Приблизително 1 на 150 деца се ражда с хромозомна аномалия. Тези аномалии са причинени от грешки в броя или структурата на хромозомите. Много деца с хромозомни проблеми имат умствени и/или физически вродени дефекти. Някои хромозомни проблеми в крайна сметка водят до спонтанен аборт или мъртво раждане.

Хромозомите са нишковидни структури, намиращи се в клетките на нашето тяло и съдържащи набор от гени. Хората имат между 20 000 и 25 000 гена, които определят черти като цвета на очите и косата и са отговорни за растежа и развитието на всяка част от тялото. Всеки човек обикновено има 46 хромозоми, подредени в 23 хромозомни двойки, в които една хромозома се наследява от майката, а втората от бащата.

Причини за хромозомни аномалии

Хромозомните патологии обикновено са резултат от грешка, възникнала по време на узряването на спермата или яйцеклетката. Защо възникват тези грешки все още не е известно.

Яйцеклетките и сперматозоидите обикновено съдържат 23 хромозоми. Когато се слеят, те образуват оплодена яйцеклетка с 46 хромозоми. Но понякога по време на (или преди) оплождането нещо се обърка. Така например яйцеклетка или сперматозоид може да се развие необичайно, в резултат на което те могат да имат допълнителни хромозоми или, обратно, може да няма достатъчно хромозоми.

В този случай клетки с грешен брой хромозоми се присъединяват към нормална яйцеклетка или сперматозоид, в резултат на което полученият ембрион има хромозомни аномалии.

Най-често срещаният тип хромозомна аномалиянаречена тризомия. Това означава, че вместо да има две копия на определена хромозома, човек има три копия. Например, те имат три копия на 21-вата хромозома.

В повечето случаи ембрион с грешен брой хромозоми не оцелява. В такива случаи жената има спонтанен аборт, обикновено в ранните етапи. Това често се случва много рано по време на бременност, преди жената дори да осъзнае, че е бременна. Повече от 50% от спонтанните аборти през първия триместър са причинени от хромозомни аномалии в ембриона.

Други грешки могат да възникнат преди оплождането. Те могат да доведат до промяна в структурата на една или повече хромозоми. Хората със структурни хромозомни аномалии обикновено имат нормален брой хромозоми. Въпреки това, малки части от хромозома (или цяла хромозома) могат да бъдат изтрити, копирани, обърнати, неправилно поставени или заменени с част от друга хромозома. Тези структурни пренареждания може да нямат ефект върху човек, ако той има всички хромозоми, но те просто се пренареждат. В други случаи такива пренареждания могат да доведат до загуба на бременност или вродени дефекти.

Грешки в деленето на клетките могат да възникнат скоро след оплождането. Това може да доведе до мозаицизъм, състояние, при което човек има клетки с различни генетични набори. Например, хора с форма на мозаицизъм, синдром на Търнър, нямат X хромозома в някои, но не във всички клетки.

Диагностика на хромозомни аномалии

Хромозомните аномалии могат да бъдат диагностицирани преди раждането на бебето чрез пренатални тестове като амниоцентеза или биопсия на хорион, или след раждането чрез кръвен тест.

Клетките, получени в резултат на тези тестове, се отглеждат в лаборатория и след това техните хромозоми се изследват под микроскоп. Лабораторията прави изображение (кариотип) на всички човешки хромозоми, подредени от най-големите към най-малките. Кариотипът показва броя, размера и формата на хромозомите и помага на лекарите да идентифицират всякакви аномалии.

Първият пренатален скрининг се състои във вземане на майчина кръв за анализ в първия триместър на бременността (между 10 и 13 седмица от бременността), както и специално ултразвуково изследване на тила на бебето (т.нар. якичка).

Вторият пренатален скрининг се извършва през втория триместър на бременността и се състои от кръвен тест на майката между 16 и 18 седмици. Този скрининг ви позволява да идентифицирате бременности, които са изложени на по-висок риск от наличие на генетични заболявания.

Скрининговите тестове обаче не могат точно да диагностицират синдрома на Даун или други. Лекарите предлагат жените, които имат необичайни резултати от скринингови тестове, да преминат допълнителни тестове, като хорионбиопсия и амниоцентеза, за окончателно диагностициране или изключване на тези нарушения.

Най-честите хромозомни аномалии

Първите 22 двойки хромозоми се наричат ​​автозоми или соматични (неполови) хромозоми. Най-честите нарушения на тези хромозоми включват:

1. Синдром на Даун (тризомия 21 хромозома) - една от най-честите хромозомни аномалии, диагностицирана при около 1 на 800 бебета. Хората със синдром на Даун имат различна степен на умствено развитие, характерни черти на лицето, а често и вродени аномалии в развитието на сърцето и други проблеми.

Съвременните перспективи за развитие на деца със синдром на Даун са много по-ярки, отколкото преди. Повечето от тях са с леки до умерени интелектуални затруднения. С ранна интервенция и специално образование много от тези деца се научават да четат и пишат и участват в дейности от детството.

Рискът от синдром на Даун и други тризомии се увеличава с възрастта на майката. Рискът от раждане на дете със синдром на Даун е приблизително:

• 1 на 1300, ако майката е на 25 години;
• 1 на 1000, ако майката е на 30 години;
• 1 на 400, ако майката е на 35 години;
• 1 от 100, ако майката е на 40 години;
• 1 на 35, ако майката е на 45 години.

2. Тризомия 13 и 18 хромозома Тези тризомии обикновено са по-тежки от синдрома на Даун, но за щастие са доста редки. Приблизително 1 на 16 000 бебета се ражда с тризомия 13 (синдром на Патау), а 1 на 5000 бебета се ражда с тризомия 18 (синдром на Едуардс). Децата с тризомия 13 и 18 са склонни да имат тежка умствена изостаналост и много вродени дефекти. Повечето от тези деца умират преди да навършат една година.

Последната, 23-та двойка хромозоми са половите хромозоми, наречени X хромозоми и Y хромозоми.По правило жените имат две X хромозоми, докато мъжете имат една X хромозома и една Y хромозома. Аномалиите на половите хромозоми могат да причинят безплодие, нарушения в растежа и проблеми с ученето и поведението.

Най-честите аномалии на половите хромозоми включват:

1. Синдром на Търнър - Това заболяване засяга приблизително 1 на 2500 женски фетуса. Момиче със синдром на Търнър има една нормална Х хромозома и напълно или частично липсва втора Х хромозома. Като правило, такива момичета са безплодни и не претърпяват промените на нормалния пубертет, освен ако не приемат синтетични полови хормони.

Момичетата, засегнати от синдрома на Търнър, са много ниски, въпреки че лечението с хормон на растежа може да помогне за увеличаване на височината. Освен това те имат цял ​​набор от здравословни проблеми, особено със сърцето и бъбреците. Повечето момичета със синдром на Търнър имат нормална интелигентност, въпреки че изпитват някои затруднения в ученето, особено по математика и пространствено мислене.

2. Тризомия X хромозома Приблизително 1 на 1000 жени има допълнителна X хромозома. Тези жени са много високи. Те обикновено нямат физически вродени дефекти, имат нормален пубертет и са плодовити. Такива жени имат нормален интелект, но може да има сериозни проблеми с обучението.

Тъй като такива момичета са здрави и имат нормален външен вид, родителите им често не знаят, че дъщеря им има. Някои родители откриват, че детето им има подобно отклонение, ако майката е имала един от инвазивните методи за пренатална диагностика (амниоцентеза или хориоцентеза) по време на бременност.

3. Синдром на Клайнфелтер - Това разстройство засяга приблизително 1 на 500 до 1000 момчета. Момчетата със синдром на Клайнфелтер имат две (или понякога повече) X хромозоми заедно с една нормална Y хромозома. Тези момчета обикновено имат нормален интелект, въпреки че много от тях имат проблеми с ученето. Когато такива момчета пораснат, те имат намалена секреция на тестостерон и са безплодни.

4. Y хромозомна дисомия (XYY) - Приблизително 1 на 1000 мъже се раждат с една или повече допълнителни Y хромозоми. Тези мъже имат нормален пубертет и не са безплодни. Повечето от тях имат нормален интелект, въпреки че може да има някои проблеми с ученето, поведението и речта и езика. Както при тризомията X при жените, много мъже и техните родители не знаят, че имат аномалия, докато не бъде направена пренатална диагноза.

По-рядко срещани хромозомни аномалии

Новите методи за анализ на хромозомите правят възможно идентифицирането на малки хромозомни патологии, които не могат да се видят дори под мощен микроскоп. В резултат на това все повече родители научават, че детето им има генетична аномалия.

Някои от тези необичайни и редки аномалии включват:

• Делеция - липсата на малка част от хромозомата;
• Микроделеция - липсата на много малък брой хромозоми, може би липсва само един ген;
• Транслокация - част от една хромозома се присъединява към друга хромозома;
• Инверсия - част от хромозомата е пропусната и редът на гените е обърнат;
• Дублиране (удвояване) - част от хромозомата се дублира, което води до образуването на допълнителен генетичен материал;
• Пръстенова хромозома - когато генетичният материал се отстранява в двата края на хромозомата и новите краища се обединяват и образуват пръстен.

Някои хромозомни патологии са толкова редки, че само един или няколко случая са известни на науката. Някои аномалии (например някои транслокации и инверсии) може да не повлияят по никакъв начин на здравето на човек, ако липсва негенетичен материал.

