БАР са недостатъчно проучени, но ефективни антихипертензивни лекарства. Рецепторни антагонисти на ангиотензин II

Рецепторни антагонисти на ангиотензин II: нови перспективи за клинична употреба

И. Г. Березняков
Харковска медицинска академия за следдипломно образование

Рецепторните антагонисти на ангиотензин II (ARA II) бяха въведени в клиничната практика в началото на 90-те години. Още през 1997 г. в САЩ те са включени в списъка на основните антихипертензивни средства. Две години по-късно Световната здравна организация (СЗО) и Международното общество за изследване на хипертонията (ISHI) се присъединиха към мнението на американски експерти. Списъкът с показания за употребата на ARA II продължава да се разширява. През 2001 г. FDA (Агенцията по храните и лекарствата на САЩ) одобри употребата на лосартан за забавяне на появата на терминална хронична бъбречна недостатъчност и валсартан при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност (в случай на непоносимост към инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим). В Украйна са регистрирани 4 лекарства от тази група и това, очевидно, не е ограничението. Следователно има всички основания да ги разгледаме по-отблизо.

Ренин-ангиотензинова система (RAS)

RAS участва активно в регулирането на кръвното налягане (BP). Ключовият елемент на тази система е ангиотензин II (A II), който се образува от неактивен ангиотензин I или дори ангиотензиноген под действието на различни ензими (схема). Основните ефекти на A II са насочени към повишаване на кръвното налягане. Има директен вазоконстриктивен ефект, стимулира активността на симпатико-надбъбречната система, повишава чувствителността на съдовите гладкомускулни клетки към циркулиращите катехоламини, стимулира производството на алдостерон (най-мощният минералкортикоид), подпомага задържането на натриеви йони в тялото. . Откриването на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE), под влиянието на който се образува A II от неактивен ангиотензин I в кръвната плазма, направи възможно идентифицирането на нова цел за фармакологично действие. Така се появяват АСЕ инхибиторите, които отбелязват значителен напредък в лечението не само на артериалната хипертония, но и на хроничната сърдечна недостатъчност, диабетната и недиабетната нефропатия и много други заболявания. Употребата на АСЕ инхибитори обаче не позволява да се постигне пълно блокиране на образуването на А II в организма. Скоро стана ясно, че той се образува не само в кръвта под действието на АСЕ, но и в тъканите под въздействието на други ензими. В хода на изследване на ефектите на A II беше възможно да се установи, че в органите и тъканите той се свързва със специфични рецептори и всички основни пресорни (повишаващи кръвното налягане) ефекти се реализират чрез свързване с рецептори тип 1 (AT1).

В момента са описани още 3 вида рецептори, но техните функции остават да бъдат проучени. По-специално, стимулирането на рецепторите от тип 2 (AT2) предизвиква редица ефекти, които са противоположни на тези, които се развиват при стимулиране на рецепторите от тип 1. По този начин създаването на лекарства, които блокират AT1 рецепторите, е привлекателна алтернатива на АСЕ инхибиторите, тъй като позволява потискане на неблагоприятните ефекти на A II, независимо дали се образува в кръвта или в тъканите. Допълнителни възможности се отварят при едновременно стимулиране на АТ2 рецепторите. В допълнение, АСЕ инхибиторите удължават циркулацията на брадикинин в кръвта, което е свързано с някои странични ефекти при употребата на тези лекарства, по-специално суха кашлица. Специфичната блокада на AT1 рецепторите не засяга метаболизма на брадикинин в организма, което позволява да се предвиди по-добра поносимост на такива лекарства. Горното послужи като теоретична основа за разработването и въвеждането в клиничната практика на специфични ARA II.

ARA II: сравнителни характеристики

Според химическата структура се разграничават следните ARA II:

• бифенилтетразоли (лосартан, ирбесартан, кандесартан);
• небифенил тетразоли (телмисартан, епросартан);
• нехетероциклични съединения (валсартан).

Лозартан (козаар) и кандесартан са пролекарства (т.е. те се превръщат в активни съединения директно в човешкото тяло). В процеса на метаболизма на двете лекарства се образуват вещества с фармакологична активност. За разлика от лозартан и кандесартан, валсартан (диован) първоначално има фармакологична активност и няма активни метаболити. В допълнение, валсартан е неконкурентен (непреодолим) A II антагонист и има най-висок афинитет към AT1 рецепторите. Това означава, че високите концентрации на A II не са в състояние да изместят валсартан от местата на свързване с AT1 рецепторите и стимулирането на неблокирани AT2 рецептори от циркулиращия A II може да предизвика допълнителни положителни ефекти.

Използването на ARA II при артериална хипертония

Епидемиологичните проучвания показват, че артериалната хипертония (АХ) се регистрира при 15-30% от възрастното население на планетата. Има някои географски различия в разпространението на това заболяване. Така в някои африкански страни повишеното кръвно налягане се открива при 6% от възрастното население, докато в скандинавските страни тази цифра е 5-6 пъти по-висока. През 2000 г. в Украйна са регистрирани 7 645 306 пациенти с хипертония, което е около 18,8% от възрастното население. В същото време разпространението на хипертонията в Украйна се е увеличило с 40% в сравнение с 1997 г. и с 18% в сравнение с 1999 г.

В препоръките на Експертния комитет на СЗО и IOHA (1999) относно диагностицирането и лечението на хипертония, 6 класа антихипертензивни лекарства са изброени като лекарства от първа линия: диуретици, β-блокери, калциеви антагонисти, АСЕ инхибитори, α-блокери и ARA II. Предполага се, че всички те имат еднаква способност да намаляват кръвното налягане и да предотвратяват появата на сърдечно-съдови усложнения на хипертонията. Завършени по това време клинични проучвания показват, че нито калциевите антагонисти, нито АСЕ инхибиторите са по-ниски от диуретиците и β-блокерите (но не ги превъзхождат) по отношение на способността си да намаляват риска от смърт от сърдечно-съдови причини и появата на тежки сърдечно-съдови събития при хипертоници пациенти съдови заболявания (като инфаркт на миокарда и инсулт). Диуретиците и β-блокерите бяха избрани за сравнение, тъй като техните ползи при хипертония са убедително доказани в големи и добре проектирани клинични проучвания.

