Ксантины в терапии бронхиальной астмы. Антихолинергические средства
Антихолинергические средства , блокирующие мускариновые рецепторы, вызывают бронходилатацию, связываясь с мускариновыми рецепторами гладких мышц дыхательных путей, тем самым предотвращая действие ацетилхолина, высвобождающегося из парасимпатических окончаний блуждающего нерва. Антихолинергические средства не предотвращают все типы бронхоспазма, но эффективны против нарушений респираторной функции, вызванных различными раздражителями. Антагонисты мускариновых рецепторов также снижают секрецию слизи.
Известные на сегодняшний день антагонисты мускариновых рецепторов не селективны в отношении М2- и М3-рецепторов, и аутоантагонизм М2-рецептора на холинергических пресинаптических окончаниях может снизить эффективность антагонизма на М3-рецепторах гладких мышц. Селективные антагонисты М3-рецепторов имеют явное терапевтическое преимущество.
Антагонисты мускариновых рецепторов включают такие короткодействующие лекарственные средства, как атропин, ипратропия бромид и окситропия бромид, а также длительно действующее средство тиотропия бромид. Эти препараты применяют в клинике ингаляционно с целью снижения системных побочных эффектов, так или иначе ассоциированных с антагонистами мускариновых рецепторов. Во время ингаляции препараты в небольших количествах абсорбируются в системном кровотоке легкого, не проникая через гематоэнцефалический барьер и вызывая незначительные побочные эффекты. Максимальная бронходилатация обычно достигается через 30 мин после начала введения и сохраняется до 5 час при сочетании с лекарственными средствами короткого действия и до 15 час в сочетании с тиотропия бромидом.
При лечении астмы эффективность данных препаратов сравнивают с эффективностью ингаляционных агонистов b2-адренорецепторов и использование является основополагающим методом лечения хронических обструктивных заболеваний легких.
Ксантины - эуфиллин, теофиллин
Ксантины широко применяют в лечении астмы с начала XX века, когда появились сведения о том, что «крепкий » снимает симптомы астмы. В состав кофе, чая и шоколадных коктейлей входят природные ксантины, такие как кофеин и теобромин. Основным ксантином, используемым в клинике, является теофиллин, который иногда входит в состав смеси, состоящей из теофиллина и этилендиамина (аминофиллин). Также применяют бамифиллин и эликсофеллин. Ксантины обычно вводят перорально, но они быстро метаболизируются и имеют короткий биологический период полувыведения. Это ограничение преодолевается путем использования медленно метаболизирующихся препаратов, которые достигают своей максимальной концентрации в плазме через 16-18 час.
Главная проблема в использовании ксантинов в качестве бронходилататоров - их узкая терапевтическая направленность; концентрация в плазме выше 10 мкг/мл оказывает эффект при бронходи-латации, а концентрация выше 20 мкг/мл имеет высокий риск побочных эффектов, таких как тошнота, сердечные аритмии и судороги. Концентрацию ксантинов в плазме необходимо регулярно измерять. Для лечения острой астмы аминофиллин рекомендуют медленно вводить внутривенным путем в соответствующей дозе.
Для лечения острой астмы пациентам, не применяющим теофиллиновые лекарственные средства, назначают дозу 5 мг/кг и устанавливают на уровне 4 мг/кг каждые 6 час для детей от 1 года до 9 лет, 3 мг/кг каждые 6 час детям 9-16 лет и курящим лицам, 3 мг/кг каждые 8 час некурящим взрослым и 2 мг/кг пожилым.
Важно учитывать взаимодействие препаратов, т.к. в результате этого концентрация теофиллина в сыворотке может быть повышена (барбитуратами, бензодиазепинами) или снижена (циметидином, эритромицином, ципрофлоксацином, аллопуринолом). Эти взаимодействия могут изменять концентрацию теофиллина в сыворотке, поэтому его дозу подбирают индивидуально. Лечение начинают с самой низкой дозы, и, если она переносится нормально и симптомы не проявляются, дозу можно увеличивать поэтапно до максимальной рекомендуемой. В течение 3 сут титрование дозы прекращают, чтобы уровень препарата в сыворотке стабилизировался. У тяжелобольных пациентов уровень препарата в сыворотке крови контролируют каждые 24 час. Доза должна быть скорректирована таким образом, чтобы концентрация в сыворотке составляла 5-15 мкг/мл.
Лекарственные средства
длительного действия не приемлемы для терапии острой астмы, которую лечат другими препаратами, в том числе и мгновенного действия.
Для лечения ночной астмы
лекарственные средства принимают в 20.00, при этом контролируют уровень теофиллина в сыворотке. Желательно титровать дозу с малым шагом, увеличивая ее каждые 3 дня только в том случае, если пациент ее хорошо переносит, а побочные эффекты отсутствуют.
Считается, что ксантины вызывают бронходилатацию путем ингибирования изоферментов фосфодиэстеразы. Эти ферменты принимают участие в метаболизме вторичных мессенджеров, вовлеченных в расслабление мышц дыхательных путей (цАМФ и цГМФ). Ингибирование ФДЭ-3 и ФДЭ-4 в гладких мышцах дыхательных путей приводит к внутриклеточной аккумуляции цАМФ и соответственно к расслаблению гладких мышц.
839) Каковы главные свойства метилксантинов? Каков механизм их действия?
Метилксантины - лекарственные препараты с многообразным действием, которое включает бронходилатацию, кардиостимуляцию и увеличение диуреза.
Наиболее важное из этих действий - расширение бронхов, и это их свойство используется в терапии при обструктивных болезнях дыхательных путей. Предполагаемые механизмы клеточной основы действия метилксантинов включают: 1) торможение фосфодиэстераз, что увеличивает содержание внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (АМФ); 2) прямое воздействие на внутриклеточную концентрацию кальция; 3) косвенное влияние на внутриклеточную концентрацию кальция посредством гиперполяризации клеточной мембраны; 4) разъединение сцепления внутриклеточного кальция с сократительными элементами мышц; 5) антагонизм с аденозиновыми рецепторами (G-протеинсвязанные рецепторы). Многие наблюдения подтверждают, что антагонизм с аденовыми рецепторами - самый важный фактор, определяющий большую часть фармакологического влияния метилксантинов в дозах, которые применяются терапевтически или используются в содержащих ксантин растворах.
840) Какие другие воздействия (кроме расширения бронхов) оказывают метилксантины (например, теофиллин)? Как эти средства используются при лечении ХОБЛ?
