Болест на Брутон: етиология, причини, симптоми и особености на лечението. Агамаглобулинемия - лечение, прогноза, признаци и симптоми

Този ензим участва в узряването и диференциацията на В-лимфоцитите (клетки, които произвеждат антитела). При неговия дефект в кръвта отсъстват зрели В-лимфоцити и почти напълно отсъстват плазмоцитни клетки (вид В-лимфоцити, които произвеждат антитела) и имуноглобулини (антитела).

Заболяването е открито от Огдън Брутън, американски педиатър, през 1952 г. като едно от първите имунодефицитни заболявания. Пациентът е 8-годишно дете с имуносупресия, което за 4 години е прекарало 14 случая на пневмония, менингит, постоянно боледува от синузит, отит, има сепсис. В кръвната му плазма практически нямаше антитела.

През 1993 г. учените откриха молекулярно-генетичния механизъм на патологията, чиято същност беше мутацията на гена, кодиращ ензима тирозин киназа. Този ензим е част от много клетки от костен мозък (моноцити, еритробласти, базофили, неутрофили), но неговият дефект причинява промени само в В-лимфоцитите. Поради това получава името "тирозин киназа на Брутон".

Наследство

Агамаглобулинемията на Bruton се характеризира с Х-свързан рецесивен тип наследство: само момчетата са болни. Момичетата не са предразположени към заболяването, дори ако са хетерозиготни (здравият ген компенсира мутирал X-рецесивен ген). Честотата на патологията е 10:25 000.

Клинична картина

Заболяването се проявява в ранна детска възраст, най-често на 3-4 месеца, и е свързано с намаляване на концентрацията на майчините антитела в кръвта на бебето. Характерните прояви на заболяването са постоянно повтарящи се инфекции, провокирани от Haemophilus influenzae, стрептококи или пневмококи. При ваксиниране срещу полиомиелит с жива ваксина е възможно развитието на клиничната форма на полиомиелит. Ваксинирането срещу хепатит В може да провокира развитието на неговата фулминантна (свръхостра) форма. Прехвърлените остри чревни инфекции могат да провокират развитието на синдром на малабсорбция - малабсорбция в тънките черва, която се проявява с хронична диария. Първичните лезии се появяват в белите дробове, параназалните синуси.

• стомашно-чревния тракт;
• белите дробове и горните дихателни пътища;
• стави;
• Кожа.

Често има епизоди на следните заболявания:

• хронична диария (поради развитие на малабсорбция);
• конюнктивит;
• възпаление на средното ухо;
• дерматит, пиодермия;
• бронхит, фарингит;
• хроничен синузит (възпаление на параназалните синуси);

Има характерни лезии на централната нервна система под формата на енцефалит, менингит, склонност към автоимунни заболявания, злокачествени новообразувания. Друго често срещано заболяване при X-свързана агамаглобулинемия са ревматични прояви с характерен ставен синдром. Артралгиите засягат големи стави, имат мигриращ характер и дори при дълъг курс не провокират развитието на рентгенографски промени в ставите.

Диагноза

Ранната диагностика е от съществено значение за предотвратяване на развитието на вторични инфекции и намаляване на смъртността от заболяването. Диагнозата се потвърждава от необичайно ниско ниво на зрели В-клетки от лимфоцитната серия. В протеинограмата няма гама глобулини. Плазмените клетки са критично намалени или липсват в костния мозък. В общия кръвен тест, левкопения или левкоцитоза. Нивата на IgA, IgM и IgG в кръвната плазма са силно намалени. При молекулярно-генетично изследване се определя дефект в дългото рамо на Х-хромозомата. Този преглед се препоръчва за всички жени в семейството, за да се определи носителството на патологията.

Морфологичните промени засягат предимно далака и лимфните възли (кортикалната топка е стеснена в лимфните възли и фоликулите са недоразвити). Лимфоидната тъкан на цялото тяло е или недоразвита, или липсва, липсват и сливиците.

В редки случаи диагнозата агамаглобулинемия на Брутон се поставя през второто десетилетие от живота на човека. В такива случаи не говорим за липса на тирозин киназа, а за мутации в нейната структура. Имуносупресията не е пълна.

Диференциалната диагноза е важна за агамаглобулинемия от швейцарски тип. При болестта на Bruton в кръвта ще отсъстват само В-лимфоцити, а при агамаглобулинемия от швейцарски тип отсъстват и Т-, и В-лимфоцити.

Лечение

Патогенетичното лечение на агамаглобулинемия е заместителна терапия. На пациентите се прилагат венозни или мускулни инжекции с имуноглобулини - препарати, съдържащи антитела, които клетките на пациента не могат да синтезират. Това лечение се провежда за цял живот. Симптоматичната терапия се състои от въвеждане на антибиотици и, ако е необходимо, детоксикационна терапия.

Прогноза

Прогнозата на нелекуваната агамаглобулинемия е лоша, заболяването завършва със смърт от тежки инфекции. Ако се проведе необходимата терапия, тези пациенти остават предразположени към развитие на автоимунни заболявания, рецидиви на инфекции, образуване на хронични огнища на инфекции и висок риск от развитие на онкологична патология.

Предотвратяване

Причината за болестта на Bruton е генетичен дефект в ензима, така че е невъзможно да се предотврати появата на болестта. Основните превантивни мерки са насочени към избягване на чести рецидиви на вторични инфекции и усложнения на заболяването. Те включват:

Агамаглобулинемия

Агамаглобулинемията е наследствено заболяване, при което се развива тежък първичен имунодефицит (дефект в имунната защита на организма) с изразено понижение на нивото на гама-глобулините в кръвта. Заболяването обикновено се проявява в първите месеци и години от живота на детето, когато започват да се развиват повтарящи се бактериални инфекции: отит, синузит, пневмония, пиодермия, менингит, сепсис. При изследване на периферна кръв и костен мозък практически липсват серумни имуноглобулини и В-клетки. Лечението на агамаглобулинемия е доживотна заместителна терапия.

