Гемангиома у животных.

Поражение селезенки часто наблюдается при опухолях системы кроветворения. Но селезенка как орган и сама может стать местом локализации первичных опухолей и метастазирования других злокачественных образований.

Увеличенная селезенка у собак (спленомегалия) обнаруживается достаточно часто. В 43-75% случаев причиной этого являются опухоли.

Какие опухоли и объемные образования селезенки у собак бывают?

1) Первичные:

— гемангиома
— гемангиосаркома
— саркома (различные виды)

2) Вторичные или мультицентрические:

— лимфопролиферативные или миелопролиферативные заболевания (например, лимфома)
— злокачественный гистицитоз, гистиоцитарная саркома
— гемангиосаркома
— мастоцитома
— др. злокачественные опухоли с отдаленными метастазами (например, меланома).

3) Неопухолевые причины спленомегалии:

— нодулярная гиперплазия
— гематома
— тромбоз или инфаркт
— застойные изменения
— экстрамедуллярный гемопоэз
— перекрут ножки селезенки.

Наиболее часто встречаемая опухоль селезенки у собак – гемангиосаркома. Это опухоль высокой степени злокачественности с гематогенным метастазированием на ранних стадиях течения заболевания. Разрыв первичной опухоли может привести к развитию острого и летального кровоизлияния. Она развивается у собак в возрасте 9-10 лет.

Какие причины развития новообразований селезенки?

Этиология злокачественных опухолей селезенки неизвестна. Большая их распространенность среди собак определенных пород (немецких овчарок, ретриверов, лабрадоров) указывает на наличие генетических факторов. В механизме зарождения и развития гемангиосаркомы могут быть задействованы мутации гена PTEN.

Какие проявления новообразований селезенки?

Доброкачественные опухоли селезенки не вызывают каких-либо клинических проявлений, даже если достигают существенного размера. Поводом для обращения к врачу становится увеличение объема живота, которое происходит из-за роста опухоли. Или же такая опухоль обнаруживается в ходе рутинного осмотра.

У животных с саркомами селезенки возможно развитие неспецифических симптомов (например, недомогание). Выявляются они в ходе осмотра, рентгенологического или ультразвукового исследования, при диагностической лапаротомии.

Гемангиосаркома может иметь следующие проявления:

— апатия
— слабость
— бледность
— анорексия
— обмороки
— геморрагический диатез (спонтанные рецидивирующие кровотечения и кровоизлияния различной длительности и интенсивности)
— нарушения ритма сердца.

И другие более тяжелые проявления:

— острый коллапс после разрыва первичного объемного образования
— абдоминальное кровотечение (в брюшную полость)
— острая сосудистая недостаточность.

Вместе с тем гемангиосаркома может и не давать никаких клинических проявлений и явиться случайной находкой ветеринарного врача.

Как диагностировать спленомегалию или объемное новообразование селезенки?

Общий клинический анализ крови. Гемангиосаркома дает ряд гематологических отклонений: анемию (снижение гемоглобина), акантоциты (поврежденные эритроциты) и шистоциты (фрагменты эритроцитов), тромбоцитопению (повышенная кровоточивость из-за снижения количества тромбоцитов).
Рентгенологическое обследование. Позволяет выявить новообразование или жидкость (в случае кровотечения) в брюшной полости.
УЗИ. Позволяет получить информацию о структуре новообразования и его расположении по отношению к нормальной ткани селезенки.
Пункционная биопсия (есть риск кровотечения) – забор ткани при помощи шприца с тонкой иглой и исследование взятого образца под микроскопом.
Эксцизионная биопсия (диагностическая операция, подразумевающая удаление всей исследуемой опухоли). Применяется в случае, если в селезенке имеется хорошо различимое новообразование.
Для выявления метастазов используется рентгенография грудной клетки и УЗИ других органов брюшной полости.

Как лечить новообразования селезенки?

Лечение предполагает:

Хирургическое удаление опухоли. К сожалению, в случае злокачественной опухоли операция не обеспечивает излечение.
Послеоперационная химиотерапия для предотвращения или отсрочки прогрессирования микрометастазов. Проводится монотерапия или комбинированная химиотерапия. Однако выживаемость относительно короткая. Для протоколов комбинированной химиотерапии она составляет порядка 141-179 дней, и лишь менее 10% собак выживает более 1 года.

Какой прогноз?

Прогноз у собак с гемангиосаркомой селезенки неблагоприятный. Типичным для этого вида опухоли является метастазирование на ранних стадиях заболевания. В большинстве случаев на момент диагностирования первичной опухоли уже имеются микрометастазы. Они быстро прогрессируют и являются причиной низкой выживаемости – 15-86 дней после удаления опухоли.

При других видах сарком селезенки прогноз также неблагоприятный. Выживаемость составляет около 4 месяцев. Причиной гибели животного становятся метастазы.

При гистиоцитарной саркоме прогноз крайне неблагоприятный. Большинство животных поступают для эвтаназии или умирают на момент постановки диагноза от обширных метастазов.

Опухоли селезенки у кошек

У кошек опухоли селезенки встречаются реже, чем у собак. Как и у собак возможно поражение селезенки в результате лейкозов и лимфом.

Классификация опухолей и объемных образований селезенки кошек

1) Первичные опухоли:

— мастоцитома
— гемангиосаркома
— саркомы (различные).

2) Вторичные или мультицентрические опухоли:

— лимфопролиферативные и миелопролиферативные заболевания (например, лимфома)
— гемангиосаркома
— другие злокачественные опухоли с обширным метастазированием (например, аденокарциномы).

3) Неопухолевые причины спленомегалии (или объемных образований селезенки):

— нодулярная гиперплазия
— гематома
— застойные изменения
— экстрамедуллярный гемопоэз.

Около 15% опухолевых патологий селезенки у кошек – лимфоретикулярные и висцеральные мастоцитомы.

Симптомы висцеральной мастоцитомы

Недомогание.
Анорексия.
Хроническая рвота.

Предположительно эти симптомы связаны с образованием язв в желудке и двенадцатиперстной кишке вследствие влияния гистамина на Н2-рецепторы желудка. С развитием болезни происходит перфорирование язв, перитонит и смерть животного. Зафиксированы случаи разрыва селезенки.

Анемия в результате кровопотери из язв желудка или двенадцатиперстной кишки (или в результате инфильтрации костного мозга).

Лечение и прогноз мастоцитомы

Лечение состоит в хирургическом удалении опухоли. Прогноз неблагоприятный.

Гемангиома – это доброкачественное разрастание сосудов. В ряде случаев в патологический процесс вовлекаются и другие ткани – мышечные и нервные волокна, подкожная жировая клетчатка, клетки гепатоцитов печени.

Классификация гемангиом:

· Простая гемангиома - находится на поверхности кожи;

· Кавернозная гемангиома - располагается под кожей;

· Комбинированная гемангиома - имеет подкожную и кожную части;

· Смешанная гемангиома - состоит из различных тканей.

Анатомическая классификация:

· На коже (простые/капиллярные)

· Подкожная клетчатка (кавернозные)

· Кожа+подкожная клетчатка - комбинированные

· Смешанные (сочетание с другими опухолями, с лимфангиомой)

Этиология и патогенез.

Причины гемангиомы до конца не выяснены. Предполагают влияние наследственности, различных заболеваний, внешних факторов, например, длительного нахождения на солнце – но четкой статистики не существует.

В основе развития лежит пролиферация эндотелиоцитов с образованием капилляров (что подтверждается "+" реакцией с Е-селектином). Кожные проявления могут быть маркерами скрытых ангиом внутренних органов.

Клиническая картина:

Выделяют 3 стадии в течении заболевания:

· активного роста (с 1-3 до 6-8 мес),

· прекращения роста (с 6-8 до 12-18 мес)

· инволюции (до 5-7 лет).

Гемангиомы кожных покровов и слизистых оболочек трудностей для диагностики не представляют. При осмотре на участке поражения обращает внимание необычная окраска кожи, ее припухлость, легко спадающая при незначительном надавливании пальцем. Цвет кожи зависит от строения сосудистой опухоли. Простая капиллярная гемангиома кожи имеет ярко-красный цвет, венозная кавернозная гемангиома выглядит более темной, вплоть до вишневого цвета. При гемангиомах, глубоко залегающих в мягких тканях, кожные покровы могут иметь нормальную окраску и без каких-либо признаков нарушения трофики. Чем интимнее опухоль связана с кожей, тем чаще появляются в ней трофические нарушения: гипертрихоз, гипергидроз, трещины, экскориации и изъязвления, склонные к профузным кровотечениям.

К наиболее характерным симптомам гемангиомы относятся боль и припухлость. Боли при гемангиоме, как правило, характеризуют далеко зашедший патологический процесс, поражающий мышечные ткани и нервные стволы. Боли носят самый разнообразный характер, усиливающиеся при физической нагрузке на конечность, порой бывают мучительными, сопровождаются снижением функции конечности и сгибательными контрактурами. Вблизи опухоли может отмечаться гиперестезия кожи. Болевой синдром при гемангиомах обусловлен сдавливанием или прорастанием нервных стволов сосудистой опухолью.

