Використання алкалоїдів ріжків у медицині. Спорини (маткові ріжки) – Claviceps purpurea Tul. Сімейство ріжкові – Clavicipitaceae Один з головних алкалоїдів ріжків Ще одна моя стаття вийшла у публікацію. Цього разу – прицільно про ріжок. Нерідко в періодичних виданнях та на різних інформаційних майданчиках інтернету трапляються публікації, в яких алкалоїди ріжків прирівнюються до галюциногенних наркотиків. Наскільки це слушно? Однак ставити знак рівності між LSD та алкалоїдами ріжків не варто. Незважаючи на хімічну спорідненість, їхня дія на організм людини значно відрізняється. Нагадаю, що LSD є напівсинтетичною, тобто виробленою штучно з природного матеріалу речовиною, яка в природі не зустрічається. І тому його структура та біохімічні властивості значно відрізняються. Якщо коротко - природні алкалоїди значно менш галюциногенні ніж LSD і значно небезпечніші для життя та здоров'я. Але про все по порядку. Дія ріжків на організм людини грубо можна розділити на три типи. 1. Алкалоїди ріжків знайшли своє застосування в медицині. Наприклад, бісиндольні алкалоїди вінбластин і вінкристин використовуються як протипухлинні засоби. Але наймасовіше та універсальне застосування алкалоїди ріжків знайшли в гінекології. Ерготамін є частковим агоністом α-адренорецепторів і 5-HT2-рецепторів, завдяки чому має ефект скорочення гладкої мускулатури: судинозвужувальну дію та стимулювання скорочень матки. Алколоїди ріжків та їх напівсинтетичні аналоги застосовують при маткових кровотечах, для стимулювання розродження, а також для проведення медикаментозного аборту, при атонії матки і так далі. "Прийнята в чистому вигляді через рот, замість симптомів подібних до ерготизму, вона [ріжка] має добре відому дію на матку вагітних жінок - дратує м'язові волокна цього органу, викликає вигнання плода і іноді (у тварин) маткову кровотечу та запалення матки. Характеристика: менструації. - Неправильні, рясні і занадто тривалі, кров чорна, рідка з незначними згустками, з огидним запахом, з болями, що давлять в животі "(ц) Ж. Шаретт. Практичне гомеопатичне ліки. Москва, 1933 р." У сучасній медицині за показаннями застосовуються мікродози хімічно чистих алкалоїдів. 2. Якщо попадання алкалоїдів ріжків в організм людини відбувається безконтрольно і у великих дозах – виникає інтоксикація, яка зумовлює захворювання, яке називається ерготизмом. У структурі цього захворювання не останню роль займає описаний вище механізм, доведений до абсурду: тривалий спазм гладкої мускулатури призводить до стійкого звуження судин, порушення циркуляції крові і як наслідок – порушення трофіки тканин. Тривале порушення живлення тканин призводить до некрозу, що виражається гангреною, що поступово розвивається. Першими дістаються ті органи і тканини, які кровопостачаються найгірше. Зовні це проявляється гангреною кінцевих фаланг, яка поступово піднімається вище та вище по кінцівках. "Описано два клінічні види подібного отруєння: гангренозний та конвульсивний. Гангренозне отруєння починається з поколювання в пальцях, потім блювоти та проносу, а через кілька днів супроводжується гангреною пальців на руках та ногах. Всі кінцівки повністю уражаються сухою гангреною, після чого слідує їх розкладання. Конвульсивна форма починається так само, але супроводжується болісними спазмами м'язів кінцівок, що кульмінують в епілептичних конвульсіях. Багато пацієнтів марять ..." (ц) A. Hoffer and H. Osmond, The Hallucinogens. New York, 1967. Гангренозний ерготизм добре відомий в історії під назвою "Антонов вогонь" "зла корча" (назва походить від того, що тривалий час у середні віки як "лікування" від цього захворювання наказувалося докладання до мощей святого Антонія. Лікування, як можна здогадатися, була вкрай неефективною, але назва вкорінилася). Конвульсивний ерготизм входить до переліку етіологічних причин хореїчного гіперкінезу, в історії більше відомого як "танець святого Вітта". Алкалоїди ріжків стійкі до температурного впливу і добре переносять кулінарну термічну обробку, не втрачаючи своїх властивостей. Отруєння ріжком має високі показники летальності, оцінити яку точно досить складно через високу токсичність алкалоїдів і неможливості кількісно повністю точно оцінити обсяги і дозування інтоксикації. Токсично летальною вважається дозування 5 грам, але тяжкість отруєння багато в чому може залежати від статі, віку та маси тіла хворого. крім того, складно точно відстежити залежність між дозуванням і смертністю від побічних проявів (гангрена, сепсис, etc.). Очевидним є прямий зв'язок ерготизму з рівнем гігієни та рівнем розвитку технології аграрного виробництва: чим вони вищі - тим менша небезпека отруєння ріжків: "При вмісті склероціїв у зерні понад 2% за масою можливий розвиток захворювань на ерготизм. Аж до XIX століття епідемії ерготизму серед населення Західної Європи та Росії були частими та супроводжувалися високою смертністю. Особливо спустошливими були спалахи захворювання, відомого на той час під назвою «вогонь св. Антонія», ще в X-XII ст. Після розробки методів попередження зараження злакових культур ріжків, це захворювання практично зникло. Але в певних екстремальних умовах можливі локальні його спалахи, як це трапилося у Франції, Індії..."(ц) У Тутельян, директор Інституту харчування РАМН, академік РАМН. Токсини природні страшніші за антропогенні. Медичний вісник № 18, 2002. 3. Дія безпосередньо на нервову систему та на психіку людини. Алкалоїди ріжків впливають на дофаміновий та серотаніновий обмін. Побічна дія спазму гладкої мускулатури призводить до перерозподілу крові в судинному руслі: кров "видавлюється" з периферичних судин тулуба, що звузилися, і по градієнту тиску надходить в головний мозок. В результаті відбувається так звана централізація кровообігу, одним із ефектів якої стоїть штучне підвищення концентрації речовини, що впливає на рецептори нервових клітин. Алкалоїди ріжків викликають різноманітні неврологічні симптоми (слабкість, запаморочення, порушення чутливості, порушення координації, судоми, etc.) та психопатологічні симптоми (галюцинації, марення, напади страху, тривогу, etc.). Вплив алкалоїдів ріжків на психіку людини відзначалося в різних культурах з давніх часів. Зокрема ацтеки були обізнані про зв'язок зміни поведінки із вживанням в їжу ріжків: "Є ріжків у цій землі, які називаються нанакатль, теонанакатль. Зростають вони під сіном на полях і в холодних високогір'ях. Вони круглі, у них високе стебло, тонке і кругле; у них поганий смак. Вони завдають шкоди горлу і одурманюють. Вони цілющі. від лихоманок і подагри: треба з'їсти два чи три, але не більше... Ті, хто з'їсть їх, бачать видіння і відчувають лють у серці, тих, хто з'їсть багато їх, бачить багато жахливих речей, або вони змушують сміятися людей, вабить до похоті , нехай навіть було б мало [самого гриба]. Вживають з медом. Як гриби. Вкладаю гриби. про справи Нової Іспанії", 1547-1577. Одним із перших, хто такий зв'язок таки розглядав, був учень В.М. Бехтерьова, головлікар лікарні св. Миколи Чудотворця для душевнохворих у Санкт-Петербурзі H.H. Реформатський, який написав дисертацію «Душевний розлад при отруєнні ріжків» на матеріалі дослідження епідемії „злої корчі“ 1889 року у Вятській губернії, що охопила вісім повітів. Реформатський виявив, що більше третини пацієнтів страждають на нервові розлади Саме в цій роботі Реформатський вперше відзначить такий симптом нервового розладу у пацієнтів, які отруїлися ріжком, як галюцинаторна сплутаність. "До 20-х рр. 20 ст відзначалися епідемічні спалахи Е. у зв'язку з вживанням хліба з жита, ураженої ріжком. Початкові прояви Е. - шлунково-кишкові розлади, головний біль, стомлюваність. У важких випадках через кілька діб розвиваються так звані ерготинні психози, які характеризуються затьмаренням свідомості (присмерковий стан, делірій), занепокоєнням, страхом, тривожним, пригніченим настроєм та ін. Нерідко з'являються судоми («зла корча»). відзначаються парестезії, порушення рефлексів, ходьби, промови та ін..."(ц) БСЕ Характерна особливість: психоз при ерготизм супроводжує основне отруєння, що протікає в одній із форм (конвульсивної або гангренозної). І в цьому криється відмінність природних алкалоїдів ріжків від відкритого швейцарським хіміком Альбертом Хофманном у 1943 році ЛСД (цього року були відкриті галюциногенні властивості, сама речовина синтезована раніше). Діетиламід d-лізергінової кислоти (ЛСД), як зараз добре відомо, має в мінімальних дозах виражений галюциногенний ефект і при цьому - низьку токсичність для організму. Тому його основною дією на організм людини є наркотична дія. Ергін - моноамід d-лізергінової кислоти або ЛСА - що міститься в ріжку, за силою галюциногенного впливу слабше ніж ЛСД в 10-20 разів. І при цьому він на порядки токсичніший, ніж ЛСД. Якщо додати до цього токсичність інших алкалоїдів, що містяться в ріжку, стає очевидно сто психоз при отруєнні виникає на висоті інтоксикації і галюцинаторно-маячні розлади не можуть бути розглянуті як виключно наркотичний стан. Строго кажучи психоз після вживання подібний до алкогольного делірію (білої гарячки), що виникає на висоті інтоксикації алкоголем і обумовленого пошкодженням нервової тканини токсичним агентом. Тому не можна суворо віднести вплив алкалоїдів ріжків до наркотичного. Незважаючи на те, що деяким власним наркотичним ефектом природні алкалоїди ріжків мають, по силі він не виходить на перше місце і поєднується з вираженим токсичним впливом на психіку - це багато в чому ріднить отруєння ріжків з токсикоманіями. Тому алкалоїди ріжків можна називати наркотиками такою ж мірою, якою можна ними називати галюциногенний клей, токсичні фарби, розчинники та інші токсичні агенти.
	Укр. ріжки житні пурпурові. Англ.: Ergot, Rye ergot. Нім.: Mutterkorns. Франц.: Ergot de Seigle. Латинська родова назва гриба підкреслює булавоподібну форму склероцію, а видова вказує на його пурпуровий колір. Для одержання цінних для медицини алкалоїдів використовують також ріжки житні паспалюми - Claviceps paspali Stevens et Hall. колос жита зі склероціями; пророслий склероцій; голівка та розріз головки; утворення спор конідій; поздовжній розріз через перитеції; сумка з аскоспори.

Токсикологія та побічна дія

Спорини (маткові ріжки) - один із давно відомих токсичних грибів. Всі алкалоїди ріжків дуже токсичні. Симптоматика клавіцепсотоксикозу (або ерготизму) обумовлена ​​здатністю алкалоїдів викликати скорочення гладких м'язів і звуження судин і впливати на нервову систему. Розрізняють дві форми ерготизму: гангренозна – «антоновий вогонь» (яка супроводжується порушенням трофіки тканин внаслідок незворотного звуження капілярів переважно в кінцівках та вушних раковинах) і конвульсивна – «злі корчі». Фактори, що зумовлюють ці дві форми клавіцепсотоксикозу, остаточно не з'ясовано. Припускають, що конвульсивний варіант пов'язані з дефіцитом вітаміну А дієті.

Отруєння ріжків супроводжується підвищенням температури, запамороченням, сильними головними болями і болями в животі, блюванням, проносом, сильними судомами, нерідко можливий летальний кінець. При невисоких дозах алкалоїдів ріжкові ознаки отруєння проявляються порушенням зору, поступовим притупленням слуху та порушеннями психіки. Можливі часте блювання, пронос, дерматоз, а також симптоми, які нагадують неврологічні порушення при хореї.

При розтині людей, що померли від отруєння ріжків, відзначаються крововиливи та зміни в різних органах (легких, нирках, матці). У кишечнику констатуються зміни тифозного характеру, в очах – помутніння кришталика, у головному та спинному мозку – дегенеративні зміни.

У минулому отруєння ріжків через забруднення борошна спостерігалися досить часто і мали характер епідемій. Під час сильних спалахів кількість жертв наближалася до кількості жертв під час чуми та холери. Гангренозна форма ерготизму була поширена у Франції. У французькому рукописі кінця Х ст. описані прояви ерготизму: «…страшна біда поширилася серед людей - підлий вогонь, який з'їдає кінцівки та тіло». У цьому рукописі описано епідемію ерготизму в Ліможі в 994 році, яка занапастила 40 тис. осіб. У 1129 р. лише у окрузі Камбре від отруєння загинуло 12 тис. жителів. Поширення ерготизму у роки було настільки широким, що у 1095 р. папа Урбан II заснував орден святого Антонія, завдання якого входило лікування хворих на ерготизм. Звідси й походить стародавня назва хвороби Ignis Sager - "вогонь святого Антонія", або "антонів вогонь". На території Німеччини, на схід від Рейну, зустрічалася конвульсивна форма ерготизму. У 1581 р. тут загинуло 523 особи. У 1700 р. у Франції загинуло ще 2400 чоловік. Значна епідемія виникла 1736 р. у Ганновері. В Англії ерготизм був менш поширений, єдина епідемія зареєстрована 1762 р.

Тривалий час природа ерготизму залишалася загадкою. Хоча ріжки була вперше описана А. Лоніцері в 1582 р., припущення про те, що ця хвороба виникає при вживанні в їжу продуктів з борошна, виготовленого із зараженого ріжків зерна, були опубліковані через 200 років. У середні віки частота забруднення жита ріжків досягала 25% і більше. Грибкове походження ріжків встановив у 1764 р. Munchhausen. Докладне дослідження ерготизму та його етіології було проведено А. Тесьє у 1777 р. під час епідемії ерготизму в Солоні; було підтверджено симптоми токсикозу в експериментах на тваринах.

