксин и 2,3,7,8-тетрахлородибензо-р-диоксин (TCDD). Следователно семейството CYPI се нарича "цитохром, индуцируема ПАХ" в литературата; "диоксин-индуцируем цитохром" или "TCDD-индуцируем цитохром". При хората семейството CYPI е представено от две подсемейства: IA и IB. Подсемейството IA включва изоензими 1A1 и 1A2. Подсемейството IB включва изоензима 1B1.
Цитохром P-450 изоензим 1A1 (CYP1A1) се намира главно в белите дробове, в по-малка степен в лимфоцитите и плацентата. CYP1A1 не участва в метаболизма на лекарството, но този изоензим активно метаболизира PAHs в белите дробове. В същото време някои PAH, например бензопирен и нитрозамини, се превръщат в канцерогенни съединения, които могат да провокират развитието на злокачествени новообразувания, предимно рак на белия дроб. Този процес се нарича "биологично активиране на канцерогени". Подобно на други цитохроми от семейството на CYPI, CYP1A1 се индуцира от ПАХ. В същото време е проучен механизмът на индукция на CYP1A1 под въздействието на ПАХ. Влизайки в клетката, PAH се свързват с Ah рецептора (протеин от класа на транскрипционните регулатори); полученият PAH-An-рецепторен комплекс прониква в ядрото с помощта на друг протеин, ARNT, и след това стимулира експресията на гена CYP1A1 чрез свързване към специфично чувствително към диоксин място (място) на гена. По този начин при пушачите процесите на индукция на CYP1A1 протичат най-интензивно; това води до биологично активиране на канцерогените. Това обяснява високия риск от рак на белия дроб при пушачите.
Цитохром P-450 изоензим 1A2 (CYP1A2) се намира главно в черния дроб. За разлика от цитохрома CYP1A1, CYP1A2 метаболизира не само PAHs, но и редица лекарства (теофилин, кофеин и други лекарства). Фенацетин, кофеин и антипирин се използват като маркерни субстрати за фенотипизиране на CYP1A2. Докато фенацетинът е подложен на О-деметилиране, кофеинът - 3-деметилиране, а антипиринът - 4-хидроксилиране. Степен
кофеиновият клирънс е важен диагностичен тест за определяне на функционалното състояние на черния дроб. Поради факта, че CYP1A2 е основният метаболизиращ ензим на кофеина, всъщност този тест определя активността на този изоензим. На пациента се предлага да приеме кофеин, маркиран с радиоактивен въглероден изотоп C 13 (C 13 -кофеин), след което издишаният от пациента въздух се събира в специален резервоар за един час и се анализира. В същото време въздухът, издишан от пациента, съдържа радиоактивен въглероден диоксид (C 13 O 2 - образуван от радиоактивен въглерод) и обикновен въглероден диоксид (C 12 O 2). Съотношението в издишания въздух C 13 O 2 към C 12 O 2 (измерено чрез масспектроскопия) определя клирънса на кофеина. Има модификация на този тест: концентрацията на кофеин и неговите метаболити в кръвната плазма, урината и слюнката, взети на празен стомах, се определя чрез високоефективна течна хроматография. В този случай цитохромите CYP3A4 и CYP2D6 имат известен принос за метаболизма на кофеина. Оценката на клирънса на кофеина е надежден тест, който позволява оценка на функционалното състояние на черния дроб в случай на тежко чернодробно увреждане (например при цироза на черния дроб) и определяне на степента на увреждане. Недостатъците на теста включват неговата липса на чувствителност с умерено увреждане на черния дроб. Резултатът от теста се влияе от тютюнопушене (индукция на CYP1A2), възраст, комбинирана употреба на лекарства, които променят активността на изоензимите на цитохром Р-450 (инхибитори или индуктори).
Цитохром P-450 подсемейство CYPIIA
От изоензимите на подсемейството CYPIIA, изоензимът на цитохром P-450 2A6 (CYP2A6) играе най-важната роля в метаболизма на лекарствата. Общо свойство на изоензимите от подсемейството CYPIIA е способността да индуцират под въздействието на фенобарбитал, поради което подсемейството CYPIIA се нарича фенобарбитал-индуцируеми цитохроми.
Цитохром P-450 изоензим 2A6 (CYP2A6) се намира главно в черния дроб. CYP2A6 метаболизира малък брой лекарства. С помощта на този изоензим никотинът се превръща в котинин, както и котининът в 3-хидроксикотинин; 7-хидроксилиране на кумарин; 7-хидроксилиране на циклофосфамид. CYP2A6 допринася за метаболизма на ритонавир, парацетамол и валпроева киселина. CYP2A6 участва в биологичното активиране на компонентите на тютюневия дим нитрозамини, канцерогени, които причиняват рак на белия дроб. CYP2A6 насърчава биоактивирането
мощни мутагени: 6-амино-(х)-ризена и 2-амино-3-метилмидазо-(4,5-f)-кванолин.
Цитохром P450 подсемейство CYPIIB
От изоензимите от подсемейството CYPIIB, изоензимът CYP2B6 играе най-важната роля в метаболизма на лекарствата. Общо свойство на изоензимите от подсемейството CYPIIB е способността да индуцират под въздействието на фенобарбитал.
Изоензимът цитохром P-450 2B6 (CYP2B6) участва в метаболизма на малък брой лекарства (циклофосфамид, тамоксифен, S-метадон p, бупропион p, ефавиренц). CYP2B6 метаболизира главно ксенобиотиците. Маркерният субстрат за CYP2B6 е антиконвулсант.
S-мефенитоин p, докато CYP2B6 претърпява S-мефенитоин p N-деметилиране (определен метаболит - N-деметилмефенитоин). CYP2B6 участва в метаболизма на ендогенни стероиди: катализира 16α-16β-хидроксилиране на тестостерон.
Цитохром P-450 подсемейство CYPIIU
От всички изоензими от цитохромното подсемейство CYPIIC, най-важната роля в метаболизма на лекарствата се играе от изоензимите 2C8, 2C9, 2C19 на цитохром P-450. Общо свойство на цитохромите от подсемейството CYPIIC е 4-хидроксилазна активност по отношение на мефенитоин р (лекарство против гърчове). Мефенитоин p е маркерен субстрат на изоензимите от подсемейството на CYPIIC. Ето защо изоензимите от подсемейството CYPIIC се наричат още мефенитоин-4-хидроксилази.
Изоензимът на цитохром P-450 2C8 (CYP2C8) участва в метаболизма на редица лекарства (НСПВС, статини и други лекарства). За много лекарства CYP2C8 е "алтернативен" път за биотрансформация. Въпреки това, за лекарства като репаглинид (хипогликемично лекарство, приемано през устата) и таксол (цитостатик), CYP2C8 е основният метаболитен ензим. CYP2C8 катализира 6а-хидроксилирането на таксола. Маркерният субстрат за CYP2C8 е паклитаксел (цитотоксично лекарство). При взаимодействието на паклитаксел с CYP2C8 настъпва 6-хидроксилиране на цитостатика.
Цитохром P-450 изоензим 2C9 (CYP2C9) се намира главно в черния дроб. CYP2C9 отсъства от черния дроб на плода и се открива само един месец след раждането. Активността на CYP2C9 не се променя през целия живот. CYP2C9 метаболизира различни лекарства. CYP2C9 е основният метаболитен ензим
много НСПВС, включително селективни инхибитори на циклооксигеназа-2, инхибитори на ангиотензин рецептор (лосартан и ирбесартан), хипогликемични лекарства (производни на сулфонилурея), фенитоин (дифенин ♠), индиректни антикоагуланти (варфарин 1, аценокумарол 2), флувастатин 3.
Трябва да се отбележи, че CYP2C9 има „стереоселективност“ и основно метаболизира S-варфарин и S-аценокумарол, докато биотрансформацията на R-варфарин и R-аценокумарол се осъществява с помощта на други цитохром Р-450 изоензими: CYP1A2, CYP3A4. Индуктори на CYP2C9 са рифампицин и барбитурати. Трябва да се отбележи, че почти всички сулфонамидни антибактериални лекарства инхибират CYP2C9. Въпреки това, специфичен инхибитор на CYP2C9, сулфафеназол r. В проучвания е доказано, че екстрактът от ехинацея пурпурея инхибира CYP2C9 инвитроИ in vivo,и хидролизираният соев екстракт (поради съдържащите се в него изофлавони) инхибира този изоензим инвитро.Комбинираната употреба на LS-субстрати на CYP2C9 с неговите инхибитори води до инхибиране на метаболизма на субстратите. В резултат на това могат да възникнат нежелани лекарствени реакции на субстрати на CYP2C9 (до интоксикация). Например, комбинираната употреба на варфарин (субстрат на CYP2C9) със сулфатни лекарства (инхибитори на CYP2C9) води до повишаване на антикоагулантния ефект на варфарин. Ето защо при комбиниране на варфарин със сулфонамиди се препоръчва строг (поне 1-2 пъти седмично) контрол на международното нормализирано съотношение. CYP2C9 има генетичен полиморфизъм. „Бавните“ алелни варианти на CYP2C9*2 и CYP2C9*3 са единични нуклеотидни полиморфизми на гена CYP2C9, които в момента са най-пълно проучени. Носителите на CYP2C9*2 и CYP2C9*3 алелни варианти имат понижена активност на CYP2C9; това води до намаляване на скоростта на биотрансформация на лекарствата, метаболизирани от този изоензим и до повишаване на тяхната плазмена концентрация
1 Варфаринът е рацемична смес от изомери: S-варфарин и R-вафрарин. Трябва да се отбележи, че S-варфарин има по-голяма антикоагулантна активност.
2 Аценокумаролът е рацемична смес от изомери: S-аценокумарол и R-аценокумарол. Въпреки това, за разлика от варфарин, тези два изомера имат еднаква антикоагулантна активност.
3 Флувастатин е единственото лекарство от групата на липидопонижаващите лекарства, инхибитори на HMG-CoA редуктазата, чийто метаболизъм се осъществява с участието на CYP2C9, а не CYP3A4. В същото време CYP2C9 метаболизира и двата изомера на флувастатин: активния (+)-3R,5S енантиомер и неактивния (-)-3S,5R енантиомер.
кръв. Следователно хетерозиготите (CYP2C9*1/*2, CYP2C9*1/*3) и хомозиготите (CYP2C9*2/*2, CYP2C9*3/*3, CYP2C9*2/*3) са „бавни“ CYP2C9 метаболизатори. И така, при тази категория пациенти (носители на изброените алелни варианти на гена CYP2C9) най-често се наблюдават нежелани лекарствени реакции при използване на лекарства, които се метаболизират под влиянието на CYP2C9 (индиректни антикоагуланти, НСПВС, перорални хипогликемични лекарства - производни на сулфонилурея).
Цитохром P-450 изоензим 2C18 (CYP2C18) се намира главно в черния дроб. CYP2Cl8 отсъства от черния дроб на плода и се открива само един месец след раждането. Активността на CYP2Cl8 не се променя през целия живот. CYP2Cl8 има известен принос за метаболизма на лекарства като напроксен, омепразол, пироксикам, пропранолол, изотретиноин (ретиноева киселина) и варфарин.