Припухлость над ангиоматозной опухолью может быть мягкоэластической и плотноэластической консистенции. Плотная консистенция указывает на относительно малое содержание функционирующих сосудистых элементов в опухоли, не склонной к дальнейшему росту. Мягкоэластическая консистенция, наоборот, свидетельствует о хорошем кровенаполнении гемангиомы и склонности к прогрессирующему росту опухоли. Гемангиоматозная опухоль может быть разных размеров: от величины просовидного зерна до обширных поражений туловища и конечностей.

Гемангиома порой может прорастать не только мышцы, но и кости, вызывая значительные нарушения функции опорно-двигательного аппарата. Поражая сосудистую систему гаверсовых каналов, гемангиома влечет за собой прогрессирующий остеопороз костной ткани с развитием мелких очагов разрежения, выявляемых рентгенологическим методом.

Диагностика гемангиомы:

Диагностика гемангиомы осуществляется врачом-хирургом с использованием следующих методик:

· Лабораторная диагностика

· Ультразвуковое исследование (определение глубины распространения опухоли и расчет объема образования; определяются особенности расположения, структура опухоли, измерение скорости кровотока в сосудах).

Гемангиома не является злокачественным образованием, хотя и может значительно увеличиваться в период активного роста. Характерная особенность – быстрый рост в активной фазе. В отличие от других новообразований, гемангиомы не имеют свойства перерождаться в злокачественную опухоль. Гемангиомы визуально трудно отличить от других опухолей. Самый сложный случай – гемангиома внутренних органов. Наиболее часто встречаются сосудистые разрастания в печени, но поражаются также мышцы или, иногда, костная ткань. Такие гемангиомы могут существовать годами и выявляются, как правило, случайно, во время общего обследования.

Дифференциальная диагностика.

Гемангиомы следует отличать от нескольких опухолей и аномалий кожи, включая некоторые типы сосудистых пороков, пиогенную гранулему, миофиброматоз, эпителиоидный и веретеноклеточный невусы, дермоидные кисты и др.

Течение и прогноз при гемангиоме:

Течение гемангиом в большинстве случаев доброкачественное. Современные методики лечения гемангиом позволяют подобрать оптимальный вариант терапии для конкретного больного.

Считается, что кавернозные гемангиомы приблизительно в 40% случаев имеют тенденцию к спонтанному регрессу.

Капиллярная гемангиома довольно часто самостоятельно рассасывается. У некоторых животных на месте опухоли остаются депигментация, атрофия или утолщение кожи. Глубоко расположенные гемангиомы, особенно на слизистых, полностью не рассасываются. Вовлечение синовиальных оболочек чревато развитием артропатии, напоминающей гемофилический артрит. Крупные капиллярные гемангиомы и, особенно, смешанные гемангиомы приводят к депонированию тромбоцитов и тромбоцитопении. Изредка капиллярные гемангиомы осложняются профузным кровотечением или сердечной недостаточностью с высоким сердечным выбросом, что может привести к смерти.

Симптомы гемангиомы.

Простые гемангиомы имеют красный или сине-багровый цвет, располагаются поверхностно, четко отграничены, поражают кожу и несколько миллиметров подкожного жирового слоя, растут преимущественно в стороны. Поверхность гемангиом гладкая, реже - неровная, иногда несколько выступающая над кожей. При надавливании гемангиомы бледнеют, но затем снова восстанавливают свой цвет.

Кавернозные гемангиомы располагаются под кожей в виде ограниченного узловатого образования, мягко-эластической консистенции и состоят из разного размера полостей-каверн, наполненных кровью. Кавернозные гемангиомы выглядят как опухолевидное образование, покрытое неизмененной или синюшной кожей, с ростом сосудистой опухоли кожа приобретает сине-багровый цвет. При надавливании гемангиома спадается и бледнеет (вследствие оттока крови), при плаче, крике и кашле ребенка увеличивается и напрягается (вследствие притока крови).

Комбинированные гемангиомы представляют собой сочетание поверхностной и подкожной гемангиом (простая и кавернозная). Проявляются в зависимости от комбинирования и преобладания той или иной части сосудистой опухоли.

Смешанные гемангиомы состоят из опухолевых клеток, исходящих из сосудов и других тканей (соединительной, нервной и др.). Внешний вид, цвет и консистенция определяются входящими в состав сосудистой опухоли тканями.

Гемангиомы отличаются полным циклом развития – они самостоятельно появляются, разрастаются и также самостоятельно исчезают. Проблема в том, что период обратного развития гемангиомы может занимать длительный период. В абсолютном большинстве случаев гемангиомы не опасны сами по себе. Они не дают метастаз и не вызывают изменений в клеточной памяти, как опухоли. Риск представляют последствия разрастания сосудов: ограничений функций близлежащих органов. При неудачном расположении, а также просто сильном разрастании опухоли, гемангиомы могут нарушать нормальное функционирование того или иного органа. Внимания заслуживают гемангиомы крупных вен и артерий – они встречаются достаточно редко, но при разрастании могут перекрыть просвет сосуда, остановив ток крови, что является потенциально опасным для жизни состоянием. Не менее опасной может быть потеря эластичности стенки сосуда.

Надкожные гемангиомы достаточно легко повредить, что делает их воротами для проникновения инфекции. При некоторых состояниях, например, сахарном диабете, гемангиомы могу изъявляться и долго не заживать, вызывая поражение соседних тканей.

Крупные гемангиомы могут вызывать ответную реакцию организма – не зная, как распознать аномалию, кроветворная система начинает бороться с опухолью, как с обычным повреждением сосудов, поставляя тромбоциты для заживления. Постоянный расход тромбоцитов провоцирует состояние тромбоцитопении – их недостатка в крови, что ведет к снижению свертываемости в тех случаях, когда она действительно нужна.

Наибольший риск представляет собой разрыв гемангиомы печени, который отличается обширным кровотечением. Это неотложное состояние, требующее немедленного хирургического вмешательства. Такой разрыв, как правило, происходит в результате тупой травмы – удара в правое подреберье; достаточно редко встречаются и случаи самостоятельного вскрытия гемангиомы при сопутствующих заболеваниях. Прогноз зависит от размера и расположения опухоли.

Направлено на прекращение роста гемангиом, ликвидация опухолевого процесса, достижение наилучшего функционального и косметически выгодного результата.

Оперативное удаление.

Гемангиосаркома – это злокачественная опухоль, возникающая в эндотелиальном слое клеток. Эндотелиальные клетки составляют эндотелий, выстилающий поверхность кровеносных сосудов, кишок и других составляющих организма. Эти клетки присутствуют во всей кровеносной системе и отвечают за нормальныйй ток крови во всех внутренних структурах организма и в полостях его трубчатых органов.

Поскольку гемангиосаркома вырастает из кровяных клеток, сама опухоль наполнена кровью. Поэтому она обычно бывает темно-синего или красного цвета. Если опухоль затронула только верхний слой кожи, ее можно полностью удалить. Однако гемангиосаркома часто дает метастазы , проникающие глубоко в ткани, или располагается во внутренних органах. В этих случаях исход обычно летальный.

Гемангиосаркома кожи проявляется у 14 % собак. В зоне повышенного риска находятся боксеры, питбули, золотистые ретриверы, немецкие овчарки и собаки в возрасте 4-15 лет.

Симптомы

Данный тип рака обычно возникает на задних конечностях , крайней плоти и в нижней части брюшной полости, однако может возникать и в других частях тела. Опухоль может также изменяться в размерах в связи с кровотечениями внутри нее. Симптомы гемангиосаркомы у собак следующие:

одна или несколько опухолей на коже;

на коже присутствуют выпуклые, твердые, темные узелки;

на узелках обычно нет язв;

в подкожных тканях опухоли плотные, но мягкие и подвижные;

поверхность опухоли может выглядеть как синяк.

Причины

Хотя причины возникновения гемангиосаркомы кожи не изучены , известно, что некоторые породы собак страдают от нее чаще, чем другие (боксеры, питбули, золотистые ретриверы, немецкие овчарки, английские сеттеры и уиппеты), из-за чего можно предположить, что существует генетическая предрасположенность к данному заболеванию. Однако следует помнить, что данный вид рака может поражать любые породы в любом возрасте. Есть мнение, что риску заболевания подвержены собаки, проводящие слишком много времени на солнце (особенно особи с белой или светлой шерстью).

Диагностика

Ваш ветеринар проведет тщательное физикальное обследование собаки, принимая во внимание существующие симптомы и возможные факторы, которые привели к заболеванию. Вам нужно будет предоставить врачу подробную историю болезни, рассказать о симптомах, наследственности, видах физической активности собаки, а также описать любые недавние физические или поведенческие изменения , если таковые произошли.