Агамаглобулинемия

Агамаглобулинемия (наследствена хипогамаглобулинемия, болест на Bruton) е вроден дефект на хуморалния имунитет, причинен от мутации в клетъчния геном, което води до недостатъчен синтез на В-лимфоцити. В резултат на това се нарушава образуването на имуноглобулини от всички класове и тяхното съдържание в кръвта рязко намалява до пълното му отсъствие. Ниската реактивност на имунната система води до развитие на тежки рецидивиращи гнойно-възпалителни заболявания на горните дихателни пътища, бронхите и белите дробове, стомашно-чревния тракт и менингите. Болестта на Bruton се среща изключително при момчета и се среща при около 1-5 от един милион новородени, независимо от раса или етническа група.

Има три форми на наследствена агамаглобулинемия:

• свързана с X хромозомата (85% от всички случаи на вродена хипогамаглобулинемия, засягат се само момчета)
• автозомно рецесивен спорадичен швейцарски тип (среща се при момчета и момичета)
• агамаглобулинемия, свързана с Х хромозомата и дефицит на растежен хормон (много рядко и само при момчета)

Причини за агамаглобулинемия

Х-свързаната форма на наследствена агамаглобулинемия възниква поради увреждане на един от гените на Х хромозомата (разположен на Xq21.3-22.2). Този ген е отговорен за синтеза на ензима тирозин киназа, който участва в образуването и диференциацията на В-клетките. В резултат на мутации в този ген и блокиране на синтеза на тирозин киназата на Bruton се нарушава образуването на хуморален имунитет. При агамаглобулинемия младите форми (пре-В клетки) присъстват в костния мозък и тяхната по-нататъшна диференциация и навлизане в кръвообращението е нарушено. Съответно, производството на всички класове имуноглобулини практически не се произвежда и тялото на детето става беззащитно при проникване на патогенни бактерии (най-често това са стрептококи, стафилококи и Pseudomonas aeruginosa).

Подобен механизъм на нарушения се наблюдава при друга форма на наследствена агамаглобулинемия - свързана с дефицит на Х-хромозома и растежен хормон. Автозомно-рецесивната форма се развива в резултат на мутации в няколко гена (µ-тежки вериги, ген λ5/14.1, ген на адапторния протеин и ген на сигналната молекула IgA).

Симптоми на агамаглобулинемия

Намалената реактивност на хуморалния имунитет при агамаглобулинемия води до развитие на повтарящи се гнойно-възпалителни заболявания още през първата година от живота на детето (обикновено след спиране на кърменето - на 6-8 месеца). В същото време защитните антитела от майката вече не влизат в тялото на детето и техните собствени имуноглобулини не се произвеждат.

До 3-4-годишна възраст възпалителните процеси стават хронични с тенденция към генерализиране. Гнойната инфекция с агамаглобулинемия може да засегне различни органи и системи.

От страна на УНГ-органите по-често се срещат гноен синузит, етмоидит, среден отит, като гноен среден отит често се развива през първата година от живота на детето, а синузит - на 3-5 години. От заболяванията на бронхопулмоналната система се наблюдават повтарящи се бронхити, пневмонии, белодробни абсцеси.

Често има лезия на стомашно-чревния тракт с персистираща диария (диария), причинена от хроничен инфекциозен ентероколит (основните патогени са кампилобактер, лямблия, ротавирус). На кожата често се откриват импетиго, микробна екзема, рецидивираща фурункулоза, абсцеси и флегмони.

Често има увреждане на очите (гноен конюнктивит), устната кухина (язвен стоматит, гингивит), опорно-двигателния апарат (остеомиелит, гноен артрит). Протичането на заболяването може да бъде усложнено от развитието на менингит, вирусен енцефаломиелит, постваксинален паралитичен полиомиелит и сепсис.

Клиничната картина на агамаглобулинемия се характеризира с комбинация от общи симптоми, наблюдавани по време на гнойна инфекция (висока телесна температура, втрисане, мускулни болки и главоболие, обща слабост, нарушение на съня и апетита и др.) И признаци на увреждане на определен орган ( кашлица, задух, затруднено носно дишане, гноен секрет, диария и др.). Всяко инфекциозно и соматично заболяване при пациент с агамаглобулинемия е тежко, продължително и придружено от усложнения.

Диагностика на агамаглобулинемия

По време на клиничен преглед на пациент с агамаглобулинемия от алерголог-имунолог се откриват признаци на гнойно-възпалителна лезия на определен орган (тъкан) и симптоми, потвърждаващи намалена реактивност на имунната система: хипоплазия на сливиците, намаляване на периферни лимфни възли. Изразяват се и признаци на изоставане във физическото развитие на детето.

Лабораторният кръвен тест разкрива изразено понижение на нивото на имуноглобулините в имунограмата (липсват IgA и IgM хистологично изследване на лимфоидна тъкан, зародишни (ембрионални) центрове и плазмени клетки.

Диференциалната диагноза на наследствената агамаглобулинемия се извършва с други първични и вторични имунодефицитни състояния (генетични заболявания, ХИВ и цитомегаловирусна инфекция, вродена рубеола и токсоплазмоза, злокачествени новообразувания и системни заболявания, имунна недостатъчност поради лекарствена интоксикация и др.).

Лечение на агамаглобулинемия

Необходима е доживотна заместителна терапия с лекарства, съдържащи антитела. Обикновено се използва интравенозен имуноглобулин, а при липса на него - нативна плазма от здрави постоянни донори. При първата диагноза агамаглобулинемия, заместващото лечение се провежда в режим на насищане, докато нивото на IgG имуноглобулин достигне над 400 mg / dl, след което при липса на активен гнойно-възпалителен процес в органите и тъканите може да се продължи към поддържаща терапия с въвеждането на профилактични дози лекарства, съдържащи имуноглобулини.

Всеки епизод на гнойна бактериална инфекция, независимо от локализацията на възпалителния процес, изисква адекватна антибиотична терапия, която се провежда едновременно със субституиращо лечение. По-често при агамаглобулинемия се използват антибактериални средства от групата на цефалоспорини, аминогликозиди, макролиди, както и пеницилинови антибиотици. Продължителността на лечението в този случай е няколко пъти по-висока от стандартната за това заболяване.

