5505 0

Фармакодинамика

Фармакодинамиката изучава биохимичните и физиологичните ефекти на лекарствата върху човешкото тяло, механизма на тяхното действие и връзката между концентрацията на лекарството и неговия ефект.

Действието на повечето сърдечно-съдови лекарства се дължи главно на взаимодействия с ензими, структурни или транспортни протеини, йонни канали, лиганди на хормонални рецептори, невромодулатори и невротрансмитери, както и разкъсване на клетъчната мембрана (общи анестетици) или химични реакции (колестирамин, холестерол- свързващи вещества, действащи като хелати). Свързването на ензимите променя производството или метаболизма на ключови ендогенни вещества: ацетилсалициловата киселина необратимо инхибира ензима простагландин синтаза (циклооксигеназа), като по този начин предотвратява развитието на възпалителен отговор; АСЕ инхибиторите предотвратяват производството на ангиотензин II и в същото време потискат разграждането на брадикинин, поради което концентрацията му се увеличава и вазодилататорният ефект се увеличава; сърдечните гликозиди инхибират активността на Н+, К+-АТФаза.

Агонизъм и антагонизъм

Повечето лекарства действат като лиганди, които се свързват с рецептори, отговорни за клетъчните ефекти. Свързването с рецептор може да причини неговото нормално активиране (агонист, частичен агонист), блокада (антагонист) или дори обратен ефект (обратен или обратен агонист). Свързването на лиганда (LS) с рецептор се осъществява съгласно закона за масово действие и съотношението на свързване и дисоциация може да се използва за определяне на равновесната концентрация на свързаните рецептори. Отговорът на употребата на лекарството зависи от броя на свързаните рецептори (професия). Връзката между броя на заетите рецептори и фармакологичния ефект обикновено е нелинейна.

Основните принципи на взаимодействие лекарство-рецептор се основават на предположението, че агонистът взаимодейства обратимо с рецептора и следователно индуцира неговия ефект. Антагонистите се свързват със същите рецептори като агонистите, но обикновено нямат други ефекти освен предотвратяване на свързването на агонистичните молекули с рецептора и, съответно, потискане на ефектите, медиирани от последния. Конкурентните антагонисти се свързват обратимо с рецепторите. Ако антагонистите са в състояние да смекчат максималните ефекти на агонистите, тогава антагонизмът се счита за неконкурентен или необратим. Според експерименталната фармакология, някои тип 1 ангиотензин II рецепторни блокери (ARBs) показват необратими ефекти, но клиничното значение на това откритие е спорно, тъй като в диапазона от дози, препоръчани за клинична употреба, необратимостта на ефектите на ARBs е малка или незначителен. Концентрациите на агонисти и антагонисти при хора никога не са толкова високи, колкото в експеримента, и ефектите на всички антагонисти са предимно конкурентни по природа, т.е. обратими.

Специфичност (селективност) на сърдечно-съдови лекарства

Специфичността на една молекула се определя от нейната активност за един рецептор, рецепторен подтип или ензим. В зависимост от терапевтичната цел може да се постигне специфичност на лекарственото действие в рамките на сърдечно-съдовата система. Например, тъй като волтаж-зависимите калциеви канали повлияват незначително тонуса на гладката мускулатура на вените, блокерите на бавните калциеви канали служат като селективни артериални дилататори.

По същия начин вазопресиновите агонисти имат вазоконстрикторен ефект предимно върху съдовете на вътрешните органи, така че се използват при лечението на портална хипертония. Силденафил (инхибитор на фосфодиестераза тип V) има разширяващ ефект върху съдовото русло на пениса и белите дробове, което може да отразява експресията на този ензим в тези съдови легла. Наред с присъствието в целевите органи, подобни по структура рецептори са открити и в други клетки и тъкани.

Когато се активират, те водят до развитие на известни странични ефекти: агонисти на 5-НТ1 рецептори и вазопресин причиняват коронарен спазъм, инхибитори на фосфодиестераза тип V - системна хипотония. Освен това, с увеличаване на дозата обикновено има загуба на специфичност. На фиг. 1 показва кривата доза-отговор за лекарство, действащо върху два рецептора, но с различна сила. Под въздействието на ниски дози лекарства, А рецепторът се активира специфично, но на фона на употребата на високи дози (мястото, където кривите се събират), А и В рецепторите се активират еднакво. Селективността на лекарствата е относителна, а не абсолютна.