Цитохром P-450 изоензим 2C19 (CYP2C19) е основният ензим в метаболизма на инхибиторите на протонната помпа. В същото време метаболизмът на отделните лекарства от групата на инхибиторите на протонната помпа има свои собствени характеристики. Така беше установено, че омепразол има два метаболитни пътя.
Под действието на CYP2C19 омепразол се превръща в хидроксиомепразол. Под действието на CYP3A4 хидроксиомепразол се превръща в омепразол хидроксисулфон.
Под действието на CYP3A4 омепразол се превръща в омепразол сулфид и омепразол сулфон. Под влияние на CYP2C19 омепразол сулфид и омепразол сулфон се превръщат в омепразол хидроксисулфон.
Следователно, независимо от пътя на биологична трансформация, крайният метаболит на омепразол е омепразол хидроксисулфон. Все пак трябва да се отбележи, че тези метаболитни пътища са характерни предимно за R-изомера на омепразол (S-изомерът претърпява биотрансформация в много по-малка степен). Разбирането на това явление позволи създаването на езопразол p - лекарство, представляващо S-изомера на омепразол (инхибиторите и индукторите на CYP2C19, както и генетичният полиморфизъм на този изоензим в по-малка степен влияят върху фармакокинетиката на езопразол p).
Метаболизмът на ланзопразол е идентичен с този на омепразол. Рабепразол се метаболизира чрез CYP2C19 и CYP3A4 съответно до диметилрабепразол и рабепразол сулфон.
CYP2C19 участва в метаболизма на тамоксифен, фенитоин, тиклопидин, психотропни лекарства като трициклични антидепресанти, диазепам и някои барбитурати.
CYP2C19 се характеризира с генетичен полиморфизъм. Бавните CYP2Cl9 метаболизатори са носители на "бавни" алелни варианти. Употребата на лекарства, които са субстрати на този изоензим при бавни метаболизатори на CYP2CL9, води до по-честа поява на нежелани лекарствени реакции, особено при използване на лекарства с тясна терапевтична ширина: трициклични антидепресанти, диазепам, някои барбитурати (мефобарбитал, хексобарбитал). Най-голям брой проучвания обаче са посветени на ефекта на полиморфизма на гена CYP2C19 върху фармакокинетиката и фармакодинамиката на блокерите на инхибиторите на протонната помпа. Както показват фармакокинетичните проучвания, проведени с участието на здрави доброволци, площта под фармакокинетичната крива, стойностите на максималната концентрация на омепразол, лансопразол и рабепразол са значително по-високи при хетерозиготи и особено при хомозиготи за "бавен" алел варианти на гена CYP2C19. Освен това е наблюдавано по-изразено потискане на стомашната секреция с употребата на омепразол, лансопразол, рабепразол при пациенти (хетерозиготи и хомозиготи за "бавни" алелни варианти на CYP2C19), страдащи от пептична язва и рефлуксен езофагит. Въпреки това, честотата на нежеланите лекарствени реакции с инхибитори на протонната помпа не зависи от генотипа на CYP2C19. Съществуващите данни предполагат, че са необходими по-ниски дози инхибитори на протонната помпа за постигане на „насочено“ потискане на стомашната секреция в хетерозиготи и хомозиготи за „бавни“ алелни варианти на гена CYP2C19.
Цитохром P-450 подсемейство CYPIID
Подфамилията цитохром P-450 CYPIID включва единичен изоензим, 2D6 (CYP2D6).
Изоензимът цитохром P-450 2D6 (CYP2D6) се намира главно в черния дроб. CYP2D6 метаболизира около 20% от всички известни лекарства, включително антипсихотици, антидепресанти, транквиланти и β-блокери. Доказано: CYP2D6 е основният ензим на биотрансформацията и трицикличният антидепресант амитриптилин. Проучванията обаче показват, че малка част от амитриптилин се метаболизира и от други цитохром Р-450 изоензими (CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4) до неактивни метаболити. Дебризохин р, декстрометорфан и спартеин са маркерни субстрати, използвани за фенотипизиране на 2D6 изоензима. CYP2D6, за разлика от други изоензими на цитохром Р-450, няма индуктори.
Генът CYP2D6 има полиморфизъм. Още през 1977 г. Iddle и Mahgoub обърнаха внимание на разликата в хипотензивния ефект при пациенти с артериална хипертония, използващи дебризохин р (лекарство от групата на α-блокерите). В същото време беше формулирано предположение за разликата в скоростта на метаболизъм (хидроксилиране) на дебризохин р при различни индивиди. При "бавните" метаболизатори на дебризохин р е регистрирана най-голяма тежест на хипотензивния ефект на това лекарство. По-късно беше доказано, че при „бавните” метаболизатори на дебризохин р, метаболизмът на някои други лекарства, включително фенацетин, нортриптилин р, фенформин р, спартеин, енкаинид р, пропранолол, гуаноксан р и амитриптилин, също се забавя. Както показват допълнителни проучвания, "бавните" CYP2D6 метаболизатори са носители (както хомозиготи, така и хетерозиготи) на функционално дефектни алелни варианти на гена CYP2D6. Результат этих вариантов - отсутствие синтеза CYP2D6 (аллельный вариант CYP2D6x5), синтез неактивного белка (аллельные варианты CYP2D6x3, CYP2D6x4, CYP2D6x6, CYP2D6x7, CYP2D6x8, CYP2D6x11, CYP2D6x12, CYP2D6x14, CYP2D6x15, CYP2D6x19, CYP2D6x20), синтез дефектного белка со сниженной активностью (варианты CYP2D6x9, CYP2D6x10, CYP2D6x17,
CYP2D6x18, CYP2D6x36). Всяка година броят на откритите алелни варианти на гена CYP2D6 нараства (носенето им води до промяна в активността на CYP2D6). Въпреки това, дори Saxena (1994) посочи, че 95% от всички "бавни" метаболизатори на CYP2D6 са носители на вариантите на CYP2D6x3, CYP2D6x4, CYP2D6x5, други варианти се срещат много по-рядко. Според Rau et al. (2004), честотата на алелния вариант на CYP2D6x4 сред пациентите, които са имали нежелани лекарствени реакции, докато са приемали трициклични антидепресанти (артериална хипотония, седация, тремор, кардиотоксичност) е почти 3 пъти (20%) по-висока от тази при пациенти, лекувани без усложнения. регистрирани с тези лекарства (7%). Подобен ефект на генетичния полиморфизъм на CYP2D6 беше установен върху фармакокинетиката и фармакодинамиката на антипсихотиците, в резултат на което бяха демонстрирани връзки между носителството на някои алелни варианти на гена CYP2D6 и развитието на екстрапирамидни разстройства, индуцирани от антипсихотици.
Въпреки това, носителството на "бавни" алелни варианти на гена CYP2D6 може да бъде придружено не само от увеличаване на риска от развитие на нежелани лекарствени реакции при употреба на лекарството.
плъхове, метаболизирани от този изоензим. Ако лекарството е пролекарство и активният метаболит се образува точно под въздействието на CYP2D6, тогава носителите на "бавни" алелни варианти отбелязват ниската ефективност на лекарството. И така, при носителите на "бавни" алелни варианти на гена CYP2D6 се регистрира по-слабо изразен аналгетичен ефект на кодеина. Това явление се обяснява с намаляване на О-деметилирането на кодеин (по време на този процес се образува морфин). Аналгетичният ефект на трамадол се дължи и на активния метаболит О-деметилтрамадол (образуван под действието на CYP2D6). Носителите на "бавни" алелни варианти на гена CYP2D6 имат значително намаляване на синтеза на О-деметилтрамадол; това може да доведе до недостатъчен аналгетичен ефект (подобно на процесите, които възникват при използване на кодеин). Например Stamer et al. (2003), след като са изследвали аналгетичния ефект на трамадол при 300 пациенти, претърпели коремна операция, установяват, че хомозиготите за "бавни" алелни варианти на гена CYP2D6 не "отговарят" на терапията с трамадол 2 пъти по-често от пациентите, които не носят тези алели (съответно 46,7% спрямо 21,6%, p=0,005).
Понастоящем са проведени много проучвания за ефекта на генетичния полиморфизъм на CYP2D6 върху фармакокинетиката и фармакодинамиката на β-блокерите. Резултатите от тези изследвания са от клинично значение за индивидуализацията на фармакотерапията на тази група лекарства.
Цитохром P-450 подсемейство CYPIIB
От изоензимите на подсемейството на цитохром IIE, изоензимът на цитохром P-450 2E1 играе най-важната роля в метаболизма на лекарствата. Общо свойство на изоензимите от подсемейството CYPIIE е способността да индуцират под въздействието на етанол. Ето защо второто име на подсемейството CYPIIE е етанол-индуцируеми цитохроми.
Изоензимът цитохром P-450 2E1 (CYP2E1) се намира в черния дроб на възрастни. CYP2E1 представлява около 7% от всички изоензими на цитохром P-450. Субстрати на CYP2E1 - малко количество лекарства, както и някои други ксенобиотици: етанол, нитрозамини, "малки" ароматни въглеводороди като бензен и анилин, алифатни хлорвъглеводороди. CYP2E1 катализира превръщането на дапсон в хидроксиламиндапсон, n1-деметилиране и N7-деметилиране на кофеин, дехалогениране на хлорофлуоровъглероди и инхалационни анестетици (халотан) и някои други реакции.
CYP2E1, заедно с CYP1A2, катализира важното превръщане на парацетамол (ацетаминофен) в N-ацетилбензохинонимин, което има мощен хепатотоксичен ефект. Има доказателства за участието на цитохром CYP2E1 във водогенезата. Например, известно е, че CYP2E1 е най-важният изоензим на цитохром P-450, който окислява холестерола на липопротеините с ниска плътност (LDL). Цитохроми и други изоензими на цитохром Р-450, както и 15-липоксигеназа и NADP-H-оксидаза също участват в процеса на окисляване на LDL. Продукти на окисление: 7а-хидроксихолестерол, 7β-хидроксихолестерол, 5β-6β-епоксихолестерол, 5α-6β-епоксихолестерол, 7-кетохолестерол, 26-хидроксихолестерол. Процесът на окисляване на LDL протича в ендотелиоцитите, гладката мускулатура на кръвоносните съдове, макрофагите. Оксидираният LDL стимулира образуването на пенести клетки и по този начин допринася за образуването на атеросклеротични плаки.
Цитохром P-450 подсемейство CYPIIIA
Подсемейството на цитохром P-450 CYPIIIA включва четири изоензима: 3A3, 3A4, 3A5 и 3A7. Цитохромите от подсемейство IIIA представляват 30% от всички изоензими на цитохром Р-450 в черния дроб и 70% от всички изоензими на стената на храносмилателния тракт. В същото време изоензимът 3A4 (CYP3A4) е локализиран предимно в черния дроб, а изоензимите 3A3 (CYP3A3) и 3A5 (CYP3A5) се намират в стените на стомаха и червата. Изоензим 3A7 (CYP3A7) се намира само в черния дроб на плода. От изоензимите от IIIA подсемейство CYP3A4 играе най-важната роля в метаболизма на лекарствата.