Някои необичайни нарушения могат да бъдат причинени от малки хромозомни делеции. Примери за това са:

• синдром на плачеща котка (изтриване на хромозома 5) - болните деца в ранна детска възраст се отличават с вик с високи тонове, сякаш котка крещи. Те имат значителни проблеми във физическото и интелектуалното развитие. С такова заболяване се ражда около 1 от 20 - 50 хиляди бебета;
• Синдром на Прадер-УилИ (изтриване на хромозома 15) - болните деца имат умствени и обучителни затруднения, нисък ръст и поведенчески проблеми. Повечето от тези деца развиват екстремно затлъстяване. С такова заболяване се ражда около 1 от 10 - 25 хиляди бебета;
• Синдром на ДиДжордж (делеция на хромозома 22 или делеция 22q11) - около 1 на 4000 бебета се раждат с делеция в някаква част от хромозома 22. Това заличаване причинява различни проблеми, които могат да включват сърдечни дефекти, цепнатина на устната/небцето (цепнато небце и цепнатина на устната), нарушения на имунната система, необичайни черти на лицето и проблеми с ученето;
• Синдром на Wolff-Hirshhorn (изтриване на хромозома 4) - това разстройство се характеризира с умствена изостаналост, сърдечни дефекти, слаб мускулен тонус, гърчове и други проблеми. Това заболяване засяга около 1 на 50 000 бебета.

С изключение на хората със синдром на DiGeorge, хората с горните синдроми са безплодни. Що се отнася до хората със синдром на DiGeorge, тази патология се наследява с 50% при всяка бременност.

Новите техники за анализ на хромозомите понякога могат да определят къде липсва генетичен материал или къде присъства допълнителен ген. Ако лекарят знае къде точно е виновникът хромозомна аномалия, той може да оцени пълната степен на влиянието му върху детето и да даде приблизителна прогноза за развитието на това дете в бъдеще. Често това помага на родителите да вземат решение да продължат бременността и да се подготвят предварително за раждането на малко по-различно бебе.

Хромозомите са ядрени структури, съдържащи ДНК молекула и предназначени да съхраняват и предават генетична информация. В човешките соматични клетки всяка такава структура е представена от две копия. Тризомията е вид генетична патология, при която в клетките присъстват три хомоложни хромозоми вместо две. Такова нарушение възниква по време на оплождането и води до смърт на плода или до развитие на тежки наследствени синдроми. Тъй като днес няма ефективни методи за лечение на такива заболявания, изключително важна роля се отдава на пренаталната диагностика.

От 23 хромозомни двойки 22 са идентични и при двата пола, те се наричат ​​автозоми. 23-тата двойка е представена от полови хромозоми и се различава при мъжете (XY) и жените (XX). Най-често срещаното автозомно заболяване е тризомия 21, 13 и 18. Останалите патологии не са жизнеспособни и водят до спонтанен аборт в ранните етапи на бременността.

причини

• В повечето случаи тризомията възниква случайно в резултат на нарушение на дивергенцията на хромозомите в процеса на клетъчно делене по време на образуването на зародишните клетки на родителите (85% от случаите са свързани с яйцеклетката и 15% със сперматозоидите) . На един от етапите на мейозата (анафаза) и двете хромозоми, вместо да се разделят, отиват на един и същи полюс. В резултат на това се образува зародишна клетка, съдържаща диплоиден набор от хромозоми. Такава аномалия води до развитие на пълни форми на анеуплоидия, т.е. всяка клетка на тялото ще има анормален кариотип.
• Втората причина за тризомията е мутация, настъпила след оплождането, в ранните етапи на ембриогенезата. В този случай само част от клетките ще имат необичаен набор от хромозоми. Това състояние се нарича мозаицизъм и протича по-благоприятно от синдрома на пълна тризомия. Трудно е да се диагностицира тази патология, особено в рамките на пренаталната диагностика.

Развитието на тризомията е произволно по природа и е слабо свързано с факторите на околната среда, състоянието на човешкото здраве.

Какво представляват тризомията?

1. Синдром на тризомия на 21-ва хромозома. Тризомия 21 се нарича синдром на Даун. Проявява се чрез комбинация от различни патологии, основната от които е нарушение на интелектуалното развитие, малформации на сърдечно-съдовата и храносмилателната система, както и специфичен външен вид.
   Възможностите на съвременната медицина и педагогика позволяват на такива хора да се интегрират в обществото и да водят активен начин на живот. В същото време средната продължителност на живота им е около 60 години.
2. Тризомия на 18-та хромозома. Синдромът на тризомия на 18-та хромозома се нарича синдром на Едуардс. Това е тежка патология, в повечето случаи водеща до преждевременно раждане или спонтанен аборт. Дори едно дете да е родено на термин, продължителността на живота рядко надвишава една година.
3. Клинично се проявява с малформации на централната нервна система, скелета и вътрешните органи. Тези деца са диагностицирани с тежка умствена изостаналост, микроцефалия, цепнатина на устната, цепнатина на небцето и много други заболявания.
4. Синдром на Патау. Синдромът на Patau се причинява от тризомия на 13-та хромозома. Клинично се проявява с микроцефалия, нарушено развитие на централната нервна система, тежка умствена изостаналост, сърдечни пороци, съдова транспозиция и множество малформации на вътрешните органи. Продължителността на живота зависи от формата на синдрома. Средно не надвишава една година, въпреки че 2-3% от тези деца живеят до десет години.
5. Тризомия на половите хромозоми. Синдромите на тризомия на половите хромозоми имат по-лека проява, без заплаха за живота и инвалидизиращи малформации. По правило репродуктивната функция при такива пациенти е нарушена и може да се диагностицира интелектуална недостатъчност в различна степен. В тази връзка те могат да имат проблеми с поведението и социализацията.

Диагностика

Към днешна дата няма методи за лечение на хромозомни заболявания. Помощта за такива пациенти се състои в симптоматично лечение и създаване на условия за тяхното максимално възможно развитие. В тази връзка възниква въпросът за методите за ранна (пренатална) диагностика на генетични патологии, така че родителите да могат да претеглят възможностите си за рехабилитация на такова дете и да вземат решение относно неговата съдба.

Най-общо методите за пренатална диагностика могат да бъдат разделени на инвазивни и неинвазивни. Неинвазивните методи включват:

• определяне на биохимични маркери;
• ДНК изследвания.

Инвазивните диагностични методи (амниоцентеза, биопсия на хорионни вили) ви позволяват да вземете генетичния материал на плода за изследване и окончателно да определите диагнозата. Такива методи на изследване носят определени рискове, поради което се предписват само според показанията.

Преди известно време изследването на кариотипа на феталните клетки беше единственият метод за откриване на хромозомни аномалии. Сега има по-нежни, но не по-малко надеждни диагностични методи, базирани на изследването на свободно циркулиращата фетална ДНК в кръвта на майката. Това е неинвазивен пренатален ДНК тест – NIPT. Характеризира се с висока чувствителност и специфичност, позволява да се определи наличието на патология в 99,9% от случаите. Тя се основава на използването на високотехнологични молекулярно-генетични методи за изолиране на фетална ДНК от кръвта на майката и изследване за наличието на различни мутации. Изследването е абсолютно безопасно - достатъчно е пациентът да даде кръв от вената.

Предимства на NIPT в медико-генетичен център "Геномед":

• многофункционалност. Тестът е подходящ за широк кръг пациенти, включително сурогатни майки, многоплодна бременност и бременност с донор на яйцеклетка;
• наличност. Използват се руски тестови системи. Това ви позволява да намалите цената му, без да губите качеството на изследването. Сравнително ниската цена в сравнение с аналозите позволява широк кръг от клиенти да учат;
• надеждност - резултатите от нашите тестове са потвърдени от клинични проучвания и могат да открият генетични аномалии в 99,9% от случаите;
• скорост на анализ - сроковете са 7-10 дни. Това съкращава периода на изчакване, спестява емоционални ресурси на родителите и им дава повече време да вземат решение за бременност.

Значението на навременната диагностика на неизлечими в момента хромозомни аномалии трудно може да бъде надценено. Родителите трябва да имат пълна информация за перспективите за развитие на такива деца, възможностите за тяхната рехабилитация, интеграция в обществото и въз основа на тези данни да вземат решение за раждане или прекъсване на бременността. Тестът NIPT ви позволява да получите необходимите данни в най-кратки срокове с висока диагностична точност без рискове за здравето на майката и нероденото дете.

В допълнение към диагностиката на често срещани тризомични синдроми, нашата клиника предлага диагностика на други генетични патологии:

• автозомно рецесивно - фенилкетонурия, кистозна фиброза, хетерохроматоза и др.;
• микроделеции - синдром на Smith-Magenis, синдром на Wolf-Hirshhorn, делеция 22q, 1p36;
• анеуплоидия за полови хромозоми - Turner, Klinefelter, Jacobs syndrome, triploid X syndrome.

Изборът на необходимия панел се извършва след консултация с генетик.

Един от най-актуалните проблеми на съвременната медицинска генетика е определянето на етиологията и патогенезата на наследствените заболявания. Цитогенетичните и молекулярните изследвания са много информативни и ценни при решаването на този проблем, тъй като хромозомните аномалии се срещат с честота от 4 до 34% при различни наследствени синдроми.

