Не предизвиква реакция на отхвърляне. отхвърляне на трансплантант

Трансплантацията е акт на прехвърляне на клетки, тъкани или органи от един организъм в друг. Неправилно функционираща органна система може да бъде коригирана чрез трансплантация на орган (като бъбрек, черен дроб, бял дроб или панкреас) от донор. Въпреки това, имунната система остава най-голямата бариера пред трансплантацията като конвенционално лечение. Имунната система е разработила сложни и ефективни механизми за борба с чужди агенти. Тези механизми също участват в отхвърлянето на трансплантирани органи, които са разпознати като чужди от имунната система на реципиента.

Степента на имунния отговор към трансплантацията зависи отчасти от степента на генетична неадекватност между присадения орган и гостоприемника. Ксенотрансплантатите, които са трансплантации между членове на различни видове, имат най-много различия и предизвикват максимален имунен отговор. Автотрансплантатите, които са присадки от една част на тялото към друга (като кожни присадки), не са чужди тъкани и следователно не предизвикват отхвърляне. Изографтите, които представляват трансплантации между генетично идентични индивиди (монозиготни близнаци), също не подлежат на отхвърляне.

Алографтите са трансплантации между представители на един и същи вид, които са генетично различни. Това е най-честата форма на трансплантация. Степента, в която алотрансплантатите претърпяват отговор на отхвърляне на трансплантант, зависи отчасти от степента на сходство или хистосъвместимост между донор и реципиент.

Степента и типът на отговор също варира в зависимост от вида на присадката. Някои органи, като окото и мозъка, са имунологично привилегировани (т.е. имат минимални или никакви клетки на имунната система и могат да понасят дори неподходящи импланти). Кожните присадки първоначално не са васкуларизирани, така че няма повреда, докато не се развие кръвоснабдяването. Сърцето, бъбреците и черният дроб са силни съдови органи и водят до интензивен клетъчно медииран отговор в гостоприемника.

Антигените, отговорни за отхвърлянето на генетично несъответстващи тъкани, се наричат ​​хистосъвместими антигени. Те са продукти на гени за хистосъвместимост. Хистоконюгатните антигени са кодирани в повече от 40 локуса, но локусите, отговорни за най-силните реакции на отхвърляне на алографта, се намират в основния комплекс за хистосъвместимост.

При хората основният комплекс за хистосъвместимост се нарича човешка левкоцитна антигенна система. Други антигени предизвикват само по-слаби реакции, но комбинации от няколко малки антигени могат да причинят силни реакции на отхвърляне. Основните молекули на комплекса за хистосъвместимост са разделени на 2 класа. Молекулите от клас I обикновено се експресират върху всички ядрени клетки, докато молекулите от клас II се експресират само върху специални антиген-представящи клетки като дендритни клетки, активирани макрофаги и В клетки. Физиологичната функция на главните молекули на хистосъвместимостта е да представят антигенни Т-клетъчни пептиди, тъй като Т-лимфоцитите разпознават антиген само ако са представени в комплекс с основния комплекс на хистосъвместимост.Молекулите от клас I са отговорни за представянето на антигенни пептиди от клетката (напр. антигени от вътреклетъчни вируси, туморни антигени, собствени антигени) в CD8 Т клетки. Молекулите от клас II съдържат извънклетъчни антигени като извънклетъчни бактерии за CD4-T клетки.

Имунният отговор към трансплантиран орган се състои от клетъчни (медиирани от лимфоцити) и хуморални механизми, медиирани от антитела. Въпреки че са включени и други видове клетки, Т клетките са централни за реакцията на отхвърляне на трансплантация. Реакцията на отхвърляне се състои от етап на сенсибилизация и ефекторен етап.

На етапа на сенсибилизация CD4 и CD8 Т клетките, чрез техните Т клетъчни рецептори, разпознават алогенна експресия върху чужди трансплантирани клетки. За идентифициране на антиген са необходими два сигнала. Първият от тях се осигурява от взаимодействието на Т-клетъчния рецептор с антигена, представен от молекули на комплекса за хистосъвместимост, а вторият се осигурява от взаимодействието на костимулиращия рецептор / лиганд на повърхността на Т-клетките.

На етапа на сенсибилизация има така наречените директни и индиректни пътища, всеки от които води до генериране на различни комплекси от всички специфични Т-клетъчни клонове.

В директния път Т-клетките на гостоприемника разпознават непокътнати главни аломолекули на комплекса за хистосъвместимост на повърхността на донорната или стимулиращата клетка. Т-клетките на гостоприемника разпознават донорната тъкан като чужда. Този път това вероятно е доминиращият път, участващ в ранния алоимунен отговор.

По индиректен начин Т-клетките разпознават обработения алоантиген, представен като пептиди от отделни антиген-представящи клетки. Вторичните отговори, като тези, които възникват при хронично или късно остро отхвърляне, са свързани с Т-клетъчни пролиферативни отговори, включително пептиди, които преди това са били имунологично тихи. Тази промяна в модела на Т-клетъчните отговори се нарича епитопен преход или пролиферация.

Алоантиген-зависимите и независимите фактори допринасят за ефекторните механизми на ефекторния етап. Първоначално неимунологичните "отговори на увреждане" предизвикват неспецифичен възпалителен отговор. Следователно, антигенното представяне на Т-клетките се увеличава, тъй като експресията на адхезионни молекули, клас II основен хистосъвместим комплекс, хемокини и цитокини се увеличава. Той също така насърчава освобождаването на непроменени разтворими основни молекули на хистосъвместимия комплекс. При активиране CD4-позитивните Т клетки инициират медиирани от макрофаги реакции на свръхчувствителност от забавен тип и осигуряват В клетки за производство на антитела.

След трансплантация се активират различни Т клетки и цитокини като IL-2 и IFN-γ. След това се експресират L-хемокини, IP-10 и MCP-1, което насърчава интензивна макрофагова инфилтрация на алографта. IL-6, TNF-α, индуцируема синтаза на азотен оксид и растежни фактори също играят роля в този процес. Растежните фактори, включително TGF-β и ендотелин, причиняват пролиферация на гладката мускулатура, удебеляване на интимата, интерстициална фиброза и бъбречна трансплантация и гломерулосклероза.

