Теории за патогенезата на туморния растеж. Етапи на карциногенеза
Московски държавен университет по медицина и стоматология ИИ Евдокимова
Отделение по онкология и лъчелечение
Началник на отдел: д-р, професорВелшер Леонид Зиновиевич
Учител: Кандидат на медицинските науки, доцентГен Гелена Петровна
Резюме по темата:
Карциногенеза.
Изпълнено от: студент 5 курс,
медицински факултет (студентски отдел),
Менщикова Е.В.
Москва 2013 г
Според теорията на Вирхов клетъчната патология е в основата на всяко заболяване. Карциногенезата е последователен, многоетапен процес на натрупване от клетка на промени в ключови функции и характеристики, водещи до нейното злокачествено заболяване. Клетъчните промени включват дисрегулация на пролиферация, диференциация, апоптоза и морфогенетични отговори. В резултат на това клетката придобива нови качества: обезсмъртяване ("безсмъртие", т.е. способност за неограничено делене), липса на контактно инхибиране и способност за инвазивен растеж. В допълнение, туморните клетки придобиват способността да избягват действието на фактори на специфичен и неспецифичен антитуморен имунитет на организма гостоприемник. Понастоящем водещата роля в индукцията и насърчаването на канцерогенезата принадлежи на генетичните заболявания. Около 1% от човешките гени са свързани с канцерогенезата.
4 етапа на канцерогенеза:
Етап на започване (промени в клетъчните онкогени, спиране на супресорните гени)
Фаза на метаболитно активиране (превръщане на проканцерогени в канцерогени)
Фаза на взаимодействие с ДНК (директен и индиректен генотоксичен ефект)
Фазата на фиксиране на индуцираните промени (увреждането на ДНК трябва да се появи в потомството на целевите клетки, способни да произвеждат пролиферативен пул.)
Етап на промоция
I (ранна) фаза - фенотипно пренареждане, възникващо в резултат на епигенетични промени (т.е. генна експресия), индуцирани от туморния промотор.
Промяна в генната експресия, която позволява на клетката да функционира при условия на намален синтез на генни продукти.
II (късна) фаза - представлява качествени и количествени промени, обхващащи периода на функциониране на клетката при условия на превключване на генната активност, завършващи с образуването на неопластично трансформирани клетки (неопластичната трансформация е проява на признаци, характеризиращи способността на клетките за неограничена пролиферация и допълнителна професия, т.е. натрупване на злокачествен потенциал
Етап на прогресия: разработен от L.Foulds през 1969 г. Налице е постоянен стадиен прогресивен растеж на тумора с преминаване на редица качествено различни етапи в посока на увеличаване на злокачествеността му. В хода на прогресията на тумора може да настъпи неговата клонална еволюция, да се появят нови клонове на туморни клетки в резултат на вторични мутации. Туморът постоянно се променя: има прогресия, като правило, в посока на увеличаване на неговата злокачественост, която се проявява чрез инвазивен растеж и развитие на метастази. сцена инвазивен туморхарактеризиращ се с инфилтриращ растеж. В тумора се появява развита съдова мрежа и строма, изразени в различна степен. Няма граници със съседната нетуморна тъкан поради покълването на туморни клетки в нея. Туморната инвазия протича в три фази и се осигурява от определени генетични пренареждания. Първа фаза на туморна инвазиясе характеризира с отслабване на контактите между клетките, което се доказва от намаляването на броя на междуклетъчните контакти, намаляването на концентрацията на някои адхезивни молекули от семейството на CD44 и други, и, обратно, увеличаване на експресията на други, които осигуряват мобилността на туморните клетки и техния контакт с извънклетъчния матрикс. На клетъчната повърхност концентрацията на калциеви йони намалява, което води до увеличаване на отрицателния заряд на туморните клетки. Повишава се експресията на интегринови рецептори, осигуряващи прикрепване на клетката към компонентите на извънклетъчния матрикс - ламинин, фибронектин, колагени. Във втората фазатуморната клетка секретира протеолитични ензими и техните активатори, които осигуряват разграждането на извънклетъчния матрикс, като по този начин освобождават пътя за инвазия. В същото време продуктите на разграждане на фибронектин и ламинин са хемоатрактанти за туморни клетки, които мигрират към зоната на разграждане по време на трета фазаинвазия и след това процесът се повтаря отново.
Етапът на метастази е последният етап от туморната морфогенеза, придружен от определени гено- и фенотипни пренареждания на тумора. Процесът на метастази е свързан с разпространението на туморни клетки от първичния тумор към други органи през лимфните и кръвоносните съдове, периневрално, имплантиране, което става основа за разграничаване на видовете метастази. Процесът на метастазиране се обяснява с теорията за метастатичната каскада, според която туморната клетка претърпява верига (каскада) от пренареждания, които осигуряват разпространение в отдалечени органи. В процеса на метастазиране туморната клетка трябва да притежава следните качества:
проникват в съседните тъкани и лумена на съдовете (малки вени и лимфни съдове);
отделят се от туморния слой в кръвния (лимфния) поток под формата на отделни клетки или техните малки групи;
поддържа жизнеспособност след контакт в кръвния поток (лимфа) със специфични и неспецифични фактори на имунната защита;
мигрират към венули (лимфни съдове) и се прикрепят към техния ендотел в определени органи;
нахлуват в микросъдовете и растат на ново място в нова среда.
Метастатичната каскада може условно да бъде разделена на четири етапа:
образуване на метастатичен туморен субклон;
проникване в лумена на съда;
циркулация на туморния ембол в кръвния поток (лимфен поток);
заселване на ново място с образуването на вторичен тумор.
В момента има няколко концепции за онкогенезата, всяка от които засяга главно 1-ви и (или) 2-ри етап на канцерогенезата.
Мутационна теория на канцерогенезатаВ резултат на това нормалната клетка се превръща в туморна клетка структурни промени в генетичния материал, т.е. мутации.Идеята за многоетапен процес на канцерогенеза се е превърнала в аксиома, решаваща предпоставка за която е нерегулираната експресия на трансформиращ ген, онкоген, който съществува предварително в генома.
Трансформацията на протоонкоген в активен онкоген се осигурява от следните механизми. 1. Прикрепване на промотор към прото-онокгена- ДНК област, с която се свързва РНК полимеразата, инициирайки транскрипцията на ген, включително онкогена, разположен непосредствено зад него. Такива сайтове (промоутъри) се съдържат в големи терминални повторения (LTR)ДНК копия на РНК вируси. Ролята на промоутър може да се играе от транспониране на елементи от генома- мобилни генетични елементи, които могат да се движат из генома и да се интегрират в различните му части
2. Вмъкване на енхансер в клетъчния геном(enchancer - усилвател) - участък от ДНК, който може да активира работата на структурен ген, разположен не само в непосредствена близост до него, но и на разстояние от много хиляди базови двойки или дори вграден в хромозомата след него. Свойствата на усилвателя се притежават от мобилни гени, LTRДНК копия.
3. Хромозомни аберации с явления на транслокация,чиято роля в механизмите на трансформация на туморни клетки може да се илюстрира със следния пример. При лимфома на Бъркит краят на q-рамото на хромозома 8, след като се отдели от него, преминава към хромозома 14: хомоложният фрагмент на последния се премества към хромозома 8; но неактивен ген tuc(протоонкоген), разположен в неговия сегмент, който попада на хромозома 14, се вмъква след активните гени, кодиращи тежките вериги на имуноглобулиновите молекули, и се активира. Феноменът на реципрочна транслокация между 9-та и 22-ра хромозома се среща в 95% от случаите на миелоцитна левкемия. Хромозома 22 с едно рамо, скъсено в резултат на такава транслокация, се нарича Филаделфийска хромозома.
4. Точкови мутации на протоонкогена,Например, C-H-raS,според съобщенията се различава от нормалния ген (C-H-raS)само една аминокиселина, но въпреки това причинява намаляване на активността на гуанозин трифосфатазата в клетката, което може да причини рак на пикочния мехур при хората.
5. Амплификация (умножаване) на протоонкогени,като обикновено има малка следа от активност, причинява повишаване на общата им активност до ниво, достатъчно за иницииране на туморна трансформация. Известно е, че яйцата на жаба с нокти съдържат около 5 милиона копия на гена tuc.След оплождането и по-нататъшното разделяне на яйцето броят им прогресивно намалява. Всяка клетка на бъдещата попова лъжица по време на ембрионалния период на развитие съдържа не повече от 20-50 копия на гена myc, който осигурява бързо клетъчно делене и растеж на ембриона. В клетките на възрастна жаба се откриват само единични гени тук,докато в раковите клетки на същата жаба броят им отново достига 20-50. 6. Трансдукция на неактивни клетъчни гени (протоонкогени) в генома на ретровируса и тяхното последващо връщане в клетката: смята се, че онкогенът на туморогенен вирус от клетъчен произход; когато животните или хората са заразени с такъв вирус, „откраднатият“ от него ген навлиза в различна част от генома, което осигурява активирането на някогашния „мълчалив“ ген.