Теофиллин, наиболее широко используемый метилксантин, может улучшать сократимость миокарда и диафрагмы, уменьшать легочное сосудистое сопротивление, стимулировать активность дыхательного центра и увеличивать диурез. Из-за узкого терапевтического диапазона и слабого бронхолитического влияния этого средства на больных со стабильной ХОБЛ теофиллин стали применять менее широко. В случае обострения ХОБЛ добавление внутривенного аминофиллина к стандартной комбинации бета-агонистов, кортикостероидов и антибиотиков не улучшает ни состояния больных, ни спирометрических результатов или оксигенации крови. Теофиллин обычно относят к терапии третьей линии как пероральный препарат длительного действия, назначаемый в дозах от 300 до 900 мг в день больным со стабильной ХОБЛ, и как внутривенный препарат для применения при тяжелых обострениях ХОБЛ.
841) Суммируйте действие ксантинов в лечении обструктивной болезни дыхательных путей.
Ксантины, например теофиллин, обладают многообразным действием, которым можно объяснять их благоприятное влияние на больных с обструктивным заболеванием дыхательных путей. Их воздействие включает: 1) бронходилатацию; 2) увеличение сократимости диафрагмы; 3) улучшение переносимости нагрузки; 4) стимуляцию вентиляции легких; 5) улучшение функции сердечно-сосудистой системы; 6) поддержку функции реснитчатого эпителия дыхательных путей, облегчающую эвакуацию бронхиального секрета; 7) противовоспалительный эффект, проявляющийся в бронхиальном дереве.
842) Какова роль метилксантинов в лечении обструктивной болезни легких?
В прошлом метилксантины широко использовались для лечения устойчивой астмы, хронического бронхита и эмфиземы легких. Назначение препаратов длительного действия (например, теофиллина [Тео-Дур]) при бронхиальной астме 1 раз в день вечером помогает преодолевать ночной бронхоспазм. Теофиллин и его препараты могут также быть эффективными у больных со стабильной ХОБЛ, потому что эти средства могут: 1) улучшить проходимость дыхательных путей; 2) улучшить общее состояние больного даже без бронходилатации; 3) увеличить силу и выносливость диафрагмы; 4) положительно влиять на функцию правых отделов сердца при легочном сердце. Однако токсичность ме- тилксантинов, вызывающих тошноту, рвоту, бессонницу, возбуждение, судороги, аритмию, значительно ограничивает использование этих средств. Некоторые специалисты рекомендуют избегать метилксантинов при лечении тяжелых обострений обструктивной болезни легких, считая, что связанный с ним риск может превысить преимущества их терапевтического воздействия.
843) Объясните применение теофиллина (наиболее известный ксантин) для лечения обструкции дыхательных путей у больных с ХОБЛ.
Теофиллин широко использовался для расширения бронхов. Однако этот препарат является слабым бронхолитиком у больных с устойчивыми формами ХОБЛ. Кроме того, дополнительное внутривенное введение аминофиллина при стандартном в остальном режиме лечения (например, метапротеренол, метилпреднизолон и антибиотик) у больных с тяжелыми обострениями ХОБЛ не улучшает спирометрические показатели, газы артериальной крови и не устраняет одышку. Кроме того, острый бронхорасширяю-щий эффект совместного внутривенного введения и аминофиллина, и альбутерола не является результатом синергического действия, а кардиальная токсичность этой комбинации лекарственных средств повышается. Поэтому популярность теофиллина для лечения ХОБЛ, особенно во время обострений, снижается.
844) Как действует аминофиллин на дыхательные мышцы?
Аминофиллин увеличивает сократимость диафрагмы. Однако на обычном терапевтическом уровне аминофиллин обеспечивает только минимальное улучшение вентиляционной выносливости. Из-за ограниченного влияния на мышечную выносливость и потенциальной токсичности роль аминофиллина в лечении дисфункции дыхательных мышц остается спорной. Дыхательные мышцы можно тренировать с целью увеличения их силы и выносливости.
Для тренировки силы у здоровых людей и у больных с ХОБЛ, муковисцидозом или квадриплегией использовались высокие нагрузки с большими интервалами, однако результаты применения такой методики, по данным различных исследований, широко варьируются. Тренировка выносливости, вовлекающая низкие, но часто повторяющиеся нагрузки, была испытана на здоровых людях и больных с ХОБЛ или муковисцидозом; такая тренировка обычно вызывает улучшение выносливости дыхательных мышц на 20 - 30 %.
845) Как воздействуют ксантины (например, аминофиллин) на /К ] в плазме?
Ксантины, средства, широко используемые для лечения гиперреактивности дыхательных путей при различных заболеваниях, включая бронхиальную астму, "сердечную" астму и ХОБЛ, по влиянию на [К + ]р напоминают бета-2-агонисты. Оба средства вызывают гиповолемию из-за стимуляции Na -К -АТФазы в результате увеличенного уровня АМФ. В то время как бета-2-агонисты усиливают продукцию циклического АМФ, ксантины тормозят разложение этого соединения.
846) Какой уровень теофиллина дает оптимальные результаты при лечении обструктивных заболеваний дыхательных путей?
Концентрация теофиллина в плазме, которая дает оптимальные терапевтические результаты, составляет приблизительно 10-15 мкг/мл. Этот уровень характеризуется максимальным эффектом и минимальной токсичностью. Суточная доза теофиллина и других ксантинов должна быть отрегулирована так, чтобы их содержание в плазме находилось в пределах упомянутого выше терапевтического диапазона. Угрожающее жизни токсическое влияние у большинства пациентов обычно не наблюдается, если концентрация теофиллина не превышает 20 мкг/мл.
847) Какие факторы увеличивают скорость разложения и выделения ксантинов, обусловливая повышение суточной дозы?
Повышение дозы ксантинов может потребоваться детям, курильщикам табака и марихуаны, а также употребляющим в еду жаренное на углях мясо и использующим неторые медикаменты (например, ципрофлоксацин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин).
848) Какие факторы уменьшают скорость разложения и выцеления ксантина, обусловливая снижение суточной дозы?
Уменьшение дозы ксантинов может потребоваться детям до одного года, престарелым больным с лихорадочным синдромом (например, при вирусных и бактериальных инфекциях), дисфункцией печени или застойной сердечной недостаточностью, а также лицам, использующим такие сопутствующие лекарственные препараты, как эритромицин, антибиотики группы кинолонов, пропранолол, аллопуринол, пероральные контрацептивы, циметидин. В этих условиях невозможность распознать потребность в снижении суточной дозы ксантинов может обусловить их токсическое действие, иногда с тяжелыми последствиями.
849) Каковы принципы внутривенного введения аминофиллина?
Начальные дозы составляют 6 мг/кг для больных, ранее не получавших теофиллин, и 3 мг/кг для пациентов, получающих этот препарат. Поддерживающие дозы следующие: 1) здоровый некурящий взрослый - 0,5 мг/кг/ч; 2) взрослый курильщик сигарет или марихуаны - 0,8 мг/кг/ч; 3) больные с застойной сердечной недостаточностью или печеночной недостаточностью - 0,1 - 0,2 мг/кг/ч. Однако у разных пациентов достигается различное содержание препарата в плазме, и поэтому рекомендуется его тщательно контролировать.