У Х-ХІХ ст. спалахи ерготизму систематично повторювалися у Західній та Центральній Європі. У Росії це захворювання вперше згадується в Троїцькому літописі в 1408 р. Останній великий спалах ерготизму спостерігався в 1816 р. в Бургундії. У 1929 р. епідемію ерготизму було зареєстровано Ірландії. Невеликі спалахи відзначалися в Європі в роки Другої світової війни. У зв'язку із встановленням контролю якості зерна та борошна на млинах (припустимо не більше 0,05–0,1% домішок ріжків у житньому борошні) випадки ерготизму стали рідкістю. Тому свого часу навіть існувала думка, що ерготизм є хворобою минулого. Однак у 1951 р. у селищі Понт-Сен-Еспрі у Франції знову спалахнула епідемія цієї страшної хвороби. Спочатку думали, що це невідома вірусна інфекція чи отруєння ртуттю. За опублікованими у 1965 р. даними у селищі хворіли 300 жителів, а 5 з них померли. Навіть у 1965 р. наслідки токсикозу вдалося ліквідувати не у всіх пацієнтів. Сьогодні явища ерготизму спостерігаються в основному при передозуванні препаратів ріжків, тривалому їх застосуванні та при підвищеній чутливості до них пацієнтів.

Токсичні властивості ріжків обумовлені також досить високим вмістом у ній гістаміну, який викликає розширення капілярів зі збільшенням проникності стінок, різке зниження артеріального тиску, спазм гладкої мускулатури бронхів, що супроводжується задишкою, спазм гладкої мускулатури кишечника та матки, свербіж та набряки.

Нерідко спостерігається ерготизм у тварин (великої рогатої худоби, коней, свиней), що обумовлено споживанням сіна, ураженого ріжком, і проявляється як у гангренозній, так і в конвульсивній формах. У тварин при клавіцепсотоксикозі також виникають порушення репродуктивної функції. При експериментальному згодовуванні великої рогатої худоби ячменю, який містив 0,5% (за масою) ріжків, у тварин спостерігаються ознаки гіпертермічного стресу – підвищення ректальної температури, втрата апетиту та ваги тіла, депресія, зниження концентрації пролактину у сироватці крові. Після повернення тварин на нормальну дієту вказані симптоми зникли протягом тижня.

ЛСД-25, на думку доктора A. Stoll, є найсильнішим із усіх відомих психоактивних препаратів. Мінімальна доза ЛСД, що викликає психоз, становить 0,0005 мг/кг (тобто 0,035 мг на особу). Оптимальна психотоміметична доза при пероральному введенні LD50 - 0,002 мг/кг, або 0,15 мг на людину (для тих, хто вживає алкоголь, - 0,3-0,5 мг, для тих, хто не вживає - 0,1-0,2 мг на людину). Смертельна доза ЛСД-25 для LD50 становить 1–5 мг/кг.

Біохімічний механізм дії ЛСД складний та остаточно не з'ясований. Діетіламід лізергінової кислоти є структурним аналогом серотоніну - важливого нейротрансмітера в синапсах головного мозку периферичної нервової системи, що регулює стан відпочинку, сну та накопичення енергії. ЛСД-25 виявляє виразну антисеротонінову активність та запускає ці процеси, які, очевидно, і є причиною галюцинацій. Вважають, що ЛСД-25 – це малоспецифічний серотонінолітик. Крім того, він блокує фермент моноамінооксидазу (МАО) серотоніну та МАО інших медіаторів нервової системи, наприклад МАО γ-аміномасляної кислоти, МАО гістаміну, МАО норадреналіну.

Психотоміметична дія ЛСД проявляється при введенні її всіма можливими шляхами - перорально, при вдиханні аерозолів, введенні в тканини, внутрішньовенно або безпосередньо у ліквор і навіть при підшкірному застосуванні. З крові ЛСД дуже швидко – через кілька хвилин – проникає у внутрішні органи, у тому числі понад 70% – у кишечник і лише 0,02% – у головний мозок. Тим не менш, і цієї кількості достатньо, щоб викликати серйозні розлади діяльності центральної та периферичної нервової системи. Характерно, що місцевого впливу ті органи і тканини, якими він потрапляє до організму, ЛСД не проявляє. Не виявлено у ЛСД та кумулятивної дії, хоча після багаторазових отруєнь невеликими дозами спостерігалися тривалі періоди психозів. Звикання до ЛСД не відзначено.

При отруєнні ЛСД спостерігаються різноманітні симптоми – від психічних порушень до вегетативних розладів. Виділяють три стадії отруєння ЛСД: початкову, стадію психозу та завершальну. Початкова стадія характеризується неприємними суб'єктивними відчуттями. Через 15 хвилин після потрапляння ЛСД в організм виникають відчуття стиснення, втоми, тривоги, голоду, запаморочення та головні болі, неприємні болі в ділянці серця та тремор рук. Одночасно спостерігаються різні вегетативні порушення - почервоніння або, навпаки, блідість шкіри, відчуття жару чи холоду, пітливість, гіперсалівація, сльозогінність, нудота. Зіниці очей розширюються, мова стає плутаною, пульс прискорюється, дихання сповільнюється. Порушення координації рухів призводить до невпевненості під час ходьби. Залежно від дози та способу надходження ЛСД до організму початкова стадія триває від 40 хвилин до 1,5 години.

Психічні порушення починаються із змін емоційного стану та поведінки, які залежать від психічного стану людини. В одних виникають настороженість, пригніченість, депресія, в інших – ейфорія. Поступово з'являється ілюзорне та спотворене сприйняття навколишнього світу. Люди та предмети бачаться у спотвореному, деформованому вигляді та здаються пофарбованими у яскраві неприродні кольори. Зорові галюцинації у вигляді яскравих образів або картин доповнюються слуховими, нюховими та тактильними галюцинаціями, які, у свою чергу, викликають зорові ілюзії. Часто виникають синестезії (змішування сприйняттів), коли ураженому здається, що він відчуває запах музики або дотик запаху, чує звук кольору. Виникає ілюзія роздвоєння особистості: уражений фіксує всі події, що відбуваються з ним та навколо нього, але вважає, що вони не мають жодного відношення до нього. Одночасно втрачається орієнтація у просторі та часі, і натомість порушень мислення і мови зазвичай знижуються розумові здібності. У період психозу настрій може неодноразово змінюватися – від ейфорії до депресії та навпаки. У багатьох уражених виникає манія переслідування, вони стають недовірливими та вороже налаштованими. Їхня агресивність особливо збільшується наприкінці стадії психічних розладів, яка триває 5–8 годин з максимумом через 2–4 години після прийому препарату. Стан свідомості уражених ЛСД кваліфікується як оглушеність різного ступеня. Пам'ять страждає лише при сильних отруєннях, тому уражені після одужання можуть описати свої відчуття.

У завершальній стадії соматичні та вегетативні розлади поступово зникають. Ця стадія триває 16-18 годин, іноді 1,5-2 доби.

У зв'язку з вираженими психотропними властивостями розглядалися перспективи застосування ЛСД як бойової зброї. Але у зв'язку з тим, що не знайдені способи отримання ЛСД, прийнятні для великомасштабного виробництва, це з'єднання не було прийнято на озброєння арміями.

У пацієнтів препарати ріжків можуть викликати нудоту, блювання, діарею, алергічні реакції. Вони протипоказані при гіперчутливості до складових компонентів препаратів, декомпенсованої недостатності кровообігу (резистентної до глікозидів наперстянки), мітральному стенозі, легеневої гіпертензії, гострому інфаркті міокарда, резистентної до лікування гіпертензії, захворюваннях периферичних артерій, тяжких. Обережно їх слід застосовувати при виразковій хворобі шлунка, аритміях. Викликані алкалоїдами ріжків тонічні скорочення мускулатури матки можуть перешкоджати нормальному дихання і призводять до асфіксії новонародженого. Тому препарати ріжків протипоказані при вагітності та під час пологів. Небезпечно застосовувати їх безпосередньо після народження дитини, оскільки спазм м'язів може перешкоджати відділенню плаценти.

При лікуванні ерготаміномв окремих випадках у пацієнтів може виникати нудота, блювання, діарея; при підвищеній збудливості – блідість обличчя, похолодання кінцівок, парестезії. У осіб з підвищеною чутливістю навіть у мінімальних дозах можливий синдром Леріша (різкий ціаноз та відсутність пульсу в нижніх кінцівках, біль, порушення чутливості за дистальним типом) внаслідок порушення кровообігу в області біфуркації черевної аорти та ішемії нижніх кінцівок. Паралельно відзначається зниження пульсації інших великих артерій – сонних, аксілярних. Ерготамін не слід застосовувати протягом тривалого часу, оскільки можливий розвиток ерготизму. При необхідності тривалого лікування після 7 днів роблять перерву на 3-4 дні. Препарат протипоказаний при стенокардії та звуженні периферичних судин, вираженому атеросклерозі, у пізніх стадіях гіпертонічної хвороби, при нападах мігрені, що супроводжуються осередковими неврологічними порушеннями, під час вагітності, у 1 та 2 періодах пологів, при септичних станах та при порушеннях функції печінки.

Метилергометринможе викликати пригнічення лактації, підвищення артеріального тиску, периферичні вазоспастичні реакції, запаморочення; при застосуванні у високих дозах – нудоту, блювання, біль у животі. Описано поодинокі анафілактичні реакції на препарат та неврологічні ускладнення – транзиторні порушення мозкового кровообігу внаслідок підвищення артеріального тиску. Препарат протипоказаний під час вагітності та в 1 періоді пологів, при вираженій артеріальній гіпертензії, стенокардії, облітеруючих захворюваннях судин, гострих інфекціях, гіперчутливості до алкалоїдів ріжків. З обережністю слід його застосовувати при печінковій та нирковій недостатності, легеневому серці, помірній гіпертензії. Не слід його одночасно застосовувати з бромокриптином через небезпеку різкого підвищення артеріального тиску.

При лікуванні дигідроерготамінможливі закладеність носа, парестезії кінцівок. Препарат протипоказаний при коронарній недостатності, облітеруючих захворюваннях судин та резистентній до лікування гіпертензії. Протипоказана комбінація препарату з макролідними антибіотиками за винятком спіраміцину: при цьому уповільнюється біотрансформація алкалоїдів ріжків у печінці та виникає загроза розвитку ерготизму з розвитком некрозу кінцівок. Не рекомендується одночасний прийом препарату з бромокриптином та метилергометрином у зв'язку з ризиком вазоконстрикції та різкого підвищення артеріального тиску. Препарат протипоказаний у період вагітності та лактації.

Побічними ефектами бромокриптинує нудота, іноді блювання, запори, зниження артеріального тиску, збліднення пальців рук та ніг при охолодженні. На початку лікування можливі головні болі, набряк слизових оболонок. При застосуванні у правильно підібраних дозах препарат зазвичай переноситься добре. Бромокриптин протипоказаний при гіпотонії після нещодавно перенесеного інфаркту міокарда, при виражених порушеннях серцевого ритму, спазмах периферичних судин, захворюваннях шлунково-кишкового тракту, психічних захворюваннях. Жінки, які приймають препарат, повинні бути під наглядом гінеколога. При лікуванні бромокриптином не допускається пероральних контрацептивів. Одночасно з бромокриптином не можна застосовувати антидепресанти (амітриптилін, меліпрамін, ніаламід та ін.).

При передозуванні препаратів ріжків спостерігаються нудота, блювання, спазм судин кінцівок, пригнічення дихання, можливі судоми, кома. При пероральному прийомі рекомендується промивання шлунка, призначення активованого вугілля. Симптоматичне лікування слід проводити під контролем функції дихання та серцево-судинної системи. У разі вираженого артеріоспазму призначають сильні вазодилятатори (нітропрусид натрію, фентоламін). За потреби седативного ефекту можна використовувати бензодіазепіни.

Клінічне застосування

Галенові препарати ріжків та їх основні алкалоїди – ерготамін та ергометрин – мають велике значення для практичної медицини. Вони широко застосовуються в акушерсько-гінекологічній практиці при атонії матки та пов'язаних з нею маткових кровотечах, неповному аборті. У післяпологовому періоді препарати ріжків прискорюють інволюцію матки. Внутрішньовенне введення ергометрину в післяпологовому періоді сприяє відокремленню плаценти, але в порівнянні з окситоцином ця дія виражена слабкіше. Галенові та новогаленові засоби із ріжків застосовують також при меноррагіях (менструальних кровотечах) та маткових кровотечах, не пов'язаних з порушенням менструального циклу (при фіброміомі, ендометритах, поліпах), дисфункції яєчників. У зв'язку з гарною розчинністю у воді безумовну перевагу має ергометрин. Кровоспинна дія ергометрину та ерготаміну обумовлена ​​головним чином звуженням судин при скороченні мускулатури матки.

Водночас на основі клінічного спостереження за 190 породіллями встановлено, що після нормальних пологів немає необхідності вводити препарати ріжків. Отримані дані свідчать, що післяпологовий прийом препаратів ріжків не прискорює скорочення матки. Внаслідок природного скорочення матки відновлення її нормального стану відбувалося швидше, ніж у випадках призначення препаратів ріжків.

Ерготамін, крім окситоциноподібної дії, виявляє знеболювальні, спазмолітичні та седативні властивості. У зв'язку з цим його застосовують як специфічний анальгетик при мігрені. Ерготамін зменшує екстракраніальний кровообіг та амплітуду пульсації краніальних артерій, що лежить в основі нападів мігрені. Вважають, що він пригнічує взаємодію рецепторів закінчень симпатичних нервів з норепінефрином, що зумовлює судинозвужувальний ефект.

Для лікування мігрені ерготамін часто застосовується разом із кофеїном. Вважають, що кофеїн потенціює дію ерготаміну. Виникнення головного болю судинного походження пригнічує напівсинтетичний аналог ергометрину - метисергід (завдяки здатності блокувати серотонінові рецептори).

Алкалоїди ріжків виявляють адренолітичні властивості, які більш виражені у вироблених на основі гідрованих алкалоїдів. Вони втрачають здатність вибірково впливати на матку, але набувають виражених седативних і гіпотензивних властивостей. Дигідроерготамін і дигідроерготоксини призначають при неврозах, спазмах судин, гіпертонічної хвороби. Дигідропохідні алкалоїдів ріжків входять до складу препарату редергіндля лікування порушень мозкового та периферичного кровообігу, гіпотензивного препарату бринердин.

Бромокриптин використовується в акушерстві для пригнічення післяпологової лактації, коли вона протипоказана (при тяжких захворюваннях породіль, передчасних пологів, загибелі новонародженого та ін.). Його застосування попереджає лактацію та набухання молочних залоз, відновлює функції яєчників. Поряд із припиненням лактації бромокриптин викликає відновлення менструального циклу та сприяє настанню вагітності у жінок з гіперпролактиновою аменореєю. Бромокриптин призначають також при галактореї, індукованій прийомом нейролептиків, пероральних контрацептивів та інших препаратів. В ендокринології його використовують для лікування акромегалії та хвороби Іценка-Кушинга.