Онкопротеините могат:
имитират действието на растежните фактори на пътя (синдром на самозатягащата се бримка)
може да модифицира рецепторите на растежния фактор
действа върху ключови вътреклетъчни процеси
Тъканна теория за канцерогенезата
Клетката става автономна, т.к нарушава се системата за тъканен контрол на пролиферацията на клоногенни клетки с активирани онкогени. Основният факт, потвърждаващ механизма, основан на нарушението на тъканната хомеостаза, е способността на туморните клетки да се нормализират по време на диференциация.Изследването на трансплантиран кератинизиращ карцином на плъх чрез автографски анализ показа (Pierce, Wallace, 1971), че раковите клетки по време на делене могат да дадат нормални потомство, тоест злокачественото заболяване не е генетично фиксирано и не се наследява от дъщерни клетки, както се предполага от хипотезата за мутация и молекулярно-генетичната теория. Има добре известни експерименти за трансплантация на ядра на туморни клетки в предварително енуклеирани зародишни клетки: в този случай се развива здрав мозаечен организъм. По този начин, противно на идеята, че трансформираните онкогени се предполага, че са запазени в нормализирани туморни клетки по време на диференциация, има причина да се постави под въпрос връзката на генетичните нарушения с механизма на трансформация като пряка причина.
Вирусна теория за канцерогенезата
За да стане злокачествена, клетката трябва да придобие най-малко 6 свойства в резултат на мутация на гени, отговорни за клетъчното делене, апоптоза, възстановяване на ДНК, вътреклетъчни контакти и др. По-специално, по пътя към придобиването на злокачествено заболяване, клетката обикновено е: 1) самодостатъчна по отношение на сигнали за пролиферация (което може да се постигне чрез активиране на определени онкогени, например H-Ras); 2) е нечувствителен към сигнали, потискащи растежа му (което се случва, когато туморният супресорен ген Rb е инактивиран); 3) в състояние да намали или избегне апоптозата (която възниква в резултат на активирането на гени, кодиращи растежни фактори); 4) образуването на тумор е придружено от засилена ангиогенеза (което може да бъде осигурено чрез активиране на гена VEGF, кодиращ васкуларни ендотелни растежни фактори; 5) генетично нестабилен; 6) не претърпява клетъчна диференциация; 7) не се подлага на стареене; 8) се характеризира с промяна в морфологията и локомоцията, която е придружена от придобиване на свойства за инвазия и метастази. Тъй като генните мутации са случайни и доста редки събития, тяхното натрупване за започване на клетъчна трансформация може да продължи десетилетия. Клетъчната трансформация може да се случи много по-бързо в случай на високо мутагенно натоварване и/или дефектни (слаби) механизми за защита на генома (p53, Rb гени, възстановяване на ДНК и някои други). В случай на клетъчна инфекция с онкогенни вируси, протеините, кодирани от вирусния геном, които имат трансформиращ потенциал, нарушават нормалните клетъчни сигнални връзки, осигурявайки условия за активна клетъчна пролиферация.
Добре известно е, че приблизително 15-20% от човешките неоплазми са с вирусен произход. Сред най-честите подобни вирусоиндуцирани тумори са ракът на черния дроб, ракът на шийката на матката, ракът на носоглътката, лимфомът на Бъркит, лимфомът на Ходжкин и много други. В момента експерти от Международната агенция за изследване на рака (IARC) считат следните вируси за онкогенни за човека:
Вируси на хепатит B и C (вирус на хепатит B и вирус на хепатит C, HBV / HCV)които причиняват рак на черния дроб; Генетичната делеция възниква в резултат на генетични промени х и някои от гените PreS2 , докато чернодробните клетки стават HBsAg-отрицателни и накрая излизат извън имунологичен контрол. Следва изборът на клетки, в които е интегрирана HBV ДНК и които съдържат 3 основни транс-активатора, а именно: HBx, LHBs и/или MHBs(t). Транс-активаторите активират клетъчните гени, отговорни за клетъчната пролиферация, синтеза на цитокини (IL-6) и др. Цитокините, секретирани от клетки, съдържащи транс-активатори, създават микросреда от съседни фибробласти, ендотелни клетки и т.н., които от своя страна освобождават други растежни фактори, които стимулират хепатоцитната пролиферация по паракринен начин. Повишената пролиферация на хепатоцитите може да доведе до генетично увреждане, което ще насърчи селекцията на клетки с ускорена пролиферация и придобиването на признаци на злокачествена трансформация. В чернодробните туморни клетки често се наблюдава инактивиране на туморните супресори p53, Rb, BRCA2 и E-cadherin. Активирането на теломераза се наблюдава и в чернодробните клетки на етапа на тяхната трансформация в злокачествени и нарушаване на функционирането на редица важни сигнални системи.
Някои типове (16 и 18) човешки папиломен вирус (Human papillomavirus, HPV)- като етиологичен агент на рак на маточната шийка и някои тумори на аногениталната сфера; Установено е, че трансформиращите гени са предимно гени E6 и E7, по-малко E5. Механизмът на функциониране на гените E6 и E7се свежда до взаимодействието на продуктите на тези гени с продуктите на 2 супресорни гена p53 и Rb и последващо инактивиране на последния, което води до неконтролиран растеж на заразени клетки, допринася за нарушаване на клетъчните сигнални пътища, увеличаване на неговата пролиферативна активност и натрупване на допълнителни генетични промени. Трябва да се отбележи, че са създадени терапевтични и профилактични ваксини срещу HPV. Които стимулират имунната система срещу Е6 и/или Е7 ранни вирусни протеини (туморни антигени), които предотвратяват навлизането на инфектирани клетки в апоптоза и фаза на стареене, а също така генерират вирус-неутрализиращи антитела, специфични за HPV капсида.
Вирус на Epstein-Barr (EBV)), който участва в появата на редица злокачествени неоплазми; Механизмът на канцерогенезата е сложен и слабо разбран. По-специално, протеинът LMP1, локализиран в мембраната, имитира функцията на конститутивно активирания CD40 рецептор и частично замества тази функция. Чрез набиране на адапторни молекули, TRAF чрез активиращите домени CTAR1 и CTAR2 активира транскрипционните фактори AP-1 и NFkB и по този начин индуцира експресията на гени, регулирани от тези фактори (рецептор на епидермален растежен фактор, EGFR, CD40, маркери за повърхностно активиране, адхезионни молекули, и т.н.). В допълнение, LMP1 взаимодейства с Jak3 киназа и по този начин активира STAT сигнални пътища, които стимулират клетъчната пролиферация и движение. LMP2A активира Akt/PBK киназата, причинявайки редица ефекти, най-впечатляващото от които е потискането на апоптозата. EBNA2 имитира транскрипционната функция на обработената форма на Notch (трансмембранен протеин, който превръща контактите с околните клетки в генетични програми, които регулират клетъчната съдба), чиято конститутивна активност води до развитието на лимфоидни и епителни тумори. Основната функция на EBNA1 е да осигури репликация и да поддържа епизомалното състояние на генома на EBV.
Човешки херпесен вирус тип 8 (човешки херпесен вирус тип 8, HHV-8), който играе важна роля при появата на сарком на Капоши, първичен ефузионен лимфом, болест на Касълман и някои други патологични състояния;
Човешки Т-клетъчен левкемичен вирус (HTLV-1), който е етиологичен агент на Т-клетъчна левкемия при възрастни, както и тропическа спастична парапареза и редица други неонкологични заболявания Механизмът на трансактивиране на транскрипцията на редица вирусни и клетъчни гени (цитокини, техните рецептори , циклини и др.) HTLV-1 клетки. Протеинът Tax може също да транс-репресира транскрипцията на определени гени, като действа чрез транскрипционния ко-активатор p300. Tax също така инактивира контролните точки на клетъчния цикъл и ДНК полимеразата (DNApol), намалявайки активността на всички 3 системи за възстановяване на ДНК и по този начин причинява генетична нестабилност, която в крайна сметка води до появата на туморна клетка.
Вирус на човешката имунна недостатъчност (HIV)- не притежаващи трансформиращи гени, но създаващи необходимите условия (имунен дефицит) за възникване на рак.
