Консолідація ремісії. Правила індукції ремісії при гострому мієлоїдному лейкозі (ОМЛ) Консолідація ремісії

Сторінка 16 з 93

Після отримання повної клініко-гематологічної ремісії проводять консолідацію ремісії, домагаючись максимального знищення лейкозних клітин переважно екстрамедулярної локалізації. Зазвичай, один додатковий курс терапії здійснюється тими цитостатичними препаратами, за допомогою яких була отримана ремісія. Застосування іншого комплексу хіміопрепаратів у зв'язку із можливою первинною резистентністю буває неефективним. Вибір програми консолідації ремісії залежить від гострого лейкозу. При гострому лімфобластному лейкозі можуть застосовуватися м'якіші схеми лікування (8-10-денні схеми ВАМП, L-аспарагіназа). При тяжкому перебігу гострого лімфобластного лейкозу, а також при гострому мієлобластному лейкозі показані жорсткі програми хіміотерапії: ЦАМП, ЦВАМП, ПОМП, ЦОАП, схеми з рубоміцином. У період консолідації ремісії проводять профілактику нейролейкозу.
Відразу після одного курсу, що закріплює ремісію, починають безперервну підтримуючу терапію ремісії. Припинення хіміотерапії після досягнення ремісії через 2-6 місяців. призводить до рецидиву захворювання, так само як і тривалі перерви у підтримувальній терапії. Найбільш важливими факторами, що визначають тривалість ремісії, є тривалість та інтенсивність цитостатичної підтримуючої терапії. Отже, підтримуюча терапія повинна проводитися безперервно протягом кількох років. Інтенсивність хіміотерапії, тобто вибір комбінації хіміопрепаратів, визначається агресивністю та формою гострого лейкозу. При відносно сприятливому перебігу гострого лімфобластного лейкозу підтримуючу терапію можна проводити 6-меркаптопурином та метотрексатом за схемою: 6-мір каптопурин у добовій дозі 50 мг/м2 внутрішньо, щоденно; метотрексат у добовій дозі 20 мг/м2 внутрішньо, 1 раз на тиждень (7-й день тижня).
Оскільки більшість лейкозних клітин знаходиться у фазі «спокою» Go, оптимальним є введення в схему підтримуючої терапії циклофосфану: 6-меркаптопурин у добовій дозі 50 мг/м2 внутрішньо, щоденно; метотрексат - 20 мг/м2 внутрішньо, 1 раз на тиждень (6-й день тижня); циклофосфан – 200 мг/м2 внутрішньовенно, 1 раз на тиждень (7-й день тижня). Перерви у підтримувальній терапії роблять лише у зв'язку з проведенням реіндукції ремісії. У першому року ремісії реіндукція проводиться через кожні 2-3 міс, наступні роки - 1 разів у квартал. Реіндукційна терапія є короткою, інтенсивною цитостатичним впливом на лейкемічний процес. Курси реіндукції здійснюються за тими самими програмами, як і індукція, і консолідація ремісії.
При тяжкому перебігу гострого лімфобластного лейкозу, а також при гострому мієлобластному лейкозі підтримуюча терапія в період ремісії має бути більш жорсткою. Може бути використана комбінація: 6-меркаптопурин, метотрексат, циклофосфан з курсами реіндукції за програмою ЦВАМП, ЦОАП, ПОМП, «7+3». Ряд авторів рекомендують проводити підтримуючу терапію, продовжуючи циклічну поліхіміотерапію за тими програмами, з допомогою яких було досягнуто ремісія, лише з подовженим інтервалом між циклами до 2-3 тижнів.
Є дані про ефективність багатокомпонентних інтермітуючих програм L-2 та L-6. Програму L-2 застосовують для індукції та підтримуючої терапії гострого лімфобластного лейкозу, програму L-6 – при гострому мієлобластному лейкозі. Зокрема, для підтримуючої терапії використовують послідовну зміну курсів із 8 цитостатичних препаратів (тіогуанін, циклофосфан, метотрексат, бісхлоретилнітрозосечовина, гідроксимочевина, рубоміцин, цитозар та вінкристин).
Під час підтримуючої терапії періоду ремісії потрібний постійний гематологічний контроль. Обов'язковою умовою є щотижневий аналіз амбулаторної крові, включаючи кількість тромбоцитів. Дослідження кістковомозкового пунктату проводять 1 раз на 1 - 1,5 міс. на першому році ремісії, надалі – 1 раз на квартал. Контрольні спинномозкові пункції із введенням цитостатичних препаратів здійснюють 1 раз на квартал протягом кожного курсу реіндукції (В. І. Курмашов, 1985).
При рівні лейкоцитів не нижче 2 X 109/л підтримуючу терапію проводять у повних дозах. Якщо рівень лейкоцитів знаходиться в межах 1 X 10 9 /л - 2Х 10 9 /л, дози препаратів зменшують удвічі та скасовують при кількості лейкоцитів 1 X 10 9 /л і нижче. При підвищенні рівня лейкоцитів до 3 X 109/л повертаються до початкових доз.
Лікування рецидиву гострого лейкозу. Розвиток рецидиву гострого лейкозу будь-якої локалізації (кістномозковий або екстрамедулярний) вимагає негайного скасування підтримуючої терапії та початку активного цитостатичного впливу. Якщо дозволяє стан гемоцитопоезу, лікування починають із жорстких програм, які раніше не застосовувалися. Як правило, повторні ремісії вдається отримати тільки при гострому лімфобластному лейкозі та значно меншому відсотку, ніж у первинно-активній фазі. Ефект можуть дати програми із рубоміцином, циклофосфаном, L-аспарагіназою. При неможливості жорсткої цитостатичної тактики, спрямованої придушення лейкозного процесу, використовують тактику обмеження патологічного процесу. З цією метою застосовують тільки преднізолон або у поєднанні з вінкрістином або 6-меркаптопурином.
Вихід зі стану нейтропенії дозволяє зробити нову спробу нанесення цитостатичного удару. Необхідними компонентами терапії в цей період, як і під час індукції ремісії є боротьба з інфекцій, симптоматична терапія, замісна гемотрансфузійна терапія.