Приблизно у 75% випадків аменореї та галактореї лікування бромокриптином пригнічує галакторею повністю або майже повністю та відновлює нормальний овуляторно-менструальний цикл. Менструація зазвичай починається до повного пригнічення галактореї, для цього потрібно в середньому 6-8 тижнів. Проте в одних пацієнток відповідь розвивається протягом кількох днів, в інших – через 8 місяців. Галакторея може продовжуватися і довше, що залежить від ступеня стимуляції тканини молочної залози до початку лікування. Зменшення секреції принаймні на 75% зазвичай спостерігається через 8–12 тижнів. Але в окремих випадках ефект не проявляється навіть після 12 місяців лікування.

Бромокриптин суттєво знижує підвищений рівень соматотропіну у крові пацієнтів з акромегалією.

У зв'язку зі здатністю стимулювати центральні D2-дофамінові рецептори бромокриптин застосовується для лікування хвороби Паркінсона, яка характеризується зниженням синтезу дофаміну в substantia nigra. Тим не менш, антипаркінсонічний ефект спостерігається при застосуванні відносно великих доз препарату, які викликають побічні дії. Тому для лікування паркінсонізму запропоновано застосовувати бромокриптин у звичайних терапевтичних дозах (2,5 мг на день – по 1,25 мг вранці та 1,25 мг увечері) одночасно з L-дофою та карбідопою.

При застосуванні дигідроерготоксину у клініці факт покращення мозкового кровообігу доведений ангіографічним методом. Досягнуто успіху в корекції симптомокомплексу, характерного для передчасного старіння, порушень в емоційній сфері. Позитивні результати відзначені під час психометричного тестування.

У 1932 р. Гартлауб і Трінк ввели Secale cornutumу гомеопатію. У гомеопатичній практиці ріжком почали використовувати для лікування хворих з симптомами порушення центрального та периферичного кровообігу: парестезіями у вигляді оніміння, відчуттів повзання мурашок, поколювання в ногах, похолодання або сверблячки кінцівок. Secale cornutumв гомеопатії застосовують при значному порушенні кровообігу в артеріолах, при атеросклерозі судин мозку, облітеруючому ендартерії та гангрені.

Фармакологічні властивості

Сума біологічно високоактивних алкалоїдів ріжків є одним з найважливіших джерел створення лікарських засобів різного напряму та механізму дії.

Алкалоїди ріжків виявляють три основні види біологічної активності: маткову, адренолітичну (спазмолітичну) і впливають на центральну нервову систему.

Найбільш характерною і специфічною є їхня дія на функцію матки. Алкалоїди ріжків значно посилюють скорочення матки і підвищують її тонус. В експериментах на тваринах невеликі дози галенових форм ріжків, і особливо алкалоїдних препаратів (ергометрину, ерготаміну, ерготоксину), викликають значне посилення ритмічних скорочень мускулатури матки. У міру збільшення дози препаратів починає проявлятися і їхній тонізуючий ефект, який спочатку виражається зменшенням амплітуди скорочень - підвищенням м'язового тонусу, а потім настає різкий спазм гладкої мускулатури матки і звуження її судин. Особливо чутлива мускулатура матки до препаратів ріжків при вагітності та в післяпологовому періоді. Припускають, що утеротонічний ефект пов'язаний із стимуляцією a-адренорецепторів міометрію.

Ерготоксин, ерготамін і ергометрин надають тонізуючу дію на скорочувальну здатність всіх гладком'язових органів; при введенні великих дозах можуть сприяти розвитку сильних судом з ішемією і навіть гангреною. Але у терапевтичних дозах вони вибірково діють саме на мускулатуру матки. Найбільш вираженою вибірковою дією на матку та найменшою токсичністю (приблизно в 3–4 рази менше, ніж ерготоксину та ерготаміну) відрізняється ергометрин, який вважається найбільш ефективним матковим засобом серед алкалоїдів ріжків. Після його введення в окремих випадках ефект проявляється вже через 5 хвилин (дія ерготоксину та ерготаміну розвивається приблизно через 20 хвилин). Але за тривалістю дії на скорочувальну здатність матки ергометрин поступається ерготоксину та ерготаміну. Ефект останніх розвивається повільніше, ніж дія ергометрину.

В експерименті алкалоїди ріжків виявляють виражені a-адренолітичні властивості, за рахунок чого розширюють артеріоли і розслаблюють прекапілярні сфінктери. Вони суттєво зменшують, але повністю не ліквідують гіпертензію, спричинену адреналіном. Таку активність мають алкалоїди груп ерготоксину та ерготаміну, структури яких містять пептидні залишки в поєднанні з лізергіновою кислотою. Позбавлений пептидного залишку ергометрин адренолітичних властивостей не виявляє. Разом з тим пов'язаний з блокадою адренорецепторів судинорозширювальний ефект, на жаль, нівелюється прямою судинозвужувальною міотропною дією. У зв'язку з цим введення ерготоксину супроводжується підвищенням артеріального тиску. Природні алкалоїди ріжків сильно звужують коронарні судини, що може викликати напад ангіоспастичного болю характеру. У великих дозах ерготоксину та ерготаміну поряд із звуженням судин викликають пошкодження їх ендотелію. Серед природних алкалоїдів ріжків найменш виражений негативний вплив на судинну стінку та артеріальний тиск виявляє ергометрин. У цьому відношенні від природних алкалоїдів вигідно відрізняються їх дигідровані похідні - дигідроерготамін і дигідроерготоксину, адренолітична дія яких виражена значно сильніше, ніж прямий вплив на гладку мускулатуру судин і матки. У зв'язку з пригніченням вивільнення норадреналіну вони знижують артеріальний тиск та викликають розширення артеріол. За вираженістю β-адренолітичного ефекту напівсинтетичні дигідроалкалоїди ріжків приблизно в 20 разів перевищують аналогічну дію ерготаміну.

Алкалоїди ріжків впливають на центральну нервову систему. Ерготамін і ерготоксин (і їх гідропохідні) мають седативну дію, пригнічують судинно-дихальний центри, збуджують центр блукаючого нерва, знижують основний обмін, зменшують тахікардію (при базедовій хворобі, гіперсимпатикотонії); посилюють серцеві скорочення, уповільнюють пульс та збільшують діурез. Гідровані алкалоїди ріжків мають більш виражену судинорозширювальну, гіпотензивну та седативну дію, а також сильніше стимулюють діяльність центрів блукаючого нерва, викликаючи рефлекторну брадикардію. Гіпотензивний ефект виникає внаслідок пригнічення судинного центру і частково за рахунок блокади адренорепепторів судинної стінки. Завдяки цьому гідровані алкалоїди ріжків застосовуються при неврозах, спазмах судин, гіпертонічної хвороби. Вони мають також флеботонічними властивостями, зокрема дигідроергокристин входить до складу венотонічного препарату анавенол. Селективний тонізуючий вплив на венозні судини проявляє дигідроерготамін, що стимулює синтез простацикліну (простагландину I2) у венозній стінці.

Гідровані алкалоїди ріжків (дигідроерготоксин, ніцерголін) покращують реологічні властивості крові. Вони пригнічують активацію тромбоцитів, їх агрегацію та синтез тромбоксану А2.

У дослідах на тваринах доведено, що гідровані алкалоїди ріжків (дигідроерготоксин, ніцерголін) за рахунок поліпшення мікроциркуляції стимулюють метаболічні процеси в тканині мозку, посилюють утилізацію кисню та глюкози нейронами, зменшують накопичення молочної кислоти, стимулюють базальний рівень цАМ . Завдяки цьому вони нормалізують нейрохимические механізми передачі збудження. Внаслідок підвищення концентрації ацетил-коензиму А зменшується холінергічна активність нейронів мозку. Оптимізація метаболічних процесів у мозку під впливом гідрованих алкалоїдів ріжків проявляється позитивними електроенцефалографічними змінами, зокрема зменшенням δ-активності та посиленням α- та β-ритмів.

Встановлено, що природні алкалоїди ріжків (ергометрин), особливо його напівсинтетичні похідні (метилергометрин, метисергид), а також дигідроергокристин блокують серотонінергічні рецептори. Деякі з них також виявляють властивості агоністів дофамінергічних центральних рецепторів. Специфічним агоністом дофамінових рецепторів (головним чином рецепторів типу D2) є бромокриптин – напівсинтетичне похідне ергокриптину. Бромокриптин також активно впливає на обмін норадреналіну в центральній нервовій системі та зменшує виділення серотоніну.

У зв'язку зі стимуляцією постсинаптичних дофамінових рецепторів нейронів гіпоталамуса бромокриптин гальмує секрецію гормонів передньої частки гіпофіза, особливо пролактину та соматотропіну. (Ендогенний дофамін є фізіологічним інгібітором секреції цих гормонів.) Але синтез пролактину бромокриптин не порушує. Тому бромокриптин значно знижує рівень пролактину у плазмі пацієнтів із гіперпролактинемією. Пригнічення фізіологічної лактації та галактореї при патологічному стані гіперпролактинемії досягається рівнями доз, які не впливають на секрецію інших тропних гормонів передньої частки гіпофіза. Вплив препарату на секрецію гормону нейтралізується блокаторами дофамінових рецепторів (наприклад, амінозином).

Бромокриптин має прямий вплив на дофамінергічні нейрони corpus striatum, які беруть участь в управлінні моторною функцією. В експерименті бромокриптин стимулює тривалу стереотипну поведінку гризунів та відновлює поведінку щурів із одностороннім ушкодженням substantia nigra. Цей ефект скасовується інгібіторами дофаміну. Тому вважають, що бромокриптин безпосередньо впливає на дофамінові рецептори corpus striatum.

При підшкірному введенні протягом 20 днів самкам мишей лінії C3H/Bl ергокорнін-метансульфату та 2-бромергокриптину Y. N. Sinha (1974) спостерігалося зниження маси гіпофіза, яєчників та матки, тоді як маса нирок не змінювалася. При цьому також зменшувалась концентрація пролактину в сечі при незмінному вмісті гормону росту. Крім того, у тварин знижувалася маса молочної залози та вміст у ній нуклеїнових кислот. Отримані дані дозволили авторам дослідження припустити, що алкалоїди ріжків внаслідок первинного зниження секреції пролактину пригнічують синтез нуклеїнових кислот у тканинах молочної залози. Гальмування секреції пролактину спостерігається також під впливом ергокристину, ергокриптину та метилергометрину. У зв'язку із цим застосування названих препаратів може бути преспективним для лікування пухлин молочної залози.

Бромокриптин, як і інший стимулятор D2-дофамінових рецепторів апоморфін, викликає блювотний рефлекс, знижує температуру тіла, зменшує акінезію, спричинену резерпіном, тетрабеназином, фенотіазиновими нейролептиками. Препарат має гіпотензивну дію, яка пов'язана з впливом на центральну нервову систему, симпатичні нервові закінчення та гладку мускулатуру судин. Але, на відміну від ергометрину, метилергометрину та інших алкалоїдів ріжків, він не проявляє маткової (окситоциноподібної) дії. Бромокриптин, навпаки, пригнічує скорочення матки, спричинені метилергометрином.

Алкалоїди ріжків знижують рівень цукру в крові та блокують гіперглікемічну дію адреналіну сильніше, ніж інші препарати.

Різні фармакологічні ефекти виявляють інші біологічно активні сполуки ріжків. Тирамін, який за структурою подібний до адреналіну, сильно збуджує серцеву діяльність, звужує артеріоли, підвищує артеріальний тиск, а також стимулює післяпологове скорочення матки тварин. Проте підвищення тиску відбувається не внаслідок прямої дії на судинну стінку, а внаслідок впливу на центральну нервову систему. У концентрації 25-30 мг/кг тирамін викликає епілептиформний напад, після якого наступають параліч серця та смерть.

Скорочення матки тварин викликають також агматин та гістамін.

Досліджується можливість застосування препаратів ріжків як контрацептивних засобів.

У дослідах in vitro продемонстровано, що алкалоїди ріжків посилюють лізис культури E. coli бактеріофагом Т4.

Як уже згадувалося раніше, клавінові алкалоїди ріжків застосування в медицині не знайшли. Але окремі публікації вказують на їхню здатність пригнічувати виділення пролактину та гальмувати розвиток злоякісних пухлин соска молочної залози.

Далі буде

Спорини, або маткові ріжки (Secale cornutum), являють собою міцелій гриба Claviceps purpurea (Fries), сімейства Pyrenomycetes, що росте на колосках злаків, найчастіше на колосках жита (Secale). Спорини має вигляд тригранних вигнутих наростів (або ріжків) чорного кольору, довжиною до 3-4 см і надають колоссям "рогатий" вигляд.

Дія ріжків, зокрема, її дія протягом вагітності, була відома понад 2000 років тому, а застосування препаратів ріжків з медичними цілями було здійснено кілька століть тому. Однак лише значно пізніше - у XX столітті - вдалося з'ясувати, що ріжки містять численні речовини, що володіють складними і навіть унікальними фармакологічними властивостями (рис. 6). Зокрема, біологічно активні речовини, що містяться в ріжку, свого часу небезпідставно були поділені на дві групи:

1. речовини, що не містяться в інших джерелах і властиві лише для ріжків (зокрема і численні алкалоїди);
2. сполуки з різною хімічною структурою, які є властивими лише ріжків і виявлено й інших тварин і рослинних організмах (зокрема різні аміни - гістамін, тирамин) (Barger G., 1931).

Фармакологічна дія.При введенні в організм алкалоїди ріжків виявляють дуже складну дію на різні органи, пояснити яке впливом на один тип будь-яких з відомих до теперішнього часу рецепторів неможливо. У деяких випадках дія алкалоїдів на той самий орган здійснюється одночасно різними механізмами. Так, наприклад, ерготамін має здатність пригнічувати вазомоторний центр, викликати периферичну адренергічну блокаду і водночас - периферичну вазоконстрикцію. Передбачається, що алкалоїди ріжків є частковими агоністами та антагоністами багатьох типів рецепторів (α-адренорецептори, триптамінергічні та дофамінергічні рецептори), а остаточний їх фармакологічний ефект багато в чому залежить від їх дози та інших факторів. Підтвердженням сказаного є, наприклад, факт, відповідно до якого фентоламін (α-адреноблокатор) здатний блокувати дію алкалоїдів ріжків (ерготаміну) на матку в дозах, в яких блокується дія на матку норадреналіну, тоді як α-адреноблокатори не здатні блокувати дію на матку окситоцину.