Стандартные лабораторные обследования включают биохимический анализ крови и подсчет кровяных телец. Результаты этих анализов обычно в норме, но могут выявить пониженное содержание эритроцитов (клеток, отвечающих за свертывание крови). Рентгенологическое обследование брюшной и грудной полостей покажет, насколько инвазивна гемангиосаркома, и имеются ли метастазы в легких и/или других внутренних органах. Иногда опухоль достигает даже кости. Компьютерная и магнитно-резонансная томография может быть использована, чтобы выявить насколько сильно распространился рак и спланировать хирургическую операцию .

Для подтверждения диагноза лучшим методом остается биопсия. Ваш врач возьмет образец ткани опухоли, чтобы ветеринар-онколог мог исследовать его под микроскопом.

Лечение

Для наиболее успешного лечения требуется хирургическая операция и химиотерапия. При операции производится удаление опухоли и окружающей ее здоровой кожи. Если же опухоль затронула подкожные ткани, операция усложняется.

После операции ветеринар-онколог может порекомендовать вам продолжить радиотерапию , особенно если опухоль не удалось удалить полностью. Также может быть назначена химиотерапия, но это остается на усмотрение ветеринара-онколога.

Дальнейшее наблюдение

Как и в случаях с другими злокачественными опухолями, продолжительность жизни заболевших собак невысока. Операция, радиотерапия и химиотерапия могут продлить жизнь животного, но не надолго. Питание собак, прошедших лечение от рака, должно быть специально сбалансированным. Ваш ветеринар поможет вам спланировать диету.

После хирургического вмешательства собака будет еще некоторое время испытывать боль. Врач посоветует вам обезболивающие лекарства, чтобы снизить дискомфорт. Никогда не давайте собаке обезболивающие, не посоветовавшись с ветеринаром. Применяйте медикаменты с осторожностью и придерживайтесь всех инструкций. Избегайте передозировки.

После операции вам нужно будет обеспечить собаке удобное, тихое место в отдалении от других животных, активных детей и проходов. Во время восстановления выведение собаки на улицу по естественным надобностям должно быть максимально коротким и легким. В дополнение, вам будет необходимо сократить время пребывания животного на солнце . Во время прогулок в солнечное время наносите на кожу собаки специальные солнцезащитные средства.

Все собаки отличаются друг от друга, и некоторые из них живут после операции дольше, чем другие. Прогноз определяется местоположением опухоли и масштабом поражения, но средняя продолжительность жизни перенесших операцию животных составляет год. Полная и постоянная ремиссия происходит редко.

Крейг А. Клиффорд, Эндрю Дж. МаккиниКаролинДж. Генри (Craig A. Clifford, Andrew J. Mackin, and Carolyn J. Henry)

Гемангиосаркома (ГАС) – очень злокачественная опухоль из эндотелиальных клеток, встречающаяся у собак чаще, чем у любых других домашних животных, и характеризующаяся очень высокой смертностью. 1–4 Сообщается, что ее общая распространенность составляет 0,3-2,0% от всех опухолей у собак. 1,2 Средний возраст постановки диагноза - 9-12 лет. 1–4 ГАС встречается у собак почти всех пород, однако к ней предрасположены немецкие овчарки, золотистые ретриверы, лабрадор-ретриверы и шнауцеры. 1–4 Доказательств половой предрасположенности нет, хотя многие публикации говорят о большем количестве кобелей среди больных собак. 1–4 Этиология ГАС неизвестна, хотя выраженная связь с породой дает основания предполагать наследственную или семейную предрасположенность. У людей выявлена связь воздействия диоксида тория, а также соединений мышьяка или винилхлорида с развитием ГАС. 5

ГАС кожи обычно обнаруживается у собак с сильной пигментацией, что может говорить о корреляции с ультрафиолетовым облучением. 6 Еще один предполагаемый фактор, способствующий развитию ГАС у собак, – локальное облучение. 7

ГАС может развиться в любой ткани организма, однако чаще всего поражаются три органа: селезенка (28-50%), правое предсердие и ушко предсердия (3-50%) и кожа или подкожная клетчатка (13%). 1,8–10 К прочим основным органам, поражающимся опухолью, относятся печень, почки, мочевой пузырь, предстательная железа, брюшина, легкие, легочная артерия, аорта, мышцы, кости, ротовая полость, язык, тело позвонка и центральная нервная система. 2,10–17 Опухоль метастазирует и прорастает в окружающие ткани на ранней стадии. Чаще всего метастазы развиваются в печени, сальнике и легких. 1–4 Метастазирование возможно гематогенным путем, либо после локального распространения клеток в результате разрыва опухоли. Примерно в 25% случаев опухолей селезенки обнаруживаются соответствующие опухоли в сердце (правом предсердии и ушке предсердия). 1,2 Сначала полагали, что опухоли сердца метастатические; однако теперь общепризнано, что это две отдельные первичные опухоли. 12 Частота метастазирования ГАС кожи обычно ниже; по-видимому, чем глубже расположена опухоль, тем выше вероятность метастаза. У собак с поздней стадией ГАС часто не удается установить место возникновения первичной опухоли.

Эта статья написана с тремя целями: во-первых, представить краткий исторический обзор методов лечения ГАС; во-вторых, исследовать более новые методы лечения; в-третьих, дать представление о нескольких текущих проектах, которые представляются многообещающими для лечения ГАС в будущем.

Традиционная терапия

Исторически методом выбора при ГАС считалось хирургическое лечение, хотя оно почти не увеличивает общее время выживания. 4,18,19 По данным трех исследований на собаках с ГАС селезенки, которых лечили только хирургическим способом, медиана времени выживания составила 2-3 месяца. 4,18,19 Результаты после хирургического иссечения ГАС сердца также неудовлетворительны, медиана времени выживания варьирует от 3 до 5 месяцев. 20–22 Время выживания при кожных ГАС обычно больше. 23 Из-за ограничений, присущих хирургическому лечению, со временем основным компонентом терапии стала химиотерапия. 11 Описаны различные протоколы, основанные на доксорубицине с добавлением винкристина и циклофосфамида или без, при которых время выживания наибольшее. 2,3,24–27 Опубликованные протоколы включают монотерапию доксорубицином (30 мг/м 2 внутривенно каждые 3 недели до 5 циклов); доксорубицин и циклофосфамид (доксорубицин как при монотерапии, на 3-6 день каждого 3-недельного цикла добавляется циклофосфамид в дозе 50–75 мг/м 2 внутривенно); винкристин, доксорубицин и циклофосфамид (доксорубицин как для монотерапии, в первый день каждого 3-недельного цикла добавляется циклофосфамид в дозе 100 мг/м 2 внутривенно, а также винкристин в дозе 0,75 мг/м 2 внутривенно на 8 и 15 дни каждого цикла). 1–3,24–26 Время выживания, описанное при разных протоколах на основе доксорубицина, варьирует от 140 до 202 дней, хотя ни один из протоколов не обладает явными преимуществами перед другими. 3,24–27 Очевидна необходимость в поиске дополнительных или альтернативных методов лечения, которые бы увеличили время выживания собак с ГАС.

Новые системы доставки

Понимание характера метастазирования ГАС способствовало разработке протоколов, направленных на предотвращение метастазов. Многие собаки с ГАС умирают от метастатического поражения легких и органов брюшной полости. Возможно, дополнительная локальная химиотерапия в зонах частого метастазирования сможет задержать развитие метастазов и продлить выживание. 28

Стратегия ингаляционной химиотерапии направлена на подавление микрометастазов в легких. Эффективность и безопасность ингаляционной химиотерапии исследовалась на нескольких собаках с ГАС селезенки. 28 После спленэктомии собаки получили 4 цикла доксорубицина и циклофосфамида с интервалом 3 недели в дополнение к ингаляционному введению доксорубицина. Ингаляционный доксорубицин представлял собой недавно разработанную форму и вводился через аэрозольное устройство специальной конструкции. После завершения четвертого цикла и раз в 2 месяца в последующем делали рентгеновские снимки и УЗИ брюшной полости. Промежуточный анализ данных дает основания полагать, что этот протокол может быть эффективен и не способствует повышению токсичности при одновременной системной химиотерапии доксорубицином. 28

Пространственно стабилизированные липосомы представляют собой липосомы, содержащие небольшую фракцию мембранного гликолипида или другого поверхностного стабилизатора, действующего как внешний стерический барьер. 29 Благодаря такой форме снижается захват моноцитарной фагоцитирующей системой, таким образом, воздействие препарата на опухоль продлевается. 29 Пэгилированный доксорубицин, инкапсулированный в липосомах, a представляет собой уникальную систему доставки доксорубицина. 29 Доксил прошел оценку на собаках с различными злокачественными новообразованиями, включая ГАС и обладает усиленным противоопухолевым действием, меньшей кардиотоксичностью, а также создает устойчивые концентрации в крови по сравнению с доксорубицином. 29,30

Брюшная полость – еще одно распространенное место метастатического распространения ГАС. 31 Один из методов лечения при метастазах в брюшную полость заключается во введении непосредственно в полость химиотерапевтических препаратов, таких как цисплатин или карбоплатин. Описано внутриполостное введение цисплатина собакам с различными опухолями брюшной полости. 32 Эффективность введения карбоплатина в брюшную полость собак с очевидными метастазами ГАС в настоящее время исследуется (Post, личная переписка). Однако диффузия в ткани и проникающая способность карбоплатина меньше, чем у цисплатина, поэтому маловероятно, что карбоплатин будет эффективнее при ГАС. 33,34

Иммуномодуляторы

Препараты, изменяющие биологические реакции, могут эффективно применяться для лечения ГАС собак в сочетании с химиотерапией. 35,36 Мурамил-трипептид-фосфатидилэтаноламин (МТП-ФЭ) – липофильное производное мурамилдипептида (МДП) - синтетическая молекула, сходная с фрагментом пептидогликана клеточой стенки различных бактерий. И МДП, и МТП-ФЭ способны к неселективному активированию линии макрофагов, заставляя их уничтожать опухолевые клетки, и оба эти вещества можно инкапсулировать в липосомы для оптимизации доставки.