850) Каковы токсические эффекты теофиллина и других ксантинов?
Наиболее серьезные токсические эффекты ксантинов - судорожные припадки и сердечные аритмии. Часто наблюдаемое неблагоприятное воздействие этих средств - боли в эпигастрии, тошнота, рвота и понос. Кардиальные проявления - синусовая тахикардия, экстрасистолы или преждевременные сокращения и политопная предсердная тахикардия. Другие токсические эффекты ксантинов - нервозность, бессонница, головная боль, мышечный тремор и судороги.
851) В чем заключается лечение токсических эффектов теофиллина?
При проявлениях токсичности лечение с использованием препаратов теофиллина должно быть прекращено и нужно рассмотреть лечение сиропом ипекакуаны, чтобы вызвать рвоту. Гемосорбция с активированным углем (например, аппарат Redy, обычно используемый для гемодиализа в отделениях интенсивной терапии, имеет колонку с активированным углем, который связывает теофиллин) вызывает быстрое снижение уровня теофиллина в плазме и рекомендуется, когда концентрация препарата в плазме превышает 60 мкг/мл, даже при отсутствии признаков токсичности. Если концентрация ниже 40 мкг/мл, опасность гемосорбции перевешивает преимущества теофиллина и при концентрации от 40 до 60 мкг/мл решение применить гемосорбцию должно приниматься в каждом случае отдельно. Если гемосорбция не используется, рекомендуется пероральный прием активированного угля каждые 4 ч, пока содержание теофиллина в плазме не упадет ниже 20 мкг/мл. Перитонеальный диализ или гемодиализ (без колонки с активированным углем) мало снижает уровень теофиллина в плазме. Можно назначать фенобарбитал, поскольку он увеличивает выведение теофиллина, но эффективность тайкою приема не была продемонстрирована. Устранение аритмий, вызванных теофиллином, возможно антагонистом кальция верапамилом.
Пентоксифиллин (Трентал, Агапурин) по химической структуре близок к теофиллину, блокирует аденозиновые рецепторы и, являясь ингибитором фос- фодиэстеразы, повышает содержание цАМФ в гладкомышечных клетках сосудов, с чем связывают его умеренное сосудорасширяющее действие. Препарат уменьшает агрегацию тромбоцитов (см. разд. 27.1) повышает эластичность оболочки эритроцитов, снижает вязкость крови, улучшает микроциркуляцию и доставку кислорода к тканям.
При внутривенном введении пентоксифиллин дополнительно приводит к усилению коллатерального кровообращения с увеличением объема протекающей крови через единицу сечения и к возрастанию содержания АТФ в клетках головного мозга.
Пентоксифиллин показан при ишемических формах нарушения мозгового, коронарного и периферического кровообращения. Препарат принимают внутрь после еды 3 раза в день. Пролонгированные формы назначают 2 раза в сутки. Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, проглатывают целиком, запивая небольшим количеством воды. При необходимости препарат вводят внутривенно капельно.
Побочные эффекты проявляются тошнотой, рвотой, чувством жара и гиперемией кожи лица и верхней части грудной клетки, кровотечениями из сосудов кожи и слизистых оболочек, аллергическими реакциями, при внутривенном введении - снижением артериального давления.
Передозировка пентоксифиллина вызывает снижение артериального давления, повышение температуры тела, потерю сознания, судороги, желудочно-кишечное кровотечение. Лечение передозировки: промывание желудка с активированным углем, поддержание дыхания и артериального давления.
При ишемических нарушениях мозгового кровообращения применяется комбинированный препарат инсиенон (Интестенон), в состав которого входят гек- собендин (оказывает спазмолитическое и коронарорасширяющее действие), эта- миван (стимулирует ЦНС, оказывает аналептическое действие), этофиллин (гидроксиэтилтеофиллин, улучшает мозговой кровоток).
Для предупреждения нарушений мозгового кровообращения, связанных с тромбозом сосудов мозга, в том числе для профилактики ишемического инсульта, можно назначать антиагреганты - ацетилсалициловую кислоту, дипиридамол, тиклопидин, клопидогрел, а также антикоагулянты (см. гл. 27 «Средства, влияющие на тромбообразование»). Однако эти препараты могут вызвать внутричерепные кровоизлияния и противопоказаны при опасности возникновения геморрагического инсульта.
Другим направлением в терапии ишемии мозга является применение нейропротекторов, препаратов, которые повышают устойчивость нейронов к гипок
сии. К нейропротекторам относятся вещества из различных фармакологических групп с различными механизмами действия. Так, натрия оксибутират повышает устойчивость мозга к гипоксии (оказывает влияние на метаболизм мозга). Нейропротекторное действие оказывают вещества, которые устраняют эффекты возбуждающих аминокислот (антагонист NMDA-рецепторов дизоцилпин). Блокаторы кальциевых каналов не только улучшают мозговое кровообращение, но и оказывают нейропротекторное действие, связанное с уменьшением входа ионов кальция в клетки мозга. Есть данные о нейропротекторных свойствах винпоцетина.
Средства, применяемые при мигрени
Мигрень проявляется периодическими приступами односторонней пульсирующей головной боли (продолжительностью в среднем от 4 до 72 ч), при этом могут возникать тошнота, рвота, зрительные и слуховые нарушения и другие характерные симптомы. Приступы могут повторяться в течение многих лет с периодичностью 1-4 раза в мес. Заболевание связывают с нарушением регуляции тонуса сосудов мозга, природа заболевания до конца остается невыясненной. Получены данные о роли серотонинергической системы в патогенезе мигрени.
Для устранения боли при приступах мигрени применяют неопиоидные анальгетики (ацетаминофен), а также ацетилсалициловую кислоту, ибупрофен и некоторые другие НПВС. Из веществ, влияющих на мозговое кровообращение, для купирования острых приступов мигрени используют суматриптан и алкалоиды спорыньи.
Суматриптан (Имигран) - синтетическое производное триптамина, селективный агонист центральных серотониновых 5-НТш-рецепторов, локализованных преимущественно в сосудах головного мозга; со стимуляцией этих рецепторов связывают вазоконстрикторное действие препарата в отношении сосудов мозга.
Суматриптан уменьшает чрезмерную пульсацию мозговых сосудов и связанную с этим головную боль. Кроме того, стимулируя пресинаптические серотони- новые рецепторы, суматриптан уменьшает высвобождение вещества Р, с чем также может быть связано уменьшение болевых ощущений.