Хромозомните tAU синдроми са голяма група от патологични състояния, произтичащи от аномалия в броя и/или структурата на човешките хромозоми. Клиничните прояви при хромозомни нарушения се наблюдават от раждането и нямат прогресивен ход, така че е по-правилно тези състояния да се наричат ​​синдроми, а не болести.

Честотата на хромозомните синдроми е 5-7 на 1000 новородени. Често се срещат хромозомни аномалии както в половите, така и в соматичните клетки на човек.

Статията се занимава с наследствени синдроми, причинени от числени мутации на tAU тризомични хромозоми (тризомия 21 tAU синдром на Даун, тризомия 18 tAU синдром на Едуардс, тризомия 13 tAU синдром на Patau, тризомия 8 tAU синдром на Varkani, тризомия X 947, XXX).

Целта на работата е: да се проучат цитогенетичните и клинични прояви на тризомии, възможни рискове и диагностични методи.

причина проява на тризомия човек

ГЛАВА 1 ЧИСЛЕНИ ХРОМОЗОМНИ МУТАЦИИ

Анеуплоидия (друг гръцки ἀν- tAF отрицателен префикс + εὖ tAF напълно + πλόος tAF опит + εἶδος tAF изглед) tAF е наследствена промяна, при която броят на хромозомите в клетките не е кратен на основния набор. Може да се изрази, например, в присъствието на допълнителна хромозома (n + 1, 2n + 1 и т.н.) или в липсата на каквато и да е хромозома (n tAF 1, 2n tAF 1 и т.н.). Анеуплоидия може да възникне, ако в анафаза I на мейозата хомоложните хромозоми на една или повече двойки не се разпръснат.

В този случай и двата члена на двойката се изпращат до един и същи полюс на клетката и след това мейозата води до образуването на гамети, съдържащи една или повече хромозоми повече или по-малко от нормалното. Това явление е известно като недизюнкция.

Когато гамета с липсваща или допълнителна хромозома се слее с нормална хаплоидна гамета, се образува зигота с нечетен брой хромозоми: вместо всеки два хомолога в такава зигота може да има три или само един.

Зигота, в която броят на автозомите е по-малък от нормалния диплоид, обикновено не се развива, но понякога могат да се развият зиготи с допълнителни хромозоми. Въпреки това, от такива зиготи в повечето случаи се развиват индивиди с изразени аномалии.

Форми на анеуплоидия:

Монозомия tAF е наличието само на една от двойка хомоложни хромозоми. Пример за монозомия при хората е синдромът на Търнър, който се изразява в наличието само на една полова (Х) хромозома. Генотипът на такъв човек е X0, полът на tAF е женски. Такива жени нямат обичайните вторични полови белези, характеризират се с нисък ръст и близки зърна. Появата сред населението на Западна Европа е 0,03%.

В случай на обширна делеция във всяка хромозома, понякога се говори за частична монозомия, например синдром на котешки вик.

Тризомия tAF Тризомията е появата на допълнителна хромозома в кариотипа. Най-известният пример за тризомия е болестта на Даун, която често се нарича тризомия 21. Тризомия 13 води до синдром на Патау, а тризомия 18 води до tAF синдром на Едуардс. Всички тези tAF тризомии са автозомни. Други автозомни тризомици не са жизнеспособни, умират in utero и, очевидно, се губят под формата на спонтанни аборти. Индивидите с допълнителни полови хромозоми са жизнеспособни. Освен това клиничните прояви на допълнителни X или Y хромозоми могат да бъдат съвсем незначителни.

Други случаи на автозомна недизюнкция:

Спонтанен аборт с тризомия 16

Тризомия 9 Тризомия 8 (синдром на Варкани).

Случаи на неразпадане на половите хромозоми:

XXX (жени без фенотипни особености, 75% имат умствена изостаналост в различна степен, алалия. Често, недостатъчно развитие на яйчниковите фоликули, преждевременно безплодие и ранна менопауза (необходимо е ендокринологично наблюдение). XXX носителите са фертилни, въпреки че рискът от спонтанни аборти и хромозомните аномалии в потомството са леко повишени в сравнение със средните; честотата на проявление е 1:700)

XXY, Синдром на Клайнфелтер (мъже с някои вторични женски полови белези; безплодни; слабо развити тестиси; оскъдно окосмяване по лицето; понякога развити млечни жлези; обикновено слабо умствено изоставане)

XYY: високи мъже с различно ниво на умствено развитие.

тетразомия и пентазомия

Тетразомията (4 хомоложни хромозоми вместо двойка в диплоидния набор) и пентазомията (5 вместо 2) са изключително редки. Примери за тетразомия и пентазомия при хора са кариотиповете XXXX, XXYY, XXXY, XYYY, XXXXX, XXXXY, XXXYY, XYYYY и XXYYY. Като правило, с увеличаване на броя на "допълнителните" хромозоми, тежестта и тежестта на клиничните симптоми се увеличават.

Характерът и тежестта на клиничните симптоми при различни видове хромозомни пренареждания се определят от степента на нарушение на генетичния баланс и в резултат на това хомеостазата в човешкото тяло. Могат да се отбележат само някои общи модели на клиничните прояви на хромозомните синдроми.

Липсата на хромозомен материал води до по-изразени клинични прояви, отколкото неговият излишък. Частичните монозомии (делеции) в определени региони на хромозомите са придружени от по-тежки клинични прояви от частичните тризомии (дупликации), което се дължи на загубата на редица гени, необходими за клетъчния растеж и диференциация. В този случай структурните и количествените пренареждания на хромозомите, в които са локализирани гените, експресирани в ранната ембриогенеза, често се оказват смъртоносни и се откриват при аборти и мъртвородени. Пълната монозомия за автозоми, както и тризомията за хромозоми 1, 5, 6, 11 и 19 водят до смъртта на ембриона в ранен стадий на развитие. Най-често срещаните тризомии са на хромозоми 8, 13, 18 и 21.

Повечето хромозомни синдроми, причинени от аномалии на авгозомите, се характеризират с пренатално недохранване (ниско тегло на детето по време на пълна бременност), малформации на два или повече органи и системи, както и забавяне на скоростта на ранното психомоторно развитие, олигофрения и намаляване на физическото развитие на детето. При деца с хромозомна патология често се открива увеличаване на броя на така наречените стигми на дисембриогенеза или незначителни аномалии в развитието. При пет и повече такива стигми се говори за повишаване на прага на стигматизация на човек. Стигмите на дизембриогенезата включват наличието на сандалоподобна междина между първия и втория пръст, диастема (увеличаване на разстоянието между предните резци), разцепване на върха на носа и др.

За аномалии на половите хромозоми, за разлика от автозомните синдроми, наличието на изразен интелектуален дефицит не е характерно, някои пациенти имат нормално или дори над средното умствено развитие. Повечето пациенти с аномалии на половите хромозоми изпитват безплодие и спонтанен аборт. Трябва да се отбележи, че безплодието и спонтанният аборт в случай на аномалии на половите хромозоми и аугозоми имат различни причини. При аномалии на автозомите прекъсването на бременността често се дължи на наличието на хромозомни пренареждания, които са несъвместими с нормалното ембрионално развитие, или елиминирането на зиготи, ембриони и фетуси, които са небалансирани по отношение на хромозомния материал. При аномалии на половите хромозоми в повечето случаи началото на бременността и нейното носене е невъзможно поради аномалии в сперматозоидите или аплазия или тежка хипоплазия както на външните, така и на вътрешните полови органи. Като цяло аномалиите на половите хромозоми водят до по-малко тежки клинични симптоми, отколкото автозомните аномалии.

Тежестта на клиничните прояви зависи от съотношението на нормалните и анормалните клетъчни клонове.

Пълните форми на хромозомни аномалии се характеризират с по-тежки клинични прояви от мозаечните.

По този начин, като се вземат предвид всички клинични, генетични и генеалогични данни на пациенти с хромозомни синдроми, показанията за изследване на кариотипа при деца и възрастни са следните:

tAv ниско тегло на новороденото по време на доносена бременност;

tAv вродени малформации на два или повече органи и системи;

TAV вродени малформации на два или повече органи и системи в комбинация с олигофрения;

TAV недиференцирана олигофрения;

tAV безплодие и обичаен спонтанен аборт;

sAv наличието на балансирано хромозомно пренареждане в родителите или братята и братята на пробандите.

ГЛАВА 2КЛИНИЧНА И ГЕНЕТИЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ТРИЗОМИЯТА

Най-честият тип количествени хромозомни аномалии са тризомия и тетразомия в една от двойките. При живородени най-често се срещат тризомии от 8, 9, 13, 18, 21 и 22 автозоми. Когато се появи тризомия в други аугозоми (особено големи метацентрични и субметацентрични), ембрионът не е жизнеспособен и умира в ранните етапи на вътрематочно развитие. Монозомите във всички авгозоми също имат летален ефект.

Има два онтогенетични варианта на тризомията: транслокация и редовна. Първият вариант рядко действа като етиологичен фактор и представлява не повече от 5% от всички случаи на автозомни тризомии. Вариантите на транслокация на синдромите на хромозомна тризомия могат да се появят в потомството на носители на балансирани хромозомни пренареждания (най-често Робертсонови или реципрочни транслокации и инверсии), а също и да се появят de novo.

