За цитиране:Исакова М.Е. Нов обещаващ аналгетик с централно действие "Zaldiar" в онкологията // BC. 2004. № 19. С. 1097

Борбата с болката от онкологичен генезис е един от приоритетите на програмата на СЗО. За съжаление, броят на пациентите с рак нараства по целия свят - около 9 милиона нови случая на рак се диагностицират годишно. От тях около 4 милиона пациенти в момента страдат от болка с различна интензивност годишно (40% от пациентите с междинни стадии на процеса, 60-80% с генерализирана форма на заболяването). Нелекуваната и нелекувана болка се появява в 25% от случаите при тази група пациенти, които умират без адекватни грижи. Болката е една от ужасните последици за онкоболния. За клиницистите това е един от най-трудните проблеми на диагностиката и лечението в онкологията. По своя характер болката може да бъде класифицирана като остра или хронична. Самият факт за наличието на болка може да се трансформира от обикновен симптом (болката е аларма) в комплексен синдром (болката е болест). Феноменът на болката се реализира чрез специализирана система и е многостранен процес, в който участват много невротрансмитери и рецептори както на периферната, така и на централната нервна система. Патофизиологичните механизми на болката се разделят на 2 вида: ноцицептивни, дължащи се на тъканно увреждане (кожа, кости, стави, мускули и др.) и невропатични, дължащи се на увреждане или засягане на нервни структури на различни нива на нервната система (плексусни корени, куфари и др.). Острата болка е нормален отговор на увреждане на тъканите и е от голямо значение като остър симптом, алармен сигнал. Необходими са редица диагностични процедури, за да се определи причината. Хроничната болка се причинява от постоянно дразнене на ноцицепторите в областта на съществуващото увреждане на тъканите, защитната му роля е не по-малко очевидна. Болката, която има патогенен ефект, причинявайки дезадаптация, се нарича патологична болка [G.N. Крижановски, 1997]. Терминът "хронична болка" се използва в два различни случая: ракова болка и хронична неракова болка. Раковата болка е по-скоро като постоянна "остра" болка. Интензивността на онкологичната болка не зависи пряко от вида или степента на увреждане на тъканите, но зависи от механизма на поддържане на болковия симптом. В случай на онкологично заболяване трябва да се говори за истински болков синдром, при който симптомите са резултат от сумата от епизоди на остра болка, преминали в хронични. Болката почти винаги придружава напредналите стадии на заболяването, а също така е резултат от противоракова терапия, следствие от продължаващия растеж на тумора, неговото покълване в околните тъкани, метастази, инфекция, използване на диагностични и терапевтични процедури. Болката, дължаща се на прогресията на основното заболяване, засяга цялото тяло, но е необходимо да се подчертаят няколко важни симптома в зависимост от преобладаващата лезия. Болката може да бъде постоянна или да се засили, да изчезне или да се появи с течение на времето, да промени локализацията. Като се има предвид многообразието на проявите на хронична болка, причината и механизма на развитие, е необходимо да се използва интегриран подход във всеки случай, за да се избере адекватно облекчаване на болката. Най-простият и достъпен както за пациентите, така и за лекарите е методът на фармакотерапията. Познаването на фармакологията на аналгетиците може да направи ефективна терапия за ракова болка. Понастоящем ненаркотичните и наркотичните аналгетици се използват в терапията на болката съгласно тристепенна схема, състояща се от последователно използване на аналгетици с нарастваща ефективност в комбинация с адювантна терапия с увеличаване на интензивността на болката. Значителният напредък в лечението на болката, който се наблюдава през последното десетилетие, от една страна, е резултат от безусловните постижения на фармацевтичната индустрия, а от друга страна, изследването на механизмите на болката и селекцията на лекарства с определен профил на действие. Тъй като централната регулация е призната за най-специфичната и надеждна възможност за овладяване на болката, централно действащите аналгетици най-често се включват в комплексен препарат. Има много клинични проучвания, които потвърждават ползите от комбинациите от аналгетици, предимно опиоиди с нестероидни противовъзпалителни средства и парацетамол, като кодеин-парацетамол, кодеин-ибупрофен и др. Един от начините за подобряване на управлението на болката и придържането към лечението е да се използва комбинация от