Ръководство за медицинския персонал за безопасна работа с противоракови лекарства. Цитотоксични средства
Catad_tema Рак на гърдата - статии
Нови принципи на цитотоксичната системна терапия за първичен рак на гърдата
Л. Нортън
Медицински колеж Weill, Университет Корнел,
Отделение по клинична онкология, Sloane-Kettering Cancer Center, Ню Йорк, САЩ
Преди повече от четиридесет години за първи път бяха започнати изпитвания на алкилиращи агенти и оттогава е постигнат значителен напредък в областта на системната терапия на рак на гърдата (РМЖ). Два основни напредъка, а именно използването на хормонални терапии и използването на трастузумаб, се основават на парадигмата за насочване към молекули, свързани със злокачествения фенотип. Първият от тези подходи включва използването на лекарства, които се свързват с естрогенния рецептор (пример за такова лекарство е тамоксифен), или средства, които лишават рецептора от способността да взаимодейства с ендогенния естроген (напр. ароматазни инхибитори). Вторият подход се отнася до използването на моноклонално антитяло за инактивиране на HER-2 рецептора, който понякога (в 25% от случаите) е свръхекспресиран в тумор на гърдата. HER-2, член на семейството на рецепторите на епидермалния растежен фактор, участва в тирозин киназната каскада, която произхожда от клетъчната мембрана и осигурява транскрипционен контрол на различни молекули, регулиращи растежа. Съществуват обаче множество други цели за противоракови лекарства в биологията на рака, въпреки че повечето от тези лекарства са активни и срещу нормално делящи се клетки. Например TAXOL е насочен към микротубулите, които са от съществено значение за много нормални процеси в тялото. Защо лекарствата, които действат върху такива универсални процеси, имат специфичен противораков ефект, е една от големите мистерии на съвременната биология.
Общоприето е, че с изключение на два конкретни примера, хормоналната терапия и употребата на трастузумаб, по-голямата част от нашия успех в лечението на рак се основава на емпиричен подход, а не на рационален дизайн на лекарства. Струва ми се, че подобно виждане е типичен пример за изопачаване на историята и е несправедливо спрямо нашите предшественици в областта на медицинската онкология. Подходите, базирани на екстраполация на резултати, получени в други области на знанието, не са нова концепция, въпреки факта, че научният арсенал беше забележително обогатен през последните няколко години. Екстраполационните и клиничните изследвания винаги се опитват да използват най-високото ниво на научно разбиране за времето си, дори ако според съвременните стандарти това разбиране изглежда примитивно. Нещо повече, със сигурност може да се каже, че днешната наука също ще изглежда примитивна в близко бъдеще, но това не означава, че сме неразумни в нашите научни изследвания. Трябва да бъдем вдъхновени от осъзнаването, че е постигнат значителен напредък без задоволително разбиране на биологията. Нашите възможности непрекъснато ще се разширяват и нашият оптимизъм ще расте с разширяването на знанията ни за регулирането на митозата, апоптозата, стромалната и васкуларната биология, имунните механизми и хиляди други теми с голямо потенциално значение.
Към днешна дата сме установили редица ключови факти относно системната цитотоксична терапия:
- Химиотерапията може да убие раковите клетки
- Повечето клетки са резистентни към определени лекарства
- Някои клетки са резистентни към всички налични в момента лекарства, използвани в терапевтични дози
- Комбинираната химиотерапия увеличава продължителността на ремисията
- Последователната химиотерапия подобрява общата продължителност на контрола на заболяването
- Влизането в ремисия означава контролиране на симптомите на заболяването и подобряване на преживяемостта
- Използването на адювантна терапия увеличава периода без заболяване и общата преживяемост
- При условията на клинична употреба на лекарството, кривата доза-отговор не е задължително да има строго възходящ характер.
- Как точно действа химиотерапията?
- Как можем да предвидим ремисия?
- Какъв е оптималният режим на лечение (дози и схема на приложение)?
- Как можем да осигурим максимална ефективност с минимална токсичност?
- Как можем най-добре да приложим знанията си за тумора и биологията на приемника, за да оптимизираме клиничните резултати?
Проучването показва, че общият процент на ремисии в групата с АС е 42%, а в групата с АС + трастузумаб е 56% (P = 0,0197). В случая на TAXOL, съответните цифри са се увеличили от 17% на 41% (P=0,0002). При пациенти, лекувани с AS плюс трастузумаб (n=143), средното (медиано) време до началото на прогресията на заболяването е 7,8 месеца, докато при пациентите, лекувани само с AS, е 6,1 месеца (n=138) (P=0,0004). . За групата на TAXOL ползата, свързана с трастузумаб, е още по-впечатляваща: 6,9 месеца (n=92) в сравнение с 3,0 (n=96) (P=0,0001). (Краткото време до прогресиране на заболяването в групата само на TAXOL вероятно се дължи на много лошата прогноза на пациентите в тази група. Това прави резултатите, получени в групата пациенти, лекувани с TAXOL в комбинация с трастузумаб, при които прогнозата е била еднакво бедни, още по-интересни). Времето до неуспех на лечението също се увеличава с добавянето на трастузумаб от 5,6 на 7,2 месеца за AC и от 2,9 на 5,8 месеца за TAXOL; както следва от получените данни, това е довело до много значимо увеличение на общата преживяемост от около 25%. При лечение с комбинация от трастузумаб / доксорубицин / циклофосфамид, кардиотоксични усложнения са наблюдавани при 27% от пациентите (в сравнение със 7%, които са получавали само АС). За TAXOL съответните стойности са 12% в комбинация с трастузумаб и 1% в случай на монотерапия; трябва да се помни, че почти всички пациенти в проучвателната група, които са получавали TAXOL, са получавали преди това антрациклинова адювантна терапия. Кардиотоксичността на TAXOL в комбинация с трастузумаб, която е значително по-слабо изразена от кардиотоксичността на комбинацията антрациклин + трастузумаб, може да отразява ефекта на „паметта“ за настъпила преди това субклинична антрациклинова токсичност.
Тези резултати показват значителен напредък в лечението на пациенти с метастатичен рак на гърдата със свръхекспресия на HER-2, но тяхното значение не се ограничава до това. Последствията от констатациите са важни за създаването на по-добри форми на лечение в бъдеще. Този тест показва важността на комбинираното насочване, в този случай микротубулин и HER-2. В допълнение, насочването към свързани с мембраната тирозин кинази от семейството на рецепторите на епидермалния растежен фактор е само един възможен подход за терапевтично повлияване на митотичното сигнализиране. Например, универсален механизъм за контролиране на клетъчния растеж е пътя, определен от ras гена. За да функционира този ген, неговият протеинов продукт трябва да бъде обработен в клетката от ензим, наречен фарнезил трансфераза. В много тумори (приблизително 30%) присъства анормален Ras ген, този ген позволява на туморните клетки да избягват нормалните механизми, които контролират растежа. За лечение на тези тумори са разработени клас лекарства, наречени фарнезил трансферазни инхибитори (IFT), които са изключително нетоксични за нормалните клетки. Въпреки това, туморите на гърдата само в някои случаи имат анормален Ras, така че по-рано се предполагаше, че в повечето случаи IPT няма да има антитуморна активност. Въпреки това, учените от Sloan-Kettering Cancer Center са показали, че противно на очакванията, IFT наистина предизвиква смърт на клетки от рак на гърдата въпреки наличието на нормален Ras, вероятно защото IPT повишава p21 и p53. От още по-голям интерес е изразената синергия между IFT и TAXOL и антителата срещу HER-2 и рецепторите на епидермалния растежен фактор. Ясно е, че това е област от изключителен интерес и в момента се планират съответните клинични изпитвания.
Въпреки че митотичната регулация продължава да бъде основна цел на цитотоксичната лекарствена терапия, скорошният напредък в технологията на ваксината може да възвести ера на ефективна имунотерапия. В Sloan-Kettering Cancer Center, например, имунизирахме три групи пациенти с рак на гърдата, принадлежащи към определени високорискови групи, с три различни MUC1 пептида, съдържащи 30-32 аминокиселини (1_ повторения на 20-аминокиселинното повторение на MUC1) . Всички пациенти показаха серологичен отговор към пептидите, използвани за имунизация, и бяха открити антитела във високи титри, въпреки че получените серуми реагираха само минимално или изобщо не реагираха с MUC1, фиксиран върху раковите клетки. Наскоро стана ясно, че гликозилирането на серинови и треонинови остатъци в MUC1 може да промени или дори да повиши антигенността на MUC1 и е възможно да се получат гликозилирани MUC1 гликопептиди в достатъчни количества за клинични изпитвания за ваксинация, които се провеждат в момента. Има много други цели за подобна имунологична атака срещу ракови клетки на гърдата и ние планираме да започнем многоцентрово изпитване на поливалентна ваксина преди края на 2000 г.