През 2000 г. се появиха първите съмнения за "равнопоставеността" на всичките шест класа на основните антихипертензивни лекарства. Мащабното проучване ALLHAT (името му се превежда като изследване на антихипертензивно и липидо-понижаващо лечение за предотвратяване на инфаркт) включва 42 хиляди пациенти с хипертония с висок риск от сърдечно-съдови заболявания. Основната цел на това проучване е да се установи дали калциевите антагонисти (амлодипин), АСЕ инхибиторите (лизиноприл) и α1-блокерите (доксазозин) намаляват сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност в сравнение с диуретик (хлорталидон). През 2000 г. проучването е прекратено рано в групата пациенти, получаващи доксазозин. По това време 9067 пациенти са били под наблюдение в тази група. При сравняване на резултатите от лечението на хипертония при пациенти, лекувани с доксазозин и при пациенти, лекувани с хлорталидон (15 268 души), е установена еднаква антихипертензивна ефикасност на двете лекарства. По-специално, систоличното кръвно налягане намалява съответно до 137 и 134 mm Hg. Изкуство. (разликите не са статистически значими). Въпреки това, в групата пациенти, лекувани с доксазозин, сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност са с 25% по-високи (p< 0,0001), а риск возникновения инсульта - на 19% выше (p = 0,04), чем у больных, получавших хлорталидон. Был сделан вывод, что α1-адреноблокаторы, в частности доксазозин, уступают диуретикам по способности предупреждать сердечно-сосудистые осложнения АГ и, следовательно, не должны рассматриваться в качестве средств 1-го ряда в лечении этого заболевания.

През март тази година бяха публикувани резултатите от проучването LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study), което очевидно ще доведе до сериозно преразглеждане на настоящите представи за ролята на различните класове антихипертензивни лекарства при лечението на хипертония. Това проучване е първото, което показва, че ARA II (losartan) превъзхожда β-блокерите (atenolol) по отношение на способността да предотвратява сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност при пациенти с хипертония. Към днешна дата няма такива доказателства за нито един клас антихипертензивни средства.

Проучването LIFE включва 9193 пациенти с хипертония на възраст 55–80 години с АН в седнало положение 160–200/95–115 mm Hg. Изкуство. Предпоставка за включване е наличието на признаци на левокамерна хипертрофия на ЕКГ, т.е. всички пациенти са с повишен риск от неблагоприятни резултати. Лозартан се предписва в доза от 50-100 mg / ден. и, ако е необходимо, комбиниран с хидрохлоротиазид 12,5-25 mg / ден. Референтното лекарство, атенолол, също се използва в доза от 50–100 mg/ден. При необходимост към него се добавя хидрохлоротиазид в доза 12,5–25 mg/ден. Всички лекарства се предписват веднъж дневно. Периодът на проследяване е средно 4,8 ± 0,9 години.

Целта на проучването е да се сравни сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност (сърдечно-съдова смърт + миокарден инфаркт + инсулт) в групите пациенти, лекувани с лосартан и атенолол.

В групата пациенти, лекувани с лосартан, е установено значително намаляване на сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност в сравнение с групата пациенти, лекувани с атенолол. Това намаление е постигнато главно чрез намаляване на броя на инсултите. В допълнение, честотата на новодиагностициран захарен диабет в групата на лосартан е с 25% по-ниска, а поносимостта на лосартан е значително по-добра от тази на атенолол.

Ако получените резултати се потвърдят в други сравнителни проучвания на ARA II с антихипертензивни лекарства от други класове, стратегията и тактиката за лечение на хипертония ще бъдат радикално преразгледани. Едно такова проучване по-специално е VALUE, което сравнява валсартан с амлодипин при 15 320 високорискови пациенти с хипертония. Завършването на това проучване се очаква през 2004 г.

Друго предимство на ARA II е благоприятният ефект върху половата функция. Към днешна дата е убедително доказано, че разпространението на сексуални проблеми при мъжете с нелекувана хипертония е значително по-високо, отколкото при мъжете с нормални стойности на кръвното налягане. Освен това рискът от сексуална дисфункция се увеличава по време на лечение с диуретици, централни симпатолитици (метилдопа, клонидин) и β-блокери (особено неселективни). В сравнителни проучвания на валсартан и лосартан с β-блокери е показано, че ARA II не причинява влошаване на сексуалната функция, за разлика от сравнителните продукти, и разликите достигат статистическа значимост. Освен това валсартан не се различава от плацебо по способността си да повлиява сексуалната функция.

Използването на ARA II при захарен диабет

Захарният диабет с право може да се счита за сърдечно-съдово заболяване. Наличието на захарен диабет тип II увеличава риска от ИБС 2-3 пъти при мъжете и 4-5 пъти при жените. Захарният диабет почти 5 пъти увеличава риска от неблагоприятни резултати (смърт, инфаркт на миокарда, рехоспитализация в рамките на 1 година) при остър коронарен синдром. Рискът от смърт при пациенти с диабет, които не са имали инфаркт на миокарда, не се различава от този при пациенти, които са имали инфаркт на миокарда, но нямат захарен диабет. Делът на макроваскуларните усложнения (преди всичко миокардни инфаркти и инсулти) в структурата на смъртността при пациенти със захарен диабет тип II достига 65%.

Едно от тежките и постоянно прогресиращи усложнения на диабета е диабетната нефропатия. В предишни проучвания способността на АСЕ инхибиторите да забавят появата на краен стадий на хронична бъбречна недостатъчност при пациенти с диабетна нефропатия е убедително доказана. През 2001 г. бяха публикувани резултатите от проучването RENAAL, което включва 1513 пациенти със захарен диабет тип II на възраст 31-70 години, които са имали албуминурия (загуба на повече от 300 mg протеин на ден с урината) и увредена бъбречна функция. 751 души са получавали лозартан 50–100 mg/ден, 762 пациенти са получавали плацебо. Периодът на проследяване е средно 3,5 г. През това време честотата на крайната фаза на хронична бъбречна недостатъчност в групата на активно лечение е с 28% по-ниска. Очевидно способността да се забави появата на краен стадий на хронична бъбречна недостатъчност е свойство, присъщо на всички ARA II, тъй като резултати, близки до тези, постигнати в RENAAL, са получени и в MARVAL (с валсартан), IDNT (с ирбесартан) и други проучвания.