болкоуспокояващи, които имат допълващи се механизми и времеви характеристики на действие. Основната цел на този подход за лечение на болката е да осигури по-силна аналгетична активност в сравнение с всяко от лекарствата, включени в комбинацията. Това терапевтично предимство често се постига с по-ниски дози от всяка от активните съставки, което потенциално подобрява поносимостта и ефективността на използваните безопасни аналгетици. Такива комбинирани лекарства имат предимствата на противовъзпалително и аналгетично лекарство, комбинацията от които води до взаимно усилване на фармакологичния ефект. В чужбина комбинациите от парацетамол с опиоиди са най-продаваните комбинирани болкоуспокояващи и се препоръчват от СЗО за лечение на умерена до силна болка. В Русия практически няма такива лекарства. Наскоро списъкът с комбинирани аналгетици беше попълнен с ново лекарство, което е комбинация от трамадол и парацетамол, наречено "Zaldiar" (Zaldiar). Една таблетка съдържа 37,5 mg трамадолов хидрохлорид и 325 mg парацетамол. Изборът на дозово съотношение (1:8,67) е направен въз основа на анализ на фармакологичните свойства и е доказан в редица in vitro проучвания. В това съотношение лекарствата осигуряват адекватна аналгезия. Компонентите на Zaldiar - трамадол и парацетамол - са два аналгетика, които отдавна са доказали своята ефективност при монотерапия на остра и хронична болка от различен произход. Трамадол е признат синтетичен болкоуспокояващ с централно действие. Известни са два допълващи се механизма на неговото действие: - свързване на изходното съединение и неговия метаболит М1 с µ-опиатните болкови рецептори, което води до тяхното активиране; - инхибиране на обратното захващане на норепинефрин и серотонин в нервните синапси (поради това ноцицептивните импулси се блокират на гръбначно ниво). Ефектът на всеки механизъм на действие е доста слаб, но като цяло се получава не само сумиране, а многократно увеличаване на общия аналгетичен ефект. Именно синергизмът на двата механизма на действие на трамадол определя неговата висока ефективност. Афинитетът на трамадол и неговия M1 метаболит към μ рецепторите е много по-слаб от този на морфина и други истински опиати, следователно, въпреки че трамадолът проявява опиоиден ефект, той принадлежи към умерено силни аналгетици. Ниският афинитет на трамадол към опиатните рецептори обяснява факта, че в препоръчителните дози трамадол не предизвиква респираторна и циркулаторна депресия, мотилитет на стомашно-чревния тракт (запек) и нарушения на пикочните пътища и продължителната употреба не води до развитие на лекарството. зависимост. С нисък потенциал за пристрастяване, трамадол е показал много ниска степен на "злоупотреба" в голямо разнообразие от клинични проучвания, проведени до момента. Вторият компонент на Zaldiar - парацетамол, принадлежи към добре познатите аналгетици и антипиретици с централно действие. Механизмът му на действие не е точно установен. Смята се, че аналгезията се причинява от повишаване на прага на болката, инхибиране на освобождаването на спинален простагландин Е2 и инхибиране на синтеза на азотен оксид, медииран от невротрансмитерни рецептори (NMDA и субстанция Р). Фармакологичните и фармакодинамичните характеристики на трамадол (пикова активност след 2-3 часа, полуживот и продължителност на аналгезия около 6 часа) показват обещанието за комбинирането му с аналгетик, който има бързо начало и краткотраен аналгетичен ефект. Парацетамолът беше много подходящ за ролята на такъв втори допълнителен агент. Действието на парацетамол започва бързо (след 0,5 часа и пикът на активност - след 30-36 минути), но продължителността на действието му е относително кратка (около 2 часа). Сравнението на фармакокинетичните параметри на трамадол и парацетамол потвърждава задоволителното качество на тяхната комбинация. От съществено значение е, че и двете лекарства се метаболизират в черния дроб, но всеки компонент се преобразува по свой начин. Парацетамолът се подлага на N-хидроксиокисление чрез цитохром Р450, което води до образуването на високо активен метаболит (N-ацетил-бензохинон-имин). Високите дози парацетамол, надвишаващи препоръчителната дневна доза, могат да надвишат способността на черния дроб да метаболизира и свързва глутатионови конюгати. Натрупването на метаболити може да доведе до тяхното свързване с чернодробните протеини, придружено от некроза на последните. Абсорбцията на трамадол е по-бавна от тази на парацетамол. Идентифицирани са 11 метаболита, от които моно-о-дезметилтрамадол има фармакологична активност. Средният