Изоензимът на цитохром P-450 3A4 (CYP3A4) метаболизира около 60% от всички известни лекарства, включително бавни блокери на калциевите канали, макролидни антибиотици, някои антиаритмични средства, статини (ловастатин, симвастатин, аторвастатин), клопидогрел 1 и други лекарства.
CYP3A4 катализира 6β-хидроксилирането на ендогенни стероиди, включително тестостерон, прогестерон и кортизол p. Маркерни субстрати за определяне на активността на CYP3A4 са дапсон, еритромицин, нифедипин, лидокаин, тестостерон и кортизол p.
Метаболизмът на лидокаин се осъществява в хепатоцити, където моноетилглицин ксилидид (MEGX) се образува чрез окислително N-деетилиране на CYP3A4.
1 Клопидогрел е пролекарство, под действието на CYP3A4 се превръща в активен метаболит с антитромбоцитно действие.
Определянето на активността на CYP3A4 чрез MEGX (лидокаинов метаболит) е най-чувствителният и специфичен тест за оценка на функционалното състояние на черния дроб при остри и хронични чернодробни заболявания, както и при синдром на системен възпалителен отговор (сепсис). При цироза на черния дроб концентрацията на MEGX корелира с прогнозата на заболяването.
В литературата има данни за вътрешноспецифичната вариабилност на метаболизма на лекарството под влияние на CYP3A4. Въпреки това, молекулярни доказателства за генетичен полиморфизъм на CYP3A4 се появиха едва наскоро. И така, A. Lemoin и др. (1996) описват случай на интоксикация с такролимус (субстрат на CYP3A4) при пациент след чернодробна трансплантация (активността на CYP3A4 не може да бъде открита в чернодробните клетки). Само след третиране на трансплантирани чернодробни клетки с глюкокортикоиди (индуктори на CYP3A4) може да се определи активността на CYP3A4. Има предположение, че нарушението на експресията на транскрипционните фактори на гена, кодиращ CYP3A4, е причината за променливостта на метаболизма на този цитохром.
Изоензимът цитохром P-450 3A5 (CYP3A5), според последните данни, може да играе важна роля в метаболизма на някои лекарства. Трябва да се отбележи, че CYP3A5 се експресира в черния дроб на 10-30% от възрастните. При тези индивиди приносът на CYP3A5 към активността на всички изоензими от подсемейство IIIA варира от 33 (при европейците) до 60% (при афро-американците). Проучванията показват, че под въздействието на CYP3A5 протичат процесите на биотрансформация на тези лекарства, които традиционно се считат за субстрати на CYP3A4. Трябва да се отбележи, че индукторите и инхибиторите на CYP3A4 имат подобен ефект върху CYP3A5. Активността на CYP3A5 при различните индивиди варира повече от 30 пъти. Разликите в активността на CYP3A5 са описани за първи път от Paulussen et al. (2000): те гледаха инвитрозначителни разлики в скоростта на метаболизма на мидазолам под влиянието на CYP3A5.
Дихидропиримидин дехидрогеназа
Физиологичната функция на дихидропиримидин дехидрогеназата (DPDH) - редукцията на урацил и тимидин - е първата реакция на тристепенния метаболизъм на тези съединения до β-аланин. В допълнение, DPDH е основният ензим, който метаболизира 5-флуороурацил. Това лекарство се използва като част от комбинирана химиотерапия при рак на гърдата, яйчниците, хранопровода, стомаха, дебелото и ректума, черния дроб, шийката на матката, вулвата. Също
5-флуороурацил се използва при лечение на рак на пикочния мехур, простатата, тумори на главата, шията, слюнчените жлези, надбъбречните жлези, панкреаса. Понастоящем са известни аминокиселинната последователност и броят на аминокиселинните остатъци (общо 1025), които изграждат DPDH; молекулното тегло на ензима е 111 kD. Идентифициран е DPDH генът, разположен на хромозома 1 (локус 1p22). Цитоплазмата на клетките на различни тъкани и органи съдържа DPDH, особено голямо количество от ензима се намира в чернодробните клетки, моноцитите, лимфоцитите, гранулоцитите и тромбоцитите. Въпреки това, активността на DPDH не се наблюдава в еритроцитите (Van Kuilenburg et al., 1999). От средата на 80-те години на миналия век има съобщения за сериозни усложнения, произтичащи от употребата на 5-флуороурацил (причината за усложненията е наследствената ниска активност на DPDH). Както е показано от Diasio et al. (1988), ниската DPDH активност се унаследява по автозомно рецесивен начин. Следователно DPDH е ензим с генетичен полиморфизъм. В бъдеще, очевидно, методите за фенотипиране и генотипизиране на DPDH ще бъдат въведени в онкологичната практика, за да се гарантира безопасността на химиотерапията с 5-флуороурацил.
5.4. ЕНЗИМИ НА II ФАЗА НА БИОТРАНСФОРМАЦИЯ НА ЛЕКАРСТВАТА
Глюкуронилтрансфераза
Глюкуронирането е най-важната реакция във фаза II на лекарствения метаболизъм. Глюкуронирането е добавянето (конюгацията) на уридиндифосфат-глюкуронова киселина (UDP-глюкуронова киселина) към субстрат. Тази реакция се катализира от суперсемейство ензими, наречени "UDP-глюкуронилтрансферази" и наричани UGT. Суперсемейството на UDP-глюкуронилтрансферазите включва две семейства и повече от двадесет изоензима, локализирани в ендоплазмената система на клетките. Те катализират глюкуронирането на голям брой ксенобиотици, включително лекарства и техните метаболити, пестициди и канцерогени. Съединенията, подложени на глюкурониране, включват етери и естери; съединения, съдържащи карбоксилни, карбомоилови, тиолови и карбонилни групи, както и нитро групи. Глюкурониране
води до увеличаване на полярността на химичните съединения, което улеснява тяхната разтворимост във вода и елиминирането им. UDP-глюкуронилтрансферазите се срещат във всички гръбначни животни, от риби до хора. В тялото на новородените се регистрира ниска активност на UDP-глюкуронилтрансферазите, но след 1-3 месеца от живота активността на тези ензими може да се сравни с тази при възрастни. UDP-глюкуронилтрансферазите се намират в черния дроб, червата, белите дробове, мозъка, обонятелния епител, бъбреците, но черният дроб е основният орган, в който се извършва глюкуронирането. Степента на експресия на различните изоензими на UDP-глюкуронилтрансферазата в органите не е еднаква. Така изоензимът на UDP-глюкуронил трансфераза UGT1A1, който катализира реакцията на глюкурониране на билирубин, се експресира главно в черния дроб, но не и в бъбреците. UDP-глюкуронилтрансферазните изоензими UGT1A6 и UGT1A9, отговорни за глюкуронирането на фенол, се експресират по същия начин в черния дроб и бъбреците. Както бе споменато по-горе, според идентичността на аминокиселинния състав, суперсемейството на UDP-глюкуронилтрансферазите е разделено на две семейства: UGT1 и UGT2. Изоензимите от семейството UGT1 са сходни по аминокиселинен състав с 62-80%, а изоензимите от семейството UGT2 - с 57-93%. Изоензимите, които са част от семействата на човешките UDP-глюкуронилтрансфераза, както и генната локализация и маркерните субстрати на изоензимите за фенотипиране са представени в таблицата (Таблици 5-7).
Физиологичната функция на UDP-глюкуронилтрансферазите е глюкуронирането на ендогенни съединения. Продуктът на катаболизма на хема, билирубинът, е най-добре проученият ендогенен субстрат за UDP-глюкуронилтрансфераза. Глюкуронирането на билирубина предотвратява натрупването на токсичен свободен билирубин. В този случай билирубинът се екскретира в жлъчката под формата на моноглюкурониди и диглюкурониди. Друга физиологична функция на UDP-глюкуронилтрансферазата е участието в хормоналния метаболизъм. По този начин тироксинът и трийодтиронинът се подлагат на глюкурониране в черния дроб и се екскретират под формата на глюкурониди с жлъчката. UDP-глюкуронилтрансферазите също участват в метаболизма на стероидни хормони, жлъчни киселини и ретиноиди, но тези реакции понастоящем не са добре разбрани.
Лекарствата от различни класове се подлагат на глюкурониране, много от тях имат тясна терапевтична ширина, например морфин и хлорамфеникол (Таблици 5-8).
Таблица 5-7.Състав на семейства човешки UDP-глюкуронилтрансфераза, генна локализация и маркерни субстрати на изоензими
Таблица 5-8.Лекарства, метаболити и ксенобиотици, подложени на глюкурониране от различни изоензими на UDP-глюкуронилтрансфераза
Край на таблица 5-8
Лекарства (представители на различни химични групи), подложени на глюкурониране
Феноли: пропофол, ацетаминофен, налоксон.
Алкохоли: хлорамфеникол, кодеин, оксазепам.
Алифатни амини: циклопироксоламин p, ламотрижин, амитриптилин.
Карбоксилни киселини: ферпазон p, фенилбутазон, сулфинпиразон.
Карбоксилни киселини: напроксен, сомепирал, кетопрофен. По този начин съединенията претърпяват глюкурониране
съдържащ различни функционални групи, които действат като акцептори за UDP-глюкуронова киселина. Както бе споменато по-горе, в резултат на глюкуронирането се образуват полярни неактивни метаболити, които лесно се екскретират от тялото. Има обаче пример, когато в резултат на глюкурониране се образува активен метаболит. Глюкуронирането на морфина води до образуването на морфин-6-глюкуронид, който има значителен аналгетичен ефект и е по-малко вероятно от морфина да причини гадене и повръщане. Също така глюкуронирането може да допринесе за биологичното активиране на канцерогените. Канцерогенните глюкурониди включват 4-аминобифенил N-глюкуронид, N-ацетилбензидин N-глюкуронид, 4-((хидроксиметил)-нитрозоамино)-1-(3-пиридил)-1-бутанон О-глюкуронид.
Съществуването на наследствени нарушения на глюкуронирането на билирубин е известно отдавна. Те включват синдром на Gilbert и синдром на Crigler-Najjar. Синдромът на Гилбърт е наследствено заболяване, което се унаследява по автозомно-рецесивен начин. Разпространението на синдрома на Гилбърт сред населението е 1-5%. Причината за развитието на това заболяване са точкови мутации (обикновено замествания в нуклеотидната последователност) в UGT1 гена. В този случай се образува UDP-глюкуронилтрансфераза, която се характеризира с ниска активност (25-30% от нормалното ниво). Промените в глюкуронирането на лекарства при пациенти със синдром на Gilbert са малко проучени. Има данни за намаляване на клирънса на толбутамид, парацетамол (ацетаминофен ♠) и рифампин p при пациенти със синдром на Gilbert. Изследвахме честотата на страничните ефекти на новото цитотоксично лекарство иринотекан при пациенти, страдащи както от колоректален рак, така и от синдром на Gilbert, както и при пациенти с колоректален рак. Иринотекан (STR-11) е ново високоефективно лекарство с цитостатичен ефект, инхибиращо топоизомераза I и използвано при колоректален рак при наличие на резистентност към флуороурацил. Иринотеканът в черния дроб под действието на карбоксиестерази се преобразува
Xia в активния метаболит 7-етил-10-хидроксикамптотекин (SN-38). Основният път на метаболизма на SN-38 е глюкуронирането от UGT1A1. В хода на проучванията страничните ефекти на иринотекан (по-специално диария) са регистрирани значително по-често при пациенти със синдром на Gilbert. Учените са доказали, че носителството на алелни варианти UGT1A1x1B, UGT1A1x26, UGT1A1x60 е свързано с по-често развитие на хипербилирубинемия при употребата на иринотекан, като същевременно се регистрират ниски стойности на площта под фармакокинетичната крива на SN-38 глюкуронид. В момента Американската администрация по храните и лекарствата (Прилагане на храни и лекарства- FDA) одобри определянето на алелни варианти на гена UGT1A1 за избор на режим на дозиране на иринотекан. Има данни за ефекта от носителството на алелни варианти на гени, кодиращи други UGT изоформи, върху фармакокинетиката и фармакодинамиката на различни лекарства.