МТП-ФЭ (Л-МТП-ФЭ), инкапсулированные в липосомах, при применении в сочетании с химиотерапией увеличивают безрецидивный интервал и время выживания собак с остеосаркомой. 35 Кроме того, оценивалась эффективность Л-МТП-ФЭ в сочетании с химиотерапией у собак с ГАС. 35 В одном исследовании 32 собак с ГАС селезенки разделили на две группы лечения. 35 Одной группе вводили доксорубицин и циклофосфамид (АС) раз в 3 недели 4 курсами, а также Л-МТП-ФЭ дважды в неделю в течение 8 недель. Контрольная группа получала АС и плацебо (пустые липосомы). Медиана времени выживания в группе, получавшей АС в сочетании с Л-МТП-ФЭ, составила 277 дней, что было значительно лучше, чем в группе, получавшей только АС (143 дня). Кроме того, время выживания при применении АС и Л-МТП-ФЭ в сочетании было выше в сравнении с ранее опубликованными данными при применении винкристина, доксорубицина и циклофосфамида (187 дней) или АС (178 дней). 24,25 Число опубликованных дополнительных исследований Л-МТП-ФЭ у собак с ГАС мало. Вероятно, что недостаточный интерес к исследованиям Л-МТП-ФЭ в настоящее время связан с ограниченной доступностью специфической липосомной системы в ветеринарии и высокой стоимостью продукта. Возможно, что в следующие несколько лет станут доступны менее дорогостоящие липосомные системы доставки.

Противометастатические препараты

Метастатический «каскад» - ступенчатый процесс, в ходе которого опухолевые клетки растут и распространяются в другие органы (рис. 1 ). Вкратце: стадии этого каскада включают трансформацию, ангиогенез, подвижность и прорастание в окружающие ткани, эмболию и проникновение в циркулирующую кровь, скопление в капиллярном русле, прикрепление к стенкам капилляров, выход из сосудов в паренхиму органов, приспособление к локальной среде, пролиферацию опухолевых клеток и дальнейший ангиогенез. Понимание процессов, участвующих в метастазировании, позволяет создать и применять препараты, направленные на контроль конкретных стадий метастатического каскада.

В следующих разделах обсуждается несколько препаратов, способных изменить процесс метастазирования за счет влияния на ангиогенез (интерферон, талидомид), предотвращения расщепления матрикса (ингибирование матриксных металлопротеиназ, миноциклин), а также изменения рациона. Многие из обсуждающихся ниже препаратов находились или находятся в процессе исследования в качестве средств для лечения ГАС у собак.

Подавление ангиогенеза

Ангиогенезом называют формирование новых сосудов из существующих микрососудов - это необходимый компонент метастазирования, обеспечивающий основной путь, по которому опухолевые клетки покидают место первичной опухоли и проникают в циркулирующую кровь. 37 Предполагают, что опухоли могут существовать неограниченный период времени без формирования новых сосудов до тех пор, пока не «переключатся» на ангиогенный фенотип. 38 Опухоли могут индуцировать ангиогенез за счет изменения локальной среды путем избыточной экспрессии ангиогенных факторов, привлечения локальных клеток и индукции высвобождения ими ангиогенных факторов, мобилизации ангиогенных белков из внеклеточного матрикса или снижения высвобождения антиагниогенных тканевых факторов. 38 И наоборот, опухоли могут подавлять ангиогенез, активируя ингибиторы ангиогенеза, подавляющие формирование новых сосудов в месте как первичной опухоли, так и метастазов. Устранение ингибиторов ангиогенеза может объяснить пролиферацию метастазов в легких, иногда наблюдающуюся после удаления первичной опухоли у собак с остеосаркомой и ГАС.

Рис. 1. Стадии метастатического каскада. Слева перечислены препараты, специфически воздействующие на каждую из соответствующих стадий.

Известно не менее 15 белков, активирующих рост и подвижность эндотелиальных клеток, в том числе фактор роста фибробластов, фактор роста эндотелия сосудов, ангиогенин, трансформирующие факторы роста, фактор некроза опухолей-альфа, эпидермальный фактор роста, тромбоцитарный фактор роста эндотелиальных клеток, плацентарный фактор роста, интерлейкин-8, стимулирующий гранулоцитарный фактор и пролиферин. 38 Фактор роста сосудистого эндотелия и основной фактор роста фибробластов экспрессируются многими опухолями и действуют непосредственно на эндотелиальные клетки, в то время как трансформирующий фактор роста и тромбоцитарный фактор роста привлекают и активируют воспалительные клетки или клетки соединительной ткани, в свою очередь, контролирующие ангиогенез.

В целом, при создании антиангиогенных препаратов используется 4 основные стратегии: блокада факторов , стимулирующих формирование новых сосудов, использование естественных ингибиторов ангиогенеза , блокада молекул , позволяющих новообразованным сосудам прорастать в окружающие ткани и подавление активности новых делящихся эндотелиальных клеток . Некоторые из известных ингибиторов ангиогенеза включают ангиотензин, эндостатин, ангиостатические стероиды, интерфероны, интерлейкин-12, ретиноевую кислоту и тканевый ингибитор матриксных металлопротеиназ 1 и 2. 38–40 Ангибиторы ангиогенеза не вызывают нежелательных явлений, таких как подавление активности костного мозга и желудочно-кишечные симптомы, часто возникающие при применении химиотерапевтических препаратов; а также, по-видимому, не индуцируют лекарственную полирезистентность. 41 В настоящее время около 20 ингибиторов ангиогенеза исследуются в ходе клинических испытаний I и II фазы, а исследования трех достигли IIIфазы. 38,39,42

Интерфероны (альфа и бета) – одни из наиболее известных ингибиторов ангиогенеза в медицине, эффективные для лечения гемангиом у детей. 43–46 Лечение интерфероном может индуцировать полный регресс гемангиомы, ранее не отвечавшей на другие виды терапии. 47 Итерферон альфа-2а, по-видимому, подавляет ангиогенез за счет подавления основного фактора роста фибробластов и выработки фактора роста сосудистого эндотелия. Основной фактор роста фибробластов – один из белков с избыточной экспрессией в гемангиомах у детей, в то время как концентрация фактора роста эндотелия сосудов в сыворотке повышается у людей с другим сосудистым новообразованием - ангиосаркомой. 38,48 Концентрация основного фактора роста фибробластов в моче повышается при переходноклеточном раке у собак, однако у собак с ГАС это пока не описано. 49

Интерферон-альфа имеется в продаже и исследуется в ходе клинических испытаний III фазы при ряде злокачественных новообразований людей. 39,42 В настоящее время проводится несколько ветеринарных клинических исследований для оценки интерферона альфа-2bв сочетании со стандартной химиотерапией (АС, доксорубицин), а также другим антиангиогенным препаратом – талидомидом (VailandPost, личная переписка). Основным потенциальным недостатком применения интерферона для собак является дороговизна и сложность выполнения ежедневных инъекций для владельцев. В конечном итоге могут выработаться нейтрализующие антитела к интерферону, что ограничивает эффективность и заставляет увеличивать дозу; однако это еще предстоит доказать. В медицине вопрос о том, могут ли антитела к интерфеону значительно повлиять на эффективность терапии, по-прежнему обсуждается. 50,51

Талидомид - известный тератогенный препарат, представляет собой ингибитор ангиогенеза. 52 Вероятно, что талидомид подавляет фактор роста эндотелия сосудов, основной фактор роста фибробластов и фактор некроза опухолей альфа, а также может стать привлекательной альтернативой для лечения злокачественных опухолей благодаря своей способности подавлять ангиогенез и предотвращать кахексию, связанную с фактором некроза опухоли альфа. 52–54 Подавление фактора некроза опухолей альфа, по-видимому, зависит от дозы, и для терапевтического эффекта могут потребоваться высокие дозы талидомида. 52 Одним из потенциальных преимуществ талидомида является редкость нежелательных явлений у нещенных сук. 55 Талидомид проходит клинические испытанияIIфазы как средство лечения ряда злокачественных новообразований у людей. 39,54,56–58 В настоящее время проводится ветеринарное клиническое испытание I и II фазы для оценки талидомида как препарата для монотерапии различных злокачественных новообразований у собак, и на данный момент его переносимость представляется хорошей. 55 Также талидомид оценивается в нескольких ветеринарных клинических исследованиях на собаках с ГАС, отдельно или в сочетании со стандартной химиотерапией, доксорубицином (Khanna, Post, Matthews, andMeleo, личная переписка).