Симптоматичното лечение се извършва, като се вземе предвид специфичното увреждане на даден орган (промиване на параназалните синуси с антисептици, извършване на вибрационен масаж на гръдния кош и постурален дренаж при бронхит и пневмония и др.).

Прогноза за агамаглобулинемия

Ако агамаглобулинемията се открие в ранна възраст преди появата на тежки усложнения и се започне своевременно заместваща терапия, адекватна на състоянието на пациента, е възможно да се поддържа нормален начин на живот в продължение на много години. Въпреки това, в повечето случаи диагнозата на наследствени нарушения на хуморалния имунитет се извършва твърде късно, когато вече са се развили необратими хронични гнойно-възпалителни заболявания на органите и системите на тялото. В този случай прогнозата за агамаглобулинемия е неблагоприятна.

Агамаглобулинемия или болест на Брутон

Американският педиатър Огдън Брутън за първи път описва заболяването през 1952 г. Това беше момче, страдащо от болестта на Брутон, което беше болно от различни инфекциозни заболявания. Някъде от 4-годишна възраст имаше около 14 пневмонии, лекуван е от отит, менингит и сепсис. Анализът не разкрива антитела. Група учени независимо провеждат експеримент през 1993 г., в резултат на който се доказва, че Х-свързаната хромозома е възникнала в резултат на мутация в гена за нерецепторна тирозин киназа, по-късно станала известна като тирозин на Брутон киназа.

Агамаглобулинемията (болест на Брутон) е доста рядко заболяване, което засяга предимно мъже, в редки случаи може да бъде жена. Провокира се на генетично ниво, това заболяване е ограничено от Х-хромозомата, което води до блокиране на растежа на напълно здрави имунни пре-В клетки, така наречените В-лимфоцити. Това е пряко свързано с появата на дефектна тирозин киназа. Участва в трансдукцията на съзряването на В-лимфоцитите. Генът с дефект се намира на границата на хромозомата Xq21. За да могат имуноглобулините да предпазват напълно тялото от различни вируси и бактерии, е необходимо тяхното достатъчно производство в кръвта. Но поради това заболяване производството на имуноглобулини се забавя или спира напълно. По правило заболяването се проявява, когато детето е на възраст над шест месеца и има характер на хронично и рецидивиращо заболяване на бронхопулмоналния апарат. Често се появяват алергични реакции към лекарства.

Хората, които са изложени на това заболяване, имат много висок риск от инфекция с бактерии като: Haemophilus influenzae, стрептококи, пневмококи. Много често в резултат на придружаващи инфекции се засягат стомашно-чревния тракт, белите дробове, кожата, горните дихателни пътища, ставите. Има голяма вероятност роднините на пациента също да бъдат засегнати от това заболяване, тъй като болестта на Bruton е наследствена.

Заболяването може да бъде придружено от редица от следните симптоми: заболявания на горните дихателни пътища, кожни лезии, конюнктивит (възпаление на очната ябълка), бронхит, пневмония и др. Най-често тези симптоми се наблюдават при деца на възраст 4 години. Може да се отбележи и в редица симптоми на бронхиектазията - бронхиална дилатация и астматични пристъпи, и то без причина. По време на заболяването пациентите нямат увеличение на лимфните възли, не страдат от хиперплазия на сливиците, аденоиди. Агамаглобулинемията възниква поради мутация на гена на X хромозомата, кодиращ тирозин киназата на Bruton (tkB, Btk - Brutontyrosinekinase). TKB играе много важна роля в развитието и узряването на В-лимфоцитите. Антитела и В-лимфоцити не могат да се образуват без TKB, така че момчетата могат да имат много малки сливици и лимфни възли, които не се развиват. Това заболяване обикновено е предразположено към рецидивиращи гнойни инфекции на белите дробове, параназалните синуси, кожата с капсулирани бактерии (Streptococcus pneumoniae, Hemophilus influenzae), а също така има голяма вероятност от увреждане на централната нервна система, поради ваксинация с жив перорален полиомиелит ваксина, Echo и Coxsackie вируси. Тези инфекции обикновено протичат като прогресиращ дерматомиозит, който може или не може да бъде придружен от енцефалит.

Диагностицирайте чрез поточна цитометрия за измерване на броя на В-лимфоцитите, които циркулират в кръвта. Извършва се серумна имуноелектрофореза, с помощта на нефелометрия се измерва количеството имуноглобулини, съдържащи се в кръвта.

По време на лечението на пациента се прилагат венозни имуноглобулинови препарати 400 mg на 1 kg телесно тегло за укрепване и поддържане на имунната система като цяло, а също така се използват антибиотици, които инхибират и забавят разпространението и развитието на различни бактерии. От особено значение е навременното провеждане на антибиотична терапия, ако внезапно настъпи прогресия на инфекциозния процес и при заместването на антибиотиците е желателно да се лекуват бронхиектазии. При интравенозно лечение благосъстоянието на пациентите, страдащи от агамаглобулинемия, се подобрява значително. Прогнозата за възстановяване ще бъде благоприятна, ако се предпише адекватно и подходящо лечение в ранните стадии на заболяването. Но ако лечението не започне навреме, има голяма вероятност тежките съпътстващи заболявания да доведат до смъртта на пациента.

Наследствената хипогамаглобулинемия изисква парентерална антимикробна терапия. За най-добри резултати трябва да се провежда едновременно със съпътстваща или заместителна терапия. Продължителността на антибиотичното лечение е приблизително дни, но може да се увеличи до 21 дни. Най-честите антимикробни лекарства, които се използват при лечението са цефалоспорини, аминогликозиди, сулфонамиди и пеницилинови антибиотици.