Ендотелните клетки, активирани от произхождащи от Т клетки цитокини и макрофаги, експресират клас II основен хистосъвместим комплекс, адхезионни молекули и костимулиращи молекули. Те могат да представят антиген и по този начин да набират повече Т клетки, засилвайки процеса на отхвърляне. CD8-позитивните Т клетки медиират клетъчно-медиирани цитотоксични отговори чрез "смъртоносен удар" или, обратно, индуциране на апоптоза.

Отхвърлянето на присадката се класифицира като хиперакустично, остро и хронично.

При свръхостро отхвърляне на присадката, трансплантираните тъкани се отхвърлят в рамките на минути до часове, тъй като васкуларността бързо се разрушава. Автоматичното хуморално отхвърляне се медиира и възниква, защото реципиентът има предварително съществуващи антитела срещу присадка, което може да се дължи на предишно кръвопреливане, многоплодна бременност, предишна трансплантация или анти-човешки ксенотрансплантати вече имат антитела. Комплексът антиген-антитяло активира комплементарната система, причинявайки масивна тромбоза в капилярите, което предотвратява васкуларизацията на присадката, като бъбреците са най-податливи на прекомерно отхвърляне. Черният дроб е относително стабилен, вероятно поради двойното кръвоснабдяване, но най-вероятно поради непълни имунологични свойства.

Острото отхвърляне на присадката се медиира от лимфоцити, които се активират срещу донорни антигени, предимно в лимфоидните тъкани на реципиента. Донорните дендритни клетки (наричани също други бели кръвни клетки) влизат в кръвния поток и функционират като антиген-представящи клетки.

Забавеният отговор на отхвърляне на трансплантант се развива от няколко месеца до няколко години след отшумяване на епизодите на остро отхвърляне. И антителата, и клетките са медиирани. Хроничното отхвърляне се проявява като фиброза и белези във всички трансплантирани органи, но специфичният хистопатологичен модел зависи от трансплантирания орган. При сърдечни трансплантации хроничното отхвърляне възниква като ускорена атеросклероза на коронарната артерия. Трансплантираните бели дробове се проявяват като бронхиолит. При чернодробна трансплантация хроничното отхвърляне се характеризира с изчезването на синдрома на жлъчните пътища. При реципиенти на бъбрек хроничното отхвърляне (наречено хронична алографтна нефропатия) се проявява като фиброза и гломерулопатия.

Хистологичните промени в реакцията на отхвърляне на присадката протичат на няколко етапа:

• Ранен стадий - възпалителна инфилтрация при трансплантация около капилярите и венулите на лимфоцити, макрофаги и плазмоцити. В съдовете на трансплантанта се развива тромбоза, което води до тъканна исхемия и началото на нейното разрушаване.
• На 2-3 ден периваскуларният възпалителен инфилтрат се увеличава на брой в резултат на инвазия на нови клетки и пролиферация на съществуващи клетки. Той е доминиран от лимфоцити, плазмени клетки и пирофилни клетки. Фиброноидната некроза, която причинява тромбоза в нови съдове, често се развива в стените на съда.
• Последният етап - във възпалителния инфилтрат се появяват левкоцити и макрофаги. Увреждането на мембраната на присадката възниква при трансплантация поради ензими, освободени от активираната лимфоцитна мембрана. Това води до нарушаване на калиево-натриевата помпа на таргетната клетка, последвано от подуване и разпадане. Разграждането на клетъчните и тъканните компоненти на присадката води до откриването на нейните антигенни структури, които предизвикват имунен отговор, превръщайки имунния отговор в порочен кръг.
• Неуспех на присадката - Срокът за алогенно отхвърляне на присадката е 7-14 дни.

(ROT) е имунологичен процес, насочен срещу тъкани, чужди на тялото, трансплантирани по време на трансплантационна операция. Придружава се от комплекс от локални (оток, възпаление) и общи (явления на интоксикация, треска, слабост) прояви, чиято тежест и скорост на развитие зависят от варианта на реакцията. Диагнозата се поставя чрез изследване на клиничната картина, хистологично изследване на трансплантирани тъкани, редица лабораторни и инструментални методи в зависимост от вида на трансплантацията. Лечението се свежда до имуносупресивна терапия, употребата на цитостатици, някои лекарства се предписват за цял живот.

Главна информация

Имунологични реакции на отхвърляне на трансплантант се появяват при използване на алогенни (трансплантирани от човек на човек) или ксеногенни (от животни на хора) тъкани и органи. Автотрансплантатите, като кожа, трансплантирана от бедрото към лицето, имат същата антигенна структура като другите телесни тъкани, така че не предизвикват реакции. Рядко се случва отхвърляне при трансплантация на аваскуларни структури - роговица, някои хрущяли - тъй като в този случай няма контакт на чужди тъкани с имунокомпетентни клетки. Състоянието беше най-често срещаното усложнение в ранните дни на трансплантацията, но стана по-рядко през последните години, въпреки увеличаването на броя на операциите от този тип. Това се дължи на напредъка в определянето на хистосъвместимостта на тъканите на донора и реципиента и разработването на по-ефективни методи за имуносупресивна терапия.

Причини за отхвърляне на присадката

Антигенната съвместимост на тъканите се дължи на комбинация от редица антигени - на първо място, основния комплекс за хистосъвместимост (шест основни антигена и редица второстепенни или второстепенни). В допълнение, други протеинови антигенни комплекси (AB0, протеини на съединителната тъкан) също могат да имат ефект. В много отношения реакциите на отхвърляне са подобни на обичайния имунен отговор, когато в тялото навлязат чужди антигени или (в някои случаи) реакции на свръхчувствителност от 2-ри и 3-ти тип. В тяхното развитие участват хуморалните и клетъчните механизми на имунитета. Скоростта на възникване на патологични промени в присадката зависи от вида на реакцията, активността на имунитета на реципиента и величината на антигенните различия в тъканите.