Одним из возможных недостатков талидомида, как и остальных ингибиторов ангиогенеза, является длительное время проявления очевидных полезных эффектов. Так как теоретически ингибиторы ангиогенеза нарушают только развитие новых сосудов, возможно, что такие препараты почти или совсем не влияют на уже существующую опухолевую ткань. Таким образом, хотя ингибиторы ангиогенеза могут предотвратить метастазирование опухоли, для уменьшения размера уже существующих опухолей необходимы дополнительные меры.

Ингибиторы матриксных металлопротеиназ

Матриксные металлопротиназы – семейство, включающее не менее 26 цинк-зависимых эндопептидаз, связанных с мембраной. 41,59–64

Эти ферменты способны расщеплять многие компоненты внеклеточного матрикса, в том числе фибриллярные и нефибриллярные коллагены, фибронектин, ламинин и гликопротеиды базальной мембраны. 39,59,63–65 Матриксные металлопротеиназы играют большую роль в нормальных физиологических состояниях, таких как заживление ран, беременность и другие процессы, связанные с перестройкой тканей. 59,60,65 Кроме того, существуют тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ, поддерживающие баланс между разрушением и формированием внеклеточного вещества. У многих здоровых животных существует хрупкое равновесие между делением клеток, формированием внеклеточного вещества и его разрушением.

Внеклеточное вещество составляет основной барьер для опухолевого роста и метастатической способности. 66 Иногда злокачественные опухоли используют матриксные металлопротеиназы для преодоления этого внеклеточного барьера. 59,66 Матриксные металлопротеиназы участвуют не только в стимуляции прорастания опухоли в кровеносные или лимфатические сосуды, но также и в регулировке пролиферации в месте первичной и вторичной опухоли и создании и поддержании локальной среды, позволяющей опухоли расти. 60,63,65,66 У людей с раковыми опухолями описано повышение активности матриксных металлопротеиназ, что было связано с плохой выживаемостью некоторых пациентов. 59,60,63,66 Сообщается, что у собак с новообразованиями активность матриксных металлопротеиназ выше, чем у здоровых. 62 Большинство матриксных металлопротеиназ синтезируется стромальными клетками, а не опухолевыми, что говорит о возможном взаимодействии между опухолевыми клетками и клетками из непосредственного окружения. 59,66 Рецепторы матриксных металлопротеиназ присутствуют на стромальных клетках и, таким образом, должны быть также на опухолевых клетках, чтобы сделать возможным связывание и активацию матриксных металлопротеиназ. 59,66 При злокачественных новообразованиях может существовать дисбаланс между матриксными металлопротеиназами и их тканевыми ингибиторами. Естественные тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ подавляли индуцированный опухолью ангиогенез в экспериментальных системах. 59,64 Из-за короткого времени полувыведенияin vivo естественные тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ не подходят для клинических исследований. Поэтому были разработаны синтетические ингибиторы матриксных металлопротеиназ с активностью, усиленной фармакологическими методами; к примерам относятся Маримастат, Bay 12–9566, AG3340, CGS27023A, COL-3 иBMS-275291. 40 В экспериментальных исследованиях ингибиторы матриксных металлопротеиназ замедляли рост первичных опухолей, локальное распространение и метастазирование в отдаленные органы. 63 При применении этих веществ в сочетании с цитотоксическими препаратами их эффекты суммировались. Медицинские клинические испытания нескольких синтетических матриксных металлопротеиназ для лечения рака легкого, молочной железы, яичника, поджелудочной железы и предстательной железы достигли IIIфазы. 63–67

В ветеринарии взаимоотношения между матриксными металлопротеиназами и опухолями поняты не до конца. Исследования направлены на идентификацию матриксных металлопротеиназ и определение их связи с различными злокачественными опухолями. 62,65,68–71 Возможно, что применение результатов таких исследований в клинике приведет к разработке специфических ингибиторов матриксных металлопротеиназ для адъювантной терапии. В настоящее время проводятся предварительные исследования ингибиторов матриксных металлопротеиназ для лечения ряда злокачественных новообразований (Ogilvie, личная переписка).

Производные тетрациклина

Миноциклин, полусинтетическое производное тетрациклина, обладающее как антиогенными свойствами, так и активностью ингибитора матриксных металлопротеиназ, стал основным предметом нескольких исследований в медицинской онкологии. По-видимому, миноциклин локально ингибирует активность коллагеназы, препятствуя ангиогенезу. Неизвестно, обусловлен ли этот механизм ингибированием матриксных металлопротеиназ, либо независимым от металлопротеиназ процессом. 72 Миноциклин показал свою эффективность в исследованиях внутричерепной глиомы у людей, а также рака из островковых клеток и рака легких Льюиса у лабораторных животных. 73–75 Одно из исследований, в котором собакам с ГАС проводили только химиотерапию (протокол АС) или химиотерапию в сочетании с миноциклином, не показало значительных различий времени выживания. 76 Однако возможно, что миноциклин даст благоприятный эффект при менее продвинутой стадии заболевания. 76

Изменения рациона

В последнее время значительное внимание стали уделять вопросам питания животных с раковыми заболеваниями. 77–84 Новообразования сопровождаются множеством метаболических нарушений. Для описания таких нарушений используют термин «паранеопластический синдром», то есть раковая кахексия, характеризующаяся потерей веса несмотря на достаточное питание. У раковых пациентов страдают все виды обмена - углеводный, липидный и белковый.

В связи с клинической значимостью метаболических нарушений, связанных со злокачественными опухолями, стали предприниматься попытки коррекции рациона с целью уменьшения кахексии. Некоторым онкологическим пациентам может быть полезна диета с низким содержанием простых углеводов и умеренным количеством белка высокой биодоступности, с добавкой омега-3 жирных кислот и специфических аминокислот, таких как аргинин, глицин, глутамин и цистеин. 77 Одним из ключевых компонентов диетотерапии рака является использование источника жира в качестве главной энергетической составляющей рациона, с вниманием к типу и соотношению жирных кислот в рационе. 77,84 Диеты высокой жирности могут оказывать благоприятное действие на раковых пациентов двумя путями. 77,78,80,84 Во-первых, жиры, по-видимому, не являются эффективным источником энергии для опухоли, поэтому рацион, богатый жировыми калориями, заставляет опухолевые клетки «голодать», в отличие от нормальных клеток организма. 77,80,84 Во-вторых, показано, что омега-3 жирные кислоты обладают особенными антиангиогенными свойствами и подавляют развитие опухолей в экспериментах на животных. 78 Эйкозапентаноевая кислота, омега-3 жирная кислота, способна убивать опухолевые клетки, как показали эксперименты на животных, не повреждая нормальные клетки. 78 В недавнем двойном слепом рандомизированном исследовании оценивали влияние специализированного рациона, богатого полиненасыщенными омега-3 жирными кислотами и аргинином, на параметры метаболизма, химические показатели воспаления, качество жизни, а также безрецидивные интервалы и время выживания собак с лимфомой. 77 У животных, получавших специальную диету, отмечено снижение концентрации молочной кислоты, а безрецидивный интервал и время выживания у них были значительно выше, чем у контрольных животных. 79 С тех пор был разработан аналогичный коммерческий корм, способствующий увеличению времени выживания и качества жизни собак с онкологическими заболеваниями (Hill’sNeoplasiaDiet ). b Хотя кормNDразработан для собак с лимфомой, по-видимому, его оправданно применять и при других опухолях. 85 Так как у животных с ГАС развивается кахексия, логично заключить, что диетотерапия - целесообразный метод лечения. В настоящее время проводится ветеринарное исследование для оценки эффекта диеты у собак с ГАС (Ogilvie, личная переписка).

После 2000 г

Прочие интересные и многообещающие методы терапии ГАС у собак включают введение антител против конкретных антигенов или рецепторов на поверхности опухолевых клеток и разработку рекомбинантных ингибиторов ангиогенеза. Интегрины – молекулы адгезии, опосредующие взаимодействия клеток с межклеточным веществом и между собой. 86,87 Они важны для нескольких биологических процессов, включая дифференциацию клеток, злокачественную трансформацию, иммунные функции и свертывание крови. 86,87 Интегрины экспрессируются на поверхности многих клеток, включая остеобласты и эндотелиальные клетки. 86,87 Интегрины обнаружены у собак с остеосаркомой, и в настоящее время проводятся исследования для определения степени экспрессии интегринов у собак с ГАС. 87 Семейства интегринов могут стать интересной мишенью для антител, химиотерапевтических препаратов или ингибиторов клеточного роста.