Използването на ARA II при хронична сърдечна недостатъчност

Хроничната сърдечна недостатъчност (ХСН) е много сериозен клиничен проблем, преди всичко поради изключително неблагоприятната прогноза. По този начин смъртността в рамките на 5 години при наличие на CHF е 26-75%, а 34% от пациентите с CHF умират поради инсулт или инфаркт на миокарда.

Проучванията на ARA II при CHF, проведени до миналата година, са относително неуспешни. По-специално, проучването ELITE II, предназначено да докаже превъзходството на лосартан над АСЕ инхибитора каптоприл, не успя да потвърди тази хипотеза. Проучването RESOLVD, което сравнява кандесартан с еналаприл, също е преждевременно прекратено поради по-висока смъртност в групите пациенти, лекувани с кандесартан и особено комбинацията на това лекарство с еналаприл.

В тази връзка специално внимание заслужава проучването Val-HeFT, което включва 5010 пациенти с функционален клас II–IV CHF според класификацията на New York Heart Association. Всички пациенти са получили модерна и ефективна терапия с CHF (ACE инхибитори - повече от 90% от пациентите, β-блокери - около една трета). Добавянето на валсартан към тази терапия в сравнение с плацебо доведе до намаляване на броя на хоспитализациите за влошаване на CHF, подобряване на качеството на живот и обективни симптоми (задух, хрипове в белите дробове и др.). Особено значим ефект е постигнат при тези пациенти, които са получавали или АСЕ инхибитор, или β-блокер, или не са приемали нито едно от изброените лекарства. В същото време добавянето на валсартан към пациенти, приемащи както АСЕ инхибитор, така и β-блокер, доведе до влошаване на хода на заболяването. Получените резултати позволиха на FDA да одобри употребата на валсартан при пациенти със ЗСН, които не получават АСЕ инхибитори (например поради странични ефекти - кашлица, ангиоедем и др.).

Заключение

Натрупаните до момента доказателства сочат, че ангиотензин II рецепторните антагонисти са не само безопасна алтернатива на АСЕ инхибиторите при лечението на артериална хипертония. ARA II могат успешно да се използват вместо АСЕ инхибитори (или заедно с тях) при лечение на хронична сърдечна недостатъчност (валсартан), за забавяне на появата на краен стадий на хронична бъбречна недостатъчност (лосартан), а при хипертония са може би най- ефективен клас антихипертензивни лекарства за намаляване на сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност.

Литература

1. Сиренко Ю. М. Артериална хипертония 2002.- Киев: Морион, 2002 г.
2. Dahlxf B. et al. Сърдечносъдова заболеваемост и смъртност в проучването Losartan Intervention For Endpoint reduction при хипертония (LIFE): рандомизирано проучване срещу атенолол. Lancet 2002; 359:995-1003.
3. Fogari R., Zoppi A., Poletti L., Marasi G., Mugellini A., Corradi L. Сексуална активност при мъже с хипертония, лекувани с валсартан или карведилол: кръстосано проучване. Am. J. Hypertens. 2001 г.; 14 (1): 27–31
4. Американска диабетна асоциация. Диабет 1996 Vital Statistics. Чикаго: Am. Диаб. Ass., 1996, 29.
5. Cohn J.N., Tognoni G. Рандомизирано проучване на ангиотензин-рецепторен блокер валсартан при хронична сърдечна недостатъчност. Н. англ. J. Med. 2001 г.; 345 (23): 1667–75.

В момента най-добре проучени са два вида ангиотензин II рецептори, които изпълняват различни функции - ангиотензин рецептори-1 и -2.

Ангиотензин рецепторите-1 са локализирани в съдовата стена, надбъбречните жлези и черния дроб.

Ефекти, медиирани от ангиотензин рецептор-1 :
• Вазоконстрикция.
• Стимулиране на синтеза и секрецията на алдостерон.
• тубулна реабсорбция на натрий.
• Намален бъбречен кръвоток.
• Пролиферация на гладкомускулни клетки.
• Хипертрофия на сърдечния мускул.
• Повишено освобождаване на норепинефрин.
• Стимулиране на освобождаването на вазопресин.
• Инхибиране на образуването на ренин.

Ангиотензин рецепторите-2 присъстват в централната нервна система, съдовия ендотел, надбъбречните жлези, репродуктивните органи (яйчници, матка). Броят на ангиотензин рецепторите-2 в тъканите не е постоянен: техният брой рязко се увеличава с увреждане на тъканите и активиране на репаративни процеси.

Ефекти, медиирани от ангиотензин рецептор-2 :
• Вазодилатация.
• Натриуретично действие.
• Освобождаване на NO и простациклин.
• антипролиферативно действие.
• Стимулиране на апоптозата.

Рецепторните антагонисти на ангиотензин II се отличават с висока степен на селективност към ангиотензин рецепторите-1 (съотношението на селективност към ангиотензин рецепторите-1 и -2 е 10 000-30 000: 1). Лекарствата от тази група блокират ангиотензин рецепторите-1.

В резултат на това на фона на употребата на ангиотензин II рецепторни антагонисти се повишават нивата на ангиотензин II и се наблюдава стимулация на ангиотензин рецепторите-2.

от химическа структураРецепторните антагонисти на ангиотензин II могат да бъдат разделени на 4 групи:

• Бифенилови производни на тетразол (лозартан, кандесартан, ирбесартан).
• Небифенилови производни на тетразол (телмисартан).
• Небифенил нететразоли (епросартан).
• Нехетероциклични производни (валсартан).

Повечето лекарства в тази група (напр. ирбесартан, кандесартан, лосартан, телмисартан) са неконкурентни ангиотензин II рецепторни антагонисти. Eprosartan е единственият конкурентен антагонист, чието действие се преодолява от високи нива на ангиотензин II в кръвта.

Рецепторните антагонисти на ангиотензин II имат хипотензивно, антипролиферативно и натриуретично действие .

Механизъм хипотензивно действиеангиотензин II рецепторни антагонисти е да елиминира вазоконстрикцията, причинена от ангиотензин II, да намали тонуса на симпатико-надбъбречната система, да увеличи екскрецията на натрий. Почти всички лекарства от тази група показват хипотензивен ефект, когато се приемат 1p / ден и ви позволяват да контролирате кръвното налягане за 24 часа.