В цілому ж особливістю алкалоїдів ріжків є їх α-адреноблокуюча здатність, особливо у дигідрованих аналогів (дигідроерготоксину, дигідроерготаміну), що проявляється зниженням тонусу гладких м'язів судин і артеріального тиску. Однак негідровані алкалоїди ріжків (ерготамін, ерготоксин), хоча й мають здатність блокувати α-адренорецептори, викликають звуження судин і підвищення артеріального тиску. Складну дію мають алкалоїди ріжків на ЦНС - ерготамін, ерготоксини та їх дигідровані аналоги мають седативну дію та властивість зменшувати прояв гіперсимпатикотонії, наприклад, тахікардію. Діетіламід лізергінової кислоти - один із найсильніших галюциногенів (LSD25).

На особливу увагу заслуговують ефекти алкалоїдів ріжків на матку. Практично всі природні алкалоїди ріжків здатні стимулювати скорочення матки, у тому числі і невагітної. Чутливість матки до алкалоїдів ріжків зростає зі зростанням термінів вагітності і безпосередньо до пологів їх невеликі дози здатні викликати сильні ритмічні скорочення матки без значних побічних ефектів (підвищується сила та збільшується частота скорочень, що чергуються з періодами розслаблення). Отже, теоретично в невеликих дозах алкалоїди ріжків можуть бути застосовані для індукції або стимулювання пологів. Однак поняття "невеликі дози" щодо алкалоїдів ріжків та їх аналогів невизначене. Залежно від багатьох факторів і насамперед - залежно від ступеня індивідуальної чутливості матки до них, вони можуть викликати навіть у цих "невеликих дозах" не ритмічне скорочення матки, а непередбачуване тетанічне її скорочення (повний спазм мускулатури) або частковий спазм мускулатури у нижніх сегменти матки. У деяких випадках під впливом алкалоїдів ріжків тонус м'язів матки і збудливість зростають надзвичайно - так, що навіть дотик до матки викликає її тетанічне скорочення.

Тому алкалоїди ріжків та їх аналоги (табл. 14) застосовуються, головним чином, у післяпологовому, а іноді і в післяабортному періодах для попередження та зупинки маткових кровотеч: викликаючи сильне та постійне скорочення м'язів матки, вони сприяють стиску стінок судин та припинення маткових кровотеч. Крім того, ці препарати в післяпологовому періоді призначаються з метою прискорення зворотного розвитку матки особливо при її субінволюції. Призначають їх також при меноррагії та маткових кровотечах, не пов'язаних з порушеннями менструального циклу. Всі алкалоїди ріжків та їх аналоги протипоказані при вагітності та пологах (небезпека асфіксії плода через тетанічний скорочення матки) та їх не можна ні в яких дозах призначати для стимуляції пологової діяльності, а безпосередньо у післяпологовому періоді їх призначення неприпустимо, якщо плацента ще знаходиться у порожнині матки.

Алкалоїди ріжків відрізняються один від одного за силою дії на матку. Найбільш активною утерокінетичною дією володіють ергоновін (ергометрин) та його напівсинтетичні аналоги (метилергоновін та ін.). Ергоновін має не тільки сильнішу, ніж ерготамін дію на матку, але і в порівнянні з ним відносно менш токсичний і на відміну від нього його можна призначати всередину (per os). Саме цим можна пояснити, що в акушерстві і гінекології з численних алкалоїдів ріжків застосовуються в основному ергоновін або його аналоги, наприклад, метилергоновін, що мало відрізняється від нього по дії на матку.

З численних фармакологічних ефектів алкалоїдів ріжків, крім їхньої дії на матку, привертає увагу також їхня дія на серцево-судинну систему. Ця дія дуже складна. Відомо, що ерготамін і дигідроерготамін викликають скорочення гладких м'язів і артерій, і вен (вазоконстрикція), а оскільки для дигідроерготаміну більш характерна дія на вени, ніж на артерії (веномоторний ефект), його призначають при постуральній гіпотензії. У той же час дигідроерготоксину (дигідрований аналог ерготоксину) викликає гіпотензію.

Алкалоїди ріжків знайшли широке застосування при лікуванні хворих, які страждають на мігрень (їх призначають головним чином для попередження нападів мігрені). Незважаючи на те, що етіопатогенез мігрені та механізм позитивної дії алкалоїдів ріжків при цьому захворюванні залишаються малоз'ясованими, проте ці препарати можна зарахувати до найбільш ефективних ліків, здатних зменшити інтенсивність болю або усунути їх. Не при всіх клінічних формах мігрені алкалоїди ріжків ефективні. Ці препарати активніші при так званій класичній формі мігрені, обумовленої необъяснимим (можливо, через вазоспазму, обумовленого серотоніном) зменшенням кровотоку в деяких ділянках мозку з розвитком локальної ішемії (зазвичай при цих формах мігрені атаці нападу передують аура і об'єктивні продромальні неврологічні) , проте після фази ішемії розвивається фаза збільшення кровотоку в мозкових та позамозкових судинах і зростає амплітуда пульсації мозкових артерій. Встановлено, що за будь-якого зменшення амплітуди пульсації мозкових артерій, зокрема, менінгіальних гілок зовнішньої сонної артерії (наприклад, шляхом натискання на сонну артерію), інтенсивність болю болю зменшується. Передбачається, що ефект ерготаміну при мігрені зумовлений викликаною ним вазоконстрикцією (можливо, він діє як антагоніст серотоніну), що призводить до зменшення екстракорпорального кровотоку та гіперперфузії в ділянках мозку, що постачаються кров'ю від базилярної артерії (кровоток у півкулях). амплітуда артеріальної пульсації До цього слід додати, що ні седативним, ні безпосереднім знеболюючим дією алкалоїди ріжків не мають.

Для припинення нападу мігрені з алкалоїдів ріжків застосовується головним чином ерготаміну тартрат (Ergotamine tartrate) у дозі 1 або 2 мг. Так, у кожній таблетці препарату Ligrain міститься 2 мг ерготаміну малеату (призначається сублінгвально не більше ніж 3 таблетки протягом 24 годин). У багатьох лікарських формах, які застосовуються при мігрені, ерготаміну тартрат комбінується зі 100 мг кофеїну, який потенціює його дію на судини. Так, у кожній таблетці препарату Migril міститься 2 мг ерготаміну тартрату, 100 мг кофеїну та 50 мг антигістамінового засобу циклізину гідрохлориду (Cyclizine Hydrochloride), а в кожній таблетці або свічці препарату Cafergot міститься відповідно 1 або 2 мг ерготаміну тартрату та тартрату призначають тим хворим, у яких напад мігрені супроводжується нудотою або блюванням). При мігрені застосовуються також препарати ерготаміну як суспензій для інгаляцій. Так, у препараті Medihaler Ergotamine суспензія (аерозоль) містить ерготаміну малеат у концентрації 9 мг/мл, причому при кожній інгаляції в організм надходить всього 360 мкг ерготаміну малеату, який дуже швидко всмоктується і швидко (зазвичай через 15 хв після онгаляції) призначений на самому початку нападу мігрені (до того, поки не розвинулася вазодилатація в головному мозку та набряк стінок його судин), напад переривається.

Зазначені вище препарати алкалоїдів ріжків (ергометрину малеат) протипоказані при вагітності (небезпека перинатальної загибелі плода через скорочення матки) та при лактації та годуванні груддю (ерготамін, особливо при повторних введеннях, здатний значно зменшити лактацію і, крім того, він екскретується з молоком ). Як і інші препарати ріжків ці препарати протипоказані при ішемічній хворобі серця, облітеруючих судинних захворюваннях, периферичній ішемії, синдромі Рейно, гіпертензії, при хворобах печінки. Не можна застосовувати ці препарати для попередження нападів мігрені, оскільки при тривалому введенні в організм підвищується ризик розвитку ерготамінових судинних захворювань, і навіть ерготизму (див. нижче). Не слід також комбінувати ці препарати з β-адреноблокаторами через підвищений ризик розвитку вираженої периферичної вазоконстрикції. Цікаво, що периферична вазоконстрикція та ішемія, що викликається ерготаміном та іншими алкалоїдами ріжків, посилюються під впливом антибіотиків-макролідів (еритроміцин, олеандоміцин).

При застосуванні алкалоїдів ріжків (зокрема, ерготаміну малеату) з метою усунення нападу мігрені можливі побічні ефекти, деякі з яких важко відрізнити від ознак самої хвороби (нудота, блювання, запаморочення). Іноді під впливом ерготаміну малеату виникає парадоксальне посилення головного болю.

Алкалоїди ріжків здатні не тільки викликати вазоконстрикцію, але і пошкодження ендотелію судин. Механізм подібної дії не з'ясований, проте очевидно, що саме це лежить в основі розвитку характерних для отруєння ріжків ознак (судинний стаз, тромбоз, гангрена кінцівок).

Отруєння алкалоїдами ріжків.Отруєння ріжків були відомі багато століть тому - її алкалоїди високотоксичні і можуть викликати гострі та хронічні отруєння. Отруєння ріжків (гострі та хронічні) у вигляді епідемій при використанні в їжу ураженого ріжків зерна в даний час є рідкістю.

Гострі отруєння можуть бути результатом або передозування препаратів ріжків та її алкалоїдів, або підвищеної чутливості до них. Клінічно проявляються головним болем, сильною та невгамовною спрагою, нудотою, блюванням, слабкістю, болями та почуттям печіння в епігастральній ділянці, проносом, похолоданням шкіри, тахікардією, слабким пульсом, депресією, колапсом, затьмаренням свідомості, фіксованим міозом, іноді , зупинкою дихання, у вагітних - матковими кровотечами, викиднями, асфіксією та загибеллю плода

Хронічні отруєння алкалоїдами ріжків можливі при тривалому застосуванні їх препаратів (наприклад, при мігрені) і називаються ерготизмом, або рафанією. Розрізняють дві клінічні форми ерготизму – гангренозну та судомну (конвульсивну). При обох формах початковими ознаками (провісниками) є різка слабкість, почуття розбитості, біль голови, запаморочення, шум у вухах (tinnitus), блювання, нудота, абдомінальні болі, сонливість.

При гангренозній формі виникають пекучі болі в кінцівках ("Святий Антонів вогонь") та ознаки глибокої ішемії в кінцівках (похолодання пальців рук та ніг), розвивається суха гангрена кінцівок і вони відпадають по демаркаційній лінії; можливе ураження печінки, виразка кишок і перитоніт. Розвиток гангрени обумовлено вазоконстрикцією, пошкодженням ендотелію капілярів та артеріол, утворенням у них тромбів та їх гіалінового переродження.

При судомній формі ("зла корча") виникають напади тонічних судом (починаються з кінцівок, але охоплюють практично всі групи скелетних м'язів, у тому числі лицьових та дихальних).

Амінокислотні алкалоїди ріжків більш токсичні, ніж їх дигідровані аналоги.

Лікування при ерготизмі – вазодилататори (натрію нітропрусид), антикоагулянти, при блюванні – антиеметики, атропін.

ПОКАЗАННЯ ДО ЗАСТОСУВАННЯ ПРЕПАРАТІВ СПОРІННЯ ТА ЇЇ АЛКАЛОЇДІВ

1. У післяпологовому періоді (за умови повністю випорожненої матки та відсутності в її порожнині не лише цілої плаценти, а й її фрагментів) з метою викликати спастичне скорочення матки для попередження або для зупинки маткових кровотеч, у тому числі і при атонії матки.
2. У післяпологовому періоді - для прискорення інволюції матки (у тому числі і за її субінволюції) за умови припинення годування дитини грудним молоком (алкалоїди ріжків частково виводяться з організму молочними залозами з молоком).
3. У післяабортному періоді для прискорення інволюції матки та попередження маткових кровотеч.
4. При меноррагії, метрорагії, у тому числі обумовлених поліпами або міомами.
5. Профілактично – після вишкрібання або оперативного видалення міом.
6. При мігрені для припинення нападу.
7. Бромокриптин призначається при паркінсонізмі та пригнічення лактації (див. нижче).

ПРОТИПОКАЗАННЯ ДО ЗАСТОСУВАННЯ ПРЕПАРАТІВ СПОРІННЯ ТА ЇЇ АЛКАЛОЇДІВ

Не можна призначати препарати ріжків та її алкалоїди при вагітності та при пологах (тетанічне скорочення матки може призвести до асфіксії плода та його загибелі), зокрема, не можна їх призначати для індукції чи стимуляції пологової діяльності або безпосередньо після народження дитини, якщо плацента чи її фрагменти ще знаходяться у порожнині матки, а також при підвищеній чутливості до цих препаратів.

Побічні ефекти.Нудота, блювання, біль у м'язах, слабкість, загострення ішемічної хвороби серця (провокація або почастішання нападів стенокардії), тахікардія, брадикардія, локальні набряки, депресія.

Деякі похідні алкалоїдів ріжків - Dihydroergotamine mesylate, Dihydroergotoxine mesylate (Ergoloid mesylate, Hydergine, Redergin), Nicergoline (Sertnionum) - застосовуються при порушеннях мозкового кровообігу, хвороби Рейно, артеріальної гіпертензії, діабету.

Алкалоїди ріжків входять до складу деяких комбінованих таблеток: Synepres (дигідроерготоксину мезилат - 0,6 мг, резерпін - 0,1 мг, гідрохлортіазид -10 мг), що призначаються при артеріальній гіпертензії легкого та середнього ступеня тяжкості; Crystepin (резерпін -0,1 мг, дигідроергокристина мезилат - 0,5 мг, клопамід -5 мг); Neocrystepin (резерпін - 0,1 мг, дигідроергокристина мезилат - 0,58 мг, хлорталідон - 25 мг); Brinerdin (резерпін – 0,1 мг, дигідрокристину мезилат – 0,5 мг, клопамід – 5 мг); Coffetaminum (кофеїн – 0,1 г, ерготаміну тартрат – 1 мг); Belloid (ерготоксин – 0,3 мг, сума алкалоїдів беладони – 0,1 мг, бутилетилбарбітурова кислота – 0,03 г); Bellataminalum та Bellaspon (фенобарбітал – 20 мг, ерготаміну тартрат – 0,3 мг, сума алкалоїдів беладони – 0,1 мг).