От медицинската история

Случай, регистриран през 1985 г. Родено е бебе от мъжки пол с нормално тегло 3500 гр. и ръст 53 см., раждането е успешно без отклонения от нормата. Майката, която е бременна, претърпя ARVI на 4 месеца. През първия месец от живота момчето имаше конюнктивит. След 1 година момчето става редовен пациент с диагноза остри респираторни инфекции, бронхит със задушаваща кашлица, със стабилен ентероколит. На 2 години детето боледува от пневмококов менингит. И той ще се сблъска с генерализиран оток на възраст от 5 години, има и повишен задух, цианоза. Има болки в ставите и сърцето. Изследвани са черният дроб и далакът, които са се увеличили няколко пъти, бебето е спешно хоспитализирано. След обстоен преглед в лабораторията са взети изследвания, при които се установява тежка лимфоцитопения, както и следи от имуноглобулини от всички класове. Преди хоспитализацията е проведено антибиотично лечение за елиминиране на огнището на инфекцията. С оглед на това заболяване се използва интравенозен имуноглобулин, включително антибиотична терапия. Състоянието на пациента се подобри след подходящо лечение, почти не останаха огнища на инфекции в тялото. И една година след заболяването пациентът отново е хоспитализиран, но с двустранен конюнктивит, както и бронхопневмония. Лечението се повтаря с венозен гама-глобулин, едновременно с антибиотична терапия. След лечението пациентът е изписан със следните препоръки: продължителен прием на гама-глобулин при внимателно проследяване на кръвните нива. В същото време родителите на момчето са абсолютно здрави.

Болест на Брутон

Едно от заболяванията, които се предават по наследство, се характеризира с агамаглобулинемия. Известна още като агамаглобулинемия, болест на Брутон. Това е един от видовете имунодефицит. Заболяването се причинява от мутация в гена, кодиращ тирозин киназата на Bruton. Агамаглобулинемията се характеризира с почти пълната липса на антитела в кръвта, които предпазват човешкото тяло от различни бактерии и вирусни инфекции.

Малко история

Първото споменаване на заболяването агамаглобулинемия, което е регистрирано в Съединените щати от педиатър Огдън Брутън, датира от 1952 г. Лекарят случайно се срещна с осемгодишно момче, което през последните четири години от живота си е боледувало четиринадесет пъти от пневмония, имало е синузит и отит на средното ухо, страдало е от менингит и кръвен сепсис. След медицински преглед в кръвната плазма на детето не са открити антитела.

През 1993 г. учените, след проведени изследвания, обявиха причините за това заболяване. Оказа се, че Х-свързаната агамаглобулинемия възниква поради мутации в гена за нерецепторна тирозин киназа, която по-късно е наречена тирозин киназа на Брутон. Бяха представени и снимки на болестта на Брутон.

Редки генетични мутации

Характерни черти на заболяването

Каква е неговата особеност, как се характеризира болестта на Брутон? Наличието на мутирал протеин в гена е причината за заболяването. Болестта на Bruton се унаследява чрез X-свързан рецесивен тип. Агамаглобулинемията се диагностицира само при момчета, тъй като те имат XY хромозома в ДНК. Притежавайки XX хромозоми, момичетата не могат да се разболеят. Дори ако женските са хетерозиготни, тогава генът с наличието на мутация се заменя с нормалния.

Болестта на Брутон може да бъде открита при едно момче от 250 хил. Жените могат да бъдат само носители на такъв ген и да го предадат на синовете си.

Първите симптоми на болестта на Bruton започват преди навършване на 1 година, на около 3-6 месеца. През този период нивото на антителата, получени от майката в кръвта на бебето, пада. Какви ще бъдат проявите и признаците на агамаглобулинемия?

Един от основните признаци на болестта на Bruton е наличието на хронични и повтарящи се инфекции, причинени от пиогенни бактерии. Това могат да бъдат микроорганизми от пневмококи, стафилококи, Haemophilus influenzae и др. Те имат способността да предизвикват гнойно възпаление.

Заболяването на детето е свързано с УНГ органи, бебето може да има проблеми с кожата и подкожната мастна тъкан, нарушения в стомашно-чревния тракт, дихателните пътища.

Едно момче с болестта на Брутон може да бъде физически по-малко от своите връстници, които са здрави. Това се провокира от бавен растеж и повтарящи се инфекции.

Може да се разболее от пневмония, отит, синузит, менингит, енцефалит. При дете, страдащо от агамаглобулинемия, най-често се наблюдават алергии, автоимунни заболявания, онкологични патологии, нарушения в структурата на съединителната тъкан (артрит на големите стави). Ваксинирането срещу полиомиелит или хепатит В води до развитието на тези заболявания. По време на изследването може да се установи малкият размер на лимфните възли и сливиците или пълното им отсъствие.

Диагностика

За да се идентифицира болестта на Bruton, трябва да се проведат редица изследвания. Препоръчително е агамаглобулинемията да се диагностицира възможно най-рано, за да се предотврати развитието на вторични инфекции и да се намали броят на смъртните случаи от заболяването. Задължителен преглед на пациента, лабораторни изследвания, рентгенови лъчи.

Резултатите от кръвните изследвания, проведени в лабораторни условия, показват липса на гама-глобулини в протеинограмата. Има стократно понижение на нивата на Ig A и Ig, а на Ig G – десет пъти. По-малко от нормата и броя на В-лимфоцитите. На етапа на планиране на бременността се препоръчва провеждането на молекулярно-генетично изследване, което ще открие наличието на дефектен ген, кодиращ нерецепторна тирозин киназа.

Радиографията може да разкрие липсата на сливици или тяхното недоразвитие, патологията на лимфните възли, както и промените в далака. Децата над петгодишна възраст трябва да бъдат подложени на белодробни функционални изследвания (бронхоскопия), за да се диагностицира навреме нарушение в работата им. Ендоскопията и колоноскопията също се използват за оценка на степента и прогресията на възпалителното заболяване на червата.

Лечение и прогноза

Цялата същност на лечението на болестта на Bruton е поддържаща терапия, т.е. на пациента се прилагат гамаглобулинови препарати. Дозата се избира индивидуално, но резултатът трябва да бъде серумна концентрация от 3 грама / литър.

През целия живот се използват лекарства за поддържане на функционирането на имунната система. Тоест на пациента се инжектират антитела, които организмът му не може да произведе. Терапията трябва да започне на възраст от 9 до 12 седмици. При обостряне на инфекциозни заболявания се използват антибиотици за премахване на симптомите на болестта на Bruton. Могат да се използват препарати на базата на пеницилини, цефалоспорини, сулфонамиди.