Используется для купирования приступов мигрени, в особенности у больных, не реагирующих на ненаркотические анальгетики. Препарат вводят внутрь, подкожно и интраназально. Биодоступность при введении внутрь составляет 14%, эффект развивается через 30 мин, при подкожном введении - через 10 мин, продолжительность действия - около 12 ч.
Суматриптан может вызвать спазм коронарных сосудов, в связи с чем его не рекомендуется назначать при ишемической болезни сердца. Из других побочных эффектов отмечаются тошнота, рвота, нарушение вкуса, головокружение, утомляемость. Противопоказан при заболеваниях печени, беременности и лактации, в детском (до 18 лет) и пожилом (старше 65 лет) возрасте.
Для купирования приступов мигрени применяются алкалоиды спорыньи (эр- готамин) и их дигидрированные производные (дигидроэрготамин). Дигидроэр- готамина мезилат (Дигидергот) стимулирует серотониновые рецепторы, в особенности 5-НТш-рецепторы, используется в виде назального спрея для быстрого купирования приступа мигрени. Для устранения рвоты, возникающей при мигрени, назначают противорвотные средства (метоклорпрамид). Для профилактики приступов мигрени применяют антагонист серотониновых 5-НТ2-рецепторов метисергид, а также |3-адреноблокаторы (пропранолол), трициклические антидепрессанты (амитриптилин), противоэпилептические средства (карбамазепин, клоназепам).
Взаимодействие средств, применяемых при нарушении мозгового кровообращения, с другими лекарственными средствами
| Средства, применяемые при нарушениях мозгового кровообращения | Взаимодействующий препарат (группа препаратов) | Результат взаимодействия |
| Нимодипин | Циметидин Индометацин и другие НПВС (З-Адреноблокаторы Симпатолитики | Замедление метаболизма нимодипина |
| Циннаризин | Аминогликозиды Цефалоспорины Фуросемид | Увеличение риска развития хронической почечной недостаточности |
| Спирт этиловый Средства, угнетающие ЦНС | Потенцирование угнетающего действия на ЦНС | |
| Ноотропы Антигипертензивные средства | Усиление эффекта | |
| Средства, повышающие артериальное давление | Ослабление гипертензивного эффекта | |
| Ницерголин | Гипотензивные, антипсихотические средства, анксиолитики | Потенцирование гипотензивного эффекта |
| Антацидные средства, холести- рамин | Замедление всасывания ницерголина | |
| Пентоксифиллин | Гипотензивные средства Гепарин, фибринолитические и гипогликемические средства | Потенцирование эффектов взаимодействующих препаратов |
Основные препараты
| Международное непатентованное название | Патентованные (торговые) названия | Формы выпуска | Информация для пациента |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| Нимодипин (Nimodipinum) | Бреинал, Дилцерен, Немотан, Нимотоп | Таблетки по 0,03 г в упаковке по 20, 50 и 100 шт. Раствор 0,02% для инфузий во флаконах по 50 мл | Препарат принимают натощак (за 30-40 мин до приема пищи), запивая 100-200 мл воды |
| Циннаризин (Cinnarizinum) | Стугерон, Цинарин | Таблетки и капсулы по 0,25 и 0,75 г в упаковке по 50 шт.; капсулы по 0,75 г (стугерон форте) в упаковке по 20 и 60 шт.; раствор 7,5% во флаконах по 20 мл | Строго соблюдать время приема препарата. Препарат принимается после еды, обычно по 1 таблетке или капсуле 3 раза в день. В первые дни возможен седативный эффект |
Окончание таблицы
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| Ницерголин (Nicergolinum) | Сермион | Таблетки по 0,005 г, таблетки, покрытые оболочкой, по 0,01 и 0,03 г | Строго соблюдать время приема препарата. Таблетки принимают 3 раза в день за 1 ч до еды в течение 2 мес. |
| Суматриптан (Sumatriptanum) | Имигран | Таблетки по 0,05 и 0,1 г | Принимать только во время приступа |
| Винпоцетин (Vinpocetinum) | Кавинтон Бравинтон | Таблетки по 0,005 г в упаковке по 50 шт.; раствор 0,5% в ампулах по 2 мл | Соблюдать время приема. Принимать по 1 таблетке 3 раза в день за 40-60 мин до еды |
| Пентоксифил- лин (Pentoxy- phyllinum) | Агапурин Трентал | Таблетки и драже по 0,1, 0,1 и 0,4; таблетки ретард по 0,4 и 0,6 г; раствор 2% в ампулах по 5 мл | Принимать во время еды по 1 таблетке, не разжевывая, 3 раза вдень, запивая 100-200 мл воды |
Кофеин, теофиллин, теобромин — метилированные производные диоксипурина — ксантина. Получают их из листьев чая, семян кофе, плодов какао. Эти вещества обладают широким спектром действия, и их используют по многим показаниям. Применение теофиллина рассмотрено выше, препарат теобромина — темисал. В данном разделе мы остановимся на применении теофиллина и кофеина у новорожденных и грудных детей с нарушениями дыхания.
Особое значение они имеют при лечении недоношенных детей с периодическим дыханием, идиопатическим апноэ и грудных детей с риском возникновения синдрома внезапной смерти. Детально применение теофиллина и кофеина у недоношенных детей рассмотрено в монографии «Клиническая фармакология новорожденных» [Маркова И. В., Шабалов Н. П., 1984]. Для устранения нарушений дыхания теофиллин назначают преимущественно внутривенно, хотя поддерживающую терапию можно проводить и путем приема через рот или назогастральный зонд.
Начинают обычно с насыщающей дозы 5,5 — 6,0 мг/кг (т. е. 6,6 — 7,2 мг/кг эуфиллина), создающей в плазме крови терапевтическую концентрацию, близкую к 10 мг/л . Поддерживают ее тоже внутривенным введением 1 мг/кг каждые 8 ч либо 2 мг/кг каждые 12 ч. Ряд авторов используют и меньшие дозы.
Так, Ph. Myers и соавт. (1980) назначают теофиллин через назогастральную трубку в начальной дозе 2,5 мг/кг, переходя затем на поддерживающую дозу 2 мг/кг в сутки, деля ее на 3 приема. В плазме крови при этом обнаруживают концентрацию 2,8 — 3,9 мг/л. N. Evans и соавтр. (1985) сообщили о применении теофиллина в виде специально приготовленной мази, наносимой на кожу живота.