Консолідація ремісії (6-10 днів).

Використовуються ті препарати та їх комбінації, які не застосовувалися під час індукції ремісії, лікування проводиться за однією з наступних схем:

I. L-аспарагіназа 10 000 МО/м 2 внутрішньовенно з 1-го по 6-й день.

ІІ.Цитарабін 80 - 100 мг/м 2 внутрішньовенно з 1-го по 3-й або з 1-го по 5-й день. L-аспарагіназа 10 000 МО/м 2 внутрішньовенно з 4-го по 7-й або з 6-го по 9-й день.

ІІІ.Цитарабін 80 - 100 мг/м 2 внутрішньовенно з 1-го по 3-й або з 1-го по 5-й день. Циклофосфан 400 мг/м 2 внутрішньовенно на 4-й або 6-й день.

IV.Метотрексат 20 мг/м 2 внутрішньовенно 1, 2, 3-й день. Рубоміцин 30 мг/м 2 внутрішньовенно 4, 5, 6-й день. Циклофосфан 400 мг/м 2 внутрішньовенно о 7, 14, 21-й день.

Для профілактики нейролейкемії в період індукції ремісії ендолюмбально вводять метотрексат по 12 мг/м 2 (максимальна доза 12 мг) лише 5 разів з інтервалом між 5-7 днів. Після проведення консолідуючого курсу цитостатиками здійснюється дистанційна гамма-терапія на ділянку головного мозку (сумарна осередкова доза для дітей до 2 років - 20 гр, старше 2 років - 24 - 25 гр) протягом 3 тижнів.

Під час променевої профілактики нейролейкемії хворий отримує:

Меркаптопурин 50 мг/м 2 внутрішньо щоденно. Преднізолон 20 мг/м 2 всередину (в 1-й тиждень), потім 10 мг/м 2 (у 2-й тиждень) щодня. .

I.Меркаптопурин 50 мг/м 2 внутрішньо щоденно. Метотрексат 20 мг/м2 внутрішньо 1 раз на тиждень. Циклофосфан 200 мг/м2 внутрішньовенно 1 раз на тиждень.

ІІ.Меркаптопурин 50 мг/м 2 внутрішньо щоденно. Метотрексат 20 мг/м2 внутрішньо 1 раз на тиждень.

Реіндукція ремісії (протягом 14 днів) здійснюється 1 раз на 2 міс (перші 2 роки), потім 1 раз на 3 міс (3-й рік) та 1 раз на 4 міс (4 — 5-й рік) за схемою:

Преднізолон 40 мг/м 2 внутрішньо щоденно. Вінкрістин 1,5 мг/м 2 внутрішньовенно двічі на тиждень. Рубоміцин 30 мг/м 2 внутрішньовенно двічі на тиждень.

Для посилення терапії лейкозу протягом перших 3 років 1 раз на 6 місяців реіндукцію ремісії можна проводити за схемами, які застосовувалися для її консолідації.

Променева терапія застосовується з метою профілактики та лікування екстрамедулярних вогнищ патологічного кровотворення. Для профілактики (на 2 - 3 міс від початку захворювання) та лікування нейролейкемії проводиться дистанційна гамма-терапія на ділянку головного мозку (сумарно 24 - 30 гр). При лейкозній інфільтрації яєчок гамма-терапія здійснюється в дозі 10 - 25 г на уражену ділянку.

Загальні засади лікування рецидивів

Застосовують одну із зазначених вище схем лікування (6 тижнів):

Преднізолон, вінкрістин та рубоміцин або VAMP або CVAMP.

У випадках неефективності даних схем лікування можна використовувати цитарабін, L-аспарагіназу, метотрексат у великих дозах.

«Протипухлинна хіміотерапія»,
М.І.Переводчикова

Дивіться також:

Захворюваність складає 1,5 випадки на 100 тис. населення і приблизно відповідає такій у США та країнах Європи. Хворіють дещо частіше за чоловіка, ніж жінки у співвідношенні 1,2/1,0. Пік захворюваності посідає дітей віком до 10 років – вік, котрій гострий лимфобластный лейкоз становить до 30% всіх злоякісних пухлин. Друге невелике підвищення захворюваності відзначається після 55 років, проте, з природних втрат населення кількість таких пацієнтів не настільки велика. Точних даних щодо смертності від цього захворювання у нашій країні немає.

Прогрес останніх десятиліть у лікуванні гострого лімфобластного лейкозу у дітей базується з одного боку на відкритті ще в 1950-80-х роках низки ефективних протипухлинних препаратів, що мають антилейкемічну активність, а з іншого боку з розробкою ризик-адаптованих терапевтичних протоколів, що регламентують оптимальні режими їхнього комбінованого використання.