При постоянна терапия с имуноглобулини и антибиотици агамаглобулинемията има благоприятна прогноза. Ако нарушите режима на приложение на гама-глобулини и ненавременната употреба на антибактериални лекарства, това може да доведе до сериозни последици. Има възможност за развитие на патологичен процес или настъпване на смърт.

Профилактика на агамаглобулинемия

Болестта на Брутон се характеризира с генетична природа, така че превенцията тук не е възможна. Ако има фамилна анамнеза за това заболяване, се препоръчва двойките, когато планират зачеване, да преминат преглед и да се консултират с генетик.

Ако детето има агамаглобулинемия, трябва да се вземат мерки за предотвратяване на усложнения и повторна поява на инфекции.

• използвайте само инактивирана ваксина;
• спазване на адекватно лечение на заболявания;
• профилактична, дългосрочна антибиотична терапия.

Агамаглобулинемия на Брутон. Симптоми, диагностика, лечение

Болестта на Bruton или агамаглобулинемията на Bruton е наследствен имунен дефицит, който се причинява от мутации в гена, кодиращ тирозин киназата на Bruton. Заболяването е описано за първи път от Bruton през 1952 г., на когото е кръстен дефектният ген. Тирозин киназите на Bruton са критични за узряването на пре-В клетките до диференциацията на зрелите В клетки. Генът на тирозин киназата на Bruton е открит на дългото рамо на X хромозомата в лентата от Xq21.3 до Xq22; той се състои от 37,5 килобази с 19 екзона, които кодират 659 аминокиселини; именно тези аминокиселини завършват образуването на цитозолни тирозин киназа. В този ген вече са записани 341 уникални молекулярни събития. В допълнение към мутациите са открити голям брой варианти или полиморфизми.

Агамаглобулинемия на Брутон. причини

Мутациите в гена, които са в основата на болестта на Брутон, пречат на развитието и функционирането на В-лимфоцитите и тяхното потомство. Основната идея е, че при здрав човек пре-В клетките узряват в лимфоцити. И при хората с това заболяване пре-В клетките са или в малък брой, или може да имат проблеми във функционалността.

Агамаглобулинемия на Брутон. Патофизиология

При липса на нормален протеин В-лимфоцитите не се диференцират или не узряват напълно. Без зрели В-лимфоцити, плазмените клетки, произвеждащи антитела, също ще отсъстват. В резултат на това ретикулоендотелните и лимфоидните органи, в които тези клетки пролиферират, диференцират и се съхраняват, са слабо развити. Далакът, сливиците, аденоидите, червата и периферните лимфни възли могат да бъдат намалени по размер или да липсват напълно при индивиди с Х-свързана агамаглобулинемия.

Мутации във всяка от генните области могат да доведат до това заболяване. Най-често срещаното генетично събитие е миссенс мутацията. Повечето мутации водят до съкращаване на протеини. Тези мутации засягат критични остатъци в цитоплазмения протеин и са силно променливи и равномерно разпределени в цялата молекула. Въпреки това, тежестта на заболяването не може да бъде предвидена с помощта на специфични мутации. Приблизително една трета от точковите мутации засягат сайтовете на CGG, които обикновено съдържат кода за аргининови остатъци.

Този важен протеин е от съществено значение за пролиферацията и диференциацията на В-лимфоцитите. Мъжете с белтъчни аномалии имат пълно или почти пълно отсъствие на лимфоцити в техните плазмени клетки.

Агамаглобулинемия на Брутон. Симптоми и прояви

Повтарящите се инфекции започват в ранна детска възраст и продължават през цялата зряла възраст.

Най-честата проява на болестта на Bruton или агамаглобулинемията на Bruton е повишаване на чувствителността към капсулирани гнойни бактерии, като инфекции с Haemophilus influenzae и някои видове Pseudomonas. Кожните инфекции при пациенти с това заболяване се причиняват главно от стрептококи и стафилококи от група А и могат да се проявят като импетиго, целулит, абсцеси или циреи.

Форма на екзема, която прилича на атопичен дерматит, може да бъде очевидна, заедно с увеличаване на случаите на гангренозна пиодерма, витилиго, алопеция и синдром на Stevens-Johnson (поради повишена употреба на наркотици). Други инфекции, които често присъстват при това заболяване, включват ентеровирусни инфекции, сепсис, менингит и бактериална диария. Пациентите могат също така да имат автоимунни заболявания, тромбоцитопения, неутропения, хемолитична анемия и ревматоиден артрит. Постоянните ентеровирусни инфекции много рядко водят до фатален енцефалит или дерматомиозит-менингоенцефалитен синдром. В допълнение към неврологичните промени, клиничните прояви на този синдром включват оток и еритематозен обрив по кожата над екстензорните стави.

Мъжете могат да развият необичайно тежък и/или рецидивиращ среден отит и пневмония. Най-честият патоген е S пневмония, следван от грипен вирус B, стафилококи, менингококи и moraxella catarrhalis.

При деца под 12-годишна възраст типичните инфекции се причиняват от капсулирани бактерии. Честите инфекции в тази възрастова група включват рецидивираща пневмония, синузит и отит на средното ухо, причинени от S пневмония и грипен вирус B, които са трудни за лечение на тази възраст.

В зряла възраст кожните прояви зачестяват, обикновено поради staphylococcus aureus и стрептококи от група А. Отитът на средното ухо се заменя с хроничен синузит, а белодробните заболявания се превръщат в постоянен проблем, както в рестриктивна, така и в обструктивна форма.

Както бебетата, така и възрастните могат да имат автоимунни заболявания. Обикновено тези нарушения включват артрит, автоимунни хемолитични анемии, автоимунна тромбоцитопения, автоимунна неутропения и възпалително заболяване на червата. Възпалителното заболяване на червата може да бъде много трудно за контролиране и често допринася за хронична загуба на тегло и недохранване. Диарията е често срещана и се причинява от видовете Giardia или Campylobacter. Пациентите са предразположени към ентеровирусни инфекции, включително полиовирус.