И така, началото на хипотензивния ефект на валсартан се отбелязва в рамките на 2 часа, максимум - 4-6 часа след приема. След приема на лекарството антихипертензивният ефект продължава повече от 24 часа, а максималният терапевтичен ефект се развива след 2-4 седмици. от началото на лечението и продължава при продължителна терапия.

Началото на антихипертензивния ефект на кандесартан се развива в рамките на 2 часа след първата доза.При продължителна терапия с лекарството във фиксирана доза, максималното понижение на кръвното налягане обикновено се постига в рамките на 4 седмици и се поддържа по време на лечението.

На фона на приема на телмисартан максималният хипотензивен ефект обикновено се постига 4-8 седмици след началото на лечението.

Фармакологично ангиотензин II рецепторните антагонисти се различават по степента на афинитет към ангиотензин рецепторите, което влияе върху продължителността на тяхното действие. Така че, за лосартан тази цифра е приблизително 12 часа, за валсартан - около 24 часа, за телмисартан - повече от 24 часа.

Антипролиферативно действиеангиотензин II рецепторни антагонисти причинява органопротективни (кардио- и ренопротективни) ефекти на тези лекарства.

Кардиопротективният ефект се осъществява чрез регресия на миокардната хипертрофия и хиперплазия на мускулите на съдовата стена, както и чрез подобряване на функционалното състояние на съдовия ендотел.

Ренопротективният ефект върху бъбреците от тази група лекарства е близък до този на АСЕ инхибиторите, но има някои разлики. По този начин ангиотензин II рецепторните антагонисти, за разлика от АСЕ инхибиторите, имат по-малко изразен ефект върху тонуса на еферентните артериоли, повишават бъбречния кръвен поток и не повлияват скоростта на гломерулната филтрация.

Към основното разлики във фармакодинамикатаангиотензин II рецепторните антагонисти и АСЕ инхибиторите включват:

• При назначаването на ангиотензин II рецепторни антагонисти се наблюдава по-изразено елиминиране на биологичните ефекти на ангиотензин II в тъканите, отколкото при употребата на АСЕ инхибитори.
• Стимулиращият ефект на ангиотензин II върху рецепторите на ангиотензин II засилва вазодилатиращите и антипролиферативните ефекти на ангиотензин II рецепторните антагонисти.
• От страна на ангиотензин II рецепторните антагонисти има по-лек ефект върху бъбречната хемодинамика, отколкото на фона на употребата на АСЕ инхибитори.
• При предписване на ангиотензин II рецепторни антагонисти няма нежелани реакции, свързани с активирането на кининовата система.

Ренопротективният ефект на тази група лекарства се проявява и чрез намаляване на микроалбуминурията при пациенти с артериална хипертония и диабетна нефропатия.

Ренопротективни ефекти на ангиотензин II рецепторните антагонисти се наблюдават, когато се използват в по-ниски дози от дози, които дават хипотензивен ефект. Това може да бъде от допълнително клинично значение при пациенти с тежка хронична бъбречна недостатъчност или сърдечна недостатъчност.

Натриуретично действиеангиотензин II рецепторните антагонисти се свързва с блокадата на ангиотензин рецепторите-1, които регулират натриевата реабсорбция в дисталните тубули на бъбреците. Следователно, на фона на употребата на лекарства от тази група, екскрецията на натрий в урината се увеличава.

Спазването на диета с ниско съдържание на натриев хлорид потенцира бъбречните и неврохуморалните ефекти на ангиотензин II рецепторните антагонисти: нивата на алдостерон намаляват по-значително, плазменото съдържание на ренин се увеличава и натриурезата се стимулира на фона на непроменена скорост на гломерулна филтрация. При повишен прием на сол в организма тези ефекти отслабват.

Фармакокинетичните параметри на ангиотензин II рецепторните антагонисти се медиират от липофилността на тези лекарства. Лосартан е най-хидрофилният, а телмисартанът е най-липофилният сред лекарствата в тази група.

В зависимост от липофилността, обемът на разпределение на ангиотензин II рецепторните антагонисти се променя. При телмисартан тази цифра е най-висока.

Рецепторните антагонисти на ангиотензин II се различават по своите фармакокинетични характеристики: бионаличност, полуживот, метаболизъм.

Валсартан, лосартан, епросартан се характеризират с ниска и променлива бионаличност (10-35%). При ангиотензин II рецепторните антагонисти от последно поколение (кандесартан, телмисартан) бионаличността (50-80%) е по-висока.

След перорално приложение на ангиотензин II рецепторни антагонисти, максималните концентрации на тези лекарства в кръвта се достигат след 2 часа.При продължителна редовна употреба, стационарна или равновесна, концентрацията се установява след 5-7 дни.

Рецепторните антагонисти на ангиотензин II се характеризират с висока степен на свързване с плазмените протеини (повече от 90%), главно албумин, отчасти с α1-киселинен гликопротеин, γ-глобулин и липопротеини. Силната връзка с протеините обаче не влияе върху плазмения клирънс и обема на разпределение на лекарствата в тази група.

Рецепторните антагонисти на ангиотензин II имат дълъг полуживот - от 9 до 24 ч. Поради тези характеристики честотата на приложение на лекарства от тази група е 1 r / ден.

Лекарствата от тази група претърпяват частичен (по-малко от 20%) метаболизъм в черния дроб под действието на глюкуронил трансфераза или микрозомалната система на черния дроб с участието на цитохром Р450. Последният участва в метаболизма на лосартан, ирбесартан и кандесартан.

Пътят на елиминиране на ангиотензин II рецепторните антагонисти е предимно извънбъбречен - повече от 70% от дозата. По-малко от 30% от дозата се екскретира чрез бъбреците.

Фармакокинетични параметри на ангиотензин II рецепторни антагонисти

Лекарство	Бионаличност (%)	Свързване с плазмените протеини (%)	Максимална концентрация (h)	Време на полуразпад (h)	Обем на разпределение (l)	Екскреция (%)
						Чернодробна	бъбречна
Валсартан	23	94-97	2-4	6-7	17	70	30
Ирбесартан	60-80	96	1,5-2	11-15	53-93	Над 75	20
Кандесартан	42	Над 99	4	9	10	68	33
Лозартан	33	99	1-2	2 (6-7)	34 (12)	65	35
Телмисартан	42-58	Над 98	0,5-1	24	500	Над 98	По-малко от 1
Епросартан	13	98	1-2	5-9	13	70	30

При пациенти с тежка чернодробна недостатъчност може да има повишаване на бионаличността, максималната концентрация и площта под кривата концентрация-време (AUC) на лосартан, валсартан и телмисартан.