Останалите 95% от случаите на автозомни тризомии са представени от редовни тризомии. Има две основни форми на редовни тризомии: пълна и мозаечна. В по-голямата част от случаите (до 98%) се откриват пълни форми, чиято поява може да се дължи както на гаметични мутации (неразпадане или анафазно изоставане на хромозомата по време на мейотичното делене на една гамета), така и на наличието на балансирани хромозомни пренареждания във всички клетки на родителите.

В редки случаи наследяването на количествени хромозомни пренареждания възниква от родители, които имат пълна форма на тризомия (например на X или 21 хромозома).

Мозаичните форми на тризомия представляват около 2% от всички случаи и се характеризират с различно съотношение на нормални и тризомични клетъчни клонове, което определя вариабилността на клиничните прояви.

Представяме основните клинични и цитогенетични характеристики на трите най-често срещани варианта на пълни тризомии за автозоми при хора.

Обикновено тризомията възниква поради нарушение на дивергенцията на хомоложните хромозоми в анафазата на мейоза I. В резултат на това и двете хомоложни хромозоми попадат в една дъщерна клетка и нито една от двувалентните хромозоми не попада във втората дъщерна клетка (такава клетка се нарича нулизомален). Понякога обаче тризомията може да е резултат от дефект в сегрегацията на сестринския хроматид при мейоза II. В този случай две напълно идентични хромозоми попадат в една гамета, която, ако бъде оплодена от нормална сперма, ще даде тризомна зигота. Този тип хромозомна мутация, водеща до тризомия, се нарича хромозомно неразпадане. Разликите в резултатите от нарушена хромозомна сегрегация при мейоза I и II са илюстрирани на фиг. 1. Автозомните тризомии възникват поради неразпадане на хромозомите, което се наблюдава главно при оогенезата, но неразпадане на автозомите може да възникне и при сперматогенезата. Хромозомното неразпадане може да възникне и в ранните етапи на разцепване на оплодената яйцеклетка. В този случай в тялото присъства клонинг на мутантни клетки, които могат да уловят по-голяма или по-малка част от органите и тъканите и понякога дават клинични прояви, подобни на тези, наблюдавани при обикновената тризомия.

Причините за неразпадането на хромозомите остават неясни. Добре известният факт за връзката между неразпадането на хромозомите (особено хромозома 21) и възрастта на майката все още няма недвусмислено тълкуване. Някои изследователи смятат, че това може да се дължи на значителен интервал от време между конюгирането на хромозомите и образуването на хиазми, които се срещат в женския плод, т.е. доста рано и с хромозомна сегрегация при диакинеза, наблюдавана при жени в детеродна възраст. Последствието от стареенето на ооцитите може да бъде нарушено образуване на вретено и други нарушения в механизмите за завършване на мейоза I. Разглежда се и версия за липсата на образуване на хиазма при мейоза I при женски фетуси, които са необходими за последващото нормално разделяне на хромозомите.

Неразпадане при мейоза I Неразпадане при мейоза II

Ориз. 1. Мейотична недизюнкция

ГЛАВА 3

3.1 Цитогенетични характеристики на синдрома на Даун

Тризомия 21 или синдром на Даун е най-честата тризомия и като цяло едно от най-честите наследствени заболявания. Цитогенетичната природа на синдрома на Даун е установена от J. Lejeune през 1959 г. Синдромът се среща средно с честота 1 на 700 живородени, но честотата на синдрома зависи от възрастта на майките и се увеличава с увеличаването му. При жени на възраст над 45 години честотата на раждане на пациенти със синдром на Даун достига 4%.

Цитогенетичните причини за синдрома на Даун са редовна тризомия tAF 95%, транслокация на хромозома 21 към други хромозоми tAF 3% и мозаицизъм tAF 2%. Молекулярно-генетичните изследвания разкриват критичната област на хромозома 21, отговорна за основните клинични прояви на синдрома на Даун, tAF 21q22.

Синдромът на Даун също може да бъде причинен от Робъртсънова транслокация. Ако са включени хромозоми 21 и 14, което не е необичайно, резултатът може да бъде зигота с тризомия 21, което ще доведе до бебе с болестта на Даун. За Робертсонови транслокации, включващи хромозома 21, рискът от раждане на такова дете е 13%, ако майката е носител на транслокацията, и 3%, ако бащата е носител на tAF. Винаги трябва да се има предвид възможността за раждане на дете с болест на Даун при родители с Робертсонова транслокация, в която участва хромозома 2 /, тъй като рискът от повторно раждане на болно дете е различен при редовна тризомия 21 поради неразпадане на хромозоми и тризомия 21, свързана с носителя поради Робъртсънова транслокация от един от родителите. В случай, когато транслокацията на Робъртсън е резултат от сливането на дългите рамена на хромозома 21, всички гамети ще бъдат небалансирани: 50% ще имат две хромозоми 21 и 50% ще бъдат нулеви на хромозома 21. В семейство, в което една на родителите е носител на такава транслокация, всички деца ще имат болест на Даун.

Рискът от рецидив при нормална тризомия 21 е приблизително 1:100 и зависи от възрастта на майката. При фамилна транслокация нивата на риск варират от 1 до 3%, ако бащата е носител на транслокацията, и 10 до 15%, ако майката е носител на транслокацията. Както вече беше отбелязано, в редки случаи на транслокация на 21q21q рискът от рецидив е 100%.

Ориз. 2 Схематично представяне на кариотипа на мъж със синдром на Даун. Неразпадането на хромозомите G21 в една от гаметите води до тризомия на тази хромозома

По този начин цитогенетичните варианти на синдрома на Даун са разнообразни. Въпреки това, по-голямата част (94mAF95%) са случаи на проста пълна тризомия 21 в резултат на неразпадане на хромозома по време на мейоза. В същото време майчиният принос на недизюнкция към тези гаметични форми на заболяването е 80%, а бащиният tAF е само 20%. Причините за тази разлика не са ясни Малка (около 2%) част от децата със синдром на Даун имат мозаечни форми (47+21/46). Приблизително 3mAF4% от пациентите със синдром на Даун имат транслокационна форма на гризомия според вида на Робъртсънови транслокации между акроентриките (D/21 и G/21). Близо 50% от формите на транслокация са наследени от родители носители и 50% от транслокациите на tAF са de novo.

Съотношението на момчета и момичета сред новородените със синдром на Даун е 1:1.

3.2 Клинични прояви на синдрома на Даун

Синдром на Даун, тризомия 21, tAF е най-изследваното хромозомно заболяване. Честотата на синдрома на Даун сред новородените е 1:700-AF1:800, няма времева, етническа или географска разлика при родители на същата възраст. Честотата на раждане на деца със синдром на Даун зависи от възрастта на майката и в по-малка степен от възрастта на бащата (фиг. 3).

С възрастта вероятността да имате деца със синдром на Даун се увеличава значително. И така, на 45-годишна възраст е около 3%. Висока честота на деца със синдром на Даун (около 2%) се наблюдава при рано раждащи жени (до 18-годишна възраст). Следователно, за популационни сравнения на раждаемостта на деца със синдром на Даун, трябва да се вземе предвид разпределението на раждащите жени по възраст (пропорцията на жените, раждащи след 30–35-годишна възраст сред всички раждащи). Това разпределение понякога се променя за 2-3 години за едно и също население (например, когато икономическата ситуация в страната се промени рязко). Поради 2-кратно намаляване на броя на жените, раждащи след 35 години, през последните 15 години в Беларус и Русия броят на децата със синдром на Даун е намалял със 17-20%. Увеличаването на честотата с увеличаване на възрастта на майката е известно, но в същото време трябва да се разбере, че повечето деца със синдром на Даун се раждат от майки под 30-годишна възраст. Това се дължи на по-големия брой бременности в тази възрастова група в сравнение с по-възрастната група.

Ориз. 3 Зависимост на честотата на раждане на деца със синдром на Даун от възрастта на майката

В литературата се описва "влъчковостта" на раждането на деца със синдром на Даун на определени интервали в някои страни (градове, провинции).

Тези случаи могат да се обяснят повече със стохастични флуктуации в спонтанното ниво на неразпадане на хромозомите, отколкото с влиянието на предполагаеми етиологични фактори (вирусна инфекция, ниски дози радиация, хлорофос).

Клиничните симптоми на синдрома на Даун са разнообразни: това са вродени малформации, нарушения на постнаталното развитие на нервната система, вторичен имунен дефицит и др.

Деца със синдром на Даун се раждат на термин, но с умерено тежка пренатална хипоплазия (8mAF10% под средното). Много от симптомите на синдрома на Даун се забелязват при раждането и стават по-изразени по-късно. Квалифициран педиатър поставя правилна диагноза на синдрома на Даун в родилния дом най-малко

Ориз. 4 Деца на различна възраст с характерни черти на синдрома на Даун (брахицефалия, макроглосия с кръгло лице и епикантус с отворена уста, хипертелоризъм, широк мост на носа, страбизъм)

90% от случаите. От краниофациалните дисморфии се отбелязва монголоиден разрез на очите (поради тази причина синдромът на Даун дълго се нарича монголоидизъм), кръгло сплескано лице, плосък гръб на носа, епикантус, голям (обикновено изпъкнал) език, брахицефалия и деформирани ушни миди (фиг. 4).

Трите фигури показват снимки на деца на различна възраст и всички имат характерни черти и признаци на дизембриогенеза.