Въпреки различната организация на човешките онкогенни вируси, неравномерния обхват на техните целеви клетки, те имат редица общи биологични свойства, а именно: 1) вирусите само инициират патологичния процес, увеличавайки пролиферацията и генетичната нестабилност на клетките, заразени от тях; 2) при лица, заразени с онкогенни вируси, появата на тумор обикновено е рядко събитие: един случай на неоплазма се среща сред стотици, понякога хиляди заразени хора; 3) след инфекция преди началото на тумора има дълъг латентен период, продължаващ години, понякога десетилетия; 4) при повечето инфектирани индивиди наличието на тумор не е задължително, но те могат да съставляват рискова група, с по-голяма вероятност от появата му; 5) злокачествената трансформация на заразените клетки изисква допълнителни фактори и условия, водещи до селекция на най-агресивния туморен клон.
Теория на химическата канцерогенеза.
Повечето "силни" канцерогени имат както иницииращи, така и промоторни свойства и всички промотори, с редки изключения, проявяват канцерогенна активност, ако се използват във високи дози и за достатъчно дълго време. Разделението на инициатори и промотори до известна степен съответства на разделението на канцерогените. 1. Генотоксичен
Канцерогени пряко действиепри разтваряне се разлагат
образуването на високоактивни производни, съдържащи излишък от положителен заряд, който взаимодейства с отрицателно заредени (нуклеофилни) групи на ДНК молекулата, образувайки стабилна ковалентна връзка. По време на репликацията нуклеотидът, свързан с канцерогенния остатък, може да бъде разчетен неправилно от ДНК полимеразата, което води до мутация (Напр.: N-нитрозоалкилуреи, азотен иприт, диепоксибутан, бета-пропиолактон, етиленимин).
Канцерогени непряко действиеса нискореактивни съединения, активирани от действието на ензими.
ДЕТОКСИКАЦИЯ НА ХИМИЧНИ КАНЦЕРОГЕНИ (окисляване на прокарциноген от изоформи на цитохром Р-450)
МЕТАБОЛИТНО АКТИВИРАНЕ (Някои прокарциногени се активират, превръщайки се в директни канцерогени - силно реактивни производни, които ковалентно се свързват с клетъчните протеини и нуклеинови киселини.
2. Негенотоксичен
Те включват съединения на различни химикали
структура и различен механизъм на действие: стимулатори на двустепенна карциногенеза, пестициди, хормони, влакнести материали, други съединения (трябва да се отбележи, че и пестицидите, и хормоните могат да бъдат стимулатори на канцерогенезата). Негенотоксичните канцерогени често се наричат канцерогени от промоторен тип.Промоторите, както вече беше споменато, трябва да действат във високи дози, за дълго време и, което е много важно, непрекъснато. Повече или по-малко продължително прекъсване на употребата им е придружено от
спиране на карциногенезата (нови тумори вече не се появяват) или дори регресия на възникнали тумори. Те предизвикват клетъчна пролиферация, инхибират апоптозата, нарушават взаимодействието между клетките. Известни са следните механизми на действие на негенотоксичните канцерогени:
а) насърчаване на спонтанното започване;
б) цитотоксичност с персистираща клетъчна пролиферация (митогенен ефект);
в) оксидативен стрес;
г) образуване на канцероген-рецепторен комплекс;
д) инхибиране на апоптозата;
ж) нарушение на междуклетъчните връзки.
КАНЦЕРОГЕННИ КЛАСОВЕ ХИМИЧНИ СЪЕДИНЕНИЯ:
Полициклични ароматни въглеводороди.
ароматни амини.
Амино азо съединения.
Нитроарени.
Нитрозо съединения.
Афлатоксини.
Метали (никел, хром, берилий, кадмий, кобалт, арсен, олово, живак.)
Влакнести и невлакнести силикати.
Хормонална теория на канцерогенезатаНезависимото съществуване на хормонална канцерогенеза при хората се отрича дълго време. Смята се, че хормоните играят ролята на рисков фактор, предразполагащ към развитието на водещи незаразни заболявания, включително злокачествени новообразувания.
С изследването на така наречените адукти - комплекси на ДНК със съответното съединение, включително хормонална природа в експерименти in vivoестеството на получените резултати и съответно изводите започна да се променя. Значителна роля в разпознаването на способността на някои хормони (като диетилстилбестрол и естествени естрогени) да причиняват увреждане на ДНК изиграха изследванията на групата на I. Liir заедно с J. Weiss, един от водещите експерти в изследването на метаболитите. на класическите естрогени - катехолестрогени, по-специално 2- и 4-хидроксиестрон и 2- и 4-хидроксиестрадиол. Резултатът от тази дълга работа беше оригинална концепция, чиято същност е следната: класическите естрогени могат в една или друга степен да се превърнат в катехол естрогени, които участват в реакциите на обменно-редукционния цикъл с образуването на хинони, семихинони и други свободни радикални метаболити, които могат да увредят ДНК, да образуват нейните адукти, да доведат до мутации и следователно да инициират неопластична трансформация. Основните възражения срещу тази концепция са, че катехол естрогените са много нестабилни, концентрацията им в кръвта и тъканите е относително ниска и че индуцираната от хормони повишена пролиферация не се взема предвид в споменатия модел. Независимо от това, директните експерименти показват, че от всички изследвани естрогенни производни, най-канцерогенните са 4-хидрокси производните, които са и най-генотоксични. 2-хидрокси метаболитите нямат почти никакъв бластомогенен ефект, но могат да потиснат активността на катехол-О-метилтрансферазата (COMT) и съответно да предотвратят инактивирането на 4-хидрокси производни, което също е от голямо практическо значение. Според данните на групата на H. Adlerkreutz, получени чрез газова хроматография и масспектрометрия, нивото на катехол естрогените в кръвта и особено тяхната екскреция в урината далеч не е толкова ниско. Интересното е, че въз основа на тези резултати са установени значителни разлики между азиатските и кавказките популации, които също се различават по честотата на откриване на онкологични заболявания на репродуктивната система.
Има всички основания да се смята, че са възможни два основни вида хормонална канцерогенеза: промоторна или физиологична, когато действието на хормоните се свежда до ролята на специфични кофактори, които подобряват клетъчното делене (етап на промоция); и генотоксични, когато хормоните или техните производни имат пряк ефект върху ДНК, като допринасят за индуцирането на мутации и инициирането на туморен растеж. Реалността на първото се доказва от класическите наблюдения и идеята за рискови фактори и хормонално-метаболитно предразположение към развитието на тумори, както и от множество епидемиологични и лабораторни данни. Последното се подкрепя от нарастващ брой произведения, които демонстрират способността на хормоните (засега главно естрогени) да увреждат ДНК: да образуват адукти, да усилват размотаването на нейните вериги, да образуват прекъсвания и т.н., което може да доведе до други, по- специфични (пробластомогенни) промени на ниво клетъчен геном.
Резистентност към антибластомаРезистентността към антибластома е устойчивостта на организма към туморен растеж. Има три групи механизми на резистентност към антибластома.
Антикарциногенни механизми,действащи на етапа на взаимодействие на канцерогенен агент с клетки: инактивиране на химически канцерогени в микрозомалната система; елиминирането им от тялото в състава на жлъчката, урината, изпражненията; производство на антитела към съответните канцерогени; инхибиране на свободнорадикалните процеси и липидната пероксидация (антирадикални и антипероксидни реакции), осигурени от витамин Е, селен, супероксиддисмутаза и др.; взаимодействие с онкогенни вируси на интерферон, антитела и др. Антитрансформационни механизми:поддържане на генната хомеостаза поради процеси на възстановяване на ДНК; синтез на инхибитори на туморния растеж, осигуряващи потискане на клетъчната репродукция и стимулиране на тяхната диференциация (функцията на антионкогените).
антиклетъчни механизми,насочени към инхибиране и унищожаване на отделни туморни клетки, предотвратявайки образуването на тяхната колония, т.е. тумори. Те включват имуногенни механизми - неспецифични (ЕС реакция) и специфични (реакция на имунни Т-убийци; имунни макрофаги), - неимуногенни фактори и механизми (туморен некрозис фактор, интерлевкин-1, алогенни, контактни, кейлон инхибиране - регулаторни невротрофично и хормонално влияние и др.).
По този начин изучаването на процесите на канцерогенеза е ключов момент както за разбиране на природата на туморите, така и за търсене на нови и ефективни методи за лечение на онкологични заболявания.
1. Индукцията (инициацията) се състои в мутация на един от гените, които регулират клетъчното възпроизвеждане (протоонкогенът се превръща в онкоген) → клетката става потенциалноспособен на неограничено деление; Иницииращи фактори са различни канцерогени .