Подгрупа лекарства изключени. Включи

Описание

Рецепторните антагонисти на ангиотензин II или AT1 рецепторните блокери са една от новите групи антихипертензивни средства. Той комбинира лекарства, които модулират функционирането на системата ренин-ангиотензин-алдостерон (RAAS) чрез взаимодействие с ангиотензиновите рецептори.

РААС играе важна роля в регулацията на кръвното налягане, патогенезата на артериалната хипертония и хроничната сърдечна недостатъчност (ХСН), както и редица други заболявания. Ангиотензини (от ангио- съдови и напрежение- напрежение) - пептиди, образувани в тялото от ангиотензиноген, който е гликопротеин (алфа 2-глобулин) на кръвната плазма, синтезиран в черния дроб. Под въздействието на ренин (ензим, образуван в юкстагломеруларния апарат на бъбреците), ангиотензиногенният полипептид, който няма пресорна активност, се хидролизира, образувайки ангиотензин I, биологично неактивен декапептид, който лесно се подлага на по-нататъшни трансформации. Под действието на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE), който се образува в белите дробове, ангиотензин I се превръща в октапептид - ангиотензин II, който е високоактивно ендогенно пресорно съединение.

Ангиотензин II е основният ефекторен пептид на RAAS. Има силен вазоконстрикторен ефект, повишава OPSS, предизвиква бързо повишаване на кръвното налягане. В допълнение, той стимулира секрецията на алдостерон, а във високи концентрации повишава секрецията на антидиуретичен хормон (повишена реабсорбция на натрий и вода, хиперволемия) и предизвиква симпатикова активация. Всички тези ефекти допринасят за развитието на хипертония.

Ангиотензин II се метаболизира бързо (време на полуразпад - 12 минути) с участието на аминопептидаза А с образуването на ангиотензин III и след това под влияние на аминопептидаза N - ангиотензин IV, които имат биологична активност. Ангиотензин III стимулира производството на алдостерон от надбъбречните жлези, има положителна инотропна активност. Смята се, че ангиотензин IV участва в регулирането на хемостазата.

Известно е, че в допълнение към RAAS на системното кръвообращение, чието активиране води до краткотрайни ефекти (включително такива като вазоконстрикция, повишено кръвно налягане, секреция на алдостерон), има локални (тъканни) RAAS в различни органи и тъкани. , вкл. в сърцето, бъбреците, мозъка, кръвоносните съдове. Повишената активност на тъканната RAAS причинява дългосрочни ефекти на ангиотензин II, които се проявяват чрез структурни и функционални промени в целевите органи и водят до развитие на такива патологични процеси като хипертрофия на миокарда, миофиброза, атеросклеротично увреждане на мозъчните съдове, увреждане на бъбреците и др. .

Сега е доказано, че при хората, в допълнение към ACE-зависимия път на превръщане на ангиотензин I в ангиотензин II, има алтернативни пътища, включващи химази, катепсин G, тонин и други серинови протеази. Химазите или химотрипсин-подобните протеази са гликопротеини с молекулно тегло около 30 000. Химазите имат висока специфичност за ангиотензин I. В различни органи и тъкани преобладават или АСЕ-зависими, или алтернативни пътища за образуване на ангиотензин II. Така сърдечната серин протеаза, нейната ДНК и иРНК са открити в човешка миокардна тъкан. Най-голямото количество от този ензим се намира в миокарда на лявата камера, където химазният път представлява повече от 80%. Зависимото от химаза образуване на ангиотензин II преобладава в миокардния интерстициум, адвентицията и съдовата среда, докато АСЕ-зависимото образуване се осъществява в кръвната плазма.

Ангиотензин II може също да се образува директно от ангиотензиноген чрез реакции, катализирани от тъканен плазминогенен активатор, тонин, катепсин G и др.

Смята се, че активирането на алтернативни пътища за образуване на ангиотензин II играе важна роля в процесите на сърдечно-съдово ремоделиране.

Физиологичните ефекти на ангиотензин II, подобно на други биологично активни ангиотензини, се осъществяват на клетъчно ниво чрез специфични ангиотензин рецептори.

Към днешна дата е установено съществуването на няколко подвида ангиотензин рецептори: AT 1, AT 2, AT 3 и AT 4 и др.

При хората са идентифицирани и най-задълбочено проучени два подтипа мембранно свързани, G-протеин-свързани ангиотензин II рецептори, AT 1 и AT 2 подтипове.

AT 1 рецепторите са локализирани в различни органи и тъкани, главно в гладката мускулатура на съдовете, сърцето, черния дроб, надбъбречната кора, бъбреците, белите дробове и в някои области на мозъка.

Повечето от физиологичните ефекти на ангиотензин II, включително неблагоприятните, се медиират от AT1 рецептори:

Артериална вазоконстрикция, вкл. вазоконстрикция на артериолите на бъбречните гломерули (особено еферентните), повишено хидравлично налягане в бъбречните гломерули,

Повишена реабсорбция на натрий в проксималните бъбречни тубули,

Секреция на алдостерон от надбъбречната кора

Секреция на вазопресин, ендотелин-1,

освобождаване на ренин,

Повишено освобождаване на норепинефрин от симпатиковите нервни окончания, активиране на симпатико-надбъбречната система,

Пролиферация на съдови гладкомускулни клетки, хиперплазия на интимата, хипертрофия на кардиомиоцитите, стимулиране на процесите на съдово и сърдечно ремоделиране.

При артериална хипертония на фона на прекомерно активиране на RAAS, ефектите на ангиотензин II, медиирани от AT1 рецепторите, пряко или косвено допринасят за повишаване на кръвното налягане. В допълнение, стимулирането на тези рецептори е придружено от увреждащ ефект на ангиотензин II върху сърдечно-съдовата система, включително развитие на миокардна хипертрофия, удебеляване на артериалните стени и др.