Причината за фулминантни разновидности на отхвърляне на присадката е сенсибилизацията на тялото на реципиента, в резултат на което по време на трансплантацията възникват процеси, подобни на реакции на непоносимост с образуването на имунни комплекси и активиране на системата на комплемента. По-често срещаните остри типове имунологични реакции към трансплантирани тъкани обикновено се развиват поради несъвместимост на MHC антигени и в патогенезата е включен предимно клетъчен имунен отговор. Хроничните форми на ROT се причиняват както от клетъчни, така и от хуморални реакции; те често се причиняват от неправилна имуносупресивна терапия, предписана след операция.

Патогенеза

Процесите на патогенеза на отхвърляне на присадката се различават при различните форми на това състояние. Свръхострите или фулминантни реакции са причинени от сенсибилизацията на организма към антигените на трансплантирания орган и следователно протичат като непоносимост или алергия. Когато тъканите на алографта влязат в контакт с кръвта на реципиента, се стимулира образуването на имунокомплекси, които се установяват върху вътрешната повърхност на съдовете. Те провокират активирането на системата на комплемента, силно увреждайки ендометриума на васкулатурата на присадката, което води до образуване на множество микротромби и съдова емболизация. Това води до исхемия на трансплантираните тъкани, техния оток и при липса на терапевтични мерки до некроза. Скоростта на развитие на патологичните процеси е само няколко часа или дни.

Острият и хроничният тип ROT се основават на процесите на клетъчен имунен отговор, така че такива реакции се развиват малко по-бавно - в продължение на няколко седмици. При антигенна несъвместимост на тъканите на трансплантанта и реципиента на фона на адекватна или повишена активност на имунитета, чуждите клетки се разпознават от макрофагите и Т-лимфоцитите (помощници или индуктори). Последните активират Т-килърите, които секретират протеолитични ензими, разрушаващи клетъчните мембрани на алографтните структури. Резултатът е развитие на възпалителна реакция в трансплантирания орган, чиято тежест зависи от нивото на активност на имунната система. При дългосрочен процес е възможно да се свържат факторите на хуморалния имунитет със синтеза на специфични антитела, насочени срещу антигените на присадката.

Класификация

Има няколко форми на реакции на отхвърляне, които се различават по скоростта на развитие и редица клинични прояви. Причината за тази разлика са различните видове ROT, които имат различна честота на поява, както и преобладаващо увреждане на определени структури на присадката. Познавайки приблизителното време на формиране на определен тип имунен отговор, специалистът може да определи неговия характер и да предпише оптимално лечение. Общо има три основни клинични форми на реакции на непоносимост към присадена тъкан:

• Светкавично бързо или супер рязко.Възниква в първите минути или часове след "свързването" на трансплантирания орган със системното кръвообращение на реципиента, поради сенсибилизацията на организма на последния към трансплантационните антигени. Характеризира се с масивни микроциркулаторни нарушения с исхемични явления в алографта и развитие на некроза, докато възпалението има вторичен характер.
• Остра.Регистрирани в рамките на първите три седмици след трансплантацията, патогенезата се основава на клетъчния имунен отговор при несъвместимост между донора и реципиента. Основната проява е развитието на възпалителни процеси в трансплантираните тъкани, тяхната тежест зависи от активността на имунната система.
• Хронична.Възниква няколко месеца след трансплантацията, може да бъде рецидивиращ, силно зависим от режима на имуносупресивна терапия. Развива се чрез клетъчни и хуморални механизми на имунния отговор.

Симптоми на отхвърляне на трансплантант

Всички прояви на отхвърляне на алографта се разделят на системни, в зависимост само от патогенезата на процеса и имунната реактивност, и локални, свързани директно с трансплантирания орган или тъкан. Сред общите симптоми винаги има треска, втрисане, треска с по-голяма или по-малка тежест. Регистрират се прояви на обща интоксикация - главоболие, гадене, повръщане, понижаване на кръвното налягане. Симптомите на интоксикация на тялото рязко се увеличават с развитието на процеси на некроза в присадката, в тежки случаи на този фон може да възникне токсигенен шок.

Локалните прояви на ROT са свързани с трансплантиран орган и следователно могат да варират при различните пациенти. При трансплантация на цял орган на преден план излизат симптоми, дължащи се на нарушение на неговата функция - например кардиалгия, аритмии, сърдечна недостатъчност по време на сърдечна трансплантация. Острата бъбречна недостатъчност може да бъде свързана с реакция на отхвърляне на трансплантирания бъбрек, чернодробна недостатъчност - на черния дроб. При алотрансплантация на кожен капак се появява оток, зачервяване до лилав оттенък и е възможна вторична бактериална инфекция. Моментът на поява на локални и общи симптоми на отхвърляне зависи от неговата форма - фулминантният тип се характеризира с тежка реакция още 2-3 часа след трансплантацията, докато острият и хроничният тип могат да се появят след няколко седмици или дори месеци.

Усложнения

Най-ранното и най-тежко усложнение на отхвърлянето на трансплантирана тъкан е развитието на шок, свързан с имунологични процеси или причинен от интоксикация на тялото. Некрозата и увреждането на тъканите на трансплантиран орган, чиято работа е жизненоважна за тялото (например сърцето), често води до смърт. Някои специалисти включват и инфекциозни заболявания, причинени от засилена имуносупресивна терапия, като усложнения на ROT. В дългосрочен план, на фона на изкуствено намаляване на активността на клетъчния имунитет, е възможно развитието на онкологични заболявания.