2. Промоция (ускоряване) - стимулиране на клетъчното делене от промотори, поради което се създава критична маса от инициирани клетки.Промоторите са химикали, които не причиняват увреждане на ДНК и не са канцерогенни. Онкогените започват своята дейност → синтезират се онкопротеини → броят на инициираните клетки се увеличава.
3. Прогресия - заедно с увеличаването на масата на тумора, той непрекъснато придобива нови свойства, "злокачествен" - нарастваща автономност от регулаторните влияния на тялото, деструктивен растеж, инвазивност, способност за образуване на метастази (обикновено липсва в ранни етапи) и накрая, адаптивност към променящите се условия.
Туморът е потомство (клонинг) на една първична клетка, която в резултат на многоетапен процес е придобила способността за нерегулиран растеж. Първично трансформираната клетка предава свойствата си само на своите потомци, т.е. "вертикално". В същото време нормалните клетки около тумора не участват в процеса на дегенерация. Тази идея се нарича позиция на клонален произход на тумора.
Клонална туморна хетерогенностсе развива поради генетичната нестабилност на туморната клетка. Това води до появата на нови клонове, които се различават генотипно и фенотипно. В резултат на селекцията се избират и оцеляват най-злокачествените клонове. След химиотерапия остават само 0,1% от туморните клетки, но тъй като клетъчният цикъл е 24 часа, туморът може да се възстанови след 10 дни и да бъде резистентен на предишна химиотерапия.
Свойства на туморния растеж. Атипизми. Влияние на тумора върху организма.
Атипизъм(от a + гръцки typicos - примерен, типичен) - набор от характеристики, които отличават туморната тъкан от нормалната и съставляват биологичните характеристики на туморния растеж.
Анаплазияили катаплазия(от ana - обратно, противоположно, kata - надолу + гръцки plasis - образуване) - промяна в структурата и биологичните свойства на тумора, което ги прави да изглеждат като недиференцирани тъкани.
Терминът е въведен поради известно формално сходство на туморните клетки с ембрионалните (интензивно възпроизвеждане, повишена анаеробна гликолиза). В същото време туморните клетки са коренно различни от ембрионалните. Те не узряват, способни са на миграция и инвазивен растеж в околните съседни тъкани, разрушавайки ги и т.н.
Лекция по патологична физиология
темата за канцерогенезата.
Карциногенезата е процес на развитие на тумори от всякакъв вид. Последният етап от растежа на тумора, с видими прояви, проявлението се нарича злокачествено заболяване (рак). Общи признаци на злокачествено заболяване:
1. Клетката придобива способност за неконтролирано, неконтролирано размножаване, делене
2. Хиперплазия успоредно с неконтролирано клетъчно делене, има нарушение на диференциацията, остава незряла, млада (това свойство се нарича анаплазия).
3. Автономия (независима от тялото), от контролиране, регулиране на процесите на жизнената дейност на стимулите. Колкото по-бързо расте туморът, толкова по правило клетките са по-малко диференцирани и толкова по-изразена е автономността на тумора.
4. Доброкачественият тумор се характеризира с нарушение на пролиферацията, няма нарушение на диференциацията, с растежа на доброкачествен тумор клетките просто се увеличават по брой, изтласквайки или притискайки околните тъкани. А злокачествените тумори се характеризират с така наречения инфилтративен растеж, туморните клетки покълват (като раковите клетки), унищожавайки околните тъкани.
5. Способност за метастазиране. Метастазите са клетки, които могат да се разпространят в тялото по хематогенен, лимфогенен път и да образуват огнища на туморния процес. Метастазите са признак на злокачествен тумор.
6. Туморната тъкан има отрицателно въздействие върху организма като цяло: интоксикация, причинена от продукти на туморния метаболизъм, туморен разпад. В допълнение, туморът лишава тялото от необходимите хранителни вещества, енергийни субстрати и пластмасови компоненти. Комбинацията от тези фактори се нарича ракова кахексия (изчерпване на всички системи за поддържане на живота). Туморният процес се характеризира с патологична пролиферация (неконтролирано клетъчно делене), нарушена клетъчна диференциация и морфологичен, биохимичен и функционален атипизъм.
Атипизмът на туморните клетки се характеризира като връщане към миналото, т.е. преход към по-древни, по-прости метаболитни пътища. Има много характеристики, които отличават нормалните клетки от туморните клетки:
1. Морфологичен атипизъм. Основното е промяната в клетъчната мембрана:
В туморните клетки площта на контактната повърхност намалява, броят на нексусите - контактите, които осигуряват адхезивността на клетъчните мембрани - намалява, съставът на мембранните гликопротеини се променя - въглехидратните вериги се скъсяват. Ембрионалните протеини, необичайни за зрелите клетки, започват да се синтезират в клетката, количеството на фосфотирозините се увеличава. Всичко това води до нарушаване на свойствата на контактното инхибиране, повишава лабилността, течливостта на мембраната. Обикновено клетките, влизащи в контакт една с друга, спират да се делят (има саморегулация на процеса на делене). В туморните клетки липсата на контактно инхибиране води до неконтролирана пролиферация.
Биохимичен атипизъм. Атипизмът на енергийния метаболизъм се проявява в преобладаването на гликолизата - по-древен метаболитен път. В туморните клетки се наблюдава отрицателен ефект на Пастьор, т.е. интензивната анаеробна гликолиза не намалява при преминаване от анаеробни условия към аеробни, но продължава (повишената гликолиза в туморните клетки причинява тяхната висока степен на оцеляване при хипоксични условия). Туморът активно абсорбира хранителни вещества. Наблюдава се феноменът на субстратните капани, който се състои в увеличаване на афинитета на ензима към субстрата (глюкоза), в туморните клетки активността на хексокиназата се увеличава 1000 пъти. Туморните клетки също са капан за протеини, което също води до кахексия.
Преобладаването на гликолизата води до повишаване на концентрацията на млечна киселина в туморните клетки, характерна е ацидозата, водеща до нарушаване на жизнената активност на самата клетка (зоната на некроза обикновено се намира в центъра на тумора).
Атипизъм в регулацията на растежа и диференциацията на туморните клетки. Процесите на растеж, диференциация на делене обикновено се контролират от централната ендокринна регулация, която се осъществява от соматотропен хормон, хормони на щитовидната жлеза и инсулин. В допълнение към тези общи фактори, всяка тъкан има свои собствени фактори на растеж и диференциация (епидермален растежен фактор, тромбоцитен фактор, интерлевкин). Индукцията на растежа и диференциацията започва с взаимодействието на растежния фактор с рецептора на растежния фактор върху клетъчната мембрана (в туморна клетка този етап може да бъде нарушен). На следващия етап се образуват вторични посредници - цикличен аденозин и гуанозин монофосфат, а за нормалния растеж и диференциация е характерно преобладаването на цикличния аденозин монофосфат (cAMP). Образуването на цикличен гуанозин монофосфат се комбинира с повишена пролиферация. Това е типична характеристика на туморните клетки. На следващия етап се образуват активни протеин кинази, чиято функция е фосфорилирането на клетъчните протеини. Обикновено протеин киназите фосфорилират протеини за серин, треонин и хистидин. В туморната тъкан протеин киназите са зависими от тирозин, т.е. протеиновото фосфорилиране протича чрез тирозин. Стимулирането на пролиферацията е свързано с образуването на протеини, фосфорилирани от тирозин.
Регулирането на растежа и диференциацията на туморни клетки също е свързано с калций-зависима протеин киназа. Обикновено калций-зависимата протеин киназа функционира като модулатор и балансира процесите на растеж и диференциация. Туморната клетка винаги се характеризира с хиперреактивност на калций-зависимата протеин киназа, докато действа като индуктор на пролиферация, стимулира образуването на фосфотирозин и засилва неконтролираното клетъчно възпроизвеждане.
Теории за развитието на туморния процес.
През 1755 г. английски учени публикуват изследване „За рака на кожата на скротума при коминочистачи“. Ракът в тази работа се счита за професионална болест, която коминочистачите страдат на възраст 30-35 години (въпросът за локализацията на тумора в скротума все още е неясен).Коминочистачите, почистващи комини, втриваха сажди в кожата си и след 10-15 години разви рак на кожата . Обяснението на механизмите на развитие на тази форма на рак беше началото на нова ера в изучаването на туморния процес. Установени са 2 основни фактора, предизвикващи развитието на рак - постоянно дразнене, увреждане; действието на някои вещества (сажди), които са наречени канцерогени. Вече са известни много канцерогени. Този модел на заболяването е възпроизведен от японски учени, които втривали сажди в ухото на заек в продължение на една година и получили първо доброкачествен (папилом), а след това злокачествен тумор.