Ефектите на ангиотензин II, медиирани от AT2 рецепторите, са открити едва през последните години.

Голям брой AT 2 рецептори, открити в тъканите на плода (включително в мозъка). В постнаталния период броят на АТ2 рецепторите в човешките тъкани намалява. Експериментални изследвания, по-специално при мишки, при които генът, кодиращ AT 2 рецепторите, е унищожен, предполагат тяхното участие в процесите на растеж и съзряване, включително клетъчна пролиферация и диференциация, развитие на ембрионални тъкани и формиране на изследователско поведение.

AT 2 рецепторите се намират в сърцето, кръвоносните съдове, надбъбречните жлези, бъбреците, някои области на мозъка, репродуктивните органи, вкл. в матката, atrezirovannyh яйчникови фоликули, както и в кожни рани. Доказано е, че броят на AT 2 рецепторите може да се увеличи при увреждане на тъканите (включително кръвоносни съдове), инфаркт на миокарда и сърдечна недостатъчност. Предполага се, че тези рецептори могат да участват в процесите на тъканна регенерация и програмирана клетъчна смърт (апоптоза).

Последните проучвания показват, че сърдечно-съдовите ефекти на ангиотензин II, медиирани от AT2 рецептори, са противоположни на тези, причинени от възбуждане на AT1 рецепторите и са относително леки. Стимулирането на AT 2 рецепторите е придружено от вазодилатация, инхибиране на клетъчния растеж, вкл. потискане на клетъчната пролиферация (ендотелни и гладкомускулни клетки на съдовата стена, фибробласти и др.), инхибиране на хипертрофията на кардиомиоцитите.

Физиологичната роля на рецепторите на ангиотензин II тип II (AT 2) при хората и тяхната връзка със сърдечно-съдовата хомеостаза понастоящем не е напълно изяснена.

Синтезирани са високоселективни АТ2 рецепторни антагонисти (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), които се използват в експериментални изследвания на РААС.

Други ангиотензин рецептори и тяхната роля при хора и животни са малко проучени.

Подтипове на AT 1 рецептори, AT 1a и AT 1b, различаващи се по афинитет към ангиотензин II пептидни агонисти, са изолирани от мезангиална клетъчна култура на плъх (тези подтипове не са открити при хора). Рецепторният подтип AT 1c е изолиран от плацентата на плъхове, чиято физиологична роля все още не е ясна.

AT 3 рецептори с афинитет към ангиотензин II се намират на невронни мембрани, тяхната функция е неизвестна. AT 4 рецепторите се намират в ендотелните клетки. Взаимодействайки с тези рецептори, ангиотензин IV стимулира освобождаването на инхибитор на плазминогенен активатор тип 1 от ендотела. AT 4 рецепторите се намират и върху мембраните на невроните, вкл. в хипоталамуса, вероятно в мозъка, те медиират когнитивните функции. В допълнение към ангиотензин IV, ангиотензин III също има тропизъм към AT4 рецепторите.

Дългосрочните изследвания на RAAS разкриха не само значението на тази система в регулацията на хомеостазата, в развитието на сърдечно-съдовата патология, повлияване на функциите на целевите органи, сред които най-важни са сърцето, кръвоносните съдове, бъбреците и мозъка, но и доведе до създаването на лекарства, целенасочено въздействащи върху отделни звена на РААС.

Научната основа за създаването на лекарства, които действат чрез блокиране на ангиотензиновите рецептори, беше изследването на инхибитори на ангиотензин II. Експериментални проучвания показват, че антагонисти на ангиотензин II, които могат да блокират неговото образуване или действие и по този начин да намалят активността на RAAS, са инхибитори на образуването на ангиотензиноген, инхибитори на синтеза на ренин, инхибитори на образуване или активност на АСЕ, антитела, ангиотензин рецепторни антагонисти, включително синтетични непептидни съединения, по-специално блокиране на AT1 рецепторите и др.

Първият ангиотензин II рецепторен блокер, въведен в терапевтичната практика през 1971 г., е саралазин, пептидно съединение, подобно по структура на ангиотензин II. Саралазин блокира пресорното действие на ангиотензин II и понижава тонуса на периферните съдове, намалява съдържанието на алдостерон в плазмата, понижава кръвното налягане. Въпреки това, до средата на 70-те години опитът с използването на саралазин показа, че той има свойствата на частичен агонист и в някои случаи дава непредсказуем ефект (под формата на прекомерна хипотония или хипертония). В същото време се проявява добър хипотензивен ефект при състояния, свързани с високо ниво на ренин, докато на фона на ниско ниво на ангиотензин II или с бързо инжектиране на кръвното налягане се повишава. Поради наличието на агонистични свойства, както и поради сложността на синтеза и необходимостта от парентерално приложение, саралазинът не е получил широко практическо приложение.

В началото на 90-те години на миналия век беше синтезиран първият непептиден селективен АТ1 рецепторен антагонист, ефективен при перорален прием, лозартан, който получи практическо приложение като антихипертензивен агент.

Понастоящем в световната медицинска практика се използват или са подложени на клинични изпитвания няколко синтетични непептидни селективни AT 1 блокери - валсартан, ирбесартан, кандесартан, лозартан, телмисартан, епросартан, олмесартан медоксомил, азилсартан медоксомил, золарсартан, тазосартан (золарсартан и тазосартан не са все още регистриран в Русия).

Има няколко класификации на ангиотензин II рецепторните антагонисти: по химична структура, фармакокинетични характеристики, механизъм на свързване с рецепторите и др.

Според химическата структура непептидните блокери на AT 1 рецепторите могат да бъдат разделени на 3 основни групи:

Бифенилови производни на тетразол: лозартан, ирбесартан, кандесартан, валсартан, тазосартан;

Бифенил нететразолови съединения - телмисартан;

Небифенил нететразолови съединения - епросартан.

По наличието на фармакологична активност блокерите на AT1 рецепторите се разделят на активни лекарствени форми и пролекарства. И така, самите валсартан, ирбесартан, телмисартан, епросартан имат фармакологична активност, докато кандесартан цилексетил става активен само след метаболитни трансформации в черния дроб.