Можем да очакваме, че целевата имунотерапия ще бъде най-ценна в рамките на подход, базиран на циторедукция, който оптимално използва най-новите данни относно регулирането и разрушаването на митозата. Съответно, настоящите клинични онкологични изследвания са насочени към някои от най-важните „неизвестни области“, докато изследваме механизмите на клетката, които са толкова щастливо увредени от стари и нови форми на митотично лечение с лекарства. Знанията, получени от такива изследвания, не само ще ни помогнат да разработим по-ефективни лекарства, но също така ще ни помогнат да изберем най-ефективните форми на лечение въз основа на рационалното изграждане на профил на ракови клетки, както например в случая с определянето на HER- 2 и сродни молекули. Тези подходи, съчетани с напредъка в нашето разбиране за кинетиката на туморен растеж, със сигурност ще доведат до подобрена терапия на рак на гърдата, което е нашата крайна цел.
Урок 28
ЛЕКАРСТВА, СТИМУЛИРАЩИ ХЕМАТОПОЗАТА
ПРОТИВОТУМОРНИ ЛЕКАРСТВА
Формените елементи на кръвта са краткотрайни:
Еритроцитите живеят 3-4 месеца
Гранулоцити - няколко дни (до седмица)
Тромбоцити - 7-12 дни
Пролиферацията и първичната диференциация на стволовите клетки към еритропоеза и левкопоеза се регулират от тъканно-специфични хормони - протеинови растежни фактори.
Основният стимулатор, който задейства диференциацията и пролиферацията на клетките на еритропоезата, е гликопротеиновият хормон на бъбреците - еритропоетин.
Антианемични средства
Дефицит на желязо или хипохромна анемия
Това е една от най-често срещаните форми на анемия.
Причини за недостиг на желязо в организма
А. Повишени нужди
1. При новородени, особено недоносени
2. При деца в период на бърз растеж
3. При жени по време на бременност и кърмене
4. Екстремни условия за организма
Дълъг престой във високопланинските райони
Б. Неадекватна абсорбция
5. След гастректомия
6. При тежки заболявания на тънките черва, които водят до синдрома
генерализирана малабсорбция (комбинация от хиповитаминоза, анемия и
хипопротеинемия поради малабсорбция в тънките черва)
менструално кървене
Безсимптомно кървене в стомашно-чревния тракт
Масова загуба на кръв, ако е извършена компенсация на дефицита на BCC
плазмени заместители
Железните препарати са основното средство за лечение на хипохромна анемия.
Дневната нужда от желязо в състава на храната за здрав възрастен човек е приблизително 0,2 mg / kg (като се има предвид, че желязото се резорбира приблизително 5 - 10%). Той е 3 пъти по-висок при малки деца и 5 пъти по-висок при кърмачета.
Децата често имат дефицит на желязо
Бавен растеж и развитие
бледност на кожата,
летаргия,
Слабост
замаян,
Припадък
Разпределение на желязото в организма
1. До 70% желязо (3 - 4 грама) е част от хемоглобина
2. Приблизително 10 - 20% от желязото се отлага под формата на феритин и хемосидерин
3. Приблизително 10% от желязото е част от мускулния протеин - миоглобин
4. Приблизително 1% от желязото се намира в респираторни ензими, цитохроми и други ензими,
както и в комбинация с кръвопреносния протеин – трансферин
Източници на желязо и неговата фармакокинетика
1. Източници на желязо са много храни:
Предимно листни зеленчуци
Цитрус
В по-малка степен - други зеленчуци и плодове
зърнени храни
Месо и риба
2. Усвояването на желязото се подобрява от органични киселини
Аскорбинова
Ябълка
Лимон
Фумаровая
3. Нарушават абсорбцията (образуват утаени и нерезорбируеми съединения с желязото)
Калциеви соли
Фосфати
Тетрациклини
4. Получава се абсорбция на желязо само!в дванадесетопръстника и горната част на йеюнума
5. Усвоява се само редуцираната (оксидна) форма на желязото (Fe2+).
в двувалентен и едва след това се резорбира в кръвта
7. Двувалентното двувалентно желязо дифундира в кръвта, където се свързва с транспортния протеин
плазма - трансферин и заедно с него се доставя до органите на консументите
8. Част от хранителното желязо, непотърсено от трансферина, се свързва в клетките на чревната лигавица
със специален протеин апоферитин и се отлага под формата на феритин
9. При необходимост апоферитинът дарява желязото на трансферина, но основно!предпазва
тялото от излишното желязо (т.нар. феритинова завеса)
10. Основните депа на двувалентното желязо в организма са:
далак
11. При необходимост се поема отново от трансферин и се доставя до нуждаещите се тъкани
и особено в костния мозък
12. Няма специален механизъм за извеждане на желязото от тялото.
13. Малки количества желязо се губят с чревните епителни клетки
14. Следи от желязо се отделят в жлъчката, урината и потта.
15. Всички горепосочени загуби са не повече от 1 mg желязо на ден
16. Тъй като способността на организма да отделя желязо е ограничена, регулирането на нивото
желязо се постига чрез промяна на чревната абсорбция на желязо, в зависимост от
нужди на тялото
Лечение с железни препарати
Лечението с железни препарати се провежда предимно през устата.
По-рано популярните препарати от фери желязо, неговите соли с фитинова киселина и глицерофосфат сега се считат за нерационални.
В момента практически се използват само железни железни соли:
1. Сулфат - Ferrogradumet, Tardiferon, Ferroplex
2. Глюконат - Феронал
3. Хлорид - Хемофер
4. Фумарат - хеферол
Терапията за хипохромна анемия продължава 3-6 месеца, а първите признаци на подобрение при рационално лечение се появяват след 5-7 дни (увеличаване на броя на ретикулоцитите в кръвта). Количеството хемоглобин започва да се увеличава едва след 2-3 седмици и достига нормата след 1-3 месеца.
в режима на лечениесъщо включва:
1. Пълноценно хранене
2. Осигуряване на организма с витамини C, B6, Sun, B1 и др.
3. Осигуряване на организма с микроелементи - Cu, Co, Zn
Дозирането е направеновъз основа на следните съображения:
1. При хипохромна анемия, за да изградите хемоглобин, трябва да осигурите 50-100 mg елементар
двувалентно желязо на ден
2. От желязото, прието орално, се абсорбира средно 25% (сулфатът и фумаратът са по-добри, глюконатът е по-лош)
3. Различните железни препарати съдържат различни количества двувалентно желязо (обикновено от 40 до 70-100
Много хематолози скептиченкъм железни препарати с продължително действие и покрити с киселинно-устойчива обвивка, тъй като такива лекарствени форми освобождават желязо под физиологичната зона на резорбция и степента му намалява.
парентерална терапияЖелезни препарати се прилага само при доказан железен дефицит, когато е невъзможно пациентите да понасят или абсорбират пероралните лекарства, както и при пациенти с хронична кръвозагуба, когато пероралният прием не е достатъчен. Става въпрос за:
Пациенти след резекция на стомаха и дванадесетопръстника 12
Пациенти с възпалителни заболявания на проксималните тънки черва
Пациенти с малабсорбция
Пациенти със значителна хронична загуба на кръв от лезии, които не могат да бъдат
резекция (например с наследствена хеморагична телеангиектоза - форма
ангиектазия - локално разширение на капиляри и малки съдове, често върху кожата на лицето.
Заболяването е полиетиологично, понякога се определя от лекарства, например с
употреба на кортикостероиди)
Странични ефекти от лечението с желязо
За ентерално приложение
1. Гадене
2. Дискомфорт в епигастричния регион
3. Спазматична болка в корема
6. Черни изпражнения
За парентерално приложение
1. Локална болезненост
2. Флебит
3. Кафяво оцветяване на тъканите на мястото на инжектиране
4. Главоболие
5. Световъртеж
6. Треска
7. Гадене
9. Артралгия
10. Болки в гърба и ставите
11. Уртикария
12. Бронхоспазъм
13. Тахикардия
14. Алергични реакции
15. Понякога - анафилактичен шок
Остро отравяне с желязо
Срещат се почти изключително при деца. Докато възрастните понасят големи дози перорални добавки с желязо без сериозни последствия, при деца приемането на само 10 таблетки може да бъде фатално. Ето защо всички железни препарати трябва да се съхраняват в плътно затворени контейнери, далеч от деца.
