Антихипоксично действие - какво е това? Антихипоксанти: списък на лекарства. Антиоксиданти (лекарства)

Антихипоксантите са лекарства, които могат да предотвратят, намалят или премахнат проявите на хипоксия чрез поддържане на енергийния метаболизъм в режим, достатъчен за поддържане на структурата и функционалната активност на клетката поне на нивото на приемлив минимум.

Един от универсалните патологични процеси на клетъчно ниво при всички критични състояния е хипоксичният синдром. В клинични условия "чистата" хипоксия е рядка, най-често усложнява хода на основното заболяване (шок, масивна кръвозагуба, дихателна недостатъчност от различно естество, сърдечна недостатъчност, кома, колаптоидни реакции, фетална хипоксия по време на бременност, раждане, анемия , хирургични интервенции и др.).

Терминът "хипоксия" се отнася до състояния, при които приемът на O2 в клетката или използването му в нея е недостатъчно за поддържане на оптимално производство на енергия.

Енергийният дефицит в основата на всяка форма на хипоксия води до качествено сходни метаболитни и структурни промени в различни органи и тъкани. Необратимите промени и клетъчната смърт по време на хипоксия се причиняват от нарушаване на много метаболитни пътища в цитоплазмата и митохондриите, появата на ацидоза, активиране на свободнорадикалното окисление, увреждане на биологичните мембрани, засягащи както липидния двоен слой, така и мембранните протеини, включително ензими. В същото време недостатъчното производство на енергия в митохондриите по време на хипоксия причинява развитието на различни неблагоприятни промени, които от своя страна нарушават функциите на митохондриите и водят до още по-голям енергиен дефицит, което в крайна сметка може да причини необратими увреждания и клетъчна смърт.

Нарушаването на енергийната хомеостаза на клетката като ключова връзка във формирането на хипоксичен синдром поставя задачата на фармакологията да разработи средства, които нормализират енергийния метаболизъм.

, , ,

Какво представляват антихипоксантите?

Първите високоефективни антихипоксанти са създадени през 60-те години. Първото лекарство от този тип е гутимин (гуанилтиоурея). Модификацията на молекулата на гутимин показа особеното значение на наличието на сяра в нейния състав, тъй като заместването й с O2 или селен напълно премахна защитния ефект на гутимин по време на хипоксия. Следователно по-нататъшното търсене се насочи към създаването на съдържащи сяра съединения и доведе до синтеза на още по-активен антихипоксант амтизол (3,5-диамино-1,2,4-тиадиазол).

Назначаването на амтизол през първите 15-20 минути след масивна кръвозагуба в експеримента доведе до намаляване на количеството кислороден дълг и доста ефективно активиране на защитните компенсаторни механизми, което допринесе за по-добра толерантност на загубата на кръв на фона на критично намаляване на обема на циркулиращата кръв.

Използването на амтизол в клинични условия доведе до подобно заключение за важността на ранното му приложение за повишаване на ефективността на трансфузионната терапия при масивна кръвозагуба и предотвратяване на тежки нарушения в жизненоважни органи. При такива пациенти, след употребата на амтизол, двигателната активност се повишава рано, задухът и тахикардията намаляват, кръвният поток се нормализира. Трябва да се отбележи, че нито един от пациентите не е имал гнойни усложнения след хирургични интервенции. Това се дължи на способността на амтизола да ограничи образуването на посттравматична имуносупресия и да намали риска от инфекциозни усложнения при тежки механични наранявания.

Амтизол и гутимин предизвикват изразени защитни ефекти на аспираторна хипоксия. Амтизол намалява снабдяването на тъканите с кислород и по този начин подобрява състоянието на оперираните пациенти, повишава двигателната им активност в ранния постоперативен период.

Гутимин показва ясен нефропротективен ефект при бъбречна исхемия в експеримента и в клиниката.

Така експерименталният и клиничният материал ще даде основа за следните обобщаващи изводи.

Лекарства като гутимин и амтизол имат реален защитен ефект при условия на кислороден дефицит от различен произход, което създава основа за успешното прилагане на други видове терапия, чиято ефективност се увеличава на фона на употребата на антихипоксанти, което е често от решаващо значение за спасяването на живота на пациента в критични ситуации.
Антихипоксантите действат на клетъчно, а не на системно ниво. Това се изразява във възможността за поддържане на функциите и структурата на различни органи в условията на регионална хипоксия, засягаща само отделни органи.
Клиничната употреба на антихипоксанти изисква задълбочено проучване на механизмите на тяхното защитно действие с цел изясняване и разширяване на показанията за употреба, разработване на нови по-активни лекарства и възможни комбинации.

Механизмът на действие на гутимин и амтизол е сложен и не е напълно изяснен. При прилагането на антихипоксичното действие на тези лекарства са важни редица точки:

Намаляване на нуждата от кислород на тялото (органа), което очевидно се основава на икономичното използване на кислород. Това може да се дължи на инхибиране на нефосфорилиращи окислителни видове; по-специално беше установено, че гутимин и амтизол са способни да потискат процесите на микрозомално окисление в черния дроб. Тези антихипоксанти също инхибират реакциите на окисляване на свободните радикали в различни органи и тъкани. Икономизирането на O2 може да възникне и в резултат на пълно намаляване на респираторния контрол във всички клетки.
Поддържане на гликолизата при условия на нейното бързо самоограничаване по време на хипоксия поради натрупването на излишък от лактат, развитието на ацидоза и изчерпването на NAD резерва.
Поддържане на структурата и функцията на митохондриите по време на хипоксия.
Защита на биологичните мембрани.

Всички антихипоксанти до известна степен влияят върху процесите на свободнорадикално окисление и ендогенната антиоксидантна система. Това влияние се изразява в пряко или индиректно антиоксидантно действие. Непрякото действие е присъщо на всички антихипоксанти, докато прякото действие може да отсъства. Индиректният, вторичен антиоксидантен ефект произтича от основното действие на антихипоксантите - поддържане на достатъчно висок енергиен потенциал на клетките при дефицит на О2, което от своя страна предотвратява отрицателни метаболитни промени, които в крайна сметка водят до активиране на процесите на свободнорадикално окисление и инхибиране на антиоксиданта система. Амтизол има както косвен, така и директен антиоксидантен ефект, докато прякото действие на гутимин е много по-слабо изразено.

Известен принос за антиоксидантния ефект има и способността на гутимин и амтизол да инхибират липолизата и по този начин да намалят количеството свободни мастни киселини, които могат да бъдат подложени на пероксидация.

Общият антиоксидантен ефект на тези антихипоксанти се проявява чрез намаляване на натрупването на липидни хидропероксиди, диенови конюгати и малондиалдехид в тъканите; намаляването на съдържанието на редуциран глутатион и активността на супероксид цисмутазата и каталазата също се инхибират.

По този начин резултатите от експериментални и клинични изследвания показват перспективите за развитие на антихипоксанти. Понастоящем е създадена нова дозирана форма на амтизол под формата на лиофилизирано лекарство във флакони. Досега в света са известни само няколко лекарства, използвани в медицинската практика с антихипоксичен ефект. Например, лекарството триметазидин (предуктал от Servier) е описано като единственият антихипоксант, който постоянно проявява защитни свойства при всички форми на коронарна болест на сърцето, който не е по-нисък или превъзхождащ по активност на най-ефективните известни антигинални лекарства от първа линия (нитрати , ß-блокери и калциеви антагонисти).

Друг известен антихипоксант е естественият носител на електрони в дихателната верига, цитохром c. Екзогенният цитохром с е способен да взаимодейства с митохондриите с дефицит на цитохром с и да стимулира тяхната функционална активност. Способността на цитохром с да прониква през увредени биологични мембрани и да стимулира процесите на производство на енергия в клетката е твърдо установен факт.

Важно е да се отбележи, че при нормални физиологични условия биологичните мембрани са слабо пропускливи за екзогенния цитохром c.

В медицинската практика започва да се използва и друг естествен компонент на дихателната митохондриална верига - убихинон (убинон).

Вече се въвежда в практиката и антихипоксантът олифен, който е синтетичен полихинон. Olifen е ефективен при патологични състояния с хипоксичен синдром, но сравнително изследване на oliven и amtizol показа по-голяма терапевтична активност и безопасност на amtizol. Създаден е антихипоксант мексидол, който е сукцинат на антиоксиданта емоксипин.

Някои представители на групата на така наречените енергийни съединения, предимно креатин фосфат, който осигурява анаеробен ресинтез на АТФ по време на хипоксия, имат изразена антихипоксична активност. Креатин фосфатните препарати (неотон) във високи дози (около 10-15 g на 1 инфузия) се оказаха полезни при инфаркт на миокарда, критични нарушения на сърдечния ритъм и исхемичен инсулт.

АТФ и други фосфорилирани съединения (фруктозо-1,6-дифосфат, глюкозо-1-фосфат) показват слаба антихипоксична активност поради почти пълно дефосфорилиране в кръвта и навлизане в клетките в енергийно обезценена форма.

Антихипоксичната активност, разбира се, допринася за терапевтичните ефекти на пирацетам (ноотропил), използван като средство за метаболитна терапия, практически без токсичност.

Броят на новите антихипоксанти, предложени за изследване, бързо нараства. N. Yu. Semigolovsky (1998) проведе сравнително проучване на ефективността на 12 антихипоксанти от местно и чуждестранно производство в комбинация с интензивно лечение на инфаркт на миокарда.

Антихипоксичен ефект на лекарствата

Като мишена за действието на антихипоксантите се считат тъканни процеси, консумиращи кислород. Авторът посочва, че съвременните методи за лекарствена профилактика и лечение както на първична, така и на вторична хипоксия се основават на използването на антихипоксанти, които стимулират транспорта на кислород в тъканите и компенсират отрицателните метаболитни промени, възникващи по време на кислороден дефицит. Обещаващ подход се основава на използването на фармакологични препарати, които могат да променят интензивността на окислителния метаболизъм, което отваря възможността за контролиране на процесите на използване на кислород от тъканите. Антихипоксантите - бензопамин и азамопин нямат инхибиторен ефект върху митохондриалните фосфорилиращи системи. Наличието на инхибиторния ефект на изследваните вещества върху LPO процеси от различно естество ни позволява да приемем влиянието на съединенията от тази група върху общите връзки във веригата на образуване на радикали. Възможно е също така антиоксидантният ефект да е свързан с директната реакция на изследваните вещества със свободните радикали. В концепцията за фармакологична защита на мембраните по време на хипоксия и исхемия, инхибирането на процесите на LPO несъмнено играе положителна роля. На първо място, запазването на антиоксидантния резерв в клетката предотвратява разпадането на мембранните структури. Последствието от това е запазване на функционалната активност на митохондриалния апарат, което е едно от най-важните условия за поддържане жизнеспособността на клетките и тъканите при условия на тежки, деенергизиращи въздействия. Запазването на мембранната организация ще създаде благоприятни условия за дифузионния поток на кислорода в посока интерстициална течност - клетъчна цитоплазма - митохондрии, което е необходимо за поддържане на оптимални концентрации на O2 в зоната на неговото взаимодействие с цигохрома. Използването на антихипоксанти бензомопин и гутимин повишава преживяемостта на животните след клинична смърт съответно с 50% и 30%. Препаратите осигуряват по-стабилна хемодинамика в постреанимационния период, допринасят за намаляване на съдържанието на млечна киселина в кръвта. Гутимин има положителен ефект върху началното ниво и динамиката на изследваните параметри в периода на възстановяване, но по-слабо изразен от този на бензомопин. Получените резултати показват, че бензомопинът и гутиминът имат профилактичен защитен ефект при смърт от кръвозагуба и допринасят за увеличаване на преживяемостта на животни след 8-минутна клинична смърт. При изследване на тератогенната и ембриотоксичната активност на синтетичния антихипоксант бензомопин доза от 208,9 mg/kg телесно тегло от 1 до 17 ден от бременността се оказва частично фатална за бременни жени. Забавянето на ембрионалното развитие очевидно е свързано с общия токсичен ефект върху майката на висока доза антихипоксант. По този начин, когато се прилага перорално на бременни плъхове в доза от 209,0 mg / kg през периода от 1 до 17 или от 7 до 15 ден от бременността, бензомопинът не води до тератогенен ефект, но има слаб потенциал ембриотоксичен ефект..

Работите показват антихипоксичния ефект на агонистите на бензодиазепиновите рецептори. Последващото клинично приложение на бензодиазепините потвърди тяхната висока ефикасност като антихипоксанти, въпреки че механизмът на този ефект не е изяснен. Експериментът показа наличието на рецептори за екзогенни бензодиазепини в мозъка и в някои периферни органи. При експерименти с мишки диазепамът ясно забавя развитието на нарушения на дихателния ритъм, появата на хипоксични конвулсии и увеличава продължителността на живота на животните (при дози от 3; 5; 10 mg / kg - продължителността на живота в основната група е 32 ± 4,2). ; 58 ± 7, съответно).,1 и 65 ± 8.2 min, в контролата 20 ± 1.2 min). Смята се, че антихипоксичният ефект на бензодиазепините е свързан със система от бензодиазепинови рецептори, които са независими от GABAergic контрол, поне от GABA-тип рецептори.

Редица съвременни разработки убедително показват високата ефективност на антихипоксантите при лечението на хипоксично-исхемични мозъчни лезии при редица усложнения на бременността (тежка прееклампсия, фетоплацентарна недостатъчност и др.), Както и в неврологичната практика.

Регулаторите с изразен антихапоксичен ефект включват вещества като:

инхибитори на фосфолипазата (мекаприн, хлорохин, батаметазон, АТФ, индометацин);
инхибитори на циклооксигеназата (които превръщат арахидоновата киселина в междинни продукти) - кетопрофен;
инхибитор на синтеза на тромбоксан - имидазол;
активатор на синтеза на простагландин PC12-цинаризин.

Корекцията на хипоксичните разстройства трябва да се извършва комплексно с участието на антихипоксанти, които имат ефект върху различни части на патологичния процес, предимно върху началните етапи на окислителното фосфорилиране, които до голяма степен страдат от дефицит на високоенергийни субстрати като АТФ.

Поддържането на концентрацията на АТФ на ниво неврони при хипоксични условия става особено важно.

Процесите, в които участва АТФ, могат да бъдат разделени на три последователни етапа:

мембранна деполяризация, придружена от инактивиране на Na, K-ATPase и локално повишаване на съдържанието на ATP;
секреция на медиатори, при което се наблюдава активиране на АТФ-аза и повишена консумация на АТФ;
загуба на АТФ, компенсаторно включване на системата за неговия ресинтез, необходима за реполяризация на мембраните, отстраняване на Ca от невронните терминали, процеси на възстановяване в синапсите.

По този начин адекватното съдържание на АТФ в невронните структури осигурява не само адекватно протичане на всички етапи на окислителното фосфорилиране, осигурявайки енергийния баланс на клетките и адекватното функциониране на рецепторите, но в крайна сметка позволява поддържане на интегративната и невротрофична активност на мозъка, което е задача от първостепенна важност при всякакви критични състояния.

При всяко критично състояние ефектите от хипоксия, исхемия, нарушения на микроциркулацията и ендотоксемия засягат всички сфери на поддържането на живота на тялото. Всяка физиологична функция на тялото или патологичен процес е резултат от интегративни процеси, при които нервната регулация е от решаващо значение. Поддържането на хомеостазата се осъществява от висшите кортикални и вегетативни центрове, ретикуларната формация на багажника, таламуса, специфичните и неспецифичните ядра на хипоталамуса и неврохипофизата.

Тези невронни структури контролират чрез рецепторно-синаптичния апарат дейността на основните "работни блокове" на тялото, като дихателна система, кръвообращение, храносмилане и др.

Хомеостатичните процеси от страна на централната нервна система, поддържането на които е особено важно при патологични състояния, включват координирани адаптивни реакции.

Адаптивно-трофичната роля на нервната система в този случай се проявява чрез промени в невронната активност, неврохимични процеси и метаболитни промени. Симпатиковата нервна система при патологични състояния променя функционалната готовност на органите и тъканите.

В самата нервна тъкан при патологични условия могат да протичат процеси, които до известна степен са подобни на адаптивно-трофичните промени в периферията. Те се реализират чрез мономинергичните системи на мозъка, произхождащи от клетките на мозъчния ствол.

В много отношения функционирането на вегетативните центрове определя хода на патологичните процеси в критични условия в периода след реанимацията. Поддържането на адекватен церебрален метаболизъм позволява да се запазят адаптивно-трофичните влияния на нервната система и да се предотврати развитието и прогресията на синдрома на полиорганна недостатъчност.

Актовегин и инстенон

Във връзка с горното, сред антихипоксантите, които активно влияят на съдържанието на циклични нуклеотиди в клетката, следователно, церебралния метаболизъм, интегративната активност на нервната система, има многокомпонентни препарати "Actovegin" и "Instenon".

Възможностите за фармакологична корекция на хипоксията с помощта на актовегин са изследвани дълго време, но поради редица причини използването му като директен антихипоксант при лечението на терминални и критични състояния очевидно не е достатъчно.

Актовегин-депротеинизиран хемодериват от кръвен серум на млади телета съдържа комплекс от нискомолекулни олигопептиди и аминокиселинни производни.

Actovegin стимулира енергийните процеси на функционалния метаболизъм и анаболизма на клетъчно ниво, независимо от състоянието на организма, главно в условия на хипоксия и исхемия чрез увеличаване на натрупването на глюкоза и кислород. Увеличаването на транспорта на глюкоза и кислород в клетката и увеличаването на вътреклетъчното използване ускоряват метаболизма на АТФ. При условията на приложение на Actovegin, анаеробният път на окисление, най-характерен за условията на хипоксия, водещ до образуването само на две ATP молекули, се заменя с аеробния път, по време на който се образуват 36 ATP молекули. По този начин използването на актовегин позволява да се повиши ефективността на окислителното фосфорилиране с 18 пъти и да се увеличи добивът на АТФ, като се осигури адекватното му съдържание.

Всички разгледани механизми на антихипоксичното действие на субстратите на окислителното фосфорилиране, и главно на АТФ, се реализират при условията на употреба на актовегин, особено във високи дози.

Използването на големи дози актовегин (до 4 g сухо вещество на ден интравенозно) позволява да се постигне подобрение на състоянието на пациентите, намаляване на продължителността на механичната вентилация, намаляване на честотата на полиорганна недостатъчност синдром след критични състояния, намаляване на смъртността и намаляване на продължителността на престоя в интензивни отделения.

При условия на хипоксия и исхемия, особено церебрална, комбинираното използване на актовегин и инстенон (многокомпонентен активатор на неврометаболизма), който има свойствата на стимулатор на лимбично-ретикуларния комплекс поради активирането на анаеробното окисление и пентозните цикли, е изключително важно ефективен. Стимулирането на анаеробното окисление ще осигури енергиен субстрат за синтеза и метаболизма на невротрансмитерите и възстановяването на синаптичната трансмисия, чиято депресия е водещият патогенетичен механизъм за нарушения на съзнанието и неврологичен дефицит по време на хипоксия и исхемия.

С комплексното използване на актовегин и инстенон също е възможно да се постигне активиране на съзнанието на пациенти, претърпели остра тежка хипоксия, което показва запазването на интегративните и регулаторно-трофичните механизми на ЦНС.

Това се доказва и от намаляването на честотата на развитие на церебрални нарушения и синдрома на полиорганна недостатъчност при комплексна антихипоксична терапия.

Пробукол

Пробукол в момента е един от малкото налични и евтини местни антихипоксанти, които причиняват умерено, а в някои случаи и значително понижение на нивата на серумния холестерол (холестерол). Пробукол причинява намаляване на нивото на липопротеините с висока плътност (HDL) поради обратния транспорт на холестерола. Промяната в обратния транспорт по време на терапията с пробукол се оценява главно по активността на прехвърляне на холестеролови естери (PECHS) от HDL към липопротеини с много ниска и ниска плътност (VLDL и LPN P, съответно). Има и друг фактор - апопроцин Е. Доказано е, че при използване на пробукол в продължение на три месеца нивата на холестерола се понижават с 14,3%, а след 6 месеца - с 19,7%. Според М. Г. Творогова и др. (1998) когато се използва пробукол, ефективността на липидопонижаващия ефект зависи главно от характеристиките на нарушението на метаболизма на липопротеините при пациента и не се определя от концентрацията на пробукол в кръвта; увеличаването на дозата пробукол в повечето случаи не понижава допълнително нивата на холестерола. Разкрити са изразените антиоксидантни свойства на пробукол, докато стабилността на мембраните на еритроцитите се повишава (намаляване на липидната пероксидация), също се открива умерен липидопонижаващ ефект, който постепенно изчезва след лечението. При използване на пробукол някои пациенти имат намален апетит, подуване на корема.

Обещаващо е използването на антиоксиданта коензим Q10, който повлиява окисляемостта на липопротеините в кръвната плазма и антипероксидната резистентност на плазмата при пациенти с коронарна болест на сърцето. В редица съвременни разработки е разкрито, че приемането на големи дози витамин Е и С води до подобряване на клиничните показатели, намаляване на риска от развитие на коронарна артериална болест и смъртността от това заболяване.

Важно е да се отбележи, че изследването на динамиката на показателите на LPO и AOS по време на лечението на IHD с различни антиангинални лекарства показа, че резултатът от лечението е пряко зависим от нивото на LPO: колкото по-високо е съдържанието на LPO продукти и по-ниско е активността на AOS, толкова по-малък е ефектът от терапията. Въпреки това, антиоксидантите все още не са широко използвани в ежедневната терапия и профилактика на редица заболявания.

Мелатонин

Важно е да се отбележи, че антиоксидантните свойства на мелатонина не се медиират от неговите рецептори. В експериментални изследвания, използващи техниката за определяне на наличието на един от най-активните свободни свободни ОН радикали в изследваната среда, беше установено, че мелатонинът има значително по-изразена активност по отношение на инактивирането на ОН от такива мощни вътреклетъчни АО като глутатион и манитол . Също така при in vitro условия беше демонстрирано, че мелатонинът има по-силна антиоксидантна активност срещу пероксилния радикал ROO, отколкото добре известния антиоксидант витамин Е. В допълнение, приоритетната роля на мелатонина като протектор на ДНК е показана в Starak (1996), и идентифицира феномен, показващ доминиращата роля на мелатонина (ендогенен) в механизмите на защита на АО.