Диагностика

Характеристика на диагнозата отхвърляне на трансплантация е необходимостта от нейното прилагане възможно най-бързо, което позволява не само да се подобри състоянието на пациента, но и да се запази трансплантираният орган. Някои изследователи приписват на диагнозата ROT редица имунологични изследвания, извършени преди операцията на етапа на избор на донор - типизиране на спектъра на трансплантационни антигени, определяне на биологичната съвместимост на тъканите. Качественото изпълнение на тези анализи ви позволява да избегнете развитието на свръхостра реакция и значително да намалите вероятността от други форми на отхвърляне. Сред диагностичните процедури, извършвани след трансплантация, най-информативни са следните:

• Лабораторни изследвания.По време на процеса на отхвърляне в общия кръвен тест ще бъдат открити признаци на неспецифично възпаление - лимфоцитоза, повишаване на ESR. Изследването на имунния статус ви позволява да откриете имунни комплекси, повишаване на нивото на компонентите на комплемента (с фулминантни форми), имуноглобулини. Под въздействието на имуносупресивна терапия резултатите от тестовете могат да бъдат изкривени, което трябва да се има предвид при интерпретацията им.
• Инструментални изследвания.Използват се инструментални диагностични методи (рентгенография, ултразвук, ехография, КТ, ЯМР) за оценка на функционалната активност и структурата на трансплантанта - бъбрек, черен дроб, сърце, бял дроб. Като цяло, ROT се проявява чрез оток на органа, нарушаване на работата му, наличие на нарушения на кръвообращението (исхемия, инфаркти, некроза). При хронични и рецидивиращи видове реакции могат да се определят области на склероза в структурата на присадката.
• Хистологични изследвания.Биопсията на алографтните тъкани, тяхното последващо хистологично и хистохимично изследване е златен стандарт при определяне на ROT. При светкавичен тип реакция в биопсията се откриват увредени капиляри, периваскуларен оток, признаци на исхемия и тъканна некроза, биохимичните изследвания определят имунни комплекси на повърхността на ендометриума. При хронични или остри видове отхвърляне се открива лимфоцитна инфилтрация на тъканите на присадката, наличие на области на исхемия и склероза.

Подходите към диагностиката на реакциите на отхвърляне могат да варират в зависимост от конкретния трансплантиран орган. Например, по време на бъбречна трансплантация са показани общ и биохимичен анализ на урината, ултразвук и други ултразвукови изследвания на органа, с повишено внимание - екскреторна урография. В случай на сърдечна трансплантация са необходими електрокардиография, ехокардиография и коронарография.

Лечение на отхвърляне на трансплантант

Лечението на ROT се състои в намаляване на активността на имунния отговор, като разработването на най-ефективните методи все още продължава. Схемата на лечение се съставя от имунолог в сътрудничество с трансплантолог. Обещаваща техника е развитието на имунологична толерантност към алографт антигени, но нейните механизми са доста сложни и все още не са добре разбрани. Следователно практически единственият метод за лечение и профилактика на отхвърлянето е неспецифичната имуносупресивна терапия, провеждана от няколко групи лекарства:

• Стероидни лекарства.Тази група включва преднизолон и неговите производни, дексаметазон и други лекарства. Те намаляват скоростта на пролиферация на лимфоцити, са антагонисти на много възпалителни фактори и ефективно намаляват тежестта на имунния отговор. В някои случаи курсът на употреба на тези лекарства след трансплантация се предписва за цял живот.
• Аналози на азотни основи.Тези лекарства са в състояние да се интегрират в процеса на синтез на нуклеинова киселина и да го инхибират на определен етап, намалявайки скоростта на образуване на имунокомпетентни клетки и тежестта на процесите на отхвърляне. За да ги предотвратят, те се използват малко след трансплантация на орган.
• алкилиращи агенти.Група лекарства, способни да се прикрепят към ДНК на клетките и да блокират тяхното делене. Лекарствата се използват при остри форми на това състояние поради бързия и надежден цитотоксичен ефект.
• Антагонисти на фолиевата киселина.Витамин B9 участва в синтеза на определени азотни основи и пролиферацията на лимфоцитите, неговите антагонисти забавят развитието на имунния отговор при ROT. Средствата се използват при хронични форми на реакцията като част от комплексната терапия.
• антибиотици.Някои лекарства от тази група (циклоспорин, хлорамфеникол) блокират синтеза на РНК, инхибирайки както клетъчния, така и хуморалния имунен отговор. Понякога се използва за цял живот след трансплантация, за да се предотврати отхвърляне.

По показания могат да се предписват и други лекарства за подобряване на състоянието на пациента - детоксикиращи, диуретици, сърдечни стимуланти, противовъзпалителни и антипиретици. При тежки усложнения (шок, остра сърдечна или бъбречна недостатъчност) са необходими реанимация, хемодиализа. Когато инфекцията е прикрепена на фона на имуносупресия, е необходимо своевременно приложение на антибиотици, противогъбични или антивирусни (като се вземе предвид естеството на патогена) средства.

Прогноза и профилактика

Прогнозата за светкавични видове отхвърляне на трансплантант е неблагоприятна в почти 100% от случаите - необходима е операция за отстраняване на трансплантирания орган, избор на нов донор и повторна трансплантация. В същото време рискът от развитие на ROT по време на вторична трансплантация се увеличава няколко пъти. Навременната имуносупресия при остри или хронични случаи на заболяването често позволява запазване на алографта, но увеличава риска от инфекциозни усложнения и вероятността от рак в бъдеще. Ефективна превенция на отхвърлянето е внимателният подбор на донор за трансплантация, проверка на съвместимостта за всички възможни антигенни системи - особено за MHC, поне 4 от 6-те основни алела трябва да са съвместими. Наличието на пряка кръвна връзка между донора и реципиента рязко намалява вероятността от развитие на патология.

Отхвърляне на присадката

Отхвърлянето на трансплантирани органи и тъкани може да настъпи почти веднага (свръхостро отхвърляне) или след известно време (остро отхвърляне и забавено отхвърляне на присадката). Имунният отговор на отхвърляне на трансплантант се медиира както от Т клетки, така и от антитела. Т хелперните клетки (хелперите) са много важни в имунния отговор при пациенти, които преди това не са били сенсибилизирани, докато цитотоксичните Т клетки играят второстепенна роля. При пациенти, които са били сенсибилизирани, цитотоксичните Т клетки са главните ефекти на отговора. Други клетки като макрофагите играят второстепенна роля; антителата също участват в острото и забавено отхвърляне на присадката.