Големи количества перорално желязо могат да причинят гастроентерит с кървава диария, последвана от диспнея, объркване и шок. Често има известно подобрение след това, но може да последва тежка метаболитна ацидоза, кома и смърт.
Хронично отравяне с желязо
Хроничната токсичност или претоварване с желязо е известна още като хемохроматоза или хемосидероза.
Характеризира се с отлагане на излишно желязо в сърцето, черния дроб, панкреаса и други органи и тъкани, което може да доведе до органна недостатъчност и смърт.
За отстраняване на излишното желязо се използват комплексони, които са здраво свързани с желязото и ускоряват освобождаването му 4-5 пъти - дефероксамин
Мегалобластна или хиперхромна анемия
MBA се причинява от дефицит на витамин В12 и (по-рядко) дефицит на фолиева киселина.
Анемията от този тип може да се дължи на:
1. Първична загуба на "вътрешния фактор" на стомашната лигавица - Болест на Адисон - Бирмер
2. Тотална резекция на стомаха за рак или язва
3. Атрофични процеси в лигавицата на стомаха и дванадесетопръстника 12
4. Инфекции с широка тения
5. Хранене изключително с растителна храна
6. Използването на цитостатични средства - антиметаболити, както и алкилиращи средства
Механизъм на нарушение
Тъй като основният дефект при тези витаминни дефицити е нарушение на синтеза на ДНК, деленето на клетките се потиска, докато синтезът на протеини и РНК се запазва.
Това води до образуването на големи (макроцитарни) еритроцити с високо съотношение РНК:ДНК.
Такива еритроцити са анормални и изключително чувствителни към разрушителни последствия.
Освен това те имат рязко намалена способност да пренасят кислород.
Морфологичното изследване на костния мозък показва изобилие от клетки, увеличаване на броя на абнормните еритроцитни прекурсори (мегалобластите), но изключително малък брой клетки, които узряват до нормални еритроцити.
витамини от група В 12 и Б с
Витамин B12се състои от порфиринов пръстен с централен кобалтов атом, свързан към нуклеотид
Храната с витамин B12 съдържа:
4. Млечни продукти
Основният източник обаче е микробният синтез, тъй като този витамин не се синтезира от растения или животни.
Витамин В12 понякога се нарича "външен фактор" на Касъл, за разлика от вътрешния фактор, който се секретира в стомаха.
Фолиева киселинасе състои от птеридин хетероцикъл, PABA и глутаминова киселина.
Най-богатите източници:
4. Зелени зеленчуци
Фармакокинетика Б 12 и Б с
При нормална смесена диета човек получава 5-20 микрограма витамин В12 на ден, от които нормално се усвояват 1-5 микрограма при дневна нужда от 2 микрограма.
Вит.В12 се усвоява във физиологични количества само в присъствието на вътрешния фактор на Касъл - гликопротеин с молекулно тегло около 50 хиляди далтона, който се секретира от париеталните клетки на стомашната лигавица.
В комбинация с вит.В12, освободен от храната в стомаха и дванадесетопръстника, този фактор се абсорбира в дисталния цекум чрез силно специфичен рецепторен транспортен механизъм.
След абсорбция вит.В12, свързан с плазмения гликопротеин - транскобаламин II - се транспортира в клетката.
Излишният витамин B12 се отлага в черния дроб (до 300 - 5000 mcg).
Само следи се губят в урината и изпражненията.
Тъй като нормалните нужди на организма са около 2 микрограма, при спиране на усвояването на Вит.В12 и МВА ще му трябват цели 5 години, за да изразходва всичките си резерви.
Дневната нужда от витамин Vs е около 0,2 mg, но бременните и кърмещите жени се нуждаят от двойно количество.
В клетките на чревната лигавица редуктазата възстановява vit.Vs до тетрахидрофолиева киселина и ако този процес е нарушен, абсорбцията страда.
Обикновено абсорбцията на Vit.Vs протича бързо и почти напълно в тънките черва.
Тялото на възрастен човек съдържа 7-12 mg фолати, от които 50-70% са в черния дроб. Този резерв е достатъчен за 3-5 месеца с пълно спиране на приема на витамини отвън.
Физиологична роля 12 и Б с
В клетките вит.В12 контролира две много важни реакции:
1. Превръщане на метилмалонова киселина в янтарна
2. Превръщане на хомоцистеин в метионин (тази реакция е свързана с вит.Vs)
Нарушаването на първата реакция води до образуване и включване на анормални мастни киселини в клетъчните мембрани с увреждане на тяхната функция и процеса на образуване на миелиновите обвивки на нервните влакна, предимно в ЦНС.
Резултатът е множество прогресивни неврологични разстройства
Нарушаването на втората реакция е придружено от натрупването на хомоцистеин и отстраняването на вит.В от неговия оборот в биохимичните реакции на синтеза на ДНК
Ролята на тетрахидрофолиевата киселина в биохимичните реакции е:
1. Прехвърлянето на едновъглеродни радикали (метил, формиат и др.) Към азотния атом на аминокиселини и други съединения, т.е. участие в сглобяването на пуринови и пиримидинови бази на РНК, ДНК и макроерги.
От особено значение е синтезът (заедно с вит.В12) на тимидиновия нуклеотид, който е дефицитен за клетките и ограничава скоростта на репликация на ДНК и клетъчно делене.
Кофакторите, образувани от тетрахидрофолиевата киселина, са различни в тези процеси:
При синтеза на пуринови основи н 10 -формил-THF е кофактор:
- за ензимафосфорибозилглицинамид-формилтрансферази, извършване на трансформацията FR-глицинамид в FR-формилглицинамид , и
- за ензимаFR-аминоимидазолкарбоксамид-формилтрансферази, който трансформира FR-5-амино-4-имидазолкарбоксамид до FR-5-формамидоимидазол-4-карбоксамид
При синтеза на пиримидинови основи THFкатон 5 , н 10 -метилен-THFе кофактортимидилат синтазав синтез dTMP отДЪМП .
При синтеза на метионин от хомоцистеин THFкатон 5 -метил-THFе кофактор за ензима5-метилтетрахидрофолат хомоцистеин-С-метилтрансфераза.
2. Участие в метаболизма на хистидин, серин, глицин, глутаминова киселина и заедно с вит.В12 - в синтеза на метионин (индиректно в защитата на съдовия ендотел в ранен стадий на склеротични промени)
3. Специфичната роля на редуциращия агент в първите етапи на синтеза на КА и серотонин.
Лечение на мегалобластна анемия
Дозировката и схемата на лечение с вит.В12 се определя от специалист хематолог
Обикновено витамин B12 или (което е по-добре) хидроксикобаламин се инжектира в мускула във високи дози (100-1000 mcg) (за да се възстанови депото му в черния дроб) всеки ден или през ден в продължение на 1-2 седмици. След това провеждайте поддържаща терапия 1 път на месец през целия живот
Еритропоезата реагира на лечението още през първите два дни, ретикулоцитите се появяват в кръвта на 2-3 дни, техният брой достига максимум до 5-10 дни, естеството и съдържанието на хемоглобина в тях се нормализират след 1-2 месеца
Витамин B12 се понася добре дори във високи дози, не дава нежелани реакции и усложнения.
Клиниката често се сблъсква с вторичен дефицит на витамин Bc при лечението на съпътстващи заболявания:
1. Някои антиконвулсанти (дифенин, хексамидин, фенобарбитал и др.)
2. Изониазид
3. Хормонални контрацептиви
4. Хемолитична анемия
5. Левкемия
6. Онкологични заболявания
7. Алкохолизъм
Тъй като фолатът се усвоява добре, дефицитът може да се покрие с перорален прием на 10-20 mg на ден.
Отговорът към лечението на анемията е бърз:
Нивото на хемоглобина започва да се повишава още през първата седмица от лечението.
В рамките на се постига пълна корекция на анемията, включително Vs-зависимата MBA
12 месеца
Слънцето се понася добре дори в прекомерни дози, само в много редки случаи се отбелязват алергични реакции.
Хипопластична (апластична) анемия и панцитонемия
Тази патология е свързана с увреждане на първоначалните (базални) механизми на хемопоезата:
Или на ниво стволови клетки - в този случай страдат всички клонове на хемопоезата (панцитопения) и съдържанието на еритроцити, левкоцити и тромбоцити в кръвта намалява.
Или в първите етапи на еритропоезата - в този случай еритроидният клон страда предимно от дълбоко (апластична форма) или по-малко дълбоко (хипопластична форма) потискане на еритропоезата.