Ролята на мелатонина в защитата на макромолекулите от оксидативен стрес не се ограничава до ядрената ДНК. Протеин-защитните ефекти на мелатонина са сравними с тези на глутатиона (един от най-мощните ендогенни антиоксиданти).

Следователно мелатонинът има и защитни свойства срещу увреждането на протеините от свободните радикали. Разбира се, изследванията, които показват ролята на мелатонина в прекъсването на LPO, са от голям интерес. Доскоро витамин Е (a-токоферол) се смяташе за един от най-мощните липидни АО. В експерименти in vitro и in vivo, когато се сравнява ефективността на витамин Е и мелатонин, беше показано, че мелатонинът е 2 пъти по-активен по отношение на инактивирането на ROO радикала от витамин Е. Такава висока АО ефективност на мелатонина не може да бъде обяснена само чрез способността на мелатонина да прекъсва процеса на липидна пероксидация чрез инактивиране на ROO, но също така включва инактивирането на радикала ОН, който е един от инициаторите на процеса LPO. В допълнение към високата АО активност на самия мелатонин, в in vitro експерименти беше установено, че неговият метаболит 6-хидроксимелатонин, който се образува по време на метаболизма на мелатонин в черния дроб, дава много по-изразен ефект върху липидната пероксидация. Следователно в тялото защитните механизми срещу увреждането на свободните радикали включват не само ефектите на мелатонина, но и на поне един от неговите метаболити.

За акушерската практика също е важно, че един от факторите, водещи до токсичните ефекти на бактериите върху човешкото тяло, е стимулирането на LPO процесите от бактериалните липополизахариди.

В експеримент с животни е доказано, че мелатонинът е много ефективен в защитата срещу оксидативен стрес, причинен от бактериални липополизахариди.

В допълнение към факта, че самият мелатонин има АО свойства, той е в състояние да стимулира глутатион пероксидазата, която участва в превръщането на редуцирания глутатион в неговата окислена форма. По време на тази реакция молекулата H2O2, която е активна по отношение на производството на изключително токсичен OH радикал, се превръща във водна молекула и кислороден йон се свързва с глутатиона, образувайки окислен глутатион. Доказано е също, че мелатонинът може да инактивира ензима (азотна оксид синтетаза), който активира процесите на производство на азотен оксид.

Изброените по-горе ефекти на мелатонина ни позволяват да го считаме за един от най-мощните ендогенни антиоксиданти.

Антихипоксичен ефект на нестероидни противовъзпалителни средства

В работата на Николов и др. (1983) в експерименти с мишки изследва ефекта на индометацин, ацетилсалицилова киселина, ибупрофен и др. върху времето за оцеляване на животните по време на аноксична и хипобарна хипоксия. Индометацин се използва в доза от 1-10 mg/kg телесно тегло перорално, а други антихипоксанти в дози от 25 до 200 mg/kg. Установено е, че индометацинът увеличава времето за оцеляване от 9 до 120%, ацетилсалициловата киселина от 3 до 98% и ибупрофенът от 3 до 163%. Изследваните вещества са най-ефективни при хипобарна хипоксия. Авторите смятат за перспективно търсенето на антихипоксанти сред инхибиторите на циклооксигеназата. При изследване на антихипоксичния ефект на индометацин, волтарен и ибупрофен, А. И. Бернякова и В. М. Кузнецова (1988) установяват, че тези вещества в дози съответно от 5 mg / kg; 25 mg / kg и 62 mg / kg имат антихипоксични свойства, независимо от вида на кислородното гладуване. Механизмът на антихипоксичното действие на индометацин и волтарен е свързан с подобряване на доставката на кислород до тъканите в условията на неговия дефицит, липса на реализация на продукти от метаболитна ацидоза, намаляване на съдържанието на млечна киселина и увеличаване на синтеза на хемоглобин . Волтарен, в допълнение, е в състояние да увеличи броя на червените кръвни клетки.

Показан е също така защитният и възстановяващ ефект на антихипоксанти по време на постхипоксично инхибиране на освобождаването на допамин. Експериментът показа, че антихипоксантите подобряват паметта, а употребата на гутимин в комплекса от реанимационна терапия улеснява и ускорява възстановяването на функциите на тялото след терминално състояние с умерена тежест.

, , , , ,

Антихипоксични свойства на ендорфини, енкефалини и техните аналози

Доказано е, че налоксонът, специфичен антагонист на опиати и опиоиди, съкращава продължителността на живота на животни в условия на хипоксична хипоксия. Предполага се, че ендогенните морфиноподобни вещества (по-специално енкефалини и ендорфини) могат да играят защитна роля при остра хипоксия, реализирайки антихипоксичен ефект чрез опиоидни рецептори. Експерименти върху мъжки мишки показват, че леуенксфалин и ендорфин са ендогенни антихипоксанти. Най-вероятният начин за защита на тялото от остра хипоксия с опиоидни пептиди и морфин е свързан с тяхната способност да намаляват кислородната нужда на тъканите. В допълнение, антистресовият компонент в спектъра на фармакологичната активност на ендогенните и екзогенните опиоиди също има определено значение. Следователно мобилизирането на ендогенни опиоидни пептиди към силен хипоксичен стимул е биологично целесъобразно и има защитен характер. Антагонистите на наркотичните аналгетици (налоксон, налорфин и др.) Блокират опиоидните рецептори и по този начин предотвратяват защитния ефект на ендогенните и екзогенните опиоиди срещу остра хипоксична хипоксия.

Доказано е, че високите дози аскорбинова киселина (500 mg / kg) могат да намалят ефекта от прекомерното натрупване на мед в хипоталамуса, съдържанието на катехоламини.

Антихипоксично действие на катехоламини, аденозин и техните аналози

Общоприето е, че адекватната регулация на енергийния метаболизъм до голяма степен определя устойчивостта на организма към екстремни условия, а целенасоченият фармакологичен ефект върху ключови звена в естествения адаптивен процес е обещаващ за разработването на ефективни защитни вещества. Стимулирането на окислителния метаболизъм (калоричен ефект), наблюдавано по време на стресовата реакция, чийто интегрален показател е интензивността на потреблението на кислород от тялото, се свързва главно с активирането на симпатико-надбъбречната система и мобилизирането на катехоламини. Доказана е важната адаптивна стойност на аденозина, който действа като невромодулатор и "реакционен метаболит" на клетките. Както е показано в работата на I. A. Olkhovsky (1989), различни адреноагонисти - аденозин и неговите аналози причиняват дозозависимо намаляване на потреблението на кислород от организма. Антикалорогенният ефект на клонидин (клофелин) и аденозин повишава устойчивостта на организма към хипобарични, хемични, хиперкапнични и цитотоксични форми на остра хипоксия; лекарството клонидин повишава устойчивостта на пациентите към оперативния стрес. Антихипоксичната ефикасност на съединенията се дължи на относително независими механизми: метаболитно и хипотермично действие. Тези ефекти се медиират съответно от a2-адренергични и A-аденозинови рецептори.Стимулантите на тези рецептори се различават от гутимин по по-ниските си ефективни дози и по-високите защитни индекси.

Намаляването на нуждата от кислород и развитието на хипотермия предполагат възможно повишаване на устойчивостта на животните към остра хипоксия. Антихипоксичният ефект на клонидид (клофелин) позволи на автора да предложи използването на това съединение при хирургични интервенции. При пациенти, лекувани с клонидин, основните хемодинамични параметри се поддържат по-постоянно и параметрите на микроциркулацията са значително подобрени.

По този начин, вещества, способни да стимулират (a2-адренергичните рецептори и А-рецепторите, когато се прилагат парентерално), повишават устойчивостта на организма към остра хипоксия с различен генезис, както и към други екстремни ситуации, включително развитието на хипоксични състояния Вероятно намаляване на окислителният метаболизъм под въздействието на аналози на ендогенни вещества може да отразява възпроизвеждането на естествени хипобиотични адаптивни реакции на организма, полезни при условия на прекомерно действие на увреждащи фактори.

По този начин, при повишаване на толерантността на организма към остра хипоксия под въздействието на a2-адренергичните рецептори и A-рецепторите, основната връзка са метаболитните промени, които причиняват икономия на консумацията на кислород и намаляване на производството на топлина. Това е придружено от развитие на хипотермия, която потенцира състоянието на намалена нужда от кислород. Вероятно метаболитните промени, полезни при хипоксични условия, са свързани с рецепторно-медиирани промени в тъканния пул на сАМР и последващо регулаторно преструктуриране на окислителните процеси. Рецепторната специфичност на протективните ефекти позволява на автора да използва нов рецепторен подход за търсене на защитни вещества, базиран на скрининга на α2-адренергични и А-рецепторни агонисти.

В съответствие с генезиса на биоенергийните нарушения, за подобряване на метаболизма и следователно повишаване на устойчивостта на организма към хипоксия се използва:

оптимизиране на защитните и адаптивни реакции на тялото (постига се, например, благодарение на сърдечни и вазоактивни средства при шок и умерена степен на атмосферно разреждане);
намаляване на потребността от кислород и потреблението на енергия в организма (повечето от средствата, използвани в тези случаи - общи анестетици, антипсихотици, централни релаксанти - повишават само пасивната резистентност, намалявайки работоспособността на тялото). Активна устойчивост на хипоксия може да бъде само ако антихипоксантното лекарство осигурява икономия на окислителните процеси в тъканите с едновременно увеличаване на конюгацията на окислителното фосфорилиране и производството на енергия по време на гликолиза, инхибиране на нефосфорилиращото окисление;
подобряване на междуорганния обмен на метаболити (енергия). Това може да се постигне например чрез активиране на глюконеогенезата в черния дроб и бъбреците. По този начин се поддържа осигуряването на тези тъкани с основния и най-полезен енергиен субстрат при хипоксия, глюкоза, намалява количеството на лактат, пируват и други метаболитни продукти, които причиняват ацидоза и интоксикация, и намалява автоинхибирането на гликолизата;
стабилизиране на структурата и свойствата на клетъчните мембрани и субклетъчните органели (поддържа се способността на митохондриите да използват кислород и да извършват окислително фосфорилиране, намаляват явленията на дисоциация и възстановяват контрола на дишането).

Мембранната стабилизация поддържа способността на клетките да използват макроергична енергия - най-важният фактор за поддържане на активния електронен транспорт (K / Na-ATPase) на мембраните и контракциите на мускулните протеини (миозин АТФази, запазване на актомиозиновите конформационни преходи). Тези механизми до известна степен се реализират в протективното действие на антихипоксантите.

Според проучвания под въздействието на гутимин, консумацията на кислород се намалява с 25 - 30% и телесната температура се понижава с 1,5 - 2 ° C, без да се нарушава висшата нервна дейност и физическата издръжливост. Лекарството в доза от 100 mg / kg телесно тегло намалява наполовина процента на смърт при плъхове след двустранно лигиране на каротидните артерии и осигурява възстановяване на дишането в 60% от случаите при зайци, подложени на 15-минутна мозъчна аноксия. В постхипоксичния период животните показват по-ниска нужда от кислород, намаляване на съдържанието на свободни мастни киселини в кръвния серум и млечна ацидемия. Механизмът на действие на гутимин и неговите аналози е сложен както на клетъчно, така и на системно ниво. При осъществяването на антихипоксичното действие на антихипоксантите са важни редица точки:

намаляване на нуждата от кислород на тялото (органа), което очевидно се основава на икономията на използването на кислород с преразпределението на неговия поток към интензивно работещи органи;

Антихипоксанти и как да ги използвате

Антихипоксични лекарства, редът на тяхното използване при пациенти в острия период на миокарден инфаркт.

Антихипоксант	Форма за освобождаване	Въведение	Доза mg/kg ден	Брой приложения на ден
	ампули, 1,5% 5 мл	интравенозно, капково
	ампули, 7% 2 мл	интравенозно, капково
Рибоксин	ампули, 2% 10 мл	интравенозно, капково, струйно
Цитохром С	флакон, 4 ml (10 mg)	интравенозно, капково, интрамускулно
мидронат	ампули, 10% 5 мл	венозно, струя
Пироцетам	ампули, 20% 5 мл	интравенозно, капково	10-15 (до 150)
	табл., 200 мг	устно
Натриев оксибутират	ампули, 20% 2 мл	интрамускулно
	ампули, 1гр	венозно, струя
Солкосерил	ампули, 2мл	интрамускулно
Актовегин	флакон 10% 250 мл	интравенозно, капково
Убихинон (коензим Q-10)		устно
	табл., 250 мг	устно
Триметазидин	табл., 20 мг	устно

Според Н. Ю. Семиголовски (1998) антихипоксантите са ефективно средство за метаболитна корекция при пациенти с остър инфаркт на миокарда. Използването им в допълнение към традиционните средства за интензивно лечение е придружено от подобряване на клиничния курс, намаляване на честотата на усложненията и смъртността, нормализиране на лабораторните показатели.

Амтизол, пирацетам, литиев оксибутират и убихинон имат най-изразени защитни свойства при пациенти в острия период на инфаркт на миокарда, цитохром С, рибоксин, милдронат и оливен са малко по-малко активни, солкосерил, бемитил, триметазидин и аспизол не са активни. Защитните възможности на хипербарната кислородна терапия, прилагана по стандартния метод, са изключително незначителни.

Тези клинични данни бяха потвърдени в експерименталната работа на N. A. Sysolyatin, V. V. Artamonov (1998) при изследване на ефекта на натриев хидроксибутират и емоксипин върху функционалното състояние на миокарда, увреден от адреналин в експеримента. Въвеждането както на натриев оксибутират, така и на емоксипин повлиява благоприятно хода на предизвикания от катехоламини патологичен процес в миокарда. Най-ефективно е въвеждането на антихипоксанти 30 минути след моделиране на увреждането: натриев оксибутират в доза 200 mg/kg и емоксипин в доза 4 mg/kg.

Натриевият оксибутират и емоксипин имат антихипоксична и антиоксидантна активност, която е придружена от кардиопротективен ефект, регистриран чрез ензимна диагностика и електрокардиография.

Проблемът с FRO в човешкото тяло привлече вниманието на много изследователи. Това се дължи на факта, че неуспехът в антиоксидантната система и повишеното FRO се считат за важна връзка в развитието на различни заболявания. Интензивността на FRO процесите се определя от активността на системите, генериращи свободни радикали, от една страна, и неензимната защита, от друга. Адекватността на защитата се осигурява от координацията на действието на всички звена на тази сложна верига. Сред факторите, които предпазват органите и тъканите от прекомерно свръхокисление, само антиоксидантите имат способността да реагират директно с пероксидните радикали и техният ефект върху общата скорост на FRO значително надвишава ефективността на други фактори, което определя специалната роля на антиоксидантите в регулирането на FRO процеси.

Един от най-важните биоантиоксиданти с изключително висока антирадикална активност е витамин Е. Понастоящем терминът "витамин Е" се използва за комбиниране на доста голяма група естествени и синтетични токофероли, които са разтворими само в мазнини и органични разтворители и имат различна степен на на биологична активност. Витамин Е участва в жизнената дейност на повечето органи, системи и тъкани на тялото, което до голяма степен се дължи на ролята му на най-важния регулатор на FRO.

Трябва да се отбележи, че понастоящем е обоснована необходимостта от въвеждане на така наречения антиоксидантен комплекс от витамини (Е, А, С) за повишаване на антиоксидантната защита на нормалните клетки при редица патологични процеси.

Съществена роля в процесите на свободнорадикално окисление има и селенът, който е основен олигоелемент. Липсата на селен в храната води до редица заболявания, предимно сърдечно-съдови, намалява защитните свойства на организма. Антиоксидантните витамини повишават абсорбцията на селен в червата и спомагат за засилване на антиоксидантния защитен процес.

Важно е да се използват многобройни хранителни добавки. От последните най-ефективни се оказват рибеното масло, маслото от вечерна иглика, маслото от семена на касис, новозеландските миди, женшена, чесъна и меда. Специално място заемат витамините и микроелементите, сред които по-специално витамините Е, А и С и микроелементът селен, поради способността им да влияят върху процесите на свободнорадикално окисление в тъканите.

, , , ,

Важно е да се знае!

Хипоксията - кислородна недостатъчност, състояние, което възниква при недостатъчно снабдяване на тъканите на тялото с кислород или нарушение на неговото използване в процеса на биологично окисление, придружава много патологични състояния, като е компонент на тяхната патогенеза и се проявява клинично като хипоксичен синдром, който се основава на хипоксемия.

Нарушаването на митохондриалното окисление води до инхибиране на свързаното с него фосфорилиране и следователно причинява прогресиращ дефицит на АТФ, универсален източник на енергия в клетката. Енергийният дефицит е същността на всяка форма на хипоксия и причинява качествено сходни метаболитни и структурни промени в различни органи и тъкани. Намаляването на концентрацията на АТФ в клетката води до отслабване на неговия инхибиторен ефект върху един от ключовите ензими на гликолизата - фосфофруктокиназата. Гликолизата, която се активира по време на хипоксия, частично компенсира липсата на АТФ, но бързо причинява натрупване на лактат и развитие на ацидоза с произтичащото от това автоинхибиране на гликолизата.

Хипоксията води до сложна модификация на функциите на биологичните мембрани, засягайки както липидния двоен слой, така и мембранните ензими. Повредена или модифицирана главна

функции на мембраната: бариерна, рецепторна, каталитична. Основните причини за това явление са енергиен дефицит и активиране на неговия фон на фосфолиполиза и липидна пероксидация. Разграждането на фосфолипидите и инхибирането на техния синтез води до повишаване на концентрацията на ненаситени мастни киселини и повишаване на тяхната пероксидация. Последният се стимулира в резултат на потискане на активността на антиоксидантните системи поради разпадането и инхибирането на синтеза на техните протеинови компоненти, и на първо място супероксид дисмутаза (SOD), каталаза (CT), глутатион пероксидаза (GP). ), глутатион редуктаза (GR) и др.

Енергийният дефицит по време на хипоксия допринася за натрупването на Ca 2+ в цитоплазмата на клетката, тъй като енергийно зависимите помпи, които изпомпват Ca 2+ йони от клетката или ги изпомпват в цистерните на ендоплазмения ретикулум, са блокирани и натрупването на Ca 2+ активира Ca 2+ -зависимите фосфолипази. Един от защитните механизми, предотвратяващи натрупването на Ca 2+ в цитоплазмата, е поглъщането на Ca 2+ от митохондриите. В същото време се увеличава метаболитната активност на митохондриите, насочена към поддържане на постоянството на интрамитохондриалния заряд и изпомпване на протони, което е придружено от увеличаване на потреблението на АТФ. Порочен кръг се затваря: липсата на кислород нарушава енергийния метаболизъм и стимулира свободнорадикалното окисление, а активирането на свободнорадикалните процеси, увреждащи мембраните на митохондриите и лизозомите, изостря енергийния дефицит, което в крайна сметка може да причини необратими увреждания и клетъчна смърт. Основните връзки в патогенезата на хипоксичните състояния са показани на схема 8.1.

При липса на хипоксия някои клетки (например кардиомиоцити) получават АТФ чрез разграждането на ацетил-КоА в цикъла на Кребс, а глюкозата и свободните мастни киселини (FFA) са основните източници на енергия. При адекватно кръвоснабдяване 60-90% от ацетил-КоА се образува поради окисляването на свободни мастни киселини, а останалите 10-40% се дължат на декарбоксилирането на пирогроздена киселина (PVA). Приблизително половината от PVC вътре в клетката се образува поради гликолиза, а втората половина - от лактат, влизащ в клетката от кръвта. Катаболизмът на FFA, в сравнение с гликолизата, изисква повече кислород, за да се синтезира еквивалентен брой АТФ. При достатъчно снабдяване на клетката с кислород системите за енергийно снабдяване с глюкоза и мастни киселини са в състояние на динамично равновесие. При условия на хипоксия количеството на входящия кислород е недостатъчно за окисляването на мастните киселини.

Схема 8.1.Някои връзки в патогенезата на хипоксичните състояния

В резултат на това в митохондриите се натрупват недостатъчно окислени активирани форми на мастни киселини (ацилкарнитин, ацилКоА), които са в състояние да блокират аденин нуклеотидната транслоказа, което е придружено от потискане на транспорта на АТФ, произведен в митохондриите, до цитозола и уврежда клетъчните мембрани, и имат детергентно действие.

Могат да се използват няколко подхода за подобряване на енергийния статус на клетката:

Повишаване на ефективността на използване на дефицитен кислород от митохондриите поради предотвратяване на разединяването на окисляването и фосфорилирането, стабилизиране на митохондриалните мембрани;

Отслабване на инхибирането на реакциите на цикъла на Кребс, особено поддържане на активността на сукцинатоксидазната връзка;

Компенсиране на загубени компоненти на дихателната верига;

Образуване на изкуствени редокс системи, шунтиращи дихателната верига, претоварена с електрони;

По-икономично използване на кислород и намаляване на търсенето на кислород от тъканите или инхибиране на начините на неговото потребление, които не са необходими за спешно поддържане на живота в критични условия (нефосфорилиращо ензимно окисление - терморегулаторно, микрозомално и др., не- ензимно липидно окисление);

Повишено образуване на АТФ по време на гликолиза без увеличаване на производството на лактат;

Намалено потребление на АТФ от клетката за процеси, които не определят аварийно поддържане на живота в критични ситуации (различни реакции на синтетично възстановяване, функциониране на енергозависими транспортни системи и др.);

Въвеждане отвън на високоенергийни съединения.

Класификация на антихипоксантите

Лекарства с поливалентно действие.

Инхибитори на окислението на мастни киселини.

Сукцинатсъдържащи и сукцинатобразуващи агенти.

Естествени компоненти на дихателната верига.

Изкуствени редокс системи.

макроергични съединения.

8.1. ПРЕПАРАТИ С ПОЛИВАЛЕНТНО ДЕЙСТВИЕ

Гутимин.

Амтизол.

Катедрата по фармакология на ВМА стана пионер в разработването на антихипоксанти не само у нас. Още през 60-те години на миналия век. на него под ръководството на професор В. М. Виноградов са създадени първите антихипоксанти: гутимин, а след това амтизол, които впоследствие са активно изучавани под ръководството на професорите Л. В. Пастушенков, А. Е. Александрова, А. В. Смирнов. Тези лекарства са показали висока ефикасност в клиничните изпитвания, но, за съжаление, в момента не се произвеждат и не се използват в медицинската практика.