Канцерогенните вещества, които се намират във външната среда, се наричат екзогенни канцерогени: бензпирени, фенантрени, полициклични въглеводороди, амино-азосъединения, анилинови багрила, ароматни съединения, азбест, химически бойни вещества и много други.Има група ендогенни канцерогени - тези са вещества, които изпълняват определена полезна функция в организма, но при определени условия могат да причинят рак. Това са стероидни хормони (особено естрогени), холестерол, витамин D, продукти за преобразуване на триптофан. Дори се получава рак чрез инжектиране на вещества като глюкоза, дестилирана вода при определени условия. Туморните процеси принадлежат към групата на полиетиологичните заболявания, тоест няма един основен фактор, който да допринесе за развитието на тумор. Възниква при комбинация от множество условия и фактори, наследствена предразположеност или естествена резистентност. Развъждани са нулер животински линии, които никога не боледуват от рак.
Действието на канцерогените много често се съчетава с действието на физически фактори - механично дразнене, температурни фактори (в Индия рак на кожата при носители на казани с горещи въглища, при северните народи има по-висока честота на рак на хранопровода поради употреба на много гореща храна: гореща риба При пушачите следните фактори допринасят за развитието на рак на белия дроб - висока температура, която се създава при пушене, хроничен бронхит - причиняващ активна пролиферация и тютюнът съдържа метилхолантрени - силни канцерогени При моряците, лицеви ракът на кожата е професионално заболяване (излагане на вятър, вода, ултравиолетова радиация от слънцето), радиолозите имат повишена честота на левкемия.
Третата етиологична група са вирусите. Едно от основните потвърждения на вирусната теория за появата на рак е инокулацията на неклетъчен филтрат на животно с тумор в здраво. Неклетъчният филтрат съдържа вируса и здравото животно се разболява. От болни пилета левкемията беше трансплантирана в здрави пилета; беше възможно да се причини левкемия при почти 100% от пилетата. Описани са повече от 20% от различни вируси, които са способни да причинят различни форми на туморен процес при почти всички опитни животни. Открито е предаване на вируси, причиняващи рак, чрез млякото. Потомството на мишки с нисък рак беше поставено в женска с висок рак (мишките принадлежаха към линии с нисък рак и висок рак. Линиите с нисък рак не развиха спонтанно рак, линиите с висок рак развиха рак при почти 100% от случаи.). така е открит млечният фактор с вирусна природа, открит е вирусът, който причинява заболяване, а при хората - вирусът на Епщайн-Бар (ние причиняваме лимфом).
И така, формулирани са 3 основни теории за канцерогенезата, съответстващи на трите основни етиологични групи:
1. канцерогени
2. физични фактори
3. биологични фактори - вируси.
Основните теории, обясняващи патогенезата на рака са:
· Мутационната теория на канцерогенезата, която обяснява развитието на туморния процес като следствие от мутация. Канцерогенните вещества, радиацията предизвикват процес на мутация - геномът се променя, структурата на клетките се променя и възниква злокачествено заболяване.
Епигеномна теория за канцерогенезата. Наследствените структури не се променят, функцията на генома е нарушена. Епигеномният механизъм се основава на дерепресия на нормално неактивни гени и депресия на активни гени. Според тази теория в основата на туморния процес е дерепресията на древните гени.
Теория на вируса. Вирусите могат да съществуват в клетките дълго време, като са в латентно състояние, под въздействието на канцерогени, физически фактори, те се активират. Вирусът се интегрира в клетъчния геном, въвежда допълнителна информация в клетката, причинявайки разрушаване на генома и нарушаване на жизнените функции на клетката.
Всички тези теории са в основата на съвременната концепция за онкогените. Това е теорията за онкогенната експресия. Онкогените са гени, които допринасят за развитието на туморния процес. Онкогени са открити във вируси - вирусни онкогени и подобни открити в клетки - клетъчни онкогени (src, myc, sis, ha-ras). Онкогените са структурни гени, кодиращи протеини. Обикновено те са неактивни, потиснати, затова се наричат протонкогени. При определени условия настъпва активиране или експресия на онкогени, синтезират се онкопротеини, които осъществяват процеса на трансформиране на нормална клетка в туморна (злокачествена). Онкогените се означават с буквата P, последвана от името на гена, да речем ras, и число - молекулното тегло на протеина в микродалтони (например Pras21).
Лекция по патологична физиология.
Тема на лекцията: канцерогенеза (част 2).
Класификация на онкопротеините.
Онкопротеините се класифицират по локализация в следните групи: 1. Ядрени, 2. Мембранни, 3. Цитоплазмени протеини.
Стабилна локализация само на ядрени онкопротеини, докато мембранните и цитоплазмените могат да се променят: мембранните се преместват в цитоплазмата и обратно. По функция се разграничават 5 групи онкопротеини:
1. Ядрени ДНК-свързващи протеини - митогени. Те изпълняват функцията за стимулиране на деленето на клетките. Тази група включва онкогенни продукти myc, myt.
2. Гуанозин трифосфат-свързващи онкопротеини. Тази група включва онкогенни продукти от семейството ras. Онкопротеините, свързващи гуанозин фосфат, допринасят за натрупването на цикличен гуанозин монофосфат в клетката, което допринася за ориентацията на клетката към туморен растеж.
3. Тирозин-зависими протеин кинази. Те допринасят за фосфорилирането на протеини от тирозин, повишават съдържанието на фосфотирозини в клетката. Целта за онкопротеините е винкулин, фибриноген. Под действието на онкопротеина върху тези мишени съдържанието на фосфотирозини в тях се увеличава 6-8 пъти. С увеличаване на фосфотирозините в тези протеини, които са част от мембраната, свойствата на клетъчната мембрана се променят. На първо място, адхезивното свойство намалява, контактното инхибиране се нарушава.
4. Хомолози на растежни фактори и рецептори на растежни фактори. Растежните фактори се образуват извън клетката, пренасят се по хематогенен път и взаимодействат със специфични рецептори. Ако се образува онкопротеин, който действа като растежен фактор, той се образува в самата клетка в резултат на експресия на онкоген, след което взаимодейства с рецептори, което води до стимулиране на растежа (механизмът на автокринна стимулация на растежа). Пример за такъв онкопротеин е продуктът на онкогена sis. Онкопротеинът P28sis не е нищо повече от фактор на растежа на тромбоцитите, т.е. в нормалните тъкани той стимулира образуването на тромбоцити, неговите цели са прекурсорните клетки на тромбоцитите. В този случай генът sis е слабо експресиран, но ако възникне експресия на онкоген, тромбоцитният растежен фактор започва да се образува вътре в клетките и стимулира клетъчния растеж.
Онкопротеините могат да функционират като растежни рецептори, те също се образуват в клетката в резултат на онкогенна експресия, локализирана в клетъчната мембрана, но за разлика от нормалния рецептор. Онкопротеиновият рецептор започва да взаимодейства с всеки растежен фактор, губи своята специфичност и клетъчната пролиферация се стимулира.
5. Променени мембранни рецептори (псевдорецептори). Тази група включва протеини, принадлежащи към групата на тирозин-зависимите протеин кинази, но има и други. В псевдорецептора са свързани 2 функции - функцията на растежния фактор и рецептора на растежния фактор. За да започнат протеините да изпълняват своята функция, е необходима експресията на протоонкогени в онкогени.
Механизъм на експресия на протоонкогени.
Експресията на протоонкогените е свързана с действието на различни канцерогенни фактори - йонизиращо лъчение, химически канцерогени, вируси. Има 2 вида влияние на вируса:
1. В структурата на вируса онкогенът обикновено не изпълнява никаква функция. Когато вирусен онкоген се въведе в клетъчния геном, той се активира (самият онкоген активира механизма на вмъкване) и онкопротеинът се синтезира.
2. Вирусът може да пренесе в клетката не онкоген, а промоторен ген. Промоторът е фактор, който няма канцерогенен ефект, но при определени условия може да засили този процес. В този случай промоторът трябва да бъде вмъкнат близо до клетъчния протоонкоген.
Химическите и физическите канцерогенни фактори стимулират мутационния механизъм на онкогенната експресия. Механизмът на мутация се основава на соматични мутации, тоест мутации, които възникват в тъкани и органи, които не са наследени. По своята същност те могат да бъдат както хромозомни, така и генни. Хромозомните мутации включват хромозомни аберации, делеции, транслокации, инверсии - всички варианти, когато настъпи прекъсване на хромозомата, което води до експресия на онкогени на мястото на прекъсване, тъй като онкогенът се освобождава от компенсаторното влияние на генома. В процеса на хромозомни аберации може да се разкрие влиянието на промоторния ген, който може да се прехвърли от една хромозома в друга, в друга част на хромозомата. При хронична миелогенна левкемия се открива променена филаделфийска хромозома 22 с много висока константа в левкоцитите. Характеризира се със загуба на част от рамото. Установено е, че тази мутация е следствие от взаимното преместване на хромозоми 9 и 22, като 9-та хромозома получава излишък от материал, а 22-ра губи част от рамото. В процеса на взаимна транслокация от хромозома 9 към хромозома 22 се прехвърля промотор, който се вмъква до онкогена. Последствието е стимулиране на онкогена mus, образува се ДНК-свързващ онкопротеин, митоген.