«Педиатрическая фармакология», И.В.Маркова
К этой группе относятся лекарственные вещества, способствующие переживанию клеток тканей, а следовательно, и организма в условиях гипоксии. В эксперименте обнаружено большое число различных антигипоксантов. В практической медицине пока используют лишь некоторые из них, преимущественно не в острый период гипоксии (когда применяют кислородотерапию), а при выхаживании больных, перенесших гипоксию. Кокарбоксилазы гидрохлорид ускоряет ликвидацию избытка пировиноградной и…
Соотношение величины концентрации в плазме крови с тяжестью интоксикации весьма условно, так как отравление может возникнуть при концентрациях, обычно рассматриваемых как терапевтические, и отсутствовать при наличии высоких концентраций. Так, К. Rosenberry и соавт. (1983) отметили тяжелые генерализованные судороги у 11-летней девочки, получавшей теофиллин, при его концентрации в плазме крови, равной всего 23,3 мг/л. Первыми признаками…
Эффект Кофеин Теофиллин Теобромин Стимуляция коры головного мозга + + — — Стимуляция центров продолговатого мозга + + + — Расслабление гладкой мускулатуры + + + + + Увеличение работы сердца + + + + + + Увеличение диуреза + + + + + + + «Педиатрическая фармакология», И.В.Маркова
Фенобарбитал все шире входит в педиатрию для «защиты» мозга от ишемической гипоксии. Механизм защитного действия еще изучается, но возможно следующее. Угнетение фенобарбиталом функции мозговой ткани снижает ее обмен и потребность в 02. Кроме того, барбитурат вызывает сужение сосудов в неишемизированных участках мозга (в которых обычно происходит их резкое расширение и «обкрадывание» ишемизированного участка), что ведет…
Кашель — способ удаления содержимого из бронхов — относится к защитным механизмам. Однако при хроническом бронхи те, эмфиземе, муковисцидозе он часто неэффективен и может даже привести к ретроградному движению секрета вглубь легких. Это происходит при наличии препятствий быстрому прохождению воздуха по дыхательным путям, которое необходимо для нормального осуществления кашлевого толчка. Например, повышенная вязкость и пониженная…
Лекарственные средства этих групп по фармакологическому действию являются стимуляторами ЦНС, активизируют процессы возбуждения в коре большого мозга, стволовой части продолговатого и спинного мозга, В терапевтических дозах улучшают функциональное состояние мозга, стимулируют психические его функции (ксантины) и повышают физическую деятельность организма.
Ксантины (кофеин и его соль кофеин-бензоат натрия) и другие производные ксантина: теофиллин, эуфиллин (аминофиллин, диафиллин), дипрофиллин (астрофиллин, дифиллин, изофиллин), теобромин, пентоксифиллин (трентал).
Кофеин и кофеинсодержащие препараты относятся к пуринам (естественным метаболитам организма), которые являются психомоторными стимуляторами ЦНС. В генезе стимулирующего действия кофеина на ЦНС существенную роль играет его способность устранять эффект аденозина, подавлять активность этого фермента, являющегося физиологическим нейромедиатором или нейромодулятором, уменьшающим процессы возбуждения в мозге. Являясь производным пурина, аденозин имеет структурное сходство с молекулой кофеина, обладающего способностью конкурентно связываться с рецепторами мозга, эндогенным лигандом для которых является кофеин.
Кофеин и другие препараты повышают двигательную активность организма, активизируют положительные условные рефлексы. Возбуждают структуры мозга, ответственные за дыхательные и сосудодвигательные функции. Оказывают центральное и периферическое действие на систему кровообращения. Вызывают кардиотонический эффект, усиливают сокращение сердца, ускоряют проводимость, способствуют повышению кровяного давления. Обладая сосудорасширяющим действием, эти препараты улучшают кровоснабжение мозга, миокарда, почек, легких, кожи, скелетных мышц (сосуды органов брюшной полости суживаются). Стимулируют желудочную секрецию, усиливают основной обмен, гликогенолиз и метаболизм нервной и мышечной тканей. Увеличивают диурез посредством угнетения канальциевой реабсорбции электролитов.
Среди всех ксантинов кофеин оказывает наиболее сильное возбуждающее действие на ЦНС. Сердечно-сосудистую деятельность стимулируют преимущественно такие препараты, как эуфиллин, теофиллин и теобромин, которые обладают коронарорасширяющим действием — расширяют сосуды малого круга кровообращения, увеличивают объемную скорость коронарного кровотока, снижают давление в системе легочной артерии, дают кардиостимулирующий эффект — улучшают сократительную функцию миокарда. Кроме того, они вызывают спазмолитическое действие (снимают спазм гладких мышц бронхов), улучшают легочную вентиляцию, уменьшают гипоксию. Как и другие ксантины, усиливают диурез.
Ксантины ослабляют действие снотворных и средств общей анестезии, усиливают эффект анальгетиков и жаропонижающих средств.
Показания к применению: угнетение ЦНС, обусловленное соматическими, инфекционными и нервными заболеваниями, сердечно-сосудистая недостаточность, отравление снотворными и средствами общей анестезии, шок, коллапс (кофеин-бензоат натрия), асфиксия, бронхиальная астма, обструктивный бронхит, отек легких и мозга, пневмония, острый гломерулонефрит (эуфиллин, теофиллин и др.).
Механизм действия. Отравление ксантинами возникает вследствие случайного проглатывания таблеток или капсул детьми, при передозировке препаратов, введенных в суппозиториях (теофиллин, эуфиллин) или посредством инъекций. Возможно отравление ксантинами даже при применении терапевтических доз, что может быть связано с гиперсенсибилизацией или идиосинкразией к ним. При поступлении внутрь препараты хорошо всасываются через слизистую оболочку желудка и кишок. Максимальная концентрация препаратов в крови у взрослых наблюдается через 1—5 ч, в зависимости от пути попадания их в организм, и сохраняется на протяжении 8—10 ч. Большая часть ксантинов метаболизируется в печени путем деметилирования и окисления.Около 10 % ксантинов выделяется из организма в не измененном виде почками, остальные — в виде метаболитов. Повторное применение препаратов (эуфиллина) может привести к кумуляции.
Токсическое воздействие на организм препаратов различно: теофиллин более токсичен, чем кофеин, который в свою очередь значительно токсичнее теобромина. Дети чрезвычайно чувствительны к ксантинам, особенно к эуфиллину и теофиллину. Кофеин и другие ксантины оказывают избирательное токсическое действие — психотропное, нейротоксическое.