Ацетилтрансферази
Ацетилирането еволюционно представлява един от най-ранните механизми за адаптация. Реакцията на ацетилиране е необходима за синтеза на мастни киселини, стероиди и функционирането на цикъла на Кребс. Важна функция на ацетилирането е метаболизмът (биотрансформацията) на ксенобиотици: лекарства, битови и промишлени отрови. Процесите на ацетилиране се влияят от N-ацетилтрансфераза, както и от коензим А. Контролът на интензивността на ацетилирането в човешкото тяло се осъществява с участието на β2-адренергичните рецептори и зависи от метаболитните резерви (пантотенова киселина, пиридоксин, тиамин, липоева киселина). киселина *) и генотип. В допълнение, интензивността на ацетилирането зависи от функционалното състояние на черния дроб и други органи, съдържащи N-ацетилтрансфераза (въпреки че ацетилирането, подобно на други реакции от фаза II, се променя малко при чернодробни заболявания). Междувременно ацетилирането на лекарства и други ксенобиотици се извършва главно в черния дроб. Изолирани са два изоензима на N-ацетилтрансфераза: N-ацетилтрансфераза 1 (NAT1) и N-ацетилтрансфераза 2 (NAT2). NAT1 ацетилира малък брой ариламини и няма генетичен полиморфизъм. По този начин основният ацетилиращ ензим е NAT2. Генът NAT2 се намира на хромозома 8 (локуси 8p23.1, 8p23.2 и 8p23.3). NAT2 ацетилира различни лекарства, включително изониазид и сулфонамиди (Таблици 5-9).
Таблица 5-9.Ацетилирани лекарства
Най-важното свойство на NAT2 е генетичният полиморфизъм. Полиморфизмът на ацетилиране е описан за първи път от Evans през 1960 г.; той изолира бавните и бързите ацетилатори на изониазид. Беше отбелязано също, че при "бавните" ацетилатори, поради натрупването (натрупването) на изониазид, полиневритът се появява по-често. Така че, в "бавните" ацетилатори полуживотът на изониазид е 3 часа, докато в "бързите" ацетилатори е 1,5 часа за синтез на миелин. Предполага се, че при "бързите" ацетилатори употребата на изониазид е по-вероятно да доведе до развитие на хепатотоксичен ефект поради по-интензивното образуване на ацетилхидразин, но това предположение не е получило практическо потвърждение. Индивидуалната скорост на ацетилиране не влияе значително на дневния режим на дозиране, но може да намали ефективността на терапията с периодична употреба на изониазид. След анализиране на резултатите от лечението с изониазид на 744 пациенти с туберкулоза е установено, че "бавните" ацетилатори затварят по-бързо кухините в белите дробове. Както е показано в проучване, проведено от Sunahara през 1963 г., "бавните" ацетилатори са хомозиготи за "бавния" NAT2 алел, а "бързите" метаболизатори са хомозиготи или хетерозиготи за "бързия" NAT2 алел. През 1964 г. Evans публикува доказателства, че полиморфизмът на ацетилиране е характерен не само за изониазид, но и за хидралазин и сулфонамиди. Тогава наличието на ацетил-
проучвания са доказани и за други лекарства. Използването на прокаинамид и хидралазин в "бавни" ацетилатори причинява увреждане на черния дроб (хепатотоксичност) много по-често, поради което тези лекарства също се характеризират с полиморфизъм на ацетилиране. Въпреки това, в случая на дапсон (който също се подлага на ацетилиране), не са открити разлики в честотата на лупус-подобен синдром при използване на това лекарство с "бавни" и "бързи" ацетилатори. Разпространението на "бавните" ацетилатори варира от 10-15% сред японците и китайците до 50% сред кавказците. Едва в края на 80-те години те започват да идентифицират алелни варианти на NAT2 гена, чието носителство причинява бавно ацетилиране. Понастоящем са известни около 20 мутантни алела на гена NAT2. Всички тези алелни варианти се наследяват по автозомно рецесивен начин.
Типът на ацетилиране се определя с помощта на NAT2 фенотипни и генотипни методи. Дапсон, изониазид и сулфадимин (сулфадимезин *) се използват като маркерни субстрати за ацетилиране. Съотношението на концентрацията на моноацетилдапсон към концентрацията на дапсон по-малко от 0,35 в кръвната плазма 6 часа след приложението на лекарството е типично за "бавните" ацетилатори и повече от 0,35 - за "бързите" ацетилатори. Ако сулфадимин се използва като маркерен субстрат, тогава наличието на по-малко от 25% сулфадимин в кръвната плазма (анализът се извършва след 6 часа) и по-малко от 70% в урината (събрана 5-6 часа след прилагане на лекарството) показва "бавно" "фенотип на ацетилиране.
Тиопурин S-метилтрансфераза
Тиопурин S-метилтрансфераза (TPMT) е ензим, който катализира реакцията на S-метилиране на тиопуринови производни - основният път за метаболизма на цитостатични вещества от групата на пуриновите антагонисти: 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, азатиоприн. 6-меркаптопурин се използва като част от комбинирана химиотерапия за миелоидна и лимфобластна левкемия, хронична миелоидна левкемия, лимфосаркома и саркома на меките тъкани. При остра левкемия обикновено се използва 6-тиогуанин. Понастоящем е известна аминокиселинната последователност и броят на аминокиселинните остатъци, които изграждат TPMT - 245. Молекулното тегло на TPMT е 28 kDa. Генът TPMT, разположен на хромозома 6 (локус 6q22.3), също беше идентифициран. TPMT се намира в цитоплазмата на хематопоетичните клетки.
През 1980 г. Weinshiboum изследва активността на TPMT при 298 здрави доброволци и открива значителни разлики в активността на TPMT при хора: 88,6% от изследваните имат висока активност на TPMT, 11,1% междинна. Ниска активност на ТПМТ (или пълна липса на ензимна активност) е регистрирана при 0,3% от изследваните доброволци. Така за първи път е описан генетичният полиморфизъм на TPMT. Както показват по-късни проучвания, хората с ниска активност на TPMT се характеризират с повишена чувствителност към 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин и азатиоприн; в същото време се развиват животозастрашаващи хематотоксични (левкопения, тромбоцитопения, анемия) и хепатотоксични усложнения. В условия на ниска активност на ТПМТ, метаболизмът на 6-меркаптопурин следва алтернативен път - до силно токсичното съединение 6-тиогуанин нуклеотид. Lennard et al. (1990) изследват плазмената концентрация на 6-тиогуанин нуклеотид и активността на ТРМТ в еритроцитите на 95 деца, лекувани с 6-меркаптопурин за остра лимфобластна левкемия. Авторите установяват, че колкото по-ниска е активността на TPMT, толкова по-висока е концентрацията на 6-TGN в кръвната плазма и толкова по-изразени са страничните ефекти на 6-mercaptopurine. Сега е доказано, че ниската активност на TPMT се наследява по автозомно-рецесивен начин, като ниската активност на TPMT се регистрира при хомозиготи и междинна при хетерозиготи. Генетичните изследвания през последните години, проведени чрез метода на полимеразна верижна реакция, позволиха да се открият мутации в гена TPMT, които определят ниската активност на този ензим. Безопасни дози 6-меркаптопурин: с висока активност на TPMT (нормален генотип) се предписват 500 mg / (m 2 × ден), с междинна активност на TPMT (хетерозиготи) - 400 mg / (m 2 × ден), с бавна активност TRMT (хомозиготи) - 50 mg / (m 2 × ден).
Сулфотрансферази
Сулфатирането е реакцията на добавяне (конюгация) към субстрата на остатъка от сярна киселина с образуването на естери на сярна киселина или сулфомати. Екзогенни съединения (главно феноли) и ендогенни съединения (тироидни хормони, катехоламини, някои стероидни хормони) претърпяват сулфатиране в човешкото тяло. 3"-фосфоаденил сулфатът действа като коензим за реакцията на сулфатиране. След това 3"-фосфоаденил сулфатът се превръща в аденозин-3,5"-бисфосфонат. Реакцията на сулфатиране се катализира от свръх-
семейство ензими, наречени "сулфотрансферази" (SULT). Сулфотрансферазите се намират в цитозола. В човешкото тяло са открити три семейства. Понастоящем са идентифицирани около 40 сулфотрансферазни изоензими. Сулфотрансферазните изоензими в човешкото тяло са кодирани от поне 10 гена. Най-голямата роля в сулфатирането на лекарства и техните метаболити принадлежи на изоензимите от семейството на сулфотрансфераза 1 (SULT1). SULT1A1 и SULT1A3 са най-важните изоензими от това семейство. Изоензимите SULT1 са локализирани главно в черния дроб, както и в дебелите и тънките черва, белите дробове, мозъка, далака, плацентата и левкоцитите. Изоензимите SULT1 имат молекулно тегло около 34 kDa и се състоят от 295 аминокиселинни остатъка; изоензимният ген SULT1 е локализиран на хромозома 16 (локус 16p11.2). SULT1A1 (термостабилна сулфотрансфераза) катализира сулфатирането на "прости феноли", включително фенолни лекарства (миноксидил r, ацетаминофен, морфин, салициламид, изопреналин и някои други). Трябва да се отбележи, че сулфатирането на миноксидил р води до образуването на неговия активен метаболит миноксидил сулфат. SULT1A1 сулфатира метаболитите на лидокаин: 4-хидрокси-2,6-ксилидин (4-хидроксил) и ропивакаин: 3-хидроксиропивакаин, 4-хидроксиропивакаин, 2-хидроксиметилропивакаин. В допълнение, SULT1A1 сулфатира 17β-естрадиол. Маркерният субстрат на SULT1A1 е 4-нитрофенол. SULT1A3 (термолабилна сулфотрансфераза) катализира реакциите на сулфатиране на фенолни моноамини: допамин, норепинефрин, серотонин. Маркерният субстрат за SULT1A3 е допамин. Изоензимите от семейство 2 на сулфотрансфераза (SULT2) осигуряват сулфатиране на дихидроепиандростерон, епиандростерон и андростерон. Изоензимите SULT2 участват в биологичното активиране на канцерогени, например PAH (5-хидроксиметилхризен, 7,12-дихидроксиметилбенз[а]антрацен), N-хидрокси-2-ацетиламинофлуорен. Изоензимите от семейство 3 на сулфотрансфераза (SULT3) катализират N-сулфатирането на ациклични ариламини.