Тези нарушения представляват заплаха за живота на пациента и са трудни за лечение. Има много причини за такива нарушения:
I. Директен ефект върху костния мозък
Промишлени отрови (като бензол)
Бактериални токсини
Някои лекарства (левомицетин, хингамин, хинин, PASK, дифенин, хексамедин, бутадион,
златни препарати, живачни препарати, арсенови препарати, много противотуморни
средства и др.)
II. Увреждането може да бъде причинено от йонизиращо лъчение и радионуклеотиди (особено радиоактивния изотоп на стронция)
III. В много случаи механизмът изглежда по-сложен и включва токсично-алергични реакции („автоимунна агресия“)
почти не се поддавалечение на апластична анемия и практически нелечимо.апластична панцитопения (панмиелофтиза)
Известен успех при лечението на хипопластична анемия е свързан с откриването на хемопоетични растежни фактори.
Еритропоетинът, гликопептиден хормон на бъбреците (m.m. > 30 хиляди далтона), се произвежда от интерстициалните клетки на тубулите и се секретира като коректор на еритропоезата в отговор на хипоксия от различен произход:
1. Загуба на кръв
2. Нарушения на кръвообращението
3. Спад в нивата на хемоглобина
4. Дефицит на желязо и брой червени кръвни клетки
5. Тежък стрес (клетките имат бета-2-AR върху мембраните си)
Степента на авторегулация на еритропоезата е доста висока, но е рязко нарушена при паралелни бъбречни заболявания. Именно тогава еритропоетиновите препарати имат най-голям терапевтичен ефект.
Еритропоезата реагира по-слабо на въвеждането на еритропоетин при пациенти със здрави бъбреци - те имат много собствен хормон. Въпреки това има терапевтичен ефект, но за постигането му са необходими големи дози.
Еритропоетин лекарства и лечение
Индустрията произвежда човешки рекомбинантен хормон - епоетин-алфа = епрекс.
Epoetin-alpha = eprex се дозира в единици и се прилага подкожно или интравенозно.
T 0,5 около 4 - 13 часа
Режимът на приложение се определя от хематолог въз основа на резултатите от лабораторния контрол
Продължителността на лечението обикновено е около 3 седмици.
Показания за употреба на епоетин-алфа = епрекс
1. Анемия, придружаваща хронично бъбречно заболяване
2. Хипо- и апластична анемия
3. Злокачествени заболявания на костния мозък
4. При недоносени бебета
5. Анемия, придружаваща лечение на СПИН със зидовудин и др.
6. За рак
7. Със сепсис
8. Претоварване с желязо
При положителна реакция към лекарството, увеличаването на броя на ретикулоцитите в кръвта започва на 10-ия ден, а хемоглобинът и хематокритът - на 2-рата - 6-та седмица от лечението
Липсата на отговор към хормона най-често се свързва с: 1) недостатъчна дозировка, 2) дефицит на желязо, 3) дефицит на витамин Bc.
епоетин-алфа=епрекс се понася добре. При твърде форсирано лечение и недостатъчен контрол е възможно повишаване на кръвното налягане (внимавайте с GB) и склонност към тромбоза
В бъдеще е възможно да се използва колония-стимулиращ фактор на стволови клетки при апластична анемия и панцитопения, които стимулират пролиферацията в най-ранния стадий на хемопоезата.
При началните форми на апластична анемия и нейното умерено тежко протичане (хипопластична форма), лечението с анаболни стероиди (nerobol и др.) Може да бъде успешно. Анаболните стероиди се използват за дълги курсове (10-20 месеца) с ежедневно приложение.
Всеки метод за лечение на апластична анемия включва задължителното осигуряване на процеса с пълен набор от витамини, микроелементи и аминокиселини. По спешност и в хода на фармакотерапията, при влошаване на състоянието на пациента се прибягва до кръвопреливане, еритроцитна маса и антибиотици по показания.
Хемолитична анемия
Интраваскуларната и костномозъчната хемолиза се причиняват най-често от LV.
При остро протичане хемолитичната анемия може да бъде животозастрашаваща, тъй като води до увеличаване на кислородния глад и спад на бъбречната функция с тежка олигурия (намаляване на уринирането до 800-300 ml урина на ден) и развитие на уремия (само -отравяне на организма поради задържане на азотни отпадъци в кръвта, ацидоза, нарушения на електролитния, водния и осмотичния баланс).
Непосредствената причина за хемолизата е увреждане на мембраните на еритроцитите в резултат на:
1. Директно цитотоксично действие на ксенобиотици, включително лекарства
Мембранно липидно окисление
Образуване на метхемоглобин - производно на Hb (MtHb), което няма способността да пренася кислород
Ензимно инхибиране
Най-често тези нежелани реакции причиняват:
1) Аминазин и неговите аналози
2) Салицилати
3) Сулфонамиди
4) Парацетамол
6) Барбитурати и др.
2. Свързване на лекарства с мембраните на еритроцитите, което води до промяна в антигенните свойства на повърхността на мембраната.
Оказва се, че е „непознат“ за имунната система и последната реагира, като произвежда антитела, които лизират променените червени кръвни клетки.
Този механизъм на хемолиза е типичен за 7) пеницилини, 8) цефалоспорини, 9) метилдопа и др.
3. Свързване на лекарства с плазмените протеини, които, променяйки се, придобиват и антигенни свойства.
В отговор имунната система произвежда антитела, които се свързват с комплекс лекарство-протеин-антитяло и активират комплемента (имунологична система, състояща се от 18 различни протеина в кръвния серум), и в резултат на това мембраните на червените кръвни клетки се увреждат.
Смята се, че на някакъв етап от увреждането на мембраните на еритроцитите в патологичния стадий се включват агресивни свободни радикали, които окисляват мембранните липиди и драстично нарушават техните функции, включително свойството полупропускливост.
Поради това се счита за подходящо незабавното предписване на антиоксиданти в достатъчни дози. Обикновено се използва витамин Е, чийто ацетат в маслен разтвор се приема през устата в постепенно намаляващи дози, като се започне с 300-500 mg / ден в началото на терапията, докато хемолизата спре.
Лекарството, което е причинило хемолиза, разбира се, се отменя.
При остра прогресираща хемолиза се използват интравенозно приложение на глюкокортикоиди (преднизолон и др.) И инфузия на еритроцитна маса.
Важна роля играе контролът на бъбречната функция и нейното поддържане, в тежки случаи се използва хемодиализа.
ЛЕКАРСТВА ПОВЛИЯВАЩИ ЛЕВКОПОЕЗАТА
Патогенеза
Увреждането на миелоидния клон на хематопоезата възниква по същите причини като еритроидния, но с по-голям тропизъм към белите кръвни клетки на отрови, токсично-алергични фактори, радиация и др.
Много лекарства потискат левкопоезата по един или друг начин.
Пиразолони - аналгин, бутадион
Сулфонамиди, включително антидиабетни и диуретици от тази структура
Антиепилептични и много други
Често левкопоезата е нарушена с еритропоеза, очевидно в резултат на първичното действие на отрови върху стволовите клетки на костния мозък (панцитопения), до екстремна апластична форма (панмиелофтиза) с лоша прогноза
Терминът "левкопения" е по-общ (по същество се отнася до увреждането на производството на бели кръвни клетки като цяло).
Ако имаме предвид предимно инхибиране на неутрофили (гранулоцити), говорим за неутропения, гранулоцитопения или агранулоцитоза. В медицинската употреба всички тези термини се използват взаимозаменяемо.
Често първите регистрирани прояви на левкопения са:
Агранулоцитна ангина
Устойчиви пустуларни лезии на кожата и нейните придатъци
Резултатът от съвместно или частично нарушение на производството на мегакариоцити е тромбоцитопения с микрохеморагии в кожата и лигавиците с лек натиск или със синини.
За лечение на тежки форми на левкопения като временни мерки се използват кръвопреливания, левко- и тромбоцитни маси.
Фармакотерапията с нестероидни анаболи - метилурацил, пентоксил - както и отделни лекарства с неясен механизъм на действие - левкоген и др. - е най-достъпна, но ефективна само при умерени форми на левкопения
За по-обещаваща се счита терапията с рекомбинантен препарат на колониостимулиращ фактор (CSF), от който се произвеждат:
Гранулоцитен CSF=Невроген=Граноцит
CSF от гранулоцити-макрофаги = Leucomax
Това са физиологични естествени цитокини с полипептидна природа (mm c5 хиляди далтона и повече), които се произвеждат от клетки на костния мозък, съдов ендотел, лимфоцити и, очевидно, други тъкани.