Токсические дозы кофеина и его производных оказывают резкое возбуждающее действие на ЦНС, клетки коры большого и спинного мозга, непосредственное влияние на миокард, почки. Следствием токсического действия препаратов на ЦНС являются клонико-тонические судороги. Эуфиллин и теобромин в токсических дозах угнетают ЦНС. Истощение структур мозга, регулирующих сосудодвигательные и дыхательные функции, сопровождается развитием острой сердечно-сосудистой недостаточности с явлениями коллапса. Возбуждение центров продолговатого мозга приводит к учащению и углублению дыхания, которое может смениться его значительным угнетением. Расширение легочных и мозговых сосудов под влиянием токсических доз ксантинов приводит к нарушению кровообращения этих органах, что проявляется гипоксией, отеком мозга и легких. Вследствие снижения агрегации тромбоцитов (кофеин), повышения проницаемости стенки сосудов, снижения их тонуса, переполнения сосудистого русла кровью могут возникнуть точечные кровоизлияния в мозге, печени, почках. Под влиянием токсических доз эуфиллина повышается свертывание крови и может произойти тромбоз вен. Возникновение микротромба приводит к появлению мелких очагов некроза в слизистой оболочке пищевода, желудка и кишечника, что иногда способствует развитию язв с возможной их перфорацией.
Токсическая доза кофеина для взрослых составляет 1 г, смертельная — 10—20 г, смертельная концентрация его в крови может превышать 100 мг/л. Эуфиллин более токсичен, чем кофеин: смертельной дозой при внутривенном введении для взрослых является 0,1 г, при введении в суппозиториях — 25— 100 мг/кг. Для детей раннего возраста токсической считается разовая доза эуфиллина, равная 5 мг/кг, и суточная — 10 мг/кг, теофиллина — соответственно 15 и 20 мг/кг. Смертельная доза ксантинов для детей колеблется в широких пределах — от 17 до 300 мг/кг.
Клиническая симптоматика. Признаки интоксикации при пероральном приеме токсических доз ксантинов возникают спустя 4—19 ч. Появляются тошнота, длительная (5—12 ч) и неукротимая рвота, иногда с примесью крови (типа кофейной гущи), чувство жжения и боли в надчревной области в результате местного раздражающего действия слизистой оболочки желудка. Может возникнуть понос или запор. В тяжелых случаях возможно развитие желудочно-кишечного кровотечения. Продолжительная неукротимая рвота, усиление диуреза, нарушение электролитного баланса приводят к дегидратации организма, способствуют возникновению гипертермии (41 °С).
При парентеральном отравлении ксантинами первые признаки интоксикации появляются спустя 1—2 ч и выражаются в беспокойстве, возбуждений, головокружении, чувстве страха, шума в ушах, повышении двигательной активности (тремор конечностей, жестикуляция, гримасничанье, гиперрефлексия, клонико-тонические или генерализованные судороги, иногда по типу эпилептического приступа, признаки тетании — рука акушера, симптом Труссо).
Симптомом отравления кофеином и кофеинсодержашими препаратами, кроме двигательного возбуждения, эпилептиформных судорог, является изменение психики: нарушение ориентации, бред, галлюцинации, делирий. В дальнейшем наблюдается значительное угнетение нервной системы, вплоть до сопорозного состояния.
Наблюдается покраснение кожи лица, изменяется зрение (расширение зрачков с сохранением реакции на свет, амблиопия, диплопия и светобоязнь). Нарушение сердечной деятельности проявляется расстройством ритма (тахикардия, в том числе пароксизмальная, экстрасистолия, аритмия), что обусловлено непосредственным влиянием токсических доз кофеина на миокард.
В тяжелых случаях интоксикации развиваются фибрилляция желудочков, сердечно-сосудистая недостаточность, гипотензия, циркуляторный коллапс, которые чаще наблюдаются при отравлении теофиллином, эуфиллином, но могут отмечаться и при отравлении другими ксантинами.
Изменяется характер дыхания. Оно становится частым, поверхностным или редким, затрудненным. При аускультации могут выслушиваться влажные хрипы, появляется цианоз. При крайне тяжелом отравлении теофиллином может развиться шоковое состояние, произойти остановка дыхания и сердца. Поражение почек характеризуется гематурией, анурией, протеинурией. При лабораторном исследовании в крови обнаруживают высокий уровень калия и остаточного азота, сывороточных трансаминаз (токсический гепатит). В первые сутки после отравления ксантинами может наступить смерть вследствие коллапса, фибрилляции желудочков, желудочного кровотечения, спазма диафрагмы, угнетения дыхания (апноэ). На секции находят гиперемию и кровоизлияние во внутренние органы и серозные полости, отек мозга, асептический некроз печени миокарда.
При отравлении, вызванном пероральным приемом ксантинов, делают промывание желудка через зонд 1 %, 2% растворами танина или взвесью активированного угля, назначают солевое слабительное, ставят очистительную клизму. Ускоряют выведение отравляющих веществ из организма посредством форсированного диуреза с одновременным ощелачиванием крови. Для ликвидации эксикоза и восстановления микроциркуляции внутривенно вводят 10 % раствор глюкозы, гемодез или полиглюкин, плазму крови. Вливание изотонического раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы требует большой осторожности из-за возможности развития отека легких и мозга.
В тяжелых случаях применяют гемосорбцию, перитонеальный диализ, гемодиализ, обменное переливание крови.
При возбуждении ЦНС, гипертермии внутривенно (капельно) или внутримышечно вводят 2,5 % раствор аминазина в разовой дозе 0,1 мл на 1 год жизни (1—3 мг/кг) или внутривенно — 0,25 % раствор дроперидола в разовой дозе 0,3— 0,5 мг/кг (0,15 мл/кг) — под контролем артериального давления.
Для купирования судорог назначают внутривенно 0,5 % раствор сибазона в разовой дозе 0,1—0,2 мл на 1 год жизни, или внутримышечно 25 % раствор магния сульфата в разовой дозе 1 мл на 1 год жизни (0,2 мл/кг), или внутривенно 20 % раствор натрия оксибутирата в разовой дозе 50—100 мг/кг (1 мл на 1 год жизни). Если дыхание не угнетено, можно применять барбитураты: внутривенно 1 % раствор тиопентал-натрия в разовой дозе 10—30 мг/кг, или 1 % раствор гексенала в разовой дозе 1,5—2 мл на 1 год жизни (до 5 лет — 10— 15 мг/кг, старше 5 лет — 15—20 мг/кг), или в клизме 2 % раствор хлоралгидрата с обволакивающим веществом. Можно использовать для ректального введения 5 % раствор гексенала (до 20 мл).
Угнетение дыхания требует проведения оксигенотерапии, ИВЛ. При возникновении шокового состояния осуществляют соответствующую терапию.