Епоксидна хидролаза
Водното конюгиране играе важна роля в детоксикацията и биологичното активиране на голям брой ксенобиотици, като арени, алифатни епоксиди, PAHs, афлотоксин В1. Реакциите на конюгиране на вода се катализират от специален ензим - епоксидна хидролаза
(ERNH). Най-голямо количество от този ензим се намира в черния дроб. Учените са изолирали две изоформи на епоксидна хидролаза: EPHX1 и EPHX2. EPNH2 се състои от 534 аминокиселинни остатъка, има молекулно тегло 62 kDa; генът EPNH2 се намира на хромозома 8 (локус 8p21-p12). EPNH2 е локализиран в цитоплазмата и пероксизомите; тази изоформа на епоксидна хидролаза играе второстепенна роля в метаболизма на ксенобиотиците. Повечето от реакциите на конюгиране на вода се катализират от EPPH1. EPNH1 се състои от 455 аминокиселинни остатъка и има молекулно тегло 52 kDa. Генът EPRNX1 се намира на хромозома 1 (локус 1q42.1). Значението на EPNH1 във водната конюгация на токсични метаболити на лекарствени вещества е голямо. Антиконвулсантът фенитоин се окислява от цитохром Р-450 до два метаболита: парахидроксилиран и дихидродиол. Тези метаболити са активни електрофилни съединения, способни да се свързват ковалентно с клетъчните макромолекули; това води до клетъчна смърт, образуване на мутации, злокачествено заболяване и митотични дефекти. В допълнение, парахидроксилираният и дихидродиолът, действащи като хаптени, също могат да причинят имунологични реакции. Хиперплазия на венците, както и тератогенни ефекти - токсични реакции на фенитоин са докладвани при животни. Доказано е, че тези ефекти се дължат на действието на метаболитите на фенитоин: парахидроксилиран и дихидродиол. Както е показано от Buecher et al. (1990), ниската активност на EPNH1 (по-малко от 30% от нормата) в амниоцитите е сериозен рисков фактор за развитието на вродени фетални аномалии при жени, приемащи фенитоин по време на бременност. Доказано е също, че основната причина за намаляване на активността на EPNH1 е точкова мутация в екзон 3 на гена EPNH1; в резултат на това се синтезира дефектен ензим (тирозин в позиция 113 се заменя с хистидин). Мутацията се унаследява по автозомно-рецесивен начин. Намаляване на активността на EPNH1 се наблюдава само при хомозиготи за този мутантен алел. Няма данни за разпространението на хомозиготи и хетерозиготи за тази мутация.
Глутатион трансфераза
С глутатион се конюгират ксенобиотици с различна химична структура: епоксиди, аренови оксиди, хидроксиламини (някои от тях имат канцерогенен ефект). Сред лекарствените вещества етакриновата киселина (урегит ♠) и хепатотоксичният метаболит на парацетамола (ацетаминофен ♠) - N-ацетилбензохинонимин, се конюгират с глутатион, превръщайки
което води до нетоксично съединение. В резултат на реакцията на конюгиране с глутатион се образуват цистеинови конюгати, наречени "тиоестери". Конюгацията на глутатион се катализира от ензими глутатион SH-S-трансфераза (GST). Тази група ензими е локализирана в цитозола, въпреки че е описан и микрозомален GST (но ролята му в метаболизма на ксенобиотиците е малко проучена). Активността на GST в човешките еритроцити при различни индивиди се различава 6 пъти, но няма зависимост на активността на ензима от пола). Проучванията обаче показват, че има ясна връзка между активността на GST при децата и техните родители. Според идентичността на аминокиселинния състав при бозайниците се разграничават 6 GST класа: α- (алфа-), μ- (mu-), κ- (капа-), θ- (тета-), π- (pi -) и σ- (сигма -) GST. В човешкото тяло основно се експресират GSTs от класовете μ (GSTM), θ (GSTT и π (GSTP). Сред тях GSTs от клас μ, обозначени като GSTM, са с най-голямо значение в метаболизма на ксенобиотиците. Понастоящем са изолирани 5 GSTM изоензима: GSTM1, GSTM2, GSTM3, GSTM4 и GSTM5 Генът GSTM е локализиран на хромозома 1 (локус 1p13.3) GSTM1 се експресира в черния дроб, бъбреците, надбъбречните жлези, стомаха, слабата експресия на това изоензимът се намира в скелетните мускули, миокарда. GSTM1 не се експресира в черния дроб на плода, фибробластите, еритроцитите, лимфоцитите и тромбоцитите. GSTM2 ("мускулен" GSTM) се експресира във всички горепосочени тъкани (особено в мускулите), с изключение на фибробластите, еритроцитите , лимфоцити, тромбоцити и фетален черен дроб. Експресията на GSTM3 ("мозъчен" GSTM) се извършва във всички тъкани на тялото, особено в ЦНС. Важна роля в инактивирането на канцерогените принадлежи на GSTM1. Косвено потвърждение на това се счита значително увеличение на случаите на злокачествени заболявания сред носителите нулеви алели на гена GSTM1, които нямат експресия на GSTM1. Харада и др. (1987), след като изследва чернодробни проби, взети от 168 трупа, установи, че нулевият алел на гена GSTM1 е значително по-често срещан при пациенти с хепатокарцином. Борд и др. (1987) за първи път изложиха хипотеза: в тялото на носители на нулеви алели на GSTM1 не се случва инактивиране на някои електрофилни канцерогени. Според Board et al. (1990), разпространението на нулевия алел GSTM1 сред европейското население е 40-45%, докато сред представителите на негроидната раса е 60%. Има доказателства за по-висока честота на рак на белия дроб при носители на нулевия алел GSTM1. Както е показано от Zhong et al. (1993)
70% от пациентите с рак на дебелото черво са носители на нулевия алел GSTM1. Друг GST изоензим, принадлежащ към π клас, GSTP1 (разположен главно в черния дроб и структурите на кръвно-мозъчната бариера), участва в инактивирането на пестициди и хербициди, широко използвани в селското стопанство.
5.5. ФАКТОРИ, ВЛИЯЩИ НА БИОТРАНСФОРМАЦИЯТА НА ЛЕКАРСТВАТА
Генетични фактори, влияещи върху системата за биотрансформация и преносителите на лекарства
Генетичните фактори, представляващи единични нуклеотидни полиморфизми на гени, кодиращи ензими за биотрансформация и преносители на лекарства, могат значително да повлияят на фармакокинетиката на лекарствата. Междуиндивидуалните различия в скоростта на метаболизма на лекарството, които могат да бъдат оценени чрез съотношението на концентрацията на лекарствения субстрат към концентрацията на неговия метаболит в плазмата или урината (метаболитно съотношение), позволяват да се разграничат групи от индивиди, които се различават по активност на един или друг метаболитен изоензим.
"Екстензивни" метаболизатори (интензивен метаболизъм, EM) - лица с "нормална" скорост на метаболизма на определени лекарства, като правило, хомозиготи за "дивия" алел на гена на съответния ензим. По-голямата част от населението принадлежи към групата на "екстензивните" метаболизатори.
„Бавни“ метаболизатори (лош метаболизъм, RM) - лица с намалена скорост на метаболизма на определени лекарства, като правило, хомозиготи (с автозомно-рецесивен тип наследяване) или хетерозиготи (с автозомно-доминантен тип наследяване) за "бавния" алел на гена на съответния ензим. При тези индивиди се получава синтез на „дефектен“ ензим или изобщо няма синтез на метаболитен ензим. Резултатът е намаляване на ензимната активност. Доста често се открива пълна липса на ензимна активност. При тази категория лица се регистрират високи нива на съотношението на концентрацията на лекарството към концентрацията на неговия метаболит. Следователно, при "бавните" метаболизатори, лекарствата се натрупват в тялото във високи концентрации; това води до развитие
Tyu изрази нежелани лекарствени реакции, до интоксикация. Ето защо такива пациенти (бавни метаболизатори) трябва внимателно да подбират дозата на лекарствата. На "бавните" метаболизатори се предписват по-ниски дози лекарства от "активните". „Свръхактивни“ или „бързи“ метаболизатори (ултра екстензивен метаболизъм, UM) - лица с повишена скорост на метаболизма на определени лекарства, като правило, хомозиготи (с автозомно-рецесивен тип наследяване) или хетерозиготи (с автозомно-доминантен тип наследяване) за "бързия" алел на гена на съответния ензим или, което се наблюдава по-често, носещи копия на функционални алели. В тази категория лица се регистрират ниски стойности на съотношението на концентрацията на лекарството към концентрацията на неговия метаболит. В резултат на това концентрацията на лекарства в кръвната плазма е недостатъчна за постигане на терапевтичен ефект. На такива пациенти („свръхактивни” метаболизатори) се предписват по-високи дози лекарства, отколкото на „активни” метаболизатори. Ако има генетичен полиморфизъм на един или друг биотрансформационен ензим, тогава разпределението на индивидите според скоростта на метаболизма на лекарствените субстрати на този ензим придобива бимодален (ако има 2 вида метаболизатори) или тримодален (ако има 3 вида на метаболизиращите) характер.
Полиморфизмът също е характерен за гени, кодиращи преносители на лекарства, докато фармакокинетиката на лекарствата може да варира в зависимост от функцията на този преносител. Клиничното значение на най-важните биотрансформационни ензими и транспортери е обсъдено по-долу.
Индукция и инхибиране на системата за биотрансформация и транспортери
Индукцията на биотрансформационен ензим или транспортер се разбира като абсолютно увеличение на неговото количество и (или) активност поради действието на определен химичен агент, по-специално лекарство. В случай на ензими за биотрансформация, това е придружено от ER хипертрофия. И двата ензима от фаза I (изоензими на цитохром Р-450) и фаза II на биотрансформация (UDP-глюкуронил трансфераза и др.), Както и лекарствени транспортери (гликопротеин-Р, транспортери на органични аниони и катиони) могат да бъдат подложени на индукция. Лекарствата, които индуцират биотрансформационни ензими и транспортери, нямат очевидно структурно сходство, но се характеризират с
тръните са някои общи черти. Такива вещества са разтворими в мазнини (липофилни); служат като субстрати за ензимите (които индуцират) и имат най-често дълъг полуживот. Индукцията на ензимите за биотрансформация води до ускоряване на биотрансформацията и, като правило, до намаляване на фармакологичната активност и следователно до ефективността на лекарствата, използвани заедно с индуктора. Индукцията на лекарствени транспортери може да доведе до различни промени в концентрацията на лекарства в кръвната плазма, в зависимост от функциите на този транспортер. Различните субстрати са способни да индуцират ензими за биотрансформация на лекарства и преносители на лекарства с различно молекулно тегло, субстратна специфичност, имунохимични и спектрални характеристики. В допълнение, съществуват значителни междуиндивидуални различия в интензивността на индукция на ензими за биотрансформация и преносители на лекарства. Един и същ индуктор може да повиши активността на ензима или транспортера при различни индивиди 15-100 пъти.