полуживот за метаболита на трамадол е 4,7-5,1 часа, за парацетамол - 2-3 часа. Максималната му плазмена концентрация се достига в рамките на 1 час и не се променя, когато се използва заедно с трамадол. Бионаличността на трамадол е? 75%, при многократна употреба се увеличава до 90%. Свързване с плазмените протеини? двадесет%. Обемът на разпределение е около 0,9 l/kg. Сравнително малка част? 20% от парацетамола се свързва с плазмените протеини. Трамадол и неговите метаболити се екскретират от тялото главно през бъбреците. Парацетамолът се метаболизира предимно в черния дроб и неговите метаболити се екскретират от бъбреците. По този начин комбинацията от трамадол и парацетамол представлява рационална болкоуспокояваща комбинация от допълващи се агенти с дълга клинична обосновка. Залдиар проявява изразен аналгетичен ефект поради комбинация от три различни механизма на действие, всеки от които допринася за намаляване на болката. Комплексът трамадол/парацетамол се препоръчва за лечение на умерена до силна болка в дозировка, съобразена с необходимостта, в случаите, когато е желана комбинация от бързо начало и продължително аналгетично действие. Такива ситуации могат да възникнат при остра болка при пациенти с хронични заболявания, характеризиращи се с периодични обостряния на болката. В аналгетичната стълба на СЗО Zaldiar може да се определи като средство от втора линия за пациенти, които се нуждаят от по-голяма ефикасност от средствата от първа линия (самостоятелен парацетамол, нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС)), но все още не се нуждаят от по-силни опиоиди. Такива пациенти често имат хронична болка, която е епизодично влошена или се характеризира със значителна променливост в интензитета. Нежеланите реакции, наблюдавани по време на лечението, най-често се проявяват в стомашно-чревния тракт, ЦНС или под формата на психични разстройства и се състоят от гадене, сънливост, замайване и главоболие. Тежестта на нежеланите реакции обикновено е лека до умерена. Нямаше нито един случай с анафилактоидни реакции, въпреки че бяха отбелязани такива алергични реакции като сърбеж, обрив, контактен дерматит, уртикария и др.. Симптоматичната терапия на синдрома на болката запазва своето значение в комплексната фармакотерапия в случаите, когато не е възможно да се контролира адекватно синдром на болка, използван във вече разработени схеми на лечение. Използването на комбинирани аналгетици ще допълни гамата от симптоматични средства в комплексната терапия на хроничната болка при онкологично болни. Като се имат предвид показанията, лекарството Zaldiar може да облекчи страданието на пациента и да му осигури прилично качество на живот. Въз основа на литературни данни, потвърждаващи високата ефективност на Zaldiar, използвахме лекарството амбулаторно при 16 пациенти на възраст от 32 до 70 години с различна локализация на туморния процес (9 жени и 7 мъже). Според локализацията на заболяването пациентите са разпределени както следва: млечна жлеза - 6, гръден кош - 4, плексит - 3, ректум - 2, глава и шия - 1. При всички пациенти източникът на болката са рецидиви на заболяване, метастази в костите на скелета, засягане на нервни структури в туморния процес. По принцип това са пациенти след хирургични интервенции, повторни курсове на химио-лъчева терапия. Продължителността на синдрома на болката остава в рамките на 2 седмици - 1 месец. Интензивността на болката се определя по скала за вербални оценки и варира от 2,6 до 3,0 точки. Всички пациенти са приемали перорални НСПВС, както и слаби опиоиди за облекчаване на болката, преди да бъде предписан новият Zaldiara. Ефикасността се оценява субективно по скала от точки (0 - без болка, 1 - умерена, 2 - слаба, 3 - силна, 4 - много силна). Добър аналгетичен ефект е отбелязан главно при пациенти с умерена и лека интензивност на болката - 9 души, задоволителен - при 4 пациенти, страдащи от силна болка, когато е необходимо да се увеличи дозата на лекарството до 10 таблетки на ден, както и при 2 пациенти, лекувани с трамадол (инжекции през нощта 200 mg). Незадоволителен ефект е отбелязан при 3 пациенти, които са спрели приема на лекарството след 3 дни от приложението му поради развитието на нежелани реакции, които се проявяват под формата на сънливост, замайване, главоболие, сухота в устата. По този начин комбинираното лекарство Zaldiar по отношение на неговия аналгетичен потенциал може да се припише на слабите опиоиди от режима на СЗО, което разширява възможностите за фармакотерапия на хронична болка при пациенти с рак.