Точковите мутации също могат да доведат до експресия на онкогени, а точковите мутации са типични за някои онкогени (онкогени от семейството ras). Може би мутация в самия онкоген или в регулаторния ген с промяна в репресора, който регулира активността на онкогена, и онкогенът се активира. Следващият механизъм на онкогенна експресия е свързан с действието на транспозоните. Транспозоните са движещи се, скитащи или скачащи гени. Те се движат по ДНК и могат да бъдат интегрирани във всяко място. Тяхната физиологична функция е да увеличат активността на определен ген. Транспозоните могат да изпълняват функцията и експресията на онкогени, като действат като промотори. Отбелязано е, че в процеса на канцерогенеза, активността на мутационния процес, активността на транспозоните се увеличава рязко и механизмите за възстановяване рязко намаляват.
Амплификацията също е физиологичен механизъм за регулиране на активността на генома. Това е увеличаване на копията на гените, получени за подобряване на активността на гена, до 5, до максимум 10 копия. В условията на канцероген броят на копията на онкогените достига стотици (500-700 или повече, това е епигеномен механизъм на онкогенна експресия.
Друг епигеномен механизъм е деметилирането на ДНК. Под въздействието на химически канцерогени, активни радикали, протича процесът на деметилиране на ДНК. деметилираното място става активно.
За да може една нормална клетка да се превърне в туморна клетка, трябва да се активира група онкогени (от 2 до 6-8 или повече онкогени. Сега се изучават механизмите на взаимодействие между онкогените. Известно е, че взаимното активиране на онкогените е верижна реакция, тоест продуктът на един онкоген активира нов онкоген и т.н.
Етапи на карциногенеза:
1. Посвещение
2. Трансформация
3. Туморна агресия
Под действието на канцерогените в клетката се активира определена група онкогени. На етапа на започване най-често се наблюдава експресията на онкогени mu и mut (продуктите на тези онкогени са ДНК-свързващи митогени), стимулира се неконтролирана пролиферация. не настъпва диференциация, функцията се запазва. Това е дълга латентна - латентна фаза. Продължителността на инициационната фаза е приблизително 5% от продължителността на живота на вида (при хората, в зависимост от вида на тумора - 5,10,12 години, понякога много по-кратко). На началния етап ограничението на Hayflick се премахва. Характерно за една нормално развиваща се клетка е да извърши не повече от 30-50 митози, след което деленето спира и клетката умира. Това ограничение на броя на митозите се нарича граница на Хейфлик. Това не е така в туморната клетка; клетката се дели непрекъснато, неконтролируемо. Клетка във фазата на иницииране се нарича безсмъртна (безсмъртна), тъй като тя непрекъснато се самовъзпроизвежда, фазата на иницииране се нарича фаза на обезсмъртяване. Клетката в тази фаза може да се върне към пътя на нормалното развитие или да премине към следващата фаза на развитие - фазата на трансформация.
Трансформация настъпва, ако инициираната клетка продължава да бъде засегната от канцерогенен фактор и се експресира нова група онкогени. В клетъчната култура експресията на характерните за тази фаза онкогени от семейството ras се наблюдава с най-голямо постоянство; продуктите на тези онкогени свързват гуанозин трифосфат. експресията на онкогена sis също се появява в тази фаза. Експресията на тези онкогени води до окончателно злокачествено заболяване на клетката – нарушава се диференциацията и пролиферацията. Образуването на единични туморни клетки все още не води до туморен процес. Туморните клетки имат свойството на чуждост (антигени) за тялото. Смята се, че туморните клетки се образуват постоянно, но при достатъчен имунен контрол се унищожават. Преходът към етапа на прогресия на тумора зависи от състоянието на имунологичната реактивност.
Антигенните свойства на туморната клетка се проявяват по няколко механизма:
1. антигенно опростяване. Качествената промяна в гликопротеините е особено важна - въглехидратните вериги се съкращават.
2. Антигенно усложнение - поява на необичайни компоненти - повишаване на фосфотирозините.
3. Реверсия (връщане към миналото) – поява на ембрионални протеини в състава на мембраната на туморната клетка. Ембрионални протеини - алфа-кетопротеин и др.
4. Дивергенция.
Появяват се в тъканите на антигенни компоненти, които са необичайни за тази тъкан. Дивергенцията е като обмен на антигенни фрагменти. По този начин няма абсолютно чужд антиген, всички антигени са модификации на собствената тъкан на тялото, това са слаби мозаечни антигени.
Има няколко нива на защита срещу туморния антиген:
1. функцията на естествените убийци (естествени убийци) - те създават основната противотуморна защита. Те разпознават туморната клетка по негативна информация - липса на дълги гликопротеини и др. убиецът влиза в контакт с туморната клетка и я унищожава.
2. Сенсибилизираните Т-клетки убийци също унищожават чужди клетки. Ролята на хуморалния имунитет е спорна. Смята се, че комплексът от антитела на повърхността на туморните клетки предотвратява проявата на ефекта убиец.
Доказано е, че при имунодефицити рискът от развитие на тумори се увеличава 1000 пъти, а понякога и 10 000 пъти, както и при продължителна употреба на имуносупресори, глюкокортикоиди.
Етапът на туморна прогресия вече се характеризира с клинични прояви - масата на тумора се увеличава, инфилтративен растеж, се наблюдават метастази и завършва с ракова кахексия.
Процесът на съдово развитие в тумора се контролира от онкопротеина ангиогенин (сега се опитват да използват блокери на този протеин за лечение на тумора).
Постоянният признак на туморен растеж е увеличаването на броя на Т-супресорите спрямо Т-хелперите (не е ясно дали това е първичен или вторичен механизъм).
Известно е, че туморите са способни на регресия. При гущери, тритони често се образуват тумори в зоната на активна регенерация (опашка), които могат да се саморазрешат. Описани са случаи на резорбция на тумори при хора, но механизмът на това явление все още не е проучен.
Сега е установено, че ракът или злокачественото новообразувание е заболяване на генетичния апарат на клетката, което се характеризира с дълготрайни хронични патологични процеси или по-просто канцерогенеза, които се развиват в тялото в продължение на десетилетия. Остарелите представи за преходността на туморния процес отстъпиха място на по-съвременни теории.
Процесът на трансформация на нормална клетка в туморна се дължи на натрупването на мутации, причинени от увреждане на генома. Възникването на тези увреждания възниква както в резултат на ендогенни причини, като грешки в репликацията, химическа нестабилност на ДНК базите и тяхната модификация под действието на свободни радикали, така и под въздействието на външни причинни фактори от химическо и физическо естество.
Теории за канцерогенезата
Изследването на механизмите на трансформация на туморни клетки има дълга история. Досега са предложени много концепции, които се опитват да обяснят канцерогенезата и механизмите на трансформация на нормална клетка в ракова клетка. Повечето от тези теории представляват само исторически интерес или са включени като неразделна част от универсалната теория за канцерогенезата, която понастоящем се приема от повечето патолози - теорията за онкогените. Онкогенната теория за канцерогенезата направи възможно да се доближим до разбирането защо различни етиологични фактори причиняват по същество едно и също заболяване. Това е първата единна теория за произхода на туморите, която включва постижения в областта на химическата, радиационната и вирусната канцерогенеза.
Основните положения на теорията за онкогените са формулирани в началото на 70-те години. Р. Хюбнер и Г. Тодаро (R. Huebner и G. Todaro), които предполагат, че в генетичния апарат на всяка нормална клетка има гени, при ненавременно активиране или дисфункция на които нормалната клетка може да се превърне в ракова клетка.
През последните десет години онкогенната теория за канцерогенезата и рака придоби съвременна форма и може да се сведе до няколко основни постулата:
- онкогени - гени, които се активират в тумори, причинявайки повишена пролиферация и възпроизводство и потискане на клетъчната смърт; онкогените проявяват трансформиращи свойства в експерименти за трансфекция;
- немутираните онкогени действат на ключовите етапи от осъществяването на процесите на пролиферация, диференциация и програмирана клетъчна смърт, като са под контрола на сигналните системи на тялото;
- генетични увреждания (мутации) в онкогените водят до освобождаване на клетката от външни регулаторни влияния, което е в основата на нейното неконтролирано делене;
- мутация в един онкоген почти винаги се компенсира, така че процесът на злокачествена трансформация изисква комбинирани нарушения в няколко онкогена.