Онкогематологія стала тією галуззю медицини, де такий підхід, як рандомізоване контрольоване дослідження, показав свою незаперечну перевагу. У 1940-х роках були певні побоювання, що у випадку конкретного пацієнта не зможуть залишити “доктрину особистого досвіду” та прийняти необхідність рандомізувати різні варіанти лікування. Однак вже в перших роботах було показано, що протокольна терапія в рамках контрольованого дослідження несе в собі об'єктивну користь для пацієнта в порівнянні з непротокольним індивідуалізованим лікуванням. В результаті проведення серії послідовних контрольованих досліджень у 1990-х роках 5-річна безподійна виживання (БСВ) дітей із гострим лімфобластним лейкозом у розвинених країнах досягла 70-83%. У Росії її під час багатоцентрових досліджень Москва-Берлін даний показник для дітей досяг 73%.

На жаль, результати терапії гострий лімфобластний лейкоз у дорослих менш обнадійливі: одужують менше 40%, навіть, незважаючи на використання у багатьох випадках трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК). Поганий прогноз у дорослих з гострим лімфобластним лейкозом пов'язують з великою кількістю випадків резистентності до цитостатиків, гіршою переносимістю терапії та важкими ускладненнями. Не виключається, що дорослі протоколи власними силами просто менш ефективні проти педіатричними, оскільки мають низку відмінностей, які можуть мати принципове значення.

Визначення груп ризику при гострому лімфобластному лейкозі

Сучасні класифікації груп ризику базуються на клінічних і лабораторних параметрах, що легко визначаються, що характеризують особливості, як самого пацієнта, так і безпосередньо пухлинних клітин.

Більшість педіатричних груп поділяють пацієнтів на категорії стандартного, високого (проміжного чи середнього) та дуже високого ризику. Дитяча онкологічна група (CCG, США) пропонує виділяти пацієнтів із дуже низьким ризиком рецидиву. У дорослих протоколах хворих зазвичай поділяють лише на групи стандартного та високого ризику.

Клінічні прогностичні фактори при гострому лімфобластному лейкозі

Важливими факторами прогнозу є вік, імунофенотип та кількість лейкоцитів на момент дебюту захворювання. Чоловіча стать часто сприймається як чинник несприятливого прогнозу. У дослідженнях CCG, з метою нівелювання його негативного значення, пацієнти чоловічої статі отримували підтримуючу терапію до 3-х років загальної тривалості лікування проти 2-х років у осіб жіночої. Ініціальна поразка ЦНС також розглядається як предиктор несприятливого результату та передбачає терапію як мінімум за групою проміжного ризику.

Генетика пухлинних клітин

Важливе прогностичне значення мають кількісні та структурні хромосомні порушення, що виявляються у лейкемічних клітинах. Такі зміни, як гіпердиплоїдність (понад 50 хромосом) та транслокація TEL-AML1 t(12;21) мають місце у 50% випадків В–лінійних гострий лімфобластний лейкоз у дітей та у 10% у дорослих і є маркерами сприятливого прогнозу (табл. 3). ). Випадки трисомії 4, 10 та 17 хромосом мають також відносно сприятливий прогноз. Гіподиплоїдність (менше 45 хромосом) виявляється менш ніж у 2% випадків, як у дітей, так і у дорослих та асоціюється з дуже несприятливим прогнозом, який навіть гірший, ніж у випадках з дуже низькою гіподиплоїдністю (33-39 хромосом) або близькими до гаплоїдного набір хромосом (23-29 хромосом). Вкрай поганий прогноз характерний для ситуацій з такими аббераціями як MLL-AF4 t(4;11) та BCR-ABL t(9;22). У разі T-гострий лімфобластний лейкоз наявність t(11;19) з транскриптом MLL-ENL та гіперекспресією гена HOX11 розглядається як маркер із сприятливим прогностичним значенням. Більше половини випадків Т-гострий лімфобластний лейкоз мають мутації гена NOTCH1, але прогностичне значення цієї знахідки поки що не зрозуміло.

Фармакокінетика та фармакогенетика

На ефективність терапії можуть впливати індивідуальні особливості пацієнта. Встановлено, що профіль чутливості бластних клітин до протипухлинних препаратів in vitro розрізняються у дітей віком до 10 та підлітків віком від 10 років. Аналіз випадків В-лінійних гострий лімфобластний лейкоз показав, що у підлітків у 7 разів частіше зустрічається резистентність до преднізолону, у 4 рази до дексаметазону, у 13 разів до L-аспарагінази та 2,6 раза до 6-меркаптопурину.

При одній і тій же дозі метотрексату або 6-меркаптопурину слабке накопичення активних метаболітів в пухлинних клітинах внаслідок його високого кліренсу, інактивації або інших механізмів асоціюється з поганим прогнозом. Супутнє застосування деяких протисудомних препаратів (наприклад, фенобарбіталу та карбамазепіну) значно збільшує системний кліренс протипухлинних препаратів за допомогою активації ферментного комплексу цитохрому P-450 і може несприятливо впливати на активність цитостатиків. Метаболізм деяких ключових препаратів вже у підлітків старшого віку відрізняється від дітей, що асоціюється з ризиком надмірної токсичності. Зокрема в американському дослідженні C-10403, до якого було включено 112 молодих людей віком від 16 до 39 років, відзначалася підвищена частота серйозних небажаних явищ пов'язаних із застосуванням пегільованої форми L-аспарагінази: реакції гіперчутливості (11%), коагулопатії (20%) ) та панкреатити (3%) .