8.2. ИНХИБИТОРИ НА ОКИСЛЕНИЕТО НА МАСТНИ КИСЕЛИНИ

Триметазидин (Предуктал).

перхексилин.

Мелдоний (милдронат).

Ранолазин (Ranexa).

Етомоксир.

Карнитин (Carnitene).

Средства, подобни по фармакологични ефекти (но не и по структура) на гутимин и амтизол, са лекарства - инхибитори на окисляването на мастни киселини, които в момента се използват главно в комплексната терапия на коронарна болест на сърцето. Сред тях са директни инхибитори на карнитин палмитоил трансфераза-I (перхекселин, етомоксир), частични инхибитори на окисление на мастни киселини (ранолазин, триметазидин, мелдоний) и индиректни инхибитори на окисление на мастни киселини (карнитин). Точките на приложение на някои лекарства са показани на схема 8.2.

Перхекселин и етомоксир са в състояние да инхибират активността на карнитин палмитоил трансфераза-I, като по този начин нарушават прехвърлянето на дълговерижни ацилни групи към карнитин, което води до блокиране на образуването на ацилкарнитин. В резултат на това интрамитохондриалното ниво на ацил-КоА намалява и съотношението NAD-H 2 /NAD намалява, което е придружено от повишаване на активността на пируват дехидрогеназата и фосфофруктокиназата и следователно стимулиране на окислението на глюкозата, което е по-енергийно полезно в сравнение с окисляването на мастни киселини.

Схема 8.2.β-оксидация на мастни киселини и някои лекарствени сайтове (адаптирано от Wolff A. A., 2002)

Perhexelin се прилага през устата в дози от 200-400 mg/ден за период до 3 месеца. Лекарството може да се комбинира с β-блокери, блокери на калциевите канали и нитрати. Въпреки това, клиничната му употреба е ограничена от неблагоприятни

очевидни ефекти - развитие на невропатия и хепатотоксичност. Етоксир се използва в доза от 80 mg / ден до 3 месеца. Въпреки това, за окончателната преценка за ефективността и безопасността на лекарството са необходими допълнителни проучвания. В същото време се обръща специално внимание на токсичността на етомоксир, предвид факта, че той е необратим инхибитор на карнитин палмитоилтрансфераза-I.

Триметазидин, ранолазин и мелдоний се класифицират като частични инхибитори на окислението на мастни киселини. Триметазидин (Предуктал) блокира 3-кетоацилтиолаза, един от ключовите ензими в окисляването на мастни киселини. В резултат на това се инхибира окисляването в митохондриите на всички мастни киселини - както дълговерижни (броят на въглеродните атоми е повече от 8), така и късоверижни (броят на въглеродните атоми е по-малък от 8), но натрупването на активираните мастни киселини в митохондриите не се променя по никакъв начин. Под въздействието на триметазидин се увеличава окислението на пируват и гликолитичното производство на АТФ, концентрацията на АМФ и АДФ намалява, натрупването на лактат и развитието на ацидоза се инхибират и окислението на свободните радикали се потиска.

Триметазидин намалява скоростта на проникване на неутрофилни гранулоцити в миокарда след реперфузия, което води до намаляване на вторичното увреждане на клетъчните мембрани от продукти на липидна пероксидация. В допълнение, той има антитромбоцитен ефект и е ефективен за предотвратяване на интракоронарна тромбоцитна агрегация, докато, за разлика от аспирина, не влияе на коагулацията и времето на кървене. Според експериментални данни, триметазидин има такъв ефект не само в миокарда, но и в други органи, т.е. всъщност той е типичен антихипоксант, обещаващ за по-нататъшно изследване и използване при различни критични състояния.

В европейското многоцентрово проучване на триметазидин (TEMS) при пациенти със стабилна ангина, употребата на лекарството е допринесла за намаляване на честотата и продължителността на епизодите на миокардна исхемия с 25%, което е придружено от повишаване на толерантността на пациентите към упражнения . Назначаването на триметазидин в комбинация с β-блокери, нитрати и блокери на калциевите канали допринася за известно повишаване на ефективността на антиангинозната терапия.

В момента лекарството се използва за коронарна болест на сърцето, както и други заболявания, базирани на исхемия (например с вестибулокохлеарна и хориоретинална патология) (Таблица 8.1). Доказателство за ефективността на пре-

paratha при рефрактерна ангина пекторис. При комплексно лечение на коронарна артериална болест, лекарството се предписва под формата на лекарствена форма с продължително освобождаване в еднократна доза от 35 mg 2 пъти на ден, продължителността на курса може да бъде до 3 месеца.

Ранното включване на триметазидин в комплексната терапия на острия период на инфаркт на миокарда спомага за ограничаване на размера на миокардната некроза, предотвратява развитието на ранна постинфарктна дилатация на лявата камера, повишава електрическата стабилност на сърцето, без да засяга ЕКГ параметрите и вариабилността на сърдечната честота. В същото време, в рамките на многоцентровото международно двойно-сляпо рандомизирано проучване EMIP-FR (The European Myocardial Infarction Project - Free Radicals), което приключи през 2000 г., очакваният положителен ефект от кратък курс на интравенозно приложение на лекарството (40 mg интравенозно като болус преди, едновременно или в рамките на 15 минути след началото на тромболитичната терапия, последвано от инфузия от 60 mg / ден за 48 часа) върху дългосрочната, вътреболнична смъртност и честотата на комбинираната крайна точка в пациенти с миокарден инфаркт (МИ). Триметазидин обаче значително намалява честотата на продължителните стенокардни пристъпи и рецидивиращ МИ при пациенти, подложени на тромболиза.

В малко рандомизирано контролирано проучване бяха получени първите данни за ефективността на триметазидин при пациенти с CHF. Доказано е, че дългосрочната употреба на лекарството (в проучването по 20 mg 3 пъти дневно за около 13 месеца) подобрява функционалния клас и контрактилната функция на лявата камера при пациенти със сърдечна недостатъчност.

Страничните ефекти при приема на лекарството (дискомфорт в стомаха, гадене, главоболие, замаяност, безсъние) се развиват рядко (Таблица 8.2).

Ранолазин (Ranexa) също е инхибитор на окисляването на мастни киселини, въпреки че неговата биохимична цел все още не е установена. Има антиисхемичен ефект, като ограничава използването на свободни мастни киселини като енергиен субстрат и увеличава използването на глюкоза. Това води до производството на повече АТФ за всеки изразходван мол кислород.

Освен това е доказано, че ранолазин предизвиква селективно инхибиране на късния натриев поток и намалява предизвиканото от исхемия натриево и калциево претоварване на клетката, като по този начин подобрява миокардната перфузия и функционалност. Като правило, единична доза от лекарството е 500 mg 1 път на ден, тъй като е одобрена

Таблица 8.1. Основните показания за употреба и схеми за предписване на триметазидин

Таблица 8.2. Странични ефекти и противопоказания за употребата на някои антихипоксанти

Продължение на таблицата. 8.2

Продължение на таблица 8.2

Краят на масата. 8.2

Клинично достъпната форма на ранолазин е лекарство с продължително действие (ранолазин SR, 500 mg). Въпреки това, дозата може да се увеличи до 1000 mg/ден.

Ранолазин обикновено се използва в комбинирана терапия при пациенти с коронарна артериална болест заедно с дългодействащи нитрати, β-блокери и дихидропиридинови блокери на калциевите канали (напр. амлодипин). И така, в рандомизирано плацебо-контролирано проучване ERICA показа антиангинална ефикасност на ранолазин при пациенти със стабилна стенокардия, които са имали пристъпи, въпреки приема на максималната препоръчвана доза амлодипин. Добавянето на 1000 mg ранолазин два пъти дневно в продължение на 6 седмици води до значително намаляване на честотата на ангина пристъпите и дозите нитроглицерин. При жените ефектът на ранолазин върху тежестта на симптомите на ангина и толерантността към физическо натоварване е по-слаб, отколкото при мъжете.

Резултати от проучването MERLIN-TIMI 36 за изясняване на ефекта на ранолазин (IV, след това перорално 1000 mg/ден) върху честотата на сърдечно-съдови инциденти при пациенти с остър коронарен синдром (нестабилна стенокардия или неповдигнат миокарден инфаркт) ST), оценката на ефикасността и безопасността на лекарството при лечението на коронарна болест на сърцето показа, че ранолазинът намалява тежестта на клиничните симптоми, но не повлиява дългосрочния риск от смърт и инфаркт на миокарда при пациенти с коронарна артериална болест. Средното време за проследяване е 348 дни.

Честотата на регистриране на основната крайна точка (сърдечно-съдова смърт, МИ, рецидивираща миокардна исхемия) в това проучване е почти еднаква в групите на ранолазин и плацебо: 21,8 и 23,5%. Въпреки това, рискът от рецидивираща исхемия е значително по-нисък с ранолазин: 13,9% спрямо 16,1%. Рискът от сърдечно-съдова смърт или МИ не се различава значително между групите.

Анализът на допълнителни крайни точки потвърждава антиангинозната ефикасност на ранолазин. Така че, на фона на приема на лекарството, имаше 23% по-нисък риск от влошаване на симптомите на стенокардия и 19% по-ниска вероятност от предписване на допълнителен антиангинален агент. Безопасността на ранолазин и плацебо е сравнима.

В същото проучване антиаритмичната активност на ранолазин е открита при пациенти с ОКС без елевация на сегмента. СВпрез първата седмица след хоспитализацията (намаляване на броя на епизодите на камерна тахикардия (повече от 8 комплекса) (5,3% срещу 8,3% в контролата; p< 0,001), суправентрикулярной тахикардии (44,7% против 55,0% в контроле; р < 0,001) и тенденция к снижению парок-

сизми на предсърдно мъждене (1,7% спрямо 2,4%; p = 0,08). Освен това, в групата на ранолазин, паузите >3 s са по-рядко срещани, отколкото при контролите (3,1% срещу 4,3%; p = 0,01). Изследователите не отбелязват междугрупови различия в честотата на полиморфната камерна тахикардия, както и в честотата на внезапната смърт.

Предполага се, че антиаритмичната активност на ранолазин е свързана със способността му да инхибира късната фаза на натриевия поток в клетката по време на реполяризация (късен ток I), което причинява намаляване на вътреклетъчната концентрация на натрий и калциево претоварване на кардиомиоцитите, предотвратявайки развитието на както на механична миокардна дисфункция, придружаваща исхемия, така и на нейната електрическа нестабилност.

Ранолазин обикновено не предизвиква изразени странични ефекти и няма значителен ефект върху сърдечната честота и кръвното налягане, но при използване на относително високи дози и в комбинация с β-блокери или блокери на калциевите канали, умерено тежко главоболие, замаяност и астенични явления може да се наблюдава. В допълнение, възможността за увеличаване на интервала на лекарството QTналага определени ограничения върху клиничната му употреба (виж Таблица 8.2).

Мелдоний (милдронат) ограничава обратимо скоростта на биосинтеза на карнитин от неговия прекурсор, γ-бутиробетаин. В резултат на това медиираният от карнитин транспорт на дълговерижни мастни киселини през митохондриалните мембрани е нарушен, без да се засяга метаболизма на късоверижните мастни киселини. Това означава, че meldonium практически не е в състояние да упражнява токсичен ефект върху митохондриалното дишане, тъй като не може напълно да блокира окисляването на всички мастни киселини. Частичната блокада на окислението на мастните киселини включва алтернативна система за производство на енергия - окисление на глюкоза, което е много по-ефективно (12%), използвайки кислород за синтеза на АТФ. В допълнение, под въздействието на мелдоний, концентрацията на γ-бутиробетаин, която може да индуцира образуването на NO, се увеличава, което води до намаляване на общото периферно съдово съпротивление (OPVR).

Meldonium, подобно на триметазидин, със стабилна стенокардия намалява честотата на пристъпите на стенокардия, повишава толерантността на пациентите към физическо натоварване и намалява средния дневен прием на нитроглицерин (Таблица 8.3). Лекарството има ниска токсичност и не предизвиква значителни странични ефекти.

Карнитинът (витамин ВТ) е ендогенно съединение и се образува от лизин и метионин в черния дроб и бъбреците. Играе важна роля в

Таблица 8.3. Основните показания за употреба и схеми за предписване на мелдоний

Таблица 8.4. Основните показания за употреба и схеми за предписване на карнитин

прехвърляне на дълговерижни мастни киселини през вътрешната митохондриална мембрана, докато активирането и проникването на по-ниски мастни киселини става без картинитин. В допълнение, карнитинът играе ключова роля в образуването и регулирането на нивата на ацетил-КоА.

Физиологичните концентрации на карнитин имат насищащ ефект върху карнитин палмитоил трансфераза-I и увеличаването на дозата на лекарството не увеличава транспортирането на ацилни групи на мастни киселини в митохондриите с участието на този ензим. Това обаче води до активиране на карнитин ацилкарнитин транслоказа (която не е наситена с физиологични концентрации на карнитин) и намаляване на интрамитохондриалната концентрация на ацетил-КоА, който се транспортира до цитозола (чрез образуването на ацетилкарнитин). В цитозола излишъкът от ацетил-КоА се излага на ацетил-КоА карбоксилаза, за да образува малонил-КоА, който има свойствата на индиректен инхибитор на карнитин палмитоил трансфераза-I. Намаляването на интрамитохондриалния ацетил-КоА корелира с повишаване на нивото на пируват дехидрогеназата, която осигурява окисление на пируват и ограничава производството на лактат. По този начин антихипоксичният ефект на карнитина е свързан с блокирането на транспорта на мастни киселини в митохондриите, зависи от дозата и се проявява при предписване на високи дози от лекарството, докато ниските дози имат само специфичен витаминен ефект.

Едно от най-големите проучвания, използващи карнитин, е CEDIM. При провеждането му беше показано, че дългосрочната терапия с карнитин в достатъчно високи дози при пациенти с миокарден инфаркт ограничава дилатацията на лявата камера. В допълнение, положителен ефект от употребата на лекарството е получен при тежки травматични мозъчни наранявания, фетална хипоксия, отравяне с въглероден оксид и др., Въпреки това, голямата вариабилност в курсовете на употреба и не винаги адекватната политика на дозиране затрудняват за интерпретиране на резултатите от подобни изследвания. Някои показания за употребата на карнитин са представени в таблица. 8.4.

8.3. СУКЦИНАТ СЪДЪРЖАЩИ И СУКЦИНАТООБРАЗУВАЩИ СРЕДСТВА

Продукти, съдържащи сукцинат

Реамберин.

Оксиметилетилпиридин сукцинат (Mexidol, Mexicor).

Комбиниран:

Цитофлавин (янтарна киселина + никотинамид + рибофлавин мононуклеотид + инозин).

Практическата употреба като антихипоксанти започна да намира лекарства, които поддържат активността на сукцинатоксидазната връзка по време на хипоксия. Тази FAD-зависима връзка от цикъла на Кребс, която по-късно се инхибира по време на хипоксия в сравнение с NAD-зависимите оксидази, може да поддържа производството на енергия в клетката за определено време, при условие че митохондриите съдържат окислителния субстрат в тази връзка, сукцинат (янтарна киселина).

Един от препаратите, създадени на базата на янтарна киселина, е Reamberin - 1,5% инфузионен разтвор, който е балансиран полийонен разтвор с добавяне на смесена натриева N-метилглюкаминова сол на янтарна киселина (до 15 g / l). Осмоларността на този разтвор е близка до тази на човешката плазма. Проучването на фармакокинетиката на реамберин показва, че когато се прилага интравенозно в доза от 5 mg/kg, максималното ниво на лекарството (по отношение на сукцинат) се наблюдава в рамките на 1 минута след приложението, последвано от бързо намаляване до ниво на 9-10 μg/ml. 40 минути след приложението концентрацията на сукцинат в кръвта се връща до стойности, близки до фона (1-6 μg / ml), което изисква интравенозно капково приложение на лекарството.

Инфузията на Reamberin се придружава от повишаване на pH и буферния капацитет на кръвта, както и алкализиране на урината. В допълнение към антихипоксантната активност, Reamberin има детоксикиращо и антиоксидантно (поради активирането на ензимната единица на антиоксидантната система) действие. Основните показания за употребата на лекарството са представени в таблица. 8.5.

Употребата на Reamberin (400 ml от 1,5% разтвор) при пациенти с многосъдова коронарна артериална болест по време на аорто-мамарен коронарен артериален байпас с левокамерна пластика и/или заместване на клапа и използването на екстракорпорална циркулация в интраоперативния период може да намали появата на различни усложнения в ранния следоперативен период (включително реинфаркти, инсулти, енцефалопатия). За да се направи окончателна преценка за ефикасността и безопасността на лекарството, е необходимо да се проведат големи контролирани клинични изпитвания.

Има малко странични ефекти на лекарството, главно краткотрайно усещане за топлина и зачервяване на горната част на тялото. Противопоказан

Таблица8.5. Основните показания за употреба и схеми за предписване на Reamberin като антихипоксант

Забележка:* - дава се еднократна доза по отношение на сукцинат; APK - апарат сърце-бял дроб.

Реамберин при индивидуална непоносимост, състояния след черепно-мозъчни травми, придружени от мозъчен оток (виж Таблица 8.2).

Комбинираният антихипоксичен ефект се упражнява от лекарството цитофлавин (янтарна киселина, 1000 mg + никотинамид, 100 mg + + рибофлавин мононуклеотид, 20 mg + инозин, 200 mg). Основният антихипоксичен ефект на янтарната киселина в тази формулировка се допълва от рибофлавин, който поради своите коензимни свойства може да повиши активността на сукцинат дехидрогеназата и има индиректен антиоксидантен ефект (поради редукция на окисления глутатион). Предполага се, че никотинамидът, който е част от състава, активира НАД-зависими ензимни системи, но този ефект е по-слабо изразен от този на НАД. Благодарение на инозина се постига увеличаване на съдържанието на общия пул от пуринови нуклеотиди, което е необходимо не само за ресинтеза на макроерги (АТФ и GTP), но и на вторични посредници (cAMP и cGMP), както и нуклеинови киселини . Способността на инозина донякъде да потиска активността на ксантиноксидазата, като по този начин намалява производството на високоактивни форми и кислородни съединения, може да играе определена роля. Въпреки това, в сравнение с други компоненти на лекарството, ефектите на инозина се забавят във времето. Основното приложение на цитофлавин е при хипоксични и исхемични увреждания на централната нервна система (Таблица 8.6). Лекарството има най-голям ефект през първите 24 часа след началото на хипоксичното разстройство.

В доста голямо многоцентрово, плацебо-контролирано клинично изпитване, което включва 600 пациенти с хронична церебрална исхемия, Cytoflavin демонстрира способността да намалява когнитивно-мнестичните разстройства и неврологичните разстройства; възстановява качеството на съня и подобрява качеството на живот. Въпреки това, за да се направи окончателна преценка за ефикасността и безопасността на лекарството, са необходими големи контролирани клинични изпитвания.

Страничните ефекти на цитофлавин са представени в таблица. 8.2.

Когато се използват препарати, съдържащи екзогенен сукцинат, трябва да се има предвид, че той прониква през биологичните мембрани доста слабо. По-обещаващ тук може да бъде оксиметилетилпиридин сукцинат (мексидол, мексикор), който е комплекс от сукцинат с антиоксиданта емоксипин, който има относително слаба антихипоксична активност, но улеснява транспортирането на сукцинат през мембраните. Подобно на емоксипин, хидроксиметилетилпиридин сукцинат (OMEPS) е инхибитор на

Таблица 8.6. Основните показания за употреба и схеми за назначаване на цитофлавин

свободнорадикални процеси, но има по-изразен антихипоксичен ефект. Основните фармакологични ефекти на OMEPs могат да бъдат обобщени, както следва:

Активно реагира с пероксидни радикали на протеини и липиди;

Оптимизира енергосинтезиращите функции на митохондриите при хипоксични условия;

Има модулиращ ефект върху някои мембранно свързани ензими (фосфодиестераза, аденилатциклаза), йонни канали, подобрява синаптичната трансмисия;

Има хиполипидемичен ефект, намалява нивото на пероксидна модификация на липопротеините, намалява вискозитета на липидния слой на клетъчните мембрани;

Блокира синтеза на някои простагландини, тромбоксан и левкотриени;

Подобрява реологичните свойства на кръвта, инхибира агрегацията на тромбоцитите.

Основните клинични изпитвания на OMEPS са проведени за изследване на неговата ефективност при заболявания с исхемичен произход: в острия период на инфаркт на миокарда, коронарна артериална болест, остри мозъчно-съдови инциденти, дисциркулаторна енцефалопатия, вегетоваскуларна дистония, атеросклеротични заболявания на мозъка и други съпътстващи състояния. чрез тъканна хипоксия. Основните показания за назначаването и схемите за употреба на лекарството са дадени в таблица. 8.7.

Продължителността на приема и изборът на индивидуална доза зависи от тежестта на състоянието на пациента и ефективността на терапията с OMEPS. За да се направи окончателна преценка за ефикасността и безопасността на лекарството, е необходимо да се проведат големи контролирани клинични изпитвания.

Максималната дневна доза не трябва да надвишава 800 mg, единична - 250 mg. OMEPS обикновено се понася добре. Някои пациенти може да изпитат гадене и сухота в устата (вижте Таблица 8.2). Лекарството е противопоказано при тежки нарушения на черния дроб и бъбреците, алергии към пиридоксин.

Сукцинат-образуващи агенти

Натриев/литиев оксибутират.

Лекарства, съдържащи фумарат (Полиоксифумарин, Конфумин). Със способността да се превръща в сукцинат в цикъла на Робъртс

(γ-аминобутиратен шунт), антихипоксичният ефект на натриев/литиев оксибутират очевидно също е свързан, въпреки че не е много изразен. Трансаминиране на γ-аминомаслена киселина (GABA) с α-кетоглута-

Таблица 8.7. Основните показания за употреба и режими на предписване на OMEPS като антихипоксант

Краят на масата. 8.7

Рицовата киселина е основният път за метаболитно разграждане на GABA. Полумиалдехидът на янтарната киселина, образуван по време на неврохимичната реакция, се окислява в мозъчната тъкан с помощта на сукцинат семиалдехид дехидрогеназа с участието на NAD в янтарна киселина, която е включена в цикъла на трикарбоксилната киселина (схема 8.3).