Карциногенезата има и друга страна на проблема, която се отнася до механизмите на потискане на злокачествената трансформация и е свързана с функцията на така наречените анти-онкогени (супресорни гени), които обикновено имат инактивиращ ефект върху пролиферацията и благоприятстват индукцията на апоптоза. . Антионкогените са в състояние да индуцират обръщане на злокачествения фенотип в експерименти за трансфекция. Почти всеки тумор съдържа мутации в антионкогени, както под формата на делеции, така и микромутации, и инактивирането на увреждане на супресорните гени е много по-често срещано от активирането на мутации в онкогените.
Карциногенезата има молекулярни генетични промени, които съставляват следните три основни компонента: активиращи мутации в онкогени, инактивиращи мутации в антионкогени и генетична нестабилност.
Като цяло канцерогенезата се разглежда на съвременно ниво като следствие от нарушение на нормалната клетъчна хомеостаза, което се изразява в загуба на контрол върху възпроизводството и в укрепване на механизмите за защита на клетките от действието на сигналите за апоптоза, т.е. , програмирана клетъчна смърт. В резултат на активирането на онкогените и спирането на функцията на супресорните гени, раковата клетка придобива необичайни свойства, изразяващи се в обезсмъртяване (безсмъртие) и способност за преодоляване на така нареченото репликативно стареене. Мутационните нарушения в ракова клетка засягат групи от гени, отговорни за контрола на пролиферацията, апоптозата, ангиогенезата, адхезията, трансмембранните сигнали, възстановяването на ДНК и стабилността на генома.
Какви са етапите на канцерогенезата?
Карциногенезата, тоест развитието на рак, протича на няколко етапа.
Канцерогенезата на първия етап - етапът на трансформация (инициация) - процесът на трансформация на нормална клетка в туморна (ракова). Трансформацията е резултат от взаимодействието на нормална клетка с трансформиращ агент (канцероген). По време на I етап на канцерогенезата настъпват необратими нарушения в генотипа на нормалната клетка, в резултат на което тя преминава в състояние, предразположено към трансформация (латентна клетка). По време на началния етап канцерогенът или неговият активен метаболит взаимодейства с нуклеинови киселини (ДНК и РНК) и протеини. Клетъчното увреждане може да бъде или генетично, или епигенетично по природа. Генетичните промени се разбират като всякакви модификации в ДНК последователностите или в броя на хромозомите. Те включват увреждане или пренареждане на първичната структура на ДНК (например генни мутации или хромозомни аберации) или промени в броя на копията на гените или целостта на хромозомите.
Карциногенезата на втория етап е етапът на активиране или промоция, чиято същност е възпроизвеждането на трансформирана клетка, образуването на клонинг на ракови клетки и тумор. Тази фаза на канцерогенезата, за разлика от началния етап, е обратима, поне в ранен стадий на неопластичния процес. По време на промоцията, инициираната клетка придобива фенотипните свойства на трансформираната клетка в резултат на променена генна експресия (епигенетичен механизъм). Появата на ракова клетка в тялото не води неизбежно до развитие на туморно заболяване и смърт на тялото. Туморната индукция изисква продължително и относително непрекъснато действие на промотора.
Промоторите имат различни ефекти върху клетките. Те засягат състоянието на клетъчните мембрани, които имат специфични рецептори за промотори, по-специално активират мембранната протеин киназа, влияят на клетъчната диференциация и блокират междуклетъчните комуникации.
Растящият тумор не е замръзнало неподвижно образувание с непроменени свойства. В процеса на растеж неговите свойства непрекъснато се променят: някои признаци се губят, други се появяват. Тази еволюция на свойствата на тумора се нарича "туморна прогресия". Прогресията е третият етап от растежа на тумора. И накрая, четвъртият етап е изходът от туморния процес.
Карциногенезата не само причинява постоянни промени в клетъчния генотип, но също така има разнообразен ефект върху нивата на тъканите, органите и организмите, създавайки в някои случаи условия, благоприятни за оцеляването на трансформираната клетка, както и последващия растеж и прогресия на неоплазмите . Според някои учени тези състояния са резултат от дълбоки дисфункции на невроендокринната и имунната система. Някои от тези промени могат да варират в зависимост от характеристиките на канцерогенните агенти, което може да се дължи по-специално на разликите в техните фармакологични свойства. Най-честите отговори на канцерогенезата, които са от съществено значение за появата и развитието на тумор, са промени в нивото и съотношението на биогенните амини в централната нервна система, по-специално в хипоталамуса, засягащи, наред с други неща, хормонално медиирано увеличение в клетъчната пролиферация, както и нарушения във въглехидратната и мастната обмяна, промени във функцията на различни части на имунната система.
Въпрос
тумор -това е типично нарушение на растежа на тъканите, проявяващо се в неконтролирано възпроизвеждане на клетки, които се характеризират с атипизъм или анаплазия.
Под атипизмиразбират съвкупността от характеристики, които разграничават туморната тъкан от нормалната тъкан и изграждат биологичните характеристики на туморния растеж.
анаплазия -термин, подчертаващ сходството на туморна клетка с ембрионална (усилено размножаване, интензивен процес на гликолиза и др.). Но туморните клетки не са идентични с ембрионалните: те растат, но не узряват (не се диференцират), способни са на инвазивен растеж в околните тъкани с разрушаване на последните и др.
Причините за развитието на тумори са различни фактори, които могат да предизвикат трансформацията на нормална клетка в туморна. Те се наричат канцерогенни или бластомогенни. Това са агенти от химическо, физично и биологично естество, като основното условие, допринасящо за осъществяването на тяхното действие (рисков фактор), е намаляването на ефективността на противотуморните защитни механизми на организма. Това до голяма степен се определя от генетичното предразположение. Свойствата на канцерогенните фактори, които осигуряват туморна трансформация на клетките, са мутагенност (способността за пряко или косвено въздействие върху клетъчния геном, което в крайна сметка води до мутации), способността за проникване през външни и вътрешни бариери и дозировката на действие, която осигурява незначително увреждане на клетката, което й позволява да оцелее.
Наред с канцерогенните фактори има редица вещества, които, без да причиняват сами мутации, са задължителни участници в канцерогенезата - кокарциногениИ синкарциногени. Кокарциногените са немутагенни фактори (промотори), които усилват ефекта на канцерогенните агенти. Коканцеогенезата е усилване на мутагенното действие на канцероген чрез съединения, които стимулират клетъчната пролиферация чрез инактивиране на протеинови продукти на антионкогени или засилване на предаването на сигнали, стимулиращи растежа. Синкарциногените са канцерогенни фактори, които причиняват повишено образуване на тумори при комбинираното действие на няколко известни канцерогени.
ХИМИЧЕСКИ КАНЦЕРОГЕНИ
Според СЗО повече от 75% от случаите на човешки злокачествени тумори са причинени от излагане на химически фактори на околната среда. Потенциално канцерогенните вещества сами по себе си не предизвикват туморен растеж. Поради това те се наричат прокарциногени или преканцерогени. В организма те претърпяват физични и химични трансформации, в резултат на което се превръщат в истински, крайни канцерогени. Крайните канцерогени са алкилиращи съединения, епоксиди, диолеоксиди, свободни радикални форми на редица вещества.
Туморите се причиняват предимно от фактори на изгаряне на тютюн (приблизително 40%); химически агенти, които съставляват храната (25-30%) и съединения, използвани в различни области на производството (около 10%). Известно е, че повече от 1500 химически съединения имат канцерогенен ефект. От тях поне 20 със сигурност са причина за тумори при хората. Най-опасните канцерогени принадлежат към няколко класа химикали (фиг. 1).
Ориз. 1 Основни класове химически канцерогени.
Органични химически канцерогени
Полициклични ароматни въглеводороди.
Сред тях 3,4-бензпирен, 20-метилхолантрен, диметилбензантрацен имат най-висока канцерогенна активност. Всяка година стотици тонове от тези и подобни вещества се отделят в атмосферата на индустриалните градове.
Хетероциклични ароматни въглеводороди.
Тази група включва дибензакридин, дибензкарбазол и други съединения.
Ароматни амини и амиди.
Те включват 2-нафтиламин, 2-аминофлуорен, бензидин и др.
Нитрозо съединения. Най-опасните сред тях са диетилнитрозамин, диметилнитрозамин, нитрозометилурея.
Амино азо съединения.
Сред тях 4-диметиламиноазобензенът и ортоаминоазотолуенът се считат за високоефективни канцерогени.