Пацієнти зі спадковим гомозиготним або гетерозиготним дефіцитом ферменту тіопуринметилтрансферази, що каталізує S-метилювання (інактивацію) 6-меркаптопурину, мають високий ризик виникнення гематологічної токсичності. У той же час, результати їх лікування кращі у порівнянні з пацієнтами без даного ферментного порушення внаслідок більш інтенсивного лікування цим препаратом. Ампліфікація регіону енхансеру гена тимідилатсинтетази, однієї з головних мішеней метотрексату, пов'язана з посиленою експресією даного ферменту та високим ризиком рецидиву.

Лікування гострого лімфобластного лейкозу

Поява нових терапевтичних режимів часто нівелює прогностичну значущість окремих чинників, що мали значення у минулому. Так, пацієнти зі зрілим В-клітинним імунофенотипом (лейкоз Беркітта) мали вкрай несприятливий прогноз у разі терапії за стандартними протоколами для гострий лімфобластний лейкоз, в той час як лікування за протоколами для В-клітинних неходжкінських лімфом (НХЛ) дозволяє вилікувати до 8 % Пацієнтів. У багатьох дослідженнях втратили несприятливе прогностичне значення T-клітинний варіант та чоловіча стать.

Не менш цікавим є те, що у ретроспективних дослідженнях було показано, що БСВ підлітків 15-20 років, пролікованих за педіатричними протоколами, значно вищі, ніж у пацієнтів того ж віку, пролікованих за дорослими. Чи ці відмінності результатів відображають особливості самих терапевтичних режимів, комфортність протоколів для пацієнтів і лікарів, велику підготовку педіатрів-гематологів до проведення складної терапії або інших факторів невідомо.

Відповідь на терапію

Рання відповідь на терапію відображає генетичні особливості бластних клітин, фармакогенетичні та фармакодинамічні особливості організму пацієнта та має більше прогностичне значення, ніж будь-які інші біологічні чи клінічні ознаки, досліджені окремо. У цьому відношенні, вимірювання мінімальної резидуальної хвороби (МРБ) із застосуванням проточної цитометрії або полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) з високим рівнем чутливості та специфічності, яка не може бути отримана за допомогою традиційної морфологічної діагностики, набуває особливої ​​важливості. Зокрема, пацієнти з рівнем МРБ 1% і більше наприкінці індукційної терапії або більше 0,1% у наступному періоді мають дуже високий ризик рецидиву.

L-аспарагіназа є ферментним препаратом, що каталізує біохімічну реакцію, в результаті якої амінокислота аспарагін перетворюється на аспартат і аміак. У нормальних клітинах існує інший фермент – аспарагінсинтетаза, що каталізує реакцію у зворотному напрямку, відновлюючи рівень L-аспарагіну. Чутливість лімфобластів до L-аспарагінази обумовлена ​​низькою активністю аспарагінсинтетази в цих клітинах.

Принципи терапії

Усвідомлення того, що гострий лімфобластний лейкоз є групою гетерогенних захворювань, призвело до розвитку диференційованого лікування залежно від імунофенотипу, цитогенетичних знахідок та групи ризику. В даний час лише лейкоз Беркітта є єдиним субтипом гострий лімфобластний лейкоз, який лікується за короткими інтенсивними програмами, що застосовуються для терапії В-клітинних НХЛ. Для всіх інших варіантів специфічні терапевтичні підходи різняться, але обов'язково включають індукцію ремісії, за якою слідує консолідуюча (інтенсифікуюча) терапія, а потім тривала підтримуюча терапія, спрямована на елімінацію залишкового пулу лейкемічних клітин.

Профілактика нейролейкемії має важливе значення. Її починають з першого дня терапії з інтенсивністю і тривалістю обумовленим ступенем ризику рецидиву, обсягом системного лікування і тому передбачається використовувати краніальне опромінення чи ні.

Індукція ремісії при гострому лімфобластному лейкозі

Мета індукції ремісії – ерадикація не менше 99% ініціальної маси лейкемічних клітин, відновлення нормального гемопоезу та загального соматичного статусу пацієнта. Цей етап терапії майже завжди включає прийом глюкокортикостероїдів (преднізолон або дексаметазон), введення вінкрістину та, принаймні, ще одного препарату (зазвичай L-аспарагінази та/або антрацикліну). Діти з високим або дуже високим ризиком рецидиву і майже всі дорослі отримують 4 чи більше препаратів. Сучасна терапія дозволяє отримати повні ремісії у 98% дітей та 85% дорослих.

У літературі описані спроби інтенсифікації індукційної терапії в надії, що швидша редукція пухлинної маси може запобігти формуванню лікарської резистентності та покращити кінцеву результативність. Як виявилося, інтенсивна індукція зовсім не потрібна дітям зі стандартним ризиком гострий лімфобластний лейкоз, якщо вони отримують адекватну постіндукційну терапію. Крім того, дуже агресивна індукційна терапія може насправді спричинити збільшення токсичної загибелі пацієнтів. Не ясно чи доцільно додавання циклофосфаміду, високодозного цитарабіну або антрациклінів.