Това допълнително действие е много полезно при използване на натриев оксибутират като обща анестезия (при високи дози). В условията на тежка циркулаторна хипоксия оксибутиратът за много кратко време успява да задейства не само механизмите за клетъчна адаптация, но и да ги засили чрез преструктуриране на енергийния метаболизъм в жизненоважни органи. Следователно не трябва да се очаква забележим ефект от въвеждането на малки дози анестетик.

Средните дози за натриевата сол на оксибутират са 70-120 mg / kg (до 250-300 mg / kg, в който случай антихипоксичният ефект ще бъде максимално изразен), за литиевата сол - 10-15 mg / kg 1 -2 пъти на ден. Действието на предварително въведения хидроксибутират предотвратява активирането на липидната пероксидация в нервната система и миокарда, предотвратява развитието на тяхното увреждане по време на интензивен емоционален и болезнен стрес.

В допълнение, благоприятният ефект на натриевия оксибутират по време на хипоксия се дължи на факта, че той активира енергийно по-благоприятния пентозен път на метаболизма на глюкозата с неговата ориентация към пътя на директното окисление и образуването на пентози, които са част от АТФ. В допълнение, активирането на пътя на окисление на пентоза глюкоза създава повишено ниво на NADPH, като необходим кофактор в синтеза на хормони, което е особено важно за функционирането на надбъбречните жлези. Промяната в хормоналния фон по време на приема на лекарството е придружена от повишаване на съдържанието на глюкоза в кръвта, което дава максимален добив на АТФ на единица използван кислород и е в състояние да поддържа производството на енергия в условия на кислороден дефицит. Литиевият оксибутират допълнително може да потиска активността на щитовидната жлеза (дори при ниски дози до 400 mg).

Натриевият хидроксибутират неутрализира промените в киселинно-алкалния баланс, намалява количеството на недостатъчно окислените продукти в кръвта, подобрява микроциркулацията, увеличава скоростта на кръвния поток през капилярите, артериолите и венулите, премахва стазата в капилярите.

Мононаркозата с натриев оксибутират е минимално токсичен вид обща анестезия и следователно има най-голяма стойност при пациенти в състояние на хипоксия с различна етиология (тежка остра белодробна недостатъчност, загуба на кръв, хипоксична

Схема 8.3.Метаболизъм на γ-аминобутират (Rodwell V. W., 2003)

и токсично увреждане на миокарда). Показан е и при пациенти с различни видове ендогенна интоксикация, придружена от оксидативен стрес (септични процеси, дифузен перитонит, чернодробна и бъбречна недостатъчност).

Отделни показания за употребата на натриев/литиев оксибутират като антихипоксант са представени в таблица. 8.8.

Употребата на литиев хидроксибутират по време на операции на белите дробове е придружена от по-гладко следоперативно протичане, смекчаване на фебрилните реакции и намаляване на нуждата от болкоуспокояващи. Има оптимизиране на дихателната функция и по-слабо изразена хипоксемия, стабилност на параметрите на кръвообращението.

и сърдечния ритъм, ускорено възстановяване на нивото на серумните трансаминази и съдържанието на лимфоцитите в периферната кръв. Натриевият хидроксибутират причинява преразпределение на електролитите (Na + и K +) между телесните течности, повишавайки концентрацията на K + в клетките на определени органи (мозък, сърце, скелетни мускули) с развитието на умерена хипокалиемия и хипернатремия.

Страничните ефекти при употребата на лекарства са редки, главно при интравенозно приложение (моторно възбуждане, конвулсивно потрепване на крайниците, повръщане) (виж Таблица 8.2). Тези нежелани реакции при употребата на оксибутират могат да бъдат предотвратени по време на премедикация с метоклопрамид или спрени с дипразин.

Обменът на сукцинат също е частично свързан с антихипоксичния ефект на полиоксифумарин, който е колоиден разтвор за интравенозно приложение (1,5% полиетиленгликол с молекулно тегло 17 000-26 000 Da с добавяне на NaCl (6 g / l), MgCl (0,12 g / l), KI (0,5 g / l), както и натриев фумарат (14 g / l).Полиоксифумаринът съдържа един от компонентите на цикъла на Кребс - фумарат, който прониква добре през мембраните и лесно се използва в митохондрии , По време на най-тежката хипоксия, крайните реакции на цикъла на Кребс, т.е. те започват да протичат в обратна посока и фумаратът се превръща в сукцинат с натрупването на последния.С намаляване на дълбочината на хипоксията, посоката на крайните реакции на цикъла на Кребс се променя към обичайния, докато натрупаният сукцинат е активно окислява се като ефективен източник на енергия. При тези условия фумаратът също се окислява предимно след превръщане в малат.

Солният компонент на кръвния заместител се метаболизира напълно, докато колоидната основа (полиетилен гликол-20000) не се метаболизира. След еднократна инфузия на лекарството, 80-85% от полимера се екскретира от кръвния поток през първия ден през бъбреците, а пълното отделяне на колоидния компонент настъпва до 5-7-ия ден. Многократното приложение на полиоксифумарин не води до натрупване на полиетиленгликол-20000 в органи и тъкани и тялото се освобождава от него за 8-14 дни.

Таблица 8.8. Основните показания за употреба и режими за предписване на натриев / литиев оксибутират като антихипоксант

Край на таблица 8.8

диуреза и проява на детоксикиращо действие. Натриевият фумарат, който е част от състава, има антихипоксичен ефект. Някои показания за употребата на полиоксифумарин са представени в таблица. 8.9.

Таблица 8.9.Основните показания за употреба и схеми на предписване на полиоксифумарин

Забележка:* - по отношение на фумарат.

В допълнение, полиоксифумаринът се използва като компонент на перфузионната среда за първично запълване на AIC веригата (150-400 ml, което е 11%-30% от обема) по време на операции за коригиране на вродени и придобити сърдечни дефекти при кардиопулмонален байпас. В същото време включването на полиоксифумарин в състава на перфузата има положителен ефект върху стабилността на хемодинамиката в постперфузионния период и намалява необходимостта от инотропна поддръжка. Страничните ефекти на лекарството са представени в таблица. 8.2.

Confumin е 15% инфузионен разтвор на натриев фумарат, който дава забележим антихипоксичен ефект. Има известен кардиотоничен и кардиопротективен ефект. Използва се при различни хипоксични състояния, включително случаите, когато

Да, въвеждането на големи обеми течност е противопоказано и не могат да се използват други инфузионни лекарства с антихипоксично действие (Таблица 8.10).

Таблица 8.10.Основните показания за употреба и схеми за назначаване на конфумин

Употребата на друго лекарство, съдържащо фумарат, мафузол, вече е преустановено.

8.4. ЕСТЕСТВЕНИ КОМПОНЕНТИ НА ДИХАТЕЛНАТА ВЕРИГА

Цитохром С (Cytomac).

Убихинон (Убинон, коензим Q 10).

Идебенон (Нобен). Комбиниран:

Енергостим (цитохром С + NAD + инозин).

Практическо приложение са намерили и антихипоксантите, които са естествени компоненти на дихателната верига на митохондриите, участващи в преноса на електрони. Те включват цитохром С и убихинон (Ubinone). Тези лекарства по същество изпълняват функцията на заместителна терапия, тъй като по време на хипоксия, поради структурни нарушения, митохондриите губят някои от своите компоненти, включително електронни носители (Схема 8.4).

Експериментални изследвания показват, че екзогенният цитохром С по време на хипоксия прониква в клетката и митохондриите, интегрира се в дихателната верига и допринася за нормализирането на произвеждащото енергия окислително фосфорилиране.

Цитохром С може да бъде полезна комбинирана терапия за критично заболяване. Лекарството е показало висока ефективност при отравяне със сънотворни средства, въглероден оксид, токсични, инфекциозни и исхемични увреждания на миокарда, пневмония, нарушения на мозъчното и периферното кръвообращение. Използва се и при асфиксия на новородени и инфекциозен хепатит. Обичайната доза на лекарството е 10-15 mg интравенозно, интрамускулно или перорално (1-2 пъти дневно).

При пациенти с инфаркт на миокарда, получаващи цитохром С, контрактилната и помпената функция на сърцето се увеличават и хемодинамиката се стабилизира. Това подобрява прогнозата на миокардния инфаркт, намалява честотата и тежестта на левокамерната недостатъчност. Основните показания за употребата на цитохром С са представени в таблица. 8.11.

Комбинираният препарат, съдържащ цитохром С е Енергостим. В допълнение към цитохром С (10 mg), той съдържа никотинамид динуклеотид (0,5 mg) и инозин (80 mg). Тази комбинация дава адитивен ефект, при който ефектите на NAD и инозин допълват антихипоксичния ефект на цитохром С. В същото време, екзогенно приложен NAD до известна степен намалява дефицита на цитозолния NAD и възстановява активността на NAD-зависимите дехидрогенази, участващи в синтеза на АТФ , допринася за засилване на дихателните

Схема 8.4.Компоненти на митохондриалната дихателна верига и точки на приложение на някои антихипоксанти: комплекс I - NADH: убихинон оксидоредуктаза; комплекс II - сукцинат: убихинон оксидоредуктаза; комплекс III - убихинон: ферицитохром С-оксидоредуктаза; комплекс IV - фероцитохром С: кислородна оксидоредуктаза; FeS - желязо-сярен протеин; FMN - флавин мононуклеотид; FAD - флавин аденин динуклеотид

вериги. Благодарение на инозина се постига увеличаване на съдържанието на общия пул от пуринови нуклеотиди. Лекарството се предлага за употреба при инфаркт на миокарда, както и при състояния, придружени от развитие на хипоксия (Таблица 8.12), но доказателствената база в момента е доста слаба.

Страничните ефекти на лекарството са представени в таблица. 8.2.

Убихинон (коензим Q 10) е коензим, широко разпространен в клетките на тялото, химически производно на бензохинон. Основната част от вътреклетъчния

Таблица 8.11. Основните показания за употреба и схеми за назначаване на цитохром С

Таблица 8.12. Основните показания за употреба и схеми за назначаване на енергийна стимулация

Край на таблица 8.12

Таблица 8.13. Основни показания за употреба и режими на убихинон

Краят на масата. 8.13

убихинонът е концентриран в митохондриите в окислени (CoQ), редуцирани (CoH 2, QH 2) и полуредуцирани форми (семихинон, CoH, QH). В малко количество присъства в ядрата, ендоплазмения ретикулум, лизозомите, апарата на Голджи. Подобно на токоферола, убихинонът се намира в най-големи количества в органите с висок метаболизъм - сърцето, черния дроб и бъбреците.

Той е преносител на електрони и протони от вътрешната към външната страна на митохондриалната мембрана, компонент на дихателната верига (виж схема 8.4). Освен това, в допълнение към специфичната редокс функция, убихинонът може да действа като антиоксидант (вижте лекцията "Клинична фармакология на антиоксидантите").

Убихинонът се използва главно в комплексната терапия на пациенти с коронарна болест на сърцето, с инфаркт на миокарда, както и при пациенти с ХСН (Таблица 8.13). Средните профилактични дози на лекарството са 15 mg / ден, а терапевтичните дози варират от 30-150 до 300 mg / ден. Максимално ниво на убихинон в кръвта се наблюдава след около 1 месец редовен прием, след което се стабилизира.

Когато се използва лекарството при пациенти с ИБС, клиничният ход на заболяването се подобрява (главно при пациенти с FC I-II), честотата на пристъпите намалява; повишена толерантност към физическа активност; съдържанието на простациклин се увеличава в кръвта и тромбоксанът намалява. Трябва обаче да се има предвид, че самото лекарство не води до увеличаване на коронарния кръвен поток и не допринася за намаляване на нуждата от миокарден кислород (въпреки че може да има лек брадикарден ефект). В резултат на това антиангинозният ефект на лекарството се проявява след известно, понякога доста дълго време (до 3 месеца).

В комплексната терапия на пациенти с коронарна болест на сърцето убихинон може да се комбинира с β-блокери и инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим. Това намалява риска от развитие на левокамерна сърдечна недостатъчност, сърдечни аритмии. Лекарството е неефективно при пациенти с рязко намаляване на толерантността към физическо натоварване, както и при наличие на висока степен на склеротична стеноза на коронарните артерии.

При CHF употребата на убихинон в комбинация с дозирана физическа активност (особено във високи дози, до 300 mg /

дни) ви позволява да увеличите силата на контракциите на лявата камера и да подобрите ендотелната функция. В същото време се наблюдава значително намаляване на плазмените нива на пикочна киселина и значително повишаване на съдържанието на липопротеини с висока плътност (HDL).

Трябва да се отбележи, че ефективността на убихинон при CHF до голяма степен зависи от плазменото му ниво, което от своя страна се определя от метаболитните нужди на различните тъкани. Предполага се, че положителните ефекти на лекарството, споменати по-горе, се проявяват само когато плазмената концентрация на коензим Q 10 надвишава 2,5 μg / ml (нормалната концентрация е приблизително 0,6-1,0 μg / ml). Това ниво се постига при предписване на високи дози от лекарството: приемането на 300 mg / ден коензим Q 10 дава 4-кратно увеличение на кръвното му ниво от оригинала, но не и при използване на ниски дози (до 100 mg / ден). Следователно, въпреки че са проведени редица проучвания при CHF с назначаването на пациенти с убихинон в дози от 90-120 mg / ден, очевидно използването на високодозова терапия трябва да се счита за най-оптималното за тази патология.

В малко пилотно проучване лечението с убихинон намалява миопатичните симптоми при пациенти, лекувани със статини, намалява мускулната болка (40%) и подобрява ежедневната активност (38%), за разлика от токоферола, който се оказва неефективен.

За да се направи окончателна преценка за ефикасността и безопасността на лекарството, е необходимо да се проведат големи контролирани клинични изпитвания.

Лекарството обикновено се понася добре. Понякога са възможни гадене и разстройства на изпражненията, тревожност и безсъние (вижте Таблица 8.2), в който случай лекарството се спира.

Като производно на убихинона може да се разглежда идебенонът, който в сравнение с коензим Q 10 има по-малък размер (5 пъти), по-малка хидрофобност и по-голяма антиоксидантна активност. Лекарството прониква през кръвно-мозъчната бариера и се разпределя в значителни количества в мозъчната тъкан. Механизмът на действие на идебенон е подобен на този на убихинон (вижте схема 8.4). Наред с антихипоксични и антиоксидантни ефекти, той има мнемотропен и ноотропен ефект, който се развива след 20-25 дни лечение. Основните показания за употребата на идебенон са представени в таблица. 8.14.

Таблица 8.14.Основните показания за употреба и схеми на предписване на идебенон

Най-честият страничен ефект на лекарството (до 35%) е нарушение на съня (виж Таблица 8.2), поради активиращия му ефект, поради което последната доза идебенон трябва да се приеме не по-късно от 17 часа.

8.5. ИЗКУСТВЕНИ РЕДОКС СИСТЕМИ

Олифен (Гипоксен).

Създаването на антихипоксанти с електрон-изтеглящи свойства, които образуват изкуствени редокс системи, има за цел да компенсира до известна степен дефицита на естествения акцептор на електрони, кислорода, който се развива по време на хипоксия. Такива лекарства трябва да заобиколят връзките на дихателната верига, претоварени с електрони при хипоксични условия, да „отстранят“ електроните от тези връзки и по този начин до известна степен да възстановят функцията на дихателната верига и свързаното с нея фосфорилиране. В допълнение, изкуствените акцептори на електрони могат да осигурят окисление

синтез на пиридинови нуклеотиди (NADH) в цитозола на клетката, предотвратявайки, като резултат, инхибиране на гликолизата и прекомерно натрупване на лактат.

Препаратите, способни да образуват изкуствени редокс системи, трябва да отговарят на следните основни изисквания:

Имат оптимален редокс потенциал;

Имат конформационна достъпност за взаимодействие с респираторни ензими;

Имат способността да извършват както едно-, така и двуелектронен трансфер.

От агентите, които образуват изкуствени редокс системи, в медицинската практика е въведен натриев полидихидроксифенилен тиосулфонат (олифен, хипоксен), който е синтетичен полихинон. В интерстициалната течност лекарството очевидно се дисоциира на полихинонов катион и тиолов анион. Антихипоксичният ефект на лекарството се свързва предимно с наличието в неговата структура на полифенолния хинонов компонент, участващ в преноса на електрони по дихателната верига.

Olifen има висок електронен обемен капацитет, свързан с полимеризацията на фенолните ядра в орто позиция, а антихипоксичният ефект на лекарството се дължи на шунтирането на електронния транспорт в митохондриалната респираторна верига (от комплекс I до III) (виж Схемата 8.4). В постхипоксичния период лекарството води до бързо окисляване на натрупаните редуцирани еквиваленти (NADP H 2, FADH). Способността лесно да образува семихинон му осигурява забележим антиоксидантен ефект, необходим за неутрализиране на продуктите от липидната пероксидация.

Когато се приема перорално, лекарството има висока бионаличност и се разпределя сравнително равномерно в тялото, като се натрупва малко повече в мозъчната тъкан. Полуживотът на олифена е приблизително 6 часа Минималната единична доза, която предизвиква отчетлив клиничен ефект при хора, когато се приема перорално, е около 250 mg.

Употребата на лекарството е разрешена при тежки травматични лезии, шок, загуба на кръв и големи хирургични интервенции. При пациенти с ИБС намалява исхемичните прояви, нормализира хемодинамиката, намалява кръвосъсирването и общата консумация на кислород. Клиничните проучвания показват, че

с включването на олиен в комплекса от терапевтични мерки намалява смъртността на пациенти с травматичен шок, има по-бързо стабилизиране на хемодинамичните параметри в следоперативния период.

При пациенти с ХСН проявите на тъканна хипоксия намаляват по време на приема на олифена, но няма особено подобрение в помпената функция на сърцето, което ограничава употребата на лекарството при остра сърдечна недостатъчност. Липсата на положителен ефект върху състоянието на нарушена централна и интракардиална хемодинамика при инфаркт на миокарда не позволява да се формира недвусмислено мнение за ефективността на лекарството при тази патология. В допълнение, маслината не дава директен антиангинален ефект и не елиминира ритъмните нарушения, които възникват по време на инфаркт на миокарда.

Курсовата употреба на лекарството след операция е придружена от по-бързо стабилизиране на основните хемодинамични параметри и възстановяване на обема на циркулиращата кръв в следоперативния период. Освен това беше разкрит антиагрегационният ефект на лекарството.

Олифен се използва в комплексната терапия на остър деструктивен панкреатит (ОДП). При тази патология ефективността на лекарството е по-висока, колкото по-рано започва лечението. При предписване на Olifen регионално (интрааортално) в ранната фаза на ADP трябва внимателно да се определи моментът на поява на заболяването, тъй като след периода на контрол и наличието на вече образувана панкреатична некроза, употребата на лекарството е противопоказана. . Това се дължи на факта, че олифенът, подобрявайки микроциркулацията около зоната на масивна деструкция, допринася за развитието на реперфузионен синдром, а исхемичната тъкан, през която се възобновява кръвообращението, става допълнителен източник на токсини, което може да провокира развитието на шок . Регионалната терапия с оливен при ADP е противопоказана: 1) при ясни анамнестични данни, че продължителността на заболяването надвишава 24 часа; 2) с ендотоксичен шок или появата на неговите предшественици (хемодинамична нестабилност); 3) при наличие на хемолиза и фибринолиза.

Локалното използване на изсушаващо масло при пациенти с генерализиран пародонтит премахва кървенето и възпалението на венците, нормализира функционалната устойчивост на капилярите.

Въпросът за ефективността на олифен в острия период на цереброваскуларни заболявания (декомпенсация на дисциркулаторна енцефалопатия, исхемичен инсулт) остава отворен. Показано е отсъствието на ефекта на лекарството върху състоянието на главния мозък и динамиката на системния кръвен поток.

Лекарството се използва перорално (преди хранене или по време на хранене с малко количество вода), интравенозно капково или интрааортно (след трансфеморална катетеризация на коремната аорта до нивото на целиакия. Средните еднократни дози за възрастни са 0,5 -1,0 g, дневно - 1,5-3,0 g. За деца единична доза от 0,25 g, дневна доза от 0,75 g. Някои показания за употребата на изсушаващо масло са дадени в таблица 8.15.

Сред страничните ефекти на маслините могат да се отбележат нежелани вегетативни промени, включително продължително повишаване на кръвното налягане или колапс при някои пациенти, алергични реакции и флебит; рядко краткотрайно чувство на сънливост, сухота в устата; с инфаркт на миокарда, периодът на синусова тахикардия може да бъде малко удължен (виж Таблица 8.2). При продължителна употреба на маслини преобладават два основни нежелани реакции - остър флебит (при 6% от пациентите) и алергични реакции под формата на хиперемия на дланите и сърбеж (при 4% от пациентите), по-рядко се срещат чревни разстройства (при 1% от пациентите).

8.6. МАКРОЕРГИЧНИ СЪЕДИНЕНИЯ

Креатин фосфат (Neoton).

Неотон е антихипоксант, създаден на базата на естествено за организма макроергично съединение - креатин фосфат. В миокарда и в скелетните мускули креатин фосфатът действа като резерв от химична енергия и се използва за ресинтеза на АТФ, чиято хидролиза осигурява енергията, необходима за свиването на актомиозина. Действието както на ендогенно, така и на екзогенно приложен креатин фосфат е директно фосфорилиране на ADP и по този начин увеличаване на количеството на ATP в клетката. В допълнение, под въздействието на лекарството, сарколемалната мембрана на исхемичните кардиомиоцити се стабилизира, тромбоцитната агрегация намалява и плазмата се увеличава.

Таблица 8.15. Основните показания за употреба и схеми за назначаване на олифен

Краят на масата. 8.15

ността на мембраните на еритроцитите. Най-изследван е нормализиращият ефект на неотон върху метаболизма и функциите на миокарда, тъй като в случай на миокардно увреждане има тясна връзка между съдържанието на високоенергийни фосфорилиращи съединения в клетката, оцеляването на клетките и способността за възстановяване на контракцията функция.

Основните показания за употребата на креатин фосфат са миокарден инфаркт (остър период), интраоперативна исхемия на миокарда или крайниците, хронична сърдечна недостатъчност (Таблица 8.16). Трябва да се отбележи, че еднократната инфузия на лекарството не повлиява клиничния статус и състоянието на контрактилната функция на лявата камера.