Афлатоксините са метаболитни продукти (кумаринови производни) на плесенните гъбички, главно Aspergillus flavus (оттук и името на веществата, които произвеждат).
Други органични вещества с канцерогенна активност: епоксиди, пластмаси, уретан, въглероден тетрахлорид, хлоретиламини и др.
Неорганични канцерогени
Екзогенни: хромати, арсен и неговите съединения, кобалт, берилиев оксид, азбест и редица други.
Ендогенни. Тези съединения се образуват в организма в резултат на физическа и химична модификация на продуктите от нормалния метаболизъм. Смята се, че такива потенциално канцерогенни вещества са жлъчни киселини, естрогени, някои аминокиселини (тирозин, триптофан), липопероксидни съединения.
Въпрос
ФИЗИЧНИ КАНЦЕРОГЕННИ ФАКТОРИ
Основните канцерогенни агенти от физическо естество са:
- йонизиращо лъчение
А). α-, β- и γ-лъчение, чийто източник са радиоактивни изотопи (P 32, I 131, Sr 90 и др.),
б). рентгеново лъчение,
V). неутронен поток,
- ултравиолетова радиация.
Индивиди, хронично, периодично или веднъж изложени на тези агенти, често развиват различни злокачествени неоплазми. При пациенти, лекувани с лекарства, съдържащи радиоактивни вещества, неоплазмите се появяват с по-висока честота, отколкото в общата популация (например чернодробни тумори при пациенти, които многократно са били инжектирани с радиоактивното рентгеноконтрастно вещество Thorotrast). Честотата на рак на щитовидната жлеза се е увеличила рязко при лица, изложени на радиоактивен йод по време на аварията в Чернобил.
Въпрос
Видове онкогенни вируси
Според вида на вирусната нуклеинова киселина онкогенните вируси се разделят на ДНК-съдържащи и РНК-съдържащи.
ДНК вируси
Гените на ДНК онковирусите са способни директно да се включат в генома на целевата клетка. Сегмент от онковирусната ДНК (самият онкоген), интегриран в клетъчния геном, може да извърши туморна трансформация на клетката. Не е изключено също някой от онковирусните гени да играе ролята на промотор на клетъчен протоонкоген.
Вирусните онкогени и клетъчните гени, които контролират клетъчния цикъл и пролиферацията, имат както прилики, така и важни разлики. В тази връзка те говорят за протоонкогени и онкогени.
Протоонкоген- ген на нормалния човешки геном; участващи в регулирането на клетъчната пролиферация. Експресионните продукти на протоонкогените в много случаи са важни за нормалната клетъчна диференциация и междуклетъчните взаимодействия. В резултат на соматични мутации протоонкогенът може да стане онкогенен. В този случай към името на протоонкогена може да се добави префикс c- (от cellular - клетъчен), вирусните хомолози се отбелязват с префикс v- (от viral - вирусен).
Онкоген- един от гените, които при нормални условия (т.е. като протоонкоген) кодират протеин, който осигурява пролиферацията и диференциацията на клетъчните популации (протеинкинази, ядрени протеини, растежни фактори). В туморните ДНК вируси онкогените кодират нормални вирусни протеини; онкогените обаче могат да провокират - ако са мутирани или активирани от ретровируси - злокачествен растеж. Идентифицирани са много онкогени (напр. ras [тумори на пикочния мехур]); p53, мутантен ген на хромозома 17 (обикновено участва в възстановяването на генни дефекти, предизвикани от ултравиолетовите лъчи). Мутациите в p53 са отговорни за развитието на рак на гърдата, шийката на матката, яйчниците и белия дроб; злокачествените ефекти на онкогените могат да бъдат засилени от ретровируси, така наречените скачащи гени, мутации. В някои ДНК туморни вируси са открити онкогени. Те са необходими за репликацията на вируса (трансформиращ ген). Онкогените също включват гени на вирус или ретровирус, които причиняват злокачествена дегенерация на клетката гостоприемник, но не са необходими за репликацията на вируса.
Онкосупресори
Трансформираните (туморни) клетки се делят неконтролируемо и неограничено. Онкосупресорите или антионкогените (например р53) инхибират тяхната пролиферация. Кодиран от този ген p53 протеин- един от най-важните регулатори на клетъчния цикъл. Този протеин се свързва специфично с ДНК и инхибира растежа на клетките във фазата G1.
Протеинът p53 регистрира различни сигнали при засягане на клетката (вирусна инфекция, хипоксия) и състоянието на нейния геном (активиране на онкогени, увреждане на ДНК). При неблагоприятна информация за състоянието на клетката, р53 блокира клетъчния цикъл до отстраняване на смущенията. В увредените клетки съдържанието на р53 се увеличава. Това дава шанс на клетката да възстанови ДНК чрез блокиране на клетъчния цикъл. При грубо увреждане р53 инициира клетъчно самоубийство - апоптоза. Туморите (почти 50%) са придружени от мутации в гена p53. В същото време, въпреки възможните нарушения на генома (включително промени в броя на хромозомите), клетките не навлизат в апоптоза, а влизат в непрекъснат клетъчен цикъл. Репертоарът от мутации в гена p53 е широк. Те водят до неконтролирана пролиферация на клетки при рак на дебелото черво, черния дроб, белия дроб, хранопровода, гърдата, глиални тумори на мозъка, тумори на лимфоидната система. При синдрома на Li-Fromeni вроден дефект в p53 е причината за високата честота на карциномите.
Освен това играе важна регулаторна роля p27 протеинсе свързва с циклин и циклин-зависими протеин киназни протеини и блокира навлизането на клетката в S-фазата на цикъла. Намаляването на нивото на р27 е прогностично неблагоприятен знак. Определянето на p27 се използва при диагностицирането на рак на гърдата.
Етапи на химическата канцерогенеза.Сами по себе си потенциално канцерогенните вещества не предизвикват туморен растеж. Поради това те се наричат прокарциногени или преканцерогени. В организма те претърпяват физични и химични трансформации, в резултат на което се превръщат в истински, крайни канцерогени.
Крайните канцерогени се считат за:
♦ алкилиращи съединения;
♦ епоксиди;
♦ диолеоксиди;
♦ свободни радикални форми на редица вещества.
Очевидно те причиняват такива промени в генома на нормална клетка, които водят до превръщането й в туморна клетка.
Има 2 взаимосвързани етапа на химическата канцерогенеза:
1) посвещения;
2) промоции.
Етап на инициация.На този етап крайният канцероген взаимодейства с ДНК локуси, съдържащи гени, които контролират клетъчното делене и узряване (такива локуси се наричат също протоонкогени).
Има 2 опции за взаимодействие:
1) геномният механизъм се състои в точкова мутация на протоонкогена;
2) епигеномният механизъм се характеризира с дерепресия на неактивен протоонкоген. Под действието на химически канцерогени, протоонкогенът се превръща в онкоген, който впоследствие осигурява процеса на туморна трансформация на клетката. И въпреки че такава клетка все още няма туморен фенотип (нарича се латентна туморна клетка), процесът на иницииране вече е необратим.
Инициираната клетка става безсмъртна (безсмъртна, от англ. immortality – вечност, безсмъртие). Той губи така наречената граница на Хейфлик: строго ограничен брой деления (обикновено около 50 в клетъчната култура на бозайници).
етап на промоция.Процесът на стимулиране се индуцира от различни канцерогенни агенти, както и от клетъчни растежни фактори. На етапа на промоция:
1) извършва се експресия на онкоген;
2) има неограничена пролиферация на клетка, превърнала се в генотипно и фенотипно туморна;
3) се образува неоплазма.
биологични канцерогени.Те включват онкогенни (туморни) вируси. Ролята на вирусите в канцерогенезата привлича вниманието, от една страна, като независим проблем, а от друга страна, защото голям брой клетъчни протоонкогени са подобни на ретровирусните онкогени.
Етапи на физическа канцерогенеза
Целта на канцерогенните агенти от физическо естество също е ДНК. Позволено е или директното им действие върху ДНК, или чрез посредници - един вид медиатори на канцерогенезата. Последните включват свободни радикали на кислород, липиди и други органични и неорганични вещества.
Първият етап от физическата канцерогенеза е началото на туморния растеж. Състои се в пряко или непряко действие на агенти от физическо естество върху ДНК. Това причинява или увреждане на неговата структура (генни мутации, хромозомни аберации), или епигеномни промени. И първото, и второто могат да доведат до активиране на протоонкогени и последваща туморна трансформация на клетката.
Вторият етап са промоции. На този етап от канцерогенезата, онкогенът се експресира и нормалната клетка се модифицира в ракова клетка. В резултат на последователни цикли на пролиферация се образува тумор.