Фармакокінетика.Ерготамін, як і інші амінокислотні алкалоїди, повільно і не повністю всмоктуються із шлунково-кишкового тракту. Після прийому внутрішньо максимальна концентрація його в плазмі крові виявляється через 2 години, проте кофеїн у кількості 100 мг на 1 мг ерготаміну незрозумілим механізмом підвищує швидкість його всмоктування приблизно в 2 рази, тому при мігрені застосовують комбіновані з кофеїном препарати ерготаміну.

Після внутрішньом'язового введення ерготамін всмоктується також повільно і латентний період його дії на матку дорівнює приблизно 20 хвилин.

Внутрішньовенна ефективна доза ерготаміну в 2 рази менша від внутрішньом'язової, а латентний період значно коротший - приблизно 5 хвилин.

Ерготамін метаболізує головним чином у печінці і майже всі метаболіти виводяться з організму жовчю. Незважаючи на те, що період напівжиття ерготаміну (Т1/2) у плазмі крові невеликий (2 години), проте його дія більш тривала – мабуть, він накопичується у різних тканинах. Бромокриптин, на відміну від ерготаміну, після прийому внутрішньо зі шлунково-кишкового тракту всмоктується швидше, але виводиться з організму повільніше.

Аміноалкалоїди всмоктуються із шлунково-кишкового тракту швидко і повністю, причому максимальна їх концентрація в плазмі крові виявляється через 1-1,5 години, а дія на матку після прийому внутрішньо проявляється вже через 10 хвилин (наприклад, після прийому внутрішньо 0,2 мг ергоновину) ). Ергоновін виводиться з оргаїзму швидше за ергометрину (Т1/2 метилергоновіну в плазмі крові - 0,5-2 год).

Комбіновані препарати, що містять АЛКАЛОЇДИ СПОРИННЯ І ОКСИТОЦИН

СИНТОМЕТРИН (Syntometrine)

Випускається у вигляді розчину для парентерального введення, що містить 1 мл 500 мкг ергометрину малеату (Ergometrine Maleate) і 5 ОД окситоцину (Oxytocin). Вводиться внутрішньом'язово. За дією препарат поєднує і швидку окситотичну дію окситоцину, і відповідну дію ергометрину на матку, тому порівняно з іншими препаратами ріжків має короткий латентний період.

Показання та дозування.Препарат призначається в основному для активації скорочень матки в третьому періоді пологів (тобто тільки після народження дитини – у післяпологовому періоді) або відразу після народження посліду (з метою запобігання післяпологовим кровотечам або з метою їх припинення). У деяких випадках допустиме введення синтометрину для стимуляції скорочень матки після народження переднього плічка дитини, але більш переважно його застосування безпосередньо після народження дитини.

Дія препарату проявляється після введення швидко, причому, як правило, плацента відокремлюється при першому ж сильному скороченні матки, викликаному синтометрином (для полегшення виділення посліду на самому початку дії препарату рекомендується, за наявності показань, застосувати мануальні способи виділення посліду, наприклад, спосіб Абуладзе чи спосіб Гентера).

При всіх випадках призначення синтометрину, у тому числі при призначенні його з метою попередження або припинення маткових кровотеч, препарат вводиться внутрішньом'язово в кількості 1 мл. Внутрішньовенне введення препарату не рекомендується.

Якщо синтометрин був введений для припинення післяпологових кровотеч, проте кровотеча не припинилася, необхідно ретельно перевірити, чи не залишилися в порожнині матки фрагменти плаценти і чи не кровотеча є наслідком пошкодження шийки матки, піхви або наслідком дефекту тромбоутворення.

Протипоказання.Підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату, ішемічна хвороба серця, порушення функції печінки та нирок, оклюзивні судинні хвороби, сепсис, тяжка гіпертензія, прееклампсія, еклампсія. Препарат протипоказаний при вагітності та пологах, за винятком випадків, коли він показаний.

Як і інші препарати, здатні стимулювати скорочення матки, синтометрин не можна призначати при ненормальних передлежаннях, при багатоплідній вагітності (у цих випадках препарат може бути призначений, якщо є показання, тільки після народження останньої дитини).

Побічні ефекти.Нудота, блювання, абдомінальний біль, головний біль, гіперемія, шкірні висипання, іноді - підвищення артеріального тиску, брадикардія, аритмії, загрудинні болі, анафілактична реакція з розвитком колапсу та шоку.

Препарат може застосовуватися лише за умов, за яких забезпечений постійний адекватний лікарський контроль.

Синтометрин необхідно зберігати при температурі 2-8°С у захищеному від світла місці. При температурі 25°С препарат може зберігатися не більше 2 місяців.

Джерело: Бороян Р.Г. Клінічна фармакологія для акушерів-гінекологів: Практичний посібник для лікарів. - Москва: ТОВ "Медичне інформаційне агентство", 1997. - 224с., Іл.

Claviceps purpurea
Таксон:сімейство Спориньєвих ( Clavicipitaceae)
Інші назви:маткові ріжки, клавіцепс
English: Ergot Fungus, Ergot Rust, Ergot of Rye, Mother of Rye

Латинська родова назва гриба підкреслює булавоподібну форму склероцію, а видова вказує на його пурпуровий колір.

Ботанічний опис ріжків

Розповсюдження

Спорынья поширена там, де виростають злакові - у Європі, Азії, Північній Америці (крім крайньої Півночі). Вони виявлені у Північній Африці, деяких районах Австралії та Південної Америки (Аргентина).

Збір та заготівля лікарської сировини ріжків

Нещодавно ( C. Arntz та P. Tudzynski, 1997) за допомогою новітніх технологій аналізу ДНК зроблено спроби ідентифікувати гени, що відповідають за синтез алкалоїдів культурами маткових ріжків. На основі порівняння ДНК культур-продуцентів та культур, що не синтезують алкалоїди, підтверджено значення гена пускового ферменту диметилалілтриптофан-синтетази, а також генів, що відповідають за диференціацію гіфів склероцію.

Враховуючи фармакологічну цінність алкалоїдів маткових ріжків, складність культивування даної сировини та отримання з неї алкалоїдів, у деяких країнах розроблено синтетичні методи отримання алкалоїдів маткових ріжків. Зокрема, швейцарською фармацевтичною фірмою «Sandoz» запатентовано метод отримання пептидних алкалоїдів ріжків на основі L-моногідрату лізергінової кислоти, а також спосіб отримання пара-R-оксиерготамінів та їх солей (які мають адренолітичну активність і є антагоністами серотон пролив-L-(о-метил)-тирозину та N-метил-морфоліну.

Біологічно активні речовини ріжків

Склероції ріжків, або маткових ріжків містять понад 30 індолових алкалоїдів, які поділяють на дві основні групи: похідні (+)-лізергінової та (+)-ізолізергінової кислот та клавінові алкалоїди. Лівообертаючі алкалоїди (похідні лізергінової кислоти) виявляють сильнішу фармакологічну активність, ніж правообертальні ізомери (похідні ізолізергінової кислоти).
7 пар класичних алкалоїдів маткових ріжків відносяться до чотирьох груп:
група ерготаміну: лівообертаючі алкалоїди ерготамін та ергозин, правообертальні - ерготамінін та ергозинін;
група ергостіну: лівообертальний алкалоїд ергостин і правообертальний ергостинін;
група ерготоксину: лівообертаючі алкалоїди ергокристин, ергокриптин і ергокорнін, правообертальні - ергокрістінін, ергокриптінін і ергокорнінін;
група ергометрину - лівообертальний алкалоїд ергометрин і правообертальний ергометринін.

Алкалоїди груп ерготаміну, ергостіну та ерготоксину – сполуки лізергінової кислоти з різними пептидами. Терміном «ерготоксин» протягом багатьох років позначали суміш ергокристину, ергокриптину та ергокорніну. Пептидні алкалоїди є найбільш цінними для медицини. До непептидних (водорозчинних) алкалоїдів відноситься ергометрин - з'єднання лізергінової кислоти з амінопропанолом. Цей алкалоїд відкрили у 1935 р. 5 незалежних груп дослідників ( H. W. Dudley та C. Moir та ін.), у зв'язку з чим йому було надано кілька назв. Найбільш поширене з них – ергометрин. У офіційно використовується назва эргоновин, у Швейцарії - эргобазин.
Деякі похідні лізергінової кислоти (амід, діетиламід) мають галюциногенні властивості. Перший хімічно чистий алкалоїд цієї групи отримав 1918 р. швейцарський учений A. Stoll. У 1938 р. у лабораторії фірми «Sandoz» (Шейцарія) докторами A. Stoll та A. Hoffman був зроблений хімічний синтез діетиламіду лізергінової кислоти – препарату ЛСД-25. Спочатку передбачалося його застосування в акушерстві та гінекології, а також для лікування, але після серії лабораторних досліджень було визнано безперспективність даного препарату, а подальше вивчення припинено. Через 5 років у квітні 1943 р. Альберт Хоффман виявив психотропні властивості ріжків і встановив наркотичну галюциногенну дію ЛСД.
Пізніше цей стимулятор центральної нервової системи було заборонено як використання з лікувальною метою, а й у досліджень у лабораторних умовах.

Крім маточних ріжків, ергоалкалоїди виявлені в деяких квіткових рослинах сімейства березових, що ростуть у Центральній Америці (іпомея, Rivea corymbosa (L.) Hallieri, Argyreia sp.). У їх насінні міститься до 0,05% ергоалкалоїдів (ергозин, ергометрин, ергінін, метилкарбіноламід лізергінової кислоти, деякі клавінові алкалоїди). Ці рослини входили до складу ритуальних засобів «ololiuqui» з галюциногенними властивостями, які застосовувалися древніми ацтеками та індіанцями Мексики. Встановлено, що специфічним психотропним компонентом цього засобу є ергін-амід(+)-лізергінової кислоти.
Друга група алкалоїдів ріжків – клавінові алкалоїди (агроклавін, елімоклавін, ханоклавін I, костаклавін, ергоклавін, лізергін, пенінклавін, сетоклавін) – відома відносно недавно. Вони не є похідними лізергінової кислоти, в основі їхньої структури лежить скелет ерголену. Ці алкалоїди містяться у великих кількостях у склероціях ріжків на дикорослих злаках в Африці та Далекому Сході. Вперше клавінові алкалоїди були виділені швейцарськими вченими A. Stoll та співавт. із сапрофітних культур ріжків, технологія яких була розроблена японським ученим M. Abe у 1948 р. Відкриття цих алкалоїдів стало рушійною силою у наукових дослідженнях продукції алкалоїдів ріжків у сапрофітних культурах.
Тривалий час з фармакологічної точки зору клавінові алкалоїди ріжків не становили інтересу. Але останніми роками на їх основі отримано цінний напівсинтетичний препарат ніцерголін - 1,6-диметил-8β-(5-бром-нікотиноїл-окисметил)-10α-метоксиерголін, який, крім ерголінового ядра, містить бромзаміщений залишок нікотинової кислоти.
Поряд з індоловими алкалоїдами склероції ріжків містять алкалоїд ергомонамін та алкалоїди – похідні імідазолу, зокрема ерготіонеїн.
Алкалоїди містяться лише у склероціях гриба у кількості 0,0001–0,75%. У деяких різновидах ріжків, що походять з Іспанії та Португалії, вміст алкалоїдів сягає 1% і більше. Зазвичай у склероціях присутня суміш алкалоїдів усіх груп у різних співвідношеннях. На кількісний та якісний склад алкалоїдів у сировину впливають багато факторів: насамперед хемовар гриба-продуцента, вид рослини-господаря, на якому гриб розвивається, та зовнішні екологічні фактори. Зокрема, дослідження, проведені в Канаді, показали, що загальний вміст алкалоїдів у ріжках із стійкого гібриду жита з пшеницею (Triticale) коливається в межах 0,042–0,752%, з ячменю – 0,082–1,04%. У середньому у ріжках, зібраних у Канаді з пшениці, жита, тритикале та ячменю, вміст алкалоїдів становив 0,236%. Вміст ергокристину в сумі алкалоїдів - 31%, ерготаміну - 17%, ергокрістініну - 13%, ерготамініна - 8%, ергокриптину та ергометрину - по 5%, ергокорніну та ергозину - по 4%, ергокрині на - по 2%; 3% – неідентифіковані алкалоїди.

Велике медичне значення мають напівсинтетичні алкалоїди – дигідроерготамін, метилергометрин, метисергід, бромокриптин (2-бром-a-ергокриптин).
Крім алкалоїдів, у склероціях житніх ріжків знайдені аміни (тирамін, гістамін, агматин), алкіламіни (ерготіоксин, ерготіонеїн, герцинін, триметиламін, метиламін, гексиламін) та інші азотовмісні сполуки (холін, ацетилхосін, цин, , аланін, валін, лейцин, фенілаланін), хризогенова і хризергонова кислоти, секалонові кислоти А і В, антрахінонові пігменти (ендокрицин, клаворубін), ергохроми - похідні ксантону (ергохризин, ергофлаза) .), до 1% багатоатомних спиртів, стероїди (близько 0,1% ергостеролу - ергосту-5,7,22-трієн-3β-олу, або провітаміну D2), хітин. Cклероції маткових ріжків багаті на жирні масла (до 35%), близько 60% ліпідів представлені триацилгліцеролами. До їх складу входять залишки рициноолеїнової та негідроксильованих жирних кислот (16:0 - пальмітинової, 16:1 w-7, 18:0 - стеаринової, 18:1 w-9 - олеїнової та 18:2 w-6,9 - лінолевої) . Рициноолеїнову кислоту запропоновано використовувати як маркер при встановленні факту забруднення харчових продуктів ріжками.