Показана е ефективността на лекарството при пациенти с остър мозъчно-съдов инцидент. В допълнение, лекарството може да се използва в спортната медицина за предотвратяване на неблагоприятните ефекти от физическото пренапрежение. Дозите на интравенозното вливане на лекарството варират в зависимост от вида на патологията. Включването на неотон в комплексната терапия на ХСН позволява като правило да се намали дозата на сърдечните гликозиди и диуретиците.

За да се направи окончателна преценка за ефикасността и безопасността на лекарството, е необходимо да се проведат големи контролирани клинични изпитвания. Икономическата осъществимост на използването на креатин фосфат също изисква допълнително проучване, предвид високата му цена.

Страничните ефекти са редки (вижте таблица 8.2), понякога е възможно краткотрайно понижаване на кръвното налягане при бърза интравенозна инжекция в доза над 1 g.

Понякога АТФ (аденозинтрифосфорна киселина) се счита за макроергичен антихипоксант. Резултатите от използването на АТФ като антихипоксант са противоречиви и клиничните перспективи са съмнителни, което се обяснява с изключително слабото проникване на екзогенен АТФ през непокътнати мембрани и неговото дефосфорилиране в кръвта.

Таблица 8.16. Основните показания за употреба и схеми на предписване на креатин фосфат

градации на ATP-AMP, cAMP, аденозин, инозин. При условия на недостиг на кислород могат да се появят нови свойства на адениновите нуклеотиди като ендогенни вътреклетъчни регулатори на метаболизма, чиято функция е насочена към защита на клетката от хипоксия.

Дефосфорилирането на АТФ води до натрупване на аденозин, който има вазодилататорен, антиаритмичен, антиангинален и антиагрегационен ефект и осъществява своите ефекти чрез Р1-Р2-пуринергични (аденозинови) рецептори в различни тъкани. Основните показания за употребата на ATP са представени в таблица. 8.17.

Таблица 8.17.Основните показания за употреба и схеми за назначаване на ATP

Завършвайки характеристиката на антихипоксантите, трябва още веднъж да подчертаем, че използването на тези лекарства има най-широки перспективи, тъй като антихипоксантите нормализират самата основа на жизнената активност на клетката - нейната енергия, която определя всички други функции. Следователно използването на антихипоксични средства в критични състояния може да предотврати развитието на необратими промени в органите и да има решаващ принос за спасяването на пациента.

Практическата употреба на лекарства от този клас трябва да се основава на разкриването на техните механизми на антихипоксично действие, като се вземат предвид фармакокинетичните характеристики (Таблица 8.18), резултатите от големи рандомизирани клинични изпитвания и икономическата осъществимост.

Таблица 8.18. Фармакокинетика на някои антихипоксанти

Край на таблица 8.18

ЛИТЕРАТУРА

Александрова А. Е. Антихипоксична активност и механизъм на действие на олеифен / А. Е. Александрова, С. Ф. Енохин, Ю. В. Медведев // Хипоксия: механизми, адаптация, корекция // Доклади на Втората общоруска конференция. - М., 1999. - С. 5.

Андриадзе Н.А.Energostim директен антихипоксант при лечението на остър инфаркт на миокарда / N. A. Andriadze, G. V. Sukoyan, N. O. Otarishvili et al. // Ross. пчелен мед. водя. - 2001. - ? 2. - С. 31-42.

Андрианов В.П.Използването на антихипоксанти олеифен и амтизол за лечение на пациенти с хронична циркулаторна недостатъчност стадий 11В / В. П. Андрианов, С. А. Бойцов, А. В. Смирнов и др. // Терапевтичен архив. - 1996. - ? 5. - С. 74-78.

Антихипоксанти: сб. произведения / ред. Л. Д. Лукянова // Резултати от науката и технологиите. ВИНИТИ. - Сер. Фармакология. Химиотерапевтични средства. - М., 1991. - Т. 27. - 196 с.

Афанасиев В.В.Цитофлавин в интензивното лечение: наръчник за лекари /

В. В. Афанасиев. - Санкт Петербург: B. i., 2006. - 36 с.

Березовски В. А. Патогенни и саногенни ефекти на хипоксията върху човешкото тяло / В. А. Березовски // Кислородно гладуване и методи за коригиране на хипоксия: сб. научен върши работа. - Киев: Наукова думка, 1990. - С. 3-11.

Хипоксен. Приложение в клиничната практика (основни ефекти, механизъм на действие, приложение). - М.: B. i., 2006. - 16 с.

Гуревич К. Г.Използването на триметазидин в съвременната клинична практика / KG Gurevich // Farmateka. - 2006. - ? 5. - С. 62-65.

Калвинш И. Я.Милдронат. Механизмът на действие и перспективите за неговото приложение / I. Ya. Kalvinsh. - Рига: Гриндекс, 2002. - 39 с.

Копцов С.В.Копцов С. В., Вахрушев А. Е., Павлов Ю. В. Съвременни аспекти на употребата на антихипоксанти в интензивната медицина // New Sankt Peterburg Medical Vedomosti. - 2002. - ? 2. - С. 54-56.

Костюченко А. Л.Използването на антихипоксанти в интензивното лечение / Интензивно лечение на постоперативни усложнения: ръководство за лекари / A. L. Kostyuchenko, K. Ya. Gurevich, M. I. Lytkin. - Санкт Петербург: СпецЛит,

2000. - С. 87-92.

Костюченко А. Л.Съвременните реалности на клиничната употреба на антихипоксанти / А. Л. Костюченко, Н. Ю. Семиголовски // FARMindex: ПРАКТИКА. - 2002. - бр. 3. - С. 102-122.

Коензим Q10 (убихинон) в клиничната практика / изд. Л. П. Гринио. -

М .: Медицина, 2006. - 120 с.

Куликов К. Г.Вторична митохондриална дисфункция при остър коронарен синдром: възможности за корекция чрез миокардни цитопротектори / К. Г. Куликов, Ю. А. Васюк, О. Н. Кудряков и др. // Клинична фармакология и терапия. - 2007. - Т 16,? 3. - С. 80-85.

Левитина Е.В.Влияние на мексидол върху клиничните и биохимични прояви на перинатална хипоксия при новородени / Е. В. Левитина // Експерим. и клинични фармакол. - 2001. - Т. 64,? 5. - С. 34-36.

Лукянова Л. Д.Молекулярни механизми на хипоксия и съвременни подходи: фармакологична корекция на хипоксични разстройства / Л. Д. Лукянова // Фармакотерапия на хипоксия и нейните последствия при критични състояния // Доклади на Всеруската научна конференция. - Санкт Петербург, 2004. - С. 36-39.

Магомедов Н. М.Липидна пероксидация при структурни и функционални нарушения на различни мембрани по време на хипоксия и исхемия: д.ф.н. дис. ... д-р биол. Науки / Н. М. Магомедов. - М., 1993. - 38 с.

Неверов И.В.Мястото на антиоксидантите в комплексната терапия на пациенти в напреднала възраст с коронарна артериална болест / И. В. Неверов // Руско медицинско списание. - 2001. - Т. 9,? 18. - http://speclit. med-lib. ru/карта/104. shtml.

Оковити С.В.Антихипоксанти / S. V. Okovity, A. V. Smirnov // Експеримент. и клинични фармакол. - 2001. - Т. 64,? 3. - С. 76-80.

Оковити С.В.Клинична фармакология на антихипоксанти (I) / S. V. Oko-

усукана // PHARMindex: ПРАКТИК. - 2004. - бр. 6. - С. 30-39.

Оковити С.В.Клинична фармакология на антихипоксанти (II) / S. V. Oko-

усукана // PHARMindex: ПРАКТИК. - 2005. - бр. 7. - С. 48-63.

Перепеч Н. Б.Неотон (механизми на действие и клинични приложения). - 2-ро изд. / N. B. Препечатка. - Санкт Петербург: B. i., 2001. - 96 с.

Перепеч Н. Б.Олифен при лечение на коронарна болест на сърцето - резултати и перспективи за клинична употреба / Н. Б. Перепеч, И. Е. Михайлова,

A. O. Nedoshivin и др. // Международни медицински прегледи. - 1993. - Т. 1,? 4. - С. 328-333.

Попова Т. Е.Характеристики на развитието и корекцията на хипоксията при пациенти с исхемичен инсулт: автор. дис. . канд. пчелен мед. Науки / Т. Е. Попова. - М.,

2001. - 22 с.

Проблеми на хипоксията: молекулярни, физиологични и медицински аспекти / изд. Л. Д. Лукянова, И. Б. Ушакова. - М.; Воронеж: произход,

2004. - 590 с.

Reamberin: реалност и перспективи: сб. научен статии. - Санкт Петербург: Б. и.,

2002. - 168 с.

Ремезова О. В.Ремезова О. В., Риженков В. Е., Беляков Н. А. Използването на антихипоксанта олифен като средство за профилактика и лечение на атеросклероза // Международни медицински прегледи. - 1993. - Т. 1,? 4. - С. 324-327.

Рисев А.В.Опитът в използването на цитопротектори при остър коронарен синдром и миокарден инфаркт / A. V. Rysev, I. V. Zagashvili, B. L. Sheipak,

Б. А. Литвиненко. - http://www. terramedica. spb. ru/1_2003/rysev. htm.

Рябов Г. А.Хипоксия на критични състояния / Г. А. Рябов. - М.: Медицина, 1988. - 287 с.

Сариев А.К.Връзката на мексидоловата глюкуроноконюгация и характеристиките на нейното терапевтично действие при пациенти с органично увреждане на ЦНС / A. K. Sariev, I. A. Davydova, G. G. Neznamov и др. // Експеримент. и клинични фармакол. - 2001. - Т 64,? 3. - С. 17-21.

Семиголовски Н. Ю. Антихипоксанти в анестезиологията и реанимацията: д.м.н. дис. ... д-р мед. Науки / Н. Ю. Семиголовски. - Санкт Петербург, 1997. - 42 с.

Семиголовски Н. Ю. Използването на антихипоксанти в острия период на инфаркт на миокарда / Н. Ю. Семиголовски // Анестезиология и реанимация. - 1998. - ? 2. - С. 56-59.

Семиголовски Н. Ю. Семиголовски Н. Ю., Шперлинг К. М., Костюченко А. Л. Противоречив опит с използването на изсушаващо масло при интензивно лечение на пациенти с остър инфаркт на миокарда // Фармакотерапия на хипоксия и нейните последствия при критични състояния // Доклади на Всеруската научна конференция. - Санкт Петербург, 2004. - С. 106-108.

Сидоренко Г.И.Опитът в използването на актопротектора реамберин в клиниката по сърдечна хирургия / G. I. Sidorenko, S. F. Zolotukhina, S. M. Komisarova и др. // Клинична фармакология и терапия. - 2007. - Т 16,? 3. - С. 39-43.

Смирнов А.В.Антихипоксанти в спешната медицина / А. В. Смирнов, Б. И. Криворучко // Анестезиология и реанимация. - 1998. -

2. - С. 50-55.

Смирнов А.В.Антиоксидантни ефекти на амтизол и триметазидин / А. В. Смирнов, Б. И. Криворучко, И. В. Зарубина, О. П. Миронова // Експеримент. и клинични фармакол. - 1999. - Т. 62,? 5. - С. 59-62.

Смирнов А.В.Корекция на хипоксични и исхемични състояния с помощта на антихипоксанти / А. В. Смирнов, И. В. Аксенов, К. К. Зайцева // Воен.-мед. списание - 1992. - ? 10. - С. 36-40.

Смирнов В.П.Увреждане и фармако-студова защита на миокарда по време на исхемия: резюме на дисертацията. дис. ... д-р мед. Науки / В. П. Смирнов. - Санкт Петербург, 1993. - 38 с.

Смирнов V.S.Хипоксен / В. С. Смирнов, М. К. Кузмич. - Санкт Петербург: FARMindex, 2001. - 104 с.

Федин А.Клинична ефикасност на цитофлавин при пациенти с хронична церебрална исхемия (многоцентрово плацебо-контролирано рандомизирано проучване) / A. Fedin, S. Rumyantseva, M. Piradov et al. //

Лекар. - 2006. - ? 13. - С. 1-5.

Шах Б.Н.Доклад за клиничното изпитване на лекарството Polyoxyfumarin / B. N. Shakh, V. G. Verbitsky. - http://www. samson-med. com. ru/razrab_01. html.

Шилов А. М.Антихипоксанти и антиоксиданти в кардиологичната практика / AM Shilov. - http://www. сърдечен удар. net/каталог/статии/269.

Белардинели Р.Коензим Q10 и физическо натоварване при хронична сърдечна недостатъчност / R. Belardinelli, A. Mucaj, F. Lacalaprice, M. Solenghi et al. // European Heart Journal. - 2006. - кн. 27,? 22. - С. 2675-2681.

Билефелд Д.Р.Инхибиране на карнитин палмитоил-КоА трансферазна активност и окисление на мастни киселини от лактат и оксфеницин в сърдечния мускул / D. R. Bielefeld, T. C. Vary, J. R. Neely // J. Mol. клетка. кардиол. - 1985. - кн. 17. - С. 619-625.

Касо Г.Ефект на коензим q10 върху миопатичните симптоми при пациенти, лекувани със статини / G. Caso, P. Kelly, M. A. McNurlan, W. E. Lawson // Am. J. Cardiol. - 2007. - кн. 99,? 10. - 1409-1412.

Председателят Б.Р.Антиисхемични ефекти и дългосрочна преживяемост по време на монотерапия с ранолазин при пациенти с хронична тежка ангина / B. R. Chaitman, S. L. Skettino, J. O. Parker et al. // J. Am. Coll. кардиол. - 2004. - кн. 43, ? 8. - С. 1375-1382.

Председателят Б.Р.Ефикасност и безопасност на лекарство за метаболитен модулатор при хронична стабилна ангина: преглед на доказателства от клинични изпитвания / B. R. Chaitman // J. Cardiovasc. Pharmacol. Там. - 2004. - кн. 9, Доп. 1. - R. S47-S64.

Chambers D.J.Креатин фосфат (Neoton) като добавка към St. Thomas "Болничен кардиоплегичен разтвор (Plegisol). Резултати от клинично проучване / D. J. Chambers, M. V. Braimbridge, S. Kosker et al. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. - 1991. - Vol. 5,? 2. - P 74-81.

Коул П.Л.Ефикасност и безопасност на перхексилин малеат при рефрактерна ангина. Двойно-сляпо плацебо-контролирано клинично изпитване на нов антиангинален агент / P.L. Cole, A.D. Beamer, N. McGowan et al. // Тираж. - 1990. - кн. 81. - С. 1260-1270.

Колона П.Инфаркт на миокарда и ремоделиране на лявата камера: резултати

на процеса CEDIM / P. Colonna, S. Illiceto. - Аз Heart J. - 2000. - Vol.

139. - Р. 124-S130.

Джерве В.Mildronate подобрява периферното кръвообращение при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност: резултати от клинично изпитване (първият доклад) / V. Dzerve, D. Matison, I. Kukulis et al. // Семинари по кардиология. - 2005. - кн. единадесет, ? 2. - С. 56-64.

Ефект на 48-ия интравенозен триметазидин върху краткосрочните и дългосрочните резултати при пациенти с остър миокарден инфаркт, със и без тромболитична терапия; Двойно-сляпо, плацебо-контролирано, рандомизирано проучване. Групата EMIP-FR. Европейски проект за инфаркт на миокарда - свободни радикали // Eur. Heart J. - 2000. - Vol. 21,? 18. - С. 1537-1546.

Fragasso G.A.рандомизирано клинично изпитване на триметазидин, частичен инхибитор на окисление на свободни мастни киселини, при пациенти със сърдечна недостатъчност / G. Fragasso, A. Palloshi, R. Puccetti et al. // J. Am. Coll Cardiol. - 2006. - кн. 48,? 5. - Р. 992-998.

Джеромел В.Коензим Q и идебенон в терапията на заболяване на дихателната верига: обосновка и сравнителни ползи / V. Geromel, D. Chretien, P. Benit et al. // Mol.

Женет. Metab. - 2002. - кн. 77. - С. 21-30.

Гринберг А..Проучването EMIP-FR: еволюцията на научната основа като неконтролиран параметър / A. Grynberg // Eur. Heart J. - 2001. - Vol. 22,? 11. - С. 975-977.

Херман Х.П.Енергийно стимулиране на сърцето / H. P. Hermann // Cardiovasc Drugs Ther. - 2001. - кн. 15, ? 5. - Р. 405-411.

Хигинс А. Дж.Оксфеницинът пренасочва мускулния метаболизъм на плъх от окисление на мастни киселини към въглехидратно окисление и защитава исхемичното сърце на плъх / A. J. Higgins, M. Morville, R. A. Burges et al. // Life Sci. - 1980. - кн. 27. - С. 963-970.

Джефри Ф.М.Н.Пряко доказателство, че перхекселинът модифицира използването на миокарден субстрат от мастни киселини към лактат / F. M. N. Jeffrey, L. Alvarez, V. Diczku et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1995. - кн. 25. - С. 469-472.

Кантор П.Ф.Антиангинозното лекарство триметазидин измества сърдечния енергиен метаболизъм от окисляване на мастни киселини към окисляване на глюкоза чрез инхибиране на митохондриалната дълговерижна 3-кето-ацил коензим А тиолаза / P. F. Kantor, A. Lucien, R. Kozak, G. D. Lopaschuk // Circ

Рез. - 2000. - кн. 86,? 5. - Р. 580-588.

Кенеди Дж.А.Инхибиране на карнитин палмитоилтрансфераза-1 в сърце и черен дроб на плъх от перхексилин и амиодарон / J. A. Kennedy, O. A. Unger, I. D. Horowitz // Biochem. Pharmacol. - 1996. - кн. 52. - С. 273-280.

Килалея С.М.Систематичен преглед на ефикасността и безопасността на перхексилин при лечението на исхемична болест на сърцето / S. M. Killalea, H. Krum // Am. J. Cardiovasc. лекарства. - 2001. - кн. 1, ? 3. - С. 193-204.

Лопасчук Г.Д.Оптимизиране на енергийния метаболизъм на сърцето: как може да се манипулира метаболизма на мастните киселини и въглехидратите? / G. D. Lopaschuk // Coron Artery Dis. - 2001. - кн. 12, Доп. 1. - R. S8-S11.

Марти Масо Дж.Ф.Триметазидин-индуциран паркинсонизъм / J. F. Marti Masso // Neurologia. - 2004. - кн. 19, ? 7. - С. 392-395.

Марзили М.Кардиопротективни ефекти на триметазидин: преглед / M. Marzilli // Curr. Med. Рез. мнение - 2003. - кн. 19, ? 7. - С. 661-672.

Макклела К Дж.триметазидин. Преглед на употребата му при стабилна ангина пекторис и други коронарни състояния / K. J. McClella, G. L. Plosker // Лекарства. - 1999. - кн. 58. - IP 143-157.

Mengi S.A.Карнитин палмитоилтрансфераза-I, нова цел за лечение на сърдечна недостатъчност: перспективи за промяна в миокардния метаболизъм като терапевтична интервенция / S. A. Mengi, N. S. Dhalla // Am. J. Cardiovasc. лекарства. - 2004. - кн. 4, ? 4. - Р. 201-209.

Минко Т.Възстановяване на клетъчно хипоксично увреждане чрез фармакологични агенти /T Minko, Y. Wang, V. Pozharov // Curr. Pharm. Дес. - 2005. - кн. единадесет, ? 24.-стр. 3185-3199.

Morrow D.A.Ефекти на ранолазин върху повтарящи се сърдечно-съдови събития при пациенти с остри коронарни синдроми без ST-елевация. Рандомизираното проучване MERLIN-TIMI 36 / D. A. Morrow, B. M. Scirica, E. Karwatowska-Prokopczuk et al. // ДЖАМА. - 2007. -

Vol. 297. - С. 1775-1783.

Мирмел Т.Нови аспекти на миокардната кислородна консумация. Рецензия с покана / Т. Мирмел, К. Корвалд // Scand. Cardiovasc J. - 2000. - Vol. 34, ? 3. - Р. 233-241.

OnbasiliA. оТриметазидин в превенцията на индуцирана от контраст нефропатия след коронарни процедури / A. O. Onbasili, Y. Yeniceriglu, P. Agaoglu et al. // Сърце. - 2007. -

Vol. 93,? 6. - Р. 698-702.

Филпот А.Разработване на режим за бързо започване на терапия с перхексилин при остри коронарни синдроми / A. Philpott, S. Chandy, R. Morris, J. D. Horowitz // Intern.

Med. J. - 2004. - Кн. 34, ? 6. - С. 361-363.

Родуел В. У.Превръщане на аминокиселини в специализирани продукти / Harper's Illustrated Biochemistry (26-то издание) / V. W. Rodwell, изд. от R. K. Murray. - N. Y.; Лондон: McGraw-Hill, 2003. - 693 p.

Русо М.Ф.Сравнителна ефикасност на ранолазин срещу атенолол при хронична ангина пекторис / M. F. Rousseau, H. Pouleur, G. Cocco, A. A. Wolff // Am. J. Cardiol. - 2005. -

Vol. 95,? 3. - Р. 311-316.

Руда М.Й.Намаляване на камерните аритмии с фосфокреатин (Neoton) при пациенти с остър миокарден инфаркт / M. Y. Ruda, M. B. Samarenko, N. I. Afonskaya, V. A. Saks // Am Heart J. - 1988. - Vol. 116, 2 Pt 1. - P. 393-397.

Сабах Х.Х.Частични инхибитори на окисление на мастни киселини: потенциално нов клас лекарства

за сърдечна недостатъчност / H. H. Sabbah, W. C. Stanley // Europ. J. Сърце. провалят се. - 2002. -

Vol. 4, ? 1. - Р. 3-6.

Шандор P.S.Ефикасност на коензим Q10 при профилактика на мигрена: рандомизирано контролирано проучване / P. S. Sandor, L. Di Clemente, G. Coppola et al. // Неврология. -

2005. - кн. 64,? 4. - С. 713-715.

Schofield R.S.Роля на метаболитно активни лекарства в лечението на исхемична болест на сърцето / R. S. Schofield, J. A. Hill // Am. J. Cardiovasc. лекарства. - 2001. - кн. 1, ? 1. - Р. 23-35.