Смята се, че кардиоселективните β-адренергични антагонисти (β-блокери) засягат само β1-адренергичните рецептори в сърцето, но във високи дози те могат да повлияят и на β2-адренергичните рецептори в бронхите и кръвоносните съдове, като по този начин стимулират бронхоконстрикцията и вазоконстрикцията. Селективността на лекарството може да бъде представена като съотношението на относителната сила на свързване на различни антагонисти. Очевидно е, че за насочена (таргетна) терапия са необходими лекарства с висока степен на селективност.

При взаимодействието на лекарства могат да се развият следните състояния: а) засилване на ефектите на комбинация от лекарства б) отслабване на ефектите на комбинация от лекарства в) лекарствена несъвместимост

Укрепването на ефектите на комбинация от лекарства се осъществява по три начина:

1) сумиране на ефектите или адитивно взаимодействие- вид лекарствено взаимодействие, при което ефектът от комбинацията е равен на простата сума от ефектите на всяко от лекарствата, взето поотделно. Тези. 1+1=2 . Характерно е за лекарства от една и съща фармакологична група, които имат обща цел на действие (киселинно неутрализиращата активност на комбинация от алуминиев и магнезиев хидроксид е равна на сумата от техните киселинно неутрализиращи способности поотделно)

2) синергизъм - вид взаимодействие, при което ефектът от комбинация надвишава сумата от ефектите на всяко от веществата, взети поотделно. Тези. 1+1=3 . Синергизмът може да се отнася както до желаните (терапевтични), така и до нежеланите ефекти на лекарствата. Комбинираното приложение на тиазидния диуретик дихлотиазид и АСЕ инхибитора еналаприл води до повишаване на хипотензивния ефект на всяко от лекарствата, които се използват при лечението на хипертония. Въпреки това, едновременното приложение на аминогликозидни антибиотици (гентамицин) и бримковия диуретик фуроземид води до рязко повишаване на риска от ототоксичност и развитие на глухота.

3) потенциране - вид лекарствено взаимодействие, при което едно от лекарствата, което само по себе си няма този ефект, може да доведе до рязко засилване на действието на друго лекарство. Тези. 1+0=3 (клавулановата киселина няма антимикробен ефект, но е в състояние да засили ефекта на -лактамния антибиотик амоксицилин поради факта, че блокира -лактамазата; адреналинът няма локален анестетичен ефект, но когато се добави към разтвор на ултракаин рязко удължава неговия анестетичен ефект, като забавя абсорбцията на анестетика от мястото на инжектиране).

Отслабващи ефектиЛекарствата, когато се използват заедно, се наричат ​​антагонисти:

1) химически антагонизъм или антидотизъм- химично взаимодействие на веществата помежду си с образуването на неактивни продукти (химичен антагонист на железни йони дефероксамин, който ги свързва в неактивни комплекси; протамин сулфат, чиято молекула има излишен положителен заряд - химичен антагонист на хепарин, молекулата от които има излишен отрицателен заряд). Химическият антагонизъм е в основата на действието на антидотите (противоотровите).

2) фармакологичен (директен) антагонизъм- антагонизъм, причинен от многопосочното действие на 2 лекарства върху едни и същи рецептори в тъканите. Фармакологичният антагонизъм може да бъде конкурентен (обратим) и неконкурентен (необратим):

а) конкурентен антагонизъм: конкурентен антагонист се свързва обратимо към активното място на рецептора, т.е. го предпазва от действието на агониста. защото степента на свързване на дадено вещество с рецептора е пропорционална на концентрацията на това вещество, тогава ефектът на конкурентния антагонист може да бъде преодолян, ако концентрацията на агониста се повиши. Той ще измести антагониста от активния център на рецептора и ще предизвика пълен тъканен отговор. Че. конкурентен антагонист не променя максималния ефект на агониста, но е необходима по-висока концентрация, за да може агонистът да взаимодейства с рецептора. Конкурентен антагонист измества кривата доза-отговор за агониста вдясно от изходната линия и повишава EC 50 за агонист, без да се засяга стойността на Е макс .