В допълнение, блокерите на AT 1 се различават в зависимост от наличието или отсъствието на активни метаболити в тях. Активни метаболити се откриват в лосартан и тазосартан. Например, активният метаболит на лосартан, EXP-3174, има по-силен и по-продължителен ефект от лосартан (по отношение на фармакологичната активност, EXP-3174 надвишава лосартан с 10-40 пъти).

Според механизма на свързване с рецепторите блокерите на AT1 рецепторите (както и техните активни метаболити) се разделят на конкурентни и неконкурентни антагонисти на ангиотензин II. По този начин лозартан и епросартан се свързват обратимо с AT1 рецепторите и са конкурентни антагонисти (т.е. при определени условия, например, с повишаване на нивото на ангиотензин II в отговор на намаляване на BCC, те могат да бъдат изместени от местата на свързване) , докато валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан и активният метаболит на лосартан EXP-3174 действат като неконкурентни антагонисти и се свързват необратимо с рецепторите.

Фармакологичното действие на тази група лекарства се дължи на елиминирането на сърдечно-съдовите ефекти на ангиотензин II, вкл. вазопресор.

Смята се, че антихипертензивният ефект и други фармакологични ефекти на ангиотензин II рецепторните антагонисти се реализират по няколко начина (един директен и няколко индиректни).

Основният механизъм на действие на лекарствата от тази група е свързан с блокадата на AT1 рецепторите. Всички те са високо селективни АТ1 рецепторни антагонисти. Доказано е, че техният афинитет към AT 1 - превишава този към AT 2 рецепторите хиляди пъти: към лосартан и епросартан над 1 хил. пъти, към телмисартан - повече от 3 хил., към ирбесартан - 8,5 хил., към активния метаболит на лозартан EXP-3174 и кандесартан - 10 хиляди пъти, олмесартан - 12,5 хиляди пъти, валсартан - 20 хиляди пъти.

Блокирането на AT1 рецепторите предотвратява развитието на ефектите на ангиотензин II, медиирани от тези рецептори, което предотвратява неблагоприятния ефект на ангиотензин II върху съдовия тонус и е придружено от намаляване на повишеното кръвно налягане. Дългосрочната употреба на тези лекарства води до отслабване на пролиферативните ефекти на ангиотензин II по отношение на гладкомускулните клетки на съдовете, мезангиалните клетки, фибробластите, намаляване на хипертрофията на кардиомиоцитите и др.

Известно е, че AT1 рецепторите в клетките на юкстагломеруларния апарат на бъбреците участват в регулирането на освобождаването на ренин (по принципа на отрицателната обратна връзка). Блокадата на AT1 рецепторите предизвиква компенсаторно повишаване на активността на ренин, увеличаване на производството на ангиотензин I, ангиотензин II и др.

При условия на повишено съдържание на ангиотензин II на фона на блокада на AT 1 рецепторите се проявяват защитните свойства на този пептид, които се реализират чрез стимулиране на AT 2 рецепторите и се изразяват във вазодилатация, забавяне на пролиферативните процеси и др. .

В допълнение, на фона на повишено ниво на ангиотензини I и II, се образува ангиотензин-(1-7). Ангиотензин-(1-7) се образува от ангиотензин I под действието на неутрална ендопептидаза и от ангиотензин II под действието на пролил ендопептидаза и е друг ефекторен пептид на RAAS, който има вазодилататорен и натриуретичен ефект. Ефектите на ангиотензин-(1-7) се медиират чрез така наречените, все още неидентифицирани, AT x рецептори.

Скорошни проучвания на ендотелна дисфункция при хипертония предполагат, че сърдечно-съдовите ефекти на блокерите на ангиотензин рецепторите могат също да бъдат свързани с ендотелна модулация и ефекти върху производството на азотен оксид (NO). Получените експериментални данни и резултатите от отделни клинични проучвания са доста противоречиви. Може би, на фона на блокадата на AT 1 рецепторите, ендотелиум-зависимият синтез и освобождаването на азотен оксид се увеличават, което допринася за вазодилатация, намаляване на тромбоцитната агрегация и намаляване на клетъчната пролиферация.

По този начин специфичната блокада на AT1 рецепторите позволява изразен антихипертензивен и органопротективен ефект. На фона на блокадата на AT 1 рецепторите, неблагоприятните ефекти на ангиотензин II (и ангиотензин III, който има афинитет към ангиотензин II рецепторите) върху сърдечно-съдовата система се инхибират и, вероятно, се проявява неговият защитен ефект (чрез стимулиране на AT 2 рецептори) и действието също се развива.ангиотензин-(1-7) чрез стимулиране на ATx рецепторите. Всички тези ефекти допринасят за вазодилатация и отслабване на пролиферативното действие на ангиотензин II по отношение на съдовите и сърдечните клетки.

Антагонистите на AT1 рецепторите могат да проникнат през кръвно-мозъчната бариера и да инхибират активността на медиаторните процеси в симпатиковата нервна система. Като блокират пресинаптичните AT1 рецептори на симпатиковите неврони в ЦНС, те инхибират освобождаването на норепинефрин и намаляват стимулацията на адренорецепторите на съдовата гладка мускулатура, което води до вазодилатация. Експерименталните проучвания показват, че този допълнителен механизъм на вазодилататорно действие е по-характерен за епросартан. Данните за ефекта на лозартан, ирбесартан, валсартан и др. върху симпатиковата нервна система (което се проявява при дози, надвишаващи терапевтичните) са много противоречиви.

Всички AT 1 рецепторни блокери действат постепенно, антихипертензивният ефект се развива плавно, в рамките на няколко часа след приема на еднократна доза и продължава до 24 часа.При редовна употреба изразен терапевтичен ефект обикновено се постига след 2-4 седмици (до 6 седмици) лечение.

Фармакокинетичните характеристики на тази група лекарства улесняват употребата им от пациентите. Тези лекарства могат да се приемат със или без храна. Еднократна доза е достатъчна, за да осигури добър хипотензивен ефект през деня. Те са еднакво ефективни при пациенти от различен пол и възраст, включително пациенти над 65 години.

Клиничните проучвания показват, че всички блокери на ангиотензин рецепторите имат висок антихипертензивен и изразен органопротективен ефект, добра поносимост. Това им позволява да се използват заедно с други антихипертензивни лекарства за лечение на пациенти със сърдечно-съдова патология.