Шрам Г.Ранолазин: блокиращи йонни канали действия и in vivo електрофизиологични ефекти / G. Schram, L. Zhang, K. Derakhchan et al. // Br. J Pharmacol. - 2004. - кн. 142, ? 8. - Р. 1300-1308.

Scirica B.M.Ефект на ранолазин, антиангинален агент с нови електрофизиологични свойства, върху честотата на аритмии при пациенти с остър коронарен синдром без елевация на ST-сегмента. Резултати от метаболитната ефективност с ранолазин за по-малко исхемия при остър коронарен синдром без ST-елевация-тромболиза при миокарден инфаркт 36 (MERLIN-TIMI 36) рандомизирано контролирано проучване / B. M. Scirica, D. A. Morrow, H. Hod et al. // Тираж. - 2007. - кн. 116,? 15. - С. 1647-1652.

Шах П.К.Ранолазин: ново лекарство и нова парадигма за лечение на миокардна исхемия и стенокардия / P. K. Shah // Rev. Cardiovasc. Med. - 2004. - кн. 5, ? 3. - Р. 186-188.

Шмид-Шведа С.Първо клинично изпитване с етомоксир при пациент с хронична застойна сърдечна недостатъчност / S. Shmidt-Schweda, F. Holubarsch // Clin. наука - 2000. -

Vol. 99. - С. 27-35.

Сяксте Н.Ендотел и зависими от азотния оксид вазорелаксиращи активности на гама-бутиробетаинови естери: възможна връзка с антиисхемичните активности на милдронат / N. Sjakste, A. L. Kleschyov, J. L. Boucher et al. // Европа. J Pharmacol. - 2004. - кн. 495, ? 1. - С. 67-73.

Стенли W.C.Енергиен метаболизъм в нормално и неуспешно сърце: потенциал за терапевтични интервенции? / W. C. Stanley, M. P. Chandler // Cardiovasc. Рез. - 2002. -

Vol. 7. - С. 115-130.

Стенли W.C.Частични инхибитори на окисление на мастни киселини за стабилна стенокардия / W. C. Stanley // Expert Opin Investig Drugs. - 2002. - кн. единадесет, ? 5. - Р 615-629.

Стенли W.C.Ранолазин: нов подход за лечение на стабилна ангина пекторис / W. C. Stanley // Expert. Rev. Cardiovasc. Там. - 2005. - кн. 3,? 5. - Р. 821-829.

Стоун П.Х.Антиангинална ефикасност на ранолазин, когато се добави към лечение с амлодипин. Проучване ERICA (ефикасност на ранолазин при хронична ангина) / P. H. Stora, N. A. Gratsiansky, A. Blokhin // J. Am. Coll Cardiol. - 2006. - кн. 48. - Р 566-575.

Швед Х.Антиисхемична ефикасност и поносимост на триметазидин, прилаган на пациент с ангина пекторис: резултат от три проучвания / H. Szwed, J. Hradec, I. Preda // Coron. Artery Dis. - 2001. - кн. 12, Доп. 1.-С. S25-S28.

Ветър Р.Инхибирането на СРТ-1 от етомоксир има свързано с камерата действие върху сърдечния саркоплазмен ретикулум и изомиозините / R. Vetter, H. Rupp // Am. J Physiol. - 1994. - кн. 267, ? 6, Pt 2. - P. H2091-H2099.

Волф А.А.Метаболитни подходи към лечението на исхемична болест на сърцето: гледна точка на клиниците / A. A. Wolff, H. H. Rotmensch, W. C. Stanley, R. Ferrari // Heart

прегледи на неуспехите. - 2002. - кн. 7, ? 2. - С. 187-203.

С.В.Оковити 1, Д.С.Суханов 2, В.А.Заплутанов 1, А.Н. Смагина 3

1 Държавна химико-фармацевтична академия в Санкт Петербург
2 Северозападен държавен медицински университет на името на N.N. И. И. Мечникова
3 Държавен медицински университет в Санкт Петербург, кръстен на акад. И.П. Павлова

Хипоксията е универсален патологичен процес, който придружава и определя развитието на голямо разнообразие от патологии. В най-общ вид хипоксията може да се определи като несъответствие между енергийните нужди на клетката и производството на енергия в системата на митохондриалното окислително фосфорилиране. Причините за нарушаване на производството на енергия в хипоксична клетка са двусмислени: нарушения на външното дишане, кръвообращението в белите дробове, кислородната транспортна функция на кръвта, нарушения на системното, регионално кръвообращение и микроциркулация, ендотоксемия. В същото време дефицитът на водещата клетъчна енергийна система - митохондриалното окислително фосфорилиране, е в основата на нарушенията, характерни за всички форми на хипоксия. Непосредствената причина за този дефицит при преобладаващата част от патологичните състояния е намаляването на доставката на кислород към митохондриите. В резултат на това се развива инхибиране на митохондриалното окисление. На първо място, активността на NAD-зависимите оксидази (дехидрогенази) от цикъла на Кребс се потиска, докато активността на FAD-зависимата сукцинат оксидаза, която се инхибира по време на по-изразена хипоксия, първоначално се запазва.
Нарушаването на митохондриалното окисление води до инхибиране на свързаното с него фосфорилиране и следователно причинява прогресиращ дефицит на АТФ, универсалния източник на енергия в клетката. Енергийният дефицит е същността на всяка форма на хипоксия и причинява качествено сходни метаболитни и структурни промени в различни органи и тъкани. Намаляването на концентрацията на АТФ в клетката води до отслабване на неговия инхибиторен ефект върху един от ключовите ензими на гликолизата, фосфофруктокиназата. Гликолизата, която се активира по време на хипоксия, частично компенсира липсата на АТФ, но бързо причинява натрупване на лактат и развитие на ацидоза с произтичащото от това автоинхибиране на гликолизата.

Хипоксията води до сложна модификация на функциите на биологичните мембрани, засягайки както липидния двоен слой, така и мембранните ензими. Основните функции на мембраните са повредени или модифицирани: бариерна, рецепторна, каталитична. Основните причини за това явление са енергиен дефицит и активиране на неговия фон на фосфолиполиза и липидна пероксидация (LPO). Разграждането на фосфолипидите и инхибирането на техния синтез води до повишаване на концентрацията на ненаситени мастни киселини и повишаване на тяхната пероксидация. Последният се стимулира в резултат на потискане на активността на антиоксидантните системи поради разпадането и инхибирането на синтеза на техните протеинови компоненти, и на първо място супероксид дисмутаза (SOD), каталаза (CT), глутатион пероксидаза (GP). ), глутатион редуктаза (GR) и др.

Енергийният дефицит по време на хипоксия допринася за натрупването на Ca 2+ в цитоплазмата на клетката, тъй като енергийно зависимите помпи, които изпомпват Ca 2+ йони от клетката или ги изпомпват в цистерните на ендоплазмения ретикулум, са блокирани и натрупването на Ca 2+ активира Ca 2+ -зависимите фосфолипази. Един от защитните механизми, предотвратяващи натрупването на Ca 2+ в цитоплазмата, е поглъщането на Ca 2+ от митохондриите. В същото време се увеличава метаболитната активност на митохондриите, насочена към поддържане на постоянството на интрамитохондриалния заряд и изпомпване на протони, което е придружено от увеличаване на потреблението на АТФ. Порочен кръг се затваря: липсата на кислород нарушава енергийния метаболизъм и стимулира свободнорадикалното окисление, а активирането на свободнорадикалните процеси, увреждащи мембраните на митохондриите и лизозомите, задълбочава енергийния дефицит, което в резултат може да причини необратими увреждания и клетъчна смърт.

При липса на хипоксия някои клетки (например кардиомиоцити) получават АТФ чрез разграждането на ацетил-КоА в цикъла на Кребс, а глюкозата и свободните мастни киселини (FFA) са основните източници на енергия. При адекватно кръвоснабдяване 60-90% от ацетил-КоА се образува поради окисляването на свободни мастни киселини, а останалите 10-40% се дължат на декарбоксилирането на пирогроздена киселина (PVA). Приблизително половината PVC вътре в клетката се образува поради гликолиза, а другата половина се образува от лактат, влизащ в клетката от кръвта. Катаболизмът на FFA изисква повече кислород, отколкото гликолизата, за да се произведе еквивалентно количество АТФ. При достатъчно снабдяване на клетката с кислород системите за енергийно снабдяване с глюкоза и мастни киселини са в състояние на динамично равновесие. При условия на хипоксия количеството на входящия кислород е недостатъчно за окисляването на мастните киселини. В резултат на това в митохондриите се натрупват недостатъчно окислени активирани форми на мастни киселини (ацилкарнитин, ацил-КоА), които са в състояние да блокират аденин нуклеотидната транслоказа, което е придружено от потискане на транспорта на АТФ, произведен в митохондриите, в цитозола и увреждане на клетъчните мембрани , притежаващи миещо действие.

Могат да се използват няколко подхода за подобряване на енергийния статус на клетката:

повишаване на ефективността на използването на дефицитен кислород от митохондриите поради предотвратяване на разединяването на окисляването и фосфорилирането, стабилизиране на митохондриалните мембрани
отслабване на инхибирането на реакциите на цикъла на Кребс, особено поддържане на активността на сукцинатоксидазната връзка
замяна на изгубени компоненти на дихателната верига
образуване на изкуствени редокс системи, шунтиращи претоварената с електрони дихателна верига
спестяване на използването на кислород и намаляване на кислородната нужда на тъканите или инхибиране на начините за неговото потребление, които не са необходими за спешно поддържане на живота в критични условия (нефосфорилиращо ензимно окисление - терморегулаторно, микрозомално и др., неензимно липидно окисление)
повишено производство на АТФ по време на гликолиза без увеличаване на производството на лактат
намаляване на потреблението на АТФ за процеси, които не определят аварийната поддръжка на живота в критични ситуации (различни реакции на синтетична редукция, функциониране на енергозависими транспортни системи и др.)
външно въвеждане на високоенергийни съединения

Понастоящем един от начините за прилагане на тези подходи е използването на лекарства - антихипоксанти.

Класификация на антихипоксантите(Okovity S.V., Smirnov A.V., 2005)

Инхибитори на окислението на мастни киселини
Сукцинатсъдържащи и сукцинатобразуващи агенти
Естествени компоненти на дихателната верига
Изкуствени редокс системи
макроергични съединения

Пионер в разработването на антихипоксанти у нас е Катедрата по фармакология на ВМА. Още през 60-те години, под ръководството на професор В. М. Виноградов, върху него са създадени първите антихипоксанти с поливалентен ефект: гутимин, а след това и амтизол, които впоследствие са активно изследвани под ръководството на професорите Л. В. Пастушенков, А. Е. Александрова, А. В. Смирнова. Тези лекарства са показали висока ефективност, но, за съжаление, в момента не се произвеждат и не се използват в медицинската практика.

1. Инхибитори на окислението на мастни киселини

Средства, подобни по фармакологични ефекти (но не и по структура) на гутимин и амтизол, са лекарства - инхибитори на окислението на мастни киселини, които в момента се използват главно в комплексната терапия на коронарна болест на сърцето. Сред тях са директни инхибитори на карнитин палмитоилтрансфераза-I (перхекселин, етомоксир), частични инхибитори на окисление на мастни киселини (ранолазин, триметазидин, мелдоний) и индиректни инхибитори на окисление на мастни киселини (карнитин).

ПерхекселинИ етомоксирспособен да инхибира активността на карнитин палмитоилтрансфераза-I, като по този начин нарушава прехвърлянето на дълговерижни ацилни групи към карнитин, което води до блокиране на образуването на ацилкарнитин. В резултат на това интрамитохондриалното ниво на ацил-КоА намалява и съотношението NAD H 2 /NAD намалява, което е придружено от повишаване на активността на пируват дехидрогеназата и фосфофруктокиназата и следователно стимулиране на окислението на глюкозата, което е по-енергийно полезно в сравнение с до окисляване на мастни киселини.

Перхекселин се приема през устата в дози от 200-400 mg дневно за период до 3 месеца. Лекарството може да се комбинира с антиангинални лекарства, но клиничната му употреба е ограничена от странични ефекти - развитие на невропатия и хепатотоксичност. Etomoxir се използва в доза от 80 mg на ден до 3 месеца, но въпросът за безопасността на лекарството не е окончателно решен, предвид факта, че той е необратим инхибитор на карнитин палмитоил трансфераза-I.

Триметазидин, ранолазин и мелдоний се класифицират като частични инхибитори на окислението на мастни киселини. Триметазидин(Preductal) блокира 3-кетоацилтиолаза, един от ключовите ензими в окисляването на мастни киселини. В резултат на това се инхибира окисляването на всички мастни киселини в митохондриите - както дълговерижните (броят на въглеродните атоми е повече от 8), така и късоверижните (броят на въглеродните атоми е по-малък от 8), но натрупването на активирани мастни киселини в митохондриите не се променя по никакъв начин. Под въздействието на триметазидин се увеличава окислението на пируват и гликолитичното производство на АТФ, концентрацията на АМФ и АДФ намалява, натрупването на лактат и развитието на ацидоза се инхибират и окислението на свободните радикали се потиска.

В момента лекарството се използва за исхемична болест на сърцето, както и други заболявания, базирани на исхемия (например с вестибулокохлеарна и хориоретинална патология). Получени са доказателства за ефективността на лекарството при рефрактерна ангина пекторис. При комплексно лечение на коронарна артериална болест, лекарството се предписва под формата на лекарствена форма с продължително освобождаване в еднократна доза от 35 mg 2 пъти на ден, продължителността на курса може да бъде до 3 месеца.

В европейско рандомизирано клинично изпитване (RCT) на триметазидин (TEMS) при пациенти със стабилна ангина, употребата на лекарството допринася за намаляване на честотата и продължителността на епизодите на миокардна исхемия с 25%, което е придружено от повишаване на толерантност към физическо натоварване на пациентите. Назначаването на лекарството в комбинация с бета-блокери (BAB), нитрати и блокери на калциевите канали (CCB) спомага за повишаване на ефективността на антиангинозната терапия.

Ранното включване на триметазидин в комплексната терапия на острия период на инфаркт на миокарда (МИ) спомага за ограничаване на размера на миокардната некроза, предотвратява развитието на ранна постинфарктна дилатация на лявата камера, повишава електрическата стабилност на сърцето, без да засяга ЕКГ параметрите и сърдечната честота променливост. В същото време, в рамките на голям RCT EMIR-FR, очакваният положителен ефект от кратък курс на интравенозно приложение на лекарството върху дългосрочната, вътреболнична смъртност и честотата на комбинираната крайна точка при пациенти с MI не беше потвърдено. Триметазидин обаче значително намалява честотата на продължителни стенокардни пристъпи и рецидивиращ МИ при пациенти, подложени на тромболиза.

При пациенти след МИ, допълнителното включване на триметазидин с модифицирано освобождаване в стандартната терапия може да постигне намаляване на броя на стенокардните пристъпи, намаляване на употребата на краткодействащи нитрати и повишаване на качеството на живот (проучване PRIMA) .

Малко RCT предостави първите данни за ефикасността на триметазидин при пациенти със ЗСН. Доказано е, че дългосрочното приложение на лекарството (20 mg 3 пъти дневно в продължение на приблизително 13 месеца) подобрява функционалния клас и контрактилната функция на лявата камера при пациенти със сърдечна недостатъчност. В руското проучване PREAMBLE при пациенти със съпътстващи заболявания (IHD + CHF II-III FC), триметазидин (35 mg 2 пъти на ден) демонстрира способността леко да намали CHF FC, да подобри клиничните симптоми и толерантността към упражнения при такива пациенти. Въпреки това, за да се определи окончателно мястото на триметазидин за лечение на пациенти с CHF, са необходими допълнителни изследвания.

Страничните ефекти при приема на лекарството са редки (дискомфорт в стомаха, гадене, главоболие, замаяност, безсъние).

Ранолазин(Ranexa) също е инхибитор на окисляването на мастни киселини, въпреки че неговата биохимична цел все още не е установена. Има антиисхемичен ефект, като ограничава използването на FFA като енергиен субстрат и увеличава използването на глюкоза. Това води до производството на повече АТФ на единица консумиран кислород.

Ранолазин обикновено се използва в комбинирана терапия при пациенти с коронарна артериална болест заедно с антиангинозни лекарства. По този начин RCT ERICA показа антиангинозната ефикасност на ранолазин при пациенти със стабилна стенокардия, които са имали пристъпи, въпреки приемането на максималната препоръчвана доза амлодипин. При жените ефектът на ранолазин върху тежестта на симптомите на ангина и толерантността към физическо натоварване е по-слаб, отколкото при мъжете.
Резултатите от RCT MERLIN-TIMI 36, проведено за изясняване на ефекта на ранолазин (интравенозно, след това перорално 1 g на ден) върху честотата на сърдечно-съдови събития при пациенти с остър коронарен синдром, показват, че ранолазин намалява тежестта на клиничните симптоми, но не повлияват дългосрочния риск от смърт и МИ при пациенти с CAD.

В същото проучване антиаритмичната активност на ранолазин е открита при пациенти с ОКС без ST елевация през първата седмица след хоспитализацията (намаляване на броя на епизодите на камерна и суправентрикуларна тахикардия). Предполага се, че този ефект на ранолазин е свързан със способността му да инхибира късната фаза на натриевия поток в клетката по време на реполяризация (късен I Na ток), което причинява намаляване на вътреклетъчната концентрация на Na + и Ca 2+ претоварване на кардиомиоцитите, предотвратяване на развитието както на механична миокардна дисфункция, придружаваща исхемия, така и на неговата електрическа нестабилност.

Ранолазин обикновено не предизвиква изразени странични ефекти и няма значителен ефект върху сърдечната честота и кръвното налягане, но при използване на относително високи дози и в комбинация с BAB или BCC канали могат да се наблюдават умерено тежки главоболия, замаяност и астенични явления . В допълнение, възможността за увеличаване на QT интервала от лекарството налага определени ограничения върху клиничната му употреба.

Мелдоний(Милдронат) обратимо ограничава скоростта на биосинтеза на карнитин от неговия прекурсор, γ-бутиробетаин. В резултат на това медиираният от карнитин транспорт на дълговерижни мастни киселини през митохондриалните мембрани е нарушен, без да се засяга метаболизма на късоверижните мастни киселини. Това означава, че meldonium практически не е в състояние да упражнява токсичен ефект върху митохондриалното дишане, тъй като не може напълно да блокира окисляването на всички мастни киселини. Частичната блокада на окислението на мастните киселини включва алтернативна система за производство на енергия - окисление на глюкоза, което е много по-ефективно (12%), използвайки кислород за синтеза на АТФ. В допълнение, под въздействието на мелдоний, концентрацията на γ-бутиробетаин, която може да индуцира образуването на NO, се увеличава, което води до намаляване на общото периферно съдово съпротивление (OPVR).

Мелдоний и триметазидин, със стабилна стенокардия, намаляват честотата на пристъпите на стенокардия, повишават толерантността на пациентите към физическо натоварване и намаляват потреблението на краткодействащ нитроглицерин. Лекарството има ниска токсичност, не предизвиква значителни странични ефекти, но при употребата му може да се появи кожен сърбеж, обриви, тахикардия, диспептични симптоми, психомоторно възбуда и понижаване на кръвното налягане.

карнитин(витамин B t) е ендогенно съединение и се образува от лизин и метионин в черния дроб и бъбреците. Той играе важна роля в транспорта на дълговерижни мастни киселини през вътрешната митохондриална мембрана, докато активирането и проникването на по-ниски мастни киселини се случва без картинитин. В допълнение, карнитинът играе ключова роля в образуването и регулирането на нивата на ацетил-КоА.

Физиологичните концентрации на карнитин имат насищащ ефект върху карнитин палмитоилтрансфераза I и увеличаването на дозата на лекарството не увеличава транспортирането на ацилни групи на мастни киселини в митохондриите с участието на този ензим. Това обаче води до активиране на карнитин ацилкарнитин транслоказа (която не е наситена с физиологични концентрации на карнитин) и спад в интрамитохондриалната концентрация на ацетил-КоА, който се транспортира до цитозола (чрез образуване на ацетилкарнитин). В цитозола излишъкът от ацетил-CoA е изложен на ацетил-CoA карбоксилаза, за да образува малонил-CoA, който има свойствата на индиректен инхибитор на карнитин палмитоилтрансфераза I. Намаляването на интрамитохондриалния ацетил-CoA корелира с повишаване на нивото на пируват дехидрогеназа, която осигурява окислението на пирувата и ограничава производството на лактат. По този начин антихипоксичният ефект на карнитина е свързан с блокирането на транспорта на мастни киселини в митохондриите, зависи от дозата и се проявява при предписване на високи дози от лекарството, докато ниските дози имат само специфичен витаминен ефект.

Едно от най-големите RCTs, използващо карнитин, е CEDIM. Доказано е, че дългосрочната терапия с карнитин в достатъчно високи дози (9 g 1 път дневно в продължение на 5 дни, последвано от преминаване към перорално приложение на 2 g 3 пъти дневно в продължение на 12 месеца) при пациенти с МИ ограничава дилатацията на лявата камера. В допълнение, положителен ефект от употребата на лекарството е получен при тежки травматични мозъчни наранявания, фетална хипоксия, отравяне с въглероден оксид и др., Въпреки това, голямата вариабилност в курсовете на употреба и не винаги адекватната политика на дозиране затрудняват за интерпретиране на резултатите от подобни изследвания.

2. Сукцинатсъдържащи и сукцинатобразуващи средства

2.1. Продукти, съдържащи сукцинат
Практическа употреба като антихипоксанти се намира в лекарства, които поддържат активността на сукцинатоксидазната връзка по време на хипоксия. Тази FAD-зависима връзка от цикъла на Кребс, която по-късно се инхибира по време на хипоксия в сравнение с NAD-зависимите оксидази, може да поддържа производството на енергия в клетката за определено време, при условие че митохондриите съдържат окислителен субстрат в тази връзка, сукцинат (янтарна киселина). Сравнителният състав на препаратите е даден в табл.1.