Характерна е мускулна хипотония в комбинация с разхлабване на ставите (фиг. 5). Често има вродено сърдечно заболяване, клинодактилия, характерни промени в дерматоглифите (четири пръста, или VlobezyanyaV, гънка на дланта на TAF Фиг. 5.6, две кожни гънки вместо три на малкия пръст, високо положение на трирадиуса и т.н.). Стомашно-чревни нарушения са редки. Честотата на всеки симптом в 100% от случаите, с изключение на ниския ръст, не е отбелязана. В табл. 5.2 и 5.3 показва честотата на външните признаци на синдрома на Даун и основните вродени малформации на вътрешните органи.

Диагнозата на синдрома на Даун се основава на честотата на комбинация от няколко симптома (Таблици 1 и 2). Следните 10 признака са най-важни за поставяне на диагнозата, наличието на 4mAF5 от които надеждно показва синдром на Даун: 1) сплескване на профила на лицето (90%); 2) липса на сукателен рефлекс (85%); 3) мускулна хипотония (80%); 4) Монголоиден очен участък (80%); 5) излишна кожа на шията (80%); 6) разхлабени стави (80%); 7) диспластичен таз (70%); 8) диспластични (деформирани) ушни миди (40%); 9) клинодактилия на малкия пръст (60%); 10) флексионна гънка на четири пръста (напречна линия) на дланта (40%). От голямо значение за диагностиката е динамиката на физическото и психическото развитие на детето. При синдрома на Даун и двете се забавят. Височината на възрастните пациенти е с 20 см под средната. Умствената изостаналост достига до имбецилност, ако не се прилагат специални методи на обучение. Децата със синдром на Даун са привързани, внимателни, послушни, търпеливи в ученето. Коефициентът на интелигентност (10) при различните деца варира в широки граници (от 25 до 75). Реакцията на децата със синдром на Даун към факторите на околната среда често е патологична поради слаб клетъчен и хуморален имунитет, намалено възстановяване на ДНК, недостатъчно производство на храносмилателни ензими и ограничени компенсаторни възможности на всички системи. Поради тази причина децата със синдром на Даун често боледуват от пневмония и трудно понасят детските инфекции. Имат дефицит на телесно тегло, изразена авитаминоза.

Таблица 1. Най-често срещаните външни признаци на синдрома на Даун (според G.I. Lazyuk с доп.)

Таблица 2. Основните вродени малформации на вътрешните органи при синдрома на Даун (според G. I. Lazyuk с допълнения)

Вродените малформации на вътрешните органи, намалената адаптивност на децата със синдром на Даун често водят до смърт през първите 5 години.

Последица от променен имунитет и недостатъчност на системите за възстановяване (за увредена ДНК) са левкемиите, които често се срещат при пациенти със синдром на Даун.

Диференциална диагноза се извършва с вроден хипотиреоидизъм, други форми на хромозомни аномалии. Цитогенетичното изследване при деца е показано както при подозрение за синдром на Даун, така и при клинично установена диагноза, тъй като цитогенетичните характеристики на пациента са необходими за прогнозиране на здравето на бъдещите деца от родителите и техните роднини.

Етичните въпроси при синдрома на Даун са многостранни. Въпреки повишения риск от раждане на дете със синдром на Даун и други хромозомни синдроми, лекарят трябва да избягва преки препоръки за планиране на бременност при жени от по-възрастната възрастова група, тъй като възрастовият риск остава доста нисък, особено като се имат предвид възможностите за пренатална диагностика.

Недоволството на пациентите често се причинява от формата на докладване за синдрома на Даун при дете. Диагнозата на синдрома на Даун въз основа на фенотипни характеристики обикновено може да се постави веднага след раждането. Лекар, който се опитва да откаже да постави диагноза, преди да изследва кариотипа, може да загуби уважението на роднините на детето. Важно е да кажете на родителите си поне вашите подозрения възможно най-скоро след раждането. Непрактично е напълно да се информират родителите на дете със синдром на Даун веднага след раждането. Трябва да се даде достатъчно информация, за да се отговори на непосредствените им въпроси и да се продължат до деня, когато стане възможно по-подробно обсъждане. Незабавната информация трябва да включва обяснение на етиологията на синдрома, за да се избегнат взаимни обвинения на съпрузите и описание на изследванията и процедурите, необходими за пълна оценка на здравето на детето.

Пълно обсъждане на диагнозата трябва да се проведе веднага след като родителите поне частично се възстановят от стреса на раждането, обикновено в рамките на 1 ден. До този момент те имат набор от въпроси, на които трябва да се отговори точно и определено. На тази среща са поканени и двамата родители. През този период все още е твърде рано да натоварваме родителите с цялата информация за болестта, тъй като тези нови и сложни концепции отнемат време за усвояване.

Не се опитвайте да правите прогнози. Безполезно е да се опитвате да предскажете точно бъдещето на което и да е дете. Древните митове като „той поне винаги ще обича и ще се наслаждава на музиката“ са непростими. Важно е да се отбележи, че способностите на всяко дете се развиват индивидуално.

Медицинските грижи за деца със синдром на Даун са многостранни и неспецифични. Вродените сърдечни дефекти се елиминират своевременно. Постоянно се провежда общоукрепващо лечение. Храната трябва да е пълноценна. Необходима е внимателна грижа за болно дете, защита от действието на вредни фактори на околната среда (настинки, инфекции). Много пациенти с тризомия 21 вече могат да водят независим живот, да овладеят прости професии, да създадат семейства.

ГЛАВА 3. ТАУ ТРИЗОМИЯ ПРИ СИНДРОМ НА ЕДУАРДС 18

Цитогенетичното изследване обикновено разкрива редовна тризомия 18. Както при синдрома на Даун, има връзка между честотата на тризомия 18 и възрастта на майката. В повечето случаи допълнителната хромозома е от майчин произход. Около 10% от тризомия 18 се дължи на мозаицизъм или небалансирани пренареждания, по-често Робертсонови транслокации.

Ориз. 7 кариотип тризомия 18

Няма клинични разлики между цитогенетично различни форми на тризомия.

Честотата на синдрома на Едуардс е 1:5000mAF1:7000 новородени. Съотношението момчета и момичета е 1:3. Все още не са ясни причините за преобладаването на болните момичета.

При синдрома на Едуардс има изразено забавяне на пренаталното развитие с пълната продължителност на бременността (раждане на термина). На фиг. 8-9 са представени малформации, характерни за синдрома на Edwards. На първо място, това са множество вродени малформации на лицевата част на черепа, сърцето, скелетната система и гениталните органи.

Ориз. 8 Новородено с Wah-Wah-Wah-Varis. 9 Характеристика на синдрома на Едуардс. Синдром на Едуардс Изпъкнал тил; позицията на пръстите на Vamicrogenia; флексорна (възраст на детето 2 месеца) позиция на ръката

Черепът е долихоцефален; долната челюст и отворът на устата са малки; палпебралните фисури са тесни и къси; ушните миди са деформирани и ниско разположени. Други външни признаци включват флексорна позиция на ръцете, необичайно развит крак (петата изпъква, увисва консолидирано), първият пръст е по-къс от втория. Спиналната херния и цепната устна са редки (5% от случаите на синдром на Едуардс).

Разнообразните симптоми на синдрома на Едуардс при всеки пациент се появяват само частично. Честотата на отделните вродени малформации е дадена в табл. 3.

Таблица3. Основните вродени малформации при синдрома на Едуардс (според G. I. Lazyuk)

Статията се основава на работата на проф. Буе.

Спирането на развитието на ембриона допълнително води до експулсиране на феталното яйце, което се проявява под формата на спонтанен аборт. В много случаи обаче спирането на развитието настъпва на много ранен етап и самият факт на зачеването остава неизвестен за жената. В голям процент от случаите подобни спонтанни аборти са свързани с хромозомни аномалии на плода.

Спонтанни аборти

Спонтанните аборти, определени като "спонтанно прекъсване на бременността между срока на зачеването и жизнеспособността на плода", в много случаи са много трудни за диагностициране: голям брой спонтанни аборти се случват на много ранни дати: няма забавяне на менструацията, или това забавяне е толкова малко, че жената не знае за бременността.

Клинични данни

Изхвърлянето на яйцеклетката може да настъпи внезапно или може да бъде предшествано от клинични симптоми. По-често риск от спонтанен абортпроявява се с кърваво изпускане и болка в долната част на корема, преминаваща в контракции. Това е последвано от експулсиране на феталното яйце и изчезване на признаци на бременност.

Клиничният преглед може да разкрие несъответствие между изчислената гестационна възраст и размера на матката. Нивата на хормоните в кръвта и урината могат да бъдат драстично намалени, което показва липса на жизнеспособен плод. Ултразвуковото изследване ви позволява да изясните диагнозата, разкривайки или липсата на ембрион ("празно фетално яйце"), или забавяне на развитието и липса на сърдечен ритъм

Клиничните прояви на спонтанен аборт варират значително. В някои случаи спонтанният аборт остава незабелязан, в други е придружен от кървене и може да наложи кюретаж на маточната кухина. Хронологията на симптомите може косвено да посочи причината за спонтанен аборт: зацапване от ранна бременност, спиране на растежа на матката, изчезване на признаци на бременност, период на "мълчание" за 4-5 седмици и след това експулсиране на феталното яйце най-често показват хромозомни аномалии на ембриона и съответствието на срока на развитие на ембриона с термина на спонтанния аборт говори в полза на майчините причини за спонтанен аборт.