Історія застосування ріжків у медицині

У давнину маткові ріжки були відомі в Китаї як жіночий засіб. Їх використовували для полегшення пологів як і абортивний засіб.
Перша згадка про застосування маткових ріжків з лікувальною метою в Європі (при післяпологових болях) зустрічається в 1557 р. у травнику відомого лікаря епохи Відродження з Франкфурта Адама Лоніцеруса (1527-1587) "Adami Loniceri Naturalis historiae opus novum". Про лікувальні властивості ріжків згадує 1588 р. у своєму медичному трактаті Joachim Camerarius (1534–1591). На той час було відомо про кровоспинні властивості ріжків у гінекологічній практиці, на що вказує австрійський лікар і ботанік Thal Johann Thalius (помер у 1587 р.) у книзі "Sylva hercynica seu catalogus plantarum sponte nascentium" (1588). Але в офіційну медицину маткові ріжки були введені лише на початку ХІХ ст. Скоротливе вплив ріжків на мускулатуру матки описав у 1808 р. американський лікар John Stearns, а кровоспинна дія при післяпологових кровотечах - у 1824 р. D. Hosack. В 1836 маткові ріжки були включені в Лондонську Фармакопею, а в середині XIX ст. - у фармакопеї всіх країн.
Тоді було розпочато вивчення алкалоїдів, які у склероціях гриба. Проте задовго до вивчення діючих компонентів склероції їх широко застосовували в акушерстві. Про використання маткових ріжків у медицині згадується у роботах А. Лоніцері (1582) та Р. Я. Камераріуса (1688).
Довгий час у народній медицині різних країн маткові ріжки застосовували для лікування.
Детальну ботанічну характеристику ріжків зробили у 1861–1865 роках. французькі ботаніки Luis Rene та Charles Tulasne.
Синтезований у 1938 р. діетиламід лізергінової кислоти (препарат ЛСД-25) – наркотик-легенда. У 70-ті роки в США мода на ЛСД-25 була подібна до епідемії - кількість людей, які вживають цей наркотик, досягала десятків тисяч. З них 90% становили студенти, і столицею цієї нової релігії був Каліфорнійський університет у Берклі. Практично всі його студенти приймали ЛСД, причому не поодинці, як героїн чи морфій, а групами. Ідейним вождем цієї «релігії» був психолог Гарвардського університету доктор Ліре, який проповідував, що ЛСД – не просто наркотик, а засіб «визволення» та «самопізнання», «створення власного раю та пекла», що «відчиняє двері у світ, де проблеми життя і смерть виникають у своїх істинних вимірах». Але дійсність була значно прозаїчніша: преса щодня повідомляла про вбивства та самогубства, що сталися під впливом цього препарату, психіатричні клініки були переповнені споживачами ЛСД, які не змогли позбутися випущеного на свободу монстра після того, як дія наркотику припинилася. Сенатор Роберт Кеннеді розпочав розслідування, в результаті якого в США було ухвалено рішення про покарання за виробництво, транспортування та збут ЛСД. За офіційними даними, сьогодні в Україні та Росії ЛСД-25 не вживають.

Фармакологічні властивості ріжків

Сума біологічно високоактивних алкалоїдів ріжків є одним з найважливіших джерел створення лікарських засобів різного напряму та механізму дії.
Алкалоїди ріжків виявляють три основні види біологічної активності: маткову, адренолітичну (спазмолітичну) і впливають на центральну нервову систему.
Найбільш характерною і специфічною є їхня дія на функцію матки. Алкалоїди ріжків значно посилюють скорочення матки і підвищують її тонус. В експериментах на тваринах невеликі дози галенових форм ріжків, і особливо алкалоїдних препаратів (ергометрину, ерготаміну, ерготоксину), викликають значне посилення ритмічних скорочень мускулатури матки. У міру збільшення дози препаратів починає проявлятися і їхній тонізуючий ефект, який спочатку виражається зменшенням амплітуди скорочень - підвищенням м'язового тонусу, а потім настає різкий спазм гладкої мускулатури матки і звуження її судин. Особливо чутлива мускулатура матки до препаратів ріжків при вагітності та в післяпологовому періоді. Припускають, що утеротонічний ефект пов'язаний із стимуляцією a-адренорецепторів міометрію.
Ерготоксин, ерготамін і ергометрин надають тонізуючу дію на скорочувальну здатність всіх гладком'язових органів; при введенні великих дозах можуть сприяти розвитку сильних судом з ішемією і навіть гангреною. Але у терапевтичних дозах вони вибірково діють саме на мускулатуру матки. Найбільш вираженою вибірковою дією на матку та найменшою токсичністю (приблизно в 3–4 рази менше, ніж ерготоксину та ерготаміну) відрізняється ергометрин, який вважається найбільш ефективним матковим засобом серед алкалоїдів ріжків. Після його введення в окремих випадках ефект проявляється вже через 5 хвилин (дія ерготоксину та ерготаміну розвивається приблизно через 20 хвилин). Але за тривалістю дії на скорочувальну здатність матки ергометрин поступається ерготоксину та ерготаміну. Ефект останніх розвивається повільніше, ніж дія ергометрину.
В експерименті алкалоїди ріжків виявляють виражені a-адренолітичні властивості, за рахунок чого розширюють артеріоли і розслаблюють прекапілярні сфінктери. Вони суттєво зменшують, але повністю не ліквідують гіпертензію, спричинену адреналіном. Таку активність мають алкалоїди груп ерготоксину та ерготаміну, структури яких містять пептидні залишки в поєднанні з лізергіновою кислотою. Позбавлений пептидного залишку ергометрин адренолітичних властивостей не виявляє. Разом з тим пов'язаний з блокадою адренорецепторів судинорозширювальний ефект, на жаль, нівелюється прямою судинозвужувальною міотропною дією. У зв'язку з цим введення ерготоксину супроводжується підвищенням артеріального тиску. Природні алкалоїди ріжків сильно звужують коронарні судини, що може викликати напад ангіоспастичного болю характеру. У великих дозах ерготоксину та ерготаміну поряд із звуженням судин викликають пошкодження їх ендотелію. Серед природних алкалоїдів ріжків найменш виражений негативний вплив на судинну стінку та артеріальний тиск виявляє ергометрин. У цьому відношенні від природних алкалоїдів вигідно відрізняються їх дигідровані похідні - дигідроерготамін і дигідроерготоксину, адренолітична дія яких виражена значно сильніше, ніж прямий вплив на гладку мускулатуру судин і матки. У зв'язку з пригніченням вивільнення норадреналіну вони знижують артеріальний тиск та викликають розширення артеріол. За вираженістю β-адренолітичного ефекту напівсинтетичні дигідроалкалоїди ріжків приблизно в 20 разів перевищують аналогічну дію ерготаміну.

Алкалоїди ріжків впливають на центральну нервову систему. Ерготамін і ерготоксин (і їх гідропохідні) мають седативну дію, пригнічують судинно-дихальний центри, збуджують центр блукаючого нерва, знижують основний обмін, зменшують тахікардію (при базедовій хворобі, гіперсимпатикотонії); посилюють серцеві скорочення, уповільнюють пульс та збільшують діурез. Гідровані алкалоїди ріжків мають більш виражену судинорозширювальну, гіпотензивну та седативну дію, а також сильніше стимулюють діяльність центрів блукаючого нерва, викликаючи рефлекторну брадикардію. Гіпотензивний ефект виникає внаслідок пригнічення судинного центру і частково за рахунок блокади адренорепепторів судинної стінки. Завдяки цьому гідровані алкалоїди ріжків застосовуються при неврозах, спазмах судин, гіпертонічної хвороби. Вони мають також флеботонічними властивостями, зокрема дигідроергокристин входить до складу венотонічного препарату анавенол. Селективний тонізуючий вплив на венозні судини має дигідроерготамін, що стимулює синтез простацикліну (простагландину I2) у венозній стінці.

Гідровані алкалоїди ріжків (дигідроерготоксин, ніцерголін) покращують реологічні властивості крові. Вони пригнічують активацію тромбоцитів, їх агрегацію та синтез тромбоксану А2.
У дослідах на тваринах доведено, що гідровані алкалоїди ріжків (дигідроерготоксин, ніцерголін) за рахунок поліпшення мікроциркуляції стимулюють метаболічні процеси в тканині мозку, посилюють утилізацію кисню та глюкози нейронами, зменшують накопичення молочної кислоти, стимулюють базальний рівень цАМ . Завдяки цьому вони нормалізують нейрохимические механізми передачі збудження. Внаслідок підвищення концентрації ацетил-коензиму А зменшується холінергічна активність нейронів мозку. Оптимізація метаболічних процесів у мозку під впливом гідрованих алкалоїдів ріжків проявляється позитивними електроенцефалографічними змінами, зокрема зменшенням δ-активності та посиленням α- та β-ритмів.

Встановлено, що природні алкалоїди ріжків (ергометрин), особливо його напівсинтетичні похідні (метилергометрин, метисергид), а також дигідроергокристин блокують серотонінергічні рецептори. Деякі з них також виявляють властивості агоністів дофамінергічних центральних рецепторів. Специфічним агоністом дофамінових рецепторів (переважно рецепторів типу D2) є бромокриптин - напівсинтетичне похідне ергокриптину. Бромокриптин також активно впливає на обмін норадреналіну в центральній нервовій системі та зменшує виділення серотоніну.

У зв'язку зі стимуляцією постсинаптичних дофамінових рецепторів нейронів гіпоталамуса бромокриптин гальмує секрецію гормонів передньої частки гіпофіза, особливо пролактину та соматотропіну. (Ендогенний дофамін є фізіологічним інгібітором секреції цих гормонів.) Але синтез пролактину бромокриптин не порушує. Тому бромокриптин значно знижує рівень пролактину у плазмі пацієнтів із гіперпролактинемією. Пригнічення фізіологічної лактації та галактореї при патологічному стані гіперпролактинемії досягається рівнями доз, які не впливають на секрецію інших тропних гормонів передньої частки гіпофіза. Вплив препарату на секрецію гормону нейтралізується блокаторами дофамінових рецепторів (наприклад, амінозином).

Бромокриптин має прямий вплив на дофамінергічні нейрони corpus striatum, які беруть участь в управлінні моторною функцією. В експерименті бромокриптин стимулює тривалу стереотипну поведінку гризунів та відновлює поведінку щурів із одностороннім ушкодженням substantia nigra. Цей ефект скасовується інгібіторами дофаміну. Тому вважають, що бромокриптин безпосередньо впливає на дофамінові рецептори corpus striatum.

При підшкірному введенні протягом 20 днів самкам мишей лінії C3H/Bl ергокорнін-метансульфату та 2-бромергокриптину Y. N. Sinha (1974) спостерігалося зниження маси гіпофіза, яєчників та матки, тоді як маса нирок не змінювалася. При цьому також зменшувалась концентрація пролактину в сечі при незмінному вмісті гормону росту. Крім того, у тварин знижувалася маса молочної залози та вміст у ній нуклеїнових кислот. Отримані дані дозволили авторам дослідження припустити, що алкалоїди ріжків внаслідок первинного зниження секреції пролактину пригнічують синтез нуклеїнових кислот у тканинах молочної залози. Гальмування секреції пролактину спостерігається також під впливом ергокристину, ергокриптину та метилергометрину. У зв'язку із цим застосування названих препаратів може бути преспективним для лікування пухлин молочної залози.

Бромокриптин, як і інший стимулятор D2-дофамінових рецепторів апоморфіну, викликає блювотний рефлекс, знижує температуру тіла, зменшує акінезію, спричинену резерпіном, тетрабеназином, фенотіазиновими нейролептиками. Препарат має гіпотензивну дію, яка пов'язана з впливом на центральну нервову систему, симпатичні нервові закінчення та гладку мускулатуру судин. Але, на відміну від ергометрину, метилергометрину та інших алкалоїдів ріжків, він не проявляє маткової (окситоциноподібної) дії. Бромокриптин, навпаки, пригнічує скорочення матки, спричинені метилергометрином.

Алкалоїди ріжків знижують рівень цукру в крові та блокують гіперглікемічну дію адреналіну сильніше, ніж інші препарати.

Різні фармакологічні ефекти виявляють інші біологічно активні сполуки ріжків. Тирамін, який за структурою подібний до адреналіну, сильно збуджує серцеву діяльність, звужує артеріоли, підвищує артеріальний тиск, а також стимулює післяпологове скорочення матки тварин. Проте підвищення тиску відбувається не внаслідок прямої дії на судинну стінку, а внаслідок впливу на центральну нервову систему. У концентрації 25-30 мг/кг тирамін викликає епілептиформний напад, після якого наступають параліч серця та смерть.
Скорочення матки тварин викликають також агматин та гістамін.
Досліджується можливість застосування препаратів ріжків як контрацептивних засобів.
У дослідах in vitro продемонстровано, що алкалоїди ріжків посилюють лізис культури E. coliбактеріофаг Т4.
Як уже згадувалося раніше, клавінові алкалоїди ріжків застосування в медицині не знайшли. Але окремі публікації вказують на їхню здатність пригнічувати виділення пролактину та гальмувати розвиток злоякісних пухлин соска молочної залози.