Основни видове индукция
"Фенобарбитален" тип индукция - директният ефект на индукторната молекула върху регулаторната област на гена; това води до индуциране на ензима за биотрансформация или лекарствения транспортер. Този механизъм е най-характерен за автоиндукцията. Под автоиндукция се разбира повишаване на активността на ензим, който метаболизира ксенобиотика под въздействието на самия ксенобиотик. Автоиндукцията се разглежда като развит в хода на еволюцията адаптивен механизъм за инактивиране на ксенобиотиците, включително тези от растителен произход. И така, автоиндукция по отношение на цитохромите от подсемейство IIB има фитонцид от чесън - диалилсулфид. Барбитуратите (индуктори на изоензимите на цитохром Р-450 3A4, 2C9, подсемейство IIB) са типични автоиндуктори (сред лекарствените вещества). Ето защо този тип индукция се нарича "фенобарбитал".
Тип "рифампицин-дексаметазон" - индукцията на цитохром Р-450 изоензими 1А1, 3А4, 2В6 и гликопротеин-Р се медиира от взаимодействието на молекулата на индуктора със специфични рецептори; рецептор, CAR рецептор. Свързвайки се с тези рецептори, LS-индукторите образуват комплекс, който, прониквайки в клетъчното ядро, засяга
Регулаторна област на ген. В резултат на това възниква индукция на ензима за биотрансформация на лекарството или транспортера. Според този механизъм рифампицините, глюкокортикоидите, жълтият кантарион и някои други вещества индуцират изоензимите на цитохром Р-450 и гликопротеин-Р. Тип "етанол" - стабилизиране на ензимната молекула на биотрансформацията на лекарството поради образуването на комплекс с някои ксенобиотици (етанол, ацетон). Например, етанолът индуцира цитохром P-450 изоензим 2E1 на всички етапи от неговото образуване: от транскрипция до транслация. Смята се, че стабилизиращият ефект на етанола е свързан със способността му да активира системата за фосфорилиране в хепатоцитите чрез цикличен AMP. Съгласно този механизъм, изониазид индуцира цитохром P-450 изоензим 2E1. Процесът на индукция на цитохром Р-450 изоензим 2E1 по време на гладуване и захарен диабет е свързан с механизма "етанол", в този случай кетонните тела действат като индуктори на цитохром Р-450 изоензим 2E1. Индукцията води до ускоряване на биотрансформацията на лекарствените субстрати на съответните ензими и, като правило, до намаляване на тяхната фармакологична активност. Сред индукторите, рифампицин (индуктор на изоензими 1A2, 2C9, 2C19, 3A4, 3A5, 3A6, 3A7 на цитохром P-450; гликопротеин-P) и барбитурати (индуктори на изоензими 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A4) най-често се използват в клиничната практика, 3A5, 3A6, 3A7 цитохром P-450). Необходими са няколко седмици, за да се развие индуциращият ефект на барбитуратите. За разлика от барбитуратите, рифампицин, като индуктор, действа бързо. Ефектът на рифампицин може да се открие след 2-4 дни. Максималният ефект на лекарството се записва след 6-10 дни. Индукцията на ензими или преносители на лекарства, причинена от рифампицин и барбитурати, понякога води до намаляване на фармакологичната ефикасност на индиректните антикоагуланти (варфарин, аценокумарол), циклоспорин, глюкокортикоиди, кетоконазол, теофилин, хинидин, дигоксин, фексофенадин и верапамил (това изисква корекция на режим на дозиране на тези лекарства т.е. увеличаване на дозата). Трябва да се подчертае, че когато индукторът на ензимите за биотрансформация на лекарството се отмени, дозата на комбинираното лекарство трябва да се намали, тъй като концентрацията му в кръвната плазма се увеличава. Пример за такова взаимодействие може да се счита за комбинация от индиректни антикоагуланти и фенобарбитал. Проучванията показват, че в 14% от случаите на кървене по време на лечението
индиректните антикоагуланти се развиват в резултат на премахването на лекарства, които индуцират биотрансформационни ензими.
Някои съединения могат да инхибират активността на ензимите за биотрансформация и преносителите на лекарства. Освен това, с намаляване на активността на ензимите, които метаболизират лекарствата, е възможно развитието на странични ефекти, свързани с дългосрочната циркулация на тези съединения в тялото. Инхибирането на преносителите на лекарства може да доведе до различни промени в концентрацията на лекарства в кръвната плазма, в зависимост от функциите на този преносител. Някои лекарствени вещества са в състояние да инхибират както ензимите на първата фаза на биотрансформацията (цитохром Р-450 изоензими), така и втората фаза на биотрансформацията (N-ацетилтрансфераза и др.), Както и преносителите на лекарства.
Основни механизми на инхибиране
Свързване към регулаторната област на ензима за биотрансформация или гена за транспортиране на лекарства. Съгласно този механизъм ензимите за биотрансформация на лекарството се инхибират под действието на голямо количество от лекарството (циметидин, флуоксетин, омепразол, флуорохинолони, макролиди, сулфонамиди и др.).
Някои лекарства с висок афинитет (афинитет) към определени цитохром Р-450 изоензими (верапамил, нифедипин, израдипин, хинидин) инхибират биотрансформацията на лекарства с по-нисък афинитет към тези изоензими. Този механизъм се нарича конкурентно метаболитно взаимодействие.
Директно инактивиране на цитохром P-450 изоензими (gastoden r). Инхибиране на взаимодействието на цитохром Р-450 с NADP-N-цитохром Р-450 редуктаза (фумарокумарини от грейпфрут и сок от лайм).
Намаляването на активността на ензимите за биотрансформация на лекарства под действието на подходящи инхибитори води до повишаване на плазмената концентрация на тези лекарства (субстрати за ензими). В този случай полуживотът на лекарствата се удължава. Всичко това води до развитие на странични ефекти. Някои инхибитори засягат няколко биотрансформационни изоензима едновременно. Може да са необходими големи концентрации на инхибитор за инхибиране на множество ензимни изоформи. Така флуконазол (противогъбично лекарство) в доза от 100 mg на ден инхибира активността на изоензима 2C9 на цитохром Р-450. С увеличаване на дозата на това лекарство до 400 mg се отбелязва и инхибиране.
активност на изоензим 3А4. Освен това, колкото по-висока е дозата на инхибитора, толкова по-бързо (и по-високо) се развива неговият ефект. Инхибирането обикновено се развива по-бързо от индукцията, обикновено може да се регистрира още 24 часа след приложението на инхибиторите. Скоростта на инхибиране на ензимната активност също се влияе от начина на приложение на инхибитора на лекарството: ако инхибиторът се прилага интравенозно, тогава процесът на взаимодействие ще настъпи по-бързо.
Инхибитори и индуктори на ензими за биотрансформация и преносители на лекарства могат да служат не само на лекарства, но и на плодови сокове (Таблици 5-10) и билкови лекарства (приложение 2)- всичко това е от клинично значение при използване на лекарства, които действат като субстрати за тези ензими и транспортери.
Таблица 5-10.Ефект на плодовите сокове върху активността на системата за биотрансформация и преносителите на лекарства
5.6. ЕКСТРАХЕПАТИЧНА БИОТРАНСФОРМАЦИЯ
Ролята на червата в биотрансформацията на лекарства
Червата се считат за вторият по важност орган (след черния дроб), който извършва биотрансформацията на лекарствата. В чревната стена се извършват както фаза I реакции, така и фаза II реакции на биотрансформация. Биотрансформацията на лекарствата в чревната стена е от голямо значение за ефекта на първото преминаване (пресистемна биотрансформация). Вече е доказана съществената роля на биотрансформацията в чревната стена за ефекта от първото преминаване на лекарства като циклоспорин А, нифедипин, мидазолам, верапамил.
Фаза I ензими на биотрансформация на лекарства в чревната стена
Сред ензимите от фаза I на биотрансформацията на лекарството изоензимите на цитохром Р-450 са локализирани главно в чревната стена. Средното съдържание на изоензими на цитохром Р-450 в чревната стена на човека е 20 pmol/mg микрозомен протеин (в черния дроб - 300 pmol/mg микрозомен протеин). Установена е ясна закономерност: съдържанието на изоензимите на цитохром Р-450 намалява от проксималните към дисталните черва (Таблици 5-11). В допълнение, съдържанието на изоензимите на цитохром Р-450 е максимално в горната част на чревните въси и минимално в криптите. Преобладаващият чревен цитохром Р-450 изоензим, CYP3A4, представлява 70% от всички чревни цитохром Р-450 изоензими. Според различни автори съдържанието на CYP3A4 в чревната стена варира, което се обяснява с интериндивидуалните различия в цитохром Р-450. Важни са и методите за пречистване на ентероцитите.
Таблица 5-11.Съдържанието на цитохром P-450 изоензим 3A4 в чревната стена и човешкия черен дроб
Други изоензими също са идентифицирани в чревната стена: CYP2C9 и CYP2D6. Въпреки това, в сравнение с черния дроб, съдържанието на тези ензими в чревната стена е незначително (100-200 пъти по-малко). Проведените проучвания показват незначителна, в сравнение с черния дроб, метаболитна активност на изоензимите на цитохром Р-450 на чревната стена (Таблици 5-12). Както показват проучвания, посветени на изследването на индукцията на цитохром Р-450 изоензимите на чревната стена, индуцируемостта на изоензимите на чревната стена е по-ниска от тази на цитохром Р-450 изоензимите на черния дроб.
Таблица 5-12.Метаболитна активност на цитохром Р-450 изоензими в чревната стена и черния дроб
Фаза II ензими на лекарствена биотрансформация в чревната стена
UDP-глюкуронилтрансфераза и сулфотрансфераза са най-добре проучените фаза II ензими на лекарствената биотрансформация, разположени в чревната стена. Разпределението на тези ензими в червата е подобно на изоензимите на цитохром Р-450. Cappiello и др. (1991) изследват активността на UDP-глюкуронилтрансферазата в чревната стена и черния дроб на човека чрез метаболитния клирънс на 1-нафтол, морфин и етинил естрадиол (Таблици 5-13). Проучванията показват, че метаболитната активност на UDP-глюкуронилтрансферазата в чревната стена е по-ниска от тази на чернодробната UDP-глюкуронилтрансфераза. Подобен модел е характерен и за глюкуронирането на билирубин.
Таблица 5-13.Метаболитна активност на UDP-глюкуронилтрансфераза в чревната стена и в черния дроб
Cappiello и др. (1987) също изследват активността на сулфотрансферазата в чревната стена и черния дроб чрез метаболитния клирънс на 2-нафтол. Получените данни показват наличието на разлики в показателите за метаболитен клирънс (освен това клирънсът на 2-нафтол в чревната стена е по-нисък, отколкото в черния дроб). В илеума стойността на този показател е 0,64 nmol / (minhmg), в сигмоидното дебело черво - 0,4 nmol / (minhmg), в черния дроб - 1,82 nmol / (minhmg). Има обаче лекарства, чието сулфатиране се извършва главно в чревната стена. Те включват, например, β2-агонисти: тербуталин и изопреналин (Таблица 5-14).