Еще один возможный путь – применение рекомбинантных ингибиторов ангиогенеза для предотвращения метастазов и роста опухоли. В настоящее время разрабатывается собачий рекомбинантный эндостатин - естественный ингибитор ангиогенеза, клинические исследования которого могут начаться в ближайшем будущем (Khanna, личная переписка).

Заключение

ГАС – агрессивное и злокачественное новообразование с безнадежным прогнозом. Хирургическое лечение и химиотерапия улучшают время выживания и качество жизни собак с ГАС лишь в ограниченной степени. Однако недавние достижения в области ухода и лечения помогают увеличить время выживания и качество жизни больных собак. Возможно, что разработка новых методов анализа, позволяющих обнаружить ГАС на ранней стадии, позволит начать лечение прежде, чем разовьются очевидные клинические симптомы или макроскопические признаки болезни. 76 Определение новых молекулярных механизмов, участвующих в метастатическом каскаде, открыло путь к разработке уникальных методов лечения, использующих различные биологические пути. В особенности многочисленные клинические исследования сосредоточены на подавлении ангиогенеза. Подавление ангиогенеза представляется безопасным методом и, в отличие от химиотерапии, не индуцирует лекарственную резистентность. Хотя многие из обсуждающихся средств по-прежнему находятся в процессе разработки и рассмотрения, очевидно, что применение комбинированного подхода, включающего инновационные методы лечения, может дать наилучшие возможности лечения собак с ГАС.

Сноски

a Doxil, Sequus Pharmaceuticals Inc, Menlo Park, CA

b Hill’s Neoplasia Diet, Hill’s Pet Nutrition, Topeka, KS

Литература :

1. Hosgood G. Canine hemangiosarcoma. Compend Cont Educ Pract Vet 1991;13:1065–1075.

2. Hammer AS, Couto CG. Diagnosing and treating canine hemangiosarcoma. Vet Med 1992;87:188–201.

3. Ogilvie GK, Moore AS. Hemangiosarcoma. In: Ogilvie GK, Moore AS, eds. Managing the Veterinary Cancer Patient; A Practice Manual. Trenton, NJ: Veterinary Learning Systems; 1995:367–376.

4. Brown NO, Patnaik AK, MacEwen EG. Canine hemangiosarcoma: Retrospective analysis of 104 cases. J Am Vet Med Assoc 1985; 186:56–58

5. Adam YG, Huvos AG, Hajdu SI. Malignant vascular tumors in the liver. Ann Surg 1972;175:375–383.

6. Withrow SJ, MacEwen EG. Hemangiosarcoma. In: Withrow SJ, MacEwen EG, eds. Small Animal Clinical Oncology. Philadelphia, PA: WB Saunders; 1996:521–528.

7. Rebar A, Han FF, Halliwell WH, et al. Microangiopathic hemolytic anemia associated with radiation induced hemangiosarcoma. Vet Pathol 1980;17:443–45.

8. Aronsohn M. Cardiac hemangiosarcoma in the dog: A review of 38 cases. J Am Vet Med Assoc 1985;187:922–926.

9. Wykes PM, Rouse GP, Orton EC. Removal of ﬁve canine cardiac tumors using a stapling instrument. Vet Surg 1986;15:103–106.

10. Ward H, Fox LE, Calderwood-Mays MB, et al. Cutaneous hemangiosarcoma in 25 dogs; a retrospective study. J Vet Intern Med 1994;8:345–348.

11. Parchman MB, Crameri FM. Primary vertebral hemangiosarcoma in a dog. J Am Vet Med Assoc 1989;194:79–81.

12. Morrison WB. Blood vascular, lymphatic and splenic cancer. In: Morrison WB, ed. Cancer in Dogs and Cats: Medical and Surgical Management. Baltimore, MD: Williams and Wilkins; 1998:705–715.

13. Waters DJ, Hayden DW, Walter PA. Intracranial lesions in dogs with hemangiosarcoma. J Vet Intern Med 1989;3:222–230.

14. Srebernik N, Appleby EC. Breed prevalence and sites of haemangioma and haemangiosarcoma in dogs. Vet Rec 1991;129:408–409.

15. Pharr JW, Holmberg DL, Clark EG. Hemangiosarcoma in the main pulmonary artery of a dog. Vet Radiol Ultrasound 1992;33:78– 82.

16. Ohler C, Mughannam A, Reinke JD, et al. Transient hemi-inattention in a dog with metastatic renal hemangiosarcoma. J Am Anim Hosp Assoc 1994;30:207–212.

17. Crow SE, Bell TG, Wortman JA. Hematuria associated with renal hemangiosarcoma in a dog. J Am Vet Med Assoc 1980;176:531– 533.

18. Johnson KA, Powers BE, Withrow SJ, et al. Splenomegaly in dogs; predictors of neoplasia and survival after splenectomy. J Vet Intern Med 1989;3:160–166.

19. Wood CA, Moore AS, Gliatto JM, et al. Prognosis for dogs with stage I or II splenic hemangiosarcoma treated by splenectomy

alone: 32 cases (1991–1993). J Am Anim Hosp Assoc 1998;34:417– 421.

20. Berg J. Pericardial disease and cardiac neoplasia. Semin Vet Med Surg 1994; 9:185–191.

21. Dunning D, Monnet E, Orton EC, et al. Analysis of prognostic indicators for dogs with pericardial effusion: 46 cases (1985–1996). J Am Vet Med Assoc 1998;212:1276–1280.

22. Kerstetter KK, Krahwinkel DJ, Mills DL, et al. Pericardectomy in dogs: 22 cases (1978–1994). J Am Vet Med Assoc 1997;211:736– 740.

23. Hargis AM, Ihrke PJ, Spangler WL, et al. A retrospective clinicopathologic study of 212 dogs with cutaneous hemangioma and hemangiosarcoma. Vet Pathol 1992;29:316–328.

24. Hammer AS, Couto CG, Filppi J, et al. Efﬁcacy and toxicity of VAC chemotherapy (vincristine, doxorubicin, and cyclophosphamide) in dogs with hemangiosarcoma. J Vet Intern Med 1991;5:160–166.

25. Sorenmo KA, Jeglum KA, Helfand SC. Chemotherapy of canine hemangiosarcoma with doxorubicin and cyclophosphamide. J Vet Intern Med 1993;7:370–376.

26. Ogilvie GK, Powers BE, Mallinckrodt CH, et al. Surgery and doxorubicin in dogs with hemangiosarcoma. J Vet Intern Med 1996; 10:379–384.

27. de Madron E, Helfand SC, Stebbins KE. Use of chemotherapy for treatment of cardiac hemangiosarcoma in a dog. J Am Vet Med Assoc 1987;190:887–891.

28. Vail DM, Hershey AE, Kurzman ID, et al. Inhalation chemotherapy as an adjuvant therapy in the micrometastasis setting: Proof of principle. Veterinary Cancer Society 18th Annual Meeting, Estes Park, CO, 1998.

29. Vail DM. Liposomal encapsulation in veterinary oncology. American College of Veterinary Internal Medicine 17th Annual Veterinary Medical Forum, Chicago, IL, 1999.

30. Vail DM, Kravis LD, Cooley AJ, et al. Preclinical trial of doxorubicin entrapped in sterically stabilized liposomes in dogs with spontaneously arising malignant tumors. Cancer Chemother Pharmacol 1997;39:410–416.

31. Waters DJ, Caywood DD, Hayden DW, et al. Metastatic pattern in a dog with splenic hemangiosarcoma: Clinical implications. J Small Anim Pract 1988;19:805–814.

32. Moore AS, Kirk C, Cardona A. Intracavitary cisplatin chemotherapy with six dogs. J Vet Intern Med 1991;5:227–231.

33. Chun R, Knapp DW, Widmer WR, et al. Phase II clinical trial of carboplatin in canine transitional cell carcinoma of the urinary bladder. J Vet Intern Med 1997;11:279–283.

34. O’Dwyer PJ, Johnson SW, Hamilton TC. Cisplatin and its analogues. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: Principles and Practice of Oncology, 5th ed. Philadelphia, PA: Lippincott-Raven; 1997:418–432.

35. Vail DM, MacEwen EG, Kurzman ID, et al. Liposome-encapsulated muramyl tripeptide phosphatidylethanolamine adjuvant immunotherapy for splenic hemangiosarcoma in the dog: A randomized multi-institutional clinical trial. Clin Cancer Res 1995;1:1165–1170.

36. MacEwen EG, Kurzman ID, Rosenthal RC, et al. Therapy for osteosarcoma in dogs with intravenous injection of liposome-encapsulated muramyl tripeptide. J Natl Cancer Inst 1989;81:935–938.

37. Fedler IJ. Molecular biology of cancer: Invasion and metastasis. In: Devita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: Principles and Practice of Oncology, 5th ed. Philadelphia, PA: Lippincott-Raven; 1997:135–152.

38. Folkman J. Clinical applications of research on angiogenesis. Seminars in Medicine of the Beth Israel Hospital, Boston, MA. 1995; 333:1757–1763.

39. Ogilvie GK. Clinical inhibitors of metalloproteinases and angiogenesis. American College of Veterinary Internal Medicine 17th Annual Veterinary Medical Forum, Chicago, IL, 1999.