Токсикологія та побічна дія ріжків

Спорини (маткові ріжки) - один із давно відомих токсичних грибів. Всі алкалоїди ріжків дуже токсичні. Симптоматика клавіцепсотоксикозу (або ерготизму) обумовлена ​​здатністю алкалоїдів викликати скорочення гладких м'язів і звуження судин і впливати на нервову систему. Розрізняють дві форми ерготизму: гангренозна – «антоновий вогонь» (яка супроводжується порушенням трофіки тканин внаслідок незворотного звуження капілярів переважно в кінцівках та вушних раковинах) і конвульсивна – «злі корчі». Фактори, що зумовлюють ці дві форми клавіцепсотоксикозу, остаточно не з'ясовано. Припускають, що конвульсивний варіант пов'язані з дефіцитом вітаміну А дієті.
Отруєння ріжків супроводжується підвищенням температури, запамороченням, сильними головними болями і болями в животі, блюванням, сильними судомами, нерідко можливий летальний кінець. При невисоких дозах алкалоїдів ріжкові ознаки отруєння проявляються порушенням зору, поступовим притупленням слуху та порушеннями психіки. Можливі часте блювання, дерматоз, а також симптоми, які нагадують неврологічні порушення при хореї.
При розтині людей, що померли від отруєння ріжків, відзначаються крововиливи та зміни в різних органах (легких, нирках, матці). У кишечнику констатуються зміни тифозного характеру, в очах – помутніння кришталика, у головному та спинному мозку – дегенеративні зміни.
У минулому отруєння ріжків через забруднення борошна спостерігалися досить часто і мали характер епідемій. Під час сильних спалахів кількість жертв наближалася до кількості жертв під час чуми та холери. Гангренозна форма ерготизму була поширена у Франції. У французькому рукописі кінця Х ст. описані прояви ерготизму: «…страшна біда поширилася серед людей - підлий вогонь, який з'їдає кінцівки та тіло». У цьому рукописі описано епідемію ерготизму в Ліможі в 994 році, яка занапастила 40 тис. осіб. У 1129 р. лише у окрузі Камбре від отруєння загинуло 12 тис. жителів. Поширення ерготизму у роки було настільки широким, що у 1095 р. папа Урбан II заснував орден святого Антонія, завдання якого входило лікування хворих на ерготизм. Звідси й походить стародавня назва хвороби Ignis Sager - "вогонь святого Антонія", або "антонів вогонь". На території Німеччини, на схід від Рейну, зустрічалася конвульсивна форма ерготизму. У 1581 р. тут загинуло 523 особи. У 1700 р. у Франції загинуло ще 2400 чоловік. Значна епідемія виникла 1736 р. у Ганновері. В Англії ерготизм був менш поширений, єдина епідемія зареєстрована 1762 р.
Тривалий час природа ерготизму залишалася загадкою. Хоча ріжки була вперше описана А. Лоніцері в 1582 р., припущення про те, що ця хвороба виникає при вживанні в їжу продуктів з борошна, виготовленого із зараженого ріжків зерна, були опубліковані через 200 років. У середні віки частота забруднення жита ріжків досягала 25% і більше. Грибкове походження ріжків встановив у 1764 р. Munchhausen. Докладне дослідження ерготизму та його етіології було проведено А. Тесьє у 1777 р. під час епідемії ерготизму в Солоні; було підтверджено симптоми токсикозу в експериментах на тваринах.
У Х-ХІХ ст. спалахи ерготизму систематично повторювалися у Західній та Центральній Європі. У Росії це захворювання вперше згадується в Троїцькому літописі в 1408 р. Останній великий спалах ерготизму спостерігався в 1816 р. в Бургундії. У 1929 р. епідемію ерготизму було зареєстровано Ірландії. Невеликі спалахи відзначалися в Європі в роки Другої світової війни. У зв'язку із встановленням контролю якості зерна та борошна на млинах (припустимо не більше 0,05–0,1% домішок ріжків у житньому борошні) випадки ерготизму стали рідкістю. Тому свого часу навіть існувала думка, що ерготизм є хворобою минулого. Однак у 1951 р. у селищі Понт-Сен-Еспрі у Франції знову спалахнула епідемія цієї страшної хвороби. Спочатку думали, що це невідома вірусна інфекція чи отруєння ртуттю. За опублікованими у 1965 р. даними у селищі хворіли 300 жителів, а 5 з них померли. Навіть у 1965 р. наслідки токсикозу вдалося ліквідувати не у всіх пацієнтів. Сьогодні явища ерготизму спостерігаються в основному при передозуванні препаратів ріжків, тривалому їх застосуванні та при підвищеній чутливості до них пацієнтів.
Токсичні властивості ріжків обумовлені також досить високим вмістом у ній гістаміну, який викликає розширення капілярів зі збільшенням проникності стінок, різке зниження артеріального тиску, спазм гладкої мускулатури бронхів, що супроводжується задишкою, спазм гладкої мускулатури кишечника та матки, свербіж та набряки.
Нерідко спостерігається ерготизм у тварин (великої рогатої худоби, коней, свиней), що обумовлено споживанням сіна, ураженого ріжком, і проявляється як у гангренозній, так і в конвульсивній формах. У тварин при клавіцепсотоксикозі також виникають порушення репродуктивної функції. При експериментальному згодовуванні великої рогатої худоби ячменю, який містив 0,5% (за масою) ріжків, у тварин спостерігаються ознаки гіпертермічного стресу – підвищення ректальної температури, втрата апетиту та ваги тіла, зниження концентрації пролактину у сироватці крові. Після повернення тварин на нормальну дієту вказані симптоми зникли протягом тижня.
ЛСД-25, на думку доктора A. Stoll, є найсильнішим із усіх відомих психоактивних препаратів. Мінімальна доза ЛСД, що викликає психоз, становить 0,0005 мг/кг (тобто 0,035 мг на особу). Оптимальна психотоміметична доза при пероральному введенні LD50 - 0,002 мг/кг, або 0,15 мг на людину (для тих, хто вживає алкоголь, - 0,3-0,5 мг, для тих, хто не вживає - 0,1-0,2 мг на людину). Смертельна доза ЛСД-25 для LD50 становить 1–5 мг/кг.
Біохімічний механізм дії ЛСД складний та остаточно не з'ясований. Діетіламід лізергінової кислоти є структурним аналогом серотоніну - важливого нейротрансмітера в синапсах головного мозку периферичної нервової системи, що регулює стан відпочинку, сну та накопичення енергії. ЛСД-25 виявляє виразну антисеротонінову активність та запускає ці процеси, які, очевидно, і є причиною галюцинацій. Вважають, що ЛСД-25 – це малоспецифічний серотонінолітик. Крім того, він блокує фермент моноамінооксидазу (МАО) серотоніну та МАО інших медіаторів нервової системи, наприклад МАО γ-аміномасляної кислоти, МАО гістаміну, МАО норадреналіну.
Психотоміметична дія ЛСД проявляється при введенні її всіма можливими шляхами - перорально, при вдиханні аерозолів, введенні в тканини, внутрішньовенно або безпосередньо у ліквор і навіть при підшкірному застосуванні. З крові ЛСД дуже швидко – через кілька хвилин – проникає у внутрішні органи, у тому числі понад 70% – у кишечник і лише 0,02% – у головний мозок. Тим не менш, і цієї кількості достатньо, щоб викликати серйозні розлади діяльності центральної та периферичної нервової системи. Характерно, що місцевого впливу ті органи і тканини, якими він потрапляє до організму, ЛСД не проявляє. Не виявлено у ЛСД та кумулятивної дії, хоча після багаторазових отруєнь невеликими дозами спостерігалися тривалі періоди психозів. Звикання до ЛСД не відзначено.
При отруєнні ЛСД спостерігаються різноманітні симптоми – від психічних порушень до вегетативних розладів. Виділяють три стадії отруєння ЛСД: початкову, стадію психозу та завершальну. Початкова стадія характеризується неприємними суб'єктивними відчуттями. Через 15 хвилин після потрапляння ЛСД в організм виникають відчуття стиснення, втоми, тривоги, голоду, запаморочення та головні болі, неприємні болі в ділянці серця та тремор рук. Одночасно спостерігаються різні вегетативні порушення - почервоніння або, навпаки, блідість шкіри, відчуття жару чи холоду, пітливість, гіперсалівація, сльозогінність, нудота. Зіниці очей розширюються, мова стає плутаною, пульс прискорюється, дихання сповільнюється. Порушення координації рухів призводить до невпевненості під час ходьби. Залежно від дози та способу надходження ЛСД до організму початкова стадія триває від 40 хвилин до 1,5 години.
Психічні порушення починаються із змін емоційного стану та поведінки, які залежать від психічного стану людини. В одних виникають настороженість, пригніченість, в інших – ейфорія. Поступово з'являється ілюзорне та спотворене сприйняття навколишнього світу. Люди та предмети бачаться у спотвореному, деформованому вигляді та здаються пофарбованими у яскраві неприродні кольори. Зорові галюцинації у вигляді яскравих образів або картин доповнюються слуховими, нюховими та тактильними галюцинаціями, які, у свою чергу, викликають зорові ілюзії. Часто виникають синестезії (змішування сприйняттів), коли ураженому здається, що він відчуває запах музики або дотик запаху, чує звук кольору. Виникає ілюзія роздвоєння особистості: уражений фіксує всі події, що відбуваються з ним та навколо нього, але вважає, що вони не мають жодного відношення до нього. Одночасно втрачається орієнтація у просторі та часі, і натомість порушень мислення і мови зазвичай знижуються розумові здібності. У період психозу настрій може неодноразово змінюватися - від ейфорії до і навпаки. У багатьох уражених виникає манія переслідування, вони стають недовірливими та вороже налаштованими. Їхня агресивність особливо збільшується наприкінці стадії психічних розладів, яка триває 5–8 годин з максимумом через 2–4 години після прийому препарату. Стан свідомості уражених ЛСД кваліфікується як оглушеність різного ступеня. Пам'ять страждає лише при сильних отруєннях, тому уражені після одужання можуть описати свої відчуття.
У завершальній стадії соматичні та вегетативні розлади поступово зникають. Ця стадія триває 16-18 годин, іноді 1,5-2 доби.
У зв'язку з вираженими психотропними властивостями розглядалися перспективи застосування ЛСД як бойової зброї. Але у зв'язку з тим, що не знайдені способи отримання ЛСД, прийнятні для великомасштабного виробництва, це з'єднання не було прийнято на озброєння арміями.
У пацієнтів препарати ріжків можуть викликати нудоту, блювання, діарею, алергічні реакції. Вони протипоказані при гіперчутливості до складових компонентів препаратів, декомпенсованої недостатності кровообігу (резистентної до глікозидів наперстянки), мітральному стенозі, легеневої гіпертензії, гострому інфаркті міокарда, резистентної до лікування гіпертензії, захворюваннях периферичних артерій, тяжких. Обережно їх слід застосовувати при виразковій хворобі шлунка, аритміях. Викликані алкалоїдами ріжків тонічні скорочення мускулатури матки можуть перешкоджати нормальному дихання і призводять до асфіксії новонародженого. Тому препарати ріжків протипоказані при вагітності та під час пологів. Небезпечно застосовувати їх безпосередньо після народження дитини, оскільки спазм м'язів може перешкоджати відділенню плаценти.
При лікуванні ерготаміном в окремих випадках у пацієнтів можуть виникати нудота, блювання; при підвищеній збудливості – блідість обличчя, похолодання кінцівок, парестезії. У осіб з підвищеною чутливістю навіть у мінімальних дозах можливий синдром Леріша (різкий ціаноз та відсутність пульсу в нижніх кінцівках, біль, порушення чутливості за дистальним типом) внаслідок порушення кровообігу в області біфуркації черевної аорти та ішемії нижніх кінцівок. Паралельно відзначається зниження пульсації інших великих артерій – сонних, аксілярних. Ерготамін не слід застосовувати протягом тривалого часу, оскільки можливий розвиток ерготизму. При необхідності тривалого лікування після 7 днів роблять перерву на 3-4 дні. Препарат протипоказаний при стенокардії та звуженні периферичних судин, вираженому атеросклерозі, у пізніх стадіях гіпертонічної хвороби, при нападах, що супроводжуються осередковими неврологічними порушеннями, під час вагітності, у 1 та 2 періодах пологів, при септичних станах та при порушеннях функції печінки.
Метилергометрин може спричиняти пригнічення лактації, підвищення артеріального тиску, периферичні вазоспастичні реакції, запаморочення, при застосуванні у високих дозах – нудоту, блювання, біль у животі. Описано поодинокі анафілактичні реакції на препарат та неврологічні ускладнення – транзиторні порушення мозкового кровообігу внаслідок підвищення артеріального тиску. Препарат протипоказаний під час вагітності та в 1 періоді пологів, при вираженій артеріальній гіпертензії, стенокардії, облітеруючих захворюваннях судин, гострих інфекціях, гіперчутливості до алкалоїдів ріжків. З обережністю слід його застосовувати при печінковій та нирковій недостатності, легеневому серці, помірній гіпертензії. Не слід його одночасно застосовувати з бромокриптином через небезпеку різкого підвищення артеріального тиску.
При лікуванні дигідроерготаміном можливі закладеність носа, парестезії кінцівок. Препарат протипоказаний при коронарній недостатності, облітеруючих захворюваннях судин та резистентній до лікування гіпертензії. Протипоказана комбінація препарату з макролідними антибіотиками за винятком спіраміцину: при цьому уповільнюється біотрансформація алкалоїдів ріжків у печінці та виникає загроза розвитку ерготизму з розвитком некрозу кінцівок. Не рекомендується одночасний прийом препарату з бромокриптином та метилергометрином у зв'язку з ризиком вазоконстрикції та різкого підвищення артеріального тиску. Препарат протипоказаний у період вагітності та лактації.
Побічними ефектами бромокриптину є нудота, іноді блювання, зниження артеріального тиску, збліднення пальців рук та ніг при охолодженні. На початку лікування можливі головні болі, набряк слизових оболонок. При застосуванні у правильно підібраних дозах препарат зазвичай переноситься добре. Бромокриптин протипоказаний при гіпотонії після нещодавно перенесеного інфаркту міокарда, при виражених порушеннях серцевого ритму, спазмах периферичних судин, захворюваннях шлунково-кишкового тракту, психічних захворюваннях. Жінки, які приймають препарат, повинні бути під наглядом гінеколога. При лікуванні бромокриптином не допускається пероральних контрацептивів. Одночасно з бромокриптином не можна застосовувати антидепресанти (амітриптилін, меліпрамін, ніаламід та ін.).
При передозуванні препаратів ріжків спостерігаються нудота, блювання, спазм судин кінцівок, пригнічення дихання, можливі судоми, кома. При пероральному прийомі рекомендується промивання шлунка, призначення активованого вугілля. Симптоматичне лікування слід проводити під контролем функції дихання та серцево-судинної системи. У разі вираженого артеріоспазму призначають сильні вазодилятатори (нітропрусид натрію, фентоламін). За потреби седативного ефекту можна використовувати бензодіазепіни.