Показания за употреба на левкомакс и левкоген
1. Тежки нарушения на миелоидната хематопоеза с панцитопения (апластична анемия)
2. Профилактика и лечение на лезии на левкопоезата по време на химиотерапия с цитостатици
онкологични (с изключение на миелоидни) заболявания, HIV инфекции и техните усложнения
3. Септични състояния с инхибиране на левкопоезата и имунитета
4. Състояния след трансплантация на костен мозък
колонии стимулиращи фактори
Тези "фактори" са наскоро открита група от ендогенни физиологично активни съединения с полипептидна структура с високо молекулно тегло, свързани с цитокините.
Те имат специфична способност да се свързват с рецепторите на хемопоетичните клетки и да стимулират тяхната пролиферация, диференциация и функционална активност.
Чрез засилване на диференциацията на миелоидните прекурсори на кръвните клетки, те ускоряват образуването на гранулоцити и макрофаги.
Различните съединения от тази група се различават по ефекта си върху хемопоетичните колонии. Някои стимулират предимно образуването на гранулоцити, други имат по-голям ефект върху образуването на макрофаги. Няма изразен ефект върху еритроцитите и тромбоцитите.
Тези съединения се считат за ендогенни стимулатори на неутропоезата - анти-неутропенични вещества.
През 1990-те години Методите на генното инженерство са успели да създадат рекомбинантни колониестимулиращи фактори и да ги въведат в медицинската практика като лекарства.
Използваните в момента лекарства от тази група са: Filgrastim, Sargramostim, Molgramostim, Lenograstim.
Показания за употреба
1. Профилактика и лечение на различни видове неутропения (и предотвратяване на свързаното с това намаляване на резистентността към инфекциозни усложнения)
2. Профилактика и лечение на усложнения при пациенти с рак, подложени на миелосупресивна химиотерапия
3. Миелодиспластичен синдром и апластична анемия
4. Подобряване на поносимостта на имуносупресивните лекарства при трансплантация на костен мозък
5. Намаляване на токсичния ефект върху микробите на кръвните клетки на ганцикловир, използван за лечение на СПИН
6. Профилактика на хемопоетични нарушения и подобряване на имунния статус при хора, заразени с HIV и други инфекции.
Филграстим=Неупоген=Неупоген
Полипептид (негликозилиран), съдържащ 175 аминокиселинни остатъка. Молекулно тегло 8.800 далтона.
Генно модифициран с ешерихия коли.
Стимулира гранулоцитопоезата. Взаимодействайки с рецепторите на повърхността на хемопоетичните клетки, той ускорява биосинтезата и освобождаването на неутрофили в костния мозък.
Прилага се интравенозно и подкожно.
Дозите се определят индивидуално в зависимост от показанията, тежестта на процеса и чувствителността на пациента към лекарството.
Лекарства, които инхибират еритропоезата
Използва се при полицитемия (еритремия) - един от вариантите на хронична левкемия, но единственият субстрат са еритроцитите. Заболяването се проявява:
1. Вишнево червено оцветяване на кожата,
2. Сърбеж по кожата
3. Болки в костите и пръстите
4. Многобройни тромбози
5. Множествено кървене
6. Хемоглобин над 180 g/l
7. Повишаване на хематокрита
Един такъв агент е разтвор на натриев фосфат, белязан с фосфор-32 (Na 2 H 32 PO 4). Употребата му води до намаляване на броя на червените кръвни клетки и тромбоцитите. Въведете интравенозно или вътре. Доза в миликюри (mCi)
Противотуморни (антибластомни) лекарства
I. Нехормонални лекарства
А. Алкилиращи агенти
1. Циклофосфамид = Циклофосфамид
2. Тиофосфамид=ThioTEF
3. Бусулфан=Миелосан
4. Нитрозометилурея = Metinur
5. Циспластин=Платидиам
6. Карбоплатин=параплатин
Б. Антиметаболити
А) фолиева киселина
7. Метотрексат=Трексан
Б) Пуринови нуклеотиди
8. Меркаптопурин=Левкерин
В) Пиримидинови нуклеотиди
9. Fluorouracil=Флуороурацил
Б. Билкови препарати
10. Винкристин=Онковин
11. Етопозид = Вепезид
12. Паклитаксел=Таксол
Г. Противоракови антибиотици
13. Дактиномицин=Актиномицин-D
14. Доксорубицин=Адриамицин
15. Митоксантрон
E. Модификатори на биологичен отговор
А) интерлевкини
16. Aldesleukin = Roncoleukin - рекомбинантен интерлевкин-2
Б) Интерферони
17. Reaferon=Realdiron - рекомбинантни α-интерферони
18. Имукин - рекомбинантен γ-интерферон
Б) ретиноиди
19. Третиноин=везаноид
Д. Нехормонални лекарства от различни групи
20. Аспарагиназа=Краснитин
21. Ритуксимаб=MabThera
22. Иматиниб=Гливек
II. Хормонални и антихормонални лекарства
А. Глюкокортикоиди
23. Преднизолон
24. Метилпреднизолон=урбазон
Б. Инхибитори на глюкокортикоидния синтез
25. Хлодитан=Митотан
26. Аминоглутетимид = Мамомит
B. Андрогенни лекарства
27. Тестостерон пропионат = Androfort
28. Medrosterone propionate = Дростанолон пропионат
D. Антиандрогенни лекарства
29. Ципротерон ацетат=Андрокур
30. Флутамид=Флуцином
D. Естрогенни препарати
31. Фосфестрол=Hongwan
32. Етинилестрадиол = Микрофолин
Д. Антиестрогени
33. Темоксифен=Нолвадекс
34. Торемифен=Фарестон
Ж. Прогестинови препарати
35. Норетистерон=Норколут
36. Медроксипрогестерон ацетат = Provera
H. Аналози на гонадотропин-освобождаващ хормон на хипоталамуса
37. Buserelin=Suprefact
38. Гозерелин=Золадекс
1. Цитотоксични средства
- голяма група хетерогенни лекарства, които формират специфичната основа на химиотерапията на рака.
А. Алкилиращи агенти
Те са в състояние да образуват необратими ковалентни връзки на техните алкилови радикали с различни елементи на клетката.
Връзката с гуанидиновите бази на ДНК е от най-голямо значение.
Това води до:
1. Кръстосано свързване на завои на спирала и съседни ДНК вериги
2. Скъсване на вериги
3. Невъзможността на спиралите да се разминават
4. Кодовете се четат
5. Редупликация
6. В гените възникват мутации
Тези лекарства се класифицират като полифункционални агенти, които действат върху туморните клетки в различни фази от техния жизнен цикъл.
Всички те са силно токсични и могат да причинят:
1. Гадене и повръщане (нуждаете се от антиеметична защита)
2. Потискане на хемопоезата (неутропения, тромбоцитопения)
3. Разязвяване на лигавицата на стомашно-чревния тракт, пикочния мехур
Антиметаболити
Те са структурни аналози на нормалните метаболити
Механизмът им на действие е различен от този на алкилиращите агенти, но крайният резултат е същият.
Променените молекули на пурини, пиримидини, фолиева киселина се конкурират с нормалните метаболити, заместват ги в реакции, но не могат да изпълняват функцията си. Блокират се процесите на синтез на нуклеинови бази на ДНК и РНК
За разлика от алкилиращите агенти те действат върху делящ серакови клетки
Усложненията са същите като при алкилиращите средства, с изключение на меркаптопурин и тиогуанин.
Антитуморни антибиотици
Произвежда се от някои видове стрептомицети и актиномицети.
Те представляват химически хетерогенен клас с различен механизъм на цитотоксично действие
Някои от тях се вмъкват между нуклеотидите на ДНК, предотвратявайки синтеза на РНК и хромозомната редупликация.
Други образуват агресивни свободни радикали и увреждат клетъчните мембрани (включително миокардни)
Повечето от тях са нециклоспецифични, но някои - блеомицин - действат върху делящите се клетки.
Подобно на антиметаболитите, те показват известен афинитет към определени видове тумори.
Страничните ефекти са многобройни
1. Гадене
3. Тежка треска с дехидратация
4. Хипотония
5. Алергични реакции
6. Анафилактичен шок
Противоракови растителни алкалоиди
Няколко естествени вещества от розова зеленика (Vinca) (Vinblastine, Vincristine), Colchicum (Colhamin), Podophilus (Podophyllin, Etoposide), Тис (Paclitaxel).
Те блокират образуването или функционирането на микротубулите, които се образуват в клетката преди деленето, и разтягат две дублиращи се вериги на ДНК в дъщерни клетки.
Делението спира, ДНК нишките се разграждат и клетката умира.
Естествено те действат само върху клетки в активна фаза на делене, като освен това имат относителен тъканен тропизъм.