Остро отхвърляне - това е свръхчувствителност от забавен тип (вижте Алергизиране на тялото). Унищожаването на присадката става няколко дни или месеци след трансплантацията. Първоначално изглежда, че присаждането върви добре и органите или тъканите започват да функционират, което се очаква от тях. Въпреки това, след няколко дни има отслабване на тези функции и в случай на кожни присадки, кожата става първо люляк, а след това черна. След 11-17 дни присадката се отхвърля.

Този тип отхвърляне се характеризира с изтичане в алографта на няколко вида клетки на имунната система, включително макрофаги, лимфоцити и други плазмени клетки. Понякога има кървене и подуване с различна тежест, въпреки че кръвоносните съдове обикновено остават непокътнати. Клетъчно медиираното отхвърляне може да бъде обратимо, ако се използва подсилена имуносупресивна терапия. В този случай увредените зони се лекуват, върху тях започват белези. Такива трансплантации често "оцеляват" и продължават дълго време, дори ако имуносупресивното лечение е сведено до минимум.

забавено отхвърляне присаждане понякога се случва при пациенти, подложени на имуносупресивна терапия. Смята се, че това е резултат от увреждане, медиирано от антитела. На първо място, в процеса участват мембраните, покриващи кръвоносните съдове. С течение на времето има запушване на кръвоносните съдове, кръвта спира да тече към трансплантанта, което води до пълното му унищожаване.

свръхостро отхвърляне обикновено се появява при хора, които преди това са били сенсибилизирани към човешки левкоцитни антигени от група А, присъстващи в трансплантата. Пресенсибилизацията може да възникне поради бременност, кръвопреливане или предишна операция по трансплантация. В тези случаи ролята на антителата по отношение на трансплантационните антитела при отхвърляне на трансплантант е очевидна. Унищожаването на присадката става в рамките на часове или дори минути, след като тя е била прикрепена към кръвоносната система на гостоприемника.

Компонентите на комплемента, фагоцитите и макрофагите участват в това медиирано от антитяло отхвърляне. Действат толкова бързо, че трансплантацията няма шанс. Присадката може да се напълни с кръв, която може да се съсири в донорния орган. Понякога това се случва толкова бързо, че трансплантираният орган ще трябва да бъде отстранен само за няколко минути. Процесът е необратим, никакви известни методи на имуносупресивна терапия няма да помогнат.

Това медиирано от антитяло отхвърляне обикновено се случва, когато кръвните групи на донора и реципиента не съвпадат. Това е подобно на реакцията, която възниква по време на кръвопреливане, тъй като участващите антигени присъстват във всички клетки на тялото. Този факт е важно да се вземе предвид при оценката на годността на присадката.

Медицински раздели: Общи болести

Съпътстващи заболявания: алергизация на тялото

Оздравявай!

Концепцията за трансплантационен имунитет Трансплантационният имунитет е имунен отговор на трансплантацията на чужди тъкани, който обикновено завършва с тяхното отхвърляне.

трансплантационна бариера. Тази концепция е свързана с генетични различия между донора и реципиента. Между организми от един и същи вид Алотрансплантация

. . . Но ... ако ксенотрансплантатът е предварително обработен, за да се намали неговата имуногенност, тогава резултатът от трансплантацията може да бъде благоприятен. Че. на човек може да се трансплантира кожа, кръвоносни съдове, сърдечни клапи на прасе. Но опитите да се трансплантират цели органи на хора са напълно неуспешни.

Генетично идентичен донор и реципиент, като еднояйчни близнаци или животни от една и съща инбредна линия Изотрансплантация Без отхвърляне

Участието на имунната система в отхвърлянето на чужди тъкани е демонстрирано за първи път от английския имунолог Питър Медавар през 1945 г.

При трансплантация на кожен капак от един заек на друг, P. Medawar открива в реципиента антитела, специфични за антигените на донора. Тези първи наблюдения са отправна точка във формирането на трансплантационната имунология.

Общи характеристики на отхвърлянето По време на първичната трансплантация на алографт общото кръвообращение между трансплантата и реципиента се установява през първите два дни, краищата на трансплантираната кожа се сливат с кожата на гостоприемника. Външно, в рамките на 4-5 дни, присадката изглежда се е вкоренила. Но през този проспериращ период се формират ефекторните механизми на отхвърляне.

Към 6-7-ия ден трансплантатът се подува, кръвоснабдяването му спира и се развиват кръвоизливи. В областта на локализация на присадката се натрупват клетки на възпалителната реакция, сред които преобладават лимфоцитите. Започва процесът на разрушаване на присадката

На 10-11-ия ден присадката умира и нейната трансплантация на оригиналния донор не води до възстановяване на жизнеспособността. Това е картината на първичното отхвърляне на присадката.

При повторно трансплантиране на трансплантант от същия донор реакцията на отхвърляне се развива приблизително 2 пъти по-бързо - за 6-8 дни.

Имуногенност на присадката 1. Пептидните фрагменти, получени от цитоплазмени протеини, се образуват в протеазомата и се доставят от транспортните протеини на TAP до ER, където се свързват с молекулите на МНС. катерици

2) Разпознаването на пептида, свързан с МНС I от лимфоцитите на реципиента, задейства действието на клетъчния и хуморален имунитет.

Пептидите, произхождащи от други клетъчни отделения, също се транспортират в ER, свързват се с MHC I молекули и се представят на клетъчната повърхност. Не-MHC антигените предизвикват много по-слаб имунен отговор и активират ограничен брой Т-клетъчни клонове.