Клінічне застосування ріжків

Галенові препарати ріжків та їх основні алкалоїди – ерготамін та ергометрин – мають велике значення для практичної медицини. Вони широко застосовуються в акушерсько-гінекологічній практиці при атонії матки та пов'язаних з нею маткових кровотечах, неповному аборті. У післяпологовому періоді препарати ріжків прискорюють інволюцію матки. Внутрішньовенне введення ергометрину в післяпологовому періоді сприяє відокремленню плаценти, але в порівнянні з окситоцином ця дія виражена слабкіше. Галенові та новогаленові засоби із ріжків застосовують також при меноррагіях (менструальних кровотечах) та маткових кровотечах, не пов'язаних з (при фіброміомі, ендометритах, поліпах), дисфункції яєчників. У зв'язку з гарною розчинністю у воді безумовну перевагу має ергометрин. Кровоспинна дія ергометрину та ерготаміну обумовлена ​​головним чином звуженням судин при скороченні мускулатури матки.
Водночас на основі клінічного спостереження за 190 породіллями встановлено, що після нормальних пологів немає необхідності вводити препарати ріжків. Отримані дані свідчать, що післяпологовий прийом препаратів ріжків не прискорює скорочення матки. Внаслідок природного скорочення матки відновлення її нормального стану відбувалося швидше, ніж у випадках призначення препаратів ріжків.
Ерготамін, крім окситоциноподібної дії, виявляє знеболювальні, спазмолітичні та седативні властивості. У зв'язку з цим його застосовують як специфічний аналгетик при . Ерготамін зменшує екстракраніальний кровообіг та амплітуду пульсації краніальних артерій, що лежить в основі нападів. Вважають, що він пригнічує взаємодію рецепторів закінчень симпатичних нервів з норепінефрином, що зумовлює судинозвужувальний ефект.
Для лікування ерготаміну часто застосовується спільно з кофеїном. Вважають, що кофеїн потенціює дію ерготаміну. Виникнення головного болю судинного походження пригнічує напівсинтетичний аналог ергометрину - метисергід (завдяки здатності блокувати серотонінові рецептори).
Алкалоїди ріжків виявляють адренолітичні властивості, які більш виражені у вироблених на основі гідрованих алкалоїдів. Вони втрачають здатність вибірково впливати на матку, але набувають виражених седативних і гіпотензивних властивостей. Дигідроерготамін і дигідроерготоксини призначають при неврозах, спазмах судин, гіпертонічної хвороби. Дигідропохідні алкалоїдів ріжків входять до складу препарату редергін для лікування порушень мозкового та периферичного кровообігу, гіпотензивного препарату бринердин.
Бромокриптин використовується в акушерстві для пригнічення післяпологової лактації, коли вона протипоказана (при тяжких захворюваннях породіль, передчасних пологів, загибелі новонародженого та ін.). Його застосування попереджає лактацію та набухання молочних залоз, відновлює функції яєчників. Поряд із припиненням лактації бромокриптин викликає відновлення менструального циклу та сприяє настанню вагітності у жінок з гіперпролактиновою аменореєю. Бромокриптин призначають також при галактореї, індукованій прийомом нейролептиків, пероральних контрацептивів та інших препаратів. В ендокринології його використовують для лікування акромегалії та хвороби Іценка-Кушинга.
Приблизно у 75% випадків аменореї та галактореї лікування бромокриптином пригнічує галакторею повністю або майже повністю та відновлює нормальний овуляторно-менструальний цикл. Менструація зазвичай починається до повного пригнічення галактореї, для цього потрібно в середньому 6-8 тижнів. Проте в одних пацієнток відповідь розвивається протягом кількох днів, в інших – через 8 місяців. Галакторея може продовжуватися і довше, що залежить від ступеня стимуляції тканини молочної залози до початку лікування. Зменшення секреції принаймні на 75% зазвичай спостерігається через 8–12 тижнів. Але в окремих випадках ефект не проявляється навіть після 12 місяців лікування.
Бромокриптин суттєво знижує підвищений рівень соматотропіну у крові пацієнтів з акромегалією.
У зв'язку зі здатністю стимулювати центральні D2-дофамінові рецептори бромокриптин застосовується для лікування хвороби Паркінсона, яка характеризується зниженням синтезу дофаміну substantia nigra. Тим не менш, антипаркінсонічний ефект спостерігається при застосуванні відносно великих доз препарату, які викликають побічні дії. Тому для лікування паркінсонізму запропоновано застосовувати бромокриптин у звичайних терапевтичних дозах (2,5 мг на день – по 1,25 мг вранці та 1,25 мг увечері) одночасно з L-дофою та карбідопою.
При застосуванні дигідроерготоксину у клініці факт покращення мозкового кровообігу доведений ангіографічним методом. Досягнуто успіху в корекції симптомокомплексу, характерного для передчасного старіння, порушень в емоційній сфері. Позитивні результати відзначені під час психометричного тестування.
У 1932 р. Гартлауб і Трінк ввели Secale cornutum в гомеопатію. У гомеопатичній практиці ріжком почали використовувати для лікування хворих з симптомами порушення центрального та периферичного кровообігу: парестезіями у вигляді оніміння, відчуттів повзання мурашок, поколювання в ногах, похолодання або сверблячки кінцівок. Secale cornutum у гомеопатії застосовують при значному порушенні кровообігу в артеріолах, при атеросклерозі судин мозку, облітеруючому ендартерії та гангрені.

Лікарські засоби ріжків

Ерготал(Ergotalum) - сума алкалоїдів ріжків у вигляді фосфатів. Випускається у таблетках, що містять по 1 мг суми алкалоїдів, та у вигляді 0,05% розчину для ін'єкцій в ампулах по 1 мл. Застосовують при маткових кровотечах, спричинених атонією матки, для прискорення інволюції матки у післяпологовому періоді. Призначають внутрішньо по 0,5-1 мг 2-3 рази на день або підшкірно та внутрішньом'язово по 0,5-1 мл 1-2 рази на день. Зберігається за списком Б.

Ерготоксин(Ergotoxine) - суміш трьох алкалоїдів ріжків: ергокристину, ергокриптину та ергокорніну.

Ергометрину малеат(Ergometrini maleas, Gedeon Richter, Угорщина) - випускається в таблетках по 0,2 мг та в ампулах по 0,5 та 1 мл 0,02% розчину (0,1 та 0,2 мг). Зберігається згідно зі списком Б.
Застосовується в акушерській практиці при кровотечах після ручного відділення плаценти та кесаревого розтину, при ранніх післяпологових кровотечах, кров'янистих виділеннях після аборту, при кровотечах на фоні міом матки, а також при уповільненій інволюції матки у післяпологовому періоді та для переривання вагітності.
Призначають внутрішньо, внутрішньом'язово і внутрішньовенно, в останньому випадку спостерігається більш швидке настання ефекту. Разова доза при парентеральному введенні 0,2 мг, пероральному - 0,2-0,4 мг. У післяпологовому періоді призначають внутрішньо по 0,2-0,4 мг 2-4 рази на день до зникнення небезпеки кровотечі - зазвичай протягом 3 днів, внутрішньом'язово або внутрішньовенно по 0,5-1 мл 0,02% розчину 2-3 рази в день. Найбільш ефективним є внутрішньовенне введення – дія відзначається вже через 0,5–1 хв. і триває 2-4 години. Парентеральне застосування можна поєднувати з прийомом внутрішньо.
Препарат зазвичай добре переноситься, але не рекомендується призначати його тривало. В окремих випадках (у осіб із підвищеною чутливістю) можуть виникати явища ерготизму. Препарат протипоказаний під час вагітності, у 1 та 2 періодах пологів, при стенокардії.
У США препарат випускається під назвою Ergotrate Maleate, у Німеччині – Gynergen, Methergin.

Ерготаміну гідротартрат(Ergotamini hydrotartras) - випускається в ампулах по 1 мл 0,05% розчину, у флаконах по 10 мл 0,1% розчину (20 крапель містять 1 мг) та у вигляді таблеток (драже) по 1 мг.
Застосовується в акушерській практиці ранньому післяпологовому періоді при гіпо- та атонічних кровотечах, кровотечах під час та після кесаревого розтину, для прискорення субінволюції матки після пологів та аборту, у гінекології – при сильних дисфункціональних маткових кровотечах та геморагіях, пов'язаних з міомами матки вагітності. Ерготамін призначають також при ліквідації нападів та їх попередження; ефективний при застосуванні відразу після перших проявів нападу. Є дані щодо його ефективності при глаукомі.
При атонії матки та неповному аборті призначають підшкірно або внутрішньом'язово по 0,5-1 мл 0,05% розчину, в екстрених випадках вводять повільно внутрішньовенно 0,5 мл. При інших показаннях призначають внутрішньо по 10-15 крапель 0,1% розчину або по 1 таблетці (драже) 1-3 рази на день. Для запобігання нападу рекомендують по 15-20 крапель або по 1 драже всередину за кілька годин до очікуваного нападу. На початку больової фази нападу приймають сублінгвально по 1-2 драже через кожні 30 хвилин (але не більше 6 разів), перша доза може становити 5 мг. Можна застосовувати ректально (3 супозиторії по 2 мг через кожні 45 хвилин). Після вживання препарату рекомендується спокійно полежати у затемненій кімнаті. При тяжкому нападі вводять 0,5-1 мл 0,05% розчину внутрішньом'язово. Максимальні дози прийому внутрішньо: разова - 2 мг, добова - 4 мг; підшкірно та внутрішньом'язово: разова – 0,5 мг, добова – 2 мг.
Побічна дія: в окремих випадках можуть виникати нудота, блювання; при підвищеній збудливості – блідість обличчя, похолодання кінцівок, парестезії. У осіб з підвищеною чутливістю навіть у мінімальних дозах може викликати синдром Леріша (різкий ціаноз та відсутність пульсу на нижніх кінцівках, біль, порушення чутливості за дистальним типом) внаслідок порушення кровообігу в області біфуркації черевної аорти та ішемії нижніх кінцівок. Паралельно відзначається зниження пульсації інших великих артерій – сонних, аксілярних. Ерготамін не слід застосовувати тривало, оскільки можливий розвиток ерготизму. При необхідності тривалого лікування після 7 днів роблять перерву на 3-4 дні.
Препарат протипоказаний при стенокардії та звуженні периферичних судин, вираженому атеросклерозі, у пізніх стадіях гіпертонічної хвороби, при нападах, що супроводжуються осередковими неврологічними порушеннями, під час вагітності, в 1-му та 2-му періодах пологів, при септичних станах та при порушеннях функції нирок.
У США ерготаміну гідротартрат випускається у вигляді препаратів Ergomar, Ergostat, Medihaler Ergotamine, у Франції - у вигляді препаратів Gynergene (Sandoz), у Німеччині - у вигляді таблеток та супозиторіїв Migrexa (Sanorania), капсул Сlavigrenin acut (Hormosan), Еrgo sanol spe (Sanol), таблеток Ergo-Kranit mono (Krewel Meuselbach), крапель Ergotamin Medihaler (3M Medica), в Австрії – Ergotartrat-Dragees (Rösch & Handel).

Р. В. Куцик, Б. М. Зузук
Івано-Франківська державна медична академія

Фотографії та ілюстрації

Основу хімічного складу ріжків формують алкалоїди 3-х груп (всього більше 15) - ерготаміну, ерготоксину та ерометрину, кожен з яких має свої неактивні ізомери, а також триметиламін, гістамін, метиламін, тирамін та інші аміни, алкіламіни, органічні кислоти , пігменти, ергостерин (при опроміненні перетворюється на вітамін D2), амінокислоти та інші азотовмісні сполуки (у тому числі холін, бетаїн та ацетилхолін), вуглеводи, жири, фарбувальні речовини.

Крім того, ріжки ріжків містять макроелементи (калій, кальцій, магній, залізо) і мікроелементи (марганець, мідь, цинк, кобальт, молібден, хром, алюміній, ванадій, селен, нікель, свинець, йод, бор), концентрують цинк, молібден , селен та мідь.

Корисні властивості

Найбільш цінні лікувальні властивості ріжків:

• Седативне;
• Гіпотензивна;
• Знеболююче;
• Судинорозширююче;
• Кровоспинне;
• Симпатоміметичний;
• Адренолітичне.

Показання до застосування

Спорини виявляє виражену судиннорозширювальну та гіпотензивну дію, тому застосовується при проблемах з кровообігом та гіпертонічному кризі. Цей гриб допомагає при головних болях, мігрені, психічних розладах та клімаксі.

Ерготамін, що входить до складу рослини, підвищує тонус матки, відновлює її скорочувальну функцію, завдяки цим властивостям препарати на його основі застосовують при атонічних післяпологових маткових кровотечах. Також ріжком іноді призначають у післяпологовому періоді для прискорення зворотного розвитку матки, при меноррагіях (менструальних кровотечах) та маткових кровотечах, які не пов'язані з порушенням менструального циклу.

Алкалоїдні препарати ріжків мають адренолітичний ефект. Більше виражений він у лікарських засобів, виготовлених на основі гідрованих алкалоїдів: вони втрачають вибіркову дію на матку, але набувають виражених гіпотензивних і седативних властивостей. Саме їх застосовують при гіпертонічній хворобі, спазмах судин, неврозах та деяких інших захворюваннях.

Також доведено стимулюючу дію гідрованих алкалоїдів маткових ріжків на процес зсідання крові.

Також гриб використовують при лікуванні струсу мозку, цукрового діабету, наркозалежності, ендометріозу, дисфункції яєчників, діареї, кровотеч у кишечнику.

Протипоказання

Препарати ріжків суворо протипоказано приймати в таких випадках:

• Вагітність та пологи;
• Період годування груддю;
• Виразкова хвороба шлунка та 12-палої кишки;
• Гастрит;
• Епілепсія.

Важливо відзначити: як цілісні ріжки ріжків, так і препарати, приготовані на основі цього гриба, отруйні, тому повинні застосовуватися тільки за призначенням лікаря та під його ретельним контролем. Самолікування не рекомендоване!

Категорично заборонено самостійно перевищувати рекомендовану дозу препарату, оскільки отруєння маточними ріжками призводить до нудоти, блювоти, болісних болів у животі, спазмів м'язів, запаморочення, галюцинацій, паралічу окорухових м'язів, катаракти, психічних і рухових розладів.

Домашні ліки з ріжків

• Настій для зупинки маткової кровотечі: 2-3 г висушених ріжків залити 250 мл окропу, накрити кришкою і протягом 30 хвилин настояти, процідити. Приймати по 18 г 3 рази на день;
• Засіб від наркозалежності: 0,5 склянки сухої ріжків висипати в 3-х літрову банку, залити водою, додати 10 г сметани і 1 неповну (до ризику) склянку цукру. Добре перемішати, щоб розчинився цукор, поставити в темне та тепле місце на 2 тижні. Приймати по 0,5 склянки за 15 хвилин до їди;
• Настій ріжків при порушеному кровообігу: 1-2 г сухої сировини залити 1,5 склянками окропу, протягом 1 години настояти і процідити. Приймати по 18 г 4 рази на день перед їжею протягом 1 тижня. За потреби після досить тривалої перерви курс можна повторити;
• Засіб, що застосовується при затяжних менструаціях: 10 г подрібненого сухого до порошкоподібного стану сировини залити 20 мл спирту, протягом 1 тижня настояти. Приймати по 10 крапель, розведених у 50 мл води, 2 рази на добу – вранці після пробудження та ввечері перед сном. Перед кожним прийомом настойку треба збовтувати;
• Настій від мігрені: 6 г ріжків залити 0,5 л окропу, протягом 40 хвилин наполягти. Приймати по 1 десертній ложці 3 десь у добу.

Перед лікуванням обов'язково потрібно проконсультуватися з лікарем!