Анатомични данни

Анализът на материала от спонтанни аборти, чието събиране е започнало в началото на ХХ век в института Карнеги, разкрива огромен процент аномалии в развитието сред ранните аборти.

През 1943 г. Хертиг и Шелдън публикуват следсмъртно изследване на 1000 ранни спонтанни аборта. Те изключиха майчините причини за спонтанен аборт в 617 случая. Настоящите данни показват, че мацерираните ембриони в очевидно нормални мембрани също могат да бъдат свързани с хромозомни аномалии, което общо представлява около 3/4 от всички случаи в това проучване.

По-нататъшни проучвания на Mikamo и Miller и Polland позволиха да се изясни връзката между срока на спонтанния аборт и честотата на нарушенията в развитието на ембриона. Оказа се, че колкото по-кратък е периодът на спонтанен аборт, толкова по-висока е честотата на аномалиите. В материалите за спонтанни аборти, настъпили преди 5-та седмица след зачеването, макроскопските морфологични аномалии на феталното яйце се срещат в 90% от случаите, с период на спонтанен аборт от 5 до 7 седмици след зачеването - в 60%, с период от повече от 7 седмици след зачеването - по-малко от 15-20%.

Важността на спирането на развитието на ембриона при ранни спонтанни аборти е показана преди всичко от фундаменталните изследвания на Артър Хертиг, който през 1959 г. публикува резултатите от изследване на човешки фетуси до 17 дни след зачеването. Това е плод на неговия 25-годишен труд.

При 210 жени на възраст под 40 години, подложени на хистеректомия (отстраняване на матката), датата на операцията е сравнена с датата на овулация (възможно зачеване). След операцията матката е подложена на най-задълбочено хистологично изследване, за да се установи евентуална краткосрочна бременност. От 210 жени само 107 са били задържани в проучването поради откриването на признаци на овулация и липсата на груби нарушения на тръбите и яйчниците, предотвратяващи настъпването на бременност. Бяха открити 34 гестационни торбички, от които 21 гестационни торбички бяха външно нормални, а 13 (38%) имаха очевидни признаци на аномалии, които според Hertig непременно биха довели до спонтанен аборт или на етапа на имплантиране, или малко след имплантирането. Тъй като по това време не беше възможно да се проведе генетично изследване на фетални яйца, причините за нарушенията в развитието на ембрионите останаха неизвестни.

При изследване на жени с потвърдена плодовитост (всички пациенти са имали няколко деца) е установено, че едно от трите фетални яйца има аномалии и подлежи на спонтанен аборт преди появата на признаци на бременност.

Епидемиологични и демографски данни

Размитите клинични симптоми на ранните спонтанни аборти водят до факта, че доста голям процент от спонтанните аборти в краткосрочен план остават незабелязани от жените.

В случай на клинично потвърдена бременност, около 15% от всички бременности завършват със спонтанен аборт. Повечето спонтанни аборти (около 80%) се случват през първия триместър на бременността. Въпреки това, ако вземем предвид факта, че спонтанните аборти често се случват 4-6 седмици след спиране на бременността, можем да кажем, че повече от 90% от всички спонтанни аборти са свързани с първия триместър.

Специални демографски проучвания позволиха да се изясни честотата на вътрематочната смъртност. И така, френски и бирмански през 1953-1956 г. регистрира всички бременности при жени от Канай и показва, че от 1000 бременности, диагностицирани след 5 седмици, 237 не са довели до жизнеспособно бебе.

Анализът на резултатите от няколко проучвания позволи на Leridon да състави таблица на вътрематочната смъртност, която включва неуспехи на оплождането (полов акт в оптималното време - в рамките на един ден след овулацията).

Всички тези данни показват огромна честота на спонтанни аборти и важната роля на нарушенията в развитието на феталното яйце в тази патология.

Тези данни отразяват общата честота на нарушенията на развитието, без да се разграничават сред тях специфични екзогенни и ендогенни фактори (имунологични, инфекциозни, физически, химични и др.).

Важно е да се отбележи, че независимо от причината за увреждащия ефект, при изследване на материала от спонтанни аборти, много висока честота на генетични нарушения (хромозомни аберации (в момента най-добре проучени) и генни мутации) и аномалии в развитието, като неврална тръба се откриват дефекти.

Хромозомни аномалии, отговорни за спиране на развитието на бременността

Цитогенетичните изследвания на материала от спонтанни аборти позволиха да се изясни естеството и честотата на някои хромозомни аномалии.

Обща честота

Когато се оценяват резултатите от големи серии от анализи, трябва да се има предвид следното. Резултатите от изследвания от този вид могат да бъдат значително повлияни от следните фактори: методът на събиране на материал, относителната честота на по-ранни и по-късни аборти, делът на материала за индуциран аборт в изследването, който често не подлежи на точна оценка, успехът на култивирането на абортусни клетъчни култури и хромозомния анализ на материала, фините методи за обработка на мацериран материал.

Общата оценка на честотата на хромозомните аберации при спонтанен аборт е около 60%, а през първия триместър на бременността - от 80 до 90%. Както ще бъде показано по-долу, анализът, основан на етапите на развитие на ембриона, позволява да се направят много по-точни заключения.

Относителна честота

Почти всички големи изследвания на хромозомни аберации в материала от спонтанни аборти са дали поразително сходни резултати по отношение на естеството на нарушенията. Количествени аномалиисъставляват 95% от всички аберации и се разпределят както следва:

Количествени хромозомни аномалии

Различни видове количествени хромозомни аберации могат да бъдат резултат от:

• неуспех на мейотичното делене: говорим за случаи на "неразпадане" (неразделяне) на сдвоени хромозоми, което води до появата на тризомия или монозомия. Неотделянето може да възникне както по време на първото, така и по време на второто мейотично делене и може да включва както яйцеклетки, така и сперма.
• неуспехи, възникващи по време на оплождането:: случаи на оплождане на яйцеклетка от два сперматозоида (диспермия), което води до триплоиден ембрион.
• неуспехи, които възникват по време на първите митотични деления: пълна тетраплоидия възниква, когато първото делене доведе до удвояване на хромозомите, но не до отделяне на цитоплазмата. Мозайки възникват в случай на такива повреди на етапа на последващи разделяния.

монозомия

Монозомията X (45,X) е една от най-честите аномалии в материала на спонтанните аборти. При раждането той съответства на синдрома на Шерешевски-Търнър и при раждането е по-рядко срещан от други количествени аномалии на половите хромозоми. Тази поразителна разлика между относително високата честота на допълнителни X хромозоми при новородени и относително рядкото откриване на монозомия X при новородени сочи към високата смъртност от монозомия X при плода. В допълнение, много високата честота на мозайки при пациенти със синдром на Шерешевски-Търнър привлича вниманието. В материала на спонтанните аборти, напротив, мозайките с монозомия X са изключително редки. Данните от изследвания показват, че само по-малко от 1% от всички X монозомии достигат термин. Монозомията на автозомите в материала на спонтанните аборти е доста рядка. Това силно контрастира с високата честота на съответните тризомии.

Тризомия

В материала на спонтанните аборти тризомията представлява повече от половината от всички количествени хромозомни аберации. Трябва да се отбележи, че в случаите на монозомия липсващата хромозома обикновено е Х-хромозомата, а в случаите на излишни хромозоми допълнителната хромозома най-често е автозома.

Точното идентифициране на допълнителната хромозома стана възможно чрез метода на G-лентите. Проучванията показват, че всички автозоми могат да участват в недизюнкция (виж таблицата). Трябва да се отбележи, че трите хромозоми, които най-често се срещат в неонаталните тризомии (15-та, 18-та и 21-ва), най-често се срещат в смъртоносни тризомии в ембриони. Вариациите в относителната честота на различните тризомии в ембрионите до голяма степен отразяват времето, в което настъпва смъртта на ембрионите, тъй като колкото по-смъртоносна е комбинацията от хромозоми, колкото по-рано спира развитието, толкова по-рядко ще се открие такова отклонение в материали от спонтанни аборти (колкото по-кратък е периодът на спиране на развитието, толкова по-трудно е да се открие такъв ембрион).

триплоидия

Изключително рядка при мъртвородени деца, триплоидията е петата най-честа хромозомна аномалия при спонтанен аборт. В зависимост от съотношението на половите хромозоми може да има 3 варианта на триплоидия: 69XYY (най-редките), 69, XXX и 69, XXY (най-честите). Анализът на половия хроматин показва, че в конфигурация 69, XXX най-често се открива само една хроматинова бучка, а в конфигурация 69, XXY най-често не се открива полов хроматин.

Фигурата по-долу илюстрира различните механизми, водещи до развитието на триплоидия (диандрия, дигиния, диспермия). Използвайки специални методи (хромозомни маркери, антигени на тъканна съвместимост), беше възможно да се установи относителната роля на всеки от тези механизми в развитието на триплоидията в ембриона. Оказа се, че от 50 случая на наблюдения триплоидията е резултат от дигиния в 11 случая (22%), деандрия или диспермия в 20 случая (40%), диспермия в 18 случая (36%).