Конвенционален Т-клетъчен отговор към чужди протеинови антигени Имунен отговор по време на трансплантация Антигените се обработват, за да образуват пептиди, които се представят на повърхността на APC на реципиента във връзка с МНС. Чуждите МНС молекули директно активират МНС антигените на Т лимфоцитите

Роля на Т-лимфоцитите при отхвърляне на трансплантант Т-клетките играят водеща роля при отхвърляне на трансплантант

Молекулярната основа на реакцията на отхвърляне е взаимодействието на TCR и MHC.С помощта на техния TCR, Т-лимфоцитите разпознават донорните пептиди, експресирани върху трансплантирани клетки във връзка с MHC антигени. Т-клетките виждат само тези антигени, които са свързани с МНС молекули

Сравнение на МНС донор и реципиент Свързване към Т-клетъчния рецептор Различните МНС молекули са почти идентични по структура, но се различават по структурата на пептид-свързващия регион

Аминокиселинните остатъци, които определят важните разлики между молекулите на МНС, са разположени предимно в кухината, образувана от α-спирали. Следователно разликите във формата и повърхностния заряд на пептид-свързващата кухина са от първостепенно значение за разпознаването на Т-клетките.

Различен набор от пептиди беше представен на повърхността на трансплантираните клетки, което се определя от разликите във формата и заряда на повърхността на пептид-свързващата кухина на МНС молекулите на трансплантата

Разликите в MHC антигените между донора на трансплантирана тъкан и реципиента карат присадката да експресира изключително голям брой нови чужди антигени, които могат да бъдат разпознати от Т-клетките на реципиента. Донор Реципиент

Видове реакции на отхвърляне I. Хиперостро отхвърляне. Настъпва изключително бързо и се наблюдава при пациенти, чийто кръвен серум вече съдържа антитела срещу присаждане. Анти-HLA антителата се образуват в резултат на: предишни кръвопреливания многоплодна бременност отхвърляне на предишни трансплантирани тъкани

Антитела Фиксирайте комплемент Съдовата стена става пропусклива за плазмата и клетките, настъпва агрегация на тромбоцитите и кръвоснабдяването на присадката се нарушава Увреждане на ендотела на кръвоносните съдове

Поради свръхострото отхвърляне е невъзможно да се трансплантират животински органи на пациенти, тъй като хората имат естествени Ig M и Ig G антитела срещу антигени на животински клетки. Начини за предотвратяване: Отстраняване на антитела Изчерпване на комплемента Използване на методи на генно инженерство за получаване на животни, чиито органи са по-малко податливи на отхвърляне

Острото отхвърляне се проявява след няколко дни или седмици и се дължи главно на активирането на Т-клетките, последвано от стартиране на различни ефекторни механизми. Ако антигенно идентичен трансплантат се трансплантира повторно в реципиент, тогава отхвърлянето се развива много бързо (феномен на втория набор). Това е пример за вторичен имунен отговор.

Хронично отхвърляне Клетъчно-медиирано лениво отхвърляне Отлагане на антитела и комплекси антиген-антитяло в трансплантирана тъкан с увреждане или активиране на васкуларни ендотелни клетки и последваща неадекватна регенерация.

1. Облитерация на съд (затваряне на лумена на присадения съд чрез пролифериращи гладкомускулни клетки) 2. Интерстициална фиброза (дифузно образуване на белези в присадката)

Полуживотът на трансплантиран бъбрек все още е само 7-8 години и през последното десетилетие този период не е увеличен, въпреки използването на ново лекарство - циклоспорин А - за премахване на острото отхвърляне.

Разпознаването на трансплантационни антигени става или директно върху клетките на трансплантата, или в най-близката (регионална) лимфоидна тъкан, където навлиза антигенът, отделен от клетъчната повърхност.

v APCs от донора (пътнически левкоцити) мигрират и директно активират Т клетките на гостоприемника, които стават специфични за трансплантираните МНС молекули. v Присадените антигени могат да претърпят фагоцитоза и да бъдат обработени от APC на гостоприемника. v Представянето на МНС на реципиента активира само тези Т клетки, които не разпознават МНС молекулите на присадката.

q Активираните Т клетки инфилтрират периваскуларните тъкани и областите около APC. Включена е популация от Th 1 -тип клетки. q Освобождаването на цитокини има директен токсичен ефект върху околните тъкани. q Цитокините предизвикват набиране на Т и В клетки, макрофаги и гранулоцити. Активираните ефекторни клетки секретират прокоагулантни фактори, кинини и ейкозаноиди. q Под въздействието на цитокините се наблюдава увеличаване на адхезионните молекули и МНС в околните тъкани.

3 етапа на реакцията на отхвърляне В етап I антигените на присадката се разпознават от прекурсорите на цитотоксичните Т-лимфоцити и прекурсорите на хелперните и възпалителните Т-клетки. След разпознаване клетките мигрират към най-близката (регионална) лимфоидна тъкан.

q В периферната лимфоидна тъкан се развиват основните събития, водещи до образуването на ефектори на реакцията на отхвърляне (етап II). q TCD 8 се трансформират в ефекторни зрели цитотоксични Т клетки (CD 8) q Свободните трансплантационни антигени, влизащи в лимфоидната тъкан, се улавят от APC и свързват както TH 1, така и TH 2 клетките с отговора.

q В стадий III се развиват реакции на отхвърляне на чужда тъкан. Осъществява се с участието на зрели CD 8 Т клетки, активирани макрофаги Ig, Ab с участието на NK, Ig и активирани цитокини. q С участието на TH 1, макрофагите се привличат към зоната на отхвърляне, осигурявайки възпалителния компонент на реакцията на отхвърляне.

Трансплантацията - втори живот

„Бях измъчван от толкова ужасни астматични пристъпи, че не знаех къде да се поставя. Водата се застоя в белите дробове и се разви тежка пневмония, не знам как оцелях. Постоянни пристъпи на повръщане. Бях безкрайно жаден. И не можете да пиете, за да не увеличите натоварването на сърцето “, така тя описа състоянието си преди сърдечна трансплантация Алла Гриднева.