По този начин, въпреки определен принос в биотрансформацията на лекарствени вещества, чревната стена е значително по-ниска от черния дроб по отношение на метаболитния капацитет.
Таблица 5-14.Метаболитен клирънс на тербуталин и изопреналин в чревната стена и черния дроб
Ролята на белите дробове в биотрансформацията на лекарства
Човешките бели дробове съдържат както фаза I биотрансформационни ензими (цитохром P-450 изоензими), така и фаза II ензими.
(епоксидна хидролаза, UDP-глюкуронил трансфераза и др.). В човешката белодробна тъкан беше възможно да се идентифицират различни изоензими на цитохром P-450: CYP1A1, CYP1B1, CYP2A, CYP2A10, CYP2A11, CYP2B, CYP2E1, CYP2F1, CYP2F3. Общото съдържание на цитохром Р-450 в белите дробове на човека е 0,01 nmol/mg микрозомен протеин (това е 10 пъти по-малко, отколкото в черния дроб). Има изоензими на цитохром Р-450, които се експресират предимно в белите дробове. Те включват CYP1A1 (открит при хора), CYP2B (при мишки), CYP4B1 (при плъхове) и CYP4B2 (при говеда). Тези изоензими са от голямо значение за биологичното активиране на редица канцерогени и пулмонотоксични съединения. Информация за участието на CYP1A1 в биологичното активиране на PAHs е представена по-горе. При мишки окислението на бутилиран хидрокситолуен от изоензима CYP2B води до образуването на пневмотоксичен електрофилен метаболит. Изоензимите CYP4B1 на плъхове и CYP4B2 на едър рогат добитък насърчават биологичното активиране на 4-ипоменол (4-ипоменол е мощен пневмотоксичен фуранотерпеноид на гъбата от сурови картофи). Именно 4-импоменолът е причината за масовата смъртност на добитъка през 70-те години в САЩ и Англия. В същото време 4-ипоменолът, окислен от изоензима CYP4B2, причинява интерстициална пневмония, която води до смърт.
Така експресията на специфични изоензими в белите дробове обяснява селективната пулмотоксичност на някои ксенобиотици. Въпреки наличието на ензими в белите дробове и други части на дихателните пътища, тяхната роля в биотрансформацията на лекарствените вещества е незначителна. Таблицата показва ензимите за биотрансформация на лекарството, открити в човешкия респираторен тракт (Таблици 5-15). Определянето на локализацията на ензимите за биотрансформация в респираторния тракт е трудно поради използването на белодробен хомогенизат в изследванията.
Таблица 5-15.Ензими за биотрансформация, открити в човешкия респираторен тракт
Ролята на бъбреците в биотрансформацията на лекарства
Изследвания, проведени през последните 20 години, показват, че бъбреците участват в метаболизма на ксенобиотици и лекарства. В този случай, като правило, има намаляване на биологичната и фармакологичната активност, но в някои случаи е възможен и процес на биологично активиране (по-специално биоактивиране на канцерогени).
В бъбреците са открити както ензими от първата фаза на биотрансформация, така и ензими от втората фаза. Освен това ензимите за биотрансформация са локализирани както в кората, така и в медулата на бъбреците (Таблици 5-16). Въпреки това, както показват проучванията, по-голям брой изоензими на цитохром Р-450 съдържа точно кортикалния слой на бъбреците, а не медулата. Максималното съдържание на изоензими на цитохром Р-450 е установено в проксималните бъбречни тубули. Така бъбреците съдържат изоензима CYP1A1, считан преди това за специфичен за белите дробове, и CYP1A2. Освен това, тези изоензими в бъбреците са обект на индуциране на ПАХ (например от β-нафтовлавон, 2-ацетиламинофлурин) по същия начин, както в черния дроб. Установена е активност на CYP2B1 в бъбреците, по-специално е описано окисляването на парацетамол (ацетаминофен ♠) в бъбреците под действието на този изоензим. По-късно беше доказано, че именно образуването на токсичния метаболит N-ацетибензахинонимин в бъбреците под въздействието на CYP2E1 (подобно на черния дроб) е основната причина за нефротоксичния ефект на това лекарство. При комбинираната употреба на парацетамол с индуктори на CYP2E1 (етанол, тестостерон и др.) Рискът от увреждане на бъбреците се увеличава няколко пъти. Активността на CYP3A4 в бъбреците не винаги се регистрира (само в 80% от случаите). Трябва да се отбележи, че приносът на изоензимите на бъбречния цитохром Р-450 за биотрансформацията на лекарствени вещества е скромен и очевидно в повечето случаи няма клинично значение. За някои лекарства обаче биохимичната трансформация в бъбреците е основният път на биотрансформация. Проучванията показват, че трописетрон p (лекарство против повръщане) се окислява главно в бъбреците под действието на изоензимите CYP1A2 и CYP2E1.
Сред ензимите на II фаза на биотрансформация в бъбреците най-често се определят UDP-глюкуронил трансфераза и β-лиаза. Трябва да се отбележи, че активността на β-лиазата в бъбреците е по-висока, отколкото в черния дроб. Откриването на тази характеристика направи възможно разработването на някои "пролекарства", чието активиране произвежда активни мета-
болка, селективно действаща върху бъбреците. И така, те създадоха цитостатично лекарство за лечение на хроничен гломерулонефрит - S-(6-purinyl)-L-cysteine. Това съединение, първоначално неактивно, се превръща в бъбреците чрез действието на β-лиаза в активен 6-меркаптопурин. По този начин 6-меркуптопуринът има ефект изключително в бъбреците; това значително намалява честотата и тежестта на нежеланите лекарствени реакции.
Лекарства като парацетамол (ацетаминофен ♠), зидовудин (азидотимидин ♠), морфин, сулфаметазон р, фуроземид (лазикс ♠) и хлорамфеникол (левомицетин ♠) претърпяват глюкурониране в бъбреците.
Таблица 5-16.Разпределение на ензимите за биотрансформация на лекарства в бъбреците (Lohr et al., 1998)
* - съдържанието на ензима е значително по-високо.
Литература
Кукес В.Г.Лекарствен метаболизъм: клинични и фармакологични аспекти. - М.: Реафарм, 2004. - С. 113-120.
Середенин С.Б.Лекции по фармакогенетика. - М .: MIA, 2004. -
Diasio R.B., Beavers T.L., Carpenter J.T.Фамилен дефицит на дихидропиримидин дехидрогеназа: биохимична основа за фамилна пиримидинемия и тежка индуцирана от 5-флуороурацил токсичност // J. Clin. Инвестирам. - 1988. - кн. 81.-
Lemoine A., Daniel A., Dennison A., Kiffel L. и др. FK 506 бъбречна токсичност и липса на откриваем цитохром P-450 3A в чернодробната присадка на пациент, подложен на чернодробна трансплантация // Хепатология. - 1994. - кн. 20. - С. 1472-1477.
Луис Д. Ф. В., Дикинс М., Едършоу П. Дж. et al.Специфики на субстрата на цитохром-P450, структурни шаблони на субстрата и геометрии на активното място на ензима // Лекарствен метаболизъм. лекарствено взаимодействие. - 1999. - кн. 15. - С. 1-51.
Взаимодействието на редица лекарствени вещества в процеса на тяхното разпределение в организма може да се разглежда като един от важните фармакокинетични етапи, характеризиращ тяхната биотрансформация, водеща в повечето случаи до образуването на метаболити.
Метаболизъм (биотрансформация) - процесът на химическа модификация на лекарствените вещества в организма.
Метаболитните реакции се делят на несинтетичен(когато лекарствените вещества претърпяват химични трансформации, претърпяват окисление, редукция и хидролитично разцепване или няколко от тези трансформации) - I фаза на метаболизма и синтетичен(реакция на конюгация и др.) - II фаза. Обикновено несинтетичните реакции са само началните етапи на биотрансформацията и получените продукти могат да участват в синтетични реакции и след това да бъдат елиминирани.
Продукти от несинтетични реакции могат да имат фармакологична активност. Ако активността се притежава не от самото вещество, въведено в тялото, а от някакъв метаболит, тогава то се нарича пролекарство.
|
Някои лекарствени вещества, чиито метаболитни продукти имат терапевтично важна активност |
|
|
лекарствено вещество |
Активен метаболит |
|
Алопуринол |
Алоксантин |
|
Амитриптилин |
Нортриптилин |
|
Ацетилсалицилова киселина* |
Салицилова киселина |
|
Ацетохексамид |
Хидроксихексамид |
|
Глутетимид |
4-хидроксиглутетимид |
|
Диазелам |
Дезметилдиазепам |
|
Дигитоксин |
Дигоксин |
|
Имипрамин |
Дезипрамин |
|
кортизон |
Хидрокортизон |
|
Лидокаин |
дезетиллидокаин |
|
Метилдопа |
Метилнорепинефрин |
|
Преднизон* |
Преднизолон |
|
пропранолол |
4-хидроксипроранолол |
|
Спиронолактон |
канренон |
|
тримеперидин |
Нормеперидин |
|
Фенацетин* |
Ацетаминофен |
|
Фенилбутазон |
Оксифенбутазон |
|
Флуразепам |
Дезетилфлуразепам |
|
Хлорал хидрат* |
Трихлоретанол |
|
Хлордиазепоксид |
Дезметилхлордиазепоксид |
|
* пролекарства, терапевтичният ефект се дължи главно на продуктите от техния метаболизъм. |
|
Несинтетичните метаболитни реакции на лекарствени вещества се катализират от микрозомални ензимни системи на ендоплазмения ретикулум на черния дроб или немикрозомални ензимни системи. Тези вещества включват: амфетамин, варфарин, имипрамин, мепробамат, прокаинамид, фенацетин, фенитоин, фенобарбитал, хинидин.
При синтетични реакции (реакции на конюгиране) лекарство или метаболит е продукт на несинтетична реакция, комбинирайки се с ендогенен субстрат (глюкуронова, сярна киселина, глицин, глутамин) за образуване на конюгати. По правило те нямат биологична активност и като силно полярни съединения се филтрират добре, но слабо се реабсорбират в бъбреците, което допринася за бързото им отделяне от тялото.