Усложненията са много и общо взето са както при другите цитостатици.
Рецепта за урок 28 (Хемопоеза и противотуморни средства)
1. Лекарство за лечение на мегалобластна (хиперхромна) анемия
Rp.: Sol. Цианокобаламин 0,01% (0,02%; 0,05%) - 1 ml
Д.т.д. N.10 в усилвател
S. V / m, s / c, / в 1 ml 1 път на ден или през ден
2. Лекарство за лечение на желязодефицитна (хипохромна) анемия
Rp.: Sol. Ферум Лек 2 мл
Д.т.д. N. 10 в усилвател
S. IM 2-4 ml през ден
Реп.: табл. Ферум Лек N. 50
Д.С. Вътре, 2 таблетки 3 пъти на ден преди хранене.
3. Лекарство от групата на цитокините за лечение на хипопластична анемия
Rp.: Епоетин алфа 0,5 ml (1000 ED)
Д.т.д. N. 10 в усилвател
S. P / c, в / в (бавно) 500 - 10 000 IU 3 пъти седмично
4. Лекарство от групата на цитокините за лечение на агранулоцитоза
Rp.: Филграстим 1 ml (30 000 000 ME)
S. P / c 500 000 - 1 000 000 IU според схемата
5. Антиметаболит на фолиева киселина за лечение на рак на белия дроб
Реп.: табл. Метотрексат 0.0025 N.50
Д.С. Вътре (дозите и режимите на лечение се избират индивидуално)
6. Алкилиращо лекарство за лечение на рак на яйчниците
Реп.: табл. Циклофосфамид 0.05 N.50
Д.С. Вътре по схема (поддържаща доза 0,05 - 0,2 2 пъти седмично)
Цитотоксичните лекарства се различават от другите лекарства по способността си да причиняват необратимо увреждане на клетките. Въпреки че цитотоксичните лекарства обикновено имат имуносупресивна активност, терминът "цитотоксичен" не е синоним на термина "имуносупресант". Редица фармакологични лекарства (например HA), които не са цитотоксични, имат имуносупресивна активност.
Цитотоксичните лекарства имат общи механизми на действие върху имуновъзпалителните процеси, свързани с елиминирането или потискането на функционалната активност на сенсибилизирани и несенсибилизирани лимфоцитни клетки (A. S. Fauci и R. Young, 1993).
За лечение на ревматични заболявания се използват цитотоксични лекарства от 3 основни класа: алкилиращи агенти (циклофосфамид, хлорамбуцил), пуринови аналози (азатиоприн) и антагонисти на фолиевата киселина (метотрексат). Както вече беше отбелязано, последният в ниски дози няма ясна цитотоксична активност.
Алкилиращи агенти
ZF и HB са производни на азотния иприт (азотен иприт). Природните молекули на тези вещества нямат никаква биологична активност; образуването на активни метаболити се случва в черния дроб поради окисление в гладкия ендоплазмен ретикулум. Активните форми на двете лекарства имат 2 полифункционални хлороетилови групи, които образуват реактивни йони, чрез които веществата се свързват със сулфхидрилни, амино, фосфатни, хидроксилни и карбоксилни групи на различни молекули. Тази реакция определя способността на алкилиращите агенти да предизвикват омрежване на ДНК, РНК и някои протеини. Например, омрежването на две вериги на ДНК молекула възниква между съседни двойки гуанинови бази, което води до прекъсване на репликацията и транслацията на ДНК и клетъчна смърт.Циклофосфамид
Фармакологични свойства
ZF се адсорбира добре в стомашно-чревния тракт, има минимална способност за свързване с протеини. Активните и неактивните метаболити на CF се елиминират от бъбреците. Полуживотът на лекарството е около 7 часа, пиковата серумна концентрация се достига в рамките на 1 час след приложението. Нарушената бъбречна функция може да доведе до повишаване на имуносупресивната и токсична активност на лекарството.Механизъм на действие
Активните метаболити на CP имат общ ефект върху всички бързо делящи се клетки, особено тези в S-фазата на клетъчния цикъл. Един от важните метаболити на CF е акролеинът, чието образуване е причина за токсично увреждане на пикочния мехур. CP има способността да повлиява различни етапи от клетъчния и хуморален имунен отговор (A. S. Fauci и K. R. Young, 1993).Извиква:
1) абсолютна Т- и В-лимфопения с преобладаващо елиминиране на В-лимфоцити;
2) потискане на бластната трансформация на лимфоцитите в отговор на антигенни, но не и митогенни стимули;
3) потискане на синтеза на антитела и кожна забавена свръхчувствителност;
4) намаляване на нивото на имуноглобулините, развитие на хипогамаглобулинемия;
5) потискане на функционалната активност на В-лимфоцитите in vitro.
Въпреки това, наред с имуносупресията, е описан и имуностимулиращ ефект на CP, за който се смята, че е свързан с различна чувствителност на Т- и В-лимфоцитите към лекарството. Ефектите на CF върху имунната система до известна степен зависят от характеристиките на терапията. Например, има доказателства, че дългосрочният хроничен прием на ниски дози CP причинява в по-голяма степен депресия на клетъчния имунитет, а интермитентното приложение на високи дози е свързано предимно с потискане на хуморалния имунитет.
В скорошни експериментални проучвания, проведени върху трансгенни мишки върху спонтанно развиващи се автоимунни заболявания, беше показано, че циклофосфамидът повлиява различно различни субпопулации на Т-лимфоцити, които контролират синтеза на антитела и автоантитела. Установено е, че CF потиска Th2-зависимите, а не Th1-зависимите имунни отговори в по-голяма степен, което обяснява причините за по-изразено потискане на синтеза на автоантитела по време на лечение на автоимунни заболявания с CF (S. J. Schulman и D. Lo, 1994).
Клинично приложение
CF се използва широко при лечението на различни ревматични заболявания:1. SLE: гломерулонефрит, тромбоцитопения, пневмонит, цереброваскулит, миозит
2. Системни васкулити: грануломатоза на Wegener, нодозен периартериит, болест на Takayasu, синдром на Charg-Stroc, есенциална смесена криоглобулинемия, болест на Behcet, хеморагичен васкулит, ревматоиден васкулит
3.PA
4. PM/DM
5. Синдром на Гудпасчър
6. SSD
Има 2 основни схеми за лечение на CF:перорално приложение в доза от 1-2 mg / kg / ден и болус интермитентно интравенозно приложение на високи дози (пулсова терапия) на лекарството (500-1000 mg / m2) през първите 3-6 месеца. месечно, а след това 1 път на 3 месеца. за 2 или повече години. И двата режима имат за цел да поддържат нивото на левкоцитите при пациентите в рамките на 4000 mm3. Обикновено лечението с CF (с изключение на RA) се комбинира с назначаването на умерени или високи дози GC, включително пулсова терапия.
Преобладаващото мнение е, че и двата режима на лечение са приблизително еднакво ефективни, но на фона на периодично интравенозно приложение честотата на токсичните реакции е по-малка, отколкото при постоянно перорално приложение (H. A. Austin et al., 1986), но последното е доказано само при лупусен нефрит.В същото време има данни, че при пациенти с грануломатоза на Wegener пулсовата терапия и пероралното приложение на CF са еднакво ефективни само по отношение на незабавните резултати, но дългосрочна ремисия може да се постигне само с дългосрочно орално ежедневно приложение на лекарството (G. S. Hoffman et al., 1991).
По този начин пулсовата терапия и дългосрочната употреба на ниски дози CP имат различен терапевтичен профил (T. R. Cupps, 1991). Според T. R. Cupps (1990), в някои случаи пероралното приложение на ниски дози CP има предимства пред интермитентното приложение на високи дози. Например, по време на индукционната фаза, рискът от потискане на костния мозък е по-висок при пациенти, лекувани с пулсова терапия, отколкото при пациенти, получаващи ниски дози CF.
Тъй като истинската промяна в броя на левкоцитите в периферната кръв след пулсова терапия става очевидна след 10-20 дни, дозата на CP може да се промени само след месец, докато при ежедневно приложение на лекарството дозата на CP може да бъде избран въз основа на непрекъснато наблюдение на нивото на левкоцитите в периферната кръв и промените в бъбречната функция. Според автора рискът от токсични реакции в ранните етапи на лечение с високи дози CF е особено висок при пациенти с нарушена функция на много органи, бързо прогресиране на бъбречна недостатъчност, чревна исхемия, както и при пациенти, получаващи високи дози на GC.