Передбачається, що підвищена пенетрація через гематоенцефалічний бар'єр та більший період напіввиведення дексаметазону у разі його застосування в індукції та постіндукційній терапії забезпечує кращий контроль нейролейкемії та системного ефекту порівняно з преднізолоном. У ряді педіатричних досліджень достовірно показано покращення БСВ у разі застосування дексаметазону замість преднізолону. Ця позиція не є однозначною. В ході багатоцентрового дослідження ALL-MB-91/ALL-BFM-90 у Росії було показано, що у підлітків 10-18 років чутливість бластних клітин до дексаметазону гірша, ніж до преднізолону, на відміну від дітей 1-9 років, у яких чутливість до обох стероїдів подібна.

Відкриття селективного інгібітору тирозинкінази – іматинібу мезилату (глівек) дає певні надії у лікуванні BCR-ABL позитивного гострого лімфобластного лейкозу, особливо у літніх пацієнтів. Застосування іматинібу як монотерапія або як частина комбінованого режиму було досить успішним, однак, остаточні висновки робити ще рано.

Консолідація ремісії

Після відновлення нормального гемопоезу, хворі, які досягли ремісії, отримують консолідуючу терапію. Зазвичай у дітей використовують 6-меркаптопурин плюс високі дози метотрексату або тривалу терапію L-аспарагіназою та курси реіндукційної терапії. Використання одного режиму виключає використання іншого, які комбінація використовується для хворих високого ризику.

Високі дози метотрексату покращують результати лікування хворих на Т-гострий лімфобластний лейкоз. Ці знахідки узгоджуються з низьким накопиченням поліглутаматів метотрексату (активні метаболіти) у бластних клітинах у випадках Т-гострий лімфобластний лейкоз у порівнянні з В-гострий лімфобластний лейкоз, тому більш високі концентрації препарату необхідні для адекватного терапевтичного ефекту при Т-о. Бластні клітини з химерними генами TEL-AML1 або E2A-PBX1 гірше накопичують поліглутамати, ніж у разі інших генетичних поломок, підтверджуючи, що при цих генотипах доцільною є ескалація дози метотрексату.

Рівень мінімальної резидуальної хвороби (МРЛ)< 10-4, верифицированный с помощью проточной цитометрии, соответствует расчетному количеству бластных клеток у пациента < 108. Этого порога уже через 2 недели лечения достигают 49% пациентов, в конце индукции (через 6 недель) – еще 26%. Данный уровень МРБ в конце индукции ассоциируется с хорошим прогнозом.

Унікальним препаратом для лікування гострого лімфобластного лейкозу є L-аспарагіназа (рис. 2). Інтенсивне використання L-аспарагінази в консолідації дає чудові результати при відносно низькій терапевтичній летальності. Застосування цього ферменту в індукції паралельно з глюкокортикостероїдами менш бажане, тому що асоціюється у частини хворих із тромботичними ускладненнями та гіперглікемією. Для терапевтичних цілей доступно декілька форм L-аспарагінази, кожна з індивідуальним фармакокінетичним профілем і різним дозовим режимом. Щодо контролю лейкозу, дозова інтенсивність та тривалість терапії L-аспарагіназою більш важливі, ніж тип використаного препарату. У дослідженні Dana Farber 91-01 не було виявлено відмінностей у результатах лікування між пацієнтами, які отримували одну з двох форм L-аспарагінази (E.coli або Erwinia chrysanthemi). У той же час, прогноз погіршувався при скороченні тривалості лікування L-аспарагіназою менше 26-30 тижнів.

Реіндукція – повторення індукційної терапії протягом кількох перших місяців ремісії, обов'язковий компонент низки протоколів лікування гострий лімфобластний лейкоз.

Трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК) при гострому лімфобластному лейкозі

Алогенна ТГСК необхідна опція лікування. Тільки 30-40% дорослих з гострим лімфобластним лейкозом мають тривалу безрецидивну виживання, отриману на стандартній ПХТ, проти 45-75% при використанні алогенної ТГСК. Інтерпретація цих результатів ускладнюється селекцією пацієнтів для трансплантації та їх невеликим числом.

Алогенна ТГСК ефективна для дітей та дорослих з високим ризиком рецидиву, наприклад, у разі Ph-позитивного гострий лімфобластний лейкоз або погана рання відповідь на лікування. ТГСК, мабуть, покращує клінічні результати дорослих з гострим лімфобластним лейкозом з транслокацією t(4;11), але чи корисна трансплантація немовлятам з таким генотипом, залишається незрозумілим. Останні дослідження показали, що у дорослих трансплантація від неспорідненого донора або стовбурових клітин пуповинної крові дає подібні результати з такими, отриманими при спорідненій трансплантації.

Підтримуюча терапія гострого лімфобластного лейкозу

Пацієнтам з гострим лімфобластним лейкозом зазвичай потрібна тривала підтримуюча терапія. Спроби скоротити її тривалість із 18 до 12 міс. або обмежити її інтенсивність показали погіршення результатів як у дітей, так і у дорослих. Незважаючи на те, що принаймні ? пацієнтів з гострим лімфобластним лейкозом можуть бути вилікувані за 12 міс. лікування, нині проспективно їх ідентифікувати неможливо. Таким чином, усі пацієнти змушені отримувати як мінімум 2-річну підтримуючу терапію.

Комбінація метотрексату, що вводиться 1 раз на тиждень і щоденний прийом 6-меркаптопурину, становлять основу більшості режимів підтримуючої терапії. Дозування метотрексату та 6-меркаптопурину обмежується гематологічною переносимістю препаратів. У більшості протоколів рекомендується підтримувати кількість лейкоцитів периферичної крові нижче 3,0 х 109/л протягом терапії. Надмірне використання 6-меркаптопурину контрпродуктивно, оскільки може призводити до тяжкої нейтропенії, перерв у лікуванні та зниження загальної дозової інтенсивності.