40. Angiogenesis inhibitors in clinical trials. National Cancer Insti

CanineHemangiosarcoma485

jvim 14 501 Mp 485 File # 01em

tute cancerTrials Web site. Available at: http://cancertrials.nci.nih.gov/ news/angio/table.html. Accessed September 20, 1999.

41. Boehm T, Folkman J, Browder T, et al. Antiangiogenic therapy of experimental cancer does not induce acquired drug resistance. Nature 1997;390:404–407

42. Nelson NJ. Inhibitors of angiogenesis enter phase III testing. J Natl Cancer Inst 1998;90:960–963.

43. White CW. Treatment of hemangiomatosis with recombinant interferon alfa. Semin Hematol 1990;27:15–22.

44. Greinwald JH, Burke DK, Bonthius DJ, et al. An update on the treatment of hemangiomas in children with interferon alfa-2a. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1999;125:21–27.

45. Tamayo L, Ortiz DM, Orozco-Covarrubias L, et al. Therapeutic efﬁcacy of interferon alfa-2b in infants with life-threatening giant hemangiomas. Arch Dermatol 1997;133:1567–1571.

46. Chang E, Boyd A, Nelson CC, et al. Successful treatment of infantile hemangiomas with interferon-alpha-2b. J Pediatr Hematol Oncol 1997;19:237–244.

47. Folkman J. Tumor angiogenesis and tissue factor. Nat Med 1996;2:167–168

48. Fujimoto M, Kiyosawa T, Murata S, et al. Vascular endothelial growth factor in human angiosarcoma. Anticancer Res 1998;18:3725– 3730.

49. Allen DK, Waters DJ, Knapp DW, et al. High urine concentrations of basic ﬁbroblast growth factor in dogs with bladder cancer. J Vet Intern Med 1996;10:231–234.

50. Oberg K, Alm G. The incidence and clinical signiﬁcance of antibodies to interferon-a in patients with solid tumors. Biotherapy 1997;10:1–5.

51. McKenna RM, Oberg KE. Antibodies to interferon-alpha in treated cancer patients: Incidence and signiﬁcance. J Interferon Cytokine Res 1997;17:141–143.

52. Rebuck JA, Fish DN. Thalidomide revisited. AIDS Reader 1998;8:7–9.

53. Kruse FE, Joussen AM, Rohrschneider K, et al. Thalidomide inhibits corneal angiogenesis induced by vascular endothelial growth factor. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1998;236:461–466.

54. Minchinton AI, Fryer KH, Wendt KR, et al. The effect of thalidomide on experimental tumors and metastases. Anticancer Drugs 1996;7:339–343.

55. Jankowski M, Fulton L, Sheafor S, et al. Ongoing evaluation of single agent thalidomide in dogs with measurable cancer. Veterinary Cancer Society 19th Annual Meeting, Wood’s Hole, MA, 1999. 56. Joseph IB, Isaacs JT. Macrophage role in the anti-prostate cancer response to one class of antiangiogenic agents. J Natl Cancer Inst 1998;90:1648–1653

57. Yarchoan R. Therapy for Kaposi’s sarcoma: Recent advances and experimental approaches. J Acquir Immune Deﬁc Syndr 1999;21: S66–S73.

58. Burton E, Prados M. New chemotherapy options for the treatment of malignant gliomas. Curr Opin Oncol 1999;11:157–161.

59. Curran S, Murray GI. Matrix metalloproteinases in tumour invasion and metastasis. J Pathol 1999;189:300–308.

60. Yu AE, Hewitt RE, Connor EW, et al. Matrix metalloproteinases. Novel targets for directed cancer therapy. Drugs Aging 1997;11: 229–244.

61. Jones JL, Walker RA. Control of metalloproteinase activity in cancer. J Pathol 1997;183:377–379.

62. Lana SE, Hansen RA, Sanderson KR, et al. Matrix metalloproteinases in serum and plasma of normal and tumor bearing dogs. Veterinary Cancer Society 18th Annual Meeting, Estes Park, CO, 1998.

63. Cockett MI, Murphy G, Birch ML, et al. Matrix metalloproteinases and metastatic cancer. Biochem Soc Symp 1998;63:295–313.

64. Wojtowicz-Praga SM, Dickson RB, Hawkins MJ. Matrix metalloproteinase inhibitors. Invest New Drugs 1997;15:61–75.

65. Denis LJ, Verweij J. Matrix metalloproteinase inhibitors: Present achievements and future prospects. Invest New Drugs 1997;15: 175–185.

66. Jones JL, Walker RA. Control of matrix metalloproteinase activity in cancer. J Pathol 1997;183:377–379.

67. Drummond AH, Beckett P, Brown PD, et al. Preclinical and clinical studies of MMP inhibitors in cancer. Ann N Y Acad Sci 1999; 878:228–235.

68. Leibman N, Lana SE, Hansen RA, et al. Identiﬁcation of matrix metalloproteinases in canine mast cell tumors. Veterinary Cancer Society 18th Annual Meeting, Estes Park, CO, 1998.

69. Bahl T, Lehmann H, Rudolph R. Matrix metalloproteinases: A useful prognostic indicator in canine mammary cancer? Veterinary Cancer Society 18th Annual Meeting, Estes Park, CO, 1998.

70. Lana SE, Ogilvie GK, Hansen RA, et al. Matrix metalloproteinsases levels as a predictor of early treatment failure in dogs with lymphoma. Veterinary Cancer Society 19th Annual Meeting, Wood’s Hole, MA, 1999.

71. Paria BC, Kitchell BE, Bamn RG, et al. Molecular cloning and expression of MMP-9 from canine ﬁbrosarcoma. Veterinary Cancer Society 19th Annual Meeting, Wood’s Hole, MA, 1999.

72. Gilbertson-Beadling S, Powers EA, Stamp-Cole M, et al. The tetracycline analogs minocycline and doxycycline inhibit angiogenesis in vitro by a non-metalloproteinase-dependent mechanism. Cancer Chemother Pharmacol 1995;36:418–424.

73. Teicher BA, Sotomayor EA, Huang ZD. Antiangiogenic agents potentiate cytotoxic cancer therapies against primary and metastatic disease. Cancer Res 1992;52:6702–6704.

74. Weingart JD, Sipos EP, Brem H. The role of minocycline in the treatment of intracranial 9L glioma. J Neurosurg 1995;82:635–640.

75. Parangi S, O’Reilly M, Christofori G, et al. Antiangiogenic therapy of transgenic mice impairs de novo tumor growth. Proc Natl Acad Sci USA 1996;93:2002–2007.

76. Soremno KA, Duda L, Barber L, et al. Treatment of canine hemangiosarcoma with conventional chemotherapy and an antiangiogenic agent. Veterinary Cancer Society 16th Annual Meeting, Paciﬁc Grove, CA, 1996.

77. Ogilvie GK. Interventional nutrition for the cancer patient. Clin Tech Small Anim Pract 1998;13:224–231.

78. Ogilvie GK, Moore AS. Nutritional support. In: Ogilvie GK, Moore AS, eds. Managing the Veterinary Cancer Patient: A Practice Manual. Trenton, NJ: Veterinary Learning Systems; 1995:124–127.

79. Ogilvie GK, Walters LM, Salman MD, et al. Treatment of dogs with lymphoma with Adriamycin and a diet high in carbohydrate or high in fat. Am J Vet Res 1994;8:95–104.

80. Ogilvie GK, Vail DM. Nutrition and cancer: Recent developments. Vet Clin North Am Small Anim Pract 1990;20:969–985.

81. Kern KA, Norton JA. Cancer cachexia. J Parenter Enter Nutr 1988;12:286–298.

82. Heber D, Byerley LO, Chi J, et al. Pathophysiology of malnutrition in the adult cancer patient. Cancer 1986;58:1867–1873.

83. Vail DM, Ogilvie GK, Wheeler SL, et al. Alterations in carbohydrate metabolism in canine lymphoma. J Vet Intern Med 1990;4: 8–11.

84. Howard J, Senior DF. Cachexia and nutritional issues in animals with cancer. J Am Vet Med Assoc 1999;214:632–637.

85. Ogilvie GK. Antimetastasis therapy: The future is now. American College of Veterinary Internal Medicine 16th Annual Veterinary Medicine Forum, San Diego, CA, 1998.

86. Hahn KA. Integrins: The next tumor target? American College of Veterinary Internal Medicine 17th Annual Veterinary Medicine Forum, Chicago, IL, 1999.

87. Hahn KA, Daniel GB. Molecular strategies for targeted tumor imaging. Vet Cancer Soc Newsl 1999;23:1, 4–5.

Из-за активного развития декоративного и служебного собаководства, роста популяции собак в городской среде неинфекционные патологии животных становятся серьезной проблемой.

Именно по этой причине сегодня ученые признают, что болезни брюшной полости представляют серьезную опасность для здоровья домашних питомцев (раньше ключевое внимание ветеринаров было приковано к лечению заболеваний опорно-двигательного аппарата у собак).