В хода на лечението с CF е изключително необходимо внимателно проследяване на лабораторните показатели. В началото на лечението трябва да се извършва пълна кръвна картина, определяне на нивото на тромбоцитите и утайката в урината на всеки 7-14 дни, а когато процесът и дозата на лекарството се стабилизират, на всеки 2-3 месеца. (П. Дж. Клементс и Дейвис Дж.,
1986).
SLE
Ефективността на CP при тежка SLE е доказана в серия от открити и контролирани проучвания (D. T. Boumpas et al., 1990, 1992; W. J. McCune и D. T. Fox, 1989). Според дългосрочни наблюдения (10 или повече години), честотата на бъбречната недостатъчност и степента на прогресия на лупусния нефрит са значително по-ниски при пациенти, получаващи комбинирано лечение с CF и НА, отколкото при пациенти, лекувани само с НА (A. D. Steinberg и S Steinberg, 1991). По този начин CRF се развива при 75% от пациентите, които са получавали само преднизолон, докато в групата, лекувана с CF, прогресия до CRF се наблюдава в 10% от случаите.Въпреки това, за разлика от GC, CF не контролира много от екстрареналните прояви на SLE, които обикновено съпътстват активността на заболяването. Следователно, в по-голямата част от случаите CF се използва заедно с HA. Има няколко доклада за ефективността на интравенозното приложение на CP (при високи или ниски дози) при резистентна на GC тромбоцитопения и спленектомия (D. T. Boumpas et al., 1990; B. A. Roach и G. J. Hutchison, 1993), системен васкулит (T. J. Liang et al. , 1988), интерстициална белодробна болест (A. Eiser и H. M. Shanies, 1994), тежки невропсихични прояви на заболяването (D. T. Boumpas et al., 1991), GC-резистентен миозит (D. Kono et al., 1990).
Съгласно препоръките на B. Hahn, месечното интравенозно лечение с CF в максималната поносима доза (без гадене и тежка левкопения) трябва да продължи до постигане на очевиден клиничен и лабораторен ефект и след това да се увеличи интервалът между инжекциите на лекарството до 4-6.8 , 12 седмици и след това продължете лечението за 2 години. В случай на лоша поносимост е препоръчително CF да се замени с AC.
Според F. A. Houssiau et al. (1991), доста ефективен метод за лечение (поне по отношение на краткосрочната прогноза) при пациенти с тежък лупусен нефрит е седмично интравенозно приложение на циклофосфамид в ниски дози (500 mg) в продължение на 2-4 седмици. в комбинация с умерени дози преднизон (0,5 mg/kg/ден). Предимството на този метод на лечение е ниската честота на инфекциозни усложнения и възможността за бързо намаляване на дозата на НА.
Системен васкулит
CF е ефективно лечение на грануломатоза на Wegener (A. S. Fauci et al., 1983; G. S. Hoffman et al., 1991), периартериит нодоза и синдром на Churg-Strauss (C. C. Chow et al., 1989; L. Guillevin et al., 1991). ; S. DeVita и др., 1991; W. J. McCune и A. W. Friedman, 1992).RA
Няколко открити и контролирани проучвания са доказали ефективността на CP (1,5 mg/kg/ден) при ПА (M. B. Yunus, 1988). Въпреки това, инхибиращата ерозията доза циклофосфамид е доста висока (150 mg/ден) и често се свързва с нежелани реакции. Максималният ефект се постига до 16-та седмица от лечението. По отношение на клиничната ефикасност при РА СР не отстъпва на АС и донякъде превъзхожда парентерално прилаганите златни препарати. Интермитентната пулсова терапия с CF се счита за най-ефективното лечение на системен ревматоиден васкулит (D. G. L. Scott и R. A. Bason, 1984).SSD
CF в доза от 2,0-2,5 mg/kg/ден перорално в комбинация с ниски дози преднизолон предизвиква значително подобрение във функционалното състояние на белите дробове при пациенти със SJS с белодробна фиброза (A. Akesson et al., 1994; R. M. Силвър и др., 1993).PM/DM
Според M. E. Cronin et al. (1989), болусното приложение на CF (0,75-1,375 g/m2 на месец) на 7 пациенти в комбинация с GC терапия е придружено от клинично подобрение само в 1 случай, 3 пациенти развиват тежки усложнения (1 пациент умира от сърдечна недостатъчност). В същото време S. Bombardieri et al. (1989) постигат определен клиничен ефект при всички 10 пациенти с GC-резистентен PM/DM по време на лечение с CF в доза от 500 mg на всеки 3 седмици. Има изолирани наблюдения, показващи ефективността на пероралното приложение на циклофосфамид както при ЗД при деца, така и при възрастни.Цитотоксичното действие е увреждащо действие върху организма, което води до образуване на дълбоки функционални и структурни промени в клетките, водещи до техния лизис. Такъв ефект може да бъде упражнен от цитотоксични Т-клетки или Т-убийци, както и от медицински цитотоксични лекарства.
Механизъм на действие на цитотоксичните Т клетки
Много патогени се намират вътре в засегнатите клетки и са недостъпни за факторите на хуморалния имунен отговор. За да се елиминират тези патогени, е създадена система за придобит имунитет, която се основава на функционирането на цитотоксични клетки. Такива клетки имат уникалната способност да откриват определен антиген и да унищожават клетките изключително с този чужд агент. Има огромно разнообразие от Т-клетъчни клонинги, всеки от които "насочва" специфичен антиген.
В случай на проникване на съответния антиген в тялото под въздействието на Т-хелперите, Т-убийците се активират и клонираните клетки започват да се делят. Т-клетките са в състояние да открият антиген само ако той е експресиран на повърхността на засегнатата клетка. Т-килърите откриват антигена заедно с клетъчния маркер - МНС (основен хистосъвместим комплекс) молекули клас I. По време на разпознаването на чужд агент цитотоксичната клетка взаимодейства с клетката-мишена и я унищожава до редупликация. В допълнение, Т-лимфоцитът произвежда гама-интерферон, благодарение на това вещество, патогенният вирус не може да проникне в съседните клетки.
Мишените на Т-убийците са клетки, засегнати от вируси, бактерии и ракови клетки.
Цитотоксичните антитела, способни да причинят необратимо увреждане на цитоплазмената мембрана на целевата клетка, са основният елемент на антивирусния имунитет.
Повечето Т-клетки убийци са част от субпопулацията CD8+ и откриват антиген в комплекс с молекули МНС клас I. Приблизително 10% от цитотоксичните клетки принадлежат към субпопулацията CD4+ и разпознават антиген в комплекс с молекули МНС клас II. Раковите клетки без МНС молекули не се разпознават от Т-убийците.
Лизисът на клетките с чужд антиген се извършва от Т-лимфоцитите чрез въвеждане на специални перфоринови протеини в техните мембрани и инжектиране на токсични вещества в тях.
Образуване на Т-килъри
Развитието на цитотоксични клетки се извършва в тимуса. Предшествениците на Т-убийците се активират от МНС клас I антиген-молекулен комплекс, тяхното възпроизвеждане и съзряване става с участието на интерлевкин-2 и слабо идентифицирани фактори на диференциация, продуцирани от Т-хелпери.
Образуваните цитотоксични клетки циркулират свободно в тялото, периодично могат да се върнат в лимфните възли, далака и други лимфоидни органи. След получаване на активиращ сигнал от Т-хелперите започва възпроизвеждането на определени Т-лимфоцити.
Според цитотоксичния тип се развиват патологии като автоимунен тиреоидит, анемия и лекарствени алергии. Също така, поради вътреклетъчни метаболитни лезии, е възможен цитотоксичен мозъчен оток.
Цитотоксични лекарства
Някои лекарства могат да имат цитотоксичен ефект. Цитотоксичните вещества увреждат или разрушават телесните клетки. В същото време бързо размножаващите се клетки са най-чувствителни към ефектите на такива лекарства. Следователно, тези лекарства се използват, като правило, за лечение на рак. Също така, такива средства могат да се използват като имуносупресори. Производителите произвеждат тези лекарства под формата на таблетки и инжекционни форми. Може би комбинираната употреба на определени лекарства с различни видове ефекти върху тялото.
Здравите клетки на тялото, особено клетките на костния мозък, също са засегнати от цитотоксични ефекти.
Цитотоксичните вещества имат отрицателен ефект върху производството на кръвни клетки, което води до повишена чувствителност към инфекциозни заболявания, анемия и кървене.