Маса 1.
Сравнителен състав на сукцинат-съдържащи препарати

Компонент на лекарството	Реамберин (400 ml)	Ремаксол (400 ml)	Цитофлавин (10 ml)	Хидроксиметилетилпиридин сукцинат (5 ml)
парентерални форми
янтарна киселина	2112 мг	2112 мг	1000 мг	-
	-	-	-	250 мг
N-метилглюкамин	3490 мг	3490 мг	1650 мг	-
Никотинамид	-	100 мг	100 мг	-
Инозин	-	800 мг	200 мг	-
Рибофлавин мононуклеотид	-	-	20 мг	-
Метионин	-	300 мг	-	-
NaCl	2400 мг	2400 мг	-	-
KCl	120 мг	120 мг	-	-
MgCl	48 мг	48 мг	-	-
устни форми
янтарна киселина	-	-	300 мг	100-150 мг
Хидроксиметилетилпиридин сукцинат	-	-	-	-
Никотинамид	-		25 мг	-
Инозин	-		50 мг	-
Рибофлавин мононуклеотид	-		5 мг	-

През последните години беше установено, че янтарната киселина реализира своите ефекти не само като междинен продукт в различни биохимични цикли, но и като лиганд на орфан рецептори (SUCNR1, GPR91), разположени върху цитоплазмената мембрана на клетките и свързани с G-протеини (G i /G o и G q). Тези рецептори се намират в много тъкани, предимно в бъбреците (епител на проксималните тубули, клетки на юкстагломеруларния апарат), както и в черния дроб, далака и кръвоносните съдове. Активирането на тези рецептори от сукцинат, присъстващ в съдовото легло, увеличава реабсорбцията на фосфат и глюкоза, стимулира глюконеогенезата и повишава кръвното налягане (чрез индиректно увеличаване на образуването на ренин). Някои ефекти на янтарната киселина са показани на фиг.1.

Едно от лекарствата, създадени на базата на янтарна киселина, е реамберин- който е балансиран полийонен разтвор с добавяне на смесена натриева N-метилглюкаминова сол на янтарна киселина (до 15 g / l).

Инфузията на Reamberin се придружава от повишаване на pH и буферния капацитет на кръвта, както и алкализиране на урината. В допълнение към антихипоксичната активност, Reamberin има детоксикиращо (с различни интоксикации, по-специално алкохол, противотуберкулозни лекарства) и антиоксидантно (поради активиране на ензимната връзка на антиоксидантната система) действие. Prerat се използва при дифузен перитонит със синдром на полиорганна недостатъчност, тежка съпътстваща травма, остри мозъчно-съдови инциденти (по исхемичен и хеморагичен тип), директни реваскуларизационни операции на сърцето.

Употребата на Reamberin при пациенти с многосъдови лезии на коронарните артерии по време на присаждане на аорто-мамарен коронарен артериален байпас с левокамерна пластика и / или заместване на клапа и използването на екстракорпорална циркулация в интраоперативния период може да намали честотата на различни усложнения в ранния стадий. постоперативен период (включително реинфаркти, инсулти, енцефалопатия).

Употребата на Reamberin на етапа на излизане от анестезия води до съкращаване на периода на събуждане на пациентите, намаляване на времето за възстановяване на двигателната активност и адекватно дишане и ускоряване на възстановяването на мозъчните функции.

Доказано е, че Reamberin е ефективен (намалява продължителността и тежестта на основните клинични прояви на заболяването) при инфекциозни заболявания (грип и ТОРС, усложнени от пневмония, остри чревни инфекции), поради високото си детоксикиращо и индиректно антиоксидантно действие.
Има малко странични ефекти на лекарството, главно краткотрайно усещане за топлина и зачервяване на горната част на тялото. Reamberin е противопоказан при състояния след черепно-мозъчна травма, придружени от мозъчен оток.

Лекарството има комбиниран антихипоксичен ефект цитофлавин(янтарна киселина, 1000 mg + никотинамид, 100 mg + рибофлавин мононуклеотид, 20 mg + инозин, 200 mg). Основният антихипоксичен ефект на янтарната киселина в тази формулировка се допълва от рибофлавин, който поради своите коензимни свойства може да повиши активността на сукцинат дехидрогеназата и има индиректен антиоксидантен ефект (поради редукция на окисления глутатион). Предполага се, че никотинамидът, който е част от състава, активира НАД-зависими ензимни системи, но този ефект е по-слабо изразен от този на НАД. Благодарение на инозина се постига увеличаване на съдържанието на общия пул от пуринови нуклеотиди, което е необходимо не само за ресинтеза на макроерги (АТФ и GTP), но и на вторични посредници (cAMP и cGMP), както и нуклеинови киселини . Способността на инозина донякъде да потиска активността на ксантиноксидазата, като по този начин намалява производството на високоактивни форми и кислородни съединения, може да играе определена роля. Въпреки това, в сравнение с други компоненти на лекарството, ефектите на инозина са забавени във времето.

Цитофлавин намира основно приложение при хипоксични и исхемични увреждания на ЦНС (исхемичен инсулт, токсична, хипоксична и дисциркулаторна енцефалопатия), както и при лечение на различни патологични състояния, включително в комплексното лечение на критично болни пациенти. По този начин употребата на лекарството осигурява намаляване на смъртността при пациенти с остър мозъчно-съдов инцидент до 4,8-9,6% срещу 11,7-17,1% при пациенти, които не са получавали лекарството.

В доста голям RCT, който включва 600 пациенти с хронична церебрална исхемия, цитофлавин демонстрира способността да намалява когнитивно-мнестичните разстройства и неврологичните разстройства; възстановява качеството на съня и подобрява качеството на живот.

Клиничната употреба на Cytoflavin за профилактика и лечение на постхипоксични лезии на ЦНС при недоносени деца с церебрална хипоксия/исхемия може да намали честотата и тежестта на неврологичните усложнения (тежки перивентрикуларни и интравентрикуларни кръвоизливи, перивентрикуларна левкомалация). Използването на цитофлавин в острия период на перинатално увреждане на ЦНС позволява постигане на по-високи показатели за умствено и двигателно развитие на децата през първата година от живота. Показана е ефективността на лекарството при деца с гноен бактериален менингит и вирусен енцефалит.

Страничните ефекти на Cytoflavin включват хипогликемия, хиперурикемия, хипертонични реакции, инфузионни реакции с бърза инфузия (усещане за горещина, сухота в устата).

Ремаксол- оригинално лекарство, което съчетава свойствата на балансиран полийонен разтвор (в който допълнително се въвеждат метионин, рибоксин, никотинамид и янтарна киселина), антихипоксант и хепатотропно средство.

Антихипоксичният ефект на Remaxol е подобен на този на Reamberin. Янтарната киселина има антихипоксичен ефект (поддържа активността на сукцинатоксидазната връзка) и индиректен антиоксидантен ефект (запазва резерва от редуциран глутатион), докато никотинамидът активира НАД-зависимите ензимни системи. Поради това се осъществява както активирането на синтетичните процеси в хепатоцитите, така и поддържането на тяхното енергийно снабдяване. Освен това се предполага, че янтарната киселина може да действа като паракринен агент, освобождаван от увредени хепатоцити (например по време на исхемия), засягайки перицитите (Ito клетки) в черния дроб чрез SUCNR1 рецептори. Това предизвиква активиране на перицитите, които осигуряват синтеза на компоненти на извънклетъчния матрикс, участващи в метаболизма и регенерацията на клетките на чернодробния паренхим.

Метионинът участва активно в синтеза на холин, лецитин и други фосфолипиди. В допълнение, под влиянието на метионин аденозилтрансферазата от метионин и АТФ в тялото се образува S-аденозилметионин (SAM).
Ефектът на инозина беше обсъден по-горе, но си струва да се спомене, че той също има свойства на нестероиден анабол, който ускорява репаративната регенерация на хепатоцитите.

Remaxol има най-забележим ефект върху проявите на токсемия, както и цитолизата и холестазата, което му позволява да се използва като универсално хепатотропно лекарство за различни чернодробни лезии както в терапевтични, така и в превантивни схеми на лечение. Ефективността на лекарството е установена при вирусно (CVHC), лекарствено (противотуберкулозни средства) и токсично (етанол) увреждане на черния дроб.

Подобно на екзогенно прилагания SAM, remaxol има лек антидепресивен и антиастеничен ефект. В допълнение, при остра алкохолна интоксикация, лекарството намалява честотата и продължителността на алкохолния делириум, намалява продължителността на престоя на пациентите в интензивното отделение и общата продължителност на лечението.

Като комбинирано лекарство, съдържащо сукцинат, може да се разглежда хидроксиметилетилпиридин сукцинат(мексидол, мексикор) - представлява комплекс от сукцинат с антиоксиданта емоксипин, който има относително слаба антихипоксична активност, но увеличава транспорта на сукцинат през мембраните. Подобно на емоксипин, хидроксиметилетилпиридин сукцинат (OMEPS) е инхибитор на свободнорадикалните процеси, но има по-изразен антихипоксичен ефект. Основните фармакологични ефекти на OMEPs могат да бъдат обобщени, както следва:

активно реагира с пероксидни радикали на протеини и липиди, намалява вискозитета на липидния слой на клетъчните мембрани
оптимизира енергосинтезиращите функции на митохондриите при хипоксични условия
има модулиращ ефект върху някои мембранно свързани ензими (фосфодиестераза, аденилат циклаза), йонни канали, подобрява синаптичната трансмисия
блокира синтеза на някои простагландини, тромбоксан и левкотриени
подобрява реологичните свойства на кръвта, инхибира агрегацията на тромбоцитите

Основните клинични изпитвания на OMEPS са проведени за изследване на неговата ефективност при заболявания с исхемичен произход: в острия период на инфаркт на миокарда, коронарна артериална болест, остър мозъчно-съдов инцидент, дисциркулаторна енцефалопатия, вегетоваскуларна дистония, атеросклеротични заболявания на мозъка и други съпътстващи състояния. чрез тъканна хипоксия.

Максималната дневна доза не трябва да надвишава 800 mg, еднократна доза - 250 mg. OMEPS обикновено се понася добре. Някои пациенти могат да изпитат гадене и сухота в устата.

2.2. Сукцинат-образуващи агенти

Способността да се превръща в сукцинат в цикъла на Робъртс (γ-аминобутиратен шунт) също е свързана с антихипоксичния ефект на натриевия хидроксибутират, въпреки че не е много изразен. Трансаминирането на γ-аминомаслената киселина (GABA) с α-кетоглутарова киселина е основният път за метаболитно разграждане на GABA. Полумиалдехидът на янтарната киселина, образуван по време на неврохимичната реакция, се окислява с помощта на сукцинат семиалдехид дехидрогеназа с участието на NAD в янтарна киселина, която е включена в цикъла на трикарбоксилната киселина. Този процес протича предимно в нервната тъкан, но при условия на хипоксия може да се реализира и в други тъкани.

Това допълнително действие е много полезно при използване на натриев оксибутират (OH) като обща анестезия. В условията на тежка циркулаторна хипоксия хидроксибутиратът (във високи дози) за много кратко време успява да задейства не само механизмите за клетъчна адаптация, но и да ги засили чрез преструктуриране на енергийния метаболизъм в жизненоважни органи. Следователно не трябва да се очаква забележим ефект от въвеждането на малки дози анестетик.

Благоприятният ефект на ОН по време на хипоксия се дължи на факта, че той активира енергийно по-благоприятния пентозен път на метаболизма на глюкозата с насочването му към пътя на директното окисление и образуването на пентози, които са част от АТФ. В допълнение, активирането на пентозния път на окисление на глюкозата създава повишено ниво на NADP H, като необходим кофактор в синтеза на хормони, което е особено важно за функционирането на надбъбречните жлези. Промяната в хормоналния фон по време на приема на лекарството е придружена от повишаване на съдържанието на глюкоза в кръвта, което дава максимален добив на АТФ на единица използван кислород и е в състояние да поддържа производството на енергия в условия на кислороден дефицит.

ОН мононаркозата е минимално токсичен вид обща анестезия и следователно има най-голяма стойност при пациенти в състояние на хипоксия с различна етиология (тежка остра белодробна недостатъчност, загуба на кръв, хипоксично и токсично увреждане на миокарда). Показан е и при пациенти с различни видове ендогенна интоксикация, придружена от оксидативен стрес (септични процеси, дифузен перитонит, чернодробна и бъбречна недостатъчност).

Страничните ефекти при употребата на лекарства са редки, главно при интравенозно приложение (моторно възбуждане, конвулсивно потрепване на крайниците, повръщане). Тези нежелани реакции с употребата на хидроксибутират могат да бъдат предотвратени по време на премедикация с метоклопрамид или спрени с прометазин (дипразин).

Антихипоксичният ефект също е частично свързан с обмена на сукцинат. полиоксифумарин, който е колоиден разтвор за интравенозно приложение (полиетилен гликол с добавяне на NaCl, MgCl, KI, както и натриев фумарат). Полиоксифумаринът съдържа един от компонентите на цикъла на Кребс - фумарат, който прониква добре през мембраните и лесно се използва в митохондриите. При най-тежката хипоксия крайните реакции на цикъла на Кребс се обръщат, т.е. те започват да протичат в обратна посока и фумаратът се превръща в сукцинат с натрупването на последния. Това осигурява конюгирана регенерация на окисления NAD от неговата редуцирана форма по време на хипоксия и, следователно, възможността за производство на енергия в NAD-зависимата връзка на митохондриалното окисление. С намаляване на дълбочината на хипоксията посоката на крайните реакции на цикъла на Кребс се променя към обичайната, докато натрупаният сукцинат активно се окислява като ефективен източник на енергия. При тези условия фумаратът също се окислява предимно след превръщане в малат.

Въвеждането на полиоксифумарин води не само до постинфузионна хемодилуция, в резултат на което вискозитетът на кръвта намалява и нейните реологични свойства се подобряват, но и до увеличаване на диурезата и проява на детоксикиращ ефект. Натриевият фумарат, който е част от състава, има антихипоксичен ефект.

В допълнение, полиоксифумаринът се използва като компонент на перфузионната среда за първично запълване на веригата на машината сърце-бял дроб (11% -30% от обема) по време на операции за коригиране на сърдечни дефекти. В същото време включването на лекарството в състава на перфузата има положителен ефект върху стабилността на хемодинамиката в постперфузионния период и намалява необходимостта от инотропна поддръжка.

Конфумин- 15% инфузионен разтвор на натриев фумарат, който има забележим антихипоксичен ефект. Има известен кардиотоничен и кардиопротективен ефект. Използва се при различни хипоксични състояния (хипоксия с нормоволемия, шок, тежка интоксикация), включително в случаите, когато прилагането на големи обеми течност е противопоказано и не могат да се използват други инфузионни лекарства с антихипоксично действие.

3. Естествени компоненти на дихателната верига

Практическо приложение са намерили и антихипоксантите, които са естествени компоненти на дихателната верига на митохондриите, участващи в преноса на електрони. Те включват цитохром С (Cytomac) и убихинон(Убинон). Тези лекарства по същество изпълняват функцията на заместителна терапия, тъй като по време на хипоксия, поради структурни нарушения, митохондриите губят някои от своите компоненти, включително носители на електрони.

Комбинирано лекарство, съдържащо цитохром С е енергостим. В допълнение към цитохром С (10 mg), той съдържа никотинамид динуклеотид (0,5 mg) и инозин (80 mg). Тази комбинация има адитивен ефект, при който ефектите на NAD и инозин допълват антихипоксичния ефект на цитохром С. В същото време, екзогенно приложен NAD до известна степен намалява дефицита на цитозолния NAD и възстановява активността на NAD-зависимите дехидрогенази, участващи в синтеза на АТФ , допринася за интензифициране на дихателната верига. Благодарение на инозина се постига увеличаване на съдържанието на общия пул от пуринови нуклеотиди. Лекарството се предлага за употреба при MI, както и при състояния, придружени от развитие на хипоксия, но доказателствената база в момента е доста слаба.

Убихинон (коензим Q10) е коензим, широко разпространен в клетките на тялото, който е производно на бензохинона. Основната част от вътреклетъчния убихинон е концентрирана в митохондриите в окислени (CoQ), редуцирани (CoH2, QH2) и полуредуцирани форми (семихинон, CoH, QH). В малко количество присъства в ядрата, ендоплазмения ретикулум, лизозомите, апарата на Голджи. Подобно на токоферола, убихинонът се намира в най-големи количества в органите с висок метаболизъм - сърцето, черния дроб и бъбреците.

Той е носител на електрони и протони от вътрешната към външната страна на митохондриалната мембрана, компонент на дихателната верига, и също така е способен да действа като антиоксидант.

Убихинон(Ubinon) може да се използва главно в комплексната терапия на пациенти с коронарна болест на сърцето, с инфаркт на миокарда, както и при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност (ХСН).
Когато се използва лекарството при пациенти с ИБС, клиничният ход на заболяването се подобрява (главно при пациенти с функционален клас I-II), честотата на пристъпите намалява; повишена толерантност към физическа активност; съдържанието на простациклин се увеличава в кръвта и тромбоксанът намалява. Трябва обаче да се има предвид, че самото лекарство не води до увеличаване на коронарния кръвен поток и не допринася за намаляване на нуждата от кислород на миокарда (въпреки че може да има лек брадикардичен ефект). В резултат на това антиангинозният ефект на лекарството се проявява след известно, понякога доста дълго време (до 3 месеца).

В комплексната терапия на пациенти с коронарна болест на сърцето убихинон може да се комбинира с бета-блокери и инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим. Това намалява риска от развитие на левокамерна сърдечна недостатъчност, сърдечни аритмии. Лекарството е неефективно при пациенти с рязко намаляване на толерантността към физическо натоварване, както и при наличие на висока степен на склеротична стеноза на коронарните артерии.

При CHF употребата на убихинон в комбинация с дозирана физическа активност (особено във високи дози, до 300 mg на ден) може да увеличи силата на контракциите на лявата камера и да подобри ендотелната функция. Лекарството има значителен положителен ефект върху функционалния клас на пациентите с CHF и броя на хоспитализациите.

Трябва да се отбележи, че ефективността на убихинон при CHF до голяма степен зависи от плазменото му ниво, което от своя страна се определя от метаболитните нужди на различните тъкани. Предполага се, че положителните ефекти на лекарството, споменати по-горе, се проявяват само когато плазмената концентрация на коензим Q10 надвишава 2,5 μg / ml (нормалната концентрация е приблизително 0,6-1,0 μg / ml). Това ниво се постига при предписване на високи дози от лекарството: приемането на 300 mg на ден коензим Q10 води до 4-кратно увеличение на кръвното му ниво от първоначалното, но не и при използване на ниски дози (до 100 mg на ден). Следователно, въпреки че са проведени редица проучвания при CHF с назначаването на пациенти с убихинон в дози от 90-120 mg на ден, изглежда, че използването на високодозова терапия трябва да се счита за най-оптимално за тази патология.

В малко пилотно проучване лечението с убихинон намалява миопатичните симптоми при пациенти, лекувани със статини, намалява мускулната болка (с 40%) и подобрява ежедневната активност (с 38%), за разлика от токоферола, който се оказва неефективен.

Лекарството обикновено се понася добре. Понякога са възможни гадене и разстройство на изпражненията, тревожност и безсъние, в който случай лекарството се спира.

Като производно на убихинона може да се разглежда идебенонът, който в сравнение с коензим Q10 има по-малък размер (5 пъти), по-малка хидрофобност и по-голяма антиоксидантна активност. Лекарството прониква през кръвно-мозъчната бариера и се разпределя в значителни количества в мозъчната тъкан. Механизмът на действие на идебенона е подобен на този на убихинона. Наред с антихипоксични и антиоксидантни ефекти, той има мнемотропен и ноотропен ефект, който се развива след 20-25 дни лечение. Основните показания за употребата на идебенон са цереброваскуларна недостатъчност от различен произход, органични лезии на централната нервна система.

Най-честият страничен ефект на лекарството (до 35%) е нарушение на съня поради неговия активиращ ефект, поради което последният прием на идебенон трябва да се извърши не по-късно от 17 часа.

4. Изкуствени редокс системи

От агентите, които образуват изкуствени редокс системи, натриевият полидихидроксифенилен тиосулфонат е въведен в медицинската практика - изсушаващо масло(хипоксен), който е синтетичен полихинон. В интерстициалната течност лекарството очевидно се дисоциира на полихинонов катион и тиолов анион. Антихипоксичният ефект на лекарството се свързва преди всичко с наличието в неговата структура на полифенолния хинонов компонент, който участва в шунтирането на електронния транспорт в дихателната верига на митохондриите (от комплекс I до III). В постхипоксичния период лекарството води до бързо окисляване на натрупаните редуцирани еквиваленти (NADP H2, FADH). Способността лесно да образува семихинон му осигурява забележим антиоксидантен ефект, който е необходим за неутрализиране на LPO продуктите.

Употребата на лекарството е разрешена при тежки травматични лезии, шок, загуба на кръв, обширни хирургични интервенции. При пациенти с коронарна болест на сърцето намалява исхемичните прояви, нормализира хемодинамиката, намалява кръвосъсирването и общата консумация на кислород. Клиничните проучвания показват, че включването на изсушаващо масло в комплекса от терапевтични мерки намалява смъртността при пациенти с травматичен шок, има по-бързо стабилизиране на хемодинамичните параметри в следоперативния период.

При пациенти със сърдечна недостатъчност на фона на Olifen, проявите на тъканна хипоксия намаляват, но няма особено подобрение на помпената функция на сърцето, което ограничава употребата на лекарството при остра сърдечна недостатъчност. Липсата на положителен ефект върху състоянието на нарушена централна и интракардиална хемодинамика при MI не позволява да се формира недвусмислено мнение за ефективността на лекарството при тази патология. В допълнение, маслината не дава директен антиангинален ефект и не елиминира ритъмните нарушения, които възникват по време на МИ.

Сред страничните ефекти на маслините могат да се отбележат нежелани вегетативни промени, включително продължително повишаване на кръвното налягане или колапс при някои пациенти, алергични реакции и флебит; рядко краткотрайно чувство на сънливост, сухота в устата; с MI, периодът на синусова тахикардия може да бъде до известна степен удължен. При продължителна употреба на маслини преобладават два основни нежелани реакции - остър флебит (при 6% от пациентите) и алергични реакции под формата на хиперемия на дланите и сърбеж (при 4% от пациентите), по-рядко се срещат чревни разстройства (при 1% от хората).