Проводят лечение, направленное на ликвидацию острой сердечно-сосудистой недостаточности. При пароксизмальной тахикардии применяют внутривенно растворы: 0,1 % индерала, или 0,25 % верапамила, 7,5 % калия хлорида. Сосудосуживающие средства — растворы: 0,1 % адреналина гидрохлорида, 5 % эфедрина гидрохлорида, 0,2 % норадреналина гидротартрата, 1 % мезатона применяют с большой осторожностью в связи с возможностью нарушения работы сердца, возникающей вследствие синергического действия адреномиметиков с теофиллином и его производными. Предпочтительнее при коллапсе осуществлять инфузионную терапию плазмозамещающими жидкостями, плазмой крови. Не рекомендуют назначать препараты кальция, поскольку он может способствовать повышенному освобождению адреналина гидрохлорида-синергиста ксантинов. Показано применение кокарбоксилазы или тиамина бромида, препаратов калия. Внутривенное вливание препаратов калия показано при тяжелой рвоте. Проводят коррекцию электролитного равновесия и КОС.
Для борьбы с гипертермией используют физические и фармакологические методы охлаждения. Вводят внутримышечно смесь, состоящую из растворов: 50 % анальгина из расчета 0,1 мл на 1 год жизни и 4 % амидопирина в дозе 0,5—1 мл на 1 год жизни. Успешно используют для внутримышечного введения также литическую смесь, включающую растворы: 50 % анальгина, 4 % амидопирина, 0,25 % дроперидола, 2,5 % пипольфена (дипразина), 2,5 % тиамина хлорида в возрастных дозах.
В целях снижения проницаемости сосудов рекомендуют применять глюкокортикоиды, аскорбиновую кислоту с рутином, дицинон, антигистаминные средства (димедрол, дипразин). Специфического антидота нет. Кроме того, применяют другие методы посиндромной терапии.
Аналептические средства (камфора, коразол, кордиамин, бемегрид, этимизол).
Препараты этой группы оказывают возбуждающее действие на ЦНС, стимулируют дыхание и кровообращение, воздействуя на структуры продолговатого мозга, регулирующие дыхательную и сосудодвигательную функции; активизируют моторные зоны коры большого мозга (повышают работоспособность скелетных мышц); повышают артериальное давление; обладают кардиотоническим свойством — улучшают сердечную деятельность; являются антагонистами барбитуратов, средств общей анестезии и снотворных.
Показания к применению: шок, коллапс, асфиксия, острая сердечно-сосудистая недостаточность, угнетение дыхания при различных инфекционных заболеваниях, гипотензия, отек легких, отравление средствами общей анестезии и снотворными.
Механизм действия. Отравление аналептическими средствами возможно при случайном приеме высоких доз препаратов внутрь или вследствие передозировки их при инъекциях. Чаще всего отравление детей камфорой возникает по ошибке в результате приема внутрь камфорного масла или камфорного спирта, используемых для наружного применения (растирания, компрессов).
Всасывание препаратов происходит быстро как при энтеральном, так и при парентеральном применении. Хорошо всасываются препараты через поврежденную кожу (камфора). Медленно всасывается и поступает в общий кровоток масляный раствор камфоры при подкожном введении. В печени камфора метаболизируется, после чего выделяется почками и лишь в незначительном количестве — легкими. Выведение других аналептических средств происходит сравнительно быстро путем дезинтоксикации в печени и элиминации через почки.
Механизм токсического действия отдельных препаратов на структуры мозга различен: токсические дозы камфоры стимулируют двигательные зоны коры большого мозга, коразола — наряду с этим воздействуют на промежуточный и средний мозг, кордиамина — влияют преимущественно на сегментарный аппарат спинного мозга. Воздействие на двигательные функции ЦНС вызывает эпилептиформные, клонико-тонические судороги.
Токсические дозы аналептических средств вначале вызывают резкое возбуждение структур мозга, регулирующих дыхание, а впоследствии — их угнетение, вплоть до апноэ. В результате возбуждения корковых и подкорковых образований мозга происходит нарушение не только дыхания, но и кровообращения, терморегуляции, вегетативного равновесия.
Особенно чувствительны дети к камфоре. Смертельная доза камфоры при пероральном приеме для детей раннего возраста составляет 1 г (10 мл 20 % масляного или спиртового раствора). Смертельная доза коразола для взрослых колеблется от 1 до 10 г.
Клиническая симптоматика. Типичными признаками отравления являются: значительное двигательное беспокойство, тремор конечностей, подергивание мышц лица и отдельных мышечных групп, тризм, в тяжелых случаях — судороги (эпилептиформные, клонико-тонические) Сильное возбуждение может сопровождаться галлюцинациями, маниакальным и делириозным состоянием, ступором и потерей сознания, развитием комы.
В тяжелых случаях возникают тахикардия, брадикардия, аритмия, повышение артериального давления или падение его до развития коллапса. Дыхание учащенное, поверхностное, временами прекращается. Наблюдаются цианоз, асфиксия. Возможны отек легких или резкое угнетение дыхания, анурия. Отмечаются гипертермия, мидриаз. Может наступить смертельный исход в первые 3—4 ч после отравления. При пероральном приеме или парентеральном введении препаратов наблюдаются тошнота, рвота.
В случае приема внутрь камфорного спирта или масла отмечаются жжение во рту и глотке, жажда, специфический запах изо рта и рвотных масс, боль в надчревной области, учащенный стул. При подкожном введении камфоры наблюдается покраснение лица, возможны инфильтраты в легких вследствие жировой микроэмболии при попадании препарата в сосуд. К диспептическим явлениям, которые вызывают все аналептические средства, в более легких случаях отравления присоединяются беспокойство, шум в ушах, головная боль, головокружение, повышение температуры тела. Прогноз при легком и средней степени тяжести отравлениях чаще всего благоприятный.
Неотложная помощь и интенсивная терапия. При тяжелом отравлении проводят реанимационные мероприятия, направленные на устранение синдрома, угрожающего жизни пострадавшего (дыхательная и сердечно-сосудистая недостаточность, судорожный синдром).
Промывание желудка следует временно отложить до момента купирования судорожного синдрома и ликвидации де-компенсированной недостаточности кровообращения и дыхания.
Судороги снимают внутривенным введением растворов: 0,5 % сибазона, или 20 % натрия оксибутирата, или 5 % этаминал-натрия, или 1 % тиопентал-натрия, или 1 % гексенала, или ректальным введением в клизме 2 % раствора хлоралгидрата с обволакивающим веществом. Барбитураты применяют при отсутствии угнетения дыхания. При тяжелых судорожных состояниях можно использовать ингаляционный наркоз — фторотаново-кислородный (0,5—0,7 об. % фторотана) или фторотаново-закисно-кислородный (0,5 об. % фторотана). После купирования судорог в случае перорального отравления производят промывание желудка с помощью зонда. Детям, находящимся в бессознательном состоянии, перед промыванием желудка интубируют трахею. Промывают желудок изотоническим раствором натрия хлорида, раствором калия пер-манганата (1: 1000), затем вводят суспезию активированного угля и солевое слабительное. При отравлении камфорой для промывания желудка используют вазелиновое масло из расчета 3 мл/кг. Растворяясь в масле, камфора легче удаляется из организма. Специфического противоядия нет.