6-меркаптопурин ефективніший, при використанні ввечері, а не вранці, його не слід давати разом з молоком та молочними продуктами, які містять ксантиноксидазу, оскільки цей фермент руйнує препарат. Ідентифікація вродженого дефіциту тіопуринметилтрансферази у хворих із надмірною гематологічною токсичністю дозволяє редукувати дози 6-меркаптопурину селективно, не обмежуючи дози метотрексату. Підвищення рівнів АЛТ та АСТ у крові, типова проблема протягом підтримуючої терапії, пов'язана з накопиченням метильованих метаболітів 6-меркаптопурину. Ускладнення швидко дозволяється після завершення терапії та корелює зі сприятливим прогнозом. У разі відсутності ознак тяжкої печінкової токсичності або активності вірусних гепатитів, зазвичай немає необхідності редукувати дозування препарату.

Профілактика та лікування нейролейкемії

Фактори, що асоціюються з ризиком нейрорецидиву, включають генетичні зміни, Т-клітинний імунофенотип та наявність лейкемічних клітин у лікворі (навіть внаслідок ятрогенного потрапляння клітин при травматичній люмбальній пункції). Оскільки краніальне опромінення може бути причиною гострих та віддалених ускладнень, включаючи вторинні пухлини, віддалені нейрокогнітивні проблеми та ендокринопатії, воно часто заміщається інтратекальною та системною хіміотерапією. У більшості протоколів опромінення поки що рекомендується для хворих на високий ризик, зокрема у випадках ураження ЦНС або Т-гострий лімфобластний лейкоз, особливо в поєднанні з ініціальним гіперлейкоцитозом понад 100 тис./мкл. У деяких дослідженнях було показано, що СОД може бути знижена до 12 Гр для хворих на Т-гострий лімфобластний лейкоз і 18 Гр для хворих на нейролейкемію, маючи на увазі, що використовується ефективна системна терапія. Тим не менш, використовується опромінення чи ні, потрібна оптимальна інтратекальна терапія. Слід уникати травматичних люмбальних пункцій, особливо при першій пункції, коли більшість пацієнтів мають циркулюючі бластні клітини в периферичній крові. Пацієнтам з ураженням яєчок, як правило, опромінення гонад не проводиться.

Педіатрична стратегія лікування гострого лімфобластного лейкозу, апробована нами у підлітків та молодих дорослих виявилася досить успішною, що підтверджується високою частотою ПР (87%), показниками 6-річної загальної (73%) та безподійної виживаності (64%), а також токсичних ускладнень.

У 1988 р. американські (CCG) запропонували використовувати у лікуванні підлітків із гострий лімфобластний лейкоз у віці від 16 до 21 року модифікований варіант німецького протоколу ALL-BFM-76/79, якому вони дали назву «посиленого BFM». Порівняно з оригінальним протоколом на 1-му році лікування було збільшено кількість введень вінкрістину, L-аспарагінази та сумарних доз кортикостероїдів, а також використовувалася технологія системного введення доз метотрексату, що послідовно збільшуються (до моменту появи ознак токсичності) без використання антидоту лейковарину. Ретроспективний порівняльний аналіз ефективності цього протоколу (CCG-1800) з результатами одночасно проведених у США дорослих досліджень CALGB 8811 та 9511 показав незаперечну перевагу педіатричного режиму: 6-річна БСВ 64% проти 38% (p< 0,05) .

Майже водночас схожі роботи було опубліковано Європейськими групами. У Франції було продемонстровано перевагу лікування підлітків за педіатричним протоколом FRALLE-93 у порівнянні з дорослим LALA-94: 5-річна БСВ 67% проти 41% (p< 0,05) . В Нидерландах 5-летняя БСВ в случае лечения по педиатрическому протоколу DCOG-ALL составила 69% против 34% (p < 0,05) по взрослым NOVON ALL-5 и 18 . Недавно испанские исследователи опубликовали свои данные по использованию для лечения подростков и молодых взрослых с острый лимфобластный лейкоз педиатрического протокола ALL-96: 6-летняя БСВ – 61%; общая – 69% .

Грунтуючись на успішному досвіді застосування педіатричних протоколів у лікуванні підлітків та осіб молодого віку, останніми роками було ініційовано низку відповідних проспективних досліджень. Зокрема, в онкологічному центрі Dana-Farber у протокол DFCI-ALL 00-01 стали включати всіх пацієнтів з Ph-негативним гострий лімфобластний лейкоз у віці від 1 до 50 років, у французькому GRAALL 2003 – від 15 до 60 років.

У цій роботі вперше в Росії досліджено клінічну ефективність педіатричних протоколів для лікування пацієнтів з гострим лімфобластним лейкозом старше 18 років, отримано наукове обґрунтування раціональності використання даних терапевтичних технологій стосовно практики дорослої гематологічної служби. Наші результати узгоджуються з накопиченим міжнародним досвідом та підтверджують, що лікування підлітків та молодих дорослих з гострим лімфобластним лейкозом за педіатричними протоколами є більш ефективним, ніж за дорослими. Остаточного пояснення цього факту немає. Передбачається, що отримана перевага пов'язана з більшою інтенсивністю та спектром протилейкемічних препаратів, що використовуються. Дорослі протоколи орієнтовані на оптимальну переносимість лікування для пацієнтів різного віку, включаючи людей похилого віку, для яких інтенсивна хіміотерапія потенційно непереносима. Молоді пацієнти можуть просто "не доотримувати" необхідного обсягу лікування.