Тя претърпява операция през 2004 г., след което Анна се връща към работата си като журналист, омъжва се и ражда дете.

Трансплантацията е най-ефективният начин за лечение на терминални състояния. Извършва се, когато други методи не могат да спасят живота на човек. Можем да кажем, че това е последната надежда за много пациенти.

„Хората с трансплантирани сърца, бъбреци, черен дроб, бял дроб живеят почти толкова дълго, колкото и тези, които не са. Освен това качеството на живот на тези пациенти е доста прилично: те работят, създават семейства, раждат деца“, каза Марина Минина, ръководител на Московския координационен център за донорство на органи на S.P. Боткин.

Предотвратете отхвърляне

Михаил Каабак, ръководител на отделението по бъбречна трансплантация на Руския научен център по хирургия на името на A.I. Б.В. Петровски RAMS. Снимка от pochka.org

Но трансплантираният орган, както и целият организъм като цяло, изисква специални грижи - дисциплината на живота. В противен случай рисковете след трансплантацията ще надвишат първоначалната полза.

- По правило човек след трансплантация на органи изпитва прилив на здраве. Но животът на човек след трансплантация е балансиращ акт между отхвърлянето на трансплантирания орган, тоест недостатъчното потискане на имунната система, и прекомерната имуносупресия, водеща до инфекции и онкологични заболявания “, каза Miloserdiyu.ru Майкъл Каабак,Началник на отделението по бъбречна трансплантация, RNCH на името на Б.В. Петровски RAMS.

Отхвърлянето възниква, защото тялото разпознава новия орган като "чужд" и имунната система започва бавно да го унищожава. Признаците за отхвърляне на донорско сърце например са висока температура, астматични пристъпи, болка в гърдите, умора, скокове на налягането, симптоми на „настинка“.

За да се предотврати загуба на органи, на пациентите се предписват лекарства, които потискат имунната система. В резултат на това хората могат да развият пневмония, цитомегаловирусна инфекция, кандидоза, лимфоми, меланоми и карциноми.

— 10 години след трансплантацията онкологичните заболявания се срещат при 10% от пациентите. Това е много над средното за населението, но и безнадеждност няма, казва Михаил Каабак.

Предотвратяване на ампутация

Мая Сонина, директор на благотворителната фондация Oxygen. Снимка: Павел Смертин

Постоперативната тромбоза може да доведе до гангрена с различна тежест. Мая Сонина, директор на благотворителната фондация Oxygen, каза пред Mercy.ru за два случая на тромбоза след белодробна трансплантация, довела до ампутация на крайници. Една жена загуби двата си крака до коленните стави. Сега тя започна да ходи с протези и се учи отново да живее.

Друг пациент загуби краката си до глезените и пръстите си. Тогава тя започна да отхвърля трансплантанта, отвори се белодробен кръвоизлив и тя почина. Вторият случай е вече шест месеца след операцията, което не е типично. Но, според Мая Сонина, такива ситуации са възникнали в световната практика.

След сърдечна трансплантация 25-30% от пациентите развиват миокардна исхемия и различни патологии на коронарните артерии (PCA) след 5-6 години. PKA може да причини смърт, тъй като трансплантираното сърце не причинява болка (то е „денервирано“) и човекът не забелязва сериозността на състоянието си.

Захарният диабет се открива при 35% от пациентите 2-5 години след сърдечна трансплантация. Около 2-3% от хората, които имат този вид операция, в крайна сметка се нуждаят от диализа поради бъбречна недостатъчност. Освен това те могат да развият остеопороза, некроза на тазобедрената става и други заболявания на опорно-двигателния апарат, както и неврологични заболявания, епилепсия, според един от медицинските уебсайтове в статия, озаглавена „Трансплантация на сърце: поглед на терапевта“.

Най-сложният орган са белите дробове

„Средната продължителност на трансплантиран бъбрек, получен от починал човек, е около 8 години. Същият бъбрек, получен от жив човек, работи около 15 години. Има технологии, които позволяват тези срокове да бъдат удължени два пъти. Тоест един бъбрек, получен от роднина, може да работи средно 30 години”, каза Михаил Каабак.

„Най-сложният орган са белите дробове“, продължи той. - Петгодишната преживяемост не надвишава 50% за трансплантирани бели дробове. Сърцето и черният дроб имат еднаква 70% преживяемост, като за черния дроб няма значение дали е получен от жив или починал човек. Това се дължи на факта, че от починал човек се трансплантира цял черен дроб, а от жив човек се присажда само част от черния дроб, която е хирургично увредена.

„Трансплантираният орган няма да работи безкрайно“, предупреждава експертът. Всичко зависи от възрастовата категория на пациента. При децата загубата на органни функции е много по-честа, но продължителността на живота е по-висока. При възрастните хора се случва точно обратното: те умират по-често, отколкото губят орган.

Ако трансплантираният орган откаже, това не е краят. В Русия също се извършват вторични трансплантации. „Независимо от причината за смъртта на първия орган, по един или друг начин е настъпила сенсибилизация (повишаване на чувствителността на тялото към антигени, където антигенът е вещество, което тялото възприема като чуждо) на тялото“, Михаил Каабак обясни. - Тоест една вторична трансплантация е по-трудна имунологично.

И от гледна точка на хирургията, втората трансплантация на бъбрек не е по-трудна от първата, защото може да се трансплантира на страната, където все още не е имало операция.

Ако говорим за черния дроб или сърцето, тогава възникват хирургични затруднения. Същото важи и за белите дробове, тъй като органът трябва да бъде трансплантиран на същото място, където е бил преди, съответно хирурзите са изправени пред процеси на белези.

„Вече имах два пъти трансплантация на бъбрек“, каза той пред Mercy.ru ДмитрийБабарин,

Заместник-председател на Междурегионалната обществена организация на хората с увреждания - нефрологични и трансплантирани пациенти "Нов живот". - Втората трансплантация се оказва по-скучна. Вече няма такъв страх, но има разбирането, че тази рутина – възстановяване след операция – ще се проточи дълго време.“

„Колкото по-умен е пациентът, толкова по-дълго ще живее“

„Колкото по-умен е пациентът, толкова по-дълго ще живее“, каза по-рано в интервю. Сергей Готие, директор на Националния медицински изследователски център по трансплантология и изкуствени органи на името на академик В. И. Шумаков.