5. Макроергични съединения

Антихипоксант, създаден на базата на естествено за организма макроергично съединение – креатин фосфат, е Неотон. В миокарда и в скелетните мускули креатин фосфатът действа като резерв от химична енергия и се използва за ресинтеза на АТФ, чиято хидролиза осигурява енергията, необходима за свиването на актомиозина. Действието както на ендогенно, така и на екзогенно приложен креатин фосфат е директно фосфорилиране на ADP и по този начин увеличаване на количеството на ATP в клетката. В допълнение, под въздействието на лекарството, сарколемалната мембрана на исхемичните кардиомиоцити се стабилизира, тромбоцитната агрегация намалява и пластичността на еритроцитните мембрани се увеличава. Най-изследван е нормализиращият ефект на неотон върху метаболизма и функциите на миокарда, тъй като в случай на миокардно увреждане има тясна връзка между съдържанието на високоенергийни фосфорилиращи съединения в клетката, оцеляването на клетките и способността за възстановяване на контракцията функция.

Основните показания за употребата на креатин фосфат са МИ (остър период), интраоперативна миокардна исхемия или исхемия на крайниците, ХСН. Трябва да се отбележи, че еднократната инфузия на лекарството не повлиява клиничния статус и състоянието на контрактилната функция на лявата камера.

Показана е ефективността на лекарството при пациенти с остър мозъчно-съдов инцидент. В допълнение, лекарството може да се използва в спортната медицина за предотвратяване на неблагоприятните ефекти от физическото пренапрежение. Включването на неотон в комплексната терапия на ХСН позволява като правило да се намали дозата на сърдечните гликозиди и диуретиците. Дозите на интравенозното вливане на лекарството варират в зависимост от вида на патологията.

За да се направи окончателна преценка за ефикасността и безопасността на лекарството, са необходими големи RCT. Икономическата осъществимост на използването на креатин фосфат също изисква допълнително проучване, предвид високата му цена.

Страничните ефекти са редки, понякога е възможно краткотрайно понижаване на кръвното налягане при бърза интравенозна инжекция в доза над 1 g.

Понякога АТФ (аденозинтрифосфорна киселина) се счита за макроергичен антихипоксант. Резултатите от използването на АТФ като антихипоксант са противоречиви и клиничните перспективи са съмнителни, което се обяснява с изключително слабото проникване на екзогенния АТФ през непокътнати мембрани и бързото му дефосфорилиране в кръвта.

В същото време лекарството все още има определен терапевтичен ефект, който не е свързан с директен антихипоксичен ефект, който се дължи както на неговите невротрансмитерни свойства (модулиращ ефект върху адрено-, холин-, пуринови рецептори), така и на ефекта върху метаболизъм и клетъчни мембрани на продукти от разграждане на АТФ - АМФ, сАМР, аденозин, инозин. Последният има вазодилататорен, антиаритмичен, антиангинален и антиагрегационен ефект и осъществява своите ефекти чрез Р1-Р2-пуринергични (аденозинови) рецептори в различни тъкани. Основната индикация за употребата на АТФ в момента е облекчаването на пароксизмите на суправентрикуларна тахикардия.

Практическото използване на лекарства от този клас трябва да се основава на разкриването на техните механизми на антихипоксично действие, като се вземат предвид фармакокинетичните характеристики, резултатите от големи рандомизирани клинични изпитвания и икономическата осъществимост.

Описание на лекарството

Означава "Триметазидин" инструкции за употреба се отнася до фармакологичната група антихипоксични лекарства с характерни антиангинални и цитопротективни ефекти. Действието на това лекарство се основава на оптимизирането на метаболизма на невроните и кардиомиоцитите на мозъка, активирането на окислителното декарбоксилиране, спирането на процеса на окисляване на мастни киселини и стимулирането на аеробната гликолиза. Продължителната употреба на лекарството "Триметазидин", инструкциите за употреба на които винаги са приложени, предотвратява активирането на неутрофилите и намаляването на съдържанието на фосфокреатинин и АТФ, ви позволява да нормализирате функционирането на йонните канали и да намалите вътреклетъчната ацидоза. В допълнение, този инструмент поддържа целостта на клетъчните мембрани, намалява освобождаването на креатин фосфокиназа и тежестта на исхемичното увреждане. По отношение на фармакокинетиката на това антихипоксично лекарство, времето за достигане на най-висока плазмена концентрация е около два часа, а полуживотът на елиминиране варира от четири до пет часа.

Характеристики на лекарствената форма

Лекарството "Триметазидин" се произвежда под формата на кръгли таблетки, които съдържат двадесет милиграма триметазидин хидрохлорид като активна съставка.

Основните индикации за назначаването

Лекарите препоръчват приемането на това лекарство главно за лечение на коронарна болест и предотвратяване на пристъпи на ангина. При хориоретинални съдови нарушения е показано и назначаването на таблетки триметазидин. Инструкциите за употреба препоръчват използването им за лечение на световъртеж от съдов произход. В допълнение, това антихипоксично средство често се предписва за лечение на кохлеовестибуларни нарушения, придружени от загуба на слуха и шум в ушите.

Характеристики на употребата на лекарството

Вземете лекарството "Триметазидин", като правило, трябва да бъде две, максимум три пъти на ден, една до две таблетки. Продължителността на лечението се определя само от лекар въз основа на определени изследвания.

Списък на медицински противопоказания

Инструкциите за употреба категорично не препоръчват използването на антихипоксичен агент "Триметазидин" за лица, които имат алергична реакция към триметазидин хидрохлорид, както и хора с тежка бъбречна недостатъчност. По същия начин не трябва да започвате да приемате това лекарство по време на бременност. В допълнение, списъкът със строги противопоказания включва период на кърмене и наличие на значителни нарушения в черния дроб. Поради липсата на достатъчен опит в клиничните изпитвания, Триметазидин също не трябва да се приема от лица под осемнадесет години.

Странични ефекти

Продължителната употреба на това лекарство може да причини повръщане, гадене, главоболие, сърбеж по кожата и ускорен пулс. Гастралгия може да се наблюдава и в резултат на продължителна употреба на таблетки триметазидин.

ДА СЕСега се постулира ключовата роля на тромбозата на артериите на сърцето при формирането на остър коронарен синдром, до развитието на остър миокарден инфаркт (ОМИ). За да замени традиционно установената консервативна терапия на коронарната патология, насочена към предотвратяване на усложнения: опасни аритмии, остра сърдечна недостатъчност (ОСН), ограничаване на зоната на увреждане на миокарда (чрез увеличаване на колатералния кръвен поток), в клиничната практика са въведени радикални методи на лечение - реканализация на клоновете на коронарните артерии чрез фармакологични ефекти (тромботични агенти) и инвазивна интервенция - перкутанна транслуминална балонна или лазерна ангиопластика с или без инсталиране на стент(ове).

Натрупаният клиничен и експериментален опит сочи, че възстановяването на коронарния кръвоток е "нож с две остриета", т.е. в 30% или повече се развива „синдром на реперфузия“, проявяващ допълнително увреждане на миокарда, поради неспособността на енергийната система на кардиомиоцитите да използва „увеличеното“ снабдяване с кислород. В резултат на това се увеличава образуването на свободни радикали, реактивни кислородни видове (AA), което допринася за увреждане на мембранните липиди - липидна пероксидация (LPO), допълнително увреждане на функционално важни протеини, по-специално на цитохромната дихателна верига и миоглобина, нуклеинови киселини и други структури на кардиомиоцитите. Това е опростен модел на постперфузионния метаболитен цикъл на развитие и прогресиране на исхемично увреждане на миокарда. В тази връзка са разработени и активно се въвеждат в клиничната практика фармакологични препарати за антиисхемична (антихипоксанти) и антиоксидантна (антиоксиданти) защита на миокарда.

Антихипоксанти - лекарства, които подобряват използването на кислород от организма и намаляват нуждата от него в органите и тъканите, като цяло повишават устойчивостта към хипоксия. Понастоящем антихипоксичната и антиоксидантна роля на Actovegin (Nycomed) е най-изучена в клиничната практика за лечение на различни спешни състояния на сърдечно-съдовата система.

Актовегин - високо пречистен хемодиализат, получен чрез ултрафилтрация от кръвта на телета, съдържащ аминокиселини, олигопептиди, нуклеозиди, междинни продукти на въглехидратния и мастния метаболизъм (олигозахариди, гликолипиди), електролити (Mg, Na, Ca, P, K), микроелементи (Si , Cu).

В основата на фармакологичното действие на Actovegin е подобряването на транспорта, усвояването на глюкозата и усвояването на кислород:

Повишава обмяната на високоенергийни фосфати (АТФ);

Активират се ензими на окислително фосфорилиране (пируват и сукцинат дехидрогенази, цитохром С-оксидаза);

Повишава се активността на алкалната фосфатаза, ускорява се синтеза на въглехидрати и протеини;

Увеличава се притокът на K+ йони в клетката, което е съпроводено с активиране на калий-зависимите ензими (каталази, сукрази, глюкозидази);

Ускорява се разграждането на продуктите на анаеробната гликолиза (лактат, b-хидроксибутират).

Активните компоненти, които съставляват Actovegin, имат инсулиноподобен ефект. Актовегин олигозахаридите активират транспорта на глюкоза в клетката, заобикаляйки инсулиновите рецептори. В същото време Actovegin модулира активността на вътреклетъчните носители на глюкоза, което е придружено от интензификация на липолизата. Това, което е изключително важно - действието на Actovegin е инсулинонезависимо и продължава при пациенти с инсулинозависим захарен диабет, спомага за забавяне на прогресията на диабетната ангиопатия и възстановяване на капилярната мрежа поради неоваскуларизация.

Подобряването на микроциркулацията, което се наблюдава под действието на Actovegin, очевидно е свързано с подобряване на аеробния метаболизъм на съдовия ендотел, което насърчава освобождаването на простациклин и азотен оксид (биологични вазодилататори). Вазодилатацията и намаляването на периферното съдово съпротивление са вторични по отношение на активирането на кислородния метаболизъм в съдовата стена.

По този начин антихипоксичният ефект на Actovegin се обобщава чрез подобрено усвояване на глюкозата, усвояване на кислород и намаляване на потреблението на кислород от миокарда в резултат на намаляване на периферното съпротивление.

Антиоксидантният ефект на Actovegin се дължи на наличието в това лекарство на висока супероксиддисмутазна активност, потвърдена от атомно-емисионна спектрометрия, наличието на магнезиеви препарати и микроелементи, включени в протетичната група на супероксиддисмутазата. Магнезият е задължителен участник в синтеза на клетъчни пептиди, влиза в състава на 13 металопротеина, повече от 300 ензима, включително глутатион синтетазата, която превръща глутамата в глутамин.

Натрупаният клиничен опит в отделенията за интензивно лечение ни позволява да препоръчаме въвеждането на високи дози Actovegin: от 800-1200 mg до 2-4 g. Интравенозното приложение на Actovegin е препоръчително:

За профилактика на реперфузионен синдром при пациенти с ОМИ, след тромболитична терапия или балонна ангиопластика;

Пациенти при лечение на различни видове шок;

Пациенти, страдащи от спиране на кръвообращението и асфиксия;

Пациенти с тежка сърдечна недостатъчност;

Пациенти с метаболитен синдром X.

Антиоксиданти - блокиране на активирането на свободните радикали (образуване на АК) и липидната пероксидация (LPO) на клетъчните мембрани, които възникват по време на развитието на ОМИ, исхемични и хеморагични инсулти, остри нарушения на регионалното и общото кръвообращение. Тяхното действие се осъществява чрез редукцията на свободните радикали в стабилна молекулна форма, която не е в състояние да участва в автоокислителната верига. Антиоксидантите или директно свързват свободните радикали (директни антиоксиданти), или стимулират антиоксидантната система на тъканите (индиректни антиоксиданти).

Енергостим - комбиниран препарат, съдържащ никотинамид аденин динуклеотид (НАД), цитохром С и инозин в съотношение съответно 0,5, 10 и 80 mg.

При ОМИ възникват нарушения в системата за енергоснабдяване в резултат на загуба на NAD от кардиомиоцита - коензимът на гликолизата дехидрогеназа и цикъла на Кребс, цитохром С - ензимът на електронтранспортната верига, който в митохондриите (Mx) е свързан със синтеза на АТФ чрез окислително фосфорилиране. От своя страна, освобождаването на цитохром С от Mx води не само до развитие на енергиен дефицит, но също така допринася за образуването на свободни радикали и прогресирането на оксидативния стрес, завършващ с клетъчна смърт чрез апоптоза. След интравенозно приложение, екзогенният NAD, прониквайки през мембраните на сарколеммата и Mx, елиминира дефицита на цитозолния NAD, възстановява активността на NAD-зависимите дехидрогенази, участващи в синтеза на АТФ по гликолитичния път, и насърчава интензифицирането на транспорта на цитозолния протони и електрони в дихателната верига на Mx. На свой ред, екзогенният цитохром С в Mx нормализира преноса на електрони и протони към цитохромоксидазата, което общо стимулира АТФ-синтезиращата функция на Mx окислителното фосфорилиране. Елиминирането на дефицита на NAD и цитохром С обаче не нормализира напълно "конвейера" на синтеза на АТФ в кардиомиоцитите, тъй като не засяга значително съдържанието на отделните компоненти на адениловите нуклеотиди, участващи в дихателната верига на клетките. Възстановяването на общото съдържание на аденилови нуклеотиди става с въвеждането на инозин, метаболит, който стимулира синтеза на аденилови нуклеотиди. В същото време инозинът подобрява коронарния кръвен поток, подпомага доставянето и използването на кислород в областта на микроциркулацията.

По този начин, препоръчително е да се комбинира въвеждането на NAD, цитохром С и инозин за ефективно въздействие върху метаболитните процеси в кардиомиоцитите, подложени на исхемичен стрес.

Energostim, според механизма на фармакологичните ефекти върху клетъчния метаболизъм, има комбиниран ефект върху органите и тъканите: антиоксидант и антихипоксичен. Поради съставния състав на Енергостим, според различни автори, по отношение на ефективността на лечението на МИ като част от традиционното лечение, той е многократно по-голям от ефекта на други антихипоксанти, признати в света: 2-2,5 пъти литиев оксибутират, рибоксин (инозин) и амитазол, 3-4 пъти - карнитин (милдронат), пирацетам, оливен и солкосерил, 5-6 пъти - цитохром С, аспизол, убихинон и триметазидин. Препоръчителни дози Energostim в комплексната терапия на МИ: 110 mg (1 бутилка) в 100 ml 5% глюкоза 2-3 пъти дневно в продължение на 4-5 дни. Всичко по-горе ни позволява да считаме Energostim за лекарство на избор в комплексната терапия на MI, за предотвратяване на усложнения в резултат на метаболитни нарушения в кардиомиоцитите.

Коензим Q10 - витаминоподобно вещество, за първи път е изолирано през 1957 г. от митохондриите на говеждо сърце от американския учен Ф. Крейн. К. Фолкърс през 1958 г. определя нейната структура. Второто официално наименование на коензим Q10 е убихинон (всеприсъщият хинон), тъй като се намира в различни концентрации в почти всички тъкани от животински произход. През 60-те години на миналия век е показана ролята на Q10 като носител на електрони в дихателната верига Mx. През 1978 г. P. Mitchell предлага схема, обясняваща участието на коензим Q10 както в електронния транспорт в митохондриите, така и в свързването на електронния транспорт и процесите на окислително фосфорилиране, за което получава Нобелова награда.

Коензим Q10 ефективно защитава липидите на биологичните мембрани и липопротеиновите кръвни частици (фосфолипиди - "мембранно лепило") от разрушителните процеси на пероксидация, защитава ДНК и телесните протеини от окислителна модификация в резултат на натрупването на реактивни кислородни видове (АК). Коензим Q10 се синтезира в организма от аминокиселината тирозин с участието на витамини В и С, фолиева и пантотенова киселини и редица микроелементи. С напредване на възрастта биосинтезата на коензим Q10 прогресивно намалява и се увеличава консумацията му при физически, емоционален стрес, в патогенезата на различни заболявания и оксидативен стрес.

Повече от 20 години опит в клиничните проучвания за употребата на коензим Q10 при хиляди пациенти убедително доказват ролята на неговия дефицит в патологията на сърдечно-съдовата система, което не е изненадващо, тъй като именно в клетките на сърдечния мускул енергийните нужди са най-големи. Защитната роля на коензим Q10 се дължи на участието му в процесите на енергийния метаболизъм на кардиомиоцитите и антиоксидантните му свойства. Уникалността на обсъжданото лекарство е в неговата регенеративна способност под действието на ензимните системи на тялото. Това отличава коензим Q10 от другите антиоксиданти, които, докато изпълняват функцията си, необратимо се окисляват, което изисква допълнително приложение.

Първият положителен клиничен опит в кардиологията за употребата на коензим Q10 е получен при лечението на пациенти с дилатативна кардиомиопатия и пролапс на митралната клапа: получени са убедителни данни за подобряване на диастолната функция на миокарда. Диастолната функция на кардиомиоцита е енергоемък процес и при различни патологични състояния CCC консумира до 50% или повече от цялата енергия, съдържаща се в АТФ, синтезиран в клетката, което определя силната му зависимост от нивото на коензима Q10.

Клиничните проучвания през последните десетилетия показват Терапевтична ефикасност на коензим Q10 в комплексното лечение на коронарна артериална болест , артериална хипертония, атеросклероза и синдром на хроничната умора. Натрупаният клиничен опит ни позволява да препоръчаме използването на Q10 не само като ефективно лекарство в комплексната терапия на сърдечно-съдови заболявания, но и като средство за тяхната профилактика.

Профилактичната доза Q10 за възрастни е 15 mg/ден, терапевтичната доза е 30-150 mg/ден, а при интензивно лечение до 300-500 mg/ден. Трябва да се има предвид, че високите терапевтични дози при перорален прием на коензим Q10 са свързани със затруднено усвояване на мастноразтворимите вещества, поради което вече е създадена водоразтворима форма на убихинон за подобряване на бионаличността.

Експерименталните проучвания показват превантивния и терапевтичен ефект на коензим Q10 при реперфузионен синдром, документиран чрез запазването на субклетъчните структури на кардиомиоцитите, подложени на исхемичен стрес, и функцията на окислителното фосфорилиране на Mx.

Клиничният опит с употребата на коензим Q10 досега е ограничен до лечението на деца с хронични тахиаритмии, синдром на удължен QT интервал, кардиомиопатии и синдром на болния синус.

По този начин ясното разбиране на патофизиологичните механизми на увреждане на клетките на тъканите и органите, подложени на исхемичен стрес, които се основават на метаболитни нарушения - липидна пероксидация, възникващи при различни сърдечно-съдови заболявания, диктува необходимостта от включване на антиоксиданти и антихипоксанти в комплексната терапия. на спешни състояния.

Литература:

1. Andriadze N.A., Sukoyan G.V., Otarishvili N.O. и др.. Директно действащ антихипоксант енергостим при лечението на ОМИ. Рос. Пчелен мед. Вести, 2001, № 2, 31-42.

2. Бояринов А.П., Пенкнович А.А., Мухина Н.В. Метаболитни ефекти на невротропното действие на актовегин при хипоксични условия. Актовегин. Нови аспекти на клиничното приложение. М., 2002, 10-14.

3. Джанашия П.Х., Проценко Е.А., Сороколетов С.М. Енергостим при лечение на хронични форми на коронарна артериална болест. Рос. карта Дж., 1988, № 5, 14-19.

4. Закирова А.Н. Корелации на липидна пероксидация, антиоксидантна защита и микрореологични нарушения в развитието на коронарна артериална болест. тер.архив, 1966, No 3, 37-40.

5. Капелко В.И., Рууге Е.К. Изследване на действието на коензим Q10 (убихинон) при исхемия и реперфузия на сърцето. Приложение на антиоксидантния препарат кудесан (коензим Q 10 с витамин Е) в кардиологията. М., 2002. 8-14.

6. Капелко В.И., Рууге Е.К. Изследвания на действието на Кудесан при стресови увреждания на сърдечния мускул. Използването на антиоксидантното лекарство кудесан (коензим Q10 с витамин Е) в кардиологията. М., 2002, 15-22.

7. Коган А.Х., Кудрин А.Н., Кактурски Л.В. Механизми на свободния радикален пероксид на патогенезата на исхемията и МИ и тяхната фармакологична регулация. Патофизиология, 1992, № 2, 5-15.

8. Коровина Н.А., Рууге Е.К. Използването на коензим Q10 в профилактиката и лечението. Приложение на антиоксидантното лекарство кудесан (коензим Q10 с витамин Е) в кардиологията. М., 2002, 3-7.

9. Nordvik B. Механизъм на действие и клинична употреба на Actovegin. Актовегин. Нови аспекти на клиничното приложение. М., 2002, 18-24.

10. Румянцева С.А. Фармакологични характеристики и механизъм на действие на актовегин. Актовегин. Нови аспекти на клиничното приложение. М., 2002, 3-9.

11. Слепнева Л.В. Алексеева Н.И., Кривцова И.М. Остра органна исхемия и ранни постисхемични разстройства. М., 1978, 468-469.

12. Смирнов А.В., Криворучка Б.И. Антихипоксанти в спешната медицина. Гнездо. I реаниматология, 1998, № 2, 50-57.

13. Шабалин А.В., Никитин Ю.П. Защита на кардиомиоцитите. Текущо състояние и перспективи. Кардиология, 1999, № 3, 4-10.

14. Школникова М.А. Доклад на Асоциацията на детските кардиолози на Русия за употребата на Kudesan. Приложение на антиоксидантното лекарство кудесан (коензим Q10 с витамин Е) в кардиологията. М., 2002, 23.

КАТЕГОРИИ

Прожекция

Ултразвук на крайници

Видове ултразвук

ултразвук на корема

ултразвук на гръдния кош

ПОПУЛЯРНИ СТАТИИ

	Отрицанието не с глаголи (в лична форма, в инфинитив, под формата на герундий) се пише отделно: не вземай, не беше, без да знае, бавно
	Презентация, доклад основните характеристики на философията на Ренесанса
	Художествен стил
	Децата на земята Презентация ние сме децата на земята за градината
	Презентация по темата за бариерите в комуникацията, работата беше извършена от ученици. Без комуникация ние се затваряме в себе си.

2023 "kingad.ru" - ултразвуково изследване на човешки органи