Основното показание за клинична употреба на ангиотензин II рецепторни блокери е лечението на артериална хипертония с различна тежест. Възможна монотерапия (при лека артериална хипертония) или в комбинация с други антихипертензивни лекарства (при умерени и тежки форми).

Понастоящем, според препоръките на СЗО / IOH (Международно дружество по хипертония), предпочитание се дава на комбинираната терапия. Най-рационално за ангиотензин II рецепторните антагонисти е комбинацията им с тиазидни диуретици. Добавянето на ниска доза диуретик (напр. 12,5 mg хидрохлоротиазид) може да подобри ефективността на терапията, както се вижда от резултатите от рандомизирани многоцентрови проучвания. Създадени са препарати, които включват тази комбинация - Gizaar (лосартан + хидрохлоротиазид), Co-diovan (валсартан + хидрохлоротиазид), Coaprovel (ирбесартан + хидрохлоротиазид), Atakand Plus (кандесартан + хидрохлоротиазид), Micardis Plus (телмисартан + хидрохлоротиазид) и др. .

Редица многоцентрови проучвания (ELITE, ELITE II, Val-HeFT и др.) показват ефективността на някои АТ1 рецепторни антагонисти при ХСН. Резултатите от тези проучвания са смесени, но като цяло те показват висока ефикасност и по-добра (в сравнение с АСЕ инхибиторите) поносимост.

Резултатите от експериментални и клинични проучвания показват, че блокерите на AT1-подтип рецептори не само предотвратяват процесите на сърдечно-съдово ремоделиране, но също така причиняват регресия на левокамерната хипертрофия (LVH). По-специално, беше показано, че по време на продължителна терапия с лозартан пациентите показват тенденция към намаляване на размера на лявата камера в систола и диастола, повишаване на контрактилитета на миокарда. Наблюдавана е регресия на LVH при продължителна употреба на валсартан и епросартан при пациенти с артериална хипертония. Установено е, че някои рецепторни блокери на подтип AT 1 подобряват бъбречната функция, вкл. с диабетна нефропатия, както и показатели на централната хемодинамика при CHF. Досега клиничните наблюдения относно ефекта на тези лекарства върху целевите органи са малко, но изследванията в тази област активно продължават.

Противопоказания за употребата на блокери на рецепторите на ангиотензин АТ1 са индивидуална свръхчувствителност, бременност, кърмене.

Данните при животни показват, че агенти с директен ефект върху RAAS могат да причинят увреждане на плода, фетална и неонатална смърт. Особено опасно е въздействието върху плода през II и III триместър на бременността, т.к. възможно развитие на хипотония, хипоплазия на черепа, анурия, бъбречна недостатъчност и смърт на плода. Няма директни индикации за развитие на такива дефекти при приемане на AT 1 рецепторни блокери, но средствата от тази група не трябва да се използват по време на бременност и ако се установи бременност по време на лечението, те трябва да бъдат спрени.

Няма информация за способността на AT 1 рецепторните блокери да проникват в кърмата на жените. Въпреки това, при опити върху животни е установено, че те проникват в млякото на лактиращи плъхове (в млякото на плъхове се откриват значителни концентрации не само на самите вещества, но и на техните активни метаболити). В тази връзка блокерите на AT 1 рецепторите не се използват при кърмещи жени и ако е необходима терапия за майката, кърменето се спира.

Употребата на тези лекарствени продукти в педиатричната практика трябва да се избягва, тъй като тяхната безопасност и ефикасност при деца не са определени.

За терапия с AT1 ангиотензин рецепторни антагонисти има редица ограничения. Трябва да се внимава при пациенти с намален BCC и / или хипонатриемия (по време на лечение с диуретици, ограничаване на приема на сол с диета, диария, повръщане), както и при пациенти на хемодиализа, т.к. възможно развитие на симптоматична хипотония. Необходима е оценка на съотношението риск/полза при пациенти с реноваскуларна хипертония поради двустранна стеноза на бъбречната артерия или стеноза на бъбречната артерия на един бъбрек, т.к. прекомерното инхибиране на RAAS в тези случаи повишава риска от тежка хипотония и бъбречна недостатъчност. Трябва да се внимава при аортна или митрална стеноза, обструктивна хипертрофична кардиомиопатия. На фона на нарушена бъбречна функция е необходимо да се проследяват нивата на калий и серумния креатинин. Не се препоръчва при пациенти с първичен хипералдостеронизъм, т.к. в този случай лекарствата, които инхибират RAAS, са неефективни. Няма достатъчно данни за употребата при пациенти с тежко чернодробно заболяване (напр. цироза).

Нежеланите реакции, докладвани досега при ангиотензин II рецепторните антагонисти, обикновено са леки, преходни и рядко налагат прекъсване на терапията. Общата честота на нежеланите реакции е сравнима с плацебо, както се вижда от резултатите от плацебо-контролирани проучвания. Най-честите нежелани реакции са главоболие, световъртеж, обща слабост и др. Ангиотензин рецепторните антагонисти нямат пряк ефект върху метаболизма на брадикинин, субстанция Р и други пептиди и в резултат на това не причиняват суха кашлица, която често възниква по време на лечение с АСЕ инхибитори.

Когато приемате лекарства от тази група, няма ефект на хипотония от първата доза, която се появява при приема на АСЕ инхибитори, и внезапното оттегляне не е придружено от развитие на ребаунд хипертония.

Резултатите от многоцентрови плацебо-контролирани проучвания показват висока ефикасност и добра поносимост на ангиотензин II АТ1 рецепторните антагонисти. Засега обаче употребата им е ограничена поради липсата на данни за дългосрочни ефекти от употребата. Според експертите на СЗО / МЗ, използването им за лечение на артериална хипертония е препоръчително в случай на непоносимост към АСЕ инхибитори, по-специално в случай на анамнеза за кашлица, причинена от АСЕ инхибитори.

В момента се провеждат множество клинични проучвания, вкл. и многоцентров, посветен на изследване на ефикасността и безопасността на употребата на ангиотензин II рецепторни антагонисти, тяхното въздействие върху смъртността, продължителността и качеството на живот на пациентите и сравнение с антихипертензивни и други лекарства при лечение на артериална хипертония, хронична сърдечна недостатъчност , атеросклероза и др.

Препарати

Препарати - 4133 ; Търговски наименования - 84 ; Активни съставки - 9