„Има ситуации, когато хората се отпускат и губят бдителността си, не изпълняват указанията на лекаря“, каза Мая Сонина. „Те започват да се радват, че след белодробна трансплантация са започнали да дишат сами и започват, както се казва, по всички сериозни начини. Вече сме губили пациенти по такива причини.“

„Трансплантацията е сложна технология. Когато човек пренебрегне предписанията на лекаря, той нарушава тази технология и ресурсът, заложен в трансплантирания орган, се намалява“, каза Михаил Каабак.

Как трябва да се държи пациент с трансплантиран бъбрек, каза Дмитрий Бабарин: „Първото време след трансплантацията физическата активност трябва да бъде много ограничена. Диета стриктно. Много хора започват да се "радват" да ядат солено (храни, съдържащи калий). Но в крайна сметка трансплантираният бъбрек се поддържа само от хапчета, които не позволяват на тялото да го унищожи, той е много слаб.

Отново алкохол. Тук собствените бъбреци не винаги болят, а трансплантацията изобщо не боли и човек може да не забележи опасността. Освен това след трансплантация трябва да се пият много лекарства, има и удар в черния дроб.

През зимата не забравяйте да се обличате топло. Не можете да седите дълго време в клиники, лекарите дори съветват да носите маска, защото всяко „кихане“ е опасно за трансплантиран пациент поради имуносупресия.

Но след сърдечна трансплантация, напротив, се препоръчва физическа активност, за да се намали рискът от наддаване на тегло, а основното в диетата е да се намали консумацията на храни с високо съдържание на мазнини.

Не всичко обаче зависи от пациента.

Наличието на лекарства ще намали рисковете

„Основният проблем на трансплантираните пациенти е наличието на лекарства“, каза Дмитрий Бабарин.

Изборът на лекарство е в основата на трансплантологията, смята Михаил Каабак. Но реалността е, че като част от преференциалното предоставяне, пациентът се заменя с едно лекарство с друго, в зависимост от това какво има в региона. В Москва, например, според Мая Сонина, хората с трансплантирани бели дробове често получават генерични лекарства.

„Дори оригиналните лекарства действат различно на всеки пациент и едното не може да бъде механично заменено едно с друго. С генериците е още по-трудно“, подчерта Михаил Каабак.

Неслучайно Европейското дружество за трансплантация (ESOT) по-рано се застъпи за прехвърлянето на пациент от едно лекарство на друго да се извършва само от трансплантолог, тъй като при смяна на лекарството всички дозировки трябва да бъдат преразгледани. В повечето европейски страни пациентите с трансплантирани органи имат възможност да получават едно и също лекарство цял живот.

Друг проблем за пациентите е неразвитостта на инфраструктурата. Например в Москва половината от анализите трябва да се правят на едно място, една трета от анализите - на друго място, една четвърт - другаде и една десета - за собствена сметка в частни лаборатории. За едно лекарство трябва да отидете в една клиника, за друго - в друга, а третото и четвъртото да търсите в аптеките.

„Например, пациентите след бъбречна трансплантация трябва освен клинични и биохимични кръвни изследвания, редовно да си правят изследвания за концентрация на лекарства, антитела, PCR вируси, хепатит (HBV, HCV), постваксинален имунитет (anti-HBs). антитела, антитела срещу морбили, рубеола, паротит и др.), коагулограма и др. Освен това са необходими редовни изследвания на урината и ултразвук на присадката на всеки три месеца.

За човек, който води обикновен живот, работи, учи и дори има задръствания в Москва, изпълнението на тези препоръки е огромна трудност“, каза Михаил Каабак.

Защо е вредно да се намали групата за инвалидност след трансплантация

„За много пациенти след трансплантация медицинският и социален преглед се опитват да намалят групата на уврежданията“, каза Дмитрий Бабарин. „Те вярват, че след бъбречна трансплантация човек става здрав. Но това не е нов бъбрек, човекът постоянно пие хапчета, за да подейства трансплантацията.

А с намаляването на групата инвалидност се съкращава и обемът на медицинското обслужване. Например, в случай на усложнения, човек няма да може да ходи. Инвалид от първа група ще получи безплатно от държавата инвалидна количка и ще му е по-лесно да се придвижва, но с втора и трета група е много трудно. Същото е и с предоставянето на лекарства.

Дори когато се обаждате на линейка, увреждането има значение.

Спомням си сам, ако при обаждане на линейка просто да кажа, че висока температура е едно. И ако добавите: „Имам трансплантация, аз съм инвалид от първа група“, тогава линейката пристига веднага.

„Състоянието след трансплантация на органи и тъкани е сериозно заболяване, което на практика се нуждае от палиативно лечение. Трансплантацията на бял дроб удължава живота, но това не означава, че човекът се е възстановил ”, подчерта Мая Сонина.

Трансплантацията не е панацея. Това е сериозно, високотехнологично лечение, което подобрява прогнозата, удължава живота, но при определени условия. Преди него човек трябва да изчисли всички рискове, без да се притеснява да пита лекарите.

Първата в света трансплантация на сърценаправен през 1967 г. от Кристиан Бърнард в Южна Африка. В Русия подобна операция е извършена за първи път през 1987 г. от Валерий Шумаков. През 2016 г. Националният научен център по трансплантология и изкуствени органи е извършил 132 сърдечни трансплантации, благодарение на които е на първо място в света.

Първа успешна бъбречна трансплантациястава през 1954 г., черния дроб - през 1956 г., а белия дроб - през 1963 г. Сега трансплантацията на органи се е превърнала в доста рутинен и добре проучен метод за лечение на сложни заболявания. Тя спасява стотици животи на възрастни и деца.