Таким чином, наші дані підтверджують, що педіатричні протоколи Москва-Берлін є ефективною та переносною опцією для молодих пацієнтів, принаймні молодше 40 років. Продовження досліджень у галузі вікової необхідно для накопичення даних з біології гострий лімфобластний лейкоз у підлітків та молодих дорослих, пошуку методів «таргетної» менш токсичної терапії.

Статтю підготував та відредагував: лікар-хірург

В даний час використовується дві основні стратегії постремісійної терапії - хіміотерапія та поєднання хіміотерапії з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин, причому перевагу має алогенна трансплантація.

Велике дослідження CALGB продемонструвало перевагу 4 курсів HiDAC (3 г/м 2 кожні 12 годин на 1, 3, 5 дні) порівняно з проміжними (400 мг/м 2 1-5 дні у вигляді продовженої інфузії) та стандартних (100 мг/ м 2 внутрішньовенно 1-5 дні) у пацієнтів з аномаліями CBF гена і, меншою мірою, у пацієнтів з нормальним каріотипом. 5-річне безрецидивне виживання в групі пацієнтів, які мають аномалії CBF (inv(16); t(8;21) при проведенні високодозної консолідації склала 78% порівняно з 16% при стандартному лікуванні.При нормальному каріотипі відмінності відповідно 40% і 20% Цією ж групою було продемонстровано перевагу 3-х курсів HiDAC у порівнянні з одним курсом у пацієнтів з аномаліями CBF (від англ. Corebindingfactor). агентів та проведення аутологічної або алогенної трансплантації ГСК не перевершують монотерапію високими дозами цитозару

Однак, група CBF неоднорідна і за наявності інших генетичних аномалій, наприклад, мутацій C-kit або EVI1 є ризик рецидиву.

У пацієнтів без аномалій CBF за наявності сумісного донора оптимальним методом постремісійної терапії є алогенна трансплантація ГСК, яка зазвичай виконується після першого курсу консолідації. За відсутності донора пацієнтам проводиться хіміотерапія, спрямовану консолідацію ремісії. В даний час немає єдиної думки про те, який режим і яка кількість курсів є оптимальною для консолідації у пацієнтів віком до 45 років.

Дослідження AML 8B довело, що у пацієнтів віком 46-60 років високодозна консолідація не призвела до збільшення 4-річної виживання, що склала 32% в інтенсивній групі та 34% у стандартній (р=0,29). В інтенсивній групі частота рецидивів була меншою, порівняно зі стандартною (75% vs 55%), але вища летальність, пов'язана з лікуванням (22% vs 3%). Саме тому зниження частоти рецидивів не призвело до збільшення загального виживання в групі, де проводилася інтенсивна консолідація.

У пацієнтів молодого віку, особливо з нормальним каріотипом і без несприятливих молекулярно-генетичних маркерів, високодозна консолідація, особливо із застосуванням високих доз цитозару, застосовується більшістю кооперативних груп, але її результати залишаються незадовільними і високий ризик рецидивів зберігається.

Результати протоколів, які не використовують високі дози цитарабіну, є досить порівнянними з дослідженнями, де вони застосовуються. За даними японського дослідження, після чотирьох курсів стандартної консолідації без підтримуючої терапії 5-річна загальна виживання склала 52,4%. У німецькому дослідженні, де застосовувалася високодозна консолідація, 5-річна загальна виживання становила 44,3%. На результати досліджень впливають не так дози та препарати, що використовуються в консолідації, кількість курсів, як трансплантаційна активність.

У дослідженні Фінської групи показано, що 5-річна загальна та безрецидивна виживання після проведення двох або шести курсів інтенсивної консолідації була порівнянна.

Таким чином, у пацієнтів із групи високого та проміжного ризику за відсутності можливості алогенної трансплантації ГСК виконується консолідація не менше ніж двома курсами. У більшості випадків, за винятком пацієнтів молодого віку з нормальним каріотипом та без додаткових молекулярних маркерів поганого прогнозу, можуть використовуватися режими зі стандартними дозами.

Аутологічна трансплантація кортикостероїдів може використовуватися як елемент консолідації у пацієнтів із групи проміжного цитогенетичного ризику за відсутності сумісного донора або як «міст до алогенної трансплантації». При низькій хіміочутливості пухлини (відсутність ремісії після завершення індукції) та наявності несприятливих цитогенетичних аномалій результати аутологічної трансплантації кортикостероїдів не відрізняються від стандартної хіміотерапії.

Цікаві дані отримані у дослідженні AML96. Виживання у пацієнтів із групи проміжного ризику (post-remissiontreatmentscoregroups) після аутологічної трансплантації становило 62% і значно перевищувала як групу хіміотерапії (41%), а й групу пацієнтів з алогенной трансплантацією ГСК (44%) .

У літніх пацієнтів за даними рандомізованого дослідження Cancerand Leukemia Group B підвищення дози цитозару не покращує відповідь і підвищує частоту побічних ефектів, особливо нейротоксичних. В даний час відсутній конценсус з питання постремісійної терапії у пацієнтів похилого віку. Питання вирішується здебільшого індивідуально залежно від загального стану та коморбідного статусу і вибір може варіювати від алогенної транспланатації ГСК з кондиціюванням зниженої інтенсивності до проведення паліативної терапії чи адекватного догляду без специфічного лікування.