При подкожном и внутримышечном введении токсических доз аналептических средств необходимо блокировать венозный отток проксимальнее места инъекции посредством наложения жгута, прикладывания к нему пузыря со льдом.
Развитие коматозного состояния требует проведения соответствующих реанимационных мероприятий, направленных прежде всего на восстановление дыхания. При коллапсе вводят внутримышечно 0,1 % раствор адреналина гидротартрата, внутривенно капельно 0,2 % раствор норадреналина гидротартрата или 1 % раствор мезатона, Показан форсированный диурез. При отравлении камфорой форсированный диурез противопоказан. В случае тяжелого отравления проводят гемодиализ, гемоперфузию, перитонеальный диализ, обменное переливание крови. Назначают посиндромную терапию.
Стрихнин и его заменители. К препаратам этой группы относятся: стрихнина нитрат, секуринина нитрат, эхинопсина нитрат.
Препараты группы стрихнина стимулируют функцию коры большого мозга. Усиливают возбудимость органов чувств (обостряют зрение, слух, вкус, обоняние, тактильную чувствительность). Повышают рефлекторную возбудимость спинного мозга посредством устранения тормозного эффекта вставочных нейронов. В терапевтических дозах препараты возбуждают структуры продолговатого мозга, регулирующие дыхание и сосудо-двигательные функции. Оказывают тонизирующее действие на миокард, скелетные и гладкие мышцы внутренних органов. Активизируют процессы пищеварения, улучшают обмен веществ. Обладают кумулятивными свойствами.
Показания к применению: парезы и параличи центрального и периферического происхождения (полиомиелит, дифтерия, туберкулез), миастения, гипотонический синдром, энурез, некоторые формы гипотензии, амблиопия, амавроз, ослабление слуха, понижение обмена веществ и др.
Механизм действия. Отравление стрихнином и другими препаратами этой группы у детей встречается редко, протекает очень тяжело и обусловлено небрежностью родителей, хранящих лекарственные средства в легко доступных для ребенка местах, или передозировкой их при лечении.
Препараты быстро всасываются через слизистые оболочки желудка, кишечника и подкожную основу. Стрихнин легко проходит через плацентарный барьер, передается ребенку с молоком матери. Депонируются препараты в мышцах и печени, где подвергаются быстрому разрушению. Выводятся преимущественно почками.
Под влиянием токсических доз стрихнина рефлекторные реакции в ответ на различные раздражители становятся генерализованными и проявляются в виде приступа сильных, болезненных тетанических судорог. Возникают ларингоспазм, судорожное сокращение диафрагмы, межреберных и других мышц, прекращается дыхание вследствие его резкого угнетения, развивается асфиксия, пострадавший теряет сознание.
Дети более чувствительны к стрихнину, чем взрослые. Токсические проявления у детей возникают после приема 0,2 мг/кг стрихнина, а смертельный исход вызывает доза 1 мг/кг. Смертельная доза стрихнина для взрослых составляет 30—100 мг при приеме внутрь, 6—20 мг — при парентеральном введении.
Клиническая симптоматика. Спустя 10—15 мин после приема токсической дозы стрихнина отмечается повышение возбудимости в ответ на любое внешнее раздражение— шум, свет. Возникают ощущение онемения или напряжения мимических мышц лица, шеи, спины, затруднение речи, жевания, глотания, развивается тризм, появляется боль в затылочной области, ригидность мышц шеи. Наблюдается подергивание отдельных мышц, а затем на фоне сохраненного сознания могут начаться генерализованные тонические судороги продолжительностью 1—3 мин с опистотонусом, диспноэ, цианозом, расширением зрачков, экзофтальмом, гипертермией. Судороги могут вызывать любые раздражители — дотрагивание, шум, свет. Кратность судорог и интервалы между ними зависят от принятой дозы стрихнина. Приступ судорог может сопровождаться непроизвольным мочеиспусканием и дефекацией. Вследствие сокращения жевательных мышц на лице пострадавшего возникает сардоническая улыбка. Ларингоспазм, судорожное сокращение диафрагмы и межреберных мышц вызывают кратковременное апноэ. При частых и продолжительных судорогах в результате гипоксии (аноксемии клеток коры большого мозга) пострадавший теряет сознание. Вслед за прекращением судорожного приступа наступает депрессия, происходит расслабление мышц. После многократных судорожных эпизодов (4—5) может наступить смерть. Отравление секуринином и другими препаратами группы стрихнина протекает сравнительно легче.
Неотложная помощь и интенсивная терапия. Помощь оказывают немедленно. Показано раннее промывание желудка, еще до появления признаков отравления стрихнином. При отсутствии судорог желудок промывают с помощью зонда теплой водой с добавлением активированного угля (20—30 г на 1 л воды), 0,5 %, 1 % растворами танина или 0,5 % раствором калия перманганата. Во избежание регургитации и аспирации эту процедуру желательно проводить после интубации трахеи трубкой с надувной манжеткой. После промывания в желудок вводят взвесь активированного угля и солевого слабительного. Следует помнить, что при отравлении стрихнином промывание желудка может вызвать общие очень тяжелые судороги.
Наличие судорог или их появление при промывании желудка требует применения противосудорожной терапии. Внутривенно вводят растворы: 1 % гексенала, или 1 % тиопентал-натрия, или 5 % барбамила, или 0,5 % сибазона, или 0,5 % галоперидола, или 2 % хлоралгидрата в клизме с обволакивающим веществом. Рекомендуют обильное питье щелочных вод.
При наличии тяжелых и продолжительных судорог прибегают к аппаратно-масочному ингаляционному наркозу — фторотаново-кислородному (0,5—0,7 об. % фторотана) или фторотаново-закисно-кислородному (0,5 об. % фторотана). Иногда необходимо поддержание поверхностного наркоза в течение 2— 3 сут с применением постепенно снижаемых доз средств общей анестезии. В этих случаях желудок промывают под прикрытием наркоза (или других противосудорожных средств). Только после наступления действия противосудорожных средств производят промывание желудка.
При тяжелых генерализованных судорогах, не купирующихся другими средствами, применяют внутривенно мышечные релаксанты (растворы: 1 % тубокурарин-хлорида, или 0,1 % диоксония, или 2 % диплацина, или 2 % квалидила, или ардуан). Однако их использование требует проведения эндотрахеальной интубации, перевода на ИВЛ. Аналептические средства противопоказаны, так как могут усилить судороги. В тяжелых случаях применяют более мощные методы детоксикации: гемоперфузию, плазмаферез, гемодиализ, обменное переливание крови. Наряду с этим осуществляют оксигенотерапию, симптоматическую терапию.