Основното място в лечението на синдрома на хронична болка с онкологичен генезис се заема от централно действащи аналгетици, тъй като само в редки случаи болката не се увеличава след появата си и остава на нивото на слаби, лечими ненаркотични аналгетици.

При по-голямата част от пациентите прогресията на заболяването е придружена от засилване на болката до умерена, тежка или много тежка, което изисква последователна употреба на централно действащи аналгетици с нарастващ аналгетичен потенциал.

Истински опиати. Класическият представител на истинските опиати (агонисти на опиоидните μ-рецептори) е морфинът, който специалистите наричат ​​„златен стандарт“.

В традиционната версия, съгласно препоръката на Експертния комитет на СЗО за управление на болката при рак, с увеличаване на болката от лека до умерена (етап 2 на терапията на синдрома на хронична болка), те преминават към назначаването на слаб опиат - кодеин, и със силна болка (етап 3) предписват мощен опиат морфин.

Морфинът и неговите аналози са истински производни на опиума.

Мощният аналгетичен ефект на опиатите е тяхно основно свойство и предимство, широко използвано в медицината, включително при лечение на хронична ракова болка. Опиоидите не са селективни в действието си. В допълнение към обезболяването, те имат множество инхибиторни и възбуждащи ефекти върху централната нервна система и периферните органи, което се среща при използването им за лечение на болка.

Основните представители на опиатните аналгетици със средна и висока мощност са кодеинът и морфинът. Най-опасният страничен ефект на морфина е потискането на жизнените центрове на продълговатия мозък, чиято степен е пропорционална на дозата на лекарството. В случай на предозиране се развива брадипнея, последвана от апнея, брадикардия и хипотония. Тези, които използват морфинови препарати в специализирани палиативни отделения и хосписи, смятат, че с внимателно подбрана начална доза и след това внимателен баланс на дозите може да се получи желаната аналгезия без респираторна депресия и други странични ефекти.

В домашна обстановка, където са повечето от тези пациенти, не е възможен внимателен баланс на дозите на лекарството и опасността от относително предозиране на опиата е доста вероятна.

Известно е, че болката е антагонист на централното депресивно действие на опиатите и докато тя продължава, пациентът не е застрашен от потискане на дишането, кръвообращението и умствената дейност, а от пълна аналгезия, медикаментозно потискане на централната нервна система може да се прояви като сънливост и респираторна депресия, която при въвеждането на повтарящи се дози лекарството може да достигне опасно ниво и да доведе до постепенно нарастваща хипоксия и смърт на пациента "насън".

Сред страничните активиращи централни ефекти на морфина, активирането на центъра за повръщане е от клинично значение. Гадене и повръщане често се появяват по време на първоначалното назначаване на опиати на пациентите, поради което е обичайно профилактично да се предписват антиеметични лекарства: метоклопрамид и, ако е необходимо, халоперидол, който, тъй като се развива толерантност към еметичния ефект на лекарството, може да бъде отменен след това 1-2 седмици. Морфинът има и редица стимулиращи и инхибиращи ефекти върху периферните органи. Основното място принадлежи на спастичните нарушения на подвижността на кухите гладкомускулни органи, водещи до спастичен запек, задържане на урина, жлъчна дискинезия. С най-голямо постоянство при анестезия с морфин се наблюдава запек, което изисква задължително предписване на лаксативи. Спазмолитиците се използват за предотвратяване и премахване на спастични нарушения на отделянето на урина и жлъчка, в някои случаи е необходима катетеризация на пикочния мехур.

Следователно, терапията с морфин и неговите аналози изисква едновременното използване на допълнителни коригиращи (слабителни, антиеметични, спазмолитични) средства.

Специфични свойства на опиатите са толерантност, както и физическа и психическа зависимост (пристрастяване).