В медицинската практика често се използва конкурентен антагонизъм. Тъй като ефектът на конкурентния антагонист може да бъде преодолян, ако концентрацията му падне под нивото на агониста, необходимо е нивото да се поддържа достатъчно високо през цялото време на лечението с конкурентни антагонисти. С други думи, клиничният ефект на конкурентен антагонист ще зависи от неговия елиминационен полуживот и концентрацията на пълния агонист.

б) неконкурентен антагонизъм: неконкурентен антагонист се свързва почти необратимо с активния център на рецептора или като цяло взаимодейства с неговия алостеричен център. Следователно, колкото и да се увеличава концентрацията на агониста, той не е в състояние да измести антагониста от връзката му с рецептора. Тъй като частта от рецепторите, която е свързана с неконкурентен антагонист, вече не може да се активира , E стойност макс намалява, докато афинитетът на рецептора към агониста не се променя, така че стойността на EC 50 остава същото. На кривата доза-отговор действието на неконкурентния антагонист се появява като компресия на кривата около вертикалната ос, без да се измества надясно.

Схема 9. Видове антагонизъм.

А - конкурентен антагонист измества кривата доза-ефект надясно, т.е. намалява чувствителността на тъканта към агониста, без да променя ефекта й. B - неконкурентен антагонист намалява величината на тъканния отговор (ефект), но не засяга неговата чувствителност към агониста. C - опция за използване на частичен агонист на фона на пълен агонист. С увеличаване на концентрацията, частичният агонист измества пълния агонист от рецепторите и в резултат на това тъканният отговор намалява от максималния отговор към пълния агонист до максималния отговор към частичния агонист.

Неконкурентните антагонисти рядко се използват в медицинската практика. От една страна, те имат неоспоримо предимство, т.к. тяхното действие не може да бъде преодоляно след свързване с рецептора и следователно не зависи нито от полуживота на антагониста, нито от нивото на агониста в тялото. Ефектът на неконкурентния антагонист ще се определя само от скоростта на синтез на нови рецептори. Но от друга страна, ако възникне предозиране на това лекарство, ще бъде изключително трудно да се елиминира ефектът му.

Лозартан е конкурентен антагонист на рецепторите на ангиотензин АТ1, той нарушава взаимодействието на ангиотензин II с рецепторите и спомага за понижаване на кръвното налягане. Ефектът на лосартан може да бъде преодолян, ако се приложи висока доза ангиотензин II. Валсартан е неконкурентен антагонист за същите AT1 рецептори. Неговото действие не може да бъде преодоляно дори с въвеждането на високи дози ангиотензин II.

Интерес представлява взаимодействието, което се осъществява между пълни и частични рецепторни агонисти. Ако концентрацията на пълен агонист надвишава нивото на частичен агонист, тогава се наблюдава максимален отговор в тъканта. Ако нивото на частичния агонист започне да се повишава, то измества пълния агонист от свързването му с рецептора и тъканният отговор започва да намалява от максимума за пълния агонист до максимума за частичния агонист (т.е. нивото при която ще заеме всички рецептори).

3) физиологичен (индиректен) антагонизъм- антагонизъм, свързан с влиянието на 2 лекарствени вещества върху различни рецептори (мишени) в тъканите, което води до взаимно отслабване на техния ефект. Например, физиологичен антагонизъм се наблюдава между инсулин и адреналин. Инсулинът активира инсулиновите рецептори, което увеличава транспорта на глюкоза в клетката и понижава нивото на гликемия. Адреналинът активира  2 -адренергичните рецептори на черния дроб и скелетните мускули и стимулира разграждането на гликогена, което в крайна сметка води до повишаване на нивата на глюкозата. Този тип антагонизъм често се използва при спешна помощ на пациенти с предозиране на инсулин, което е довело до хипогликемична кома.