Най-честите реакции на конюгация са: ацетилиране(основният път на метаболизъм на сулфонамиди, както и хидралазин, изониазид и прокаинамид); сулфатиране(реакция между вещества с фенолни или алкохолни групи и неорганичен сулфат. Източникът на последния може да бъде сяросъдържащи киселини, като цистеин); метилиране(някои катехоламини, ниацинамид, тиоурацил са инактивирани). Примери за различни видове реакции на метаболити на лекарствени вещества са дадени в таблицата.
|
Видове реакции на метаболизма на лекарствата |
|
|
Тип реакция |
лекарствено вещество |
|
I. НЕСИНТЕТИЧНИ РЕАКЦИИ (катализирани от ендоплазмен ретикулум или немикрозомни ензими) |
|
|
Окисляване |
|
|
Алифатно хидроксилиране или окисление на страничната верига на молекула |
Тиолентал, метохекситал, пентазоцин |
|
Ароматно хидроксилиране или хидроксилиране на ароматен пръстен |
Амфетамин, лидокаин, салицилова киселина, фенацетин, фенилбутазон, хлорпромазин |
|
О-деалкилиране |
фенацетин, кодеин |
|
N-деалкилиране |
Морфин, кодеин, атропин, имипрамин, изопреналин, кетамин, фентанил |
|
S-деалкилиране |
Производни на барбитуровата киселина |
|
N-окисление |
Аминазин, имипрамин, морфин |
|
S-окисление |
Аминазин |
|
Дезаминиране |
Фенамин, хигамин |
|
Десулфуризация |
тиобарбитурати, тиоридазин |
|
Дехалогениране |
Халотан, метоксифлуран, енфлуран |
|
Възстановяване |
|
|
Възстановяване на азогрупата |
Сулфаниламид |
|
Възстановяване на нитро групата |
Нитразепам, хлорамфеникол |
|
Възстановяване на карбоксилни киселини |
Преднизолон |
|
Редукция, катализирана от алкохол дехидрогеназа |
Етанол, хлоралхидрат |
|
Етерна хидролиза |
Ацетилсалицилова киселина, норзпинефрин, кокаин, прокаинамид |
|
Амидна хидролиза |
Лидокаин, пилокарпин, изониазид, новокаинамид, фентанил |
|
II. СИНТЕТИЧНИ РЕАКЦИИ |
|
|
Конюгация с глюкуронова киселина |
Салицилова киселина, морфин, парацетамол, налорфин, сулфонамиди |
|
конюгиране със сулфати |
Изопреналин, морфин, парацетамол, салициламид |
|
Конюгация с аминокиселини: |
|
|
салицилова киселина, никотинова киселина |
|
Изоникотиновата киселина |
|
парацетамол |
|
Ацетилиране |
Новокаинамид, сулфонамиди |
|
Метилиране |
Норепинефрин, хистамин, тиоурацил, никотинова киселина |
Трансформацията на някои лекарствени вещества, приемани през устата, зависи значително от активността на ензимите, произведени от чревната микрофлора, където нестабилните сърдечни гликозиди се хидролизират, което значително намалява техния сърдечен ефект. Ензимите, произведени от резистентни микроорганизми, катализират реакциите на хидролиза и ацетилиране, поради което антимикробните агенти губят своята активност.
Има примери, когато ензимната активност на микрофлората допринася за образуването на лекарствени вещества, които проявяват своята активност. По този начин фталазолът (фталилсулфатиазол) извън тялото практически не показва антимикробна активност, но под въздействието на ензимите на чревната микрофлора се хидролизира с образуването на норсулфазол и фталова киселина, които имат антимикробен ефект. С участието на ензими на чревната лигавица се хидролизират резерпин и ацетилсалицилова киселина.
Но основният орган, в който се извършва биотрансформацията на лекарствените вещества, е черният дроб. След абсорбция в червата те навлизат в черния дроб през порталната вена, където претърпяват химични трансформации.
Лекарствата и техните метаболити влизат в системното кръвообращение през чернодробната вена. Комбинацията от тези процеси се нарича "ефект на първо преминаване" или предсистемно елиминиране, в резултат на което количеството и ефективността на веществото, влизащо в общото кръвообращение, може да се промени.
|
Лекарствени вещества с "ефект на първо преминаване" през черния дроб |
||
|
Алпренолол |
кортизон |
Окспренолол |
|
Алдостерон |
Лабеталол |
органични нитрати |
|
Ацетилсалицилова киселина |
Лидокаин |
Пентазоцин |
|
Верапамил |
метопролол |
проранолол |
|
Хидралазин |
Морацизин |
Резерпин |
|
Изопреналин |
Фенацетин |
|
|
Имипрамин |
метоклопамид |
Флуороурацил |
|
Изопреналин |
Метилтестостерон |
|
Трябва да се има предвид, че когато лекарствата се приемат през устата, тяхната бионаличност е индивидуална за всеки пациент и варира за всяко лекарство. Веществата, които претърпяват значителни метаболитни трансформации по време на първото преминаване в черния дроб, може да нямат фармакологичен ефект, например лидокаин, нитроглицерин. В допълнение, метаболизмът на първо преминаване може да се извърши не само в черния дроб, но и в други вътрешни органи. Например, хлорпромазин се метаболизира по-интензивно в червата, отколкото в черния дроб.
Ходът на пресистемното елиминиране на едно вещество често се влияе от други лекарствени вещества. Например, хлорпромазин намалява "ефекта на първо преминаване" на пропранолол, в резултат на което концентрацията на β-блокера в кръвта се увеличава.
Абсорбцията и пресистемното елиминиране определят бионаличността и до голяма степен ефективността на лекарствата.
Водеща роля в биотрансформацията на лекарствените вещества играят ензимите на ендоплазмения ретикулум на чернодробните клетки, които често се наричат микрозомални ензими. Известни са повече от 300 лекарства, които могат да променят активността на микрозомалните ензими.. Веществата, които повишават тяхната активност, се наричат индуктори.
Индуктори на чернодробните ензими са: сънотворни(барбитурати, хлоралхидрат), транквиланти(диазепам, хлордиазепоксид, мепробамат), антипсихотици(хлорпромазин, трифлуоперазин), антиконвулсанти(фенитоин) противовъзпалително(фенилбутазон), някои антибиотици(рифампицин), диуретици(спиронолактон) и др.
Хранителните добавки, малки дози алкохол, кафе, хлорирани инсектициди (дихлордифенилтрихлороетан (ДДТ), хексахлоран) също се считат за активни индуктори на чернодробните ензимни системи. В малки дози някои лекарства, като фенобарбитал, фенилбутазон, нитрати, могат да стимулират собствения си метаболизъм (автоиндукция).
При съвместното назначаване на две лекарствени вещества, едното от които индуцира чернодробните ензими, а второто се метаболизира в черния дроб, дозата на последното трябва да се увеличи и при отмяна на индуктора да се намали. Класически пример за подобно взаимодействие е комбинацията от индиректни антикоагуланти и фенобарбитал. Специални проучвания показват, че в 14% от случаите причината за кървене при лечение с антикоагуланти е премахването на лекарства, които индуцират микрозомалните чернодробни ензими.
Антибиотикът рифампицин има много висока индуцираща активност на микрозомалните чернодробни ензими и малко по-малко - фенитоин и мепробамат.
Фенобарбитал и други индуктори на чернодробните ензими не се препоръчват за употреба в комбинация с парацетамол и други лекарства, чиито продукти на биотрансформация са по-токсични от изходните съединения. Понякога индукторите на чернодробните ензими се използват за ускоряване на биотрансформацията на съединения (метаболити), които са чужди за тялото. Така че фенобарбиталът, който насърчава образуването на глюкурониди, може да се използва за лечение на жълтеница с нарушена конюгация на билирубин с глюкуронова киселина.
Индукцията на микрозомални ензими често трябва да се разглежда като нежелано явление, тъй като ускоряването на биотрансформацията на лекарството води до образуване на неактивни или по-малко активни съединения и намаляване на терапевтичния ефект. Например, рифампицин може да намали ефективността на лечението с глюкокортикостероиди, което води до увеличаване на дозата на хормонално лекарство.
Много по-рядко в резултат на биотрансформацията на лекарственото вещество се образуват по-активни съединения.По-специално, по време на лечение с фуразолидон, дихидроксиетилхидразин се натрупва в тялото за 4-5 дни, което блокира моноаминооксидазата (МАО) и алдехид дехидрогеназата , който катализира окисляването на алдехидите в киселини. Следователно пациентите, приемащи фуразолидон, не трябва да пият алкохол, тъй като концентрацията в кръвта на ацеталдехид, който се образува от етилов алкохол, може да достигне ниво, при което се развива изразен токсичен ефект на този метаболит (синдром на ацеталдехид).
Лекарствените вещества, които намаляват или напълно блокират активността на чернодробните ензими, се наричат инхибитори.
Лекарствата, които инхибират активността на чернодробните ензими, включват наркотични аналгетици, някои антибиотици (актиномицин), антидепресанти, циметидин и др. В резултат на употребата на комбинация от лекарства, едно от които инхибира чернодробните ензими, скоростта на метаболизма на друго лекарство е забавено, кръвта му и риска от странични ефекти. По този начин хистамин Н2 рецепторният антагонист циметидин зависи от дозата инхибира активността на чернодробните ензими и забавя метаболизма на индиректни антикоагуланти, което увеличава вероятността от кървене, както и β-блокери, което води до тежка брадикардия и артериална хипотония. Възможно инхибиране на метаболизма на антикоагуланти с индиректно действие от хинидин. Страничните ефекти, които се развиват при това взаимодействие, могат да бъдат тежки. Хлорамфениколът инхибира метаболизма на толбутамид, дифенилхидантоин и неодикумарин (етил бискумацетат). Описано е развитието на хипогликемична кома при комбинирана терапия с хлорамфеникол и толбутамид. Известни са фатални случаи при едновременното назначаване на пациенти с азатиоприн или меркаптопурин и алопуринол, който инхибира ксантиноксидазата и забавя метаболизма на имуносупресивните лекарства.
Способността на някои вещества да нарушават метаболизма на други понякога се използва специално в медицинската практика. Например дисулфирам се използва при лечение на алкохолизъм. Това лекарство блокира метаболизма на етилов алкохол на етапа на ацеталдехид, чието натрупване причинява дискомфорт. Метронидазолът и антидиабетните средства от групата на сулфонилурейните производни също действат по подобен начин.
Един вид блокада на ензимната активност се използва в случай на отравяне с метилов алкохол, чиято токсичност се определя от формалдехида, образуван в организма под въздействието на ензима алкохолдехидрогеназа. Той също така катализира превръщането на етилов алкохол в ацеталдехид, като афинитетът на ензима към етиловия алкохол е по-висок, отколкото към метиловия алкохол. Следователно, ако и двата алкохола са в средата, ензимът катализира главно биотрансформацията на етанола, а формалдехидът, който има много по-висока токсичност от ацеталдехида, се образува в по-малко количество. По този начин етиловият алкохол може да се използва като антидот (противоотрова) при отравяне с метилов алкохол.
Етиловият алкохол променя биотрансформацията на много лекарствени вещества. Еднократната му употреба блокира инактивирането на различни лекарства и може да засили тяхното действие. В началния стадий на алкохолизъм може да се увеличи активността на микрозомалните чернодробни ензими, което води до отслабване на действието на лекарствата поради ускоряване на тяхната биотрансформация. Напротив, в по-късните етапи на алкохолизма, когато много чернодробни функции са нарушени, трябва да се има предвид, че ефектът на лекарства, чиято биотрансформация е нарушена в черния дроб, може значително да се увеличи.
Взаимодействието на лекарствата на ниво метаболизъм може да се осъществи чрез промяна в чернодробния кръвен поток. Известно е, че факторите, ограничаващи метаболизма на лекарства с изразен ефект на първично елиминиране (пропранолол, верапамил и др.), Са обемът на чернодробния кръвен поток и в много по-малка степен активността на хепатоцитите. В тази връзка, всички лекарствени вещества, които намаляват регионалната чернодробна циркулация, намаляват интензивността на метаболизма на тази група лекарства и повишават съдържанието им в кръвната плазма.