Толерантността (пристрастяването) се развива по време на продължителна терапия с морфин или негови аналози и се отнася до неговите централни (главно инхибиращи) ефекти, предимно аналгезия, което се проявява чрез намаляване на качеството и продължителността на аналгезията и налага постепенно увеличаване на първоначално предписаната ефективна аналгетична доза.

При пациенти с рак със синдром на хронична болка необходимостта от увеличаване на първоначално ефективната доза морфин се появява след 2-3 седмици. При продължителна терапия с морфин дозата му може да се увеличи десетократно спрямо първоначалната и да достигне 1–2 g на ден. В този случай е необходимо да се диференцира причината за увеличаване на дозата на аналгетика: толерантност или увеличаване на болката поради прогресирането на туморния процес. Толерантността към морфина се развива независимо от начина на приложение. Развива се и толерантност към седативния и еметичния ефект на морфина, който намалява след 1-2 седмици лечение, но може да се увеличи отново с увеличаване на дозата на аналгетика. Най-стабилният, неподатлив на толерантност е спазматичният ефект на опиатите върху гладката мускулатура на стомашно-чревния тракт, което води до трайно нарушение на перисталтиката и постоянен запек. По този начин толерантността към опиати се проявява селективно по отношение на различни свойства на лекарствата.

Толерантността трябва да се разглежда като една от проявите на физическата зависимост на организма от действието на опиатите, като тежестта на тези явления зависи не толкова от дозата на съответното лекарство, колкото от продължителността на употребата му.

Физическата зависимост от опиати се характеризира с развитие на комплекс от физически разстройства при спиране на лекарството - така нареченият синдром на отнемане. Най-патогномоничните признаци на синдрома на отнемане на морфин са настръхване, втрисане, хиперсаливация, гадене (повръщане), мускулна болка и спастична коремна болка.

Почти невъзможно е да се уловят признаците на зависимост на фона на редовен прием на поддържащи дози от лекарството. Трябва да се приеме, че зависимостта от опиати (поне физическа) се развива неизбежно - това е природата на наркотиците, особено при прием на големи дози от повече от 2-4 седмици.

В случай на елиминиране на синдрома на хронична болка след курс на противотуморна (радиационна или химиотерапия), той не може да бъде отменен веднага, но дозата трябва да се намалява постепенно, за да се избегне синдром на отнемане. Трябва да се внимава и при замяна на опиат с друго опиоидно лекарство, като се имат предвид антагонистичните свойства на някои от тях, които ще бъдат разгледани по-подробно по-долу.

Психологическата зависимост или пристрастяването е състояние на тялото, което се характеризира с патологична нужда от приемане на опиат, за да се избегнат психични разстройства и дискомфорт, възникващи при спиране на лекарството, причинило пристрастяването. Психическата зависимост може да се развие паралелно с физическата или да се проявява предимно един от тези видове зависимости. Източникът на развитието на психическа зависимост е емоционално положителният (еуфоричен) ефект на лекарството, който е специално проучен във връзка с морфина. Еуфоричният ефект на морфина се счита от някои автори за предимство при лечението на хронична болка при нелечими пациенти. Опиатната еуфория обаче почти не се наблюдава при тези пациенти. По-често е състоянието на седация, сънливост.

Трябва да се подчертае, че възможността за развитие на зависимост към лекарството не може да бъде причина за отказ от предписването му на нелечим пациент, ако това е необходимо за облекчаване на страданието му.

Отделен етичен и психологически проблем представляват ситуациите, в които дори обречени пациенти със синдром на тежка хронична болка се страхуват да не се пристрастят към наркотиците и психологически не приемат това.

В такива случаи човек може да избере да предпише мощен опиоид с най-малък потенциал за зависимост (например бупренорфин) и, ако е необходимо, да предпише морфин, като намери убедителни аргументи индивидуално за всеки отделен пациент. Както показва практиката, такива пациенти се срещат предимно сред високоинтелигентни хора.

Следователно, когато се използват опиати, трябва да се вземе предвид пълният спектър от техните фармакологични ефекти.

Таблица: опиати със средна и висока ефикасност.