тетраплоидия

Тетраплоидията се среща в около 5% от случаите на количествени хромозомни аберации. Най-често срещаната тетраплоидия 92, XXXX. Такива клетки винаги съдържат 2 групи полов хроматин. Клетките с тетраплоидия 92,XXYY никога не показват полов хроматин, но имат 2 флуоресцентни Y хромозоми.

двойни аберации

Високата честота на хромозомни аномалии в материала на спонтанните аборти обяснява високата честота на комбинирани аномалии в един и същи ембрион. За разлика от тях при новородените комбинираните аномалии са изключително редки. Обикновено в такива случаи има комбинации от аномалии на половата хромозома и аномалии на автозомата.

Поради по-високата честота на автозомни тризомии в материала от спонтанни аборти, при комбинирани хромозомни аномалии при абортуси най-често се срещат двойни автозомни тризомии. Трудно е да се каже дали такива тризомии се дължат на двойно недизюнкция в една и съща гамета или на срещата на две анормални гамети.

Честотата на комбинации от различни тризомии в една и съща зигота е случайна, което предполага, че появата на двойни тризомии е независима една от друга.

Комбинацията от два механизма, водещи до появата на двойни аномалии, може да обясни появата на други кариотипни аномалии, които се появяват при спонтанни аборти. „Недизюнкция“ при образуването на една от гаметите в комбинация с механизмите на образуване на полиплоидия обяснява появата на зиготи с 68 или 70 хромозоми. Неуспехът на първото митотично делене в такава тризомична зигота може да доведе до кариотипове като 94,XXXX,16+,16+.

Структурни хромозомни аномалии

Според класическите изследвания честотата на структурните хромозомни аберации в материала на спонтанните аборти е 4-5%. Въпреки това, много проучвания са направени преди широкото използване на метода на G-лентите. Съвременните изследвания показват по-висока честота на структурни хромозомни аномалии при абортите. Откриват се различни структурни аномалии. В около половината от случаите тези аномалии са наследени от родителите, в около половината от случаите те се появяват de novo.

Влиянието на хромозомните аномалии върху развитието на зиготата

Хромозомните аномалии на зиготата обикновено се появяват още през първите седмици от развитието. Установяването на специфичните прояви на всяка аномалия е свързано с редица трудности.

В много случаи е изключително трудно да се определи гестационната възраст при анализ на материала от спонтанни аборти. Обикновено 14-ият ден от цикъла се счита за срок на зачеване, но жените със спонтанен аборт често имат забавяне на цикъла. Освен това е много трудно да се установи датата на "смъртта" на феталното яйце, тъй като от момента на смъртта до спонтанния аборт може да мине много време. В случай на триплоидия този период може да бъде 10-15 седмици. Използването на хормонални лекарства може допълнително да удължи това време.

Като се имат предвид тези резерви, можем да кажем, че колкото по-кратка е гестационната възраст към момента на смъртта на феталното яйце, толкова по-висока е честотата на хромозомните аберации. Според проучванията на Creasy и Loritsen при спонтанни аборти преди 15 гестационна седмица честотата на хромозомните аберации е около 50%, с период от 18-21 седмици - около 15%, с период над 21 седмици - около 5 -8%, което приблизително съответства на честотата на хромозомните аберации в изследванията на перинаталната смъртност.

Фенотипни прояви на някои летални хромозомни аберации

Монозомия Xобикновено спират да се развиват 6 седмици след зачеването. В две трети от случаите фетален пикочен мехур с размери 5–8 cm не съдържа ембрион, но има шнуровидна формация с елементи на ембрионална тъкан, остатъци от жълтъчен сак, а плацентата съдържа субамниотична кръв съсиреци. В една трета от случаите плацентата има същите промени, но се открива морфологично непроменен ембрион, починал на възраст 40-45 дни след зачеването.

С тетраплоидияразвитието спира 2-3 седмици след зачеването; морфологично тази аномалия се характеризира с "празна фетална торбичка".

С тризомиянаблюдават се различни видове аномалии в развитието в зависимост от това коя хромозома е излишна. Въпреки това, в преобладаващата част от случаите, развитието спира на много ранен етап и не се откриват елементи от ембриона. Това е класически случай на "празен гестационен сак" (анембриония).

Тризомия 16, много често срещана аномалия, се характеризира с наличието на малко фетално яйце с диаметър около 2,5 cm, в кухината на хориона има малък амниотичен везикул с диаметър около 5 mm и ембрионален зародиш 1-2 mm с размери. Най-често развитието спира на етапа на ембрионалния диск.

При някои тризомии, например при тризомии 13 и 14, е възможно развитието на ембриона до период от около 6 седмици. Ембрионите се характеризират с циклоцефална форма на главата с дефекти в затварянето на максиларните хълмове. Плацентите са хипопластични.

Ембрионите с тризомия 21 (синдром на Даун при новородени) не винаги имат аномалии в развитието, а ако имат, те са незначителни, което не може да причини смъртта им. Плацентите в такива случаи са бедни на клетки и изглежда са спрели развитието си на ранен етап. Смъртта на ембриона в такива случаи изглежда е следствие от плацентарна недостатъчност.

преспи.Сравнителният анализ на цитогенетични и морфологични данни ни позволява да разграничим два вида бенки: класически хидатидиформен мол и ембрионален триплоиден мол.

Спонтанните аборти при триплоидията имат ясна морфологична картина. Това се изразява в комбинация от пълна или (по-често) частична везикуларна дегенерация на плацентата и амниотичен везикул с ембрион, чийто размер (ембрионът) е много малък в сравнение с относително голям амниотичен везикул. Хистологичното изследване показва не хипертрофия, а хипотрофия на везикулозно променения трофобласт, който образува микрокисти в резултат на множество инвагинации.

против, класически балон скидне засяга нито околоплодния мехур, нито плода. Във везикулите се установява прекомерно образуване на синцитиотрофобласт с изразена васкуларизация. Цитогенетично повечето класически хидатидиформни бенки имат 46,XX кариотип. Проведените изследвания ни позволиха да установим хромозомни нарушения, участващи в образуването на хидатидиформен мол. Доказано е, че 2 X хромозомите в класическата хидатидиформна бенка са идентични и произхождат от бащата. Най-вероятният механизъм за развитие на хидатидиформен мол е истинската андрогенеза, която възниква в резултат на оплождане на яйцеклетката от диплоиден сперматозоид, в резултат на неуспех на второто мейотично деление и последващо пълно изключване на хромозомния материал на яйцеклетката. От гледна точка на патогенезата такива хромозомни нарушения са близки до нарушенията в триплоидията.

Оценка на честотата на хромозомните нарушения по време на зачеването

Можете да опитате да изчислите броя на зиготите с хромозомни аномалии при зачеването въз основа на честотата на хромозомните аномалии, открити в материала на спонтанните аборти. Въпреки това, на първо място, трябва да се отбележи, че поразителното сходство на резултатите от изследванията на материала за спонтанен аборт, проведени в различни части на света, предполага, че хромозомните нарушения в момента на зачеването са много характерно явление в човешката репродукция. Освен това може да се каже, че най-рядко срещаните аномалии (например тризомии A, B и F) са свързани със спиране на развитието в много ранни етапи.

Анализът на относителната честота на различни аномалии, които възникват, когато хромозомите не се разделят по време на мейозата, ни позволява да направим следните важни заключения:

1. Единствената монозомия, открита в материала от спонтанни аборти, е монозомия X (15% от всички аберации). Напротив, автозомните монозомии практически не се срещат в материала на спонтанните аборти, въпреки че теоретично трябва да има толкова много от тях, колкото автозомните тризомии.

2. В групата на автозомните тризомии честотата на тризомията на различни хромозоми варира значително. Проучванията, проведени с помощта на метода на G-лентите, показват, че всички хромозоми могат да участват в тризомия, но някои тризомии са много по-чести, например тризомия 16 се среща в 15% от всички тризомии.

От тези наблюдения можем да заключим, че най-вероятно честотата на неразпадане на различни хромозоми е приблизително еднаква, а различната честота на аномалии в материала на спонтанните аборти се дължи на факта, че отделните хромозомни аберации водят до спиране на развитието в много ранен стадий и следователно са трудни за откриване.

Тези съображения ни позволяват приблизително да изчислим действителната честота на хромозомните аномалии по време на зачеването. Изчисленията на Буе показаха това всяко второ зачеване дава зигота с хромозомни аберации.

Тези цифри отразяват средната честота на хромозомните аберации при зачеването в популацията. Въпреки това, тези цифри могат да варират значително между двойките. Някои двойки са по-склонни да получат хромозомни аберации при зачеването в сравнение със средния риск в популацията. При такива двойки спонтанният аборт на кратки срокове се случва много по-често, отколкото при други двойки.

Тези изчисления се потвърждават от други проучвания, проведени с други методи:

1. Класически изследвания на Хертиг
2. Определяне на нивото на хорион хормон (CH) в кръвта на жените след 10 години след зачеването. Често този тест се оказва положителен, въпреки че менструацията идва навреме или с малко закъснение и жената субективно не забелязва началото на бременността ("биохимична бременност")
3. Хромозомният анализ на материала, получен по време на изкуствени аборти, показва, че по време на аборти в период от 6–9 седмици (4–7 седмици след зачеването) честотата на хромозомните аберации е приблизително 8%, а при изкуствени аборти в период от 5 седмици (3 седмици след зачеването), тази честота се увеличава до 25%.
4. Доказано е, че неразпадането на хромозомите по време на сперматогенезата е много често срещано явление. Така Pearson et al. установи, че вероятността за неразминаване в процеса на сперматогенеза за 1-ва хромозома е 3,5%, за 9-та хромозома - 5%, за Y хромозома - 2%. Ако други хромозоми имат вероятност за неразпадане от приблизително същия ред, тогава само 40% от всички сперматозоиди имат нормален хромозомен набор.