Более того, даже при своевременно начатом лечении очень сложно предсказать, как долго проживет собака, и выживет ли она вообще. Поэтому, если у собаки сильно увеличена селезенка, очень важно как можно скорее доставить ее в ветеринарную лечебницу.

Функции и принципы работы органа

Селезенка представляет собой одиночный орган, довольно крупный, расположенный в левой верхней части брюшной полости (желудок находится сзади). Визуально напоминает железу и большой язык. Селезенка состоит из двух частей - красной и белой пульпы (мякоти), каждая из которых выполняет определенные задачи. Красная пульпа (около 80%) отвечает за фильтрацию крови, утилизирует белок и железо.

Белая пульпа (20% от общего объема) распознает патогенные микроорганизмы, обезвреживает их, защищает иммунитет от последующих заражений, восполняет запасы клеток иммунной системы и лимфоцитов.

В целом к задачам селезенки можно отнести участие в обмене железа и белка, иммунную, фильтрационную и кроветворную функции.

Таким образом, не будучи жизненно важным органом, селезенка тем не менее выполняет ряд функций, направленных на нормальную жизнедеятельность организма в целом и иммунной системы в частности.

Виды опухолей, образующихся в селезенке

Увеличение селезенки может быть спровоцировано различными факторами: инфекционными заболеваниями и воспалительными процессами, застойными явлениями, вызванными патологиями печени, сердечно-сосудистой недостаточностью, гематомами.

Изменения носят временный характер и после соответствующего лечения показатели приходят в норму. Гораздо хуже, если увеличению способствуют неоплазии, спленомегалии и прочие новообразования селезенки у собак.

Опухоли могут быть двух видов - злокачественные и доброкачественные. Самым опасным и агрессивным злокачественным новообразованием является гемангиосаркома, которая нарушает свертываемость крови, провоцирует кровотечения и метастазирует.

Часто диагностируемая спленомегалия, представляющая собой равномерное увеличение селезенки, не относится к раковым заболеваниям.

В некоторых случаях диагностируется рак лимфоидной ткани и клеток крови, который может распространяться на селезенку. Речь идет о таких злокачественных новообразованиях, как лимфома, лимфосаркома, и о лейкемии.

Причины новообразований селезенки

Точные причины, способствующие такому явлению, как увеличенная селезенка у собак, на данный момент не установлены.

Доброкачественные новообразования чаще всего являются результатом интенсивной деятельности селезенки или недостаточного кровенаполнения органа. Опасность незлокачественных опухолей в том, что со временем они могут перейти в рак.

Это может произойти из-за быстрого деления клеток и мутации. Однако это происходит не всегда, очень часто перерождение гиперплазии не происходит. Все зависит от внешних и генетических факторов.

Злокачественные новообразования могут быть следствием генетических отклонений, вызванных воздействием на организм радиации, химических веществ, гормонов. Клетки органа, подвергшиеся мутации, затрудняют нормальный процесс отмирания и регенерации клеток.

Это происходит из-за активации раковых генов, бездействия генов-супрессоров и изменения генов, отвечающих за апоптоз (регулируемый процесс программируемой клеточной гибели).

Что касается раковых заболеваний крови и лимфатических тканей, то их вызывают различные вирусные инфекции.

Если говорить о частоте возникновения опухолей, то у собак они являются достаточно распространенным явлением. Считается, что некоторые породы, в основном короткошерстные (питбультерьеры, лабрадоры, боксеры и прочие), имеют предрасположенность к развитию новообразований.

Примечательно, что у немецких овчарок часто диагностируется гемангиосаркома, у бернских зенненхундов - злокачественный гистиоцитоз.

Большое значение имеет возраст, это касается особей обоих полов. У старых животных (после 5 лет) опухоли развиваются гораздо чаще, чем у молодых псов. Однако известны случаи, когда новообразования диагностировались даже у щенков в возрасте 4-5 месяцев.

Симптомы и клиническое течение

В домашних условиях определить увеличение селезенки у собак несложно. Она оказывает давление на другие органы брюшной полости, поэтому живот увеличивается в размерах, становится вздутым.

К характерным признакам также можно отнести:

тошноту, рвоту, потерю аппетита (из-за давления на желудок);
повышение температуры;
появление маленьких кровяных точек на коже и деснах (петехиальные кровоизлияния);
дефицит веса;
слабость, снижение активности;
анемию;
понос;
почечную недостаточность (в тяжелых случаях).

Если причиной увеличения селезенки стало злокачественное новообразование, отмечается симметричное увеличение лимфоузлов. При повышении уровня кальция и гамма-глобулина, что характерно для раковых заболеваний, собаку постоянно мучает жажда, следовательно, учащается мочеиспускание.

Стремительно растущая опухоль может спровоцировать разрыв селезенки, острый коллапс, сильное кровотечение в брюшине, проблемы с дыханием, что создает прямую угрозу жизни собаки.

Победить рак, симптомы и лечение которого взаимосвязаны, можно только после качественно проведенной диагностики.

Диагностика рака селезенки

Постановке диагноза ракового заболевания предшествуют определенные диагностические мероприятия. Визуального осмотра животного и клинической картины, разумеется, недостаточно.

Сложность в том, что ни УЗИ, ни рентген не позволяют со 100-процентной точностью дифференцировать рак от доброкачественной опухоли (гиперплазии). Анализ крови также может оказаться не вполне информативным, так как анемия, обнаруженная в пробах крови, неспецифична. Раковые клетки в них можно будет обнаружить лишь при некоторых видах опухолей.

Поскольку рак селезенки у собаки имеет всевозможные клинические проявления, а селезенка находится в тесной взаимосвязи с другими органами брюшной полости, именно по этой причине диагностика должна проводиться в комплексе и включать в себя клиническое, гематологическое и сонографическое исследования, ангиоконтрастную рентгенографию и эффект Доплера.

Для идентификации опухоли потребуется ее образец, который получают при проведении диагностической операции и последующем микроскопическом исследовании специально приготовленных и окрашенных срезов ткани - гистопатологии.

Данная процедура дает возможность получить сведения о новообразовании, которые помогают спрогнозировать дальнейшее развитие рака. Такой метод исследования, как цитология, представляющий собой изучение образцов клеток, для опухолей селезенки неинформативен.

Новообразования лимфоидной ткани могут перерождаться в раковые опухоли, поэтому их диагностика крайне затруднительна.

Лечение опухоли селезенки

Столкнувшись с проблемой увеличения селезенки у собаки, в особенности если речь идет о раковых опухолях, хозяин должен понимать, что лечение будет сложным и долговременным, потребующим немало сил и выдержки.

При злокачественных и доброкачественных образованиях лечение осуществляется хирургическим путем, предполагающим удаление органа. Операция называется «спленэктомия». При гиперплазии опухоль затрагивает только селезенку, при раке - выходит за ее пределы и метастазирует. Но операция не является гарантом полного выздоровления, она лишь замедляет прогресс развития опухоли.

Химиотерапия является одним из самых эффективных способов вызвать ремиссию, тем самым продлив жизнь собаке при развитии у нее рака крови, тучных клеток, лимфатической системы.

Однако яды и токсины, входящие в состав препаратов, использующихся при химиотерапии, в то же время оказывают губительное воздействие на другие органы, в большей степени на печень. Может развиться . К сожалению, при опухолях селезенки у собак на данный момент оптимальная схема химиотерапевтического лечения не разработана.

Лечение рака может проходить с помощью стероидных препаратов, которые относятся к противовоспалительным средствам на основе гормонов, продуцируемых надпочечниками. Однако такая терапия дает только кратковременный эффект (несколько месяцев) и может спровоцировать устойчивость злокачественного новообразования к другим препаратам, использующимся при химиотерапии.

На определенном этапе лечения раковая опухоль может остановиться в росте, но не исчезнуть. Чтобы не допустить отмирания тканей и последующей интоксикации организма, селезенку следует удалить.

В постоперационный период нужно следить за тем, чтобы собака не зализывала швы - это способствует их расхождению и занесению инфекции. Место разреза должно быть чистым и сухим. Если расхождения избежать не удалось, появился отек или кровотечение, следует незамедлительно сообщить об этом ветеринару.

После операции врач выдает гистопатологическое заключение, в котором дает предварительный прогноз дальнейшего развития опухоли.

Об окончательном выздоровлении от рака не может говорить ни один врач. Грамотное и своевременно проведенное лечение гарантирует прекращение роста опухоли и отсутствие метастазов, но не более. При неблагоприятных факторах можно ожидать нового всплеска заболевания. Прогноз во многом зависит и от вида новообразования.

Собаки с 1-й и 2-й степенью доброкачественных опухолей после спленэктомии проживают как минимум 12 месяцев. В то время как при 3-й степени рака даже при условии удаления пораженного органа и последующей химиотерапии выживает только 5% собак.

Что происходит в организме собаки после удаления селезенки? Наиболее вероятно повышение в печени гликогена, что способствует процессу накопления жировых клеток в этом органе.

КАТЕГОРИИ