Бебетата от мъжки пол с агамаглобулинемия на Bruton може да са физически по-малки от бебетата от мъжки пол без заболяването поради изоставане в растежа и развитието от повтарящи се инфекции.

При изследване лимфните възли, сливиците и други лимфоидни тъкани може да са много малки или да липсват.

Заболяването се диагностицира при многократно боледуване на детето при наличие на различни инфекции, отити на средното ухо или стафилококови кожни инфекции и конюнктивити, които не се повлияват от антибиотична терапия. Тези тежки инфекции могат да бъдат свързани с неутропения.

Пиодермия гангренозум, например под формата на язви и целулит на долните крайници, също може да се наблюдава при някои пациенти.

Агамаглобулинемия на Брутон. Диагностика

Ранното откриване и диагностика е от съществено значение за предотвратяване на ранна заболеваемост и смърт от системни и белодробни инфекции. Диагнозата се потвърждава от необичайно ниски нива или липса на зрели В-лимфоцити и ниска или никаква експресия на μ тежка верига върху повърхността на лимфоцитите. От друга страна, нивото на Т-лимфоцитите ще бъде повишено. Крайният определящ фактор за заболяването е молекулярният анализ. Молекулярният анализ се използва и за пренатална диагностика, която може да се направи с биопсия на хорион или амниоцентеза, когато е известно, че майката е носител на дефектния ген. Нива на IgG под 100 mg/dl подкрепят диагнозата.

Рядко диагнозата може да се постави при възрастни през второто десетилетие от живота им. Смята се, че това се дължи на мутация в протеина, а не на пълната му липса.

Първата стъпка е количественото определяне на IgG, IgM, имуноглобулин Е (IgE) и имуноглобулин А (IgA). Нивата на IgG трябва да се измерват първо, за предпочитане след 6-месечна възраст, когато нивата на IgG на майката започнат да намаляват. Второ, нивата на IgG под 100 mg/dL обикновено са показателни за болестта на Bruton. По правило IgM и IgA не се откриват.

След като се установи, че нивото на антителата е необичайно ниско, потвърждаването на диагнозата ще бъде постигнато чрез анализ на В-лимфоцитни и Т-лимфоцитни маркери. Нива на CD19+ B клетки под 100 mg/dL. Стойностите на Т-клетъчния анализ (CD4+ и CD8+) имат тенденция да се повишават.

Допълнителен анализ може да се извърши чрез откриване на IgG отговори към Т-зависими и Т-независими антигени, чрез имунизация, например след прилагане на неконюгирана 23-валентна пневмококова ваксина или ваксини срещу дифтерия, тетанус и H грип тип В.

Молекулярно-генетичното изследване може да установи ранно потвърждение на диагнозата вродена агамаглобулинемия.

Изследванията на белодробната функция са от основно значение за наблюдението на белодробното заболяване. Те трябва да се правят ежегодно при деца, които могат да направят теста (обикновено от 5-годишна възраст).

Ендоскопията и колоноскопията могат да се използват за оценка на степента и прогресията на възпалителното заболяване на червата. Бронхоскопията може да бъде полезна при диагностициране и проследяване на хронични белодробни заболявания и инфекции.

Агамаглобулинемия на Брутон. Лечение

Няма лек за тази болест. Въвеждането на имуноглобулин е основният метод за контрол на заболяването. Типичните дози от mg/kg/месец трябва да се прилагат на всеки 3-4 седмици. Дозите и интервалите могат да се коригират въз основа на индивидуалните клинични реакции. Терапията трябва да започне на възраст от седмица. Терапията с IgG трябва да започне при минимално ниво от mg/dl. Терапията трябва да започне на възраст от седмица.

Цефтриаксон може да се използва за лечение на хронични инфекции, пневмония или сепсис. Ако е възможно, клиницистите трябва да получат култури за чувствителност към антибиотици, тъй като много организми вече показват резистентност към много антибиотици. Стрептококовите инфекции, по-специално, може да изискват цефтриаксон, цефотаксим или ванкомицин.

Бронходилататори, стероидни инхалатори и редовни тестове за белодробна функция (поне 3-4 пъти годишно) могат да бъдат необходима част от терапията в допълнение към антибиотиците.

Хроничните дерматологични прояви на атопичен дерматит и екзема се контролират чрез ежедневно овлажняване на кожата със специални лосиони и стероиди.

Хирургията може да бъде ограничена до тежки остри инфекции. Най-честите процедури включват тези, използвани за лечение на пациенти с рецидивиращ среден отит и тези с хроничен синузит.

Агамаглобулинемия на Брутон. Усложнения

Усложненията включват хронични инфекции, ентеровирусни инфекции на централната нервна система, повишена честота на автоимунни заболявания и кожни инфекции. Пациентите имат повишен риск от развитие на лимфом.

Агамаглобулинемия на Брутон. Прогноза

Повечето пациенти могат да оцелеят до края на четвъртото десетилетие от живота си. Прогнозата е добра, стига пациентите да бъдат диагностицирани и лекувани навреме с редовна интравенозна гамаглобулинова терапия.

Сериозните ентеровирусни инфекции и хроничните белодробни заболявания често са фатални в зряла възраст.

Информацията за редки заболявания, публикувана на m.redkie-bolezni.com е само с образователна цел. Никога не трябва да се използва за диагностични или терапевтични цели. Ако имате въпроси относно лично медицинско състояние, трябва да потърсите съвет само от професионални и квалифицирани здравни специалисти.

m.redkie-bolezni.com е некомерсиален уебсайт с ограничени ресурси. Поради това не можем да гарантираме, че цялата информация, предоставена на m.redkie-bolezni.com, ще бъде напълно актуална и точна. Информацията, предоставена на този уебсайт, по никакъв начин не трябва да се използва като заместител на професионални медицински съвети.

Освен това, поради големия брой редки заболявания, информацията за някои разстройства и състояния може да бъде представена само като кратко въведение. За по-подробна, конкретна и актуална информация се обръщайте към Вашия личен лекар или лечебно заведение.

- Това е наследствено заболяване, при което се развива тежък първичен имунодефицит (дефект в имунната защита на организма) с изразено понижение на нивото на гама-глобулините в кръвта. Заболяването обикновено се проявява в първите месеци и години от живота на детето, когато започват да се развиват повтарящи се бактериални инфекции: отит, синузит, пневмония, пиодермия, менингит, сепсис. При изследване на периферна кръв и костен мозък практически липсват серумни имуноглобулини и В-клетки. Лечението на агамаглобулинемия е доживотна заместителна терапия.

МКБ-10

D80Имунодефицити с преобладаващ дефицит на антитела

Главна информация

Агамаглобулинемия (наследствена хипогамаглобулинемия, болест на Bruton) е вроден дефект на хуморалния имунитет, причинен от мутации в клетъчния геном, което води до недостатъчен синтез на В-лимфоцити. В резултат на това се нарушава образуването на имуноглобулини от всички класове и тяхното съдържание в кръвта рязко намалява до пълното му отсъствие и се развива първичен имунодефицит. Ниската реактивност на имунната система води до развитие на тежки рецидивиращи гнойно-възпалителни заболявания на горните дихателни пътища, бронхите и белите дробове, стомашно-чревния тракт и менингите. Болестта на Bruton се среща изключително при момчета и се среща при около 1-5 от един милион новородени, независимо от раса или етническа група.

причини

Х-свързаната форма на наследствена агамаглобулинемия възниква поради увреждане на един от гените на Х хромозомата (разположен на Xq21.3-22.2). Този ген е отговорен за синтеза на ензима тирозин киназа, който участва в образуването и диференциацията на В-клетките. В резултат на мутации в този ген и блокиране на синтеза на тирозин киназата на Bruton се нарушава образуването на хуморален имунитет. При агамаглобулинемия младите форми (пре-В клетки) присъстват в костния мозък и тяхната по-нататъшна диференциация и навлизане в кръвообращението е нарушено. Съответно, производството на всички класове имуноглобулини практически не се произвежда и тялото на детето става беззащитно при проникване на патогенни бактерии (най-често това са стрептококи, стафилококи и Pseudomonas aeruginosa).

Подобен механизъм на нарушения се наблюдава при друга форма на наследствена агамаглобулинемия - свързана с дефицит на Х-хромозома и растежен хормон. Автозомно-рецесивната форма се развива в резултат на мутации в няколко гена (µ-тежки вериги, ген λ5/14.1, ген на адапторния протеин и ген на сигналната молекула IgA).

Класификация

Има три форми на наследствена агамаглобулинемия:

• свързана с X хромозомата (85% от всички случаи на вродена хипогамаглобулинемия, засягат се само момчета)
• автозомно рецесивен спорадичен швейцарски тип (среща се при момчета и момичета)
• агамаглобулинемия, свързана с Х хромозомата и дефицит на растежен хормон (много рядко и само при момчета)

Симптоми на агамаглобулинемия

Намалената реактивност на хуморалния имунитет при агамаглобулинемия води до развитие на повтарящи се гнойно-възпалителни заболявания още през първата година от живота на детето (обикновено след спиране на кърменето - на 6-8 месеца). В същото време защитните антитела от майката вече не влизат в тялото на детето и техните собствени имуноглобулини не се произвеждат. До 3-4-годишна възраст възпалителните процеси стават хронични с тенденция към генерализиране. Гнойната инфекция с агамаглобулинемия може да засегне различни органи и системи.

От страна на УНГ-органите гноен синузит, етмоидит, среден отит не са необичайни, като гноен среден отит често се развива през първата година от живота на детето, а синузитът - след 3-5 години. От заболяванията на бронхопулмоналната система се наблюдават повтарящи се бронхити, пневмонии, белодробни абсцеси.

Често има лезия на стомашно-чревния тракт с персистираща диария (диария), причинена от хроничен инфекциозен ентероколит (основните патогени са кампилобактер, лямблия, ротавирус). По кожата се откриват импетиго, микробна екзема, рецидивираща фурункулоза, абсцеси и флегмони.

Не са редки случаите на увреждане на очите (гноен конюнктивит), устната кухина (язвен стоматит, гингивит), опорно-двигателния апарат (остеомиелит, гноен артрит). Като цяло клиничната картина на агамаглобулинемията се характеризира с комбинация от общи симптоми, наблюдавани по време на гнойна инфекция (висока телесна температура, втрисане, мускулни болки и главоболие, обща слабост, нарушения на съня и апетита и др.) и признаци на увреждане на специфичен орган (кашлица, задух, затруднено дишане през носа, гноен секрет, диария и др.).

Усложнения

Всяко инфекциозно и соматично заболяване при пациент с имунодефицит е тежко, продължително и придружено от усложнения. Тежкият курс на агамаглобулинемия може да бъде усложнен от развитието на менингит, вирусен енцефаломиелит, постваксинален паралитичен полиомиелит и сепсис. На фона на заболяването се увеличава вероятността от развитие на автоимунни и онкологични заболявания. Смъртта на пациентите често настъпва от инфекциозно-токсичен шок.

Диагностика

По време на клиничен преглед на пациента от алерголог-имунолог се откриват признаци на гнойно-възпалителна лезия на определен орган (тъкан) и симптоми, потвърждаващи намалена реактивност на имунната система: хипоплазия на сливиците, намаляване на периферните лимфни възли. Изразяват се и признаци на изоставане във физическото развитие на детето.

Лабораторният кръвен тест разкрива изразено понижение на нивото на имуноглобулините в имунограмата (IgA и IgM< 20 мг/дл – снижение в сто раз, IgG < 200 мг/дл – в десять раз) или их полное отсутствие. В периферической крови обнаруживается глубокий дефицит B-клеток (менее 1%), в костном мозге практически отсутствуют плазмоциты. Что касается клеточного иммунитета, то содержание T-лимфоцитов может быть в норме. При гистологическом исследовании лимфоидной ткани герминативные (зародышевые) центры и плазматические клетки отсутствуют.

Диференциалната диагноза на наследствената агамаглобулинемия се извършва с други първични и вторични имунодефицитни състояния (генетични заболявания, HIV и цитомегаловирусна инфекция, вродена рубеола и токсоплазмоза, злокачествени новообразувания и системни заболявания, имунна недостатъчност поради лекарствена интоксикация и др.).

Лечение на агамаглобулинемия

Необходима е доживотна заместителна терапия с лекарства, съдържащи антитела. Обикновено се използва интравенозен имуноглобулин, а при липса на него - нативна плазма от здрави постоянни донори. При първата диагноза агамаглобулинемия, заместващото лечение се провежда в режим на насищане, докато нивото на IgG имуноглобулин достигне над 400 mg / dl, след което при липса на активен гнойно-възпалителен процес в органите и тъканите може да се продължи към поддържаща терапия с въвеждането на профилактични дози лекарства, съдържащи имуноглобулини.

Всеки епизод на гнойна бактериална инфекция, независимо от локализацията на възпалителния процес, изисква адекватна антибиотична терапия, която се провежда едновременно със субституиращо лечение. По-често при агамаглобулинемия се използват антибактериални средства от групата на цефалоспорини, аминогликозиди, макролиди, както и пеницилинови антибиотици. Продължителността на лечението в този случай е няколко пъти по-висока от стандартната за това заболяване.

Симптоматичното лечение се извършва, като се вземе предвид специфичното увреждане на даден орган (промиване на параназалните синуси с антисептици, извършване на вибрационен масаж на гръдния кош и постурален дренаж при бронхит и пневмония и др.).

Прогноза

Ако агамаглобулинемията се открие в ранна възраст преди появата на тежки усложнения и се започне своевременно заместваща терапия, адекватна на състоянието на пациента, е възможно да се поддържа нормален начин на живот в продължение на много години. Въпреки това, в повечето случаи диагнозата на наследствени нарушения на хуморалния имунитет се извършва твърде късно, когато вече са се развили необратими хронични гнойно-възпалителни заболявания на органите и системите на тялото. В този случай прогнозата за агамаглобулинемия е неблагоприятна.

Болестта на Bruton е вариант на първичен хуморален имунодефицит, причинен от мутации в гена, кодиращ тирозин киназата на Bruton. Заболяването се характеризира с нарушено узряване на В-лимфоцитите и почти пълна липса на плазмени клетки и имуноглобулини.

Клиника.Първите симптоми на заболяването се появяват, като правило, на възраст под 1 година, най-често след 3-4 месеца от живота. Това се дължи на постепенното намаляване на количеството антитела, получени от майката. Пациентите страдат от повтарящи се инфекции, причинени от пневмококи, стафилококи и други пиогенни бактерии. Ваксинацията срещу полиомиелит може да бъде усложнена от полиомиелит и др. Основно са засегнати белите дробове, параназалните синуси. Клиничната картина показва треска, синдром на малабсорбция, конюнктивит, лезии на ЦНС (енцефалит), автоимунни заболявания и злокачествени новообразувания.

Лабораторна диагностика.Лабораторният кръвен тест разкрива липсата на фракция гама-глобулин в протеинограмата. Нивото на Ig A и Ig M се понижава 100 пъти, а нивото на Ig G - 10 пъти. Броят на В-лимфоцитите е намален. Броят на плазмените клетки в костния мозък е намален до пълна липса. В периферната кръв се наблюдават левкопения или левкоцитоза. Тимусът не е променен, но е нарушена структурата на лимфните възли и далака.

Лечение -заместителна терапия с гамаглобулин, плазма. Гама-глобулинът трябва да се прилага през целия живот. В периоди на обостряне се използват антибиотици, по-често пеницилини и цефалоспорини в нормални дози.

4. Селективен IgA дефицит

Патогенеза.Селективният дефицит на IgA се диагностицира при пациенти на възраст над 4 години, чието серумно ниво на IgA е под 0,07 g/l с нормални серумни нива на IgG и IgM. Частичен дефицит на IgA се открива, ако нивото на IgA е намалено повече от 2 пъти в сравнение с възрастовата норма. Дефектът възниква в резултат на нарушаване на превключването на изотипа към IgA или узряването на продуцентите на IgA. Доказано е, че при дефицит на IgA има нарушение на процесите на крайна диференциация на В-лимфоцити, които синтезират IgA, но не могат да го секретират.

Клинични проявления.Рецидивиращи и хронични заболявания на дихателните пътища и УНГ органи (отит на средното ухо, синузит, бронхит, пневмония), като чувствителността на пациентите към вирусни, отколкото към бактериални инфекциозни заболявания е по-изразена. Респираторните инфекции рядко стават хронични. Характерна особеност на този вид имунна недостатъчност е наличието на заболявания на храносмилателния тракт.

Лечение.При пациенти с асимптоматично постоянно лечение не се изисква. На пациенти с прояви на инфекциозни заболявания се предписват антибиотици с профилактична цел. Терапевтичните мерки се свеждат до симптоматична терапия на инфекциозни, алергични и автоимунни заболявания. Имунотропните лекарства се предписват главно във връзка с проявата на повишена инфекциозна заболеваемост.

5. Хипер - igm синдром.

Патогенеза.Според клиничната картина, синдромът е подобен на синдрома на хипогамаглобулинемия. Разликата се състои в повишеното съдържание на IgM при такива пациенти на фона на ниски концентрации на IgG и IgA или пълното им отсъствие. Синдромът е свързан с Х хромозомата. Развитието му е свързано с мутация в гена, кодиращ производството на специфичен CD40L протеин върху активирани Т-лимфоцити.

Клиника.Пациентите са свръхчувствителни към опортюнистични инфекции, особено към пневмоцистна пневмония и ентерит, причинени от Criptosporidium. Пациентите са склонни към автоимунни заболявания: хемолитична анемия, тромбоцитопенична пурпура, неутропения.

Лечение.Симптоматично. Антимикробна терапия. Използването на имуноглобулинови препарати за интравенозно приложение. Доживотна заместителна терапия с лекарства, съдържащи антитела.