Експериментални модели и сравнителна патология

Честота на спиране на развитието

Въпреки че разликите във вида на плацентацията и броя на фетусите затрудняват сравняването на риска от спонтанен аборт при домашни любимци и хора, могат да се видят някои аналогии. При домашните животни процентът на смъртоносните зачатия варира между 20 и 60%.

Проучване на смъртоносни мутации при примати е дало цифри, сравними с тези при хората. От 23 бластоцисти, изолирани от макаци преди зачеването, 10 са имали груби морфологични аномалии.

Честота на хромозомните аномалии

Само експерименталните изследвания позволяват да се извърши хромозомен анализ на зиготи на различни етапи на развитие и да се оцени честотата на хромозомните аберации. Класическите проучвания на Форд разкриха хромозомни аберации в 2% от фетуси на мишки на възраст между 8 и 11 дни след зачеването. По-нататъшни проучвания показват, че това е твърде напреднал етап от ембрионалното развитие и че честотата на хромозомните аберации е много по-висока (виж по-долу).

Влиянието на хромозомните аберации върху развитието

Голям принос за изясняване на мащаба на проблема имат изследванията на Алфред Гроп от Любек и Чарлз Форд от Оксфорд, проведени върху т. нар. „тютюневи мишки“ ( Mus poschiavinus). Кръстосването на такива мишки с нормални мишки дава широк спектър от триплоидии и монозомии, което дава възможност да се оцени влиянието на двата вида аберации върху развитието.

Данните на професор Gropp (1973) са дадени в таблицата.

Тези изследвания ни позволиха да потвърдим хипотезата, че монозомията и тризомията са еднакво вероятно да се появят по време на зачеването: автозомните монозомии се срещат със същата честота като тризомиите, но зиготите с автозомни монозомии умират дори преди имплантирането и не се откриват в материала на спонтанните аборти.

При тризомията смъртта на ембрионите настъпва на по-късни етапи, но нито един ембрион при автозомни тризомии при мишки не оцелява до раждането.

Изследванията на групата Gropp показват, че в зависимост от вида на тризомията, ембрионите умират по различно време: с тризомия 8, 11, 15, 17 - до 12 дни след зачеването, с тризомия 19 - по-близо до датата на раждане.

Патогенезата на спиране на развитието при хромозомни аномалии

Проучване на материала от спонтанни аборти показва, че в много случаи на хромозомни аберации ембриогенезата е рязко нарушена, така че елементите на ембриона изобщо не се откриват ("празни фетални яйца", анембриония) (развитието спира преди 2-3 седмици след зачеването). В други случаи е възможно да се открият елементи от ембриона, често неоформени (спиране на развитието до 3-4 седмици след зачеването). При наличие на хромозомни аберации ембриогенезата често или напълно е невъзможна или е силно нарушена от най-ранните етапи на развитие. Проявите на такива нарушения са много по-изразени при автозомни монозомии, когато развитието на зиготата спира в първите дни след зачеването, но при тризомии на хромозоми, които са от ключово значение за ембриогенезата, развитието също спира в първите дни след зачеването. Така например тризомия 17 се открива само в зиготи, които са спрели в развитието си в най-ранните етапи. В допълнение, много хромозомни аномалии обикновено се свързват с намалена способност за делене на клетки, както се вижда от изследването на култури от такива клетки. инвитро.

В други случаи развитието може да продължи до 5-6-7 седмици след зачеването, в редки случаи по-дълго. Както показват проучванията на Филип, в такива случаи смъртта на плода не се дължи на нарушение на ембрионалното развитие (откриваемите дефекти сами по себе си не могат да бъдат причина за смъртта на ембриона), а на нарушение на формирането и функционирането на плацентата (етапът на развитие на плода е пред етапа на формиране на плацентата.

Изследванията на плацентарни клетъчни култури с различни хромозомни аномалии показват, че в повечето случаи деленето на плацентарните клетки се извършва много по-бавно, отколкото при нормален кариотип. Това до голяма степен обяснява защо новородените с хромозомни аномалии обикновено имат ниско телесно тегло и намалена плацентарна маса.

Може да се предположи, че много нарушения в развитието на хромозомните аберации са свързани именно с намалената способност на клетките да се делят. В този случай се наблюдава рязка диссинхронизация на процесите на развитие на ембриона, развитие на плацентата и индукция на клетъчна диференциация и миграция.

Недостатъчното и забавено образуване на плацентата може да доведе до недохранване и хипоксия на плода, както и до намаляване на хормоналното производство на плацентата, което може да бъде допълнителна причина за развитието на спонтанни аборти.

Изследвания на клетъчни линии в тризомии 13, 18 и 21 при новородени показват, че клетките се делят по-бавно, отколкото в нормален кариотип, което се проявява в намаляване на клетъчната плътност в повечето органи.

Загадка е защо при единствената автозомна тризомия, съвместима с живота (тризомия 21, синдром на Даун), в някои случаи има забавяне в развитието на ембриона в ранните етапи и спонтанен аборт, а в други - ненарушено развитие на бременност и раждане на жизнеспособно дете. Сравнението на клетъчни култури от материал от спонтанни аборти и доносени новородени с тризомия 21 показа, че разликите в способността на клетките да се делят в първия и втория случай са рязко различни, което може да обясни различната съдба на такива зиготи.

Причини за количествени хромозомни аберации

Изследването на причините за хромозомните аберации е изключително трудно, главно поради високата честота, може да се каже, универсалността на това явление. Много е трудно да се събере правилно контролна група от бременни жени, с голяма трудност те се поддават на изследване на нарушенията на сперматогенезата и оогенезата. Въпреки това са идентифицирани някои етиологични фактори, които повишават риска от хромозомни аберации.

Фактори, пряко свързани с родителите

Ефектът на възрастта на майката върху вероятността от раждане на дете с тризомия 21 предполага възможен ефект на възрастта на майката върху вероятността от летални хромозомни аберации в плода. Таблицата по-долу показва връзката между възрастта на майката и кариотипа на материала от спонтанен аборт.

Както може да се види от таблицата, не е открита връзка между възрастта на майката и спонтанните аборти, свързани с монозомия X, триплоидия или тетраплоидия. Увеличаване на средната възраст на майката беше отбелязано за автозомни тризомии като цяло, но различни числа бяха получени за различни групи хромозоми. Въпреки това, общият брой наблюдения в групите не е достатъчен, за да се прецени уверено каквито и да било модели.

Възрастта на майката е по-свързана с повишен риск от спонтанни аборти с тризомии на акроцентрични хромозоми от групи D (13, 14, 15) и G (21, 22), което също съвпада със статистиката за хромозомни аберации при мъртвородени.

За някои случаи на тризомия (16, 21) произходът на допълнителната хромозома е определен. Оказа се, че възрастта на майката е свързана с повишен риск от тризомия само в случай на майчин произход на допълнителната хромозома. Не е открита връзка между възрастта на бащата и повишения риск от тризомия.

В светлината на проучвания върху животни са направени предположения за възможна връзка между стареенето на гаметите и забавеното оплождане и риска от хромозомни аберации. Стареенето на гаметите се разбира като стареене на сперматозоидите в женския генитален тракт, стареене на яйцеклетката, или в резултат на свръхузряване във фоликула, или в резултат на забавяне на освобождаването на яйцеклетката от фоликула, или като резултат от свръхзрялост на тръбите (късно оплождане в тръбата). Най-вероятно подобни закони действат при хората, но надеждни доказателства за това все още не са получени.

фактори на околната среда

Доказано е, че вероятността от хромозомни аберации при зачеването се увеличава при жени, изложени на йонизиращо лъчение. Предполага се, че съществува връзка между риска от хромозомни аберации и действието на други фактори, по-специално химически.

Заключение

1. Не всяка бременност може да бъде запазена за кратки периоди. В голям процент от случаите спонтанните аборти се дължат на хромозомни аномалии на плода и е невъзможно да се роди живо дете. Хормоналното лечение може да забави момента на спонтанен аборт, но не може да помогне на плода да оцелее.

2. Повишената нестабилност на генома на съпрузите е един от причинните фактори за безплодие и спонтанен аборт. Цитогенетичното изследване с анализ за хромозомни аберации помага за идентифицирането на такива семейни двойки. В някои случаи на повишена геномна нестабилност специфичната антимутагенна терапия може да помогне за увеличаване на шанса за зачеване на здраво дете. В други случаи се препоръчва донорска инсеминация или използване на донорска яйцеклетка.

3. В случай на спонтанен аборт, дължащ се на хромозомни фактори, тялото на жената може да "запомни" неблагоприятна имунологична реакция към фетално яйце (имунологично отпечатване). В такива случаи е възможно да се развие реакция на отхвърляне на ембриони, заченати след донорско осеменяване или с помощта на донорска яйцеклетка. В такива случаи се препоръчва специално имунологично изследване.