Починати лікування хіміотерапевтичними препаратами до встановлення типу (лімфобластний, мієлобластний) та варіанта гострого лейкозу не можна.

Гострий лімфобластний лейкоз

Виділяють групи стандартного та високого ризику ОЛЛ (за винятком варіанта В-клітинного ОЛЛ, який лікують за іншою програмою).

До групи стандартного ризику відносять хворих із загальним пре-пре-В-, пре-В-і Т-клітинним ОЛЛ у віці від 15 до 35 років та від 51 до 65 років, які не лікувалися з приводу даного захворювання раніше; з числом лейкоцитів менше 30109/л; при отриманні ремісії протягом 28 днів.

До групи високого ризику відносять хворих з раннім пре-пре-В-клітинним ОЛЛ, білінійним (лімфобластним та Ph+) гострим лімфобластним лейкозом у віці від 15 до 50 років; загальним пре-пре-В-, пре-В- та Т-клітинним ОЛЛ у віці від 35 до 50 років; при виявленні t(9;22) експресії мієлоїдних маркерів на лімфобластах; з числом лейкоцитів понад 30109/л; за відсутності ремісії на 28 день терапії.

Стандартний ризик

• Індукція ремісії.
• Консолідацію (закріплення) ремісії проводять протягом 5 днів на 13, 17-й та, після проведення реіндукції, на 31, 35-му тижні лікування.
• Реіндукцію ремісії проводять з 21-го по 26-й тиждень лікування і далі через 3 місяці після останнього курсу консолідації з інтервалом 3 місяців протягом 2 років. Препарати та їх дози аналогічні застосовуваним під час індукції ремісії.
• Підтримуючу терапію проводять метотрексатом та меркаптопурином внутрішньо через 3-4 тижні після останнього курсу консолідації протягом 2 років.

Високий ризик

Лікування групи високого ризику відрізняється тим, що після стандартної індукції ремісії проводять жорстку консолідацію двома 7-денними курсами RACOP з інтервалом 4-5 тижнів. Після закінчення консолідації та оцінки результатів залежно від отримання (А) або відсутності (В) ремісії проводять постконсолідаційну терапію, що включає:

(А). Протокол лікування стандартного ризику, починаючи з 6-тижневої реіндукції, з наступними двома курсами пізньої консолідації вепезидом і цитарабіном, постійна підтримуюча терапія меркаптопурином і метотрексатом, що переривається 6-тижневими курсами реіндукції, що проводяться з інтер3.

(В). Ротируючі курси RACOP, COAP та СОМР. Підтримуюча терапія не проводиться.

Поліхіміотерапія В-клітинного, пре-В-клітинного, Т-клітинного ОЛЛ та лімфосаркоми відрізняється тим, що при лікуванні цих форм використовують високі дози метотрексату (1500 мг/м2), циклофосфаміду (1000 та 1500 мг/м2), L-аспараг 10000 ME). При Т-клітинному ОЛЛ та лімфосаркомі проводять опромінення середостіння у сумарній дозі 20 Гр.

Гострий мієлобластний лейкоз

Програма "7+3" - "золотий стандарт" поліхіміотерапії гострих мієлобластних лейкозів.

• Індукція ремісії. Проводять два курси.
• Консолідація ремісії – два курси "7+3".
• Підтримуюча терапія курсами "7+3" з інтервалом 6 тижнів протягом року із заміною рубоміцину на тіогуанін у дозі 60 мг/м2 2 рази на день.

При гіперлейкоцитозі вище 100109/л перед початком індукційних курсів показана терапія гідроксикарбамідом у дозі 100-150 мг/кг до зниження кількості лейкоцитів нижче 50109/л. Якщо на тлі гіперлейкоцитозу розвиваються сплутаність свідомості, задишка, на рентгенограмі виявляють посилення судинного малюнка легень (ознака "лейкоцитарних стазів"), необхідно проведення 2-4 сеансів лейкоферезу.

Повну ремісію констатують за наявності в пунктаті кісткового мозку менше 5% бластних клітин при кількості нейтрофілів у периферичній крові не менше 1,5-109/л та тромбоцитів не менше 100-109/л. Першу контрольну пункцію проводять на 14-21 день після першого індукційного курсу.

Профілактику нейролепкемії проводять лише при гострих лімфобластних, мієломонобластних та монобластних лейкозах, а також при всіх формах гострого мієлоїдного лейкозу з гіперлейкоцитозом. Вона включає періодичне інтратекальне введення трьох препаратів (див. вище протокол лікування ОЛЛ) та краніальне опромінення у сумарній дозі 2,4 Гр.

Гострий промієлобластний лейкоз. Одним із найважливіших досягнень гематології в останнє десятиліття стало виявлення диференціюючого ефекту дериватів ретиноєвої кислоти на бластні клітини гострого промієлобластного лейкозу. Поява комерційно доступного препарату all-транс-ретиноєвої кислоти (ATRA) кардинально змінила долю хворих з цією формою мієлобластного лейкозу: з прогностично найменш сприятливого він перетворився на найбільш курабельний. ATRA при гострому промієлобластному лейкозі застосовують тільки при цитогенетичному виявленні транслокацій t(15;17) і, меншою мірою, t(l 1;17). При їх відсутності або інших варіантах транслокацій all-транс-ретиної кислота не ефективна.