Анализът на литературните данни и собственият ни опит с използването на различни морфинови препарати показват необходимостта от следване на определени тактики за предписване на морфинови препарати, за да се улесни изборът на оптималната доза, да се оцени по-добре качеството на аналгезията и нежеланите реакции на пациента. към морфин. Лечението започва с използването на морфин хидрохлоридни препарати, чието действие е добре известно, по-управляемо и лесно предвидимо. След това преминават към морфин сулфат с продължително действие.

Морфин сулфат с удължено освобождаване (MCT-continus) се предлага в таблетки от 10, 30, 60, 100, 200 mg за лесно дозиране. Действието на аналгетичната доза MCT continus е 2-3 пъти по-дълго от морфин хидрохлорид (10-12 часа срещу 4).

Заедно с таблетките MCT-continus е разработена лекарствена форма на морфин с по-дълго действие, която е по-благоприятна във фармакокинетичен аспект - капсули с аналгетични микрогранули в полимерна обвивка (например препарати капанол, скенан).

В редки случаи, когато пероралното приложение на лекарства е невъзможно (дисфагия, стоматит, фарингит, частична чревна непроходимост), има показания за парентерална терапия с морфин хидрохлорид или други морфиноподобни лекарства. Лекарството се прилага подкожно, интрамускулно или интравенозно чрез бавна инфузия, включително метод, контролиран от пациента с помощта на дозатор. Съотношението на дозите морфин при перорална и парентерална терапия обикновено съответства на 2-3:1. В домашната практика, заедно с морфина, често се използват промедол или омнопон (комплекс от опиумни алкалоиди), чийто аналгетичен потенциал е по-нисък от този на морфина (съответно 1/6 и 1/2).

Редица чуждестранни автори смятат, че е най-препоръчително да се започне терапия с перорално приложение на разтвор на морфин хидрохлорид. Този разтвор се приготвя в размер на 1200 mg морфин хидрохлорид на 240 ml дестилирана вода (1 ml от разтвора съдържа 5 mg морфин) и се прилага в начална доза от 2-4 ml (10-20 mg) на всеки 4 ч. Срокът на годност на такъв разтвор е 28 дни. Дозата се увеличава постепенно на стъпки при недостатъчна аналгезия или се намалява при тежки странични ефекти. Първоначалната еднократна доза морфин хидрохлорид обикновено е 30-50 mg и се прилага на всеки 4 ч. При постигане на оптимален ефект от морфин хидрохлорид може да се премине към терапия с таблетки - морфин сулфат ретард. Дневната доза на последния остава същата, а интервалите между инжекциите се увеличават 2-3 пъти. Например, при доза морфин хидрохлорид 40 mg на всеки 4 часа, MCT-continus се предписва 120 mg на всеки 12 часа.С увеличаване на продължителността на терапията и развитие на толерантност към морфина, дозата му се увеличава и може да надхвърли 2 g на ден. Споменават се и много по-високи дози – над 7 г на ден. В редица наблюдения дневната доза на MCT-continus е увеличена почти 2 пъти след 2 седмици лечение, докато продължителността на действие на всяка доза също е приблизително наполовина.

Използването на монотерапия с морфин в големи дози при сегашното ниво на познания не може да се счита за приемливо. Желанието на всяка цена да се постигне облекчаване на болката чрез увеличаване на дозата на морфина е неоправдано, тъй като не дава желания ефект. В такива случаи е необходима комбинация от морфин със специални неопиоидни болкоуспокояващи, които често са по-ефективни от самите опиати (блокери на калциевите канали, агонисти на адренергичните рецептори, антагонисти на възбуждащите аминокиселини и др.).

За да се премахне опиоидната зависимост, се предписва специален режим на лечение с последователна употреба в продължение на 2 дни на интравенозна инфузия на НСПВС аспизол (3 g / ден) и антикининоген трасилол (500 000 IU / ден) и след това перорално приложение на верапамил, сирдалуд, амитриптилин в терапевтични дози позволява още през първата седмица да намали дозата на опиатите наполовина и след 2 седмици да я намали до минимум и след това да я отмени напълно.

Трябва да се отбележи, че при интензивен синдром на соматична и висцерална хронична болка с онкологичен генезис почти винаги се изисква комбинирана фармакотерапия, включваща, в допълнение към опиоида, някои адювантни средства според показанията.