Цитотоксикантите включват:
- алкилиращи агенти (хлорбутин, допан, миелосан, оксалиплатин, ломустин);
- антиметаболити (цитабарин, флуороурацил);
- антибиотици, които имат противотуморен ефект (карминомицин, митомицин, дактиномицин, идарубицин);
- препарати от естествен произход (Винбластин, Таксол, Етопозид, Кохамин, Таксотер);
- хормони и техните антагонисти (тетрастерон, тамоксифен, трипторелин, летрозол, преднизолон);
- моноклонални антитела (Herceptin);
- цитокини (интерферон);
- ензими (L-аспарагиназа);
- антитубулини;
- интеркаланти;
- инхибитори на топоизомераза I (Irinotecan), топоизомераза II (Etoposide), тирозин кинази (Tyverb).
Цитостатиците са лекарства, които забавят процеса на делене на клетките. Поддържането на жизнената активност на организма се основава на способността на неговите клетки да се делят, докато новите клетки заемат мястото на старите, а старите съответно умират. Скоростта на този процес се определя биологично по такъв начин, че да се поддържа строг баланс на клетките в тялото, като трябва да се отбележи, че във всеки орган метаболитният процес протича с различна скорост.
Но понякога скоростта на делене на клетките става твърде висока, старите клетки нямат време да умрат. Така се образуват неоплазми, с други думи, тумори. По това време става актуален въпросът за цитостатиците - какво представляват и как могат да помогнат при лечението на рак. И за да се отговори на него, е необходимо да се разгледат всички аспекти на тази група лекарства.
Цитостатици и онкология
Най-често в медицинската практика употребата на цитостатици се среща в областта на онкологията, за да се забави растежа на тумора. Времето засяга всички клетки на тялото, така че забавянето на метаболизма се случва във всички тъкани. Но само при злокачествени новообразувания ефектът на цитостатиците се изразява напълно, забавяйки скоростта на прогресиране на онкологията.
Цитостатици и автоимунни процеси
Също така цитостатиците се използват при лечението на автоимунни заболявания, когато в резултат на патологичната активност на имунната система антителата унищожават не антигените, които влизат в тялото, а клетките на собствените им тъкани. Цитостатиците засягат костния мозък, намалявайки активността на имунната система, в резултат на което заболяването има възможност да премине в ремисия.
Така цитостатиците се използват при следните заболявания:
- злокачествени онкологични тумори в ранните стадии;
- лимфом;
- левкемия;
- системен лупус еритематозус;
- артрит;
- васкулит;
- Синдром на Sjögren;
- склеродермия.
След като разгледахме индикациите за приемане на лекарството и механизма на неговото въздействие върху тялото, става ясно как действат цитостатиците, какви са те и в какви случаи трябва да се използват.
Видове цитостатици
Цитостатиците, чийто списък е даден по-долу, не се ограничават до тези категории, но е обичайно да се отделят тези 6 категории лекарства.
1. Алкилиращи цитостатици - лекарства, които имат способността да увреждат ДНК на клетките, които се характеризират с висока скорост на делене. Въпреки високата степен на ефективност, лекарствата са трудни за понасяне от пациентите, сред последствията от курса на лечение често са патологии на черния дроб и бъбреците като основни филтриращи системи на тялото. Такива средства включват:
- хлоретиламини;
- нитрокарбамидни производни;
- алкил сулфати;
- етиленимини.
2. Алкалоиди-цитостатици от растителен произход - препарати с подобен ефект, но с естествен състав:
- таксани;
- винка алкалоиди;
- подофилотоксини.
3. Цитостатични антиметаболити - лекарства, които инхибират веществата, участващи в процеса на образуване на тумор, като по този начин спират растежа му:
- антагонисти на фолиева киселина;
- пуринови антагонисти;
- пиримидинови антагонисти.
4. Цитостатични антибиотици - антимикробни средства с противотуморна активност:
- антрациклини.
5. Цитостатични хормони - противоракови лекарства, които намаляват производството на определени хормони.
- прогестини;
- антиестроген;
- естрогени;
- антиандрогени;
- ароматазни инхибитори.
6. Моноклонални антитела - изкуствено създадени антитела, идентични на настоящите, насочени срещу определени клетки, в случая - тумори.
Препарати
Цитостатиците, чийто списък с лекарства е представен по-долу, се предписват само по лекарско предписание и се приемат само при строги показания:
- "Циклофосфамид";
- "Тамоксифен";
- "Флутамид";
- "Сулфасалазин";
- "Хлорамбуцил";
- "Азатиоприн";
- "Темозоломид";
- "Хидроксихлорохин";
- "Метотрексат".
Списъкът с лекарства, които отговарят на определението "цитостатици", е много широк, но тези лекарства се предписват от лекарите най-често. Лекарствата се избират индивидуално за пациента много внимателно, докато лекарят обяснява на пациента какви странични ефекти причиняват цитостатиците, какви са те и дали могат да бъдат избегнати.
Странични ефекти
Диагностичният процес трябва да потвърди, че човек има сериозно заболяване, за лечението на което са необходими цитостатици. Страничните ефекти от тези лекарства са много изразени, те не само са трудни за понасяне от пациентите, но също така носят опасност за човешкото здраве. С други думи, приемът на цитостатици винаги е колосален риск, но при онкологията и автоимунните заболявания рискът да не се лекува е по-висок от риска от възможни странични ефекти на лекарството.
Основният страничен ефект на цитостатиците е отрицателният им ефект върху костния мозък, а оттам и върху цялата хемопоетична система. При продължителна употреба, която обикновено се налага както при лечение на онкологични новообразувания, така и при автоимунни процеси, е възможно дори развитие на левкемия.
Но дори и в случай, че ракът на кръвта може да бъде избегнат, промените в състава на кръвта неизбежно ще засегнат работата на всички системи. Ако вискозитетът на кръвта се увеличи, бъбреците страдат, тъй като има голямо натоварване върху мембраните на гломерулите, в резултат на което те могат да бъдат повредени.
Докато приемате цитостатици, трябва да сте готови за постоянно влошено здраве. Пациентите, които са преминали през курс на лечение с лекарства от тази група, постоянно отбелязват чувство на слабост, сънливост и неспособност да се концентрират върху задача. Честите оплаквания включват главоболие, което винаги е налице и трудно се премахва с аналгетици.
Жените по време на периода на лечение обикновено изпитват менструални нередности и невъзможност да заченат дете.
Нарушенията на храносмилателната система се проявяват под формата на гадене и диария. Често това предизвиква естественото желание на човек да ограничи диетата си и да намали количеството храна, което яде, което от своя страна води до анорексия.
Неопасно за здравето, но неприятна последица от приема на цитостатици е косопадът по главата и тялото. След спиране на курса, като правило, растежът на косата се възобновява.
Въз основа на това може да се подчертае, че отговорът на въпроса за цитостатиците - какво е това, съдържа информация не само за ползите от този вид лекарства, но и за високия риск за здравето и благосъстоянието при употребата му.
Правила за приемане на цитостатици
Важно е да се разбере, че цитостатиците имат пряк ефект върху активността на имунната система, като я инхибират. Следователно, по време на курса, човек става податлив на всякакви инфекции.
За да се предотврати инфекцията, е необходимо да се спазват всички мерки за безопасност: не се появявайте на многолюдни места, носете защитна марля и използвайте местна антивирусна защита (оксолинов мехлем) и избягвайте хипотермия. Ако възникне респираторна инфекция, трябва незабавно да се консултирате с лекар.
Как да намалим страничните ефекти?
Съвременната медицина позволява да се сведе до минимум тежестта на нежеланите реакции, възникващи по време на приема на цитостатици. Специални лекарства, които блокират повръщащия рефлекс в мозъка, правят възможно поддържането на нормално здраве и работоспособност по време на лечението.
По правило таблетката се приема рано сутрин, след което се препоръчва да се увеличи режимът на пиене до 2 литра вода на ден. Цитостатиците се екскретират главно чрез бъбреците, така че техните частици могат да се утаят върху тъканите на пикочния мехур, причинявайки дразнещ ефект. Голямо количество пияна течност и честото изпразване на пикочния мехур позволява да се намали тежестта на страничните ефекти на цитостатиците върху пикочния мехур. Особено важно е да изпразните старателно пикочния си мехур преди лягане.
Прегледи по време на лечението
Приемът на цитостатици изисква редовно изследване на тялото. Най-малко веднъж месечно пациентът трябва да вземе тестове, показващи ефективността на бъбреците, черния дроб, хемопоетичната система:
- клиничен кръвен тест;
- биохимичен кръвен тест за нивата на креатинин, ALT и AST;
- пълен анализ на урината;
- CRP индикатор.
По този начин, знаейки цялата необходима информация за това защо са необходими цитостатици, какви са те, какви са видовете лекарства и как да ги приемате правилно, можете да разчитате на благоприятна прогноза за лечение на онкологични и